JP4662775B2

JP4662775B2 - キナーゼ阻害剤として有用なピロロトリアジン化合物の調製方法

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Publication number: JP4662775B2
Application number: JP2004551735A
Authority: JP
Inventors: ジョリー・デュエイン・ゴッドフリー・ジュニア; ジョン・ハインズ・ジュニア; アラリック・ジェイ・ディックマン; カテリナ・レフセリス; ジョンピン・シ; スティーブン・ティ・ローブルスキー; ウェンデル・ウィリアム・ダブルデイ; ジョン・エイ・グロッソ
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2002-11-06
Filing date: 2003-11-03
Publication date: 2011-03-30
Anticipated expiration: 2023-11-03
Also published as: BR0316056A; CA2505365A1; JP2006514622A; TW200413382A; DE60330800D1; EP1562949B1; PL377112A1; KR20050084961A; CO5560547A2; CN100360532C; WO2004043912A2; ATE453645T1; US20050107462A1; US6867300B2; AU2003287514A1; CN1735615A; US20030186982A1; US7211666B2; WO2004043912A3; ES2337571T3

Description

本発明はキナーゼ阻害剤として作用する薬学的化合物ピロロトリアジンの調製方法、特に、キナーゼ関連疾患の治療に有用なピロロトリアジン含有化合物の製造方法に関する。本発明はまた、ピロロトリアジンおよびその他のＮ−アミノ化ヘテロシクロ化合物の合成において有用なピロールのアミノ化の効果的な方法を包含する。

本発明は一般には、キナーゼ阻害剤として、或いはキナーゼ阻害剤合成の前駆体若しくは成分として有用な化合物の調製方法に関する。
キナーゼ阻害剤として有用な化合物は米国特許出願09/573,829（2000年５月18日出願）に開示され、譲渡先が本出願と共通である。sPLA2阻害活性を示す、酸性基の置換したピロロトリリアジン化合物が塩野義製薬株式会社のWO 01/14378 A1に日本語で開示されている（2001年３月１日発行）。引用された各特許出願、特許、および刊行物はすべて本願で援用される。

キナーゼ阻害剤として適切な化合物が米国出願10/036,293号に開示され、これも現在本願と共に係属中でかつ譲渡先が共通である。その開示のすべてが本願において援用される。これらキナーゼ阻害剤の構造に共通するピロロトリアジンの工業的製造方法はこれまで知られていない。市場で入手可能な出発化合物を利用してコストを圧縮し、またより毒性の強い試薬への依存を減じる一方、満足できる収率で目的物を与えるような有用な製造方法が望ましい。本願はそのような製造方法を記載し権利を求めるものである。

発明の概要
本願は一つの側面において、ピロールを含有するヘテロシクロ反応生成物を製造する方法の権利化を主張するものであり、ここでは、最初にアミノ化剤としてハロアミン好ましくはクロロアミンを用いてピロールがアミノ化される。次いで、そのアミノ化されたピロール含有化合物を環化しピロロトリアジンを形成する。従ってある側面において、本願は式IVのピロール含有化合物

〔式中、Ｒ₁はＨ、アルキル、アラルキル、ＯＲ₁′、ＯＣ（Ｏ）Ｒ₁′、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ₁′、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ₁′Ｒ₁″、ＯＳ（Ｏ）₂Ｒ₁ ^'''、およびＯＳ（Ｏ）₂ＮＲ₁′Ｒ₁″から選択され、ここでＲ₁′およびＲ₁″はそれぞれ独立してＨ、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロ、またはシクロアルキル基であり、または一緒になってシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロシクロ基を構成し、そのいずれも任意で置換されていてもよく、Ｒ₁ ^'''はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロ、またはシクロアルキル、-ＳＣＨ₃、-ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ₂₁、-Ｓ（＝Ｏ）Ｒ₂₂、-ＳＯ₂Ｒ₂₂、-ＳＯ₂ＮＲ₂₄Ｒ₂₅、-ＣＯ₂Ｒ₂₁、-Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₂₄Ｒ₂₅、-ＮＨ₂、-ＮＲ₂₄Ｒ₂₅、-ＮＲ₂₁ＳＯ₂ＮＲ₂₄Ｒ₂₅、-ＮＲ₂₁ＳＯ₂Ｒ₂₂、-ＮＲ₂₄Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₂₅、-ＮＲ₂₄ＣＯ₂Ｒ₂₅、-ＮＲ₂₁Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₂₄Ｒ₂₅、ハロゲン、ニトロ、またはシアノであり；

ＡはＲ₂ＸまたはＥより選択され、ここでＸは-Ｏ-、-ＯＣ（＝Ｏ）-、-Ｓ-、-Ｓ（＝Ｏ）-、-ＳＯ₂-、-Ｃ（＝Ｏ）-、-ＣＯ₂-、-ＮＲ₁₀-、-ＮＲ₁₀Ｃ（＝Ｏ）-、-ＮＲ₁₀Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₁₁-、-ＮＲ₁₀ＣＯ₂-、-ＮＲ₁₀ＳＯ₂-、-ＮＲ₁₀ＳＯ₂ＮＲ₁₁-、-ＳＯ₂ＮＲ₁₀-、-Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₁₀-、ハロゲン、ニトロ、およびシアノからなる群より選択され、またはＸは存在せず、Ｅは電子吸引性置換基であり；Ｒ₁はまた、Ａと一緒になって任意で置換される飽和若しくは不飽和の芳香環若しくはヘテロ環を形成してもよく；

Ｒ₂は下記の(i)から(v)より選択され；
(i) 水素、但しＸが-Ｓ（＝Ｏ）-、-ＳＯ₂-、−ＮＲ₁₀ＣＯ₂-、または-ＮＲ₁₀ＳＯ₂-の場合、Ｒ₂は水素でない；
(ii) 任意で４個までのＲ₂₆で置換されていてもよいアルキル、アルケニル、およびアルキニル；
(iii)任意で３個までのＲ₂₇で置換されていてもよいアリールおよびヘテロアリール；

(iv) 任意でケト基（=O）、３個までのＲ₂₇、および／または３個から４個の炭素原子による炭素-炭素架橋を有していてもよいヘテロシクロおよびシクロアルキル；
(v) -Ｃ(Ｏ)Ｒ^b、但し、Ｒ^bはＨ、ＯＨ、アルキル、アラルキル、ハロ、ＯＲ^b′、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^b′、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^b′、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^bＲ^b′、ＯＳ（Ｏ）Ｒ^b′、ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^bＲ^b′であり、Ｒ^bとＲ^b′はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アラルキル、ヘテロシクロ、またはシクロアルキルより選択され、またはＲ^bおよびＲ^b′は一緒になりシクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロ基を形成してもよい；尚、Ｘがハロゲン、ニトロまたはシアノの場合はＲ₂は存在しない；

Ｒ₃はＨ、ＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆パーフルオロアルキル、−Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₆)パーフルオロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、アラルキル、アシル、カルボアルコキシ、カルボキシアミド、シアノ、ハロゲン、アミン、置換アミン、ＮＯ₂、ＯＲ₃′、ＣＨ₂ＯＲ₃′、ＣＨ₂ＮＲ₃′Ｒ₃″、ＣＨ₂ＳＲ₃′、ＯＣ(Ｏ)Ｒ₃′、ＯＣ(Ｏ)ＯＲ₃″、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ₃′Ｒ₃″、ＯＳ(Ｏ)₂Ｒ₃′、およびＯＳ(Ｏ)₂ＮＲ₃′Ｒ₃″から選択され；Ｒ₃′およびＲ₃″はそれぞれ独立してＨ、アルキル、アラルキル、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアリールであり、Ｒ₃′およびＲ₃″は一緒になりシクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロ基を形成してもよく、いずれも任意に置換されていてもよい。

Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₂₁、Ｒ₂₄、およびＲ₂₅は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、および置換ヘテロシクロから選択され；
Ｒ₁₀およびＲ₁₁は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロ、および置換ヘテロシクロから選択され；
Ｒ₂₂はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、または置換ヘテロシクロから選択され；

Ｒ₂₆はハロゲン、トリフルオロメチル、ハロアルコキシ、ケト(=O)、ニトロ、シアノ、ＳＲ₂₈，-ＯＲ₂₈、-ＮＲ₂₈Ｒ₂₉、-ＮＲ₂₈ＳＯ₂、-ＮＲ₂₈ＳＯ₂Ｒ₂₉、-ＳＯ₂Ｒ₂₈、-ＳＯ₂ＮＲ₂₈Ｒ₂₉、-ＣＯ₂Ｒ₂₈、-Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₂₈、-Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₂₈Ｒ₂₉、-ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ₂₈、-ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ₂₈Ｒ₂₉、-ＮＲ₂₈Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₂₉、-ＮＲ₂₈ＣＯ₂Ｒ₂₉、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−アルキル；１個から３個のＲ₂₇で任意に置換されていてもよいアリール；任意でケト(=O)、１個から３個のＲ₂₇、または炭素原子３個から４個の炭素-炭素架橋を有していてもよいシクロアルキル；および任意でケト(=O)、１個から３個のＲ₂₇、または炭素原子３個から４個の炭素-炭素架橋を有していてもよいヘテロシクロから選択され、ここで、Ｒ₂₈およびＲ₂₉はそれぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、およびＣ_3-7ヘテロシクロから独立して選択され、または一緒になってＣ_3-7ヘテロシクロを形成してもよく；次に、それぞれのＲ₂₈およびＲ₂₉は２個までのアルキル、アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、およびベンジルオキシで任意に置換されていてもよく；

Ｒ₂₇は、アルキル、Ｒ₃₂、および１個から３個のＲ₃₂で置換されたＣ_1-4アルキルより選択され、ここでＲ₃₂はハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、-ＳＲ₃₀、-ＯＲ₃₀、-ＮＲ₃₀Ｒ₃₁、-ＮＲ₃₀ＳＯ₂、-ＮＲ₃₀ＳＯ₂Ｒ₃₁、-ＳＯ₂Ｒ₃₀、-ＳＯ₂ＮＲ₃₀Ｒ₃₁、-ＣＯ₂Ｒ₃₀、-Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₃₀、-Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₃₀Ｒ₃₁、-ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ₃₀、-ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ₃₀Ｒ₃₁、-ＮＲ₃₀Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₃₁、-ＮＲ₃₀ＣＯ₂Ｒ₃₁、および（アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、またはシアノで任意に置換された）３員環から７員環の炭素環若しくはヘテロシクロ環から独立して選択され、Ｒ₃₀およびＲ₃₁は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、およびヘテロシクロから独立して選択され、または一緒になってＣ_3-7ヘテロシクロを形成してもよく；
Ｄは−ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＯＲ_p、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ_p、およびＲ_qＣ(Ｏ)ＮＨ−からなる群より選択され、Ｒ_pおよびＲ_qはそれぞれ独立して、Ｈ、置換若しくは無置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、アリール、またはハロゲン化アルキルより選択される。〕
を、適切な塩基の存在下でクロラミンと反応させ、式Ｖ

の化合物を得ることを含む。

別の側面においては、本発明は式(Ｉ)

Ｒ₂は下記の(i)から(v)より選択され；
(i) 水素、但し、Ｘが-Ｓ（＝Ｏ）-、-ＳＯ₂-、−ＮＲ₁₀ＣＯ₂-、または-ＮＲ₁₀ＳＯ₂-の場合、Ｒ₂は水素でない；
(ii) 任意で４個までのＲ₂₆で置換されていてもよいアルキル、アルケニル、およびアルキニル；
(iii)任意で３個までのＲ₂₇で置換されていてもよいアリールおよびヘテロアリール；

Ｒ₃はＨ、ＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆パーフルオロアルキル、−Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₆)パーフルオロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、アラルキル、アシル、カルボアルコキシ、カルボキシアミド、シアノ、ハロゲン、アミン、置換アミン、ＮＯ₂、ＯＲ₃′、ＣＨ₂ＯＲ₃′、ＣＨ₂ＮＲ₃′Ｒ₃″、ＣＨ₂ＳＲ₃′、ＯＣ(Ｏ)Ｒ₃′、ＯＣ(Ｏ)ＯＲ₃″、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ₃′Ｒ₃″、ＯＳ(Ｏ)₂Ｒ₃′、およびＯＳ(Ｏ)₂ＮＲ₃′Ｒ₃″から選択され；Ｒ₃′およびＲ₃″はそれぞれ独立してＨ、アルキル、アラルキル、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアリールであり、Ｒ₃′およびＲ₃″は一緒になりシクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロ基を形成してもよく、いずれも任意に置換されていてもよく；

ＺはＯ、Ｓ、およびＮから選択され；
Ｒ₄は置換アリール、ＮＨＳＯ₂アルキルで置換されたアリール、置換ヘテロアリール、または任意で置換された二環性の７員環から１１員環で飽和若しくは不飽和の炭素環若しくはヘテロシクロ環から選択され；Ｒ₅は水素、アルキル、または置換アルキルであるが、ＺがＯまたはＳの場合、Ｒ₄またはＲ₅の一つは存在せず；或いは、Ｒ₄およびＲ₅はＺと一緒になり、任意に置換されたアリール、または任意で置換された二環性の７員環から１１員環アリール若しくはヘテロアリールを形成し、アリール、二環性アリールおよびヘテロアリールはいずれの場合も、置換若しくは無置換アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールで置換されていてもよい。

Ｒ₆は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、-ＮＲ₇Ｒ₈、-ＯＲ₇、アシル、カルボアルコキシ、カルボキサミド、またはハロゲンから選択され；ここで、カルボアルコキシ、アシル、およびカルボキサミド基は、独立してＨ、アルキル、アラルキル、およびヘテロシクロから選択される１個または２個の置換基で任意で置換されていてもよく；
Ｒ₁₀およびＲ₁₁は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロ、および置換ヘテロシクロから独立して選択され、

Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₂₁、Ｒ₂₄、およびＲ₂₅は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、および置換ヘテロシクロから選択され；
Ｒ₂₂はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、または置換ヘテロシクロから選択され；

Ｒ₂₇は、アルキル、Ｒ₃₂、および１個から３個のＲ₃₂で置換されたＣ_1-4アルキルより選択され、ここでＲ₃₂はハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、-ＳＲ₃₀、-ＯＲ₃₀、-ＮＲ₃₀Ｒ₃₁、-ＮＲ₃₀ＳＯ₂、-ＮＲ₃₀ＳＯ₂Ｒ₃₁、-ＳＯ₂Ｒ₃₀、-ＳＯ₂ＮＲ₃₀Ｒ₃₁、-ＣＯ₂Ｒ₃₀、-Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₃₀、-Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₃₀Ｒ₃₁、-ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ₃₀、-ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ₃₀Ｒ₃₁、-ＮＲ₃₀Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₃₁、-ＮＲ₃₀ＣＯ₂Ｒ₃₁、および（アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、またはシアノで任意に置換された）３員環から７員環の炭素環若しくはヘテロシクロ環から独立して選択され、Ｒ₃₀およびＲ₃₁は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、およびヘテロシクロから独立して選択され、または一緒になってＣ_3-7ヘテロシクロを形成してもよい。〕
で表され、キナーゼ活性阻害に有効な、薬学的に活性な化合物、その薬学的に許容される塩または溶媒和物を一つ以上製造する方法を含み、

当該方法は
(a)式IVのピロール化合物

〔式中、Ａ、Ｒ₁およびＲ₃は上記の定義通りであり；
Ｄは、-ＣＨＯ、ＣＮ、-ＣＯＲ_p、-Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_p、およびＲ_qＣ（Ｏ）ＮＨ-から選択され、ここでＲ_pおよびＲ_qはＨ、置換若しくは無置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、アリール、およびハロゲン化アルキルより独立して選択される。〕
を、適切な塩基の存在下でクロラミンと反応させて、式Ｖ

の化合物を調製し；
(b)化合物Ｖを環化させて化合物VI

を調製し；
(c)化合物VIをハロゲン化して化合物VII

を得、

(d)さらに化合物VIIを、反応体Ｂ-ＺＲ₄Ｒ₅と反応させ（Ｚ，Ｒ₄、およびＲ₅は上記の定義の通りであり、ＢはＨ、置換若しくは無置換アルキル、および置換若しくは無置換シクロアルキルから選択される。）式Ｉの化合物を製造する方法を含む。好ましくは、該反応体Ｂ-ＺＮＲ₄Ｒ₅は、式VIII

〔式中、Ｙは-Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₂₃-、-ＮＲ₂₃Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₂₃-、-ＮＲ₂₃ＳＯ₂-、および-ＳＯ₂ＮＲ₂₃-から選択され、
Ｒ₅は、水素およびアルキルから選択され、Ｒ₁₃はアルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、チオール、アルキルチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールスルホニルアミン、アルキルスルホニルアミン、スルホン酸、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアリールオキシから選択され；Ｒ₁₃はそれぞれヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリール、またはアリールでさらに置換されていてもよく；ｎは１から３の整数；

Ｒ₁₈とＲ₂₃はそれぞれ水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アルコキシ、アリール、および１個から３個のＲ₁₉で置換されたアリール／ヘテロシクロから独立して選択され、但し、Ｙが-ＮＲ₂₃ＳＯ₂-である場合、Ｒ₁₈はＣ_1-4アルキルおよび１個から３個のＲ₁₉で任意に置換されたアリールを除き；

Ｒ₁₃とＲ₁₉はそれぞれの存在においてアルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、チオール、アルキルチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールスルホニルアミン、アルキルスルホニルアミン、スルホン酸、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアリールオキシから独立して選択され、ここでＲ₁₃および／またはＲ₁₉はそれぞれヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリール、アリール、またはアラルキルでさらに置換されていてもよい。〕
で表される。更に好ましくは、式VIIIの反応体は下式

で示される。

更に別の側面では、本発明は式Ｖの化合物を含む。

〔式中、Ａ、Ｒ₃、ＤおよびＲ₁は上記の定義と同様〕

また、別の側面では、本発明は式VIの化合物を含む。

〔式中、Ａ、Ｒ₃、ＤおよびＲ₁は上記の定義と同様〕

本発明はさらに本発明は式VIの化合物を含む。

〔式中、Ａ、Ｒ₃、ＤおよびＲ₁は上記の定義と同様〕

本発明は特に、容易に得られる出発化合物ピロールのアミノ化を含むその他の方法と比較して、これら化合物の改良合成法を提供する。クロラミンを用いる反応はアミノ化ピロールを許容範囲内の収率で与える一方、より有害なアミノ化試薬の使用を回避し得る。例えば、クロラミンの使用と比較して、ジニトロ置換フェニルヒドロキシルアミンは爆発性があり、その副生成物のジニトロフェノールには毒性のある（MSDS）ことが知られている。他のアミノ化試薬であるヒドロキシルアミン-Ｏ-スルホン酸(HOSA)は収率が劣る(10-12%)。オキサジリジンを用いるピロールのアミノ化も収率が乏しい。所望のピロールのニトロ化を試みたがこれも成功しなかった。

ある好ましい態様においては、本発明は式(II)のピロロトリアジン化合物、

その薬学的に許容される塩または溶媒和物を合成する方法に直結する。ここでは、先に説明した式Ｉの化合物〔式中、Ｒ₃はＨ、アルキル、ＣＦ₃、Ｏ-アルキル、ＣＮおよびＮＨ₂から選択され；Ｒ₅は水素またはアルキル；Ｙは-Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₂₃-、-ＮＲ₂₃Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₂₃-、-ＮＲ₂₃ＳＯ₂-、-ＳＯ₂ＮＲ₂₃-、および−ＮＲ₂₃Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択され；Ｒ₁₈およびＲ₂₃は水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、および１個から３個のＲ₁₉で置換されたアリール／ヘテロアリールから独立して選択され、但し、Ｙが-ＮＲ₂₃ＳＯ₂-である場合、Ｒ₁₈はＣ_1-4アルキルおよび１個から３個のＲ₁₉で任意に置換されたアリールであることを除き；Ｒ₁₃とＲ₁₉はそれぞれの存在においてアルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、チオール、アルキルチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールスルホニルアミン、アルキルスルホニルアミン、スルホン酸、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアリールオキシから独立して選択され、ここでＲ₁₃および／またはＲ₁₉はそれぞれヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリール、またはアラルキルでさらに置換されていてもよく；Ａ、Ｒ₁およびＲ₆は式(Ｉ)の化合物についての上記定義と同様である。〕の製造方法を用いる。

本発明にはまた、式(II)の化合物の塩、溶媒和物、および立体異性体が含まれる。
本発明の好ましい態様の詳細な説明
ある側面において、本発明は適当に置換したピロールを出発原料とする、ピロロトリアジンキナーゼ阻害剤の製造方法を含む。該方法のある好ましい態様に従うと、ピロールを強塩基で処理し、次いで反応性ハロアミン、好ましくはクロラミンを用いてアミノ化を行う。このアミノ化工程は、好適にはプロトン性または非プロトン性溶媒、例えば、エーテル、ＭＴＢＥ、ＴＨＦ、トルエン、水、ＤＭＦ、ＮＭＰＯ、およびＤＭＥ中で行われるが、他の溶媒もまた使用できる。次に得られた生成物を環化するとピロロトリアジンを含む中間体が得られ、場合により更に反応させてキナーゼ阻害剤を得ることができる。ピロールのアミノ化はまた、ピロロトリアジンを形成する環化反応以外にも応用することが可能と考えられる。

本明細書で「環化した」または「環化する」の語は、ピロール環に補助的に結合した５員環若しくは６員環構造を与える任意の反応を包含すると意図される。
本発明を記述するために用いる各種術語の定義を以下に掲げる。これらの定義は、特定の例への限定が別段ない限り、単独でまたはより大きな基の一部として、そのまま本明細書中で適用される。

「アルキル」の語は、直鎖または分枝鎖を有する無置換の炭素原子１個から２０個の炭化水素をいう。「低級アルキル」の表現は炭素原子１個から４個の無置換アルキル基をいう。アルキル基またはその他の置換基で使用される添え字はその置換基が有する炭素原子数を示す。Ｃ_0-4アルキルの語は、結合または炭素原子１個から４個のアルキル基をいう。

「置換アルキル」の語は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ(=O)、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、二つのアミノ置換基がアルキル、アリール、およびアラルキルより選択される二置換アミン、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、置換アルカノイルアミノ、置換アリールアミノ、置換アラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アラルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、スルホンアミド（例えばＳＯ₂ＮＨ₂）、置換スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル（例えばＣＯＮＨ₂）、置換カルバミル（例えばＣＯＮＨアルキル、ＣＯＮＨアリール、ＣＨＮＨアラルキル、または二つの置換基が窒素上に有る場合、アルキル、アリールまたはアラルキルから選択される）；アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、グアニジノ、および置換若しくは無置換ヘテロシクロ（例えば、インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル等）から選択される１個から４個の置換基で置換されたアルキル基をいう。アルキルの置換基が更に置換される場合は、アルキル、アルコキシ、アリールまたはアラルキルで置換される。

例えば、ヘテロシクロアルキルやシクロアルキルアルキルのように、アルキルの語が他の置換基と一緒に用いられる場合は、その特定の置換基が直鎖若しくは分枝鎖を有するアルキル基を介して直接結合していることを意味する。置換シクロアルキルアルキルのような置換基の場合は、そのアルキル部分は直鎖若しくは分枝鎖を有する他に、置換アルキルについて上記で列挙したように置換されていてもよいし、および／または結合部分はその部分についてここで列挙されるように置換を受けていてもよい。
「ハロゲン」または「ハロ」の語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素をいう。
「アリール」の語は、単環若しくは二環の芳香族炭化水素で環部分の炭素原子が６個から１２個であり、例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニル、およびジフェニル基をいう。アリールが置換される場合は、アリールの各環が置換されてよい。

「置換アリール」の語は、アルキル、置換アルキル、ハロ、トフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アラルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールスルホニルアミン、スルホン酸、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアリールオキシから選択される１個から４個の置換基で置換されたアリールをいう。この置換基は更にヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、置換アルキルまたはアラルキルで置換されていてもよい。

「アラルキル」の語は、例えばベンジルのように、アルキル基を介して直接結合したアリール基をいい、ここで該アルキルは直鎖若しくは分枝鎖を有していてもよい。「置換アラルキル」の場合、そのアルキル部分は直鎖若しくは分枝鎖を有する他に、置換アルキルについて上記で列挙したように置換されていてもよいし、および／またはそのアリール部分は、置換アリールについて列挙されるように置換を受けていてもよい。こうして、「任意に置換されたベンジル」は下式置換基

をいい、ここでＲは水素またはアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、およびベンジルオキシ、その他の列挙された置換基から選択される。これらＲのうち、少なくとも２個は水素であり、好ましくは少なくとも５個が水素である。好ましいベンジル基として、アルキル部分が枝分かれした下式

で定義される置換基が含まれる。

「ヘテロアリール」という語は置換または非置換の芳香族の基であり、例えば４から７員の単環、７から１１員の二環あるいは１０から１５員の三環の環状システムであり、これは少なくとも１個のヘテロ原子および少なくとも１個の炭素原子含有環を有する。
ヘテロ原子を含むヘテロアリールの各環は１または２個の酸素原子または硫黄原子および/または１個ないし４個の窒素原子を含むことができるが、各環のヘテロ原子の総数は４個またはそれ以下でありそして各環は少なくとも１個の炭素原子を有する。
二環および三環を形作る縮合環は場合によって炭素原子のみを有していてもよくまた飽和でも、部分飽和でもあるいは不飽和でもよい。窒素原子および硫黄原子は場合によって酸化されていてもよくそして窒素原子は場合によって四級化されていてもよい。二環または三環のヘテロアリール基は少なくとも１個の完全な芳香族環を含まなければならないが他の縮合環は芳香族環でも非芳香族環でもよい。ヘテロアリール基は何れの環の何れの結合可能な窒素原子または炭素原子に付いていてもよい。

「置換ヘテロアリール」は該ヘテロアリールを構成するいずれの１個若しくはそれより多い環上に１個から４個の置換基を有する。その置換基はヘテロシクロ基について以下に列挙するものから選択される。

単環ヘテロアリール基の例として、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル（例：

）、

チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、等が含まれる。
二環ヘテロアリール基の例として、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニル等が含まれる。

三環ヘテロアリール基の例として、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナンスロリニル、アクリジニル、フェナンスリジニル、キサンテニル、等が含まれる。
「アルケニル」の語は、炭素数が２から２０、好ましくは２から１５、最も好ましくは２から８で１個から４個の二重結合を含む、直鎖状若しくは分枝鎖を有する炭化水素をいう。
「置換アルケニル」の語は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、置換カルバミル、グアニジノ、置換および無置換ヘテロシクロ（インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル等を含む）から選択される１個から２個の置換基で置換されたアルケニル基をいう。

「アルキニル」の語は、炭素数が２から２０、好ましくは２から１５、最も好ましくは２から８で１個から４個の三重結合を含む、直鎖状若しくは分枝鎖を有する炭化水素をいう。
「置換アルキニル」の語は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、置換カルバミル、グアニジノ、置換および無置換ヘテロシクロ（例えば、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル等を含む）から選択される置換基で置換されたアルキニル基をいう。

「シクロアルキル」の語は、飽和若しくは一部不飽和の非芳香族環状炭化水素をいい、これは、好ましくは１個から３個の環構造と１個の環につき３個から７個の炭素を有し、不飽和のＣ３−Ｃ７炭素環とさらに縮合していてもよい。その例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、およびアダマンチルが含まれる。「置換シクロアルキル」は環上の一つ以上の位置が上記で述べた一つ以上のアルキル基若しくは置換アルキル基で置換される。

「ヘテロサイクル」、「ヘテロサイクリック」および「ヘテロシクロ」の語は、各々完全飽和または不飽和、芳香族または非芳香族性の環状置換基をいい、例えば、４から７員の単環、７から１１員の二環あるいは１０から１５員の三環環状システムであり、少なくとも１個の炭素原子を含有する環内に少なくとも１個のヘテロ原子を含有する。こうして、「ヘテロシクロ」の語は、上記のヘテロアリール基を包含する。ヘテロ原子を含有するヘテロサイクリック基の各環は窒素、酸素および硫黄の各原子から選ばれる１，２または３個のヘテロ原子を有していてもよく、ここで窒素原子および硫黄原子はまた場合により酸化されていてもよくそして窒素原子は四級化されていてもよい。ヘテロサイクリック基は何れの窒素原子あるいは炭素原子上で結合していていてもよい。

単環性ヘテロサイクリック基の例としては、ピロリジニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロリジニル、2-オキサゼピニル、アゼピニル、4-ピペリドニル、ピリジル、Ｎ−オキソ−ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、1,3-ジオキソラン、テトラヒドロ-1,1-ジオキソチエニル、ジオサニル、イソチアゾリジニル、チエタニル、チイラニル、トリアジニル、トリアゾリル等を含む。

２環性ヘテロサイクリック基の例としては、2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1H-インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、キノリニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンツイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（例：フロ[2,3-c]ピリジニル、フロ[3,1-b]ピリジニルまたはフロ[2,3-b]ピリジニル）、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（例：3,4-ジヒドロ-4-オキソ−キナゾリニル）、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズピラゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ジヒドロベンゾピラニル、インドリニル、イソクロマニル、イソインドリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、ピペロニル、プリニル、ピリドピリジル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、チエノフリル、チエノピリジル、チエノチエニル、等が含まれる。

エポキシドやアジリジンのような小さなヘテロシクロもまた包含される。
好ましいヘテロシクロとしては、特に制限はされないが下記のものが包含される。

「置換ヘテロシクロ」は、上記で述べた一つ以上のアルキル基またはアラルキル基で、および／または上記で述べた一つ以上のアルキル置換基で置換される。
特に指定しない限り、特定の名前のヘテロシクロまたはヘテロアリールを挙げた場合、最大数の非累積二重結合を有するシステムあるいは最大数より少ない二重結合を有するシステムを含むことを意図している。したがって、例えば「イソキノリン」の語はイソキノリンとテトラヒドロイソキノリンを含む。「ジアゼピン」の語は、少なくとも一つの７員環を有しその７員環中に二つの窒素原子を含むヘテロ環をいい、完全に飽和または「不飽和のジアゼピンを含む。

「ヘテロ原子」の語は、酸素、硫黄および窒素を含む。
「ハロアルキル」の語は、一つ以上のハロ置換基を有するアルキルを意味する。
「パーフルオロメチル」の語は、１個、２個または３個のフッ素原子が置換したメチル基、即ち、ＣＨ₂Ｆ、ＣＨＦ₂およびＣＦ₃を意味する。「パーフルオロアルキル」の語は、１個から５個のフッ素原子を有するアルキル基、例えば、ペンタフルオロエチルを意味する。
「ハロアルコキシ」の語は、１個以上のハロ置換基を有するアルコキシ基を意味する。例えば、「ハロアルコキシ」は-ＯＣＦ₃を含む。

「炭素環式」の語は、飽和若しくは不飽和の単環若しくは二環であってすべての環の原子がすべて炭素であるものを意味する。従って、この語はシクロアルキル環およびアリール環を包含する。炭素環式の環は置換されていてもよく、この場合置換基はシクロアルキルおよびアリール基について上に挙げたものから選ばれる。
ここで環または基について「不飽和」という語が用いられるとき、この環あるいは基は完全に不飽和であってもあるいは部分的に不飽和であってもよい。

上記で、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換アリール、置換ヘテロシクロ、置換シクロアルキル等に関連して挙げられるその他の種々の基の定義は以下の通りである：アルコキシは−ＯＲ^e、アルカノイルは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^e、アリールオキシは−ＯＡｒ、アルカノイルオキシは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^e、アミノは−ＮＨ₂、アルキルアミノは−ＮＨＲ^e、アリールアミノは−ＮＨＡｒ、アラルキルアミノは−ＮＨ-Ｒ^f-Ａｒ、二置換アミンまたはジアルキルアミノは−ＮＲ^gＲ^h、アルカノイルアミノは−ＮＨ-Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^e、アロイルアミノは−ＮＨ-Ｃ（＝Ｏ）Ａｒ、アラルカノイルアミノは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^f−Ａｒ、チオールは−ＳＨ、アルキルチオは−ＳＲ^e、アリールチオは−ＳＡｒ、アラルキルチオは−Ｓ-Ｒ^f-Ａｒ、アルキルチオノは−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^e、アリールチオノは−Ｓ（＝Ｏ）Ａｒ、アラルキルチオノは−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^f−Ａｒ、アルキルスルホニルは−ＳＯ_(k)Ｒ^e、アリールスルホニルは−ＳＯ_(k)Ａｒ、アリールスルホニルアミンは−ＮＨＳＯ_(k)Ａｒ、アルキルスルホニルアミンは−ＮＨＳＯ₂Ｒ^e、アラルキルスルホニルはＳＯ_(k)Ｒ^fＡｒ、スルホンアミドは−ＳＯ₂ＮＨ₂、置換スルホンアミドは−ＳＯ₂ＮＨＲ^eまたは−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ^e）₂、ニトロは−ＮＯ₂、カルボキシは−ＣＯ₂Ｈ、カルバミルは−ＣＯＮＨ₂、置換カルバミルは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^gまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^gＲ^h、アルコキシカルボニルは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^e、カルボキシアルキルは−Ｒ^f−ＣＯ₂Ｈ、スルホン酸は−ＳＯ₃Ｈ、アリールスルホニルアミンは−ＮＨＳＯ_(k)Ａｒ、

ここで、Ｒｅは上記で定義したようにアルキルであり、Ｒｆは上記で定義したようにアルキレンであり、Ｒ^gとＲ^hはアルキル、アリール、およびアラルキルから選ばれる；Ａｒは上に定義したようにアリールであり、そしてｋは２または３である。

明細書全文を通して、基やその置換基は当該技術分野の当業者が安定な部分や化合物を提供することができるように選択される。
本発明によると、選択されたピロール化合物は環状で置換されていても無置換でもよく、塩基の存在下、ハロアミン、好ましくはクロラミンによりアミノ化され、環状の窒素原子に結合した活性なアミノ基(-NH2)を有するアミノ化ピロールが形成される。こうして形成された活性種は熱（約100℃から200℃、好ましくは約120℃から190℃）および適当な触媒、例えば酸を用いることによりオキソピロロトリアジン含有化合物を与える。本発明の好ましい態様に従って形成されたオキソピロロトリアジンは、次いでハロゲン化剤、例えばＰＯＣｌ₃と反応させ、続いて求核置換を行うことにより、目的の式（Ｉ）の付加生成物を得ることができる。

式(I)の化合物は塩を形成することができ、これら塩もまた本発明の範囲内に包含される。薬学的に許容される（毒性がなく生理的に許容される）塩が好ましいが、その他の塩もまた本発明化合物の単離や精製において有用である。
式(I)の化合物に対するすべての言及は、特に制限なく、式(Ia)から(Ii)の化合物および式(II)と(IIa)-(IIh)の化合物も含むものと意図されている。式(II)の化合物に対する言及もすべて(IIa)-(IIh)の化合物をも含むものと意図されている。
式(I)の化合物は、ナトリウム、カリウム、リチウムのようなアルカリ金属；カルシウム、マグネシウムのようなアルカリ土類金属；ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ピリジンのような有機塩基；および、アルギニン、リシンのようなアミノ酸と塩を形成することができる。このような塩は当業者にとってよく知られた方法により製造することができる。

式（Ｉ）の化合物は、多くの無機酸若しくは有機酸と反応して塩を形成することができる。この塩としては、塩酸、臭酸、メタンスルホン酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸により形成されるもの、その他種々の塩（例えば、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩等）が包含される。このような塩は当業者にとってよく知られた方法により製造することができる。
さらに、両性イオン（内部塩）を形成する場合もある。

本発明の方法は、式Ｉの化合物のすべての立体異性体、即ち、ラセミ体、または純粋な若しくは実質上純粋な形態のいずれをも製造するために使用できる。加えて、ここでの該化合物の定義はすべての可能な立体異性体およびその混合物を包含する。ラセミ体および単離された、特異的活性を有する光学異性体を包含する。ラセミ体は、物理的方法、例えば分別結晶、ジアステレオマー誘導遺体の結晶化若しくは分離、キラルなカラムクロマトグラフィーによる精製により分割できる。個々の光学異性体は、例えば光学活性な酸との塩形成と続く結晶化により慣用法によってラセミ体から得ることができる。
さらに、式(I)の化合物の溶媒和物（例えば、水和物）もまた本発明の範囲内に含まれる。溶媒和の方法は当業者に知られている。

本発明の好ましい態様として、式IVで示されるピロールを反応させて、式(Ia)で示される好適な化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、または溶媒和物を調製する方法が含まれ；

ここで、Ｒ₁は水素、-ＣＨ₃、−ＯＨ、−ＯＣＨ₃、−ＳＨ、−ＳＣＨ₃、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ₂₁、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ₂₂、−ＳＯ₂Ｒ₂₂、−ＳＯ₂ＮＲ₂₄Ｒ₂₅、−ＣＯ₂Ｒ₂₁、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₂₄Ｒ₂₅、−ＮＨ₂、−ＮＲ₂₁ＳＯ₂ＮＲ₂₄Ｒ₂₅、−ＮＲ₂₁ＳＯ₂Ｒ₂₂、−ＮＲ₂₄Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₂₅、−ＮＲ₂₄ＣＯ₂Ｒ₂₅、−ＮＲ₂₁Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₂₄Ｒ₂₅、ハロゲン、ニトロ、およびシアノから選択され；
Ｒ₃はＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｈ、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、ＣＮおよびＮＨ₂から選択され；

Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＯ₂−、−Ｏ−、−ＮＲ₁₀Ｃ（＝Ｏ）−、およびＣ（＝Ｏ）ＮＲ₁₀−から選択され、またはＸは存在せず；
Ｒ₂は、水素、Ｃ_2-6アルキル、置換Ｃ_1-4アルキル、アリール、アラルキル、置換アリール、置換アラルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、および任意で置換されたシクロアルキルアルキル若しくはヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ₄は１個のＲ₁₂および０個から３個のＲ₁₃で置換されたアリール若しくはヘテロアリールから選択され；
Ｒ₅およびＲ₁₀はそれぞれ独立して水素および低級アルキルから選択され；
Ｒ₆は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、−ＮＲ₇Ｒ₈、−ＯＲ₇、およびハロゲンから選択され；

Ｒ₁₂はカルバミル、スルホンアミド、アリールスルホニルアミドおよびウレイドから選択され、そのいずれも２個までのヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、およびアラルキルで任意に置換され、またはＲ₁₂はアルキルスルホニルアミンであり；
Ｒ₁₃は、それぞれの存在において、アルキル、置換アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＲ₁₄、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、−ＳＲ₁₅、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−ＣＯ₂Ｒ₁₅、−ＣＯＮＨ₂、−ＳＯ₃Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）アリール、−ＮＨＳＯ₂−アリール−Ｒ₁₇、−ＮＨＳＯ₂−アルキル、−ＳＯ₂ＮＨＲ₁₇、−ＣＯＮＨＲ₁₇、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ₁₇から選択され；

Ｒ₁₄は、水素、アルキルおよびアリールから選択され；
Ｒ₁₅は、水素またはアルキルであり；
Ｒ₁₆は、水素、アルキル、アラルキル、またはアルカノイルであり；
Ｒ₁₇は、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、またはアラルキルであり；
Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₂₁、Ｒ₂₄、およびＲ₂₅は独立して水素およびアルキルから選択され、Ｒ₂₂はアルキルまたは置換アルキルである。

本発明の方法により製造され得る式(Ia)の化合物中、好ましいものは、Ｒ₃がＣ₁−Ｃ₆アルキル、トリフルオロメチル、またはメトキシでありメチルが最も好ましい；Ｘは好ましくは−ＣＯ₂−、−ＮＲ₁₀Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₁₀−であり、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−が最も好ましい；Ｚは好ましくはＮであり；Ｒ₄は好ましくは、置換アリール、置換ヘテロアリールであり、より好ましくは、少なくとも１個のカルバミル、置換カルバミル、アリールスルホニルアミド、置換アリールスルホニルアミド、ウレイド、または置換ウレイドで置換されたフェニルおよび１個から２個のＣ_1-4アルキルまたはハロゲンで任意に置換されたフェニルである。最も好ましいＲ₄は、少なくとも１個の−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯ（Ｃ_1-4アルキル）または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（任意で置換されたフェニル）で置換されたフェニルであり、およびＣ_1-4アルキルで任意に置換されたフェニルである。Ｒ₅は好ましくは水素または低級アルキルであり、好ましくは水素である。

さらに、これら好ましい態様においてＲ₁およびＲ₆はここで定義する置換基群から選択されてもよい；しかしながら有利には、水素、ＣＨ₃、−ＯＨ、−ＯＣＨ₃、ハロゲン、ニトロ、およびシアノから選択され、最も好ましくはＲ₁およびＲ₆は水素である。Ｒ₂は好ましくは、アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり、より好ましくは、直鎖若しくは分枝鎖を有するＣ₂−Ｃ₆アルキルまたは任意で置換されたベンジルである。メシレートは塩の好ましい形態である。

更に、本発明の方法は式(II)の好ましい化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、または溶媒和物を調製する方法を包含し；

ここで、Ｒ₃は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ＯＨ、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、ＣＮおよびＮＨ₂から選択され；
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₁₀−、−ＮＲ₁₀Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、および−ＣＯ₂−から選択され；
Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、および−ＮＨＳＯ₂−から選択され；
Ｒ₁₀は水素または低級アルキルであり；
Ｒ₁₈は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、および１個から３個のＲ₁₉で置換されたアリールから選択され（但し、Ｙが−ＮＨＳＯ₂−の場合、Ｒ₁₈は−Ｃ₁−₄アルキル、アリール、またはＲ₁₉で置換されたアリールであることを除く）；

Ｒ₁₃はフェニル環Ａにおいて置換可能ないずれの炭素上にも結合し、各存在において、アルキル、置換アルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、−ＯＲ₁₄、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、−ＳＲ₁₅、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−ＣＯ₂Ｒ₁₅、−ＣＯＮＨ₂、−ＳＯ₃Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）アリール、−ＮＨＳＯ₂−アリール−Ｒ₁₇、−ＳＯ₂ＮＨＲ₁₇、−ＣＯＮＨＲ₁₇、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ₁₇から独立して選択され;
Ｒ₁₄、Ｒ₁₅、Ｒ₁₆およびＲ₁₇は独立して水素およびアルキルから選択され；

Ｒ₁₉は各存在において、アルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、チオール、アルキルチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールスルホニルアミン、スルホン酸、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアリールオキシから選択され；ここで各Ｒ₁₉はヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリール、またはアラルキルでさらに置換されてもよく；
ｎは０、１、または２であり；
Ｒ₁，Ｒ₂、Ｒ₆は、上記式（Ｉ）の化合物の定義と同様である。

本発明はまた、式(IIa)または(IIb)に従う好ましい化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、または溶媒和物の合成において実施されてもよい。

ここで、Ｒ₃はＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、アルコキシ、ＯＨ、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、ＣＮおよびＮＨ₂から選択され；
Ｒ₁およびＲ₁₀は、それぞれ水素または−ＣＨ₃であり；
Ｒ₂は、水素；直鎖または分枝鎖を有するＣ_2-6アルキル；ケトおよび／または２個までのＲ₂₇で任意に置換されたシクロアルキル；２個までのＲ₂₇で任意に置換されたフェニル；ケトおよび／または２個までのＲ₂₇で任意に置換されたヘテロシクロ；３個までのハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ＯＲ₂₈、ＮＲ₂₈Ｒ₂₉、ＣＯ₂Ｒ₂₈、アリール、ヘテロシクロ、および／またはシクロアルキルから選択され、ここで、該アリール、ヘテロシクロ、および／またはシクロアルキルは替わって２個までのハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、およびアルキルで任意に置換されてもよく；

Ｒ₁₈はヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシ、フェニル、および１個から２個のＲ₁₉で置換されたフェニルより選択され；
Ｒ₁₃およびＲ₁₉は、低級アルキル、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシ、ニトロおよびシアノから独立して選択され；
Ｒ₂₇は、それぞれの存在において水素、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、およびベンジルオキシから独立して選択され；

Ｒ₂₈およびＲ₂₉は各存在において、水素、アルキル、アルケニル、フェニル、およびベンジルから独立して選択され；
ｎは０、１または２である。
Ｒ₂がヘテロシクロの場合、有利には、ジアゼピニル、モルホリニル、ピペリジニル、およびピロリジニルから選択され、該ヘテロシクロはＣ_1-4アルキル、フェニル、および／またはベンジルで任意に置換されていてもよい。

本発明の方法はまた、式（III）の化合物の調製に好ましく使用され、

式中、Ｒ_13aおよびＲ_13bは水素、ＣＨ₃、ＯＨ、ＯＣＨ₃、ＣＦ₃、シアノ、または、ハロゲン；Ｒ₂はＣ_2-6アルキル、または任意で置換されたベンジル；Ｒ₃₃は低級アルキルである。

本発明により調製される化合物はキナーゼ阻害剤として知られている。式（Ｉ）の化合物は、キナーゼ関連疾患（限定はされないが、例えば、炎症性疾病、癌疾患、自己免疫性疾病、破壊性骨障害、増殖性障害、血管形成疾病、感染性疾病、神経変性疾病およびウイルス性疾病等が含まれる）の治療に有用である。

より詳しく述べると、本発明化合物によって処置できる特定の症状あるいは疾病には、膵炎（急性または慢性）、喘息、アレルギー、成人性呼吸窮迫症状、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、リューマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病，乾癬症、移植片対宿主疾病、エンドトキシン誘導炎症性疾病、結核症、アテローム性動脈硬化症、筋変性症、悪液症、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、膵臓β細胞疾病、塊状好中性浸潤を特徴とする疾病、リューマチ性脊髄炎、通風性関節炎およびその他の関節炎症状、

脳性マラリア、慢性炎症性肺疾病、珪肺症、肺ザルコイド症、骨吸収疾病、移植片拒絶症、感染による発熱と筋肉痛、感染による二次悪液症、メロイド形成、瘢痕組織形成、潰瘍性大腸炎、発熱、インフルエンザ、骨粗鬆症、骨関節炎および多発性ミエローマ関連骨疾病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性メラノーマ、カポジ肉腫、多発性ミエローマ、敗血症、敗血症ショック、細菌性赤痢、アルツハイマー病、パーキンソン病、外傷起因脳虚血症または神経変形疾病；固形腫、眼血管新生および乳児性血管種を含む血管形成疾病；急性感染性肝炎（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎を含む）、ＨＩＶ感染およびＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳ，ＡＲＣまたは悪性腫瘍、庖疹を含むウイルス性疾病；卒中、心筋性虚血症、心発作における虚血症、臓器ハイポシア(organ hyposia)、血管過形成、心および腎再灌流障害、血栓症、心過栄養症、血栓誘導血小板凝固症、内毒素血症および／または毒性ショック症候群、プロスタグランジンエンドパーオキシダーゼシンターゼ−２関連症状等が含まれるがこれらに限定されるものではない。

略号
参考までに以下の製造方法および実施例で用いられる略号を以下に示す。
Ph = フェニル
Bz = ベンジル
t-Bu = tert-ブチル
Me = メチル
Et = エチル
Pr = プロピル
Iso-P = イソプロピル
MeOH = メタノール
EtOH = エタノール
EtOAc = 酢酸エチル

Boc = tert-ブチルオキシカルボニル
CBZ = カルボベンジルオキシ、カルボベンゾキシ、またはベンジルオキシカルボニル
DCM = ジクロロメタン
DCE = 1,2-ジクロロエタン
DMF = ジメチルホルムアミド
DMSO = ジメチルスルホキシド
TFA = トリフルオロ酢酸
THF = テトラヒドロフラン
HATU = O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
KOH = 水酸化カリウム
K2CO3 = 炭酸カルシウム

POCl3 =オキシ塩化リン
KOtBu = カリウム t-ブトキシド
EDC or EDCI = 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド・塩酸塩
DIPEA = ジイソプロピルエチルアミン
HOBt= 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
m-CPBA = m-クロロ過安息香酸chloroperbenzoic acid
NaH = 水素化ナトリウム
NaOH = 水酸化ナトリウム
Na2S2O3 = チオ硫酸ナトリウム
Pd = パラジウム
Pd/C = パラジウム炭素
min = 分

L = リットル
mL = ミリリットル
μL = ミクロロットル
g = グラム
mg = ミリグラム
mol = モル
mmol = ミリモル
meq = ミリ当量
RT or rt = 室温
ret. t. = HPLC 保持時間(分)
sat or sat'd = 飽和
aq. = 水性

TLC = 薄層クロマトグラフィー
HPLC = 高速液体クロマトグラフィー
RP HPLC = 逆層 HPLC
LC/MS =高分解能液体クロマトグラフィー/質量分析器
MS = 質量分析器
NMR = 核磁気共鳴
mp = 融点
実施例において、「HPLC条件A」はYMC S5 ODS 4.6 x 50 mm 弾道カラム、流速4 mL/min；4分間の直線的グラディエント溶出(出発溶媒 %B = 0; 最終溶媒%B = 100)、溶媒A = 10% MeOH/90% H₂O/0.2% H₃PO₄をいう。

本発明の方法および以前に開示されたその他の方法を以下に開示する。スキーム中、Ｒ₁−Ｒ₆、Ｒ₁₀、Ｒ₁₃、Ｒ₁₈、Ｒ₂₃、ＸおよびＺは式（Ｉ）の化合物についての定義と同様である。

ピロール（Ｉ）はＫＯt-Ｂｕ、ＮａＨ、またはその他の強塩基と、エーテル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、水、トルエン、ＮＭＰＯ、またはＤＭＥ等の適切な溶媒中で反応させることができる。続いて、例えばクロラミンのようなハロアミンを添加するとアミノ化ピロール（２）が得られる。ホルムアミドのような適切な試薬を用いて高温（120-190℃）で環化させるとオキソピロロトリアジン（３）が得られる。

オキソピロロトリアジン（３）を例えばＰＯＣｌ₃のような適切な塩素化剤と、例えばトルエンのような適切な溶媒中で反応させるとクロロピロロトリアジン（４）が得られる。そのクロロピロロトリアジンを適切な置換求核剤と反応させてピロロトリアジン（５）を得る。

例えば3-メチル-1-ピロール-2,4-ジエチルエステルのようなエステルとクロラミンとを適切な溶媒中で反応させ、化合物（１）を得る。ホルムアミド中で化合物（１）を酢酸と反応させると化合物（２）を得る。化合物（２）をトルエン中でＤＩＰＥＡおよびＰＯＣｌ₃と反応させると化合物（３）が得られる。化合物（３）はＤＭＦ中でＤＩＰＥＡおよび化合物（４）と反応させ化合物（５）とすることができる。化合物（５）はＴＨＦ中でＮａＯＨと反応して酸中間体を与え、これはＤＭＦ中でＨＯＢｔ、ＥＤＣＩおよび適切なアミン（ＮＲ₂Ｒ₁₀）と反応して化合物（６）を与える。
一方、化合物（４）は、1)市販品として得られる4-アミノ-3-メチル安息香酸とN-(tert-ブトキシカルボニル)無水物をＴＨＦ中で反応させてBoc-保護アニリン中間体を得、2)該アニリン中間体を-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド・塩酸塩、ＨＯＢｔ、およびＤＭＦと反応させ、続いてメトキシアミン・塩酸塩およびＤＩＰＥＡを添加してBoc-保護N-メトキシアミド中間体を得、3)該メトキシアミド中間体をHCl/ジオキサン溶液中で反応させることにより、塩酸塩として得ることができる。或いは、化合物（４）はスキーム６に示すように調製できる。

（式中、既に記載したように、Ｘ＝ＮＲ¹⁰、ＮＲ¹⁰ＣＯ、ＮＲ¹⁰ＣＯＮＲ¹¹、ＮＲ¹⁰ＣＯＯ、ＮＲ¹⁰ＳＯ₂、ＮＲ¹⁰ＳＯ₂ＮＲ¹¹）

Ｒ^bが炭素含有置換基である化合物（１）はＲ^bがＨであるカルボン酸（１）へと変換することが可能で、Ｒ₃がアルキルまたはアルコキシ、またはその他ここで定義されたような置換基である場合はＫＯＨ水溶液のような塩基で処理すれば可能である。この酸はベンジルアルコールのようなアルコールの存在下1,4-ジオキサンのような溶媒中でジフェニルホスホリルアジドで処理することによりCurtis転位反応を起こして化合物（２）を与える。
状況によりCBZのような置換基で保護されている場合には、Pdのような触媒の存在下で水素化を行うことにより化合物（２）のカルバメートを脱保護することができ、化合物（３）が得られる。化合物（３）のアミノ基は、例えばDCCのような縮合剤の存在下でカルボン酸と反応させるとアシル化され、または、例えばスルホニルクロリドで処理するとスルホニル化されて、化合物（４）が得られる。或いはハロゲン化アルキルにより、またはシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤の存在下でアルデヒドにより還元的アミノ化を行うことにより、化合物（３）のアミノ基はアルキル化される。

市販品として得られる化合物（１）を加熱しながら塩化オキサリルと反応させ、減圧下で濃縮した後、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下ＤＣＭのような有機溶媒中でアミンＲ₁₈ＮＨ₂と反応させると化合物（２）が得られる。Ｐｄのような触媒の存在下ＥｔＯＨのようなアルコール系溶媒中で化合物（２）と水素を室温で反応させると化合物（３）が得られる。化合物（３）はスキーム３において化合物（６）を調製するのに用いることができる。

或いは、市販品として得られる化合物（１）をＴＨＦのような有機溶媒中でジtert-ブチルジカーボネートと反応させ化合物（２）を得る。化合物（２）を例えば水酸化ナトリウムのような水性の塩基で加水分解すると化合物（３）が得られ、これをＤＭＦのような有機溶媒中でＥＤＣＩのような縮合剤およびＨＯＢｔの存在下でアミンＲ₁₈ＮＨ₂と反応させると化合物（４）が得られる。化合物（４）は、ジオキサンのような溶媒中でＨＣｌと反応させると化合物（５）を与える。化合物（５）はまた、スキーム３において化合物（６）を調製するのに用いることができる。

置換ヒドロキサム酸エステルを無水ＭｅＯＨ中でＨＣｌのような酸と反応させると化合物（２）を与える。化合物（２）はＫＯＨのような水性塩基と加熱下で反応させ化合物（３）とする。化合物（３）は、N-メチルピロリジノンのような有機溶媒中でＨＡＴＵのような縮合剤の存在下アミンＲ₁₈ＮＨ₂と反応させると化合物（４）を与える。或いは、化合物（４）は一般にスキーム３に概略を示したように、または求核剤として適切な置換アニリンを用いて調製される。

市販品として得られる化合物（１ａ）をＤＣＭのような有機溶媒中でＴＥＡのような塩基の存在下塩化スルホニルと反応させると化合物（２）が得られる。ＭｅＯＨのような溶媒中でＰｄのような触媒の存在下化合物（２）を水素と反応させると化合物（３）が得られる。化合物（３）をＤＭＦのような溶媒中で室温下クロリド（５）（スキーム３の化合物３）と反応させると化合物（６）を得る。
化合物（６）を加熱しながらＫＯＨ水溶液と反応させると化合物（７）が得られる。化合物（７）を、ジイソプロピルアミンのような塩基とＥＤＣＩのような縮合剤の存在下ＤＭＦのような有機溶媒中でアミンＲ₂ＮＨ₂と反応させると化合物（８）が得られる。

クロロピロロトリアジン（１）を無水ＤＭＦ中でアニリン（１ａ）と室温で反応させると化合物（２）が得られる。化合物（２）をＮａＯＨのような水性の塩基と加熱下で反応させると化合物（３）が得られる。化合物（３）はＤＭＦのような有機溶媒中でジイソプロピルアミンのような塩基の存在下若しくは非存在下、ＨＯＢｔのような縮合剤を存在させてアミンＲ₂ＮＨ₂と反応させると化合物（４）が得られる。化合物（４）は、ＭｅＯＨのような有機溶媒中でＰｄ／Ｃのような触媒の存在下水素と反応させると化合物（５）を与える。化合物（５）をＤＣＥのような有機溶媒中でイソシアネートと反応させると化合物（６）が得られる。

市販品として得られる化合物（１ａ）（スキーム８の化合物１ａ）をＤＣＥのような有機溶媒中でカルボニルジイミダゾール、およびアミンＲ₁₈ＮＨ₂と反応させると化合物（２）が得られる。ＥｔＯＨのようなアルコール性溶媒中でＰｄのような触媒の存在下化合物（２）を水素と反応させると化合物（３）が得られる。化合物（３）をＤＭＦのような有機溶媒中でクロリド（４）と反応させると化合物（５）を与える。化合物（５）を加熱しながらＮａＯＨ水溶液で反応させると生成物（６）が得られる。化合物（６）をＤＭＦのような有機溶媒中でジイソプロピルアミンのような塩基とＥＤＣＩのような縮合剤を存在下でアミンＲ₂ＮＨ₂と反応させると化合物（７）が得られる。

実施例１
N-シクロプロピル-4-[[5-[(メトキシアミノ)カルボニル]-2-メチルフェニル]アミノ]-5-メチルピロロ [2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド

実施例１の化合物は上記スキーム３に従い以下のように調製した。ここで、化合物（Ａ）−（Ｅ）の構造を以下に示すとおりである。
Ａ．

3-メチル-1-ピロール-2,4-ジエチルエステル(100mg)〔J.Heterocyclic Chem, Vol.34(1997), pp.177-193; Heterocycles, Vol.50(1999), pp.853-866; Synthesis (1999), pp.479-482; 一般に、ピロールの合成はここで引用した同一出願人による特許文献、およびM. Suzuki, M. Miyoshi, and K. Matsumoto, J.Org.Chem., 1974,39(1980)の方法に記述されている。〕のDMF溶液(0.44M)に対し、NaHまたはKOBu-tのいずれか(1.2当量)を室温で添加した。この溶液を30-45分間撹拌した。クロラミンのエーテル溶液（約０.15M、1当量）をシリンジで加えた。溶液を1.5時間、またはHPLCで分析して出発物質が生成物に変換されたと判断されるまで撹拌した。次いで、Na₂S₂O₃水溶液を加えて反応を停止させEtOAcまたはEt₂Oで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥した。化合物Ａが>90%の収率で得られた。NH₂Cl/エーテルはNunn, J.Chem.Soc(C), (1971), p.823に従って調製した。

Ｂ.

化合物Ａ（2g）をホルムアミド(8mL)に溶解し、酢酸（20重量%）を加えて混合物を120℃で24時間加熱した。反応混合物を冷却し水(32mL)を加えて生成物を沈殿させた。固体を濾取してEtOAcで洗浄し化合物Ｂを黄色の固体として得た。

Ｃ.

化合物Ｂ(10g、45.2mmol)をトルエン(150mL)に溶解し、DIPEA(6.31mL、36.2mmol、0.8当量)およびPOCl₃(5.05mL、54.2mmol、1.2当量)を加えて反応混合物を120-125℃（油浴温度）で20時間加熱した。反応混合物を冷却し、氷冷した飽和NaHCO₃水溶液-水-トルエン（450mL-450mL-150mL）上に注いで強く撹拌し過剰のPOCl₃を失活させた。二層を分液し（懸濁している場合はセライトで濾過）有機層を飽和NaHCO₃水溶液で再度洗浄した。有機層をNa₂SO₄上で乾燥し、濾過して濾液を減圧下に濃縮し化合物Cを黄褐色固体として得た(9.9g、収率95%)。

Ｄ.

市販品として得られる4-アミノ-3-メチル安息香酸(100g、0.66mol)およびN-(tert-ブトキシカルボニル)無水物(150g、0.68mol)とTHF(1000mL)の混合物を50℃で終夜加熱した。得られた混合物を室温にまで冷却し溶媒を回転式エバポレーターで留去した。得られた固体をヘキサン中で粉砕し減圧下で乾燥してBOC保護アニリン中間体を明るいピンク色固体として得た（151g、収率91%）。

上記の明るいピンク色固体に対して、EDCI(127g、0.66mol)、HOBt(90g、0.66mol)、およびDMF(1000ml)を添加し、混合物を室温で30分間撹拌し、メトキシアミン・塩酸塩(55g、0.66mol)を一度に加えた。10分間撹拌してから、混合物を氷冷した。DIPEA (250 ml, 1.4 mol)を、内部温度が25℃を超えないような速度で滴下した。滴下の終了後、氷水浴を除いて反応物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水0.5ＬおよびEtOAc1.5Ｌで分配して二層を分液した。水層をEtOAc(400mL x 3)で追加的に抽出し、有機層を合一してから水(300mL x 3)、冷0.5N塩酸(400mL x 2)、および水(500mL)でそれぞれ洗浄した。次いで、生成物を冷0.5NNaOH水溶液(300mL x 3)で抽出し、冷0.5N塩酸を加えてpH=8に調節した。析出した固体を濾取し冷水で洗浄した。未乾燥の固体を熱EtOHと活性炭で処理して脱色し、BOC保護N-メトキシアミド中間体を白色固体として得た（106g）。

上記固体(91g、0.32mol)と1,4-ジオキサン(400mL)を混合してスラリーとし、室温下で4M HCl/ジオキサン（400mL）を加えて得られた混合物を室温で終夜撹拌した。ジエチルエーテル(1000 mL)を加えて沈殿した固体を濾取し、熱EtOH/H₂O混合物(4:1、v/v)中で粉砕した。固体を減圧下に乾燥して純粋な塩酸塩（化合物Ｄ）53gを白色固体として得た。
¹H-NMR(d₆-DMSO):δ 9.5-9.9(br. s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.55(d, 1H), 7.36(d, 1H), 3.70(s, 3H), 2.38(s, 3H).

Ｅ.

化合物Ｄ(41.2g、190mmol)をDMF(230mL)に溶解し、DIPEA(33.1mL、180.7mmol、0.95当量)を滴下して反応容器を55℃に加熱した（油浴温度）。固体の化合物Ｃを数回に分けて10分間で加え、フラスコをDMF(150mL)で洗浄して洗浄液を反応液に加えた。反応液を55℃で10時間加熱し、室温にまで冷却した。水1.5Lに氷を加えて2.2Lとし、これに反応液を10分間かけてゆっくりと注いだ。pHを6に調節し、固体を1時間撹拌した。固体を濾取して水洗し(2x200mL)、フィルター上で乾燥して粗生成物エステル71.9gを得た。固体をアセトニトリル（450mL）中に懸濁し50℃で1時間加熱撹拌した。混合物を冷却して濾取し生成物64.2gを得た(>99%純度)。次いで、固体を熱EtOH(2.8L)に溶解し、脱色用の活性炭（6.4g）を添加して15分間加熱環流した。混合物をセライトパッドで濾過し反応フラスコを熱EtOH（1L）で洗浄した。熱い濾液を蒸留してEtOHの留分約1Lとなるまで濃縮すると、溶液量2.5Lで生成物の結晶析出が開始した。この溶液を冷却し低温室内で40時間撹拌した。固体を濾取してEtOH/Et₂O＝1/1(500mL)で洗浄し化合物Ｅ58.5gを白色結晶として得た(80%)。

Ｆ.
エステル化合物Ｅ(22.5g、58.7mmol)をTHF(205mL)に溶解し、1N NaOH（205mL）を加えて、反応混合物を50℃で16時間加熱した。THFを減圧下に除去し、混合物に1N塩酸を加えてpH4-5に酸性化して生成物を析出させた。不均一混合物を1時間撹拌し、濾取して水（150mL）およびエーテル（150mL）で洗浄した。固体をフィルター上で部分乾燥して酸中間体を粗生成物として得た。この湿った白色結晶は更に精製することなく用いた。
この十分に乾燥していない酸をDMF（300mL）に溶解し、HOBt(11.9g、88.0mmol)、EDCI(16.9g、88.0mmol)およびシクロプロピルアミン 1.3当量(117mmol)を遊離塩または塩酸塩として加えた。30分間撹拌して固体を溶解させ、冷水浴中でDIPEA(20.4mL、117mmol)をシリンジでゆっくりと加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌してから、強く撹拌した冷水（1.2L）上に注ぎ生成物を沈殿させた。3時間撹拌した後、固体を吸引濾過し、水（150mL）およびエーテル(2x100mL)で洗浄して風乾により実施例２（92-98%）を白色固体として得た。

或いは、上記スキーム６に示すように市販品として得られる化合物（1b）を例えばＴＨＦのような有機溶媒中でジtert-ブチルジカーボネートと反応させるとスキーム６の化合物（５）が得られる。化合物（５）はまた、スキーム３においてスキーム４の化合物（６）を調製するために使用できる。

実施例２−５５

式（IIc）の化合物（式中、Ｒ₂およびＲ₁₀はTable 1に掲げられた置換基）を上記のスキーム３および実施例１と同じ方法に従って調製した。但し、最終工程では異なるアミン(ＮＲ₂Ｒ₁₀)を使用した。加えて、各生成物は７から１のEtOH/水の混合物で再結晶し、白色結晶として分析用の純品を得た。

実施例５６−５９

式（IId）の化合物（Ｒ₂はTable 2に掲げられた置換基）を上記のスキーム３および実施例１と同じ方法に従って調製した。

実施例６０−６４

式（IIe）の化合物（式中、ＸおよびＲ₂はTable 3に掲げられた置換基）を上記のスキーム３および実施例１と同じまたは類似の方法に従って調製した。但し、最初の工程において、3-メチル-1-ピロール-2,4-ジエチルエステルに替えて、市販品として得られる3-トリフルオロメチル-1-ピロール-2,4-ジエチルエステルを用いた。

実施例６５
N-エチル-4-[[5-[(メトキシアミノ)カルボニル]-2-メチルフェニル]アミノ]-5-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド・メタンスルホン酸塩

遊離塩基の実施例３７にアセトン(10ml/g)を加え、ジャケットを50-60℃に加熱した。55-57℃で還流が始まり、50-60℃で30分間撹拌した。メタンスルホン酸（1.2当量）を加えるとわずかに発熱が観察された。ＤＳＣにおいて二つの試料が連続して遊離塩基（mp.220-222℃）からメシル酸塩（259-261℃）への変換を示すまでスラリーを50-60℃で加熱した。約30分間でスラリーを20-25℃に冷却し、その後20-25℃で少なくとも30分間撹拌した。スラリーを濾過しアセトンで洗浄し、減圧下40-50℃でＬＯＤ＜0.5％となるまで乾燥して実施例６５を白色結晶として得た（収率90-95％）。[M+H]⁺=478.4
上記の方法は式（Ｉ）および式（II）の化合物のメシル酸塩を調製する場合にも使用できる。

実施例６６−６９

Table 4のＲ₂およびＲ₁₈を与えるために適切な基質とアミンを用いて、式（IIf）の化合物を調製した。

実施例７０
N-エチル-4-[[5-[[(3-フルオロフェニル)スルホニル]アミノ]-2-メチルフェニル]アミノ]-5-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド

Ａ.

4-メチル-3-ニトロアニリン[スキーム８の化合物(1a))(3.72g、24.5mmol)]を in of DCM(150ml)に溶解し、室温で塩化3-フルオロベンゼンスルホニル(5.00g、25.7mmol)、続いてTEA(7.0ml、50.2mmol)をシリンジで加えた。得られた混合物を20時間撹拌してから溶媒を減圧下に除去した。残渣をDCM(600ml)に溶解し、飽和NaHCO₃水溶液で洗浄し硫酸ナトリウム上で乾燥して濾過し減圧下に濃縮して暗色の固体8.00gを得た。これをDCM中で粉砕して黄色固体5.46gを得た。この固体の一部(1.63g)を1N NaOH水溶液(10ml)とTHF(20ml)に溶解し、室温で20時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し残渣を3N HClでpH 2に酸性化した。沈殿した固体を濾取し、明るい黄色固体として目的の化合物Ａ1.02gを得た(94%)。
HPLC (条件A) = 2.99 min.
¹H-NMR(CDCl₃) δ 7.67(d, 1H), 7.59(dd, 1H), 7.49(m, 2H), 7.32(m, 1H), 7.28(m, 2H), 2.54(s, 3H).

Ｂ.

化合物Ａ0.20g(0.64mmol)にMeOH(10ml)と10% Pd/C(20mg)を加え、室温で水素風船下に6時間撹拌した。反応液をセライトパッドで濾過し、溶媒を減圧下に留去して化合物Ｂ0.18gを無色のガラス状固体として得た(100%)。
HPLC (条件 A): 1.77 min. LCMS M+H⁺ (m/z) 281.

Ｃ．

化合物Ｂ(0.18g、0.64mmol)および4-クロロ-5-メチルピロロトリアジン-6-エチルカルボキシレート(スキーム8の化合物8)に無水DMF中で室温下20時間撹拌した。冷水と飽和NaHCO3水溶液を加えて反応を停止させ、得られた個体を濾取し水洗して減圧下に乾燥し化合物Ｃ0.27gを明るい黄色結晶として得た(収率91%)。
HPLC (条件 A): 3.49 min. LCMS M+H⁺ (m/z) 484.

Ｄ.

化合物Ｃ 0.27g(56mmol)を1N NaOH水溶液(1ml)およびMeOH(3ml)に溶解し、60℃で12時間加熱した。減圧下でMeOHを除去し水溶液に1N塩酸を加えて約pH2に調整した。沈殿した固体を濾取し水洗して減圧下で乾燥し化合物Ｄ 0.25gを黄白色固体として得た(収率98%)。
HPLC (条件 A): 2.93 min. LCMS M+H⁺ (m/z) 456.

Ｅ．
化合物Ｄ 30mg(66μmol)、EDCI(19mg、98μmol)、HOBt(13mg、98μmol)およびHunig塩基(43μL、0.25mmol)を室温で0.5時間撹拌した。エチルアミン塩酸塩を加えて混合物を16時間撹拌した。粗生成物を逆層の調製用HPLCで精製して実施例１３０を得た。
HPLC (条件 A): 2.83 min. LCMS M+H⁺ (m/z) 483.

実施例７１−７２
実施例７０の化合物Ｄおよび適切なアミンから実施例７０、工程Ｅに記載したようにTable5に示した実施例７１および７２を調整した。

実施例７３−８１

上記の5-デスメチルピロロトリアジンの調製と同じまたは類似の方法により、ＸおよびＲ₂がTable6に示された式（IIg）の化合物を、市販品として入手できるジエチル-2,4-ジメチルピロール-3,5-ジカルボキシレートより調製した。

実施例８２
4-[[5-[[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ]-2-メチルフェニル]アミノ]-5-メチル-N-プロピルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド

Ａ. 5-メチル-4-[(2-メチル-5-ニトロフェニル)アミノ]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸エチルエステル

クロロピロロトリアジン(2.03g、8.47mmol)と3-ニトロ-5-メチルアニリン(1.41g、9.3mmol)をDMF(25mL)中に懸濁し、室温で24時間撹拌した。水(125mL)を30分間かけて加え溶液を1時間撹拌し飽和NaHCO₃水溶液を加えてpHを中性に調節した。固体を濾取して水洗し乾燥して化合物Ａを薄い黄褐色固体として得た(2.589g、収率85%)。

Ｂ.5-メチル-4-[(2-メチル-5-ニトロフェニル)アミノ]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸

化合物Ａ(825mg、2.32mmol)をTHF(2mL)およびMeOH(1mL)に溶解し、1N NaOH(6mL)を加えて反応液を60℃で24時間加熱した。反応液を冷却し、有機溶媒を除いて濃縮し1N塩酸でpHを中性に調節した。固体を濾取して水洗し乾燥して化合物Ｂを得た。
LCMS (M+H⁺) =328.1. HPLC (条件 A): 3.40 min.

Ｃ. 5-メチル-4-[(2-メチル-5-ニトロフェニル)アミノ]-N-プロピルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド

化合物Ｂ(2.32mmol)、EDCI(489mg、2.55mmol)およびHOBt(345mg、2.55mmol)をDMF(6mL)に溶解し、室温で1時間撹拌してからn-プロピルアミン(0.38mL、6.4mmol)を加えた。反応液を4時間撹拌し、水を加え生成物を沈殿させた。固体を濾取してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（33%酢酸エチル/ヘキサン）で精製し化合物Ｃを白色固体として得た(0.79g、収率93%)。
¹H-NMR (CDCl₃):δ 9.11(s, 1H), 7.92(m, 2H), 7.71(s, 1H), 7.36(d, J=8.4Hz, 1H), 5.82(br m, 1H), 3.34(q, J=6.7Hz, 2H), 2.86(s, 3H), 2.41(s, 3H), 1.58(m, 2H), 1.16(t, J=7.5Hz, 3H).
LCMS (M+H⁺) = 369.3. HPLC (条件 A): 3.42 min.

Ｄ．4-[(5-アミノ-2-メチルフェニル)アミノ]-5-メチル-N-プロピルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキサミド

化合物Ｃ(794mg、2.16mmol)をMeOH(20mL)に溶解し10% Pd/C(250mg、湿状態)を加えて、脱気し水素ガスで満たす操作を３回繰り返してから2時間撹拌した。溶液を濾過して濾液を濃縮し化合物Ｄを得た(691mg、収率95%)。
¹H-NMR(CDCl₃): δ 7.94(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.53(s, 1H), 7.23(m, 1H), 7.06(d, J=8.1Hz, 1H), 6.53(dd, J=8.1, 2.2Hz, 1H), 5.86(br m, 1H), 3.43(q, J=6.6Hz, 2H), 2.91(s, 3H), 2.27(s, 3H), 1.68(m, 2H), 1.02(t, J=7.3Hz, 3H).
LCMS (M+H⁺) = 339.2. HPLC (条件 A): 2.39 min.

Ｅ．
化合物Ｄ 25.6g(0.076mmol)をDCE(0.3mL)中に懸濁し、エチルイソシアネート22μLを室温で添加した。反応混合物を50℃で12時加熱してから冷却しイソプロパノール(1mL)を加えた。生成した沈殿を吸引濾過してイソプロパノール1mLで洗浄し減圧下で乾燥して純粋な標記化合物19.6mgを得た(収率63%)。
¹H-NMR(CD₃OD): δ 7.94(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.60(s, 1H), 7.23(br s, 2H), 7.44(d, 1H), 3.23(q, 2H), 2.84(s, 3H), 2.24(s, 3H), 1.66(m, 2H), 1.16(t, 3H), 1.02(t, 3H).
LCMS (M+H⁺) = 410.2. HPLC (条件 A): 2.82 min.

実施例８３−８８

最終工程では異なるイソシアネートを使用したが、後は実施例８２とほぼ同様にして、Ｒ₁₈がTable7に示された式(IIh)の化合物を調製した。

実施例８９−９２
これまでに記載した方法と同様の方法を用いて下記の化合物を調製した。
89) 1,3-ジヒドロ-3-[5-メトキシ-6-[[4-(4-メチル-1-ピペラジニル)ブチル]アミノ]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イル]-2H-インドール-2-オン;
90) 1,3-ジヒドロ-3-[5-メトキシ-6-[[4-(4-モルホリニル)ブチル]アミノ]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イル]-2H-インドール-2-オン;
91) 1-[3-[4-(2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1H-インドール-3-イル)-5-メチルピロロ [2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-yl]-1-オキソプロピル]-4-メチルピペラジン;
92) 2-メチル-5-[[5-メチル-6-[3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルプロポキシ]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イル]アミノ]フェノール

Claims

アミノ化ピロールを製造する方法であって；
式IVのピロール

〔式中、Ｒ_１はＨ、-ＣＨ_３、-ＯＨ、-ＯＣＨ_３、-ＳＨ、-ＳＣＨ_３、-ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_２１、-Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_２２、-ＳＯ_２Ｒ_２２、-ＳＯ_２ＮＲ_２４Ｒ_２５、-ＣＯ_２Ｒ_２１、-Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_２４Ｒ_２５、-ＮＨ_２、-ＮＲ_２４Ｒ_２５、-ＮＲ_２１ＳＯ_２ＮＲ_２４Ｒ_２５、-ＮＲ_２１ＳＯ_２Ｒ_２２、-ＮＲ_２４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_２５、-ＮＲ_２４ＣＯ_２Ｒ_２５、-ＮＲ_２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_２４Ｒ_２５、ハロゲン、ニトロ、またはシアノであり；
ＡはＲ_２Ｘであって、ここでＸは-Ｏ-、-ＯＣ（＝Ｏ）-、-Ｓ-、-Ｓ（＝Ｏ）-、-ＳＯ_２-、-Ｃ（＝Ｏ）-、-ＣＯ_２-、-ＮＲ_１０-、-ＮＲ_１０Ｃ（＝Ｏ）-、-ＮＲ_１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_１１-、-ＮＲ_１０ＣＯ_２-、-ＮＲ_１０ＳＯ_２-、-ＮＲ_１０ＳＯ_２ＮＲ_１１-、-ＳＯ_２ＮＲ_１０-、-Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_１０-、ハロゲン、ニトロ、およびシアノからなる群より選択され、またはＸは存在せず；Ｒ_１はまた、Ａと一緒になって任意で置換される飽和若しくは不飽和の芳香環若しくはヘテロ環を形成してもよく、但し、Ｘがハロゲン、ニトロまたはシアノの場合Ｒ_２は存在せず；
Ｒ_２は下記の(i)から(iv)より選択され；
(i) 水素；但し、Ｘが-Ｓ（＝Ｏ）-、-ＳＯ_２-、−ＮＲ_１０ＣＯ_２-、または-ＮＲ_１０ＳＯ_２-の場合はＲ_２は水素でなく；
(ii) 任意で、最も多くて４個のＲ_２６で置換されていてもよいアルキル、アルケニル、およびアルキニル；
(iii)任意で、最も多くて３個のＲ_２７で置換されていてもよいアリールおよびヘテロアリール；
(iv) 任意で、オキソ(＝Ｏ)または最も多くて３個のＲ_２７、および／または３個から４個の炭素原子による炭素-炭素架橋を有していてもよいヘテロシクロおよびシクロアルキル；
Ｒ_３はＨ、メチル、パーフルオロメチル、メトキシ、ハロゲン、シアノまたはＮＨ_２；
Ｒ_２１、Ｒ_２４、およびＲ_２５は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、および置換ヘテロシクロから選択され；
Ｒ_１０およびＲ_１１は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロ、および置換ヘテロシクロから選択され；
Ｒ_２２はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、または置換ヘテロシクロから選択され；
Ｒ_２６はハロゲン、トリフルオロメチル、ハロアルコキシ、オキソ(＝Ｏ)、ニトロ、シアノ、-ＳＲ_２８，-ＯＲ_２８、-ＮＲ_２８Ｒ_２９、-ＮＲ_２８ＳＯ_２、-ＮＲ_２８ＳＯ_２Ｒ_２９、-ＳＯ_２Ｒ_２８、-ＳＯ_２ＮＲ_２８Ｒ_２９、-ＣＯ_２Ｒ_２８、-Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_２８、-Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_２８Ｒ_２９、-ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_２８、-ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_２８Ｒ_２９、-ＮＲ_２８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_２９、-ＮＲ_２８ＣＯ_２Ｒ_２９、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−アルキル；１個から３個のＲ_２７で任意に置換されていてもよいアリール；任意でオキソ（＝Ｏ）、１個から３個のＲ_２７、または炭素原子３個から４個の炭素-炭素架橋を有していてもよいシクロアルキル；および任意でオキソ(＝Ｏ)、１個から３個のＲ_２７、または炭素原子３個から４個の炭素-炭素架橋を有していてもよいヘテロシクロから選択され、ここで、Ｒ_２８およびＲ_２９はそれぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、およびＣ_３−７ヘテロシクロから独立して選択され、または一緒になってＣ_３−７ヘテロシクロを形成してもよく；次に、それぞれのＲ_２８およびＲ_２９は多くて２個までのアルキル、アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、およびベンジルオキシで任意に置換されていてもよく；
Ｒ_２７は、アルキル、Ｒ_３２、および１個から３個のＲ_３２で置換されたＣ_１−４アルキルより選択され、ここでＲ_３２はハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、-ＳＲ_３０、-ＯＲ_３０、-ＮＲ_３０Ｒ_３１、-ＮＲ_３０ＳＯ_２、-ＮＲ_３０ＳＯ_２Ｒ_３１、-ＳＯ_２Ｒ_３０、-ＳＯ_２ＮＲ_３０Ｒ_３１、-ＣＯ_２Ｒ_３０、-Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_３０、-Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_３０Ｒ_３１、-ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_３０、-ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_３０Ｒ_３１、-ＮＲ_３０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_３１、-ＮＲ_３０ＣＯ_２Ｒ_３１、および（アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、またはシアノで任意に置換された）３員環から７員環の炭素環若しくはヘテロシクロ環から独立して選択され、Ｒ_３０およびＲ_３１は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、およびヘテロシクロから独立して選択され、または一緒になってＣ_３−７ヘテロシクロを形成してもよく；
Ｄは−ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＯＲ_ｐ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ_ｐ、およびＲ_ｑＣ(Ｏ)ＮＨ−からなる群より選択され、Ｒ_ｐおよびＲ_ｑはそれぞれ独立して、Ｈ、置換若しくは無置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、アリール、またはハロゲン化アルキルより選択される。〕
を、塩基の存在下でクロラミンと反応させて式Ｖの化合物：

を生成する方法。
a)化合物Ｖを環化させて化合物VI；

〔式中、Ａ、Ｒ_１およびＲ_３は請求項１に同じ、Ｒ_６は水素。〕
を生成させ；
b)化合物VIをハロゲン化剤と反応させて式VIIの化合物

〔式中、HalはＦ、ClまたはBrより選択される。〕
を生成させ；
c)さらに化合物VIIを反応剤Ｂ−ＮＲ_４Ｒ_５
〔ここでＢはＨ、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換シクロアルキルより選択され、Ｒ_４は置換アリール、ＮＨＳＯ_２アルキルで置換されたアリール、置換ヘテロアリール、または任意で置換された二環性の７員環から１１員環で飽和若しくは不飽和の炭素環若しくはヘテロシクロ環から選択され；Ｒ_５は水素、アルキル、または置換アルキルであるが、或いは、Ｒ_４およびＲ_５はＮと一緒になり、任意で置換された二環性の７員環から１１員環ヘテロアリールを形成し、該ヘテロアリールは置換若しくは無置換アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールで置換されていてもよい。〕
と反応させ、式（Ｉａ）の化合物；

を生成させ、
d)任意で、当該式（Ｉａ）の化合物をさらに反応させてその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を形成させる工程をさらに含む、請求項１の方法。
工程（ｃ）の反応剤Ｂ-ＮＲ_４Ｒ_５において、Ｒ_４が一つ以上の置換基Ｙ-Ｒ_１８により置換されたアリールであって、ＹはＣ若しくはＮ、Ｒ_１８は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、および置換ヘテロシクロから選択され；Ｒ_５は置換アルキルである、請求項２の方法
工程（ｃ）において使用される反応剤Ｂ-ＮＲ_４Ｒ_５が式（VIII）の化合物

〔式中、Ｙは-Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_２３-、-ＮＲ_２３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_２３-、-ＮＲ_２３ＳＯ_２-、および-ＳＯ_２ＮＲ_２３-から選択され；
Ｒ_５は水素またはアルキル；Ｒ_１３はアルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、チオール、アルキルチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールスルホニルアミン、アルキルスルホニルアミン、スルホン酸、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアリールオキシから選択され、各Ｒ_１３はさらにヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリール、又はアラルキルで置換されてもよく、ｎは1から３の整数であり、
Ｙが-ＮＲ_２３ＳＯ_２-の場合は、Ｒ_１８は１個から３個のＲ_１９で任意に置換されたＣ_１−４アルキル若しくはアリールであることを除き、Ｒ_１８およびＲ_２３はそれぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アルコキシ、アリール、および１個から３個のＲ_１９で置換されたアリール/ヘテロシクロから選択され；
Ｒ_１９はそれぞれの存在においてアルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、チオール、アルキルチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールスルホニルアミン、アルキルスルホニルアミン、スルホン酸、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアリールオキシから選択され、ここで各Ｒ_１９はヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリール、またはアラルキルでさらに置換されてもよく、Ｂは請求項２と同じ。〕
である、請求項２の方法。
工程（ｃ）で用いる反応剤Ｂ-ＮＲ_４Ｒ_５が下式

で表される、請求項４の方法。
Ｒ_２がＨ、Ｘが-ＣＯＯ-である式（Ｉａ）の化合物を、アミド縮合試薬を用いて、式Ｒ_１０Ｒ_２ＮＨのアミンと反応させ、式IIB：

〔式中、Ｒ_１３はアルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、チオール、アルキルチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールスルホニルアミン、アルキルスルホニルアミン、スルホン酸、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアリールオキシから選択され、各Ｒ_１３および／またはＲ_１９はヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリール、またはアラルキルでさらに置換されてもよく；
Ｒ_１８は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、および置換ヘテロシクロから選択される。〕
の化合物を形成させることを更に含む、請求項２の方法
工程（ａ）の環化反応がアミドを用いて行われる、請求項２の方法。
工程（ａ）において式IVのピロール中、
Ｒ_１が水素、-ＣＨ_３、-ＯＨ、-ＯＣＨ_３、-ＳＨ、-ＳＣＨ_３、-ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_２１、-Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_２２、-ＳＯ_２Ｒ_２２、-ＳＯ_２ＮＲ_２４Ｒ_２５、−ＣＯ_２Ｒ_２１、-Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_２４Ｒ_２５、-ＮＨ_２、-ＮＲ_２１ＳＯ_２ＮＲ_２４Ｒ_２５、-ＮＲ_２１ＳＯ_２Ｒ_２２、-ＮＲ_２４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_２５、-ＮＲ_２４ＣＯ_２Ｒ_２５、-ＮＲ_２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_２４Ｒ_２５、ハロゲン、ニトロ、およびシアノから選択され；
Ｒ_３がＨ、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、アルキル、Ｃ_１-Ｃ_６パーフルオロアルキル、−ＯＣ_１-Ｃ_６-パーフルオロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、アラルキル、アシル、カルボアルコキシ、カルボキサミド、シアノ、ハロゲン、アミン、置換アミン、ＮＯ_２、ＯＲ_３′、ＣＨ_２ＯＲ_３′、ＣＨ_２ＮＲ_３′Ｒ_３″、ＣＨ_２ＳＲ_３′、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_３′、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ_３″、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_３′Ｒ_３″、ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ_３′、およびＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ_３′Ｒ_３″から選択され、
Ｒ_３′およびＲ_３″はそれぞれ独立してＨ、アルキル、アラルキル、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアリールであり；Ｒ_３′およびＲ_３″は一緒にシクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロ基を形成してもよく、そのいずれも任意で置換され；
ＡはＲ_２Ｘ、Ｘは-Ｃ（＝Ｏ）-、-ＣＯ_２、-ＮＲ_１０Ｃ（＝Ｏ）-、および-Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_１０-から選択され、またはＸは存在せず；
Ｒ_２は水素、Ｃ_２−６アルキル、置換Ｃ_１−４アルキル、アリール、アラルキル、置換アリール、置換アラルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、または任意で置換されたシクロアルキルアルキルもしくはヘテロシクロアルキル；
Ｒ_４は、１個のＲ_１２および０個から３個のＲ_１３で置換されたアリール若しくはヘテロアリールから選択され；
Ｒ_５およびＲ_１０は、水素およびＣ_１−４アルキルから選択され；
Ｒ_６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、-ＮＲ_７Ｒ_８、-ＯＲ_７、およびハロゲンから選択され；
Ｒ_１２はカルバミル、スルホンアミド、アリールスルホニルアミン、およびウレイドから選択され、いずれも任意で多くて２個のヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、およびアラルキルで置換され、またはＲ_１２はアルキルスルホニルアミンであり；
Ｒ_１３は、それぞれの存在において、アルキル、置換アルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、-ＯＲ_１４、-Ｃ（＝Ｏ）アルキル、-ＯＣ（＝Ｏ）アルキル、-ＮＲ_１５Ｒ_１６，-ＳＲ_１５、-ＮＯ_２、-ＣＮ、-ＣＯ_２Ｒ_１５、-ＣＯＮＨ_２、-ＳＯ_３Ｈ、-Ｓ（＝Ｏ）アルキル、-Ｓ（＝Ｏ）アリール、-ＮＨＳＯ_２−アリール−Ｒ_１７、-ＮＨＳＯ_２−アルキル、-ＳＯ_２ＮＨＲ_１７、-ＣＯＮＨＲ_１７、および-ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ_１７から独立して選択され；
Ｒ_１４は、水素、アルキル、およびアリールから選択され；
Ｒ_１５は、水素、およびアルキルから選択され；
Ｒ_１６は、水素、アルキル、アラルキル、およびアルカノイルから選択され；
Ｒ_１７は、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、およびアラルキルから選択され；
Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_２１、Ｒ_２４、およびＲ_２５は独立して水素、およびアルキルから選択され；Ｒ_２２はアルキルまたは置換アルキルである、請求項１の方法。
工程（ａ）の環化反応が酸の存在下で行われる、請求項２の方法。
工程（ａ）の反応が温度100℃から200℃の範囲内で行われる、請求項９の方法。