JP2007084437A - アミノアルキルピラゾール誘導体 - Google Patents

アミノアルキルピラゾール誘導体 Download PDF

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Abstract

【課題】 ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２を阻害しない血小板凝集抑制薬の提供。
【解決手段】 一般式（Ｉ）
【化１】
Figure 2007084437

（式中、Ａｒ1及びＡｒ2は、それぞれ独立して、１ないし３個の置換基を有することもある５員もしくは６員の芳香族複素環基又は１ないし３個の置換基を有することもある炭素数６〜１４のアリール基を示し；
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、水素原子又は低級アルキル基を示し；
Ｒ3は、水素原子又は置換基を有することもある低級アルキル基を示し；
Ｒ4は、置換基を有することもある低級アルキル基、置換基を有することもあるアミノ基、置換基を有することもある低級アルコキシ基、置換基を有することもあるカルバモイル基又は１ないし３個の置換基を有することもある複素環基を示し；
ｎは０又は１の数を示す。）
で表される化合物、その塩又はそれらの溶媒和物。
【選択図】 なし

Description

本発明は、血小板凝集抑制作用を有するピラゾール誘導体に関する。
血小板は、血管損傷時に凝集して止血血栓を形成して出血を防止する重要な役割を担っているが、その一方で、動脈硬化に見られるように血管内皮が損傷したり血管が狭窄している場合には凝集して血栓や塞栓を誘発し、心筋梗塞、狭心症、虚血性脳血管障害、或いは末梢血管障害等の虚血性疾患を引き起こす原因となっていることが知られている。したがって、虚血性疾患の予防や治療には、血小板凝集抑制薬が投与されている。中でも、アスピリンは、古くから血小板凝集抑制薬として使用されてきており、その効果は１０万人の患者に投与された複数の臨床試験結果をメタアナリシスしたＡＰＴ（Ａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔ Ｔｒｉａｌｉｓｔｓ' Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ）で証明されている（非特許文献１参照）。しかしながら、アスピリンは、胃腸等の出血、いわゆるアスピリン潰瘍を引き起こすという副作用が知られており、その副作用は投与量に依存することなく、１００人に１人の割合で起きている（非特許文献２参照）。
アスピリンの血小板凝集抑制作用は、シクロオキシゲナーゼ（Ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ）の抑制作用に基づくことが知られている。シクロオキシゲナーゼには、シクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）とシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）があり、アスピリンは低用量でＣＯＸ−１を選択的に阻害して血小板の凝集を抑制するが、ＣＯＸ−１の阻害はアスピリン潰瘍を引き起こす原因ともなっている（非特許文献３及び４参照）。なお、非ステロイド性抗炎症薬は、ＣＯＸ−２を選択的に阻害して抗炎症作用を示すことが知られている。
以上のように、アスピリンは血小板凝集抑制薬として有用であるが、その作用機作であるＣＯＸ−１阻害作用による胃腸障害を副作用として伴うことから、ＣＯＸ−１阻害作用のない血小板凝集抑制薬が求められている。
一方、これまでに抗血栓作用を有するピラゾール誘導体としては、化合物（Ａ）（特許文献１及び非特許文献５参照）、または化合物（Ｂ）（特許文献２参照）が知られている。
Figure 2007084437
特許第２５８６７１３号明細書 ＷＯ９７２９７７４ ＢＭＪ，３０８巻，８１−１０６頁，１９９４年 ＢＭＪ，３２１巻，１１８３−１１８７頁，２０００年 Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，５７巻，Ｓｕｐｐｌ．２，Ｓ５−Ｓ７頁，２００１年 Ｄｒｕｇｓ Ｔｏｄａｙ，３５巻，２５１−２６５頁，１９９９年 Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，４５巻，９８７−９９５頁，１９９７年
しかし、化合物（Ａ）のコラーゲン誘発血小板凝集に対するＩＣ50値は５．３×１０-6Ｍであり、ＣＯＸ−２に対してはこれより強い阻害活性を示す（ＩＣ50値２．４×１０-7Ｍ）。同様に、化合物（Ｂ）の血小板凝集抑制作用もそのＣＯＸ−２に対する阻害活性と比較して強いものではない、前述のように、ＣＯＸ−２の阻害作用は抗炎症作用に繋がるので、ＣＯＸ−２阻害活性を有することは血小板凝集抑制薬としては必ずしも好ましいものではない。従って、本発明は、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２を阻害することのない強力な血小板凝集抑制薬を提供することを目的とする。
本発明者らは、このような血小板凝集抑制薬を求めて鋭意研究した結果、下記一般式（Ｉ）で表されるピラゾール誘導体が、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２を阻害することなく強力な血小板凝集抑制作用を示すことを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）
Figure 2007084437
（式中、Ａｒ1及びＡｒ2は、それぞれ独立して、１ないし３個の置換基を有することもある５員もしくは６員の芳香族複素環基又は１ないし３個の置換基を有することもある炭素数６〜１４のアリール基を示し；
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、水素原子又は低級アルキル基を示し；
Ｒ3は、水素原子又は置換基を有することもある低級アルキル基を示し；
Ｒ4は、置換基を有することもある低級アルキル基、置換基を有することもあるアミノ基、置換基を有することもある低級アルコキシ基、置換基を有することもあるカルバモイル基又は１ないし３個の置換基を有することもある複素環基を示し；
ｎは０又は１の数を示す。）
で表される化合物、その塩又はそれらの溶媒和物を提供するものである。
また、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬を提供するものである。
さらに、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を含有する虚血性疾患の予防および／または治療剤を提供するものである。
本発明の化合物（Ｉ）、それらの塩もしくは溶媒和物、またはその塩の溶媒和物は、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２を阻害することなく強力に血小板凝集を抑制し、血栓形成を強力に阻害する作用を有する。したがって、心筋梗塞、狭心症（慢性安定狭心症、不安定狭心症等）、虚血性脳血管障害（一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、脳梗塞等）、末梢血管障害、人工血管置換後閉塞、冠動脈インターベンション（冠動脈バイパス術（ＣＡＧＢ）、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、ステント留置等）後の血栓性閉塞、糖尿病網膜症・腎症、心人工弁置換時閉塞、など、血栓・塞栓を原因とする虚血性疾患の予防および/または治療薬として有用である。あるいは、例えば血管手術や血液体外循環等に
伴う血栓・塞栓の予防および／または治療剤として有用である。
上述の一般式（Ｉ）における置換基について以下に説明する。
Ａｒ1及びＡｒ2で示される芳香族複素環基は、５または６員の芳香族複素環基を示し、具体例としては、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基等を挙げることができる。このうち、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基等の、ヘテロ原子として窒素原子１〜３個を有する５員もしくは６員の芳香族複素環基が好ましく、さらに窒素原子１〜３個を有する６員の芳香族複素環基が好ましく、さらにピリジル基、ピリダジニル基、ピラジニル基が好ましく、特にピリジル基が好ましい。
Ａｒ1及びＡｒ2で示される炭素数６〜１４のアリール基としては、フェニル基、ナフチル基が挙げられ、このうちフェニル基が好ましい。
それらのＡｒ1及びＡｒ2における置換基としては、低級アルキル基、ハロゲノ基、水酸基、シアノ基、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、低級アルキルスルホニル基、１もしくは２個の置換基を有することもあるアミノ基、１もしくは２個の低級アルキル基で置換されることもあるカルバモイル基、１もしくは２個の低級アルキル基で置換されることもあるアミノスルホニル基等を挙げることができる。以下にこれらの置換基について説明する。
Ａｒ1及びＡｒ2上の置換基である低級アルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖状、分岐状又は環状のアルキル基を意味し、具体例としてはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基等を挙げることができる。
ハロゲノ基としては、フルオロ基、クロロ基、及びブロモ基を挙げることができる。
低級アルコキシ基は、炭素数１〜６の直鎖、分岐鎖又は環状のアルコキシ基を意味し、具体例としてはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ペントキシ基、シクロペンチルオキシ基等を挙げることができる。
アラルキルオキシ基のアラルキル基とは、炭素数６〜１４のアリール基と上記の低級アルキル基とからなる基を意味し、アラルキルオキシ基の具体例としてはベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基等を挙げることができる。
低級アルキルチオ基とは、炭素数１〜６のアルキルチオ基を有するものを意味し、具体例としてはメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ペンチルチオ基、シクロペンチルチオ基等を挙げることができる。
低級アルコキシカルボニル基は、総炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基を意味し、具体例としてはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基等を挙げることができる。
低級アルキスルホニル基は、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基を意味し、具体例としてはメタンスルホニル基、エタンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基等を挙げることができる。
１もしくは２個の置換基を有することもあるアミノ基とは、非置換のアミノ基の他に、１もしくは２個の上記低級アルキル基で置換されたアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、及び１もしくは２個の上記低級アルキル基で置換されることもあるウレイド基を意味する。１もしくは２個の上記低級アルキル基で置換されたアミノ基の具体例としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、シクロペンチルメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロペンチルメチルアミノ基等を挙げることができる。低級アルカノイルアミノ基とは、炭素数２〜６の直鎖状及び分岐状のアルカノイル基で置換されたアミノ基を意味し、その具体例としては、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基等を挙げることができる。低級アルコキシカルボニルアミノ基とは、炭素数２〜６の直鎖状及び分岐状の低級アルコキシカルボニル基で置換されたアミノ基を意味し、その具体例としては、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基を挙げることができる。１もしくは２個の上記低級アルキル基で置換されることもあるウレイド基の具体例としては、アミノカルボニルアミノ基、Ｎ１−メチルアミノカルボニルアミノ基、Ｎ１−エチルアミノカルボニルアミノ基、Ｎ３−メチルアミノカルボニルアミノ基、Ｎ１，Ｎ１−ジメチルアミノカルボニルアミノ基、Ｎ１，Ｎ３−ジメチルアミノカルボニルアミノ基、Ｎ１−メチル−Ｎ３−エチルアミノカルボニルアミノ基等を挙げることができる。
１もしくは２個の低級アルキル基で置換されることもあるカルバモイル基とは、無置換のカルバモイル基の他に、１もしくは２個の上記低級アルキル基で置換されたカルバモイル基を意味し、具体例としては、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、メチルエチルカルバモイル基等を挙げることができる。
１もしくは２個の低級アルキル基で置換されることもあるアミノスルホニル基とは、無置換のアミノスルホニル基の他に、１もしくは２個の上記低級アルキル基で置換されたアミノスルホニル基を意味し、具体例としては、メチルアミノスルホニル基、エチルアミノスルホニル基、プロピルアミノスルホニル基、イソプロピルアミノスルホニル基、第一級ないし第三級ブチルアミノスルホニル基、シクロプロピルアミノスルホニル基、シクロブチルアミノスルホニル基、シクロペンチルアミノスルホニル基、シクロヘキシルアミノスルホニル基、シクロペンチルメチルアミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基、ジエチルアミノスルホニル基等を挙げることができる。
これらのＡｒ1及びＡｒ2上の置換基としては、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基が好ましく、特にメチル基、メトキシ基が好ましい。
Ａｒ1上の置換基はピラゾール環の置換位置に対してパラ位に置換しているのが好ましい。
Ｒ1及びＲ2で示される低級アルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖アルキル基が挙げられる。このうちメチル基、エチル基等が好ましく、特にメチル基が好ましい。
Ｒ1は水素原子が好ましく、Ｒ2は水素原子又は低級アルキル基が好ましい。また、Ｒ1が水素原子であり、Ｒ2が水素原子又はメチル基であるのが特に好ましい。
Ｒ3で示される置換基を有することもある低級アルキル基としては、カルボキシル基が置換することもある炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、カルボキシメチル基、カルボキシエチル基等が挙げられる。
Ｒ3としては、水素原子、低級アルキル基又はカルボキシ低級アルキル基が好ましく、特に水素原子、メチル基、エチル基、カルボキシメチル基、カルボキシエチル基が好ましい。
Ｒ4で示される置換基を有することもある低級アルキル基としては、カルボキシル基が置換することもある炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、カルボキシメチル基、カルボキシエチル基等が挙げられる。このうち、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基が特に好ましい。
Ｒ4で示される置換基を有することもあるアミノ基としては、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ(低級アルキル)アミノ基、炭素数６〜１４のアリールアミノ基が挙げられる。ここで低級アルキルアミノ基としては、Ｃ1-6アルキルアミノ基が挙げられ、ジ(低級アルキル)アミノ基としては、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基が挙げられ、炭素数６〜１４のアリールアミノ基としてはフェニルアミノ基が挙げられる。当該置換基を有することもあるアミノ基の具体例としては、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、フェニルアミノ基等が挙げられる。
Ｒ4で示される置換基を有することもある低級アルコキシ基としては、低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基等が挙げられる。ここで低級アルコキシ基としては、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基が挙げられ、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基等が挙げられる。
Ｒ4で示される置換基を有することもあるカルバモイル基としては、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基が挙げられる。この基の具体例としては、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基が挙げられる。
Ｒ4で示される１ないし３個の置換基を有することもある複素環基としては、５員又は６員の飽和複素環基が挙げられ、具体的には、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジノ基、Ｎ−メチルピペラジノ基等が挙げられる。
本発明の化合物（Ｉ）の塩としては、本発明の化合物のすべてが塩を形成するとは限らないが、カルボキシル基、アミノ基等を有する場合、および／またはＡｒ1もしくはＡｒ2がピリジン環等の場合には、塩を形成することができ、更にその塩は溶媒和物を形成する場合もある。ここでいう塩とは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸等の無機酸の他に、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸の塩を挙げることができ、またナトリウム、カリウム、カルシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属のイオンとの塩も挙げられる。
本発明の化合物（Ｉ）の溶媒和物、またはその塩の溶媒和物における溶媒和物とは、結晶の晶出等に用いた溶媒が付加した溶媒和物の他に、空気中の水分を吸収して形成されるものも含む。溶媒の例としては、メタノール、エタノール等の低級アルコールを始め、アセトン、アセトニトリル等の有機溶媒、水等を例として挙げることができる。
以下に、本発明の化合物（Ｉ）の代表的な製造方法について述べる。
一般式（Ｉ）中のｎが０である化合物（Ｉａ）は、下記製造方法により得られるピラゾ
ールアミン誘導体（６）を製造中間体として合成される。
Figure 2007084437
（上記式中、Ａｒ1及びＡｒ2は、前記と同じものを示す。）
アルゴン気流下に−２０〜２０℃で水素化ナトリウムをテトラヒドロフラン等の適当な溶媒に懸濁し、シアノメチルホスホン酸ジエチルを滴下後、化合物（１）を添加して攪拌することにより、化合物（２）を得ることができる。
また、化合物（２）は、シアノメチルホスホン酸ジエチルをテトラヒドロフラン等の適当な溶媒に溶解し、アルゴン気流下に−２０〜２０℃で水素化ナトリウムで処理後、アルデヒド（１）を添加して攪拌することによっても製造できる。なお、アルデヒド（１）は、市販のものを用いるか、あるいは参考例に記載の方法又はその方法に準じた方法で製造したものを用いればよい。
次いで、化合物（２）をエタノール、あるいはメタノールに溶解し、室温でヒドラジン誘導体（４）またはその塩を添加した後、適当量のナトリウムメトキシドを加えて加熱還流することにより化合物（５）を製造できる。
ピラゾールアミン誘導体（６）は、化合物（５）を塩化メチレン等の適当な溶媒に溶解し、二酸化マンガンで処理することにより製造できる。反応温度は、０〜５０℃が好ましい。
上記ヒドラジン誘導体（４）は、市販のものを用いてもよく、あるいは参考例に記載のようにハロゲン化Ａｒ1にヒドラジンを反応させる方法またはその方法に準じた方法で製造した物を用いてもよい。なお、アミン（３）は、市販の化合物を用いるか、あるいは参考例に記載の方法又はその方法に準じた方法で製造したものを用いればよい。
上記のピラゾール環形成反応において用いるヒドラジン誘導体（４）またはその塩は、アミン（３）を濃塩酸に溶解し、氷冷下に亜硝酸ナトリウムを加えてジアゾ体に誘導した後、塩化スズ（ＩＩ）で処理することにより製造できる。反応温度は、−１０〜２０℃が好ましい。
上記製造法により得たピラゾールアミン誘導体（６）をアシル化することにより、本発明化合物（Ｉａ）を得ることができる。
Figure 2007084437
（上記式中、Ａｒ1、Ａｒ2及びＲ4は前記と同じものを示す。）
上記のアシル化反応は、ペプチド合成法として一般的に用いられる縮合反応を準用すればよい。一般的に用いられているペプチド合成法としては、例えば、アジド法、酸クロリド法、酸無水物法、ＤＣＣ（ジシクロカルボジイミド）法、活性エステル法、カルボジイミダゾール法、ＤＣＣ／ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）法、水溶性カルボジイミドを使用する方法、ジエチル シアノホスフェートを使用する方法等を挙げることができ、それらの方法は、Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ｙ．Ｓ．Ｋｌａｕｓｎｅｒ及びＭ．Ａ．Ｏｎｄｅｔｔｉ著“Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｎｔｈｅｓｉｓ”（Ａ Ｗｉｌｅｙ−ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９７６年）、Ｇ．Ｒ．Ｐｅｔｔｉｔ著“Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９７６年）、日本化学会編“第４版実験化学講座２２巻，有機合成ＩＶ”（丸善株式会社、１９９１年）等に記載されている。この縮合反応に用いる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒、あるいはこれらの混合溶媒を挙げることができる。反応温度は、−２０〜５０℃が好ましく、−１０〜３０℃がより好ましい。カルボン酸（７）および酸クロリド（８）は、市販の化合物を用いてもよく、また参考例に記載の方法、あるいはそれらの方法に準じて製造したものを用いればよい。
本発明化合物（Ｉ）のうち、ｎが１である化合物（Ｉｂ）は、下記のピラゾールカルボ
ン酸誘導体（１４）を製造中間体として製造することができる。
Figure 2007084437
（上記式中、Ａｒ1及びＡｒ2は、前記と同じものを示し、Ｒ5はメチル基あるいはエチル基を示す。）
ケトン（９）とシュウ酸ジアルキルエステル（１０）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の適当な溶媒に溶解または懸濁し、アルゴン気流下に−２０〜２０℃で水素化ナトリウムを添加して攪拌することにより、化合物（１１）を得ることができる。
また、化合物（１１）は、化合物（９）とシュウ酸ジアルキルエステル（１０）をナトリウムアルコキシド（メトキシド、あるいはエトキシド）存在下にアルコール（メタノールあるいはエタノール）溶液中で処理することによっても製造できる。反応温度は、−１０〜１００℃が好ましい。
さらに、化合物（１１）は、化合物（９）のテトラヒドロフラン等の不活性溶媒に溶解し、−７８℃に冷却下、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド等の塩基で処理し、シュウ酸ジエチルエステルを添加して攪拌することによっても製造できる。反応温度は、−７８〜２０℃が好ましい。
なお、ケトン（９）は、市販のものを用いるか、あるいは参考例に記載の方法又はその方法に準じた方法で製造したものを用いればよい。
次いで、化合物（１１）をエタノールに溶解し、室温でヒドラジン誘導体（４）またはその塩を添加した後、適当量の酢酸を加えて加熱還流することにより化合物（１２）を製造できる。その際、位置異性体（１３）が副生するが、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、容易に化合物（１２）を分離精製することが可能である。
上記のピラゾール環形成反応においては、酢酸を添加する代わりに、適当量のトリエチルアミンあるいは濃塩酸を加えて加熱還流してもよく、場合によっては、酢酸、トリエチルアミンや濃塩酸を加えなくても、化合物（１２）を得ることができる。
上記のピラゾール環形成反応において用いるヒドラジン誘導体（４）またはその塩は、市販のものを用いてもよく、あるいは参考例に記載のようにハロゲン化Ａｒ1にヒドラジンを反応させる方法またはその方法に準じた方法で製造したものを用いてもよい。ヒドラジン誘導体（４）またはその塩は、アミン（３）を濃塩酸に溶解し、氷冷下に亜硝酸ナトリウムを加えてジアゾ体に誘導した後、−１０〜２０℃で塩化スズ（ＩＩ）にて処理することにより製造できる。なお、アミン（３）は、市販の化合物を用いるか、あるいは参考例に記載の方法又はその方法に準じた方法で製造したものを用いればよい。
化合物（１２）を常法により加水分解することにより、ヒラゾールカルボン酸誘導体（１４）を製造することができる。この加水分解反応は、塩基またはルイス酸の存在下で行うことができる。塩基としては、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）の水酸化物が挙げられる。また、ルイス酸としては、例えば三臭化ホウ素が挙げられる。反応温度は、−２０〜１００℃が好ましく、−５〜５０℃がより好ましい。
また、有機化学の通常の知識に基づいて、化合物（１２）のＡｒ1またはＡｒ2上の置換基を修飾することができる。たとえば、Ａｒ1の置換基がメトキシ基である場合には、Ａｒ1の置換基がクロロ基やブロモ基のハロゲノ基である化合物（１２）をメタノールに溶解し、ナトリウムメトキシドを加え加熱還流することにより、Ａｒ1の置換基がメトキシ基に置換した化合物（１２）を製造することができる。また、Ａｒ1の置換基がクロロ基やブロモ基のハロゲノ基である化合物（１２）とナトリウムメトキシドをメタノールとトルエンの混合溶媒に溶解し、臭化銅（Ｉ）等の触媒を加えて加熱還流することにより、Ａｒ1の置換基がメトキシ基に置換した化合物（１２）を製造することもできる。
上記の方法により得られたピラゾールカルボン酸誘導体（１４）またはその前駆体であるエステル（１２）から、本発明化合物（Ｉｂ）の製造中間体であるピラゾールメチルアミン誘導体（１８）を製造することができる。
Figure 2007084437
（式中、Ａｒ1、Ａｒ2及びＲ5は前記と同じものを示し、Ｚは脱離基を示す。）
エステル（１２）を還元してアルコール（１５）とし、Ｚ基が脱離基（例えば、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、クロロ基、ブロモ基あるいはヨード基）である化合物（１６）に導くことができる。
エステル（１２）からアルコール（１５）への還元反応は、例えば、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、−７８〜５０℃、好ましくは−２０〜３０℃で水素化アルミニウムリチウム、水素化ほう素リチウム等により処理することで達成できる。
アルコール（１５）の製造は、カルボン酸（１４）をテトラヒドロフラン等の不活性溶媒中で、水素化アルミニウムリチウム、ボラン−テトラヒドロフラン錯体等を用いて、−７８〜５０℃、好ましくは−２０〜３０℃で処理することにより行うことができる。
次いで、アルコール体（１５）から化合物（１６）への変換は、Ｚ基がメタンスルホニルオキシ基である場合には、ピリジン等の塩基存在下に、−５０〜５０℃でメタンスルホニルクロリドと反応させて製造することができる。Ｚ基が、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の化合物（１６）も、同様な条件で製造することができる。Ｚ基がクロロ基、ブロモ基あるいはヨード基である場合には、チオニルクロリドやチオニルブロミドを用いて、アルコール（１５）からクロロ誘導体（１６）あるいはブロモ誘導体（１６）を製造し、さらにはヨウ化ナトリウムでそれらを処理することによりヨード誘導体（１６）を得ることができる。これらの反応の条件や試薬等は、有機化学の通常の知識に基づいて適宜選択すればよい。
アジド化合物（１７）は、化合物（１６）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の適当な溶媒に溶解し、アジ化ナトリウムで処理することにより製造できる。反応温度は、５０〜１００℃が好ましい。
ピラゾールメチルアミン誘導体（１８）は、アジド化合物（１７）をエタノール等溶媒に溶解し、１０％パラジウム−炭素を触媒として接触還元することにより製造できる。この接触還元においては、リンドラー（Ｌｉｎｄｌａｒ）触媒を用いてもよい。また、水素化ホウ素ナトリウム等の金属水素化物によるアジド化合物（１７）の還元反応、トリフェニルホスフィン、チオール、スルフィド、ジボラン等を用いたアジド化合物（１７）の還元反応によってもピラゾールメチルアミン誘導体（１８）を製造することができる。
また、ピラゾールメチルアミン誘導体（１８）のメチレン基に低級アルキル基が置換した化合物（２３）は、下記の製造方法またはそれに準じた方法で製造可能である。
Figure 2007084437
（式中、Ａｒ1及びＡｒ2は前記と同じものを示し、Ｚは脱離基を示す。）
カルボン酸（１４）からケトン体（１９）への変換は、カルボン酸（１４）をテトラヒドロフラン等の不活性溶媒に溶解し、メチルリチウムを用いて−７８〜５０℃、好ましくは−２０〜３０℃で処理することにより行うことができる。
ケトン体（１９）を還元してアルコール（２０）とし、Ｚ基が脱離基（例えば、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、クロロ基、ブロモ基あるいはヨード基）である化合物（２１）に導くことができる。
ケトン体（１９）からアルコール（２０）への還元反応は、例えば、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、−７８〜５０℃、好ましくは−２０〜３０℃で水素化アルムニウムリチウム、水素化ほう素ナトリウム等により処理することで達成できる。
次いで、アルコール体（２０）から化合物（２１）への変換は、Ｚ基がメタンスルホニルオキシ基である場合には、ピリジン等の塩基存在下に、−５０〜５０℃でメタンスルホニルクロリドと反応させて製造することができる。Ｚ基が、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の場合にも、同様な条件で化合物（２１）へ変換可能である。Ｚ基がクロロ基、ブロモ基あるいはヨード基等である場合には、チオニルクロリドやチオニルブロミド等を用いてクロロ誘導体（２１）、ブロモ誘導体（２１）に導き、さらにはヨウ化ナトリウムでそれらを処理することによりヨード誘導体（２１）を得ることができる。これらの反応の条件や試薬等は、有機化学の通常の知識に基づいて適宜選択すればよい。
アジド化合物（２２）は、化合物（２１）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の適当な溶媒に溶解し、アジ化ナトリウムで処理することにより製造できる。反応温度は、５０〜１５０℃が好ましく、５０〜１００℃がより好ましい。
アミン体（２３）は、アジド化合物（２２）をエタノール等溶媒に溶解し、１０％パラジウム−炭素またはリンドラー触媒を用いて接触還元によりアミン体（２３）を製造できる。また、水素化ホウ素ナトリウム等の金属水素化物によるアジド化合物（２２）の還元反応、トリフェニルホスフィン、チオール、スルフィド、ジボラン等を用いたアジド化合物（２２）の還元反応によってもアミン体（２３）を製造できる。
ｎが１である本発明化合物（Ｉｂ）は、上記のアミン体（２３）と酸クロリド（８）あ
るいはカルボン酸（７）とを縮合することによりアミド型の化合物（Ｉｂ）を製造するこ
とができる。また、アミン体（２３）から化合物（２４）を製造し、アミン（２５）と反応させることにより、ウレア型の化合物（Ｉｂ）を製造することができる。
Figure 2007084437
（式中、Ａｒ1、Ａｒ2及びＲ2は前記と同じものを示し、Ｒ6は置換基を有することもある低級アルキル基を示し、Ｒ7及びＲ8は、それぞれ独立に水素、置換基を有することもある低級アルキル基、置換基を有することもあるアリール基、置換基を有することもある複素環基を示し、Ｗは、脱離基を示す。）
上述の製造方法により製造したピラゾールメチルアミン誘導体（１８）または（２３）を塩化メチレン等の溶媒中で、トリエチルアミン等の有機アミンの存在下に、酸クロリド（８）と処理することによって本発明の化合物（Ｉ）を製造することができる。反応温度は、反応温度は、−１０〜５０℃が好ましい。また、本発明の化合物（Ｉｂ）は、ピラゾールメチルアミン誘導体（１８）または（２３）とカルボン酸（７）を縮合することによっても製造することもできる。
上記の縮合反応は、ペプチド合成法として一般的に用いられる方法を準用すればよい。一般的に用いられているペプチド合成法としては、例えば、アジド法、酸クロリド法、酸無水物法、ＤＣＣ（ジシクロカルボジイミド）法、活性エステル法、カルボジイミダゾール法、ＤＣＣ／ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）法、水溶性カルボジイミドを使用する方法、ジエチル シアノホスフェートを使用する方法等を挙げることができ、それらの方法は、Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ｙ．Ｓ．Ｋｌａｕｓｎｅｒ及びＭ．Ａ．Ｏｎｄｅｔｔｉ著“Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｎｔｈｅｓｉｓ”（Ａ Ｗｉｌｅｙ−ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９７６年）、Ｇ．Ｒ．Ｐｅｔｔｉｔ著“Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９７６年）、日本化学会編“第４版実験化学講座２２巻，有機合成ＩＶ”（丸善株式会社、１９９１年）等に記載されている。この縮合反応に用いる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒、あるいはこれらの混合溶媒を挙げることができる。反応温度は、−２０〜５０℃が好ましく、−１０〜３０℃がより好ましい。カルボン酸（７）、酸クロリド（８）は、市販の化合物を用いてもよく、また参考例に記載の方法、あるいはそれらの方法に準じて製造したものを用いればよい。
さらに、本発明化合物のうち、Ｒ4が置換基を有することもあるカルバモイル基である化合物（Ｉｂ）は、ピラゾールメチルアミン誘導体（１８）または（２３）を塩化メチレ
ン等の溶媒中で、トリエチルアミン等の有機アミンの存在下に、クロロギ酸４−ニトロフェニルで処理することにより脱離基Ｗが４−ニトロフェニルオキシ基である化合物（２４）とした後、アミン体（２５）を添加することにより製造することができる。反応温度は、−１０〜５０℃が好ましい。
また、当該カルバモイル基を有する化合物（Ｉｂ）は、塩化メチレン等の溶媒中で、ピ
ラゾールメチルアミン誘導体（１８）または（２３）をイソシアン酸アルキルで処理することによっても製造可能である。
上記の製造方法中で用いるカルボン酸（７）、酸クロリド（８）及びアミン体（２５）は、市販のものを用いるか、あるいは参考例に記載の方法又はその方法に準じた方法で製造したものを用いればよい。
上記の反応において、官能基を保護することが必要となることもある。保護基やその切断条件は、有機化学の通常の知識に基づいて適宜選択すればよい。
また、上記の方法で製造した本発明化合物（Ｉ）は、有機化学の通常の知識に基づいて、さらに修飾を加えることにより、本発明の別の化合物（Ｉ）に導くことができる。
本発明の化合物（Ｉ）、それらの塩もしくは溶媒和物、またはその塩の溶媒和物は、強力な抗血小板作用を有し、高シェアストレス誘発の血栓症モデルでも有効性を示した。従って、本発明の化合物（Ｉ）、それらの塩もしくは溶媒和物、またはその塩の溶媒和物は、ヒトを含む哺乳類において、心筋梗塞、狭心症（慢性安定狭心症、不安定狭心症等）、虚血性脳血管障害（一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、脳梗塞等）、末梢血管障害、人工血管置換後閉塞、冠動脈インターベンション（冠動脈バイパス術（ＣＡＧＢ）、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、ステント留置等）後の血栓性閉塞、糖尿病網膜症・腎症、心人工弁置換時閉塞、など、血栓・塞栓を原因とする虚血性疾患の予防および/または治療薬として有用である。あるいは、例えば血管手術および血液体外循環等に伴う血栓・塞栓の予防および／または治療剤として有用である。
本発明の化合物（Ｉ）、それらの塩もしくは溶媒和物、またはその塩の溶媒和物を医薬として使用する場合、投与量は患者の年齢、性別、症状等により異なるが、成人１人当たりの１日量は、０．１ｍｇ〜１ｇが好ましく、０．５ｍｇ〜５００ｍｇがより好ましい。この場合、１日量を数回に分けて投与することも可能であり、必要な場合には上記の１日量を超えて投薬することも可能である。
本発明の化合物（Ｉ）、それらの塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬は、必要に応じた投与法および剤形により使用可能であり、その製剤は通常用いられている各種製剤の調製法にて、必要に応じて薬学的に許容される担体を配合して、投与法に合致した剤形を選択すればよく、投与法および剤形は特に限定されるものではない。
経口用製剤としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、丸剤、カプセル剤等の固形製剤の他に、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤等の液体製剤を挙げることができる。
注射剤としては、化合物（Ｉ）、その塩もしくは溶媒和物、またはその塩の溶媒和物を溶解して容器に充填してもよく、またそれを凍結乾燥等によって固形として用時調製の製剤としてもよい。
これらの製剤を調製する場合には、製剤学上許容される添加物、例えば結合剤、崩壊剤、溶解促進剤、滑沢剤、充填剤、賦形剤等を必要に応じて選択して用いることができる。
以下に、本発明中の具体的な化合物の製造法を示すとともに、それらの化合物がＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２を阻害することなく強力な血小板凝集抑制作用を示すことを具体的な試験で示す。
［参考例１］５−ヒドラジノ−２−メトキシピリジン塩酸塩
Figure 2007084437
５−アミノ−２−メトキシピリジン（６．２１ｇ）の濃塩酸（５０ｍｌ）溶液に氷冷下、亜硝酸ナトリウム（３．７９５ｇ）の水（２０ｍｌ）溶液を６０分で滴下し、同温で３０分攪拌した。反応液に塩化スズ（ＩＩ）２水和物（３９．５ｇ）の濃塩酸（３０ｍｌ）溶液を内温約１０℃で３０分かけて滴下後、室温にて２時間攪拌した。反応液に氷冷下、水酸化ナトリウム（７５ｇ）の水（３００ｍｌ）溶液とジエチルエーテルを加えて分液した。また、水層をジエチルエーテルにて２回抽出した。さらに、水層を食塩で飽和させた後、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、濾液に１Ｍ−塩酸−エタノール溶液（５０ｍｌ）を加えて攪拌し、析出した固体を濾取後、ジエチルエーテルで洗浄、乾燥して標題化合物（５．０２ｇ，５７％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：３．８１（３Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），８．５５−９．２０（１Ｈ，ｂｒ），１０．１３−１０．５０（３Ｈ，ｂｒ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１４０（Ｍ＋Ｈ）+．
［参考例２］５−ヒドラジノ−２−メトキシピリジン
Figure 2007084437
５−アミノ−２−メトキシピリジン（６．２０７ｇ）の濃塩酸（５０ｍｌ）溶液に氷冷下、亜硝酸ナトリウム（３．７９５ｇ）の水（２０ｍｌ）溶液を８０分かけて滴下し、同温で３０分攪拌した。反応液に塩化スズ（ＩＩ）２水和物（３９．５ｇ）の濃塩酸（３０ｍｌ）溶液を内温約１０℃で６０分かけて滴下後、室温にて１２．５時間攪拌した。反応液に氷冷下、水酸化ナトリウム（５４ｇ）の水（２００ｍｌ）溶液とクロロホルムを加え不溶物を濾去した後、分液した。さらに、水層をクロロホルムにて２回抽出し、有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去して標題化合物（４．２３ｇ，６０％）を個体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：３．５０−３．６８（２Ｈ，ｂｒ），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．８６−５．０３（１Ｈ，ｂｒ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１４０（Ｍ＋Ｈ）+．
［参考例３］１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 2007084437
１）１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
アセトフェノン（９．８５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）溶液に、０℃で６０％水素化ナトリウム（６．５６ｇ）を加え３０分間攪拌した。反応液に、シュウ酸ジエチル（２３．９７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）溶液を１０分間で滴下し室温で１３時間攪拌した。反応液に１規定塩酸（１８０ｍｌ）を加え酸性とし、水と酢酸エチルを加え分液した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し４−フェニル−２，４−ジオキソブタン酸エチルエステル（２２．９６ｇ，定量的）を油状物として得た。これ以上精製することなく次の反応に供した。得られた４−フェニル−２，４−ジオキソブタン酸エチルエステルをエタノール（２００ｍｌ）に溶解し、参考例２の５−ヒドラジノ−２−メトキシピリジン（１１．３９ｇ）を加え４時間加熱還流した。空冷後、反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）で精製し１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１６．３７ｇ，６１％）を油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｓ），７．１９−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．３７（３Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２４（Ｍ＋Ｈ）+．
２）標題化合物
上記１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１６．３７ｇ）のメタノール（２５０ｍｌ）溶液に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１２６ｍｌ）を加え３０分間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣に水とジエチルエーテルを加え分液した。水層に１規定塩酸水溶液（１４０ｍｌ）を加え酸性とし、酢酸エチルを加え抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し標題化合物（１３．８８ｇ，９２％）を個体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：３．９４（３Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．２１−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．３９（３Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９６（Ｍ＋Ｈ）+．
［参考例４］［１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチルアミン
Figure 2007084437
１）［１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノール
参考例３の１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１．１８１ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気、氷冷下１．０８Ｍ−ボラン−テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液（９．２ｍｌ）を１０分かけて滴下後、室温で７時間攪拌した。反応液に水、及び酢酸エチルを加えて攪拌し、析出した不溶物を濾去後、有機層を分離した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し［１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノール（６８２ｍｇ，６０％）を油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：３．９２（３Ｈ，ｓ），４．７９（２Ｈ，ｓ），６．５２（１Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１８−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．３７（３Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８２（Ｍ＋Ｈ）+．
２）［１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル＝メタンスルホナート
上記［１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノール（１１２ｍｇ）の塩化メチレン（４ｍｌ）溶液に、室温にてトリエチルアミン（６１μｌ）、およびメタンスルホニルクロリド（３４μｌ）を加えて１５分間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し［１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル＝メタンスルホナート（１３８ｍｇ，９６％）を油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６０（Ｍ＋Ｈ）+．
３）［１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチルアジド
上記［１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル＝メタンスルホナート（１３８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）溶液にアジ化ナトリウム（１３０ｍｇ）を加え８０℃で１３時間攪拌した。空冷後、反応液に水と酢酸エチルを加え分液し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し［１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチルアジド（１０５ｍｇ，８９％）を油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：３０７（Ｍ＋Ｈ）+．
４）標題化合物
上記［１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチルアジド（１０５ｍｇ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液に１０％パラジウム−炭素（５０％ ｗｅｔ，２０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１時間攪拌した。触媒を濾去し、母液溶媒を減圧下留去し標題化合物（９６ｍｇ，定量）を油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：２８１（Ｍ＋Ｈ）+．
［参考例５］１−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−５−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
Figure 2007084437
１）４−（２−ピリジル）−２，４−ジオキソブタン酸メチルエステル
アルゴン雰囲気下、シュウ酸ジメチル（５．００ｇ）とナトリウムメトキシド（２．２９ｇ）のメタノール（２６ｍｌ）溶液に、室温で２−アセチルピリジン（２．５６ｇ）のメタノール（２６ｍｌ）溶液を加え１５分間攪拌後、６０℃で４５分間攪拌した。空冷後、反応液に水を加えジエチルエーテルで洗浄した。水層に飽和塩化アンモニウム水溶液とクロロホルムを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し４−（２−ピリジル）−２，４−ジオキソブタン酸メチルエステル（３．４４ｇ，７９％）を固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：３．９４（３Ｈ，ｓ），７．５４−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．９３−７．８９（１Ｈ，ｍ），８．１９−８．１６（１Ｈ，ｍ），８．７４−８．７２（１Ｈ，ｍ）．
ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ：２０７（Ｍ+）．
２）１−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−５−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
上記４−（２−ピリジル）−２，４−ジオキソブタン酸メチルエステル（４．１４３ｇ）と３−クロロ−６−ヒドラジノピリジン（２．８９１ｇ）のメタノール（１００ｍｌ）溶液を１０９時間加熱還流した。反応液に濃塩酸（２ｍｌ）を加え、さらに６時間加熱還流した。空冷後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え分液し、有機層を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し１−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−５−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（３．１６９ｇ，５０％）を固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：４．００（３Ｈ，ｓ），７．２４−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．３８−８．４１（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：３１６（Ｍ＋Ｈ）+．
３）標題化合物
上記１−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−５−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（２．９８１ｇ）のメタノール（１９０ｍｌ）溶液に、室温でナトリウムメトキシド（１．５３０ｇ）を加え１９時間攪拌した。反応液に１規定塩酸水溶液（１９ｍｌ）を加え、減圧下メタノールを留去し得られた残渣に水を加え不溶固体を濾取し、乾燥することで標題化合物（２．５７１ｇ，８７％）を固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：３．９９（３Ｈ，ｓ），４．１０（３Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．２１−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．５８−７．６１（１Ｈ，ｍ），７．７３−７．７８（１Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），８．４０−８．４１（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ：３１２（Ｍ＋Ｈ）+．
［参考例６］１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
Figure 2007084437
１）１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
アルゴン雰囲気下、参考例２の５−ヒドラジノ−２−メトキシピリジン（６．０ｇ）とケイ皮酸ニトリル（５．５７ｇ）のエタノール（１２０ｍｌ）溶液に、室温でナトリウムメトキシド（４．６６ｇ）を加え１３時間加熱還流した。空冷後、反応液に水とクロロホルムを加え分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣にジエチルエーテルを加え、生じた固体を濾取後、乾燥し４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン体（８．２８ｇ，７１％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．８２−２．８８（１Ｈ，ｍ），３．２８−３．３２（１Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．０２（２Ｈ，ｍ），４．７０−４．７６（１Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２６−７．４２（６Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２６８（Ｍ+）．
２）標題化合物
上記１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（８．２７ｇ）のジクロロメタン（１６５ｍｌ）溶液に、室温で二酸化マンガン（１０．７ｇ）を加え３時間攪拌した。反応液よりセライトを用いて不溶物を濾別し、濾液に水とクロロホルムを加え分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−酢酸エチル）で精製し、標題化合物（６．９２ｇ，８４％）を固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：３．７９（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），５．９２（１Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２０−７．３２（５Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２６６（Ｍ+）．
［参考例７］１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
Figure 2007084437
１）３−（２−ピリジル）アクリロニトリル
６０％水素化ナトリウム（３．７ｇ）のテトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）懸濁液に、氷冷下シアノメチルホスホン酸ジエチル（１０．０ｇ）を滴下し２０分間攪拌した。反応液に２−ピリジンカルボキシアルデヒド（９．０ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液を滴下し２４時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニア水溶液と酢酸エチルを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン）で精製し３−（２−ピリジル）アクリロニトリル（３．９ｇ，３５％）を固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），７．３１−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），７．７２−７．７７（１Ｈ，ｍ），８．６３−８．６５（１Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：１３０（Ｍ+）．
２）１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
参考例２の５−ヒドラジノ−２−メトキシピリジン（４．１７ｇ）と上記３−（２−ピリジル）アクリロニトリル（３．９ｇ）とを用いて、参考例６の１）と同様の方法で１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（４．５ｇ，５５％）を固体として得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２６９（Ｍ+）．
３）標題化合物
上記１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（４．５ｇ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液に、室温で二酸化マンガン（５．３ｇ）を加え３時間攪拌した。反応液よりセライトとフロリジルを用いて不溶物を濾別し、濾液の有機溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール）で精製し標題化合物（３．０６ｇ，３８％）を固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：３．８４（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），６．１７（１Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１９−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．５７−７．６５（２Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．５２−８．５５（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：２６８（Ｍ＋Ｈ）+．
［参考例８］１−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−５−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
Figure 2007084437
３−クロロ−６−ヒドラジドピリジン（３．６１ｇ）と参考例７の１）の３−（２−ピリジル）アクリロニトリル（３．２５ｇ）のメタノール（７５ｍｌ）溶液に、ナトリウムメトキシド（２．７０ｇ）を加え、アルゴン雰囲気下、７５時間加熱還流した。空冷後、反応液に水とクロロホルムを加え分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をジクロロメタン（７５ｍｌ）に溶解し、二酸化マンガン（３．０ｇ）を加え８時間加熱還流した。空冷後、反応液より固体を濾別し、濾液溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をメタノール（２５ｍｌ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（１．０８ｇ）を加え、１時間加熱還流した。空冷後、反応液に水とクロロホルムを加え分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し標題化合物（０．８７８ｇ，１３％）を固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：３．８７（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．０６（３Ｈ，ｓ），６．１６（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．１６−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．４３−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．６６−７．７４（１Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．４３−８．５２（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６９（Ｍ＋Ｈ）+．
［参考例９］［１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチルアミン
Figure 2007084437
１）１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
参考例５の１）の４−（２−ピリジル）−２，４−ジオキソブタン酸メチルエステル（４．１２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に参考例２の５−ヒドラジノ−２−メトキシピリジン（２．７６７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液を加えて、８０℃で１６時間攪拌し、さらに、１１０℃で５時間攪拌した。空冷後、反応液に水と酢酸エチルを加え分液し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）で精製し１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１．０９７ｇ，１７％）を固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：３．９５（３Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２１−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６４−７．７３（２Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：３１１（Ｍ＋Ｈ）+．
２）［１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノール
上記１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１．０９７ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液に、室温で水素化ホウ素リチウム（１５４ｍｇ）を加え６時間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え分液し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し［１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノール（５８１ｍｇ，５８％）をアモルファスとして得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｓ），７．１８−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．８Ｈｚ），７．６４−７．７０（１Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．５１−８．５６（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：２８３（Ｍ＋Ｈ）+．
３）［１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル＝メタンスルホナート
上記［１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノール（５８１ｍｇ）を用いて、参考例４の２）と同様の方法で［１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル＝メタンスルホナート（７５４ｍｇ，定量）を油状物として得た。これ以上精製することなく次の反応に供した。
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：３６１（Ｍ＋Ｈ）+．
４）［１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチルアジド
上記［１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル＝メタンスルホナート（４９８ｍｇ）を用いて、参考例４の３）と同様の方法で［１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチルアジド（３４１ｍｇ，８０％）を油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：３．９４（３Ｈ，ｓ），４．４６（２Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｓ），７．２０−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ），７．６４−７．７１（１Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．５２−８．５７（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：３０８（Ｍ＋Ｈ）+．
５）標題化合物
上記［１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチルアジド（３４１ｍｇ）を用いて、参考例４の４）と同様の方法で標題化合物（３１４ｍｇ，定量）を油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：２８２（Ｍ＋Ｈ）+．
［参考例１０］１−［１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エチルアミン
Figure 2007084437
１）１−［１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エタノン
参考例３の１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１．１８１ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、氷冷下１．１４Ｍメチルリチウムのジエチルエーテル溶液（７ｍｌ）を１５分かけて滴下後、室温で４時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え分液し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）で精製し１−［１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エタノン（３５２ｍｇ，３０％）を油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．６５（３Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），５．１０−５．２０（１Ｈ，ｂｒ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｓ），７．２０−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．３７（３Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：２９４（Ｍ＋Ｈ）+．
２）１−［１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エタノール
上記１−［１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エタノン（３５３ｍｇ）のメタノール（６ｍｌ）溶液に、室温で水素化ホウ素ナトリウム（４５ｍｇ）を加え１．５時間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え分液し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し１−［１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エタノール（３４８ｍｇ，９８％）を個体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．６２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．９２（３Ｈ，ｓ），５．０４（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝６．６，４．４Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１９−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：２９６（Ｍ＋Ｈ）+．
３）３−（１−クロロエチル）−１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール
上記１−［１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エタノール（３４５ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、氷冷下トリエチルアミン（１７９μｌ）とメタンスルホニルクロリド（９９μｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。さらに、反応液にトリエチルアミン（１４７μｌ）とメタンスルホニルクロリド（８２μｌ）を加え５時間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣に水と酢酸エチルを加え分液し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し３−（１−クロロエチル）−１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（４４８ｍｇ）を油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：３１４（Ｍ＋Ｈ）+．
４）１−［１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エチルアジド
上記３−（１−クロロエチル）−１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（４４８ｍｇ）とアジ化ナトリウム（３８０ｍｇ）とを用いて、参考例４の３）と同様の方法で１−［１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エチルアジド（３１２ｍｇ，エタノール体から２工程で８３％）を油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．６５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．７４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２０−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．３７（３Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：３２１（Ｍ＋Ｈ）+．
５）標題化合物
上記１−［１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エチルアジド（３１２ｍｇ）を用いて、参考例４の４）と同様の方法で標題化合物（２９８ｍｇ，定量）を油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：２９５（Ｍ＋Ｈ）+．
［参考例１１］［１−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−５−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチルアミン
Figure 2007084437
１）［１−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−５−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノール
参考例５の１−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−５−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（２．５６７ｇ）のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）溶液に、水素化ホウ素リチウム（１．０７７ｇ）を加え室温で４６時間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣に水と酢酸エチルを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し［１−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−５−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノール（１．１４１ｇ，４８％）をアモルファスとして得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．０４−２．１５（１Ｈ，ｂｒ），４．０９（３Ｈ，ｓ），４．８２（２Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．１９−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．５１−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．９Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），８．４２−８．４５（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：２８４（Ｍ＋Ｈ）+．
２）［１−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−５−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル＝メタンスルホナート
上記［１−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−５−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノール（１．０９７ｇ）を用いて、参考例４の２）と同様の方法で［１−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−５−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル＝メタンスルホナート（１．０７８ｇ，７７％）を個体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：３６２（Ｍ＋Ｈ）+．
３）［１−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−５−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチルアジド
上記［１−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−５−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル＝メタンスルホナート（１．０７８ｍｇ）とアジ化ナトリウム（９６９ｍｇ）を用いて、参考例４の３）と同様の方法で［１−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−５−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチルアジド（７９０ｍｇ，８５％）を個体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：４．１０（３Ｈ，ｓ），４．４６（２Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．２０−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），８．４３−８．４６（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：３０９（Ｍ＋Ｈ）+．
４）標題化合物
上記［１−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−５−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチルアジド（２５４ｍｇ）のメタノール（２５ｍｌ）溶液に、室温で１０％パラジウム−炭素（５０％ｗｅｔ，５１ｍｇ）を加え水素雰囲気下２時間攪拌した。触媒を濾去後、母液溶媒を減圧下留去し標題化合物（２２８ｍｇ，９８％）を個体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：２８３（Ｍ＋Ｈ）+．
［参考例１２］Ｎ−［１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル−Ｎ−メチルアミン
Figure 2007084437
参考例９の３）の［１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル＝メタンスルホナート（２１４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、２．０Ｍメチルアミン−テトラヒドロフラン溶液（１．４８ｍｌ）を加え室温４５時間攪拌した。反応液にジエチルエーテルを加え不溶物を濾別した後、濾液溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し標題化合物（５２ｍｇ，２９％）を油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：２９６（Ｍ＋Ｈ）+．
［実施例１］Ｎ−［１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル］アセタミド
Figure 2007084437
参考例４の［１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチルアミン（９６ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に、室温でトリエチルアミン（９５μｌ）と塩化アセチル（３６μｌ）を加え１時間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え分液し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し標題化合物（９３ｍｇ，８４％）をアモルファスとして得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．０５（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），６．０７−６．１７（１Ｈ，ｂｒ），６．４６（１Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１９−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．３７（３Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：３２３（Ｍ＋Ｈ）+．
［実施例２］３−［１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル］−１−メチルウレア
Figure 2007084437
クロロギ酸４−ニトロフェニル（８７ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液に、氷冷下参考例４の［１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチルアミン（１２１ｍｇ）とトリエチルアミン（４４μｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液を１分間で滴下し室温で１時間攪拌した。反応液に氷冷下、４０％メチルアミンのメタノール溶液（８５μｌ）とトリエチルアミン（４４μｌ）を加え室温で２時間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣に水と酢酸エチルを加え分液し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し標題化合物（１００ｍｇ，６８％）をアモルファスとして得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．４７−４．５６（１Ｈ，ｂｒ），４．９０−４．９８（１Ｈ，ｂｒ），６．４７（１Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１７−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３３（３Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．８Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：３３８（Ｍ＋Ｈ）+．
［実施例３］３−［１−［１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エチル］−１−メチルウレア
Figure 2007084437
参考例１０の１−［１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エチルアミン（１５２ｍｇ）を用いて、実施例２と同様の方法で標題化合物（１１９ｍｇ，６３％）を個体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．５６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．７８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．６８−４．７７（１Ｈ，ｂｒ），４．９８（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝６．８，６．６Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１７−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３３（３Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：３５２（Ｍ＋Ｈ）+．
［実施例４］３−［１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル］−１−メチルウレア
Figure 2007084437
参考例９の［１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチルアミン（１２１ｍｇ）を用いて、実施例２と同様の方法で標題化合物（３６ｍｇ，２３％）を個体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．７９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．５４−４．６８（１Ｈ，ｂｒ），５．００−５．１２（１Ｈ，ｂｒ），６．７２（１Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１７−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ），７．６１−７．６８（１Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．４９−８．５５（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：３３９（Ｍ＋Ｈ）+．
［実施例５］１−イソプロピル−３−［１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル］ウレア
Figure 2007084437
参考例５の［１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチルアミン（２８ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液に、イソシアン酸イソプロピル（１１μｌ）を加え室温１時間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサンより結晶化し、濾取することにより標題化合物（２８ｍｇ，７７％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．１５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．８３−３．９３（１Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．２９−４．３６（１Ｈ，ｂｒ），４．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．７７−４．８３（１Ｈ，ｂｒ），６．７２（１Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１７−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ），７．６３−７．６９（１Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．４９−８．５５（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：３６７（Ｍ＋Ｈ）+．
［実施例６］３−［１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル］−１−フェニルウレア
Figure 2007084437
参考例９の［１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチルアミン（２８ｍｇ）とイソシアン酸フェニル（１２μｌ）を用いて、実施例５と同様の方法で標題化合物（２４ｍｇ，６０％）を個体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：３．９４（３Ｈ，ｓ），４．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．３１−５．３８（１Ｈ，ｂｒ），６．５３−６．６１（１Ｈ，ｂｒ），６．７４（１Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０４−７．１１（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ），７．６２−７．６９（１Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．４９−８．５４（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：４０１（Ｍ＋Ｈ）+．
［実施例７］１，１−ジメチル−３−［１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル］ウレア
Figure 2007084437
参考例９の［１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチルアミン（３３ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（２０μｌ）と塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル（１３μｌ）を加え室温１８時間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し標題化合物（３４ｍｇ，８２％）を油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．９４（６Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．９５−５．０５（１Ｈ，ｂｒ），６．７４（１Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１７−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ），７．６１−７．６８（１Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．４９−８．５４（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：３５３（Ｍ＋Ｈ）+．
［実施例８］１，３−ジメチル−３−［１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル］ウレア
Figure 2007084437
参考例１２のＮ−［１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル−Ｎ−メチルアミン（５２ｍｇ）とイソシアン酸メチル（１６μｌ）とを用いて、実施例２と同様の方法で標題化合物（５１ｍｇ，８２％）を油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．００（３Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．５２（２Ｈ，ｓ），４．７７−４．８６（１Ｈ，ｂｒ），６．７１（１Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１８−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ），７．６３−７．７０（１Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．５０−８．５５（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：３５３（Ｍ＋Ｈ）+．
［実施例９］Ｎ−［１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル］カルバミド酸メチルエステル
Figure 2007084437
参考例９の［１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチルアミン（２５ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（１４μｌ）とクロロギ酸メチル（８μｌ）を加え室温１時間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え分液し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し標題化合物（２７ｍｇ，９０％）を油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：３．７１（３Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），５．１８−５．３１（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ），６．７２（１Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１８−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ），７．６２−７．６９（１Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．５０−８．５６（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：３４０（Ｍ＋Ｈ）+．
［実施例１０］モルホリン−４−カルボン酸［１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチルアミド
Figure 2007084437
参考例１０の［１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチルアミン（３２ｍｇ）と４−モルホリンカルボニルクロリド（１６μｌ）を用いて、実施例２と同様の方法で標題化合物（４１ｍｇ，９３％）を油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：３．３８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．６９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．０５−５．１５（１Ｈ，ｂｒ），６．７３（１Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１７−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ），７．６１−７．６８（１Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．４９−８．５５（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：３９５（Ｍ＋Ｈ）+．
［実施例１１］３−［１−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−５−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル］−１−メチルウレア
Figure 2007084437
参考例１１の［１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−（２−ピリダジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチルアミン（２２８ｍｇ）を用いて、実施例２と同様の方法で標題化合物（１８０ｍｇ，６４％）を個体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．７９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．１０（３Ｈ，ｓ），４．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．７０−４．７９（１Ｈ，ｂｒ ｍ），５．１８−５．２５（１Ｈ，ｂｒ ｍ），６．７０（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９，１．２Ｈｚ），７．４８−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），８．３８−８．４１（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：３４０（Ｍ＋Ｈ）+．
元素分析：Ｃ16Ｈ17Ｎ7Ｏ2・０．５Ｈ2Ｏして
理論値：Ｃ，５５．１７；Ｈ，５．２１；Ｎ，２８．１４．
実測値：Ｃ，５５．３３；Ｈ，５．００；Ｎ，２８．１４．
［実施例１２］Ｎ−［１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，２−ジメチルプロピオンアミド
Figure 2007084437
参考例７の１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１００ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に、室温でトリエチルアミン（０．１ｍｌ）と塩化ピバロイル（４４ｍｇ）を加え１日時間攪拌した。反応液に水とジクロロメタンを加え分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲル薄層クロマログラフィー（ジクロロメタン−メタノール）で精製し標題化合物（９５ｍｇ，７２％）を個体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．３３（９Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．５Ｈｚ），７．１８−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．４７−７．４９（１Ｈ，ｍ），７．５５−７．５９（１Ｈ，ｍ），７．６７−７．７０（１Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．４５−８．４７（１Ｈ，ｍ）．
ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ：３５２（Ｍ＋Ｈ）+．
［実施例１３］Ｎ−［１−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−５−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，２−ジメチルプロピオンアミド
Figure 2007084437
参考例８の１−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−５−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３（４４０ｍｇ）を用いて、実施例１２と同様の方法で標題化合物（４２１ｍｇ，７９％）を個体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．３４（９Ｈ，ｓ），４．１０（３Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ），７．１７−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｓ），７．６１−７．７６（３Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．３７−８．３９（１Ｈ，ｍ）．
ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ：３５２（Ｍ+）．
［実施例１４］Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ’−［１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキサミド
Figure 2007084437
１）Ｎ−［１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキサミド酸エチルエステル
参考例６の１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（５００ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、室温でトリエチルアミン（０．３３ｍｌ）と塩化グリオキシ酸エチルエステル（２８０ｍｇ）を加え１６時間攪拌した。反応液に水とジクロロメタンを加え分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマログラフィー（ジクロロメタン−エタノール）で精製しＮ−［１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキサミド酸エチルエステル（６８０ｍｇ，定量）を油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．４４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．４３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．２５−７．２８（５Ｈ，ｍ），７．４７−７．５１（１Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），９．４０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ：３６６（Ｍ+）．
２）Ｎ−［１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキサミド酸
上記Ｎ−［１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキサミド酸エチルエステル（６８０ｍｇ）のエタノール（５ｍｌ）とテトラヒドロフラン（５ｍｌ）及び水（１ｍｌ）溶液に６規定水酸化ナトリウム水溶液（０．２ｍｌ）を加え室温で２４時間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣に濃塩酸を加え中和後、ジクロロメタンを加え分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去しＮ−［１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキサミド酸（５６０ｍｇ，８９％）を得た。これ以上精製することなく次の反応に供した。
ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ：３３８（Ｍ+）．
３）標題化合物
上記Ｎ−［１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキサミド酸（５６０ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３４０ｍｇ），１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４７５ｍｇ）及びｔｅｒｔ−ブチルアミン（１３３ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、室温でトリエチルアミン（０．４ｍｌ）を加え１６時間攪拌した。反応液に水とジクロロメタンを加え分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン−アセトン）で精製し標題化合物（５５ｍｇ，７．４％）を個体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．４４（９Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｓ），７．２４−７．３９（５Ｈ，ｍ），７．４５−７．５９（１Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），９．７６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ：３９３（Ｍ+）．
［試験例１］血小板凝集抑制作用
血液凝固阻止剤として１／１０容の３．１３％クエン酸ナトリウムを用いてヒト血液を採取し、１８０ｇで１０分間遠心して多血小板血漿（ＰＲＰ）を分離した。上層のＰＲＰを分取後、下層を１６００ｇで１０分間遠心して上層の乏血小板血漿（ＰＰＰ）を分取した。ＰＲＰ２００μｌに実施例化合物の溶液１μｌを加えて３７℃で２分間静置後、コラーゲン２μｌを添加して血小板凝集を誘起した。血小板凝集率はＰＡＭ−１２Ｃ（ＳＳＲエンジニアリング）を用いて測定した。ＰＰＰの光透過率を１００％凝集値とし、実施例化合物の各濃度における凝集率を求め、ＩＣ50値を算出した。結果を表１に示す。
［試験例２］シクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）およびシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害作用
実施例化合物のＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２阻害活性の測定には、Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＣｏｍｐａｎｙのＣＯＸ阻害薬スクリーニングアッセイキット（カタログ番号５６０１０１，５６０１２１）を用いた。
測定前に反応緩衝液、ヘム、アラキドン酸、ＳｎＣｌ2、ＥＩＡ緩衝液、洗浄緩衝液、
プロスタグランジン（ＰＧ）スクリーニングＥＩＡ標準液、ＰＧスクリーニングアセチルコリンエステラーゼ（ＡｃｈＥ）、トレーサー（発色酵素ＨＲＰコンジュゲート）、ＰＧスクリーニングＥＩＡ抗血清を用意した。
（１）ＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２によるＰＧＦ2αの産生
実施例化合物（５０μＭ）およびＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２を含む反応液を３７℃で１０分間静置後、アラキドン酸１０μｌを加えて３７℃で２分間静置した。反応後に１Ｎ−塩酸５０μｌを加えて反応を停止した後、ＳｎＣｌ2溶液１００μｌを加えて５分間室温で静置した。
（２）ＥＬＩＳＡによるＰＧＦ2αの定量
マウス抗ウサギＩｇＧでコーティングした９６穴（ウェル）プレートの各ウェルに抗血清（ウサギ抗ＰＧＦ2α抗体）５０μｌを加えた後、上記のＰＧＦ2α産生反応液を２０００倍に希釈した溶液５０μｌ、ＡｃｈＥトレーサー５０μｌを順次加えて室温で１８時間静置した。洗浄緩衝液で各ウェルを５回洗浄して過剰のＡｃｈＥトレーサーを除去後、エルマン（Ｅｌｌｍａｎ）試薬２００μｌを添加した。６０分間暗室に静置した後、４０５ｎｍで吸光度を測定した。
（３）実施例化合物の阻害活性の算出
ＰＧスクリーニングＥＩＡ標準液を用いて標準曲線を作成し、上記の吸光度からＰＧＦ2αの産生量を求めた。実施例化合物５０μＭにおけるＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２の阻
害率を算出した。結果を表１に示す。
なお、阻害率の算出においては、実施例化合物を含まない反応液を用いて得たＰＧＦ2αの産生量を１００％とした。
Figure 2007084437
表１から明らかなように、本発明の化合物（Ｉ）、それらの塩もしくは溶媒和物、またはその塩の溶媒和物は、強力な血小板凝集抑制作用を有し、かつＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２阻害作用を示さなかった。

Claims (6)

  1. 一般式（Ｉ）
    Figure 2007084437
     （式中、Ａｒ1及びＡｒ2は、それぞれ独立して、１ないし３個の置換基を有することもある５員もしくは６員の芳香族複素環基又は１ないし３個の置換基を有することもある炭素数６〜１４のアリール基を示し；
    Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、水素原子又は低級アルキル基を示し；
    Ｒ3は、水素原子又は置換基を有することもある低級アルキル基を示し；
    Ｒ4は、置換基を有することもある低級アルキル基、置換基を有することもあるアミノ基、置換基を有することもある低級アルコキシ基、置換基を有することもあるカルバモイル基又は１ないし３個の置換基を有することもある複素環基を示し；
    ｎは０又は１の数を示す。）
    で表される化合物、その塩又はそれらの溶媒和物。
  2. Ａｒ1及びＡｒ2が、それぞれ独立して、１ないし３個の置換基を有することもある、窒素原子１〜３個を有する５員もしくは６員の芳香族複素環基又は１ないし３個の置換基を有することもあるフェニル基である請求項１記載の化合物、その塩又はそれらの溶媒和物。
  3. Ｒ3が、水素原子、低級アルキル基又はカルボキシ低級アルキル基である請求項１又は２記載の化合物、その塩又はその溶媒和物。
  4. Ｒ4が、低級アルキル基、低級アルキルアミノ基、ジ（低級アルキル）アミノ基、炭素数６〜１４のアリールアミノ基、低級アルコキシ基、モルホリノ基又は低級アルキルカルバモイル基である請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物、その塩又はその溶媒和物。
  5. 請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬。
  6. 請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を含有する虚血性疾患の予防および／または治療剤。
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