CN112778333B - 一种四氢噁唑并吡啶并氮氧杂酮类衍生物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种四氢噁唑并吡啶并氮氧杂酮类衍生物及其用途，具体所述的衍生物为四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2‑a]氮氧杂‑11(5H)‑酮类衍生物为E1‑E48。在抗肿瘤活性筛选中，以DOX的阳性对照；分别考察了衍生物为E1‑E48这48个四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2‑a]氮氧杂‑11(5H)‑酮类衍生物对Hela人***细胞、MCF‑7乳腺癌细胞和A549肺癌细胞的抑制作用，结果显示：与阳性对照相比，化合物E5，E8，E9，E20，E26，E28，E32，E34，E38，E41，E42，E44，E45，E46，E47和E48对Hela***细胞有抑制活性；化合物E26，E38，E42，E45，E46和E47对MCF‑7乳腺癌细胞有抑制活性；化合物E8，E9，E26和E47对A549肺癌细胞有抑制活性。
Description
技术领域
本发明涉及一种四氢噁唑并吡啶并氮氧杂酮类衍生物及其用途，具体设计一种四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮类衍生物及其用途，经细胞活性筛选结果表明：有16个化合物对Hela***细胞有抑制活性；有6个化合物对MCF-7乳腺癌细胞有抑制活性；有4个化合物对A549肺癌细胞有抑制活性。
背景技术
据世界卫生组织(WHO)统计资料表明，全世界癌症每年发病约1000万人，死亡约700万人，我国癌症年发病人数在120万左右，每年死于癌症的人数高达90万人以上，已成为仅次于心血管病的人类第二杀手。虽然化学合成的抗癌药多半也对人体的正常细胞产生毒副作用。但从天然动、植物中寻找毒性低、疗效高的抗癌活性成分的报道较少，所以，化学合成的抗癌药仍是近年国内、外科学工作者研究的热点之一。
杂环化合物是一类具有良好生物活性的化合物，在药物化学中占据着非常重要的地位。由于氮元素和生命有着极为深刻的联系，绝大部分含氮的杂环化合物具有高效、低毒、环境相容性好的特点，是一类不可替代的生源性医药，已成为药物研发的主流。因此，许多药物分子以含氮杂环作为母体来进行设计与筛选。
含氮原子和氧原子的噁唑类化合物具有许多独特的性能和生物活性。迄今，已有以噁唑为基础的药物应用于临床，如利奈唑胺、噁西林、磺胺异噁唑、拉尔替格拉韦、呋喃唑酮、托洛沙酮等。噁唑类化合物作为噻唑、咪唑、苯并咪唑、***和四唑的生物电子等排体，受到越来越多的关注，我们期望发现具有广谱、高效、低毒和优良药动学性能的新型噁唑类化合物。
噻唑环是一类重要的五元芳香杂环，含有氮和硫杂原子，具有丰富的电子，易形成氢键、与金属离子配位、静电和疏水作用等多种非共价键相互作用，这种结构赋予了噻唑类化合物许多特殊的性能，在众多领域具有广泛的潜在应用，引起众多工作者的极大关注，相关研究工作包括其合成方法日趋增多。尤其是随着一系列噻唑类化合物成功用于临床和农业生产，噻唑类化合物的研发成为近年来研究的热点领域之一。在医药领域，噻唑类化合物可与生物体内多种酶和受体等靶点结合从而表现出多种生物活性，几乎涵盖了整个医药领域[15]，且已经有众多噻唑类化合物用于临床，如抗生素药物头孢克肟、抗癌药物达沙替尼、抗寄生虫药物硝唑尼特、消炎药物美洛昔康等均为临床首选的一线药物。
因此，从噁唑嘧啶类衍生物和噻唑嘧啶类衍生物的生物活性可以看出，寻找和探索这些化合物的合成方法对于寻找新医药等先导化合物具有较大的理论和应用价值。
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本发明在国内外有关专利、文献的综合分析的基础上，对四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮类化合物进行全合成，并进行***的改造和修饰，将含不同取代基的苯基、脂肪基和杂环引入到四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮类化合物分子中，以期提高其成药性，并研究了这些化合物对Hela***细胞、MCF-7乳腺癌细胞、A549肺癌细胞的抑制活性，活性筛选结果表明：有16个化合物对Hela***细胞有抑制活性；有6个化合物对MCF-7乳腺癌细胞有抑制活性；有4个化合物对A549肺癌细胞有抑制活性。其疗效显著、靶点明确的抗肿瘤活性的候选药物。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种四氢噁唑并吡啶并氮氧杂酮类衍生物及其用途，具体提供一种四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮类衍生物，该类衍生物以氰基乙酸乙酯为初始原料，在亚硝酸钠和磷酸作用下生成羟胺化合物(A)，接着，保险粉还原得2-氨基氰基乙酸乙酯(B)，在碱条件下分别和不同取代的酰氯反应、三氟乙酸作用下成环生成不同取代的5-氨基-4-甲酸酯的噁唑类化合物(D1-D48)，然后在三氯氧磷作用下和环己酰胺反应成环得四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮类化合物(E1-E48)。并对获得的(E1-E48)48种化合物对Hela***细胞、MCF-7乳腺癌细胞、A549肺癌细胞的抑制活性，有16个化合物E5，E8，E9，E20，E26，E28，E32，E34，E38，E41，E42，E44，E45，E46，E47和E48对Hela***细胞有抑制活性；有6个化合物E26，E38，E42，E45，E46和E47对MCF-7乳腺癌细胞有抑制活性；有4个化合物E8，E9，E26和E47对A549肺癌细胞有抑制活性。其中E26和E47对三种肿瘤细胞都有抑制活性；E8和E9对Hela***细胞和A549肺癌细胞有抑制活性；E26，E38，E42，E45，E46和E47对Hela***细胞和MCF-7乳腺癌细胞有抑制活性。
本发明所述的一种四氢噁唑并吡啶并氮氧杂酮类衍生物，该衍生物为四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮类衍生物，其结构为：
其中：
化合物E1为2-甲基-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮；
化合物E2为2-乙基-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮；
化合物E3为2-丙基-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮；
化合物E4为2-丁基-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮；
化合物E5为2-十二烷基-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮；
化合物E6为2-(2-丙烯基)-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮；
化合物E7为2-叔丁基-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮；
化合物E8为2-金刚烷基-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮；
化合物E9为2-苄基-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮；
化合物E10为2-苯乙基-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮；
化合物E11为2-环丙基-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮；
化合物E12为2-环丁基-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮；
化合物E13为2-环戊基-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮；
化合物E14为2-环己基-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮；
化合物E15为2-(呋喃-2-基)-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮；
化合物E16为2-(噻吩-2-基)-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮；
化合物E17为2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮；
化合物E18为2-(萘-1-基)-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮；
化合物E19为2-(萘-2-基)-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮；
化合物E20为2-(1,1'-联苯-4-基)-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮；
化合物E21为2-苯基-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮；
化合物E22为2-(2-甲基苯基)-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮；
化合物E23为2-(3-甲基苯基)-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮；
化合物E24为2-(4-甲基苯基)-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮；
化合物E25为2-(2-氯苯基)-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮；
化合物E26为2-(3-氯苯基)-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮；
化合物E27为2-(4-氯苯基)-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮；
化合物E28为2-(2-溴苯基)-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮；
化合物E29为2-(3-溴苯基)-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮；
化合物E30为2-(4-溴苯基)-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮；
化合物E31为2-(3,5-二甲苯基)-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮；
化合物E32为2-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮；
化合物E33为2-(3,5-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮；
化合物E34为2-(2,6-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮；
化合物E35为2-(2-氟苯基)-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮；
化合物E36为2-(3-氟苯基)-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮；
化合物E37为2-(4-氟苯基)-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮；
化合物E38为2-(3,5-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮；
化合物E39为2-(3,4-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮；
化合物E40为2-(2,6-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮；
化合物E41为2-(2-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮；
化合物E42为2-(3-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮；
化合物E43为2-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮酮；
化合物E44为2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮；
化合物E45为2-(2-(三氟甲氧基)苯基)-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮；
化合物E46为2-(3-(三氟甲氧基)苯基)-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮；
化合物E47为2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮；
化合物E48为2-(4-(叔丁基)苯基)-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮。
所述四氢噁唑并吡啶并氮氧杂酮类衍生物中的E5，E8，E9，E20，E26，E28，E32，E34，E38，E41，E42，E44，E45，E46，E47和E48在制备治疗Hela***药物中的用途。
所述四氢噁唑并吡啶并氮氧杂酮类衍生物中的E26，E38，E42，E45，E46和E47在制备治疗MCF-7乳腺癌药物中的用途。
所述四氢噁唑并吡啶并氮氧杂酮类衍生物中的E8，E9，E26和E47在制备治疗A549肺癌药物中的用途。
所述四氢噁唑并吡啶并氮氧杂酮类衍生物中E26和E47在制备治疗Hela***、MCF-7乳腺癌和A549肺癌药物中的用途。
所述四氢噁唑并吡啶并氮氧杂酮类衍生物中的E8和E9在制备治疗Hela***和A549肺癌药物中的用途。
所述四氢噁唑并吡啶并氮氧杂酮类衍生物中的E26，E38，E42，E45，E46和E47在制备治疗Hela***和MCF-7乳腺癌药物中的用途。
本发明所述的四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮类衍生物，其结构如通式(Ⅰ)所示：
本发明所述的四氢噁唑并吡啶并氮氧杂酮类衍生物及其用途，其中具体提供的四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮类衍生物的制备方法，按下列步骤进行：
化合物A的制备
在-10℃条件下，将亚硝酸钠57.3g，0.83mol和氰基乙酸乙酯100g，0.83mol溶于纯水700ml中，接着缓慢滴加85％浓磷酸36.6ml，0.055mol，滴加时间持续3小时，接着，升温至45℃搅拌1小时，然后加入浓盐酸74ml，0.88mol，在0℃条件下继续搅拌过夜，有大量白色固体析出，过滤得白色化合物A，不需要纯化用于下步反应。
化合物B的制备
在室温条件下，将上步得到的白色化合物A 43g，0.3mol溶于纯水500ml中，在搅拌下缓慢滴加饱和的碳酸氢钠溶液350ml，接着加入连二亚硫酸钠156g，0.9mol，升温至35℃，反应1小时，接着室温反应3小时，采用二氯甲烷500ml萃取3次，合并有机相，干燥、浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比2:1的石油醚:乙酸乙酯，即得化合物B。
化合物C1-C48的制备
将得到的化合物B1.28g，10mmol溶解在50mL的无水二氯甲烷中，在冰浴条件下，加入不同取代的甲酰氯12mmol，然后缓慢滴加三乙胺1.25g，12mmol，室温反应至原料全部消失，反应液过滤，浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比10:1的石油醚:乙酸乙酯，分别得到化合物C1-C48。
化合物D1-D48的制备
将得到的化合物C1-C48 10mmol溶解在无水二氯甲烷中，然后缓慢滴加10mL的三氟乙酸，室温反应至原料全部消失，反应液过滤，浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比2:1的石油醚:乙酸乙酯，分别得到化合物D1-D48。
化合物E1-E48的制备
将得到的化合物D1-D48 10mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，并加入环己酰胺15mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷2.5mmol，回流反应至原料全部消失，反应液过滤，浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯，分别得到化合物E1-E48。
本发明所述的四氢噁唑并吡啶并氮氧杂酮类衍生物，具体涉及的四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮类衍生物是以氰基乙酸乙酯为起始原料，先后经多步合成不同取代的噁唑类衍生物，接着在三氯氧磷作用下和环己酰胺反应得到四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮类衍生物，其合成路线如下：
具体实施方式
依据实施例对本发明进一步说明，但本发明不仅限于这些实施例；
试剂：所有试剂均为市售的分析纯；
实施例1
制备化合物A：
在温度-10℃条件下，将亚硝酸钠57.3ml，0.83mol和氰基乙酸乙酯100g，0.83mol溶于纯水700ml中，缓慢滴加85％浓磷酸36.6ml，0.055mol，滴加时间持续3小时，升温至45℃搅拌1小时，然后加入浓盐酸74ml，0.88mol，在温度0℃条件下继续搅拌过夜，有大量白色固体析出，过滤得白色化合物A为2-氰基-2-羟亚胺基乙酸乙酯，不需要纯化用于下步反应；
制备化合物B：
在室温条件下，将得到的白色化合物A为2-氰基-2-羟亚胺基乙酸乙酯43g，0.3mol溶于纯水500ml中，在搅拌下缓慢滴加饱和的碳酸氢钠溶液350ml，再加入连二亚硫酸钠156g，0.9mol，升温至35℃，反应1小时，然后室温反应3小时，采用二氯甲烷500ml萃取3次，合并有机相，干燥、浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比2:1的石油醚:乙酸乙酯，即得化合物B为2-氨基-2-氰基乙酸乙酯，不需要纯化用于下步反应；
制备化合物C1-C48：
将得到的化合物B为2-氨基-2-氰基乙酸乙酯1.28g，10mmol溶解在50mL的无水二氯甲烷中，在冰浴条件下，加入不同取代的酰氯12mmol，然后缓慢滴加三乙胺1.25g，12mmol，室温反应至原料全部消失，反应液过滤，浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比10:1的石油醚:乙酸乙酯，分别得到化合物C1-C48，不需要纯化用于下步反应；其中化合物C1-C48的各名称为
化合物C1为N-(1-氰基-2-乙基过氧乙基)乙酰胺；
化合物C2为N-(1-氰基-2-乙基过氧乙基)丙酰胺；
化合物C3为N-(1-氰基-2-乙基过氧乙基)丁酰胺；
化合物C4为N-(1-氰基-2-乙基过氧乙基)戊酰胺；
化合物C5为N-(1-氰基-2-乙基过氧乙基)十三酰胺；
化合物C6为N-(1-氰基-2-乙基过氧乙基)甲基丙烯酰胺；
化合物C7为N-(1-氰基-2-乙基过氧乙基)金刚烷-1-甲酰胺；
化合物C8为N-(1-氰基-2-乙基过氧乙基)新戊烯酰胺；
化合物C9为N-(1-氰基-2-乙基过氧乙基)-2-苯乙酰胺；
化合物C10为N-(1-氰基-2-乙基过氧乙基)-2-苯丙酰胺；
化合物C11为N-(1-氰基-2-乙基过氧乙基)环丙酰胺；
化合物C12为N-(1-氰基-2-乙基过氧乙基)环丁酰胺；
化合物C13为N-(1-氰基-2-乙基过氧乙基)环戊酰胺；
化合物C14为N-(1-氰基-2-乙基过氧乙基)环己酰胺；
化合物C15为N-(1-氰基-2-乙基过氧乙基)呋喃-2-甲酰胺；
化合物C16为N-(1-氰基-2-乙基过氧乙基)噻吩-2-甲酰胺；
化合物C17为N-(1-氰基-2-乙基过氧乙基)四氢呋喃-4-甲酰胺；
化合物C18为N-(1-氰基-2-乙基过氧乙基)-1-萘酰胺；
化合物C19为N-(1-氰基-2-乙基过氧乙基)-2-萘酰胺；
化合物C20为N-(1-氰基-2-乙基过氧乙基)-联苯-4-甲酰胺；
化合物C21为N-(1-氰基-2-乙基过氧乙基)苯甲酰胺；
化合物C22为N-(1-氰基-2-乙基过氧乙基)-2-甲基苯甲酰胺；
化合物C23为N-(1-氰基-2-乙基过氧乙基)-3-甲基苯甲酰胺；
化合物C24为N-(1-氰基-2-乙基过氧乙基)-4-甲基苯甲酰胺；
化合物C25为N-(1-氰基-2-乙基过氧乙基)-2-氯苯甲酰胺；
化合物C26为N-(1-氰基-2-乙基过氧乙基)-3-氯苯甲酰胺；
化合物C27为N-(1-氰基-2-乙基过氧乙基)-4-氯苯甲酰胺；
化合物C28为N-(1-氰基-2-乙基过氧乙基)-2-溴苯甲酰胺；
化合物C29为N-(1-氰基-2-乙基过氧乙基)-3-溴苯甲酰胺；
化合物C30为N-(1-氰基-2-乙基过氧乙基)-4-溴苯甲酰胺；
化合物C31为N-(1-氰基-2-乙基过氧乙基)-3,5-二甲基苯甲酰胺；
化合物C32为N-(1-氰基-2-乙基过氧乙基)-3,4-二氯苯甲酰胺；
化合物C33为N-(1-氰基-2-乙基过氧乙基)-3,5-二氯苯甲酰胺；
化合物C34为N-(1-氰基-2-乙基过氧乙基)-2,6-二氯苯甲酰胺；
化合物C35为N-(1-氰基-2-乙基过氧乙基)-2-氟苯甲酰胺；
化合物C36为N-(1-氰基-2-乙基过氧乙基)-3-氟苯甲酰胺；
化合物C37为N-(1-氰基-2-乙基过氧乙基)-4-氟苯甲酰胺；
化合物C38为N-(1-氰基-2-乙基过氧乙基)-3,5-二氟苯甲酰胺；
化合物C39为N-(1-氰基-2-乙基过氧乙基)-3,4-二氟苯甲酰胺；
化合物C40为N-(1-氰基-2-乙基过氧乙基)-2,6-二氟苯甲酰胺；
化合物C40为N-(1-氰基-2-乙基过氧乙基)-2,6-二氟苯甲酰胺；
化合物C41为N-(1-氰基-2-乙基过氧乙基)-2-三氟甲基苯甲酰胺；
化合物C42为N-(1-氰基-2-乙基过氧乙基)-3-三氟甲基苯甲酰胺；
化合物C43为N-(1-氰基-2-乙基过氧乙基)-4-三氟甲基苯甲酰胺；
化合物C44为N-(1-氰基-2-乙基过氧乙基)-3,5-二三氟甲基苯甲酰胺；
化合物C45为N-(1-氰基-2-乙基过氧乙基)-2-三氟甲氧基苯甲酰胺；
化合物C46为N-(1-氰基-2-乙基过氧乙基)-3-三氟甲氧基苯甲酰胺；
化合物C47为N-(1-氰基-2-乙基过氧乙基)-4-三氟甲氧基苯甲酰胺；
化合物C48为N-(1-氰基-2-乙基过氧乙基)-4-叔丁基苯甲酰胺。
实施例2
制备化合物D1-D48：
将实施例1得到的各化合物C1-C48 10mmol溶解在无水二氯甲烷中，然后缓慢滴加10mL的三氟乙酸，室温反应至原料全部消失，反应液浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比2:1的石油醚:乙酸乙酯，分别得到化合物D1-D48，其中化合物D1-D48的名称为：
化合物D1为2-甲基-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑，产率：84％，淡黄色固体；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.31(s,2H),4.33(q,J＝7.2Hz,2H),2.34(s,3H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H)；
化合物D2为2-乙基-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑，产率：80％,淡黄色固体；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.58(s,2H),4.25(q,J＝7.1Hz,2H),2.58(q,J＝7.6Hz,2H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H),1.20(t,J＝7.6Hz,3H)；
化合物D3为2-丙基-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑，产率：76％,淡黄色固体；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.31(s,2H),4.31(q,J＝7.1Hz,2H),2.60(q,J＝7.5Hz,2H),1.71(t,J＝7.5Hz,2H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H),0.95(t,J＝7.4Hz,3H)；
化合物D4为2-丁基-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑，产率：86％,淡黄色固体；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.39(s,2H),4.29(q,J＝7.1Hz,2H),2.68(q,J＝7.5Hz,2H),1.64(t,J＝7.6Hz,2H),1.42–1.25(m,5H),0.88(t,J＝7.6Hz,3H)；
化合物D5为2-十二烷基-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑，产率：81％,淡黄色固体；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.33(s,2H),4.31(q,J＝7.1Hz,2H),2.59(q,J＝7.6Hz,2H),1.67(t,J＝7.7Hz,2H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H),1.30–1.12(m,18H),0.85(t,J＝6.8Hz,3H)；
化合物D6为2-(2-丙烯基)-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑，产率：78％,淡黄色固体；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.69(s,1H),5.51(s,2H),5.27(s,1H),4.35(q,J＝7.1Hz,2H),2.10(d,J＝0.6Hz,3H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H)；
化合物D7为2-叔丁基-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑，产率：71％,淡黄色固体；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.34(s,2H),4.32(q,J＝7.1Hz,2H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H),1.32(s,9H)；
化合物D8为2-金刚烷基-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑，产率：79％,淡黄色固体；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.30(s,2H),4.32(q,J＝7.1Hz,2H),2.06-2.01(m,3H),1.98-1.92(m 6H),1.81–1.65(m,6H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H)；
化合物D9为2-苄基-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑，产率：82％,淡黄色固体；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30-7.20(m 5H),5.39(s,2H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),3.94(s,2H),1.34(t,J＝7.6Hz,3H)；
化合物D10为2-苯乙基-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑，产率：86％,淡黄色固体；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30-7.26(m,2H),7.22-7.17(m,3H),5.30(s,2H),4.29(q,J＝7.1Hz,2H),3.04-2.99(m,2H),2.97–2.87(m,2H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H)；
化合物D11为2-环丙基-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑，产率：81％,淡黄色固体；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.30(s,2H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),1.90(tt,J＝8.4,5.2Hz,1H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H),1.04–0.81(m,4H)；
化合物D12为2-环丁基-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑，产率：71％,淡黄色固体；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.51(s,2H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),3.44(p,J＝8.7Hz,1H),2.37-2.30(m,2H),2.29–2.15(m,2H),2.07–1.76(m,2H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H)；
化合物D13为2-环戊基-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑，产率：74％,淡黄色固体；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.33(s,2H),4.31(q,J＝7.1Hz,2H),3.06(p,J＝8.2Hz,1H),2.03-1.94(m,2H),1.87–1.68(m,4H),1.64–1.55(m,2H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H)；
化合物D14为2-环己基-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑，产率：77％,淡黄色固体；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.32(s,2H),4.31(q,J＝7.1Hz,2H),2.63(tt,J＝11.7,3.5Hz,1H),1.98(dd,J＝13.3,1.9Hz,2H),1.82–1.45(m,4H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H),1.32–1.20(m,2H)；
化合物D15为2-(呋喃-2-基)-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑，产率：83％,淡黄色固体；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(d,J＝1.4Hz,1H),6.90(dd,J＝3.5,0.8Hz,1H),6.52–6.41(m,1H),5.60(s,2H),4.35(q,J＝7.1Hz,2H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H)；
化合物D16为2-(噻吩-2-基)-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑，产率：87％,淡黄色固体；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(d,J＝1.4Hz,1H),6.64(dd,J＝3.5,0.8Hz,1H),6.31–6.25(m,1H),5.67(s,2H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H)；
化合物D17为2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑，产率：85％；
淡黄色固体,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.41(s,2H),4.31(q,J＝7.1Hz,2H),3.98(dt,J＝11.6,3.4Hz,2H),3.51–3.37(m,2H),2.99–2.81(m,1H),1.93–1.74(m,3H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H)；
化合物D18为2-(萘-1-基)-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑，产率：78％,淡黄色固体；
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.27(d,J＝0.7Hz,1H),8.04–7.86(m,3H),7.56-7.51(m,3H),5.73(s,2H),4.20(q,J＝7.1Hz,2H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H)；
化合物D19为2-(萘-2-基)-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑，产率：74％,淡黄色固体；
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.27(d,J＝0.7Hz,1H),8.04–7.84(m,3H),7.56-7.52(m,3H),5.73(s,2H),4.20(q,J＝7.1Hz,2H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H)；
化合物D20为2-(1,1'-联苯-4-基)-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑，产率：81％,淡黄色固体；
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.83(d,J＝8.5Hz,2H),7.77(d,J＝8.6Hz,2H),7.69(d,J＝7.3Hz,2H),7.48(m,2H),7.45(t,J＝7.6Hz,2H),7.36(t,J＝7.3Hz,1H),4.19(q,J＝7.1Hz,2H),1.25(t,J＝7.1Hz,3H)；
化合物D21为2-苯基-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑，产率：83％,淡黄色固体；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98–7.84(m,2H),7.48–7.32(m,3H),5.56(s,2H),4.38(q,J＝7.1Hz,2H),1.39(t,J＝7.1Hz,3H)；
化合物D22为2-(2-甲基苯基)-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑，产率：74％,淡黄色固体；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝7.7Hz,1H),7.36–7.11(m,3H),5.55(s,2H),4.37(q,J＝7.2Hz,2H),2.63(s,3H),1.39(t,J＝7.1Hz,3H)；
化合物D23为2-(3-甲基苯基)-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑，产率：72％,淡黄色固体；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(s,1H),7.70(d,J＝7.8Hz,1H),7.28(t,J＝7.7Hz,1H),7.19(d,J＝7.9Hz,1H),5.52(s,2H),4.39(q,J＝7.1Hz,2H),2.36(s,3H),1.40(t,J＝7.1Hz,3H)；
化合物D24为2-(4-甲基苯基)-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑，产率：83％,淡黄色固体；
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.64(d,J＝8.2Hz,2H),7.35(s,2H),7.26(d,J＝8.0Hz,2H),4.17(q,J＝7.1Hz,2H),2.31(s,3H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H)；
化合物D25为2-(2-氯苯基)-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑，产率：87％,淡黄色固体；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94–7.83(m,1H),7.57–7.37(m,2H),7.37–7.21(m,1H),5.66(s,2H),4.36(q,J＝7.1Hz,2H),1.37(t,J＝5.5Hz,5H)；
化合物D26为2-(3-氯苯基)-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑，产率：70％,淡黄色固体；
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.68(t,J＝3.4Hz,2H),7.50(s,2H),7.48(d,J＝7.0Hz,2H),4.18(q,J＝7.1Hz,2H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H)；
化合物D27为2-(4-氯苯基)-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑，产率：72％,淡黄色固体；
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.73(d,J＝8.6Hz,2H),7.50(d,J＝8.6Hz,2H),7.45(s,2H),4.18(q,J＝7.1Hz,2H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H)；
化合物D28为2-(2-溴苯基)-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑，产率：76％,淡黄色固体；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝7.5Hz,1H),7.68(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.49–7.28(m,2H),5.91(s,2H),4.28(q,J＝7.3Hz,2H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H)；
化合物D29为2-(3-溴苯基)-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑，产率：81％,淡黄色固体；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(t,J＝1.7Hz,1H),7.71(dd,J＝18.1,8.3Hz,2H),7.35(t,J＝7.9Hz,1H),5.58(s,2H),4.39(q,J＝7.3Hz,2H),1.39(t,J＝7.1Hz,3H)；
化合物D30为2-(4-溴苯基)-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑，产率：83％,淡黄色固体；
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.66(s,2H),7.64(s,2H),7.49(s,2H),4.18(q,J＝7.1Hz,2H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H)；
化合物D31为2-(3,5-二甲苯基)-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑，产率：79％,淡黄色固体；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(s,2H),7.00(s,1H),5.63(s,2H),4.38(q,J＝7.1Hz,2H),2.35(s,6H),1.38(t,J＝7.1Hz,3H)；
化合物D32为2-(3,4-二氯苯基)-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑，产率：77％,淡黄色固体；
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.84(d,J＝1.8Hz,1H),7.72(d,J＝8.5Hz,1H),7.68(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.56(s,2H),4.19(q,J＝7.1Hz,2H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H)；
化合物D33为2-(3,5-二氯苯基)-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑，产率：76％,淡黄色固体；
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.64(s,1H),7.63(s,2H),7.58(s,2H),4.19(q,J＝7.1Hz,2H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H)；
化合物D34为2-(2,6-二氯苯基)-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑，产率：82％,淡黄色固体；
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.34(s,1H),7.30(s,2H),7.21(s,2H),4.36(q,J＝7.1Hz,2H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H)；
化合物D35为2-(2-氟苯基)-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑，产率：85％,淡黄色固体；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.48–7.27(m,1H),7.16(ddd,J＝19.5,9.4,4.7Hz,2H),5.62(s,2H),4.38(q,J＝7.2Hz,2H),1.39(t,J＝7.1Hz,3H)；
化合物D36为2-(3-氟苯基)-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑，产率：79％,淡黄色固体；
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.58(d,J＝7.9Hz,1H),7.48(s,2H),7.54–7.42(m,2H),7.25(td,J＝8.2,2.0Hz,1H),4.18(q,J＝7.1Hz,2H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H)；
化合物D37为2-(4-氟苯基)-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑，产率：76％,淡黄色固体；
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.81–7.75(m,2H),7.44(s,2H),7.30(t,J＝8.9Hz,2H),4.18(q,J＝7.1Hz,2H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H)；
化合物D38为2-(3,5-二氟苯基)-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑，产率：82％,淡黄色固体；
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.56(s,2H),7.34(s,1H),7.32(s,2H),4.19(q,J＝7.1Hz,2H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H)；
化合物D39为2-(3,4-二氟苯基)-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑，产率：81％,淡黄色固体；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝7.6Hz,1H),7.71(d,J＝7.8Hz,1H),7.51(s,1H),5.73(s,2H),4.33(q,J＝7.1Hz,2H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H)；
化合物D40为2-(2,6-二氟苯基)-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑，产率：87％,淡黄色固体；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,J＝2.0Hz,1H),7.75(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.47(d,J＝8.5Hz,1H),5.57(s,2H),4.39(q,J＝7.1Hz,2H),1.40(t,J＝7.1Hz,3H)；
化合物D41为2-(2-(三氟甲基)苯基)-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑，产率：78％,淡黄色固体；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),8.09(d,J＝8.1Hz,1H),7.62(d,J＝7.8Hz,1H),7.52(t,J＝7.8Hz,1H),5.63(s,2H),4.39(q,J＝7.1Hz,2H),1.40(t,J＝7.1Hz,3H)；
化合物D42为2-(3-(三氟甲基)苯基)-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑，产率：75％,淡黄色固体；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),8.10(d,J＝7.8Hz,1H),7.62(d,J＝7.8Hz,1H),7.52(t,J＝7.8Hz,1H),5.63(s,2H),4.39(q,J＝7.1Hz,2H),1.40(t,J＝7.1Hz,4H)；
化合物D43为2-(4-(三氟甲基)苯基)-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑，产率：88％,淡黄色固体,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,J＝8.1Hz,2H),7.65(d,J＝8.2Hz,2H),5.61(s,2H),4.40(q,J＝7.1Hz,2H),1.40(t,J＝7.1Hz,3H).
化合物D44为2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑，产率：81％,淡黄色固体；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(s,2H),7.85(s,1H),5.70(s,2H),4.41(q,J＝7.1Hz,2H),1.41(t,J＝7.1Hz,3H)；
化合物D45为2-(2-(三氟甲氧基)苯基)-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑，产率：79％,淡黄色固体；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.44–7.37(m,1H),7.32(ddd,J＝9.7,5.1,1.3Hz,2H),5.60(s,2H),4.37(q,J＝7.1Hz,2H),1.38(t,J＝7.1Hz,3H)；
化合物D46为2-(3-(三氟甲氧基)苯基)-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑，产率：86％,淡黄色固体；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(d,J＝7.9Hz,1H),7.77(s,1H),7.43(t,J＝8.0Hz,1H),7.22(d,J＝0.8Hz,1H),5.58(s,2H),4.39(q,J＝7.1Hz,2H),1.40(t,J＝7.1Hz,3H)；
化合物D47为2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑，产率：80％,淡黄色固体；
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.85(d,J＝8.8Hz,2H),7.48(s,1H),7.45(d,J＝8.5Hz,2H),4.18(q,J＝7.1Hz,2H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H)；
化合物D48为2-(4-(叔丁基)苯基)-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑，产率：73％,淡黄色固体；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(d,J＝8.6Hz,2H),7.41(d,J＝8.6Hz,2H),5.53(s,2H),4.38(q,J＝7.1Hz,2H),1.39(t,J＝7.1Hz,3H),1.31(s,9H)。
实施例3
制备化合物E1：
将实施例2得到的化合物D1为2-甲基-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑0.17g，10mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，并加入环己酰胺0.17g，15mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷0.38g，2.5mmol，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物E1为2-甲基-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮,产率75％,淡黄色固体,熔点：73-75℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.42(t,J＝6.1Hz,2H),3.08(t,J＝6.6Hz,2H),2.57(s,3H),2.02–1.61(m,6H)。
实施例4
制备化合物E2：
将实施例2得到的化合物D2为2-乙基-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑0.18g，10mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，并加入环己酰胺0.17g，15mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷0.38g，2.5mmol，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物E2为2-乙基-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮,产率86％,淡黄色固体,熔点：80-82℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.42(t,J＝6.1Hz,2H),3.08(t,J＝6.7Hz,2H),2.89(q,J＝7.6Hz,2H),1.89-1.78(m,2H),1.40(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例5
制备化合物E3：
将实施例2得到的化合物D3为2-丙基-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑0.20g，10mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，并加入环己酰胺0.17g，15mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷0.38g，2.5mmol，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物E3为2-丙基-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮,产率79％,淡黄色固体,熔点：95-97℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.25(t,J＝8.1Hz,2H),3.20(t,J＝8.0Hz,2H),2.84(t,J＝7.4Hz,2H),2.34(p,J＝7.8Hz,2H),1.91-1.82(m,2H),1.01(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例6
制备化合物E4：
将实施例2得到的化合物D4为2-丁基-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑0.21g，10mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，并加入环己酰胺0.17g，15mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷0.38g，2.5mmol，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物E4为2-丁基-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮,产率80％,淡黄色固体,熔点：109-111℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.39(t,J＝6.1Hz,2H),3.05(t,J＝6.5Hz,2H),2.83(t,J＝7.5Hz,2H),1.83-1.71(m,4H),1.43-1.33(m,2H),0.90(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例7
制备化合物E5：
将实施例2得到的化合物D5为2-十二烷基-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑0.32g，10mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，并加入环己酰胺0.17g，15mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷0.38g，2.5mmol，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物E5为2-十二烷基-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮,产率85％,淡黄色固体,熔点：79-81℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.40(t,J＝6.1Hz,2H),3.06(t,J＝6.7Hz,2H),2.83(t,J＝7.5Hz,2H),2.03–1.68(m,8H),1.48–1.13(m,18H),0.85(t,J＝6.8Hz,3H)。
实施例8
制备化合物E6：
将实施例2得到的化合物D6为2-(2-丙烯基)-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑0.19g，10mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，并加入吡环己酰胺0.17g，15mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷0.38g，2.5mmol，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物E6为2-(2-丙烯基)-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮,产率85％,淡黄色固体,熔点：89-91℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.13(m,1H),5.55(s,1H),4.43(t,J＝6.1Hz,2H),3.09(t,J＝6.6Hz,2H),2.22(s,3H),1.91–1.74(m,6H)。
实施例9
制备化合物E7：
将实施例2得到的化合物D7为2-叔丁基-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑0.21g，10mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，并加入环己酰胺0.17g，15mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷0.38g，2.5mmol，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物E7为2-叔丁基-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮,产率82％,淡黄色固体,熔点：99-101℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.41(t,J＝6.1Hz,2H),3.08(t,J＝6.7Hz,2H),1.93–1.71(m,6H),1.44(s,9H)。
实施例10
制备化合物E8：
将实施例2得到的化合物D8为2-金刚烷基-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑0.29g，10mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，并加入环己酰胺0.17g，15mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷0.38g，2.5mmol，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物E8为2-((3r,5r,7r)金刚烷基-1-基)-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮,产率76％,淡黄色固体,熔点：109-111℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.40(t,J＝6.1Hz,2H),3.06(t,J＝6.1Hz,2H),2.08(s,9H),1.88–1.67(m,12H)。
实施例11
制备化合物E9：
将实施例2得到的化合物D9为2-苄基-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑0.25g，10mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，并加入环己酰胺0.17g，15mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷0.38g，2.5mmol，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物E9为2-苄基-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮,产率89％,淡黄色固体,熔点：151-153℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41–7.19(m,5H),4.38(t,J＝6.1Hz,2H),4.17(s,2H),3.03(t,J＝6.7Hz,2H),1.78(m,6H)。
实施例12
制备化合物E10：
将实施例2得到的化合物D10为2-苯乙基-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑0.26g，10mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，并加入环己酰胺0.17g，15mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷0.38g，2.5mmol，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物E10为2-苯乙基-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮,产率72％,淡黄色固体,熔点：139-141℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19-7.31(m,5H),4.45(t,J＝6.1Hz,2H),3.07(t,J＝6.7Hz,2H)3.18(s,2H),1.94–1.70(m,6H)。
实施例13
制备化合物E11：
将实施例2得到的化合物D11为2-环丙基-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑0.20g，10mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，并加入环己酰胺0.17g，15mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷0.38g，2.5mmol，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物E11为2-环丙基-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮,产率73％,淡黄色固体,熔点：86-88℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.39(t,J＝6.1Hz,2H),3.05(t,J＝6.7Hz,2H),2.12(tt,J＝8.4,4.9Hz,1H),1.95–1.68(m,6H),1.24-1.20(m,2H),1.15–1.07(m,2H)。
实施例14
制备化合物E12：
将实施例2得到的化合物D12为2-环丁基-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑0.21g，10mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，并加入环己酰胺0.17g，15mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷0.38g，2.5mmol，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物E12为2-环丁基-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮,产率78％,淡黄色固体,熔点：91-93℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.42(t,J＝6.1Hz,2H),3.70(p,J＝8.5Hz,1H),3.08(t,J＝6.6Hz,2H),2.61–2.46(m,2H),2.46–2.33(m,2H),2.17–1.96(m,2H),1.90–1.71(m,6H)。
实施例15
制备化合物E13：
将实施例2得到的化合物D13为2-环戊基-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑0.22g，10mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，并加入环己酰胺0.17g，15mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷0.38g，2.5mmol，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物E13为2-环戊基-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮,产率81％,淡黄色固体,熔点：113-115℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.41(t,J＝6.1Hz,2H),3.29(p,J＝8.0Hz,1H),3.07(t,J＝6.7Hz,2H),2.18–1.93(m,4H),1.91–1.61(m,10H)。
实施例16
制备化合物E14：
将实施例2得到的化合物D14为2-环己基-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑0.24g，10mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，并加入环己酰胺0.17g，15mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷0.38g，2.5mmol，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物E14为2-环己基-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮,产率79％,淡黄色固体,熔点：127-129℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.52–4.37(t,J＝6.1Hz,2H),3.21–3.02(t,J＝6.5Hz,2H),2.88(tt,J＝11.3,3.6Hz,1H),2.12-2.08(m,2H),1.96–1.58(m,10H),1.51–1.20(m,4H)。
实施例17
制备化合物E15：
将实施例2得到的化合物D15为2-(呋喃-2-基)-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑0.22g，10mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，并加入环己酰胺0.17g，15mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷0.38g，2.5mmol，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物E15为2-(呋喃-2-基)-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮,产率81％,淡黄色固体,熔点：121-123℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(dd,J＝1.7,0.7Hz,1H),7.22(dd,J＝3.5,0.7Hz,1H),6.57(dd,J＝3.5,1.8Hz,1H),4.44(t,J＝6.1Hz,2H),3.10(t,J＝6.6Hz,2H),1.93–1.68(m,6H)。
实施例18
制备化合物E16：
将实施例2得到的化合物D16为2-(噻吩-2-基)-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑0.24g，10mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，并加入环己酰胺0.17g，15mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷0.38g，2.5mmol，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物E16为2-(噻吩-2-基)-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮,产率84％,淡黄色固体,熔点：135-137℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(dd,J＝3.7,1.2Hz,1H),7.53(dd,J＝5.0,1.2Hz,1H),7.15(dd,J＝5.0,3.7Hz,1H),4.52–4.35(t,J＝6.1Hz,2H),3.21–3.01(t,J＝6.7Hz,2H),1.97–1.75(m,6H)。
实施例19
制备化合物E17：
将实施例2得到的化合物D17为2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑0.24g，10mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，并加入环己酰胺0.17g，15mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷0.38g，2.5mmol，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物E17为2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮,产率75％,淡黄色固体,熔点：139-141℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.42(t,J＝6.1Hz,2H),4.02(dt,J＝11.9,3.7Hz,2H),3.54(td,J＝11.0,3.3Hz,2H),3.15(dt,J＝10.0,4.9Hz,1H),3.08(t,J＝6.7Hz,2H),2.08-1.96(m,4H),1.89–1.61(m,6H)。
实施例20
制备化合物E18：
将实施例2得到的化合物D18为2-(萘-1-基)-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑0.28g，10mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，并加入环己酰胺0.17g，15mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷(0.38g，2.5mmol)，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物E18为2-(萘-1-基)-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮,产率76％,淡黄色固体,熔点：169-171℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71(s,1H),8.26(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),7.99–7.93(m,2H),7.92–7.84(m,1H),7.59-7.53(m,2H),4.55–4.42(t,J＝6.1Hz,2H),3.25–3.04(t,J＝6.7Hz,2H),1.91–1.78(m,6H)。
实施例21
制备化合物E19：
将实施例2得到的化合物D19为2-(萘-2-基)-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑(0.28g，10mmol)溶解在20mL的无水二氧六环中，并加入环己酰胺(0.17g，15mmol)，然后缓慢滴加三氯氧磷(0.38g，2.5mmol)，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物E19。
2-(萘-2-基)-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮,产率80％,淡黄色固体,熔点：167-169℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(s,1H),8.25(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.94(d,J＝8.6Hz,2H),7.89–7.81(m,1H),7.61–7.49(m,2H),4.67–4.22(t,J＝6.0Hz,2H),3.13(t,J＝5.2Hz,2H),1.95–1.76(m,6H).
实施例22
制备化合物E20：
将实施例2得到的化合物D20为2-(1,1'-联苯-4-基)-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑0.31g，10mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，并加入环己酰胺0.17g，15mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷0.38g，2.5mmol，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物E20为2-(1,1'-联苯-4-基)-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮,产率83％,淡黄色固体,熔点：164-166℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(d,J＝8.5Hz,2H),7.81–7.70(m,2H),7.67–7.62(m,2H),7.48(t,J＝7.4Hz,2H),7.43–7.36(m,1H),4.48((t,J＝6.0Hz,2H),3.14(t,J＝5.0Hz,2H),2.08–1.72(m,6H)。
实施例23
制备化合物E21：
将实施例2得到的化合物D21为2-苯基-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑0.23g，10mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，并加入环己酰胺0.17g，15mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷0.38g，2.5mmol，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物E21为2-苯基-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮,产率81％,淡黄色固体,熔点：163-165℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),7.49(d,J＝7.2Hz,1H),4.61–4.34(m,1H),3.28–3.01(m,1H),1.99–1.65(m,4H)。
实施例24
制备化合物E22：
将实施例2得到的化合物D22为2-(2-甲基苯基)-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑0.25g，10mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，并加入环己酰胺0.17g，15mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷0.38g，2.5mmol，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物E22为2-(2-甲基苯基)-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮,产率77％,淡黄色固体,熔点：126-128℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29–8.05(m,1H),7.72–7.35(m,1H),7.36–7.28(m,2H),4.46(t,J＝6.1Hz,2H),3.12(t,J＝6.5Hz,2H),2.78(s,3H),1.93-1.75(m,6H)。
实施例25
制备化合物E23：
将实施例2得到的化合物D23为2-(3-甲基苯基)-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑0.25g，10mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，并加入环己酰胺0.17g，15mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷0.38g，2.5mmol，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物E23为2-(3-甲基苯基)-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮,产率81％,淡黄色固体,熔点：152-154℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H),7.97(d,J＝7.6Hz,1H),7.37(t,J＝7.6Hz,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),4.46(t,J＝6.1Hz,2H),3.12(t,J＝6.7Hz,2H),2.42(s,3H),2.10–1.77(m,6H)。
实施例26
制备化合物E24：
将实施例2得到的化合物D24为2-(4-甲基苯基)-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑0.25g，10mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，并加入环己酰胺0.17g，15mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷0.38g，2.5mmol，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物E24为2-(4-甲基苯基)-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮,产率86％,淡黄色固体,熔点：196-198℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(d,J＝8.2Hz,2H),7.28(d,J＝8.0Hz,2H),4.44(t,J＝6.1Hz,2H),3.10(t,J＝6.7Hz,2H),2.40(s,3H),1.97–1.73(m,6H)。
实施例27
制备化合物E25：
将实施例2得到的化合物D25为2-(2-氯苯基)-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑0.27g，10mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，并加入环己酰胺0.17g，15mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷0.38g，2.5mmol，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物E25为2-(2-氯苯基)-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮,产率78％,淡黄色固体,熔点：157-159℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.51(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.42(td,J＝7.6,1.9Hz,1H),7.37(td,J＝7.6,1.5Hz,1H),4.45(t,J＝6.1Hz,2H),3.12(t,J＝6.7Hz,2H),1.93–1.72(m,6H)。
实施例28
制备化合物E26：
将实施例2得到的化合物D26为2-(3-氯苯基)-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑0.27g，10mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，并加入环己酰胺0.17g，15mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷0.38g，2.5mmol，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物E26为2-(3-氯苯基)-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮,产率88％,淡黄色固体,熔点：191-193℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(s,1H),8.07(d,J＝7.6Hz,1H),7.45(dt,J＝15.6,8.0Hz,2H),4.46(t,J＝6.1Hz,2H),3.13(t,J＝6.7Hz,2H),2.56–1.68(m,6H)。
实施例29
制备化合物E27：
将实施例2得到的化合物D27为2-(4-氯苯基)-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑0.27g，10mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，并加入环己酰胺0.17g，15mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷0.38g，2.5mmol，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物E27为2-(4-氯苯基)-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮,产率89％,淡黄色固体,熔点：237-239℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(d,J＝8.5Hz,2H),7.46(d,J＝8.5Hz,2H),4.45(t,J＝6.1Hz,2H),3.12(t,J＝6.6Hz,2H),1.92–1.75(m,6H)。
实施例30
制备化合物E28：
将实施例2得到的化合物D28为2-(2-溴苯基)-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑0.31g，10mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，并加入环己酰胺0.17g，15mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷0.38g，2.5mmol，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物E28为2-(2-溴苯基)-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮,产率77％,淡黄色固体,熔点：157-159℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.71(dd,J＝8.0,0.9Hz,1H),7.42(td,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.33(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),4.44(t,J＝6.1Hz,2H),3.12(t,J＝6.5Hz,2H),1.93–1.60(m,6H)。
实施例31
制备化合物E29：
将实施例2得到的化合物D29为2-(3-溴苯基)-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑0.31g，10mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，并加入环己酰胺0.17g，15mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷0.38g，2.5mmol，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物E29为2-(3-溴苯基)-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮,产率79％,淡黄色固体,熔点：210-212℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(t,J＝1.8Hz,1H),8.10(d,J＝7.9Hz,1H),7.63(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.36(t,J＝7.9Hz,1H),4.45(t,J＝6.1Hz,2H),3.12(t,J＝6.6Hz,2H),2.02–1.69(m,6H)。
实施例32
制备化合物E30：
将实施例2得到的化合物D30为2-(4-溴苯基)-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑0.31g，10mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，并加入环己酰胺0.17g，15mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷0.38g，2.5mmol，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物E30为2-(4-溴苯基)-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮,产率84％,淡黄色固体,熔点：237-239℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(d,J＝8.6Hz,2H),7.64(d,J＝8.5Hz,2H),4.47(t,J＝6.1Hz,2H),3.13(t,J＝6.7Hz,2H),1.99–1.72(m,6H)。
实施例33
制备化合物E31：
将实施例2得到的化合物D31为2-(3,5-二甲苯基)-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑0.26g，10mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，并加入环己酰胺0.17g，15mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷0.38g，2.5mmol，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物E31为2-(3,5-二甲基苯基)-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮,产率73％,淡黄色固体,熔点：235-237℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(s,2H),7.14(s,1H),4.46(t,J＝6.1Hz,2H),3.12(t,J＝6.7Hz,2H),2.38(s,6H),1.99–1.70(m,6H)。
实施例34
制备化合物E32：
将实施例2得到的化合物D32为2-(3,4-二氯苯基)-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑0.3g，10mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，并加入环己酰胺0.17g，15mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷0.38g，2.5mmol，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物E32为2-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮,产率76％,淡黄色固体,熔点：196-198℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(d,J＝2.0Hz,1H),7.98(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),4.45(t,J＝6.1Hz,2H),3.12(t,J＝6.7Hz,2H),1.97–1.77(m,6H)。
实施例35
制备化合物E33：
将实施例2得到的化合物D33为2-(3,5-二氯苯基)-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑0.3g，10mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，并加入环己酰胺0.17g，15mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷0.38g，2.5mmol，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物E33为2-(3,5-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮,产率83％,淡黄色固体,熔点：250-252℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46–7.38(m,3H),4.46(t,J＝6.1Hz,2H),3.13(t,J＝6.6Hz,2H),1.99–1.68(m,6H)。
实施例36
制备化合物E34：
将实施例2得到的化合物D34为2-(2,6-二氯苯基)-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑0.3g，10mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，并加入环己酰胺0.17g，15mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷0.38g，2.5mmol，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物E34为2-(2,6-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮,产率75％,淡黄色固体,熔点：191-193℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(d,J＝1.9Hz,2H),7.49(t,J＝1.9Hz,1H),4.46(t,J＝6.1Hz,2H),3.13(t,J＝6.6Hz,2H),2.01–1.77(m,6H)。
实施例37
制备化合物E35：
将实施例2得到的化合物D35为2-(2-氟苯基)-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑0.25g，10mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，并加入环己酰胺0.17g，15mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷0.38g，2.5mmol，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物E35为2-(2-氟苯基)-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮,产率70％,淡黄色固体,熔点：198-200℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(td,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.75–7.40(m,1H),7.34–7.14(m,2H),4.45(t,J＝6.0Hz,2H),3.12(t,J＝6.7Hz,2H),1.87-1.77(m,6H)。
实施例38
制备化合物E36：
将实施例2得到的化合物D36为2-(3-氟苯基)-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑0.25g，10mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，并加入环己酰胺0.17g，15mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷0.38g，2.5mmol，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物E36为2-(3-氟苯基)-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮,产率78％,淡黄色固体,熔点：174-176℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(d,J＝7.8Hz,1H),7.83(dt,J＝9.2,2.3Hz,1H),7.44(td,J＝8.1,5.7Hz,1H),7.18(td,J＝8.4,2.6Hz,1H),4.43(t,J＝6.1Hz,2H),3.10(t,J＝6.7Hz,2H),1.91-1.77(m,6H)。
实施例39
制备化合物E37：
将实施例2得到的化合物D37为2-(4-氟苯基)-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑0.25g，10mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，并加入环己酰胺0.17g，15mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷0.38g，2.5mmol，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物E37为2-(4-氟苯基)-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮,产率80％,淡黄色固体,熔点：185-187℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(dd,J＝8.9,5.3Hz,2H),7.16(t,J＝8.7Hz,2H),4.44(t,J＝6.1Hz,2H),3.10(t,J＝6.7Hz,2H),1.93–1.72(m,6H)。
实施例40
制备化合物E38：
将实施例2得到的化合物D38为2-(3,5-二氟苯基)-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑0.27g，10mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，并加入环己酰胺0.17g，15mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷0.38g，2.5mmol，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物E38为2-(3,5-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮,产率74％,淡黄色固体,熔点：165-167℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(d,J＝5.5Hz,2H),6.96(tt,J＝8.7,2.9Hz,1H),4.47(t,J＝6.1Hz,2H),3.13(t,J＝6.7Hz,2H),1.96–1.71(m,6H)。
实施例41
制备化合物E39：
将实施例2得到的化合物D39为2-(3,4-二氟苯基)-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑0.27g，10mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，并加入环己酰胺0.17g，15mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷0.38g，2.5mmol，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯，脱得到化合物E39为2-(3,4-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮,产率76％,淡黄色固体,熔点：154-156℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(ddd,J＝10.5,7.5,2.1Hz,1H),7.95(ddd,J＝8.7,4.0,1.8Hz,1H),7.35–7.28(m,1H),4.51–4.43(t,J＝6.1Hz,2H),3.22–3.06(t,J＝6.7Hz,2H),1.95–1.76(m,6H)。
实施例42
制备化合物E40：
将实施例2得到的化合物D40为2-(2,6-二氟苯基)-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑(0.27g，10mmol)溶解在20mL的无水二氧六环中，并加入环己酰胺(0.17g，15mmol)，然后缓慢滴加三氯氧磷(0.38g，2.5mmol)，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物E40为2-(2,6-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮,产率67％,淡黄色固体,熔点：156-158℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(tt,J＝8.5,6.1Hz,1H),7.06(t,J＝8.4Hz,2H),4.45(t,J＝6.1Hz,2H),3.12(t,J＝6.5Hz,2H),1.96–1.64(m,6H)。
实施例43
制备化合物E41：
将实施例2得到的化合物D41为2-(2-(三氟甲基)苯基)-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑0.3g，10mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，并加入环己酰胺0.17g，15mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷0.38g，2.5mmol，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物E41为2-(2-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮,产率69％,淡黄色固体,熔点：129-131℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(d,J＝7.4Hz,1H),7.88-7.84(m,1H),7.76–7.60(m,2H),4.47(t,J＝6.1Hz,2H),3.14(t,J＝6.6Hz,2H),2.02–1.78(m,6H)。
实施例44：
制备化合物E42：
将实施例2得到的化合物D42为2-(3-(三氟甲基)苯基)-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑0.3g，10mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，并加入环己酰胺0.17g，15mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷0.38g，2.5mmol，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物E42为2-(3-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮,产率73％,淡黄色固体,熔点：145-147℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(s,1H),8.36(d,J＝7.8Hz,1H),7.77(d,J＝7.8Hz,1H),7.64(t,J＝7.9Hz,1H),4.47(t,J＝6.1Hz,2H),3.15(t,J＝6.6Hz,2H),1.93–1.76(m,6H)。
实施例45
制备化合物E43：
将实施例2得到的化合物D43为2-(4-(三氟甲基)苯基)-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑0.3g，10mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，并加入环己酰胺0.17g，15mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷0.38g，2.5mmol，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物E43为2-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮,产率79％,淡黄色固体,熔点：199-201℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(d,J＝8.2Hz,2H),7.74(d,J＝8.4Hz,2H),4.45(t,J＝6.1Hz,2H),3.12(t,J＝6.6Hz,2H),1.96–1.66(m,6H)。
实施例46
制备化合物E44：
将实施例2得到的化合物D44为2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑0.37g，10mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，并加入环己酰胺0.17g，15mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷0.38g，2.5mmol，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物E44为2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮,产率73％,淡黄色固体,熔点：221-223℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(s,2H),7.99(s,1H),4.47(t,J＝6.1Hz,2H),3.15(t,J＝6.7Hz,2H)2.01–1.68(m,6H)。
实施例47
制备化合物E45：
将实施例2得到的化合物D45为2-(2-(三氟甲氧基)苯基)-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑0.32g，10mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，并加入环己酰胺0.17g，15mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷0.38g，2.5mmol，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物E45为2-(2-(三氟甲氧基)苯基)-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮,产率72％,淡黄色固体,熔点：175-177℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.57(td,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.49–7.35(m,2H),4.47(t,J＝6.1Hz,2H),3.14(t,J＝6.7Hz,2H),1.97–1.76(m,6H)。
实施例48
制备化合物E46：
将实施例2得到的化合物D46为2-(3-(三氟甲氧基)苯基)-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑0.32g，10mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，并加入环己酰胺0.17g，15mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷0.38g，2.5mmol，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物E46为2-(3-(三氟甲氧基)苯基)-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮,产率77％,淡黄色固体,熔点：147-149℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(d,J＝7.9Hz,1H),8.06(s,1H),7.54(t,J＝8.1Hz,1H),7.37(dd,J＝8.9,1.6Hz,1H),4.47(t,J＝6.1Hz,2H),3.14(t,J＝6.6Hz,2H),2.35–1.74(m,6H)。
实施例49
制备化合物E47：
将实施例2得到的化合物D47为2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑0.32g，10mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，并加入环己酰胺0.17g，15mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷0.38g，2.5mmol，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物E47为2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮,产率84％,淡黄色固体,熔点：212-214℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(d,J＝8.8Hz,2H),7.34(d,J＝8.4Hz,2H),4.68–4.27(t,J＝6.1Hz,2H),3.51–2.76(t,J＝6.5Hz,2H),2.02–1.73(m,6H)。
实施例50
制备化合物E48：
将实施例2得到的化合物D48为2-(4-(叔丁基)苯基)-5-氨基-4-甲酸乙酯噁唑0.29g，10mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，并加入环己酰胺0.17g，15mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷0.38g，2.5mmol，回流反应至原料全部消失，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，采用正向硅胶柱层析梯度洗脱，洗脱剂为体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯，得到化合物E48为2-(4-(叔丁基)苯基)-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮,产率82％,淡黄色固体,熔点：214-216℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(d,J＝8.6Hz,2H),7.51(d,J＝8.6Hz,2H),4.46(t,J＝6.1Hz,2H),3.12(t,J＝6.5Hz,2H),1.89-1.79(m,6H),1.35(s,9H)。
实施例51
本发明所述的四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮的抗肿瘤活性筛选：
噻唑蓝法检测细胞存活率：
实验过程：
将生长在对数生长期的细胞，吸去培养基，磷酸盐缓冲液洗一次，胰酶消化，加培养基终止，轻轻吹打，计数，以相应的细胞密度接种在96孔板中(100μl/孔)，过夜培养，加化合物(20μl/孔)，每一化合物设浓度梯度，每一浓度设3复孔，在37℃温度下培养箱内培养48小时，吸弃旧培养基，加入噻唑蓝100μl，再继续培养2h，在37℃温度下孵育2小时后，使用MB酶标仪测570nm处的光吸收值(OD)；
计算公式：
细胞活力百分比％＝(化合物OD-空白OD/对照组OD-空白OD)×100％；
细胞抑制率％＝1-细胞活力％＝[1-(化合物OD-空白OD/对照组OD-空白OD)]×100％，用graphpad，经公式拟合得IC50；
样品处理：样品用二氯亚砜溶解，低温保存，二氯亚砜在最终体系中的浓度控制在不影响检测活性的范围之内；
数据处理及结果说明：初筛选择单浓度条件下，例如单体化合物浓度50μM；提取物50μg/μL，对样品的活性进行测试，抑制率％大于50％，进一步测试活性剂量依赖关系，即IC50值，通过样品活性对样品浓度进行非线性拟和得到，计算所用软件为Graphpad Prism4，通常情况下，每个样品在测试中均设置复孔(n≥3)，在结果中以标准偏差(StandardDeviation,SD)表示，见表1：
表1 E1-E48类衍生物的抗肿瘤生物活性结果
从表中可以看出：本发明所述的四氢噁唑并吡啶并氮氧杂-酮类衍生物中48个化合物对Hela人***细胞、MCF-7乳腺癌细胞、A549肺癌细胞的抑制作用，结果显示：与阳性对照相比，化合物E5，E8，E9，E20，E26，E28，E32，E34，E38，E41，E42，E44，E45，E46，E47和E48对Hela***细胞有抑制活性；化合物E26，E38，E42，E45，E46和E47对MCF-7乳腺癌细胞有抑制活性；化合物E8，E9，E26和E47对A549肺癌细胞有抑制活性。
Claims (7)
1.一种四氢噁唑并吡啶并氮氧杂酮类衍生物，其特征在于该衍生物为四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮类衍生物，其结构为：
其中：
化合物E5为2-十二烷基-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮；
化合物E8为2-金刚烷基-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮；
化合物E9为2-苄基-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮；
化合物E20为2-(1,1'-联苯-4-基)-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮；
化合物E26为2-(3-氯苯基)-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮；
化合物E28为2-(2-溴苯基)-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮；
化合物E32为2-(3,4-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮；
化合物E34为2-(2,6-二氯苯基)-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮；
化合物E38为2-(3,5-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮；
化合物E41为2-(2-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮；
化合物E42为2-(3-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮；
化合物E44为2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮；
化合物E45为2-(2-(三氟甲氧基)苯基)-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮；
化合物E46为2-(3-(三氟甲氧基)苯基)-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮；
化合物E47为2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮；
化合物E48为2-(4-(叔丁基)苯基)-6,7,8,9-四氢噁唑并[5',4':4,5]吡啶并[1,2-a]氮氧杂-11(5H)-酮。
2.一种如权利要求1所述的四氢噁唑并吡啶并氮氧杂酮类衍生物中的E5，E8，E9，E20，E26，E28，E32，E34，E38，E41，E42，E44，E45，E46，E47和E48在制备治疗Hela***药物中的用途。
3.一种如权利要求1所述的四氢噁唑并吡啶并氮氧杂酮类衍生物中的E26，E38，E42，E45，E46和E47在制备治疗MCF-7乳腺癌药物中的用途。
4.一种如权利要求1所述的四氢噁唑并吡啶并氮氧杂酮类衍生物中的E8，E9，E26和E47在制备治疗A549肺癌药物中的用途。
5.一种如权利要求1所述的四氢噁唑并吡啶并氮氧杂酮类衍生物中E26和E47在制备治疗Hela***、MCF-7乳腺癌和A549肺癌药物中的用途。
6.一种如权利要求1所述的四氢噁唑并吡啶并氮氧杂酮类衍生物中的E8和E9在制备治疗Hela***和A549肺癌药物中的用途。
7.一种如权利要求1所述的四氢噁唑并吡啶并氮氧杂酮类衍生物中的E26，E38，E42，E45，E46和E47在制备治疗Hela***和MCF-7乳腺癌药物中的用途。
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