JP2005529890A - キナーゼ阻害剤として有用なアリールケトンピロロトリアジン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明はピロロトリアジン化合物、より詳しくは、p38キナーゼ関連症状の治療に有用なアリールおよびヘテロアリールケトンピロロトリアジン化合物に関する。本発明は更に、本発明化合物を少なくとも一種含有する、p38キナーゼ関連症状の治療に有用な医薬組成物および哺乳動物におけるp38キナーゼ活性阻害方法に関する。
IL−1、IL−6、IL−8およびTNF−αを含む数多くのサイトカインが炎症性反応に関与している。IL−1やTNF−αのようなサイトカインの過剰生成が炎症性腸疾病、リュウマチ性関節炎、乾癬、多発性硬化症、エンドトキシンショック、骨粗鬆症、アルツハイマー病、鬱血性心不全等々を含む多種の疾病に関わり合っている[Henry et al., Drugs Fut., 24:1345-1354(1999); Salituro et al., Curr.Med.Chem., 6:807-823(1999)]。人患者において、サイトカインの蛋白性アンタゴニスト、例えばTNF−αに対するモノクローナル抗体(Enbrel) [Rankin et al., Br.J.Rheumatol., 34:334-342(1995)]や溶解性TNF−α受容体−Fc融合蛋白(Etanercept) [Moreland et al., Ann.Intern.Med., 130:478-486(1999)]、が慢性炎症性疾病の治療に有効であることが証明されている。
TNF−αの生合成が、例えば***促進剤、感染性微生物あるいは外傷等の外部刺激に対する反応として、多くのタイプの細胞中で生起する。TNF−α生産の重要な媒体は***促進剤で活性化された蛋白(MAP)であり、特にp38キナーゼがそうである。これらのキナーゼは、前駆炎症性サイトカイン、エンドトキシン、紫外線、浸透圧衝撃等を含む種々の外圧刺激に反応して活性化される。p38の活性化には、p38アイソザイムに特有のThr−Gly−Tyrモチーフ範囲内のスレオニンおよびチロシン上のMAP上流キナーゼキナーゼ(MKK3およびMKK6)による二重リン酸エステル化が必要とされる。
p38−α、p38−β、p38−γおよびp38−δという4種のp38イソフォームが知られている。αアイソフォームとβアイソフォームは炎症性細胞中で発現されTNF−α産生の重要媒体である。細胞中のp38αおよびβ酵素の阻害はTNF−α発現レベルの減少をもたらす。また、炎症疾病モデル動物へのp38αおよびβ阻害剤の投与により、このような阻害剤がこれら疾病の治療に有効であることが証せられている。このように、p38酵素はIL−1やTNF−αにより媒介される炎症プロセスに重要な役割を果たしている。p38キナーゼやIL−1やTNF−αのようなサイトカインを阻害し、炎症性疾病の治療に使用されると報告されている化合物は、Scios, Inc所有のUS Pats. No.6,277,989および6,130,235;Vertex Pharmaceuticals Inc所有のUS Pats No.6,147,080および5,945,418;Smith-Kline Beecham Corp所有のUS Pats No.6,251,914、5,977,103および5,658,903;G.D.Searle & Co.所有のUS Pats. No.5,932,576および6,087,496;Astra Zeneca所有のWO 00/56738およびWO 01/27089;Johnson & Johnson所有の WO 01/34605、WO 00/12497(p38阻害剤としてのキナゾリン誘導体)、WO 00/56738(同目的のピリジンおよびピリミジン誘導体)、WO 00/12497(論説 p38阻害剤間の関連性)およびWO 00/12074(p38阻害剤として有用なピペラジンおよびピペリジン化合物)に開示されている。
本発明は、キナーゼ阻害剤特にキナーゼp38αおよびβに対する阻害剤として有用な、ある種のピロロトリアジン化合物、特にアリールおよびヘテロアリールケトンピロロトリアジンアニリン化合物を提供する。チロシンキナーゼ阻害剤として有用なピロロトリアジン化合物が、本出願所有者に譲渡されている2000年5月18日出願のUS特許出願No.09/573,829中に開示されている。p38キナーゼ関連症状の治療方法ならびにこの目的に有効なピロロトリアジン化合物がU.S.出願No.10/036,293に記述されている。該出願の発明者は本出願と共通であって、該出願は本出願所有者に譲渡され、2000年11月17日出願の仮出願No.60/249,877、および2001年8月7日出願の仮出願No.60/310,561の優先権を主張する。sPLA2−阻害活性を有するものとして報告されている酸性基で置換されたピロロトリアジン化合物が2001年5月1日に日本語で公開された塩野義製薬(株)所有のWO01/14378A1に開示されている。これらの特許出願、特許および刊行物をここに参考として援用する。
ここで、式中、X1、X2およびX3は独立してNおよびCHから選ばれるものであり、X1、X2および/またはX3がCHのときは、該X1、X2および/またはX3の水素原子は場合によって置換基R5で置換されているかまたは環WとC*を結合する結合手であり;
R1およびR4は独立して水素、アルキル、置換アルキル、−OR8、−SR8、−OC(=O)R8、−CO2R8、−C(=O)NR8R9、−NR8R9、−S(=O)R8、−SO2R8、−SO2NR8R9、−NR10SO2NR8R9、−NR10SO2R8、−NR8C(=O)R9、−NR8CO2R9、−NR10C(=O)NR8R9、ハロゲン、ニトロおよびシアノから選ばれ;
R2は水素またはC1−4アルキルであり;
R3は水素、メチル、パーフルオロメチル、メトキシ、ハロゲン、シアノ、NH2またはNH(CH3)であり;
R1およびR4は独立して水素、アルキル、置換アルキル、−OR8、−SR8、−OC(=O)R8、−CO2R8、−C(=O)NR8R9、−NR8R9、−S(=O)R8、−SO2R8、−SO2NR8R9、−NR10SO2NR8R9、−NR10SO2R8、−NR8C(=O)R9、−NR8CO2R9、−NR10C(=O)NR8R9、ハロゲン、ニトロおよびシアノから選ばれ;
R2は水素またはC1−4アルキルであり;
R3は水素、メチル、パーフルオロメチル、メトキシ、ハロゲン、シアノ、NH2またはNH(CH3)であり;
R5はアリールまたはヘテロアリール環Wの連結可能な炭素原子の何れかに結合しているものであって、独立してアルキル、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アラルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールスルホニルアミン、アルキルスルホニルアミン、スルホン酸、アルキルスルホニル、スルホンアミド、フェニル、ベンジル、アリールオキシおよびベンジルオキシから選ばれるか、または/および二個のR5基が互いに結合し5または6員の縮合した炭素環、ヘテロサイクリック若しくはヘテロアリール環を形成していてもよく、ここで各R5基および/または二個のR5基で形成された各縮合環は場合によって最大二個までのR11で置換されていてもよい;
R6はフェニル環Aの結合可能な炭素原子の何れかに結合しているものであって、独立してアルキル、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アラルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールスルホニルアミン、アルキルスルホニルアミン、スルホン酸、アルキルスルホニル、スルホンアミド、フェニル、ベンジル、アリールオキシおよびベンジルオキシから選ばれるものであり、ここで各R6基は場合によって最大二個までのR12で置換されていてもよい;
R8、R9およびR10は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロから選ばれ;
R11およびR12は独立してヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、およびC1−4アルキル、C2−6アルケニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、アミノC1−4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−4アルキル、アルコキシおよびC1−4アルキルチオのうちの0個から3個で置換されたアリール基から選択され;そして
mとnは0、1、2または3を示す。
R11およびR12は独立してヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、およびC1−4アルキル、C2−6アルケニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、アミノC1−4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−4アルキル、アルコキシおよびC1−4アルキルチオのうちの0個から3個で置換されたアリール基から選択され;そして
mとnは0、1、2または3を示す。
発明の記述
以下に掲げたのは、本発明の記述に使用される種々の語の定義である。他に特定の例への限定がなければ、これら定義は独立しておよびより大きな基の一部として、本明細書中で使用される。
「アルキル」という語は炭素原子数1から20、好ましくは1から7の直鎖または分枝鎖の無置換炭化水素基をいう。「低級アルキル」という表現は炭素原子数1から4の無置換アルキル基をいう。アルキル基またはその他の基について下付文字が使用されているとき、それはその基が有していてもよい炭素原子の数を意味する。例えば、C0−4アルキルという用語は結合手と炭素原子数1から4のアルキル基を含む。
以下に掲げたのは、本発明の記述に使用される種々の語の定義である。他に特定の例への限定がなければ、これら定義は独立しておよびより大きな基の一部として、本明細書中で使用される。
「アルキル」という語は炭素原子数1から20、好ましくは1から7の直鎖または分枝鎖の無置換炭化水素基をいう。「低級アルキル」という表現は炭素原子数1から4の無置換アルキル基をいう。アルキル基またはその他の基について下付文字が使用されているとき、それはその基が有していてもよい炭素原子の数を意味する。例えば、C0−4アルキルという用語は結合手と炭素原子数1から4のアルキル基を含む。
「置換アルキル」という語はハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ケト(=O)、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、NRaRb、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、置換アルカノイルアミノ、置換アリールアミノ、置換アラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アラルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、−SO2NRaRb、ニトロ、シアノ、−CO2H、−CONRaRb、アルコキシカルボニル、アリール、グアニジノおよびヘテロアリールまたはヘテロシクロ(例えば、インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル等)から選ばれた1個から4個の置換基で置換されたアルキル基をいい、ここでRaおよびRbは水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロ、およびヘテロシクロアルキルから選ばれる。アルキル基における置換基はまた場合によって更に置換されていてもよく、その場合C1−4アルキル、C2−4アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、アミノC1−4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−4アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシおよび/またはベンジルオキシのうちの1またはそれ以上で置換される。
「アルケニル」という語は2から20の炭素原子数、好ましくは2から15の炭素原子数、最も好ましくは2から8の炭素原子数の直鎖または分枝鎖の炭化水素基をいい、少なくとも1個そして炭素原子数に応じて最高4個までの二重結合を有する。
「置換アルケニル」という語は置換アルキルについて上記に挙げたものから選ばれる1個から2個の置換基で置換されたアルケニル基をいう。
「アルキニル」という語は2から20個の炭素原子数、好ましくは2から15個の炭素原子数、最も好ましくは2から8の炭素原子数の直鎖または分枝鎖を有する炭化水素基をいい、少なくとも1個、炭素原子数に応じて最高4個までの三重結合を有する。
「置換アルキニル」という用語はアルキルについて上記に挙げたものから選ばれる1から2個の置換基で置換されたアルキニル基をいう。
「置換アルケニル」という語は置換アルキルについて上記に挙げたものから選ばれる1個から2個の置換基で置換されたアルケニル基をいう。
「アルキニル」という語は2から20個の炭素原子数、好ましくは2から15個の炭素原子数、最も好ましくは2から8の炭素原子数の直鎖または分枝鎖を有する炭化水素基をいい、少なくとも1個、炭素原子数に応じて最高4個までの三重結合を有する。
「置換アルキニル」という用語はアルキルについて上記に挙げたものから選ばれる1から2個の置換基で置換されたアルキニル基をいう。
アルキルの語が、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルとうように他の基と一緒に用いられるとき、これは特定の(最初に名前の挙げられた)基が分枝鎖または直鎖状アルキル基に直接結合していることを意味する(例えば、シクロプロピルC1−4アルキルは1から4個の炭素原子数を有する直鎖または分枝鎖アルキル基に直接結合したシクロプロピル基を意味する)。置換シクロアルキルアルキルというような置換基の場合にあっては、この基のアルキル部分は、分枝または直鎖状であってよいことに加えて、置換アルキル基について上記に挙げたように置換されていてもよく、および/または最初に名前の挙げられた基(例えばシクロアルキル)がここでいうように置換されていてもよい。
「ハロゲン」または「ハロ」という語はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素をいう。
「ハロゲン」または「ハロ」という語はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素をいう。
「アリール」という語は環部分の炭素原子数6から12の単環または二環の芳香族性置換または無置換の炭化水素基をいい、例えばフェニル、ナフチル、およびビフェニル等である。アリールの各環は場合によって1個から3個のRc基で置換されていてもよく、ここで各Rcはアルキル、置換アルキル、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、−SR、−OR、−NRR’、−NRSO2R’、−SO2R、−SO2NRR’、−CO2R’、−C(=O)R’、−C(=O)NRR’、−OC(=O)R’、−OC(=O)NRR’、−NRC(=O)R’、−NRCO2R’、フェニル、C3−7シクロアルキル、および5−ないし6−員のヘテロシクロまたはヘテロアリールから選ばれ、ここで各RおよびR’は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、フェニル、C3−7シクロアルキルおよび5−ないし6−員のヘテロシクロまたはヘテロアリールから選ばれ、スルホニル基の場合は、Rは水素ではない。各置換基Rcは更に場合によって1ないしそれ以上(好ましくは0から2)のRd基で置換されていてもよく、ここでRdはC1−6アルキル、C2−6アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、アミノC1−4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−4アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシおよびベンジルオキシから選ばれる。
「アラルキル」という語はアルキル基に直接結合したアリール基をいい、例えばベンジルがあり、ここでアルキル基は直鎖状または分枝鎖状である。置換アラルキルの場合にあっては、この基のアルキル部分は分枝鎖または直鎖であってもよいことに加えて、置換アルキル基について上記に挙げたように置換されていてもよくおよび/またはアリール部分がアリールについてここで挙げたように置換されていてもよい。かくして、「任意で置換されたベンジル」は基
をいい、ここでR基は水素または上記したようなRcから選ばれるものであってもよく、更にこのRcは1またはそれ以上のRdで置換されていてもよい。これらのRのうち少なくとも2個は水素でなければならず、好ましくはこれらRのうち少なくとも5個が水素である。好ましいベンジル基は
と定義される、分枝鎖状になったアルキル部分を含む。
「ヘテロアリール」という語は置換または非置換の芳香族の基であり、例えば4から7員の単環、7から11員の二環あるいは10から15員の三環の環状システムであり、これは少なくとも1個のヘテロ原子および少なくとも1個の炭素原子含有環を有する。ヘテロ原子を含むヘテロアリールの各環は1または2個の酸素原子または硫黄原子および/または1個ないし4個の窒素原子を含むことができるが、各環のヘテロ原子の総数は4個またはそれ以下でありそして各環は少なくとも1個の炭素原子を有する。二環および三環を形作る縮合環は場合によって炭素原子のみを有していてもよくまた飽和でも、部分飽和でもあるいは不飽和でもよい。窒素原子および硫黄原子は場合によって酸化されていてもよくそして窒素原子は場合によって四級化されていてもよい。二環または三環のヘテロアリール基は少なくとも1個の完全な芳香族環を含まなければならないが他の縮合環は芳香族環でも非芳香族環でもよい。ヘテロアリール基は何れの環の何れの結合可能な窒素原子または炭素原子に付いていてもよい。これは場合によって上記アリール基について定義したように、1個から3個(好ましくは0個から2個)のRc基で置換されていてもよく、更にこのRcは、上に挙げたように、1個またはそれ以上(好ましくは0個から2個)のRdで置換されていてもよい。
単環ヘテロアリール基の例として、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル(例:
)、チアジアソリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、等が含まれる。
二環ヘテロアリール基の例として、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニル等が含まれる。
三環ヘテロアリール基の例として、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナンスロリニル、アクリジニル、フェナンスリジニル、キサンテニル、等が含まれる。
三環ヘテロアリール基の例として、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナンスロリニル、アクリジニル、フェナンスリジニル、キサンテニル、等が含まれる。
「シクロアルキル」という語は好ましくは1から3個の環と環当たり3から7個の炭素原子を有する飽和または部分不飽和の非芳香族性環状炭化水素環システムをいい、これらは置換されていてもよく非置換でもよくそして/またはC3−C7の炭素環と縮合していてもよく、あるいはヘテロサイクリックでもよくあるいは3個から4個の炭素原子の架橋(ブリッジ)を有していてもよい。縮合環または架橋環の何れかに結合性の炭素または窒素原子を有するシクロアルキル基は場合によって上に挙げたように、0個から3個(好ましくは0個から2個)のRcから選ばれる置換基をおよび/または(それが適用しうる場合は)ケト基を有していてもよく、更にこれは、上に挙げたように、1から3個のRd基で置換されていてもよい。かくして、炭素−炭素架橋が場合によって置換されていてもよいと記述されるとき、それはこの架橋環の炭素原子が場合によってRc基で置換されていてもよいことを意味し、ここでRc基は好ましくはC1−4アルキル、C2−4アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、アミノC1−4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−4アルキルおよびC1−4アルコキシから選ばれる。シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロヘプタン、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、およびアダマンチルが含まれる。
「ヘテロサイクル」、「ヘテロサイクリック」および「ヘテロシクロ」という用語は各々完全飽和または部分不飽和の非芳香族性環状基をいい、これらは置換または非置換の何れでもよく、4から7員の単環、7から11員の二環あるいは10から15員の三環環状システムであり、少なくとも1個の炭素原子含有環に少なくとも1個のヘテロ原子を含有する。ヘテロ原子を含有するヘテロサイクリック基の各環は窒素、酸素および硫黄原子から選ばれる1、2または3個の異性原子を有していてもよく、ここで窒素原子および硫黄原子はまた場合により酸化されていてもよくそして窒素原子は四級化されていてもよい。好ましくは、隣接する2個のヘテロ原子がともに酸素および窒素原子から選択されることはない。ヘテロサイクリック基は何れの窒素原子あるいは炭素原子に付いていてもよい。ヘテロシクロ基は、上に述べたように、場合によって0個から3個(好ましくは0個から2個)のケト(=O)および/または1個またはそれ以上のRc基から選ばれた置換基を有していてもよく、更にこの基は上に述べたように、1個から3個のRdで置換されていてもよい。
単環性ヘテロサイクリック基の例としては、ピロリジニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソピロリジニル、2−オキサゼピニル、アゼピニル、4−ピペリドニル、ピリジル、N−オキソ−ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、1,3−ジオキソラン、テトラヒドロ−1,1−ジオキソチエニル、ジオサニル、イソチアゾリジニル、チエタニル、チイラニル、トリアジニル、トリアゾリル等を含む。
2環性ヘテロサイクリック基の例としては、2,3−ジヒドロ−2−オキソ−1H−インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、キノリニル−N−オキシド、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンツイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル(例:フロ[2,3−c]ピリジニル、フロ[3,1−b]ピリジニルまたはフロ[2,3−b]ピリジニル)、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル(例:3,4−ジヒドロ−4−オキソ−キナゾリニル)、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾピラゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ジヒドロベンゾピラニル、インドリニル、イソクロマニル、イソインドリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、ピペロニル、プリニル、ピリドピリジル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、チエノフリル、チエノピリジル、チエノチエニル、等が含まれる。
更に、エポキシドやアジリジンのようなより小さいヘテロ環も含まれる。
特に断らない限り、特定名のアリール(例えばフェニル)、シクロアルキル(例えばシクロヘキシル)、ヘテロシクロ(例えばピロリジニル)またはヘテロアリール(例えばインドリル)を挙げたときは、上のアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロおよび/またはヘテロアリールについて挙げたものから選ばれる0個から3個、好ましくは0個から2個の適宜の置換基を含有する環も含まれることを意図している。更に、特定のヘテロアリールまたはヘテロ環基を挙げたときは、最大数の非累積二重結合を有するシステムあるいは最大数より少ない二重結合を有するシステムを含むことを意図している。したがって、例えばイソキノリンという用語はイソキノリンとテトラヒドロイソキノリンを含む。
特に断らない限り、特定名のアリール(例えばフェニル)、シクロアルキル(例えばシクロヘキシル)、ヘテロシクロ(例えばピロリジニル)またはヘテロアリール(例えばインドリル)を挙げたときは、上のアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロおよび/またはヘテロアリールについて挙げたものから選ばれる0個から3個、好ましくは0個から2個の適宜の置換基を含有する環も含まれることを意図している。更に、特定のヘテロアリールまたはヘテロ環基を挙げたときは、最大数の非累積二重結合を有するシステムあるいは最大数より少ない二重結合を有するシステムを含むことを意図している。したがって、例えばイソキノリンという用語はイソキノリンとテトラヒドロイソキノリンを含む。
加えて、当該技術分野の当業者であればアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロおよびヘテロアリール基用として適当な置換基を選択して安定な化合物および医薬的の許容される化合物および/または医薬的に許容される化合物の調製に使用可能な中間体化合物として有用な化合物を提供することができることは理解できよう。したがって、例えば式(I)の化合物において、置換基がシクロプロピル環の場合は、この環は好ましくは2個までの置換基を有しており、好ましくはこの置換基としてはニトロ(NO2)、1個を超えるシアノ基あるいは3個のハロゲン基を含まない。同じく、mが3のとき、フェニル基Aの置換基であるR6は好ましくはニトロではない。その他同様である。
「ヘテロ原子」という語には酸素、硫黄および窒素が含まれる。
「ハロアルキル」という語は1またはそれ以上のハロ置換基を有するアルキル基をいう。
「ヘテロ原子」という語には酸素、硫黄および窒素が含まれる。
「ハロアルキル」という語は1またはそれ以上のハロ置換基を有するアルキル基をいう。
「パーフルオロメチル」という語は1、2または3個のフッ素原子で置換されたメチル基をいう。例えばCH2F、CHF2およびCF3である。「パーフルオロアルキル」という語は1から5個のフッ素原子を有するアルキル基をいう。例えばペンタフルオロエチル基である。
「ハロアルコキシ」という語は1個または2個のハロ置換基を有するアルコキシ基をいう。例えばハロアルコキシ基は−OCF3を含む。
「ハロアルコキシ」という語は1個または2個のハロ置換基を有するアルコキシ基をいう。例えばハロアルコキシ基は−OCF3を含む。
「カルボサイクリック」という語はすべての環のすべての原子が炭素である飽和または不飽和の単環または二環の環をいう。したがって、この用語はシクロアルキルおよびアリール環を含む。カーボサイクリック環は置換されていてもよく、この場合置換基はシクロアルキルおよびアリール基について上に挙げたものから選ばれる。
ここで環または基について「不飽和」という語が用いられるとき、この環あるいは基は完全に不飽和であってもあるいは部分的に不飽和であってもよい。
ここで環または基について「不飽和」という語が用いられるとき、この環あるいは基は完全に不飽和であってもあるいは部分的に不飽和であってもよい。
上で、置換アルキル、置換アルケニル、アリール、シクロアルキル等に関連して挙げられるその他の種々の基の定義は以下の通りである:アルコキシは−ORe、アルカノイルは−C(=O)Re、アリールオキシは−OAr、アルカノイルオキシは−OC(=O)Re、アミノは−NH2、アルキルアミノは−NHReまたは−N(Re)2、アリールアミノは−NHArまたは−NReAr、アラルキルアミノは−NH-Rf-Ar、アルカノイルアミノは−NH-C(=O)Re、アロイルアミノは−NH-C(=O)Ar、アラルカノイルアミノは−NH−C(=O)Rf−Ar、チオールは−SH、アルキルチオは−SRe、アリールチオは−SAr、アラルキルチオは−S-Rf-Ar、アルキルチオノは−S(=O)Re、アリールチオノは−S(=O)Ar、アラルキルチオノは−S(=O)−Rf−Ar、アルキルスルホニルは−SO(q)Re、アリールスルホニルは−SO(q)Ar、アリールスルホニルアミンは−NHSO(q)Ar、アルキルスルホニルアミンは−NHSO2Re、アラルキルスルホニルはSO(q)RfAr、スルホンアミドは−SO2NH2、置換スルホンアミドは−SO2NHReまたは−SO2N(Re)2、ニトロは−NO2、カルボキシは−CO2H、カルバミルは−CONH2、置換カルバミルは−C(=O)NHRgまたは−C(=O)NRgRh、アルコキシカルボニルは−C(=O)ORe、カルボキシアルキルは−Rf−CO2H、スルホン酸は−SO3H、アリールスルホニルアミンは−NHSO(q)Ar、
明細書全文を通して、基やその置換基は当該技術分野の当業者が安定な部分や化合物を提供することができるように選択される。
式(I)の化合物は塩を形成していてもよく、これらも本発明の範囲に含まれる。医薬的に許容される塩(即ち、非毒性で、医学的に許容されるもの)が好ましいが、他の塩もまた例えば本発明の化合物の分離や精製において有用である。
式(I)の化合物はナトリウム、カリウムおよびリチウム等のアルカリ金属、カルシウムやマグネシウムのようなアルカリ土類金属、ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ピリジンのような有機塩基、アルギニン、リジン等のアミノ酸等と塩を形成し得る。このような塩は当該技術分野の当業者に知られているようにして形成することができる。
式(I)の化合物は塩を形成していてもよく、これらも本発明の範囲に含まれる。医薬的に許容される塩(即ち、非毒性で、医学的に許容されるもの)が好ましいが、他の塩もまた例えば本発明の化合物の分離や精製において有用である。
式(I)の化合物はナトリウム、カリウムおよびリチウム等のアルカリ金属、カルシウムやマグネシウムのようなアルカリ土類金属、ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ピリジンのような有機塩基、アルギニン、リジン等のアミノ酸等と塩を形成し得る。このような塩は当該技術分野の当業者に知られているようにして形成することができる。
式(I)の化合物は種々の有機および無機酸と塩を形成し得る。このような塩としては塩酸、臭化水素酸、メタンスルフォン酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、蓚酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸等で形成されたもの、その他種々のもの(例えば硝酸塩、リン酸塩、硼酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩、等)が含まれる。このような塩は当該技術分野の当業者に知られているようにして形成することができる。このような塩の型の化合物は化合物の溶解性の改善や経口投与時の生物学的利用能の改善に有利である。
更に両性イオン(内部塩)も形成し得る。
本発明の化合物についての立体異性体も、混合体、純粋体、または実質的純粋体の別を問わず、すべて包含される。本発明の化合物の定義にはすべての可能な立体異性体およびそれらの混合物が含まれる。これには、更にラセミ体および特定活性を有する光学活性分離体も含まれる。ラセミ体は、例えば分別結晶化、ジアステレオマー誘導体の分離または結晶化、キラルカラムクロマトグラフィーによる分離等の物理的方法によって分割することができる。それぞれの光学活性体は、ラセミ体から、例えば光学活性な酸との塩形成後結晶化させること等、慣用の方法によって得ることができる。
本発明の化合物についての立体異性体も、混合体、純粋体、または実質的純粋体の別を問わず、すべて包含される。本発明の化合物の定義にはすべての可能な立体異性体およびそれらの混合物が含まれる。これには、更にラセミ体および特定活性を有する光学活性分離体も含まれる。ラセミ体は、例えば分別結晶化、ジアステレオマー誘導体の分離または結晶化、キラルカラムクロマトグラフィーによる分離等の物理的方法によって分割することができる。それぞれの光学活性体は、ラセミ体から、例えば光学活性な酸との塩形成後結晶化させること等、慣用の方法によって得ることができる。
式(I)の化合物はまたプロドラッグ型を有していてもよい。生体内で変換されて生物学的に活性な試薬(即ち式(I)の化合物)を提供するすべての化合物が本発明の範囲および思想中に含まれるプロドラッグである。
種々の形状のプロドラッグが当業界で知られている。このようなプロドラッグ誘導体の例については以下を参照されたい:
a)"Design of Prodrugs", H.Bundgaard,(Elsevier, 1985)、"Methods in Enzymology", Vol.42, p.309-396, 、K.Widder, et al. (Acamedic Press, 1985);
b)"A Textbook of Drug Design and Development", Krosgaard-Larsen 、H.Bundgaard, Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs"、 H.Bundgaard, p.113-191 (1991);
c)H.Bundgaard, "Advanced Drug Delivery Reviews", 8,1-38(1992)。
これらは、ここに参考として援用される。
種々の形状のプロドラッグが当業界で知られている。このようなプロドラッグ誘導体の例については以下を参照されたい:
a)"Design of Prodrugs", H.Bundgaard,(Elsevier, 1985)、"Methods in Enzymology", Vol.42, p.309-396, 、K.Widder, et al. (Acamedic Press, 1985);
b)"A Textbook of Drug Design and Development", Krosgaard-Larsen 、H.Bundgaard, Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs"、 H.Bundgaard, p.113-191 (1991);
c)H.Bundgaard, "Advanced Drug Delivery Reviews", 8,1-38(1992)。
これらは、ここに参考として援用される。
好ましい化合物
好ましい化合物は式(Ia)、
〔式中、X1、X2およびX3は独立してNおよびCHから選ばれるものであり、X1、X2および/またはX3がCHのときは、該X1、X2および/またはX3の水素原子は場合によって置換基R5で置換されているかまたは環WとC*を結合する結合手であり;
好ましい化合物は式(Ia)、
R3はメチル、−CF3または−OCF3;
R5は低級アルキル、置換C1−4アルキル、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、または−O(C1−4アルキル)であり;
R6aおよびR6bは独立して水素、C1−6アルキル、置換C1−4アルキル、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、−OR13、−C(=O)アルキル、−OC(=O)アルキル、−NR13R14、−SR13、−NO2、−CN、−CO2R13、−CONH2、−SO3H、−S(=O)アルキル、−S(=O)アリール、−NHSO2−アリール−R13、−SO2NHR13、−CONHR13および−NHC(=O)NHR13から選ばれ;
R5は低級アルキル、置換C1−4アルキル、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、または−O(C1−4アルキル)であり;
R6aおよびR6bは独立して水素、C1−6アルキル、置換C1−4アルキル、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、−OR13、−C(=O)アルキル、−OC(=O)アルキル、−NR13R14、−SR13、−NO2、−CN、−CO2R13、−CONH2、−SO3H、−S(=O)アルキル、−S(=O)アリール、−NHSO2−アリール−R13、−SO2NHR13、−CONHR13および−NHC(=O)NHR13から選ばれ;
R6cは水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、カルバミル、ウレイド、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、およびアラルカノイルアミノから選ばれ、ここで各R6cは場合によってアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキルおよびアルコキシアルキルから選ばれる1または2個の基で置換されていてもよく;そして
R13およびR14は水素、C1−4アルキル、フェニル、C3−7シクロアルキルおよび5−から6−員のヘテロサイクリックおよびヘテロアリールから選ばれるものであり;そして
nは1、2または3である。〕
で示されるもの、およびその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグまたは溶媒和物である。
R13およびR14は水素、C1−4アルキル、フェニル、C3−7シクロアルキルおよび5−から6−員のヘテロサイクリックおよびヘテロアリールから選ばれるものであり;そして
nは1、2または3である。〕
で示されるもの、およびその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグまたは溶媒和物である。
より好ましくは、式(Ia)の化合物において、R6aおよびR6bは独立して水素、C1−4アルキル、置換C1−4アルキル、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシそして−OC1−4アルキルから選ばれ、そしてR6cは水素、C1−6アルキル、−CO2CH3、−NHC(=O)R7そして−C(=O)NHR7から選ばれ、ここでR7は水素、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシアルキルである。
式(I)の化合物において、好ましくはR1とR4は水素またはCH3である。
式(I)の化合物において、好ましくはR2は水素である。
式(I)の化合物において、好ましくはR3はメチル、−CF3または−OCF3である
式(I)の化合物において、好ましくはR5は低級アルキル、置換C1−4アルキル、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシまたは−O(C1−4アルキル)、そしてmは1、2または3である。
式(I)の化合物において、好ましくはR1とR4は水素またはCH3である。
式(I)の化合物において、好ましくはR2は水素である。
式(I)の化合物において、好ましくはR3はメチル、−CF3または−OCF3である
式(I)の化合物において、好ましくはR5は低級アルキル、置換C1−4アルキル、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシまたは−O(C1−4アルキル)、そしてmは1、2または3である。
ここで式中、XはNまたはCHであり;
R1およびR4は独立して水素、ハロゲンまたはCH3であり;
R3は水素、−CF3または−OCF3であり;
R5はC1−4アルキル、C2−6アルケニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、アミノC1−4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−4アルキル、アルコキシ、アルコキシC1−4アルキルまたはC1−4アルキルチオであり;
R1およびR4は独立して水素、ハロゲンまたはCH3であり;
R3は水素、−CF3または−OCF3であり;
R5はC1−4アルキル、C2−6アルケニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、アミノC1−4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−4アルキル、アルコキシ、アルコキシC1−4アルキルまたはC1−4アルキルチオであり;
R6aおよびR6bは独立して水素、C1−4アルキル、置換C1−4アルキル、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、および−O(C1−4アルキル)から選ばれ;
R6cは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、カルバミル、ウレイド、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、およびアラルカノイルアミノから選ばれ、ここで各R6cは場合によってアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキルおよびアルコキシアルキルから選ばれる1個または2個の基で置換されていてもよく;そして
mは1、2または3である。
R6cは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、カルバミル、ウレイド、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、およびアラルカノイルアミノから選ばれ、ここで各R6cは場合によってアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキルおよびアルコキシアルキルから選ばれる1個または2個の基で置換されていてもよく;そして
mは1、2または3である。
有用性
本発明の化合物はp38キナーゼ活性、特に、アイソフォームp38αおよびp38βに対する選択的阻害剤である。従って、式(I)の化合物はp38キナーゼ関連症状を処置するという用途を有している。このような症状にはp38を介する細胞内信号の結果としてのサイトカインレベルの変調が見られる疾病、そして特にIL−1、IL−4、IL−8およびTNF−α等のサイトカインの過剰産生を伴う疾病が含まれる。ここで使用する「処置する」あるいは「処置」という用語は対症処置と予防の一方または両方を含み、例えばこのような疾病または障害の発現の防止ないし遅延、症状あるいは疾病の完全ないし部分的軽減、および/または疾病、障害および/または症状の緩和、改善、軽減あるいは治療のための手段が挙げられる。ここでいうp−38α/βキナーゼ阻害いうのは、p38αおよび/またはp38βキナーゼの何れか一つが阻害されるという意味である。かくして、p−38α/βキナーゼ阻害IC50値というのはその化合物がp38αキナーゼとp38βキナーゼの少なくも一つまたは両方を阻害する効果を有することを意味する。
本発明の化合物はp38キナーゼ活性、特に、アイソフォームp38αおよびp38βに対する選択的阻害剤である。従って、式(I)の化合物はp38キナーゼ関連症状を処置するという用途を有している。このような症状にはp38を介する細胞内信号の結果としてのサイトカインレベルの変調が見られる疾病、そして特にIL−1、IL−4、IL−8およびTNF−α等のサイトカインの過剰産生を伴う疾病が含まれる。ここで使用する「処置する」あるいは「処置」という用語は対症処置と予防の一方または両方を含み、例えばこのような疾病または障害の発現の防止ないし遅延、症状あるいは疾病の完全ないし部分的軽減、および/または疾病、障害および/または症状の緩和、改善、軽減あるいは治療のための手段が挙げられる。ここでいうp−38α/βキナーゼ阻害いうのは、p38αおよび/またはp38βキナーゼの何れか一つが阻害されるという意味である。かくして、p−38α/βキナーゼ阻害IC50値というのはその化合物がp38αキナーゼとp38βキナーゼの少なくも一つまたは両方を阻害する効果を有することを意味する。
より詳しくは、本発明化合物によって処置できる特定の症状あるいは疾病には以下のものが含まれるがこれに限定されるものではない;膵炎(急性または慢性)、喘息、アレルギー、成人性呼吸窮迫症状、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、リューマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬症、移植片対宿主疾病、エンドトキシン誘導炎症性疾病、結核症、アテローム性動脈硬化症、筋変性症、悪液症、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、膵臓β細胞疾病、塊状好中性浸潤を特徴とする疾病、リューマチ性脊髄炎、通風性関節炎およびその他の関節炎症状、脳性マラリア、慢性炎症性肺疾病、珪肺症、肺ザルコイド症、骨吸収疾病、移植片拒絶症、感染による発熱と筋肉痛、感染による二次悪液症、メロイド形成、瘢痕組織形成、潰瘍性大腸炎、発熱、インフルエンザ、骨粗鬆症、骨関節炎および多発性ミエローマ関連骨疾病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性メラノーマ、カポジ肉腫、多発性ミエローマ、敗血症、敗血症ショック、細菌性赤痢、アルツハイマー病、パーキンソン病、外傷起因脳虚血症または神経変形疾病、固形種、眼血管新生および乳児性血管種を含む血管形成疾病、急性感染性肝炎(A型肝炎、B型肝炎およびC型肝炎を含む)、HIV感染およびCMV網膜炎、AIDS、ARCまたは悪性腫瘍、庖疹を含むウイルス性疾病;卒中、心筋性虚血症、心発作における虚血症、臓器ハイポシア(organ hyposia)、血管過形成、心および腎再灌流障害、血栓症、心過栄養症、血栓誘導血小板凝固症、内毒素血症および/または毒性ショック症候群、プロスタグランジンエンドパーオキシダーゼシンターゼ−2関連症状。
加えて、本発明のp38阻害剤はシクロオキシゲナーゼ(COX−2)とも言われているプロスタグランジンエンドパーオキシダーゼシンターゼ−2(PGHS−2)のような誘導性前炎症性蛋白の発現を阻害する。従って、その他のp38関連症状として浮腫、痛覚脱失症、発熱および例えば神経筋痛、頭痛、癌による痛み、歯痛および関節痛のような痛みが含まれる。本発明化合物は、更に例えば馬感染性貧血ウイルス等を含むレンチウイルス感染症、あるいは猫免疫不全ウイルス、牛免疫不全ウイルス、および犬免疫不全ウイルスを含むレトロウイルス感染症等の動物ウイルス感染症の処置にも使用することができる。
ここでp38関連症状あるいはp38関連疾病または障害という用語を使用するとき、それは上に数多く列挙・定義したすべての症状や更にはp38キナーゼ活性により影響を受けるその他の症状をも含むものとする。
ここでp38関連症状あるいはp38関連疾病または障害という用語を使用するとき、それは上に数多く列挙・定義したすべての症状や更にはp38キナーゼ活性により影響を受けるその他の症状をも含むものとする。
かくして本発明はこのような症状を処置する方法を提供するものであり、それは処置を必要とする対象体に有効量の少なくとも一種の式(I)の化合物またはその塩を投与することからなる。p38キナーゼ関連症状の処置方法は式(I)の化合物を一種または二種以上併用しておよび/またはこれとこのような症状の処置に有効である他の適宜の医薬成分と併用して投与することからなっていてもよい。この他の医薬成分の例としてはコルチコステロイド、ロリプラム、カルフォスチン、CSAIDs、米国特許No.4,200,750に開示されている4−置換イミダゾ[1,2−A]キノキサリン;インターロイキン−10、グルココルチコイド、サリチル酸塩、酸化窒素、およびその他の免疫抑制剤;デオキシペルグアリン(DSG)のような核転座阻害剤;イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブのような非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs);プレドニゾロンあるいはデキサメサゾンのようなステロイド;アバカビルのような抗ウイルス剤;メトトレキセート、レフルノミド、FK506(タクロリムス、プログラフ)のような抗増殖剤;アザチプリンやシクロフォスファミドのような細胞毒;テニダップ、抗TNF抗体あるいは可溶性TNF受容体のようなTNF−α阻害剤、ラパマイシン(シロリムスまたはラパムン)またはその誘導体等が挙げられる。
上記その他の医薬は、本発明の化合物と併用するとき、Physicians'Desk Reference (PDR)に示されているような量あるいは当該技術分野の当業者が定める量で使用することができる。本発明の方法においては、他の治療薬は本発明化合物の投与前、投与後または同時に投与することができる。
本発明は、また、TNF−α、IL−1および/またはIL−8が媒介する症状を包含するp38キナーゼ関連症状を処置することのできる医薬組成物を提供する。本発明の組成物は上に述べたようなその他の医薬を含んでいてもよく、例えば、医薬処方分野で周知の技法に従って、慣用の固体または液体担体または希釈剤ならびに意図する投与方法に適した医薬添加剤(例:付形剤、結合剤、保存剤、安定剤、香味料、等)を用いて製剤化することができる。
本発明は、また、TNF−α、IL−1および/またはIL−8が媒介する症状を包含するp38キナーゼ関連症状を処置することのできる医薬組成物を提供する。本発明の組成物は上に述べたようなその他の医薬を含んでいてもよく、例えば、医薬処方分野で周知の技法に従って、慣用の固体または液体担体または希釈剤ならびに意図する投与方法に適した医薬添加剤(例:付形剤、結合剤、保存剤、安定剤、香味料、等)を用いて製剤化することができる。
式(I)の化合物は処置すべき症状に適した任意の方法で投与することができ、それは必要とされる投与箇所あるいは投与されるべき医薬の量に応じて定められる。皮膚関連疾病に対しては局所投与が好ましく、癌性あるいは前癌性症状に対しては全身投与が好ましいが、その他の投与方法も考慮に入れられる。例えば、この化合物は、錠剤、カプセル、顆粒、粉末あるいはシロップを含む液状剤型のような剤型で経口投与してもよく、溶液、懸濁液、ゲルあるいは軟膏のような剤型で局所投与してもよく、舌下投与でも口腔投与でもよく、皮下、静脈、筋肉あるいは胸骨用注射剤あるいは輸液(例えば、滅菌注射用水溶液、非水溶液または懸濁液)による非経口投与でもよく、吸入スプレイによる経鼻投与でもよく、クリームあるいは軟膏による局所投与でもよく、坐剤による経直腸投与でもよく、更にはリポソームを用いてもよい。非毒性で医薬的に許容される担体あるいは希釈剤を含む投与単位量の製剤が投与される。当該化合物は即時にまたは徐々に放出されるのに適した剤型で投与することができる。即時にまたは徐々に放出させることは、それに見合った医薬組成物を用いて、特に徐々に放出するためには、皮下埋込体や浸透ポンプのような器具を用いて達成することができる。
経口投与用の組成物としては、例えばPLASTIBASE(登録商標)(ポリエチレンでゲル化された鉱物油)のような担体を含むものが挙げられる。
経口投与用の組成物としては、例えば増量用の微結晶性セルローズ、懸濁剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ソーダ、増粘剤としてのメチルセルローズおよび当業界で周知の甘味料または香味料を含有する懸濁剤;例えば微結晶性セルローズ、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび/またはラクトースおよび/またはその他の当業界で公知の付形剤、結合剤、展着剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤等を含む即時放出型錠剤等が挙げられる。本発明の化合物はまた例えば成型、圧縮あるいは凍結乾燥錠剤を使用する舌下および/口腔投与によって経口的に投与してもよい。この組成物は例えばマンニトール、ラクトース、シュクロースおよび/またはシクロデキストリンのような急速溶解性希釈剤を含有していてもよい。更にこれはセルロース(AVICEL:登録商標)あるいはポエチレングリコール(PEG)のような高分子量賦形剤、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩(SCMC)および/または無水マレイン酸共重合体(例えばGANTREZ:登録商標)のような粘膜接着促進付形剤およびポリアクリル酸共重合体(例えばCARBOPOL934:登録商標)のような放出調整剤を含有していてもよい。更に、成型や使用の便宜のために潤滑剤、滑沢剤、香味料、着色剤および安定剤を添加してもよい。
経口投与用の組成物としては、例えば増量用の微結晶性セルローズ、懸濁剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ソーダ、増粘剤としてのメチルセルローズおよび当業界で周知の甘味料または香味料を含有する懸濁剤;例えば微結晶性セルローズ、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび/またはラクトースおよび/またはその他の当業界で公知の付形剤、結合剤、展着剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤等を含む即時放出型錠剤等が挙げられる。本発明の化合物はまた例えば成型、圧縮あるいは凍結乾燥錠剤を使用する舌下および/口腔投与によって経口的に投与してもよい。この組成物は例えばマンニトール、ラクトース、シュクロースおよび/またはシクロデキストリンのような急速溶解性希釈剤を含有していてもよい。更にこれはセルロース(AVICEL:登録商標)あるいはポエチレングリコール(PEG)のような高分子量賦形剤、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩(SCMC)および/または無水マレイン酸共重合体(例えばGANTREZ:登録商標)のような粘膜接着促進付形剤およびポリアクリル酸共重合体(例えばCARBOPOL934:登録商標)のような放出調整剤を含有していてもよい。更に、成型や使用の便宜のために潤滑剤、滑沢剤、香味料、着色剤および安定剤を添加してもよい。
経鼻エアロゾル若しくは吸入投与のための組成物の例としては、例えばベンジルアルコールその他の適切な保存剤、吸収および/または生物学的利用可能性を向上させる吸収促進剤、および/またはその他の当業者に知られた可溶化剤、分散剤等を含む溶液が含まれる。
非経口投与用組成物の例としては注射用溶液または懸濁液が含まれ、これらは例えば例えば1,3-ブタノール、水、リンゲル液、等張食塩水等の適当な非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒、あるいはその他の適当な分散剤または合成モノまたはジグリセライドのような湿潤ならびに懸濁剤およびオレイン酸のような脂肪酸を含有してもよい。
直腸投与用の組成物の例としては、例えば常温で固体であるが直腸管内で液化および/または溶解するココアバター、合成グリセライドエステルあるいはポリエチレングリコール等の適当な非刺激性賦形剤を含有する坐剤が挙げられる。
直腸投与用の組成物の例としては、例えば常温で固体であるが直腸管内で液化および/または溶解するココアバター、合成グリセライドエステルあるいはポリエチレングリコール等の適当な非刺激性賦形剤を含有する坐剤が挙げられる。
本発明の化合物の有効量は当業者によって定めることができ、例えば哺乳動物の体重1kg当たり活性化合物約0.05から100mg/dayが一例として挙げられ、これは単一投与量の型で投与してもよく、あるいは例えば1日当たり1回から4回分に分けた型で投与してもよい。特定の対象に対する特定の投与量値および投与頻度は適宜変更することができ、例えば使用する特定化合物の活性度、その化合物の代謝安定性や作用期間、対象体の種、年齢、体重、一般的健康状態、性別および常食、投与の形態と時間、***速度、医薬品の併用および特定症状の重篤度等の様々な要因によって左右されるものであることが理解できよう。好ましい処置対象は動物、最も好ましいそれは人のような人類種および犬、猫、馬等の家畜である。かくしてここで患者という用語が使用されるとき、それはp38酵素量によって影響を受けるこれらすべての対象体、最も好ましくは人類種を含むことを意図している。
ここでの実施例に記載される化合物を含む式(I)の化合物が下記の試験法の一つまたはそれ以上によって試験され、p38α/β酵素およびTNF−αの阻害剤として驚くべき有効な活性を示している。特に、ここで例示される式(I)の化合物群はIC50値(特異的結合の50%を阻害するのに要する濃度)が500nM以下でp38α/β酵素を阻害するという活性を示している。
生物試験
p38キナーゼの生成
ヒトp38α、βおよびγアイソザイムのcDNAをPCRによりクローン化した。これらのcDNAはpGEX発現ベクター(Pharmacia)でサブクローン化した。GST−p38融合タンパクを大腸菌で発現しバクテリアペレットからグルタチオンアガロース使用のアフィニティークロマトグラフィーにより精製した。p38融合タンパクは常時活性型MKK6の接種により活性化した。活性p38はアフィニティークロマトグラフィーによりMKK6から分離した。常時活性型MKK6はRaingeaud et al. [Mol.Cell.Biol., 1247-1255(1996)]に従って生成した。
p38キナーゼの生成
ヒトp38α、βおよびγアイソザイムのcDNAをPCRによりクローン化した。これらのcDNAはpGEX発現ベクター(Pharmacia)でサブクローン化した。GST−p38融合タンパクを大腸菌で発現しバクテリアペレットからグルタチオンアガロース使用のアフィニティークロマトグラフィーにより精製した。p38融合タンパクは常時活性型MKK6の接種により活性化した。活性p38はアフィニティークロマトグラフィーによりMKK6から分離した。常時活性型MKK6はRaingeaud et al. [Mol.Cell.Biol., 1247-1255(1996)]に従って生成した。
LPS−刺激PBMCによるTNF−αの生産
ヘパリン化ヒト全血を健康ボランティアから得た。末梢血単核細胞(PBMC)をヒト全血からFicoll-Hypaque密度勾配遠心沈殿法で精製し試験媒体(10%RPMI牛胎児血清含有媒体)中に5×106/mlの濃度で再懸濁した。96ウェル組織培養プレート中で50μlの細胞懸濁液に50μlの試験化合物(0.2%DMSO含有試験媒体中4X濃度)を接種し室温で5分間培養した。次いで100μlのLPS(200ng/mlストック)をこの細胞懸濁液に加えてプレートを37℃で6時間培養した。培養後、培養液を集めて−20℃で保存した。この培養液中のTNF−α濃度を標準ELISAキット(PHARMINGEN-SAN Diego, CA)を用いて定量した。TNF−α濃度および試験化合物のIC50値(LPS誘発TNF−α産生を50%阻害する化合物濃度)を線形回帰分析によって算出した。
ヘパリン化ヒト全血を健康ボランティアから得た。末梢血単核細胞(PBMC)をヒト全血からFicoll-Hypaque密度勾配遠心沈殿法で精製し試験媒体(10%RPMI牛胎児血清含有媒体)中に5×106/mlの濃度で再懸濁した。96ウェル組織培養プレート中で50μlの細胞懸濁液に50μlの試験化合物(0.2%DMSO含有試験媒体中4X濃度)を接種し室温で5分間培養した。次いで100μlのLPS(200ng/mlストック)をこの細胞懸濁液に加えてプレートを37℃で6時間培養した。培養後、培養液を集めて−20℃で保存した。この培養液中のTNF−α濃度を標準ELISAキット(PHARMINGEN-SAN Diego, CA)を用いて定量した。TNF−α濃度および試験化合物のIC50値(LPS誘発TNF−α産生を50%阻害する化合物濃度)を線形回帰分析によって算出した。
p38試験
試験はV底96ウェルプレートで実施した。最終試験液量は60μlであり、20μlの添加酵素3回分、基質(MBPとATP)及び試験バッファー中(50mMトリスpH7.5、10mM MgCl2、50mM NaClおよび1mM DTT)の試験化合物から調製した。バクテリアで発現され、活性化されたp38を試験化合物に10分間予備培養し次いで基質との反応を開始した。反応は25℃で45分間培養して行い、各サンプルに5μlの0.5M EDTAを添加することにより終了させた。反応混合物をSkatron Micro96 Cell Harvester(Skatron,Inc)を用いて予め湿らした濾紙マット上に吸い上げ、次いでPBSで洗浄した。濾紙マットを次いでマイクロウエーブで1分間乾燥し、MeltiLex Aシンチレーションワックス(Wallac)で処理してMicrobetaシンチレーションカウンターModel 1450(Wallac)で計算した。阻害データをPrizm (GraphPadSoftware)を用いて非線形最小二乗法により分析した。試験における試薬の最終濃度は以下の通りである:ATP,1μM;[γ-33P]ATP,3nM;MBP(Sigma, #M1891),2μg/well;p38,10nM;およびDMSO,0.3%。
試験はV底96ウェルプレートで実施した。最終試験液量は60μlであり、20μlの添加酵素3回分、基質(MBPとATP)及び試験バッファー中(50mMトリスpH7.5、10mM MgCl2、50mM NaClおよび1mM DTT)の試験化合物から調製した。バクテリアで発現され、活性化されたp38を試験化合物に10分間予備培養し次いで基質との反応を開始した。反応は25℃で45分間培養して行い、各サンプルに5μlの0.5M EDTAを添加することにより終了させた。反応混合物をSkatron Micro96 Cell Harvester(Skatron,Inc)を用いて予め湿らした濾紙マット上に吸い上げ、次いでPBSで洗浄した。濾紙マットを次いでマイクロウエーブで1分間乾燥し、MeltiLex Aシンチレーションワックス(Wallac)で処理してMicrobetaシンチレーションカウンターModel 1450(Wallac)で計算した。阻害データをPrizm (GraphPadSoftware)を用いて非線形最小二乗法により分析した。試験における試薬の最終濃度は以下の通りである:ATP,1μM;[γ-33P]ATP,3nM;MBP(Sigma, #M1891),2μg/well;p38,10nM;およびDMSO,0.3%。
LPS-誘発マウスによるTNF−αの産生
マウス(Balb/c雌性、6−8週齢、Harlan Labs;n=8/処理群)に滅菌食塩水に懸濁させた50μg/kgのリポポリサッカライド(LPS;大腸菌株0111:B4、Sigma)を腹腔内注射した。90分後、マウスをCO2:O2吸入で眠らせ血液サンプルを取得した。血清を分離し製造者(R&D Systems,Mineneapolis,MN)の指示に従って市販のELISA試験によりTNF−α濃度を分析した。
試験化合物はLPS注射前に種々の回数で経口投与した。これら化合物は種々の媒体あるいは溶解剤中懸濁液あるいは溶液の何れか形で投与した。
マウス(Balb/c雌性、6−8週齢、Harlan Labs;n=8/処理群)に滅菌食塩水に懸濁させた50μg/kgのリポポリサッカライド(LPS;大腸菌株0111:B4、Sigma)を腹腔内注射した。90分後、マウスをCO2:O2吸入で眠らせ血液サンプルを取得した。血清を分離し製造者(R&D Systems,Mineneapolis,MN)の指示に従って市販のELISA試験によりTNF−α濃度を分析した。
試験化合物はLPS注射前に種々の回数で経口投与した。これら化合物は種々の媒体あるいは溶解剤中懸濁液あるいは溶液の何れか形で投与した。
略号
参考までに、以下のような略号が、製造方法および下記の実施例を含めて、ここで使用される:
Ph=フェニル
Bz=ベンジル
t−Bu=第3級ブチル
Me=メチル
Et=エチル
Pr=プロピル
Iso−P=イプロピル
MeOH=メタノール
EtOH=エタノール
EtOAc=酢酸エチル
Boc=t−ブチルオキシカルボニル
DCM=ジクロロメタン
DCE=1,2−ジクロロエタン
DMF=ジメチルフォルムアミド
DMSO=ジメチルスルフォキサイド
参考までに、以下のような略号が、製造方法および下記の実施例を含めて、ここで使用される:
Ph=フェニル
Bz=ベンジル
t−Bu=第3級ブチル
Me=メチル
Et=エチル
Pr=プロピル
Iso−P=イプロピル
MeOH=メタノール
EtOH=エタノール
EtOAc=酢酸エチル
Boc=t−ブチルオキシカルボニル
DCM=ジクロロメタン
DCE=1,2−ジクロロエタン
DMF=ジメチルフォルムアミド
DMSO=ジメチルスルフォキサイド
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトロヒドロフラン
HATU=0-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルユロニムヘキサフルオロフォスフェート
KOH=水酸化カリウム
K2C03=炭酸カリウム
POC13=リン酸オキシクロライド
EDCまたはEDCI=1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン
HOBt=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
m-CPBA=m-クロロ過安息香酸
NaH=水素化ナトリウム
NaOH=水酸化ナトリウム
Pd=パラジウム
Pd/C=パラジウム炭素
THF=テトロヒドロフラン
HATU=0-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルユロニムヘキサフルオロフォスフェート
KOH=水酸化カリウム
K2C03=炭酸カリウム
POC13=リン酸オキシクロライド
EDCまたはEDCI=1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン
HOBt=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
m-CPBA=m-クロロ過安息香酸
NaH=水素化ナトリウム
NaOH=水酸化ナトリウム
Pd=パラジウム
Pd/C=パラジウム炭素
min=分
L=リッター
ML=ミリリッター
μL=マイクロリッター
g=グラム
mg=ミリグラム
mol=モル
mmol=ミリモル
meq=ミリ当量
RTまたはrt=室温
ret.t.=HPLC保持時間(分)
satまたはsat'd=飽和
aq.=水性
TLC=薄膜クロマトグラフィー
HPLC=高速液体クロマトグラフィー
RP HPLC=逆相高速液体クロマトグラフィー
HPLC LC/MS=逆相高速液体クロマトグラフィー/質量分析
MS=質量分析法
NMR=核磁気共鳴
mp=融点
HPLC条件:YMC S5 ODS 4.6×50mm Ballisticカラム、流速4mL/分、4分間の線形勾配溶出(出発溶媒%B=0;最終溶媒%B=100)、溶媒A=10%MeOH/90%H2O/0.2%H3PO4、溶媒B=90%MeOH/10%H2O/0.2%H3PO4
L=リッター
ML=ミリリッター
μL=マイクロリッター
g=グラム
mg=ミリグラム
mol=モル
mmol=ミリモル
meq=ミリ当量
RTまたはrt=室温
ret.t.=HPLC保持時間(分)
satまたはsat'd=飽和
aq.=水性
TLC=薄膜クロマトグラフィー
HPLC=高速液体クロマトグラフィー
RP HPLC=逆相高速液体クロマトグラフィー
HPLC LC/MS=逆相高速液体クロマトグラフィー/質量分析
MS=質量分析法
NMR=核磁気共鳴
mp=融点
HPLC条件:YMC S5 ODS 4.6×50mm Ballisticカラム、流速4mL/分、4分間の線形勾配溶出(出発溶媒%B=0;最終溶媒%B=100)、溶媒A=10%MeOH/90%H2O/0.2%H3PO4、溶媒B=90%MeOH/10%H2O/0.2%H3PO4
製造方法
式Iの化合物は一般的に下記工程および当業者の知識、および/または本件に参考として援用するUS出願No.10/036,293および/または09/573,829に記載されている方法によって製造することができる。この工程において、基R1−R6、X、mそしてnは式(I)の化合物についてここで記述した通りであり、Arはアリールまたはヘテロアリール環Wを示す。
式Iの化合物は一般的に下記工程および当業者の知識、および/または本件に参考として援用するUS出願No.10/036,293および/または09/573,829に記載されている方法によって製造することができる。この工程において、基R1−R6、X、mそしてnは式(I)の化合物についてここで記述した通りであり、Arはアリールまたはヘテロアリール環Wを示す。
3-メチル-1-ピロール-2,4-ジエチルエステルをエーテル中のクロロアミンと反応させて化合物(2)を製造することができる。ホルムアミド中の化合物(2)と酢酸との反応で化合物(3)が製造される。化合物(3)はトルエン中でDIPEAおよびPOCl3と反応して化合物(4)を生成する。化合物(4)はDMF中で適当なアミノ安息香酸と反応して化合物(5)を与える。
ピロロトリアジン3(スキーム1参照)のエステル基をTHFのような非プロトン性有機溶媒中でLAHのような適当な還元剤で還元してアルコール(6)を生成する。アルコール(6)をジョーンズ試薬のような適当な酸化剤で酸化してアルデヒド(7)を生成する。アルデヒト(7)を(フェニルマグネシウムブロミドのような)適当な有機金属試薬と反応させて中間体である二級アルコール化合物とし次いでこれをジョーンズ試薬のような適当な酸化剤で酸化してケトン(8)とする。PO3Clのような塩素化剤を使用して(8)を塩素化物(9)に変換する。塩素化物(9)を室温または加熱下にDMFのような適当な溶媒中でアニリンと反応させて式(I)の化合物である生産物(10)を製造する。
化合物(5)(スキーム1参照)のエステル基をTHFのような非プロトン性有機溶媒中でDIBAL−Hのような適当な還元剤で還元してアルコール(11)を製造する。アルコール(11)はDMFのような有機溶媒中でBOPのようなカップリング剤の存在下でアミンRNH2と反応させて生産物(12)を製造する。生産物(12)をTHFのような有機溶媒中でMnO2のような適当な酸化剤で酸化してアルデヒド(13)にする。アルデヒト(13)は(フェニルマグネシウムブロマイドのような)適当な有機金属試薬と反応させて中間体である二級アルコール体とし、次いでこれをPCCのような適当な酸化剤で酸化してケトン(14)とする。
更に、式Iのその他の化合物は当業者に一般的に知られている方法を使用して製造することができる。特に下記の例は本発明化合物の製造のためのその他の方法を示している。
本発明の好ましい態様である以下の実施例により本発明が更に記述される。水−MeOH混合物およびTFAを緩衝液として使用するC18逆相(RP)カラムについてHPLC精製を行った。これらの実施例は限定のためではなく例示のためのものである。添付のクレーム中で定義されるように本発明の思想および範囲に包含されるその他の態様も存在しうる。
本発明の好ましい態様である以下の実施例により本発明が更に記述される。水−MeOH混合物およびTFAを緩衝液として使用するC18逆相(RP)カラムについてHPLC精製を行った。これらの実施例は限定のためではなく例示のためのものである。添付のクレーム中で定義されるように本発明の思想および範囲に包含されるその他の態様も存在しうる。
LAH(13.7g、362mmol)のTHF溶液(800mL)に化学式
を有するエステル(8g、36.2mmol)を室温で数回に分けて添加した。反応混合物を30分間還流加熱後、室温にまで冷却し、これを氷水(1L)中に注いで注意深く反応を停止し、1時間急激に攪拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を集め、集められた抽出物混合物を塩水で洗浄しMgSO4上で乾燥、濾過、濃縮して化合物1A(5.60g、86%)を得た。
化合物1A(1.0g、5.58mmol)のアセトン懸濁液(80mL)に0℃でジョーンズ試薬(1.9mL)を適下、0℃で1時間攪拌し、2-プロパノールで注意深く反応を停止させた。飽和重炭酸ソーダ溶液(100mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(5×100mL)で抽出した。集められた抽出物を、飽和重炭酸ソーダ溶液(1×100mL)、水(1×100mL)および塩水(1×100mL)で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥、濾過、濃縮して化合物1B(647mg、65%)を得た。
HPLC ret.t(分):1.50、
MW:177.16、LCMS[M+H]+=178.
HPLC ret.t(分):1.50、
MW:177.16、LCMS[M+H]+=178.
化合物1B(600mg、3.39mmol)のTHF溶液(80mL)に0℃でフェニルマグネシウムブロミド(3M、2.94mL、8.8m)を5分間で適下した。30分間0℃で攪拌した後、1時間室温まで加温し、飽和塩化アンモニウム溶液で注意深く反応を停止させた。混合物を酢酸エチルで抽出し抽出物を乾燥、濾過、濃縮してベンジルアルコール中間体を得た。粗ベンジルアルコール中間体をアセトン(50mL)に溶解し0℃にまで冷却した。ジョーンズ試薬(1mL)を適下し反応を0℃で1時間行い、2-プロパノールで注意深く反応を停止した。飽和重炭酸ソーダ溶液(50mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(4×50mL)で抽出し、抽出物混合体を飽和重炭酸ソーダ溶液(1×50mL)、水(1×50mL)および塩水(1×50mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥、濾過、濃縮して化合物1C(563mg、二工程全体で66%)を得た。
HPLC ret.t(分):2.82、
MW:253.26、LCMS[M+H]+=254.
HPLC ret.t(分):2.82、
MW:253.26、LCMS[M+H]+=254.
ケトン1C(152mg、0.6mmol)をPOCl3(5mL)上におき1.75時間100℃に加熱し、次いで室温まで冷却し、過剰量のPOCl3を真空下留去した。残査を無水DCM(10mL)に溶解し0℃で飽和重炭酸ソーダ(50mL)およびDCM(50mL)溶液に急速に攪拌しつつ適下した。混合物を1時間攪拌し、次いで水相をDCM(3×50mL)で抽出した。有機相を飽和重炭酸ソーダ溶液(1×50mL)、水(1×50mL)および塩水(1×50mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥、濾過、濃縮して塩化物1D(163mg、100%)を得た。
工程E:
塩化物1D(60mg、0.221mmol)のDMF溶液(1mL)に3-アミノ-4-メチル-安息香酸(66.8mg、0.442mmol)を添加しこの溶液を3時間60℃に加熱した。水(5mL)を添加し生成物を沈殿させ、これを濾過により回収し、水で洗浄後風乾して実施例1を得た。
HPLC ret.t(分):3.38、
MW:386.41、LCMS[M+H]+=387.
塩化物1D(60mg、0.221mmol)のDMF溶液(1mL)に3-アミノ-4-メチル-安息香酸(66.8mg、0.442mmol)を添加しこの溶液を3時間60℃に加熱した。水(5mL)を添加し生成物を沈殿させ、これを濾過により回収し、水で洗浄後風乾して実施例1を得た。
HPLC ret.t(分):3.38、
MW:386.41、LCMS[M+H]+=387.
実施例2−3
式(Ic)を有する化合物−ここでR6aおよびR6cは表1に表示されている意味を有する−を、その最終工程において3-アミノ-4-メチル-安息香酸の替わりに種々のアミンを用いて、実施例1について上で記述したのと同様ないし類似の方法によって製造した。
実施例1(30mg、0.078mmol)およびBOP(40mg、0.089mmol)のDMF溶液(0.5mL)に室温で2-メトキシエチルアミン(0.017mL、0.194)を加え、室温で1時間攪拌し、水(5mL)を加えて生成物を沈殿させた。次いでこれを濾過で回収し、水で洗浄し、風乾して実施例5(31mg、90%)を得た。
HPLC ret.t(分):3.68、
MW:443.51、LCMS[M+H]+=444.
HPLC ret.t(分):3.68、
MW:443.51、LCMS[M+H]+=444.
実施例6−10
式(Id)を有する化合物−ここでR7は表2で表示されている意味を有する−を2-メトキシエチルアミンの替わりに種々のアミンを用いて、実施例5に関して上で記述したのと同様ないし類似の方法で製造した。
化合物11B(160mg、0.90mmol)のTHF溶液(10mL)に0℃で6-メチル-2-ピリジルマグネシウムブロミド(0.25M、14.4mL、3.6mL)を5分で滴下した。0℃で30分間撹拌後、16時間室温で加温撹拌した。6-メチル-2-ピリジルマグネシウムブロミド追加分を添加して出発物の転換を完成させ、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させた。混合物をEtOAcで抽出し、抽出物を乾燥、濾過、濃縮して赤褐色半固体状物質を得た。この物質をアセトン(10mL)に溶解し0℃に冷却した。ジョーンズ試薬(0.4mL)を滴下し0℃で1時間撹拌して反応させ、次いで2-プロパノールで注意深く反応を停止した。飽和重炭酸ソーダ溶液(15mL)を添加し混合物をEtOAc(4×20mL)で抽出した。抽出物を集め飽和重炭酸ソーダ溶液(1×20mL)、水(1×20mL)及び塩水(1×20mL)で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥、濾過、濃縮して化合物11A(145mg、二工程全体で60%)を得た。
ケトン11A(75mg、0.28mmol)をPOCl3(4mL)上で100℃で一昼夜加熱し、室温まで冷却し、過剰量のPOCl3を真空下留去した。残査を無水DCM(10mL)に溶解し飽和重炭酸ソーダ(50mL)およびDCM(50mL)の溶液に℃で急速に撹拌しつつ滴下した。混合物を1時間撹拌し、水相をDCM(3×50mL)で抽出した。有機相を飽和重炭酸ソーダ(1×50mL)、水(1×50mL)、および塩水(1×50mL)で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥、濾過、濃縮して化合物11B(64mg、79%)を得た。
工程C: 実施例11
化合物11B(11mg、0.038mmol)のDMF溶液(0.5mL)にN-メチル-3-アミノ-4-メチル−ベンズアミド塩酸塩(17mg、0.084mmol)とDIPEA(0.013mL、0.077mmol)を添加し60℃で2時間加熱した。水(5mL)を添加して生成物を沈殿させ、濾過により回収し水で洗浄し、風乾して実施例11(7.2mg、45%)を得た。
HPLC ret.t(分):2.80、
MW:414.47、LCMS[M+H]+=415.
工程C: 実施例11
化合物11B(11mg、0.038mmol)のDMF溶液(0.5mL)にN-メチル-3-アミノ-4-メチル−ベンズアミド塩酸塩(17mg、0.084mmol)とDIPEA(0.013mL、0.077mmol)を添加し60℃で2時間加熱した。水(5mL)を添加して生成物を沈殿させ、濾過により回収し水で洗浄し、風乾して実施例11(7.2mg、45%)を得た。
HPLC ret.t(分):2.80、
MW:414.47、LCMS[M+H]+=415.
下式
を有する塩化物(10g、41.8mmol)のDMF溶液(60mL)に室温で3-アミノ-4-メチル−安息香酸(6.3g、41.8mmol)を添加した。反応混合物を16時間撹拌し、水(500mL)に注入し1時間急速に撹拌した。固体を濾過し、水(500mL)で洗浄し風乾して化合物12A(13.6g、92%)を淡桃色固体として得た。
MS[M+H]+=355。
MS[M+H]+=355。
化合物12A(1g、2.8mmol)のDCM溶液(6mL)に−78℃でDIBAL−H(1M、8.5mL、8.5mmol)を滴下した。反応液を2時間−78℃で撹拌し、1.5時間で室温にまで加温し、NH4Clsat水溶液で注意深く反応を停止させ、次いでHCl(1N)を添加してpHを4に調整し、溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥、濃縮して化合物12Bを桃色固体として得た(874mg、100%)。
HPLC ret.t(分):1.74、
MW:312.33、LCMS[M+H]+=313.
HPLC ret.t(分):1.74、
MW:312.33、LCMS[M+H]+=313.
化合物12B(1g、3.2mmol)のDMF溶液(10mL)にBOP(1.5g、3.5mmol)、メチルアミン塩酸塩(1.07g、16mmol)およびトリエチルアミン(2.3mL、16mmol)を添加し室温で一昼夜撹拌し、水(60mL)に注入して生成物を沈殿させた。固体を濾過回収し風乾して化合物12C(1.1g、100%)を得た。
HPLC ret.t(分):1.43、
MW:325.37、LCMS[M+H]+=326.
HPLC ret.t(分):1.43、
MW:325.37、LCMS[M+H]+=326.
化合物12C(25mg、0.08mmol)のTHF溶液(1.5mL)に室温でMnO2(104.4mg、1.2mmol)を添加した。40分撹拌後、反応が完結した。生成物を濾過回収し沈殿体をアセトニトリルで洗浄した。濾過物を濃縮乾燥して、アルデヒド体12Dを黄色固体として得た(22mg)。
HPLC ret.t(分):2.28、
MW:323.36、LCMS[M+H]+=324.
HPLC ret.t(分):2.28、
MW:323.36、LCMS[M+H]+=324.
工程E:実施例12
化合物12D(50mg、0.16mmol)のTHF溶液(2mL)に0℃で2-メチル-フェニルマグネシウムブロミド(2M、0.280mL、0.56mmoL)を滴下し0℃で30分間撹拌し、次いで温度を室温まで上げた。2時間撹拌後、反応を飽和NH4Cl溶液(2mL)で停止させた。所望の生成物を酢酸エチルで抽出乾燥して中間体アルコールを黄色固体として得た(78.7mg、粗製体、定量的)。
LCMS[M+H]+=416。
この粗アルコールのDCE溶液(5mL)に室温でピリジニウムクロロクロメート(86mg、0.4mmol)を添加した。1時間撹拌後、反応を水(2mL)で停止させた。所望生成物を酢酸エチルで抽出、乾燥した(87.7mg)。分取HPLCで精製し、実施例12を黄色固体として得た(6.2mg、10%)。
HPLC ret.t(分):3.33、
MW:413.48、LCMS[M+H]+=414.
化合物12D(50mg、0.16mmol)のTHF溶液(2mL)に0℃で2-メチル-フェニルマグネシウムブロミド(2M、0.280mL、0.56mmoL)を滴下し0℃で30分間撹拌し、次いで温度を室温まで上げた。2時間撹拌後、反応を飽和NH4Cl溶液(2mL)で停止させた。所望の生成物を酢酸エチルで抽出乾燥して中間体アルコールを黄色固体として得た(78.7mg、粗製体、定量的)。
LCMS[M+H]+=416。
この粗アルコールのDCE溶液(5mL)に室温でピリジニウムクロロクロメート(86mg、0.4mmol)を添加した。1時間撹拌後、反応を水(2mL)で停止させた。所望生成物を酢酸エチルで抽出、乾燥した(87.7mg)。分取HPLCで精製し、実施例12を黄色固体として得た(6.2mg、10%)。
HPLC ret.t(分):3.33、
MW:413.48、LCMS[M+H]+=414.
実施例13−17
式(Ie)の化合物−ここでArは表3に表示する意味を有する−を最終工程において種々の異なったフェニルマグネシウムブロミドを用いて、上記実施例12について記述したのと同様または類似の方法で製造した。
Claims (16)
- 式(I)の化合物、
R1およびR4は独立して水素、アルキル、置換アルキル、−OR8、−SR8、−OC(=O)R8、−CO2R8、−C(=O)NR8R9、−NR8R9、−S(=O)R8、−SO2R8、−SO2NR8R9、−NR10SO2NR8R9、−NR10SO2R8、−NR8C(=O)R9、−NR8CO2R9、−NR10C(=O)NR8R9、ハロゲン、ニトロおよびシアノから選ばれ;
R2は水素またはC1−4アルキルであり;
R3は水素、メチル、パーフルオロメチル、メトキシ、ハロゲン、シアノ、NH2またはNH(CH3)であり;
R5はアリールまたはヘテロアリール環Wの連結可能な炭素原子の何れかに結合しているものであって、独立してアルキル、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アラルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールスルホニルアミン、アルキルスルホニルアミン、スルホン酸、アルキルスルホニル、スルホンアミド、フェニル、ベンジル、アリールオキシおよびベンジルオキシから選ばれるか、または/および二個のR5基が互いに結合し5または6員の縮合した炭素環、ヘテロサイクリック若しくはヘテロアリール環を形成していてもよく、ここで各R5基および/または二個のR5基で形成された各縮合環は場合によって最大二個までのR11で置換されていてもよい;
R6はフェニル環Aの結合可能な炭素原子の何れかに結合しているものであって、独立してアルキル、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アラルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールスルホニルアミン、アルキルスルホニルアミン、スルホン酸、アルキルスルホニル、スルホンアミド、フェニル、ベンジル、アリールオキシおよびベンジルオキシから選ばれるものであり、ここで各R6基は場合によって最大二個までのR12で置換されていてもよい;
R8、R9およびR10は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロから選ばれ;
R11およびR12は独立してヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、および(C1−4アルキル、C2−6アルケニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、アミノC1−4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−4アルキル、アルコキシおよびC1−4アルキルチオ)のうちの0個から3個で置換されたアリール基から選ばれ;そして
mとnは0、1、2または3を示す。〕
またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグまたは溶媒和物。 - 式(Ia)を有する、
R6aおよびR6bは独立して水素、C1−6アルキル、置換C1−4アルキル、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、−OR13、−C(=O)アルキル、−OC(=O)アルキル、−NR13R14、−SR13、−NO2、−CN、−CO2R13、−CONH2、−SO3H、−S(=O)アルキル、−S(=O)アリール、−NHSO2−アリール−R13、−SO2NHR13、−CONHR13および−NHC(=O)NHR13から選ばれ;
R6cは水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、カルバミル、ウレイド、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、およびアラルカノイルアミノから選ばれ、ここで各R6cは場合によってアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキルおよびアルコキシアルキルから選ばれる1個または2個の基で置換されていてもよく;そして
R13およびR14は水素、C1−4アルキル、フェニル、C3−7シクロアルキルおよび5−から6−員のヘテロサイクリックおよびヘテロアリールから選ばれる。〕
請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグまたは溶媒和物。 - 請求項2に記載された化合物であって、
R6aおよびR6bは独立して水素、C1−4アルキル、置換C1−4アルキル、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよび−O(C1−4アルキル)から選ばれ;そして
R6cは水素、C1−6アルキル、−CO2CH3、−NHC(=O)R7、および−C(=O)NHR7から選ばれ、ここでR7は水素、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシアルキルである化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグまたは溶媒和物。 - 請求項1に記載の化合物であって、R1およびR4は独立して水素またはCH3である化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグまたは溶媒和物。
- 請求項1に記載の化合物であって、R2は水素である化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグまたは溶媒和物。
- 請求項1に記載の化合物であって、R3はメチル、−CF3または−OCF3である化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグまたは溶媒和物。
- 請求項1に記載の化合物であって、X1はN、そしてX2およびX3はCHであり、その結果として、環Wは場合によって置換されていてもよいピリジル基である化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグまたは溶媒和物。
- 請求項1に記載の化合物であって、X1、X2およびX3はCHであり、その結果として、環Wは場合によって置換されていてもよいフェニル基である化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグまたは溶媒和物。
- 請求項1に記載の化合物であって、R5は低級アルキル、置換C1−4アルキル、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシまたは−O(C1−4アルキル)であり、そしてnは1、2または3である化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグまたは溶媒和物。
- 請求項1に記載の化合物であって、哺乳動物に投与したときに500nM未満のIC50でもってp38酵素阻害に有効である化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグまたは溶媒和物。
- 請求項1に記載の式Ibを有する化合物、
R1およびR4は独立して水素、ハロゲンまたはCH3であり;
R3はメチル、−CF3または−OCF3であり;
R5はC1−4アルキル、C2−6アルケニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、アミノC1−4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−4アルキル、アルコキシ、アルコキシC1−4アルキルまたはC1−4アルキルチオであり;
R6aおよびR6bは独立して水素、C1−6アルキル、置換C1−4アルキル、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、−OR13、−C(=O)アルキル、−OC(=O)アルキル、−NR13R14、−SR13、−NO2、−CN、−CO2R13、−CONH2、−SO3H、−S(=O)アルキル、−S(=O)アリール、−NHSO2−アリール−R13、−SO2NHR13、−CONHR13および−NHC(=O)NHR13から選ばれ;
R6cは水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、カルバミル、ウレイド、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、およびアラルカノイルアミノから選ばれ、ここで各R6cは場合によってアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキルおよびアルコキシアルキルから選ばれる1または2個の基で置換されていてもよく;そして
R13およびR14は水素、C1−4アルキル、フェニル、C3−7シクロアルキルおよび5−から6−員のヘテロサイクリックおよびヘテロアリールから選ばれ;そして
mは1、2または3である。〕
またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグまたは溶媒和物。 - 請求項11に記載の化合物であって、哺乳動物に投与したときに500nM未満のIC50でもってp38酵素阻害に有効である化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグまたは溶媒和物。
- 請求項1に記載された少なくともひとつの化合物および医薬的に許容される担体または希釈剤を含んでなる医薬組成物。
- 請求項11に記載された少なくともひとつの化合物および医薬的に許容される担体または希釈剤を含んでなる医薬組成物。
- その処置を必要とする患者に請求項13に記載の医薬組成物を投与することからなる、炎症性疾患の治療方法。
- 炎症性疾患が喘息、成人性呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、慢性炎症性肺疾病、糖尿病、炎症性腸疾患、骨粗鬆症、乾癬、移植片対宿主拒絶反応、アテローマ性動脈硬化、およびリューマチ性関節炎、乾癬性関節炎、外傷性関節炎、風疹性関節炎、痛風性関節炎、および変形性関節炎を含む関節炎から選ばれるものである、請求項15に記載の方法。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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JP2009515995A (ja) * | 2005-11-18 | 2009-04-16 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | ピロロトリアジンキナーゼ阻害剤 |
Families Citing this family (49)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6670357B2 (en) * | 2000-11-17 | 2003-12-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating p38 kinase-associated conditions and pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors |
US6867300B2 (en) | 2000-11-17 | 2005-03-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors |
TW200300350A (en) * | 2001-11-14 | 2003-06-01 | Bristol Myers Squibb Co | C-5 modified indazolylpyrrolotriazines |
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US7388009B2 (en) | 2002-04-23 | 2008-06-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Heteroaryl-substituted pyrrolo-triazine compounds useful as kinase inhibitors |
TW200400034A (en) | 2002-05-20 | 2004-01-01 | Bristol Myers Squibb Co | Pyrazolo-pyrimidine aniline compounds useful as kinase inhibitors |
TW200401638A (en) * | 2002-06-20 | 2004-02-01 | Bristol Myers Squibb Co | Heterocyclic inhibitors of kinases |
TWI329112B (en) * | 2002-07-19 | 2010-08-21 | Bristol Myers Squibb Co | Novel inhibitors of kinases |
AU2003265349A1 (en) * | 2002-08-02 | 2004-02-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine kinase inhibitors |
TW200420565A (en) * | 2002-12-13 | 2004-10-16 | Bristol Myers Squibb Co | C-6 modified indazolylpyrrolotriazines |
EP2397462A3 (en) | 2003-01-14 | 2012-04-04 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions and methods of treatment for heart failure |
MXPA05008183A (es) | 2003-02-05 | 2005-10-05 | Bristol Myers Squibb Co | Proceso para preparar pirrolotriazina como inhibidores de cinasa. |
US7102001B2 (en) * | 2003-12-12 | 2006-09-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing pyrrolotriazine |
US20060014741A1 (en) * | 2003-12-12 | 2006-01-19 | Dimarco John D | Synthetic process, and crystalline forms of a pyrrolotriazine compound |
US7064203B2 (en) | 2003-12-29 | 2006-06-20 | Bristol Myers Squibb Company | Di-substituted pyrrolotriazine compounds |
MY145634A (en) * | 2003-12-29 | 2012-03-15 | Bristol Myers Squibb Co | Pyrrolotriazine compounds as kinase inhibitors |
US7652146B2 (en) | 2004-02-06 | 2010-01-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing 2-aminothiazole-5-carboxamides useful as kinase inhibitors |
US7459562B2 (en) * | 2004-04-23 | 2008-12-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors |
TW200538453A (en) | 2004-04-26 | 2005-12-01 | Bristol Myers Squibb Co | Bicyclic heterocycles as kinase inhibitors |
US7102002B2 (en) | 2004-06-16 | 2006-09-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine kinase inhibitors |
MY144470A (en) | 2004-06-17 | 2011-09-30 | Cytokinetics Inc | Compounds, compositions and methods |
US20050288290A1 (en) * | 2004-06-28 | 2005-12-29 | Borzilleri Robert M | Fused heterocyclic kinase inhibitors |
US7432373B2 (en) | 2004-06-28 | 2008-10-07 | Bristol-Meyers Squibb Company | Processes and intermediates useful for preparing fused heterocyclic kinase inhibitors |
US7439246B2 (en) * | 2004-06-28 | 2008-10-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterocyclic kinase inhibitors |
TW200600513A (en) | 2004-06-30 | 2006-01-01 | Bristol Myers Squibb Co | A method for preparing pyrrolotriazine compounds |
US7253167B2 (en) * | 2004-06-30 | 2007-08-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Tricyclic-heteroaryl compounds useful as kinase inhibitors |
US7102003B2 (en) * | 2004-07-01 | 2006-09-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine compounds |
US7176222B2 (en) | 2004-07-27 | 2007-02-13 | Cytokinetics, Inc. | Syntheses of ureas |
US7504521B2 (en) | 2004-08-05 | 2009-03-17 | Bristol-Myers Squibb Co. | Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds |
TW200618803A (en) | 2004-08-12 | 2006-06-16 | Bristol Myers Squibb Co | Process for preparing pyrrolotriazine aniline compounds useful as kinase inhibitors |
US7151176B2 (en) * | 2004-10-21 | 2006-12-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine compounds |
TW200635927A (en) * | 2004-12-22 | 2006-10-16 | Bristol Myers Squibb Co | Synthetic process |
US7534882B2 (en) | 2005-04-06 | 2009-05-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for preparing pyrrolotriazine compounds via in situ amination of pyrroles |
US7538223B2 (en) | 2005-08-04 | 2009-05-26 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions and methods |
US7880004B2 (en) | 2005-09-15 | 2011-02-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Met kinase inhibitors |
US7547782B2 (en) | 2005-09-30 | 2009-06-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Met kinase inhibitors |
US7348325B2 (en) | 2005-11-30 | 2008-03-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine kinase inhibitors |
US7825120B2 (en) | 2005-12-15 | 2010-11-02 | Cytokinetics, Inc. | Certain substituted ((piperazin-1-ylmethyl)benzyl)ureas |
AR058347A1 (es) | 2005-12-15 | 2008-01-30 | Cytokinetics Inc | Entidades quimias composiciones y metodos |
EP1959962A2 (en) | 2005-12-16 | 2008-08-27 | Cytokinetics, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
EP1962852B1 (en) | 2005-12-19 | 2017-01-25 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions and methods |
US8063208B2 (en) * | 2006-02-16 | 2011-11-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline forms of (3R,4R)-4-amino-1-[[4-[(3-methoxyphenyl)amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-yl]methyl]piperidin-3-ol |
CA2645031A1 (en) | 2006-03-07 | 2007-09-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine aniline prodrug compounds useful as kinase inhibitors |
AR074830A1 (es) | 2008-12-19 | 2011-02-16 | Cephalon Inc | Pirrolotriazinas como inhibidores de alk y jak2 |
WO2012031057A1 (en) | 2010-09-01 | 2012-03-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Bms- 582949 for the treatment of resistant rheumatic disease |
WO2017151409A1 (en) | 2016-02-29 | 2017-09-08 | University Of Florida Research Foundation, Incorporated | Chemotherapeutic methods |
US10342786B2 (en) | 2017-10-05 | 2019-07-09 | Fulcrum Therapeutics, Inc. | P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD |
PL3691620T3 (pl) | 2017-10-05 | 2022-11-21 | Fulcrum Therapeutics, Inc. | Inhibitory kinazy p38 zmniejszają poziom ekspresji genu dux4 i dalszych genów do leczenia fshd |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6147080A (en) * | 1996-12-18 | 2000-11-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of p38 |
JP2002509537A (ja) * | 1997-07-02 | 2002-03-26 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 新規なシクロアルキル置換イミダゾール化合物 |
US6184226B1 (en) * | 1998-08-28 | 2001-02-06 | Scios Inc. | Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α |
JP2002526538A (ja) | 1998-10-01 | 2002-08-20 | アストラゼネカ アクチボラグ | 化学化合物 |
GB9906566D0 (en) | 1999-03-23 | 1999-05-19 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
AU770377B2 (en) * | 1999-05-21 | 2004-02-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine inhibitors of kinases |
JP4623483B2 (ja) | 1999-08-23 | 2011-02-02 | 塩野義製薬株式会社 | sPLA2阻害作用を有するピロロトリアジン誘導体 |
GB9924092D0 (en) | 1999-10-13 | 1999-12-15 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
WO2001034605A1 (en) | 1999-11-10 | 2001-05-17 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | SUBSTITUTED 2-ARYL-3-(HETEROARYL)-IMIDAZO[1,2-a]PYRIMIDINES, AND RELATED PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS |
US6906067B2 (en) | 1999-12-28 | 2005-06-14 | Bristol-Myers Squibb Company | N-heterocyclic inhibitors of TNF-α expression |
US20020065270A1 (en) | 1999-12-28 | 2002-05-30 | Moriarty Kevin Joseph | N-heterocyclic inhibitors of TNF-alpha expression |
US6670357B2 (en) * | 2000-11-17 | 2003-12-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating p38 kinase-associated conditions and pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors |
US6867300B2 (en) | 2000-11-17 | 2005-03-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors |
KR100847605B1 (ko) | 2000-11-17 | 2008-07-21 | 브리스톨-마이어스스퀴브컴파니 | p38 키나제 관련 질병의 치료 방법 및 키나제 억제제로서유용한 피롤로트리아진 화합물 |
EP1406875B1 (en) | 2001-06-26 | 2013-07-31 | Bristol-Myers Squibb Company | N-heterocyclic inhibitors of tnf-alpha expression |
TW200300350A (en) | 2001-11-14 | 2003-06-01 | Bristol Myers Squibb Co | C-5 modified indazolylpyrrolotriazines |
EP1503996B1 (en) | 2002-04-23 | 2008-12-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Aryl ketone pyrrolo-triazine compounds useful as kinase inhibitors |
TW200400034A (en) | 2002-05-20 | 2004-01-01 | Bristol Myers Squibb Co | Pyrazolo-pyrimidine aniline compounds useful as kinase inhibitors |
TWI329112B (en) | 2002-07-19 | 2010-08-21 | Bristol Myers Squibb Co | Novel inhibitors of kinases |
US6933386B2 (en) | 2002-07-19 | 2005-08-23 | Bristol Myers Squibb Company | Process for preparing certain pyrrolotriazine compounds |
AU2003265349A1 (en) | 2002-08-02 | 2004-02-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine kinase inhibitors |
TW200420565A (en) | 2002-12-13 | 2004-10-16 | Bristol Myers Squibb Co | C-6 modified indazolylpyrrolotriazines |
-
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- 2004-10-25 NO NO20044592A patent/NO20044592L/no not_active Application Discontinuation
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009515995A (ja) * | 2005-11-18 | 2009-04-16 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | ピロロトリアジンキナーゼ阻害剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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ES2318122T3 (es) | 2009-05-01 |
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