JP4607336B2 - 長期安定化製剤 - Google Patents
長期安定化製剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4607336B2 JP4607336B2 JP2000602295A JP2000602295A JP4607336B2 JP 4607336 B2 JP4607336 B2 JP 4607336B2 JP 2000602295 A JP2000602295 A JP 2000602295A JP 2000602295 A JP2000602295 A JP 2000602295A JP 4607336 B2 JP4607336 B2 JP 4607336B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- csf
- methionine
- preparation according
- amino acids
- present
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 230000007774 longterm Effects 0.000 title claims abstract description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 63
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims abstract description 159
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 claims abstract description 159
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims abstract description 59
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 52
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 47
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 claims abstract description 40
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 35
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 34
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 33
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims abstract description 30
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims abstract description 27
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 49
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 49
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 38
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 claims description 32
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 29
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 29
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 claims description 29
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 claims description 29
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 28
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 235000008729 phenylalanine Nutrition 0.000 claims description 28
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 18
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 claims description 18
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 17
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 17
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 claims description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 17
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 16
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 16
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 16
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 16
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 16
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims description 13
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 13
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims description 13
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 13
- 235000008521 threonine Nutrition 0.000 claims description 13
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 12
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 12
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 claims description 12
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 claims description 12
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 claims description 12
- 235000005772 leucine Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 11
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 10
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 10
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 claims description 4
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 claims description 4
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 2
- -1 sorbitan fatty acid esters Chemical class 0.000 description 35
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 25
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 25
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 24
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 22
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 22
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 22
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 16
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 15
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 14
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 14
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 13
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 13
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 11
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 11
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 11
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 11
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 10
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 9
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 5
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 5
- 101000746367 Homo sapiens Granulocyte colony-stimulating factor Proteins 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 5
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 4
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 4
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 4
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 4
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 4
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 4
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 4
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 4
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 3
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 3
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 3
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 3
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 3
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 3
- 235000002374 tyrosine Nutrition 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 3
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 3
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 2
- 102000004058 Leukemia inhibitory factor Human genes 0.000 description 2
- 108090000581 Leukemia inhibitory factor Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 2
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 2
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 2
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSTRPYAGFNTOEQ-MGMRMFRLSA-N (2r)-2-[(1s)-1,2-dihydroxyethyl]-3,4-dihydroxy-2h-furan-5-one;octadecanoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O CSTRPYAGFNTOEQ-MGMRMFRLSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- DYIOSHGVFJTOAR-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s,5r)-6-sulfanylhexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)CS DYIOSHGVFJTOAR-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- REYLLNRLWCBKCM-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-acetamido-4-sulfanylbutanoic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCS REYLLNRLWCBKCM-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N (R)-lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC[C@@H]1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibutyl-6-methylphenol Chemical compound CCCCC1=CC=C(C)C(O)=C1CCCC SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dihydroxy-5-oxo-2,5-dihydrofuran-2-yl)-2-hydroxyethyl hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)C1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOMKYJPSVWEWPM-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-2-(4-methylphenyl)-1,3-thiazole Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=NC(CCl)=CS1 MOMKYJPSVWEWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 52906-92-0 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 1
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N D-araboascorbic acid Natural products OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000003109 Disodium ethylene diamine tetraacetate Substances 0.000 description 1
- 108010065372 Dynorphins Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 101800002068 Galanin Proteins 0.000 description 1
- 102400001370 Galanin Human genes 0.000 description 1
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108090001053 Gastrin releasing peptide Proteins 0.000 description 1
- 102000004862 Gastrin releasing peptide Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 108010088406 Glucagon-Like Peptides Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N Hydroxylysine Natural products NCC(O)CC(N)CC(O)=O LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000069 L-ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- 235000000072 L-ascorbyl-6-palmitate Nutrition 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000013460 Malate Dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108010026217 Malate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 101800002372 Motilin Proteins 0.000 description 1
- 102400001357 Motilin Human genes 0.000 description 1
- 101800001814 Neurotensin Proteins 0.000 description 1
- 102400001103 Neurotensin Human genes 0.000 description 1
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100024622 Proenkephalin-B Human genes 0.000 description 1
- 102000003800 Selectins Human genes 0.000 description 1
- 108090000184 Selectins Proteins 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102400000821 Somatostatin-28 Human genes 0.000 description 1
- 101800004701 Somatostatin-28 Proteins 0.000 description 1
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N alpha-Lipoic acid Natural products OC(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006229 amino acid addition Effects 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 229940047120 colony stimulating factors Drugs 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N delta-DL-hydroxylysine Natural products NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 235000019301 disodium ethylene diamine tetraacetate Nutrition 0.000 description 1
- CSVGEMRSDNSWRF-UHFFFAOYSA-L disodium;dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O CSVGEMRSDNSWRF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004318 erythorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010350 erythorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N erythro-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- 229940071106 ethylenediaminetetraacetate Drugs 0.000 description 1
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N gallic acid propyl ester Natural products CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- PUBCCFNQJQKCNC-XKNFJVFFSA-N gastrin-releasingpeptide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CNC=N1 PUBCCFNQJQKCNC-XKNFJVFFSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 235000003969 glutathione Nutrition 0.000 description 1
- 150000002327 glycerophospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N hydroxy-L-lysine Natural products NCCCCC(NO)C(O)=O QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229940026239 isoascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 229960003151 mercaptamine Drugs 0.000 description 1
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- SLZIZIJTGAYEKK-CIJSCKBQSA-N molport-023-220-247 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CN)[C@@H](C)O)C1=CNC=N1 SLZIZIJTGAYEKK-CIJSCKBQSA-N 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N neurotensin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- GSGDTSDELPUTKU-UHFFFAOYSA-N nonoxybenzene Chemical compound CCCCCCCCCOC1=CC=CC=C1 GSGDTSDELPUTKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000259 polyoxyethylene lauryl ether Polymers 0.000 description 1
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010988 polyoxyethylene sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001816 polyoxyethylene sorbitan tristearate Substances 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 description 1
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011082 potassium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- AAEVYOVXGOFMJO-UHFFFAOYSA-N prometryn Chemical compound CSC1=NC(NC(C)C)=NC(NC(C)C)=N1 AAEVYOVXGOFMJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 230000009993 protective function Effects 0.000 description 1
- 230000004845 protein aggregation Effects 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N rac-1-monooctanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940080236 sodium cetyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J sodium diphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019983 sodium metaphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229940048086 sodium pyrophosphate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- SLBXZQMMERXQAL-UHFFFAOYSA-M sodium;1-dodecoxy-4-hydroxy-1,4-dioxobutane-2-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C(S(O)(=O)=O)CC([O-])=O SLBXZQMMERXQAL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MWZFQMUXPSUDJQ-KVVVOXFISA-M sodium;[(z)-octadec-9-enyl] sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOS([O-])(=O)=O MWZFQMUXPSUDJQ-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- GGHPAKFFUZUEKL-UHFFFAOYSA-M sodium;hexadecyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O GGHPAKFFUZUEKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- GGYTXJNZMFRSLX-DFTNLTQTSA-N somatostatin-28 Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]1C(N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC1)C(O)=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)=O)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CO GGYTXJNZMFRSLX-DFTNLTQTSA-N 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 235000011071 sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001570 sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 229940031953 sorbitan monopalmitate Drugs 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 235000019818 tetrasodium diphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001577 tetrasodium phosphonato phosphate Substances 0.000 description 1
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 description 1
- YODZTKMDCQEPHD-UHFFFAOYSA-N thiodiglycol Chemical compound OCCSCCO YODZTKMDCQEPHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006389 thiodiglycol Drugs 0.000 description 1
- 229940035024 thioglycerol Drugs 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1816—Erythropoietin [EPO]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/193—Colony stimulating factors [CSF]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/29—Parathyroid hormone, i.e. parathormone; Parathyroid hormone-related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Zoology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Amplifiers (AREA)
- Signal Processing For Digital Recording And Reproducing (AREA)
- Mechanical Treatment Of Semiconductor (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Fodder In General (AREA)
Description
本発明はG−CSF(顆粒球コロニー刺激因子)製剤に関し、特に長期保存した後も活性成分の損失が少なく、かつG−CSFのメチオニン残基の酸化体生成率の低い、安定化させたG−CSF製剤に関する。
背景技術
G−CSFは、好中球の前駆細胞に作用し、その増殖ならびに分化成熟を促進する分子量約2万の糖タンパク質である。
本出願人によって、口腔底癌患者の腫瘍細胞から採取した細胞株を培養することにより高純度のヒトG−CSFが精製されて以来、これを契機に、ヒトG−CSF遺伝子のクローニングに成功し、現在では遺伝子工学的方法によって微生物や動物細胞で組換えヒトG−CSFを大量に生産することが可能になった。また、本願出願人はこの精製したG−CSFの製剤化に成功し、これを感染防御剤として市場に製品を供給している(特許第2116515号)。
G−CSFは極めて微量で使用され、通常成人一人当たり、0.1〜1000μg(好ましくは5〜500μg)のG−CSFを含有する製剤を1〜7回/週の割合で投与する。しかしながら、このG−CSFは例えば注射用アンプル、注射器等の器壁に対し吸着性を示す。また、G−CSFは不安定で、外的因子の影響を受けやすく、温度、湿度、酸素、紫外線等に起因して会合、重合あるいは酸化等の物理的、化学的変化を生じ、結果として大きな活性の低下を招く。
そこで安定なG−CSF製剤を市場に供給するために種々の処方設計がなされている。例えば、(a)トレオニン、トリプトファン、リジン、ヒドロキシリジン、ヒスチジン、アルギニン、システイン、シスチン、メチオニンから選ばれる少なくとも1種のアミノ酸;(b)少なくとも1種の含硫還元剤;又は(c)少なくとも1種の酸化防止剤;からなる群から選ばれる少なくとも1種を含む製剤(特許第2577744号)等が提案されている。また、安定化剤としてポリソルベートなどの界面活性剤を含むG−CSF製剤がある(特開昭63−146826号)。
また、容器への付着を少なくし、化学的変化を押さえるという観点からは、凍結乾燥製剤とすることが有利であり、マルトース、ラフィノース、スクロース、トレハロース又はアミノ糖を含有したG−CSF凍結乾燥製剤も報告されている(特表平8−504784号)。
現在市場に供給されている製品には、これら化学的、物理的変化を抑制するために、安定化剤として一般的に使用されているヒト血清アルブミンあるいは精製ゼラチンなどのタンパク質が添加されているものがある。しかしながら、タンパク質を安定化剤として添加することに関しては、ウィルスのコンタミを除去する等のために非常に煩雑な工程を必要とする等の問題があった。
しかしながら、このようなタンパク質を添加しない場合には、G−CSFのメチオニン残基の酸化体の生成が多くなり、品質劣化をもたらすというという問題があった。
発明の開示
本発明の目的は、長期の保存にもより安定で、かつG−CSFのメチオニン残基の酸化体生成率の低いG−CSF製剤を提供することである。
上記目的を達成するために鋭意研究した結果、本発明者らは安定化剤として特定アミノ酸を組み合わせて添加することによって、長期保存後でもG−CSF残存率が高く、かつG−CSFのメチオニン残基の酸化体生成率の低いG−CSF製剤となしうることを見いだし本発明を完成した。
すなわち、本発明は、25℃−3ヶ月長期保存試験後におけるG−CSF残存率が90%以上であるか、40℃−2ヶ月長期保存試験後におけるG−CSF残存率が90%以上であるか、50℃−1ヶ月間の加速試験後におけるG−CSF残存率が90%以上であるか、60℃−2週間の加速試験後におけるG−CSF残存率が90%以上であり、かつ50℃−1ヶ月間の加速試験後又は60℃−2週間の加速試験後におけるG−CSFのメチオニン残基酸化体生成率が1%以下である、安定なG−CSF製剤を提供する。
本発明はさらに、リジン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、トレオニン、アスパラギンから成る群より選ばれる一種以上のアミノ酸と、疎水性アミノ酸から選ばれる一種以上のアミノ酸、及びメチオニンを含む前記のG−CSF製剤を提供する。
本発明はさらに、疎水性アミノ酸がフェニルアラニン、トリプトファン及びロイシンから選択される前記のG−CSF製剤を提供する。
本発明はさらに、リジン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸から成る群より選ばれる一種以上のアミノ酸と、フェニルアラニン、トリプトファン及びロイシンから成る群より選ばれる一種以上のアミノ酸、及びメチオニンを含む前記のG−CSF製剤を提供する。
本発明はさらに、フェニルアラニン、アルギニン及びメチオニンを含む前記のG−CSF製剤を提供する。
本発明はさらに、安定化剤として、実質的にタンパク質を含まない前記のG−CSF製剤を提供する。
本発明はさらに、凍結乾燥製剤である前記のG−CSF製剤を提供する。
本発明はさらに、マンニトールをさらに含む前記のG−CSF製剤を提供する。
本発明はさらに、界面活性剤をさらに含む前記のG−CSF製剤を提供する。 本発明はさらに、界面活性剤がポリオキシエチレンソルビタンアルキルエステルである前記のG−CSF製剤を提供する。
本発明はさらに、界面活性剤がポリソルベート20及び/又は80である前記のG−CSF製剤を提供する。
本発明はさらに、pHが5〜7である前記のG−CSF製剤を提供する。
本発明はさらに、pHが5.5〜6.8である前記のG−CSF製剤を提供する。
本発明はさらに、pHが6.5である前記のG−CSF製剤を提供する。
本発明はさらに、G−CSFがCHO細胞から産生されたG−CSFである前記のG−CSF製剤を提供する。
本発明はさらに、リジン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、トレオニン、アスパラギンから成る群より選ばれる一種以上のアミノ酸と、疎水性アミノ酸から選ばれる一種以上のアミノ酸を含み、pHが5〜7であることを特徴とする、25℃−3ヶ月長期保存試験後におけるG−CSF残存率が90%以上であるか、40℃−2ヶ月長期保存試験後におけるG−CSF残存率が90%以上であるか、50℃−1ヶ月間の加速試験後におけるG−CSF残存率が90%以上であるか、60℃−2週間の加速試験後におけるG−CSF残存率が90%以上である、安定なG−CSF製剤を提供する。
本発明はさらに、リジン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸から成る群より選ばれる一種以上のアミノ酸と、フェニルアラニン、トリプトファン及びロイシンから成る群より選ばれる一種以上のアミノ酸を含み、pHが5〜7であることを特徴とする、25℃−3ヶ月長期保存試験後におけるG−CSF残存率が90%以上であるか、40℃−2ヶ月長期保存試験後におけるG−CSF残存率が90%以上であるか、50℃−1ヶ月間の加速試験後におけるG−CSF残存率が90%以上であるか、60℃−2週間の加速試験後におけるG−CSF残存率が90%以上である、安定なG−CSF製剤を提供する。
本発明はさらに、pHが6.5である前記いずれかのG−CSF製剤を提供する。
本発明はさらに、メチオニンを、メチオニン残基を有する生理活性タンパク質含有組成物に添加することを特徴とする、該タンパク質のメチオニン残基酸化体生成の抑制方法を提供する。
本発明はさらに、生理活性タンパク質が、サイトカインまたは生理活性ペプチドである前記の方法を提供する。
本発明はさらに、生理活性タンパク質が、コロニー刺激因子またはPTHである前記の方法を提供する。
本発明はさらに、生理活性タンパク質が、G−CSF、エリスロポエチンまたはPTHである前記の方法を提供する。
本発明はさらに、安定化剤として他のタンパク質を含まないことを特徴とする前記の方法を提供する。
本発明はさらに、メチオニン残基を有する生理活性タンパク質含有組成物が、凍結乾燥されているかまたは溶液状態であることを特徴とする前記の方法を提供する。
本発明はさらに、メチオニンと他の一種以上のアミノ酸を含む、メチオニン残基を有する生理活性タンパク質含有安定化組成物を提供する。
本発明はさらに、アミノ酸が、リジン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、トリプトファン、ロイシン、イソロイシン、バリン、アラニン、プロリン、グリシン、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン及びチロシンから成る群より選ばれる1種または2種以上である、前記メチオニン残基を有する生理活性タンパク質含有安定化組成物を提供する。
本発明はさらに、安定化剤として他のタンパク質を含まないことを特徴とする前記メチオニン残基を有する生理活性タンパク質含有安定化組成物を提供する。発明を実施するための最良の形態
本発明の製剤に使用するG−CSFは高純度に精製されたヒトG−CSFであれば全て使用できる。具体的には、哺乳動物、特にヒトのG−CSFと実質的に同じ生物学的活性を有するものであり、天然由来のもの、および遺伝子組換え法によって得られたものを含む。遺伝子組換え法によって得られるG−CSFには天然のG−CSFとアミノ酸配列が同じであるもの、あるいは該アミノ酸配列の1または複数を欠失、置換、付加したもので前記生物学的活性を有するものを含む。本発明におけるG−CSFは、いかなる方法で製造されたものでもよく、ヒト腫瘍細胞の細胞株を培養し、これから種々の方法で抽出し分離精製したもの、あるいは遺伝子工学的手法により大腸菌などの細菌類;イースト菌;チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、C127細胞などの動物由来の培養細胞などに産生せしめ、種々の方法で抽出し分離精製したものが用いられる。好ましくは大腸菌、イースト菌又はCHO細胞によって遺伝子組換え法を用いて生産されたものである。最も好ましくはCHO細胞によって遺伝子組換え法を用いて生産されたものである。
本発明のG−CSF製剤には好ましくは安定化剤としてヒト血清アルブミンや精製ゼラチンなどのタンパク質を実質的に含まない。
本発明のG−CSF製剤は、25℃−3ヶ月長期保存試験後におけるG−CSF残存率が90%以上、好ましくは95%以上であるか、40℃−2ヶ月長期保存試験後におけるG−CSF残存率が90%以上、好ましくは95%以上であるか、50℃−1ヶ月間の加速試験後におけるG−CSF残存率が90%以上、好ましくは95%以上であるか、60℃−2週間の加速試験後におけるG−CSF残存率が90%以上、好ましくは95%以上であり、かつ50℃−1ヶ月間の加速試験後又は60℃−2週間の加速試験後におけるG−CSFのメチオニン残基酸化体生成率が1%以下、好ましくは検出限界以下であり、従来知られているG−CSF製剤に比べて極めて安定な製剤である。
本発明のG−CSF製剤の一例は、リジン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、トレオニン、アスパラギンから成る群より選ばれる一種以上のアミノ酸、好ましくはリジン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸から成る群より選ばれる一種以上のアミノ酸と、疎水性アミノ酸から選ばれる一種以上のアミノ酸、好ましくはフェニルアラニン、トリプトファン及びロイシンから成る群より選ばれる一種以上のアミノ酸、及びメチオニンを含むG−CSF製剤である。
さらに、本発明のG−CSF製剤の一例としては、リジン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、トレオニン、アスパラギンから成る群より選ばれる一種以上のアミノ酸、好ましくはリジン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸から成る群より選ばれる一種以上のアミノ酸と、疎水性アミノ酸から選ばれる一種以上のアミノ酸、好ましくはフェニルアラニン、トリプトファン及びロイシンから成る群より選ばれる一種以上のアミノ酸、及びメチオニンを含み、pHが5〜7であることを特徴とする、25℃−3ヶ月長期保存試験後におけるG−CSF残存率が90%以上であるか、40℃−2ヶ月長期保存試験後におけるG−CSF残存率が90%以上であるか、50℃−1ヶ月間の加速試験後におけるG−CSF残存率が90%以上であるか、60℃−2週間の加速試験後におけるG−CSF残存率が90%以上であり、かつ50℃−1ヶ月間の加速試験後又は60℃−2週間の加速試験後におけるG−CSFのメチオニン残基酸化体生成率が1%以下である、安定なG−CSF製剤である。
本発明で用いるアミノ酸は、遊離のアミノ酸ならびにそのナトリウム塩、カリウム塩、塩酸塩などの塩を含む。本発明の製剤には、これらのアミノ酸のD―、L−およびDL−体を含み、より好ましいのはL−体ならびにその塩である。
本発明の製剤に添加するアミノ酸の添加量は使用するアミノ酸の種類により、後述する試験方法を用いて好ましい範囲を定めることができる。一般には最終投与量として、0.001〜50mg/mlである。例えば、フェニルアラニンでは好ましくは0.1〜25mg/ml、さらに好ましくは1〜20mg/mlであり、アルギニンでは好ましくは0.1〜25mg/ml、さらに好ましくは1〜20mg/mlであり、メチオニンでは好ましくは0.001〜5mg/ml、さらに好ましくは0.01〜4mg/mlである。
本発明の製剤には等張化剤として、ポリエチレングリコール;デキストラン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、グルコース、フラクトース、ラクトース、キシロース、マンノース、マルトース、シュークロース、ラフィノースなどの糖類を用いることができる。マンニトールが特に好ましい。マンニトールの添加量は製剤中に1〜100mg/ml、さらに好ましくは5〜60mg/mlである。
本発明の製剤には界面活性剤をさらに含むことができる。界面活性剤としては、非イオン界面活性剤、例えばソルビタンモノカプリレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート等のソルビタン脂肪酸エステル;グリセリンモノカプリレート、グリセリンモノミリテート、グリセリンモノステアレート等のグリセリン脂肪酸エステル;デカグリセリルモノステアレート、デカグリセリルジステアレート、デカグリセリルモノリノレート等のポリグリセリン脂肪酸エステル;ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレンソルビタントリオレエート、ポリオキシエチレンソルビタントリステアレート等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル;ポリオキシエチレンソルビットテトラステアレート、ポリオキシエチレンソルビットテトラオレエート等のポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル;ポリオキシエチレングリセリルモノステアレート等のポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル;ポリエチレングリコールジステアレート等のポリエチレングリコール脂肪酸エステル;ポリオキシエチレンラウリルエーテル等のポリオキシエチレンアルキルエーテル;ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンプロピルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンセチルエーテル等のポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル;ポリオキシエチエレンノニルフェニルエーテル等のポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル;ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(ポリオキシエチレン水素ヒマシ油)等のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油;ポリオキシエチレンソルビットミツロウ等のポリオキシエチレンミツロウ誘導体;ポリオキシエチレンラノリン等のポリオキシエチレンラノリン誘導体;ポリオキシエチレンステアリン酸アミド等のポリオキシエチレン脂肪酸アミド等のHLB6〜18を有するもの;陰イオン界面活性剤、例えばセチル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、オレイル硫酸ナトリウム等の炭素原子数10〜18のアルキル基を有するアルキル硫酸塩;ポリオキシエチレンラウリル硫酸ナトリウム等の、エチレンオキシドの平均付加モル数が2〜4でアルキル基の炭素原子数が10〜18であるポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸塩;ラウリルスルホコハク酸エステルナトリウム等の、アルキル基の炭素原子数が8〜18のアルキルスルホコハク酸エステル塩;天然系の界面活性剤、例えばレシチン、グリセロリン脂質;スフィンゴミエリン等のフィンゴリン脂質;炭素原子数12〜18の脂肪酸のショ糖脂肪酸エステル等を典型的例として挙げることができる。本発明の製剤には、これらの界面活性剤の1種または2種以上を組み合わせて添加することができる。
好ましい界面活性剤はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルであり、特に好ましいのはポリソルベート20、21、40、60、65、80、81、85であり、最も好ましいのはポリソルベート20及び80である。
本発明のG−CSF含有製剤に添加する界面活性剤の添加量は、一般にはG−CSF1重量部に対して0.0001〜10重量部であり、好ましくはG−CSF1重量部に対して0.01〜5重量部であり、最も好ましくはG−CSF1重量部に対して0.2〜2重量部である。
本発明のG−CSF製剤のpHは好ましくは5〜7であり、さらに好ましくはpHが5.5〜6.8であり、さらに好ましくはpHが6〜6.7であり、最も好ましくはpHが6.5である。
本発明のG−CSF製剤には、所望によりさらに希釈剤、溶解補助剤、賦形剤、pH調整剤、無痛化剤、緩衝剤、含硫還元剤、酸化防止剤等を含有してもよい。例えば、含硫還元剤としては、N−アセチルシステイン、N−アセチルホモシステイン、チオクト酸、チオジグリコール、チオエタノールアミン、チオグリセロール、チオソルビトール、チオグリコール酸及びその塩、チオ硫酸ナトリウム、グルタチオン、並びに炭素原子数1〜7のチオアルカン酸等のスルフヒドリル基を有するもの等が挙げられる。また、酸化防止剤としては、エリソルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、α−トコフェロール、酢酸トコフェロール、L−アスコルビン酸及びその塩、L−アスコルビン酸パルミテート、L−アスコルビン酸ステアレート、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、没食子酸トリアミル、没食子酸プロピルあるいはエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム(EDTA)、ピロリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム等のキレート剤が挙げられる。さらには、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩;クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、酢酸ナトリウムなどの有機塩などの通常添加される成分を含んでいてよい。
本発明のG−CSF製剤は溶液製剤、凍結乾燥製剤、噴霧乾燥製剤などを含む。最も好ましくは凍結乾燥製剤である。
本発明の製剤は、これらの成分をリン酸緩衝液(好ましくはリン酸一水素ナトリウム−リン酸二水素ナトリウム系)及び/又はクエン酸緩衝液(好ましくはクエン酸ナトリウムの緩衝液)などの溶液製剤の分野で公知の水性緩衝液に溶解することによって溶液製剤を調製し、あるいはこのようにして調製された溶液製剤を定法により凍結乾燥、又は噴霧乾燥することによって製造できる。
本発明の安定化されたG−CSF含有製剤は通常非経口投与経路で、例えば注射剤(皮下注、静注、筋注なと)、経皮、経粘膜、経鼻、経肺などで投与されるが、経口投与も可能である。
本発明のG−CSF製剤は、通常密封、滅菌されたプラスチックまたはガラス容器中に収納されており、使用時に純水(注射用滅菌水)に溶解して使用する。
本発明の製剤中に含まれるG−CSFの量は、治療すべき疾患の種類、疾患の重症度、患者の年齢などに応じて決定できるが、一般には最終投与濃度で1〜1000μg/ml、好ましくは10〜800μg/ml、さらに好ましくは50〜500μg/mlである。
本発明の製剤は、感染症や癌の化学治療において、抗生物質、抗菌剤、抗癌剤などの薬剤を投与する際に同時投与すると、患者の抵抗力、活性などといった免疫応答力に基づいた防御機能を改善することが判明しており、臨床上極めて有用である。従って、本発明の製剤はこれらの薬剤と併用投与することができる。
本発明のG−CSF製剤は後述の実施例に示すように、25℃−3ヶ月長期保存試験又は40℃−2ヶ月長期保存試験を行った後にも、あるいは50℃−1ヶ月間の加速試験又は60℃−2週間の加速試験を行った後にも、極めて良好なG−CSF残存率を示す。また、50℃−1ヶ月間の加速試験後又は60℃−2週間の加速試験を行った後にも、G−CSFのメチオニン残基酸化体生成率がほとんど観察されなかった。本発明のG−CSF製剤は25℃−3ヶ月長期保存試験後におけるG−CSF残存率が90%以上、好ましくは95%以上であるか、40℃−2ヶ月長期保存試験後におけるG−CSF残存率が90%以上、好ましくは95%以上であるか、50℃−1ヶ月間の加速試験後におけるG−CSF残存率が90%以上、好ましくは95%以上であるか、60℃−2週間の加速試験後におけるG−CSF残存率が90%以上、好ましくは95%以上であり、かつ50℃−1ヶ月間の加速試験後又は60℃−2週間の加速試験後におけるG−CSFのメチオニン残基酸化体生成率が1%以下、好ましくは検出限界以下である。
本発明の製剤では、後述する実施例の結果から、リジン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、トレオニン、アスパラギンから成る群より選ばれる一種以上のアミノ酸と、疎水性アミノ酸から選ばれる一種以上のアミノ酸を添加することにより特に常温における長期保存後のG−CSF残存率を増加することができ、またメチオニンを添加することにより、G−CSFのメチオニン残基酸化体生成率を検出限界以下にすることが観察された。本発明者らは、特定の理論に拘束されるつもりはないが、G−CSFのメチオニン残基に代えて、添加されたメチオニンが酸化されることにより、G−CSFのメチオニン残基酸化体生成率を低くすると推測した。
さらに本発明によれば、特に、メチオニン残基の酸化体生成に、より影響を受けやすく、微量で生理活性を有する、メチオニン残基を有する生理活性タンパク質の組成物にメチオニンを添加することにより、該生理活性タンパク質のメチオニン残基の酸化体生成を防止することができる。特に、該生理活性タンパク質組成物中に、安定化剤として他のタンパク質を含まない場合、タンパク質組成物が凍結乾燥されている場合、あるいはタンパク質組成物が溶液状態の場合には、タンパク質のメチオニン残基酸化体が生成しやすいことから、メチオニンの添加は有効であると考える。
さらに本発明の組成物に、その他の一種以上のアミノ酸を添加することにより、メチオニン残基の酸化体生成を抑制し、且つ、生理活性タンパク質の分解、凝集等を抑えた、安定化された、メチオニン残基を有する生理活性タンパク質含有組成物を製造することができる。
このとき添加するアミノ酸としては、リジン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、トリプトファン、ロイシン、イソロイシン、バリン、アラニン、プロリン、グリシン、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、チロシン等が挙げられ、好ましくは、ヒスチジン、アルギニン、フェニルアラニンである。
本発明の生理活性タンパク質としては、例えば、
サイトカイン;インターロイキン(IL−1〜IL−13など)、コロニー刺激因子(顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)、マクロファージコロニー刺激因子(M−CSF)、顆粒球/マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、エリスロポエチン(EPO)等)、インターフェロン(IFN−α、β、γ等)、腫瘍壊死因子(TNF−α、TNF−β等)、Transforming growth factor(TGF)、platelet−derived growth factor(PDGF)、LIF(leukemia inhibitoryfactor)、oncostation M(OSM)、migration inhibitory factor(MIF)、ケモカイン、IL−8、LD78、MCP−1など、
生理活性ペプチド;インシュリン、グルカゴン、パラサイロイドホルモン(PTH)、ガストリン、セレクチン、コレシストキニン、ガシトリック・インヒビトリー、ポリペプチド、サブスタンスP、モチリン、脾ポリペプチド、ニューロテンシン、エンテログルカゴン、ガストリン放出ペプチド、ソマトスタチン−28、ダイノルフィン、ガラニン、バロニン、パンクレオスタチン、ゼオプシンなど生体酵素;メチオニン残基が活性中心に存在する酵素(例えば、リンゴ酸デヒドロゲナーゼ等)なと、
または、それらの変異体が挙げられる。
本発明の生理活性タンパク質としては、好ましくは、サイトカインまたは生理活性ペプチドであり、より好ましくは、G−CSF、エリスロポエチン等のコロニー刺激因子またはPTHを示し、さらに好ましくは、G−CSF、エリスロポエチンまたはPTHを示す。
本発明を以下の実施例によってさらに詳しく説明するが、本発明の範囲はこれに限定されない。本発明の記載に基づき種々の変更、修飾が当業者には可能であり、これらの変更、修飾も本発明に含まれる。
実施例
試験方法
バイアルあたりの各原料の添加量が下記の表1及び表2となるように各調剤液を調製し、無菌濾過を行った後、無菌的に各バイアルに1mLずつ正確に充填し、凍結乾燥に供した。凍結乾燥終了後、完全打栓し、G−CSF凍結乾燥製剤を製造した。
【表1】
【表2】
このように無菌的に調製したG−CSF含有凍結乾燥製剤を、60℃の恒温槽内で2週間及び1ヶ月;50℃の恒温槽内で1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月;40℃の恒温槽内で2ヶ月、4ヶ月、6ヶ月;並びに25℃の恒温槽内で3ヶ月、6ヶ月静置した。
加速品製剤、及び未加速品製剤は、1mLの純水で正確に溶解し、下記の方法の試験試料とした。
バイアル中のG−CSF含有量(残存率)を下記の方法1に基づき測定した。また、バイアル中のG−CSFメチオニン残基酸化体生成率を下記の方法2に基づき測定した。
方法1
試料は、C4逆相カラム(4.6mmx250mm、300オングストローム)を用い、純水、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸を移動相に用いた逆相系高速液体クロマトグラフィー法によりG−CSF含量を測定した。G−CSFとして5μg相当量を注入し、アセトニトリルのグラジエントによりG−CSFを溶出させ、215nmの波長で分光学的に検出した。
本方法で測定したG−CSF含量を用い、下記の式に基づき、60℃−2週間、及び50℃−1ヶ月間加速後及び60℃で2週間及び1ヶ月;50℃で1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月;40℃で2ヶ月、4ヶ月、6ヶ月;並びに25℃で3ヶ月、6ヶ月保存したときのG−CSF残存率を残存率(%)を算出した。
【式1】
方法2
試料は、C4逆相カラム(4.6mmx250mm、300オングストローム)を用い、純水、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸を移動相に用いた逆相系高速液体クロマトグラフィー法によりG−CSF未変化体及び、G−CSF Met残基酸化体を測定した。アセトニトリルのグラジエントによりG−CSFを溶出させ、215nmの波長で分光学的に検出した。
本方法で測定したG−CSF未変化体及びG−CSF Met残基酸化体にピーク面積を用い、下記の式に基づき、60℃−2週間、及び50℃−1ヶ月間加速後のG−CSF Met残基酸化体生成率(%)を算出した。
【式2】
実施例1:各種pHのG−CSF残存率に及ぼす効果
表1に記載の各種pHで調製した試料1及び試料2を、60℃−2週、及び50℃−1ヶ月間加速試験を行った後のG−CSF残存率を方法1に記載の式により算出した。得られた結果を表3に示す。
【表3】
pH7.4処方に比べて、pH6.5において、同等あるいはそれ以上の安定性を示した。
実施例2:各種アミノ酸のG−CSF残存率に及ぼす効果(1)
表1に記載の各種アミノ酸を添加して調製した試料3〜6(G−CSF含量100μg)、並びに試料7〜10(G−CSF含量250μg)を、60℃−2週間、及び50℃−1ヶ月間加速試験を行った後のG−CSF残存率を方法1に記載の式により算出した。得られた結果を表4及び表5に示す。
【表4】
【表5】
いずれのG−CSF含量においても、アミノ酸無添加処方に比べて、フェニルアラニンを単独添加、あるいはアルギニンを単独添加した製剤では安定性が向上しているが、十分ではない。フェニルアラニンとアルギニンを併用することで安定性の顕著な向上が認められた。
実施例3:各種アミノ酸のG−CSF残存率に及ぼす効果(2)
表1に記載の各種アミノ酸を添加して調製した試料11〜20(アミノ酸1としてフェニルアラニンを、アミノ酸2としてリジン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、チロシン、アスパラギン及びグルタミンのいずれかを添加)、並びに試料21〜33(アミノ酸1としてアルギニンを、アミノ酸2としてアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、トリプトファン、フェニルアラニン、プロリン、グリシン、セリン、トレオニン、アスパラギン及びグルタミンのいずれかを添加)を、60℃−2週間、及び50℃−1ヶ月間加速試験を行った後のG−CSF残存率を方法1に記載の式により算出した。得られた結果を表6及び表7に示す。
【表6】
【表7】
フェニルアラニンとリジン、フェニルアラニンとヒスチジン、フェニルアラニンとアルギニン、フェニルアラニンとアスパラギン酸、フェニルアラニンとグルタミン酸、フェニルアラニンとトレオニン、フェニルアラニンとアスパラギンの組み合わせ、並びにアルギニンとロイシン、アルギニンとトリプトファン、アルギニンとフェニルアラニンの組み合わせにおいてそれぞれ顕著な長期保存安定性が観察された。
実施例4:長期保存試験
フェニルアラニン10mg、アルギニン10mg、メチオニン1mgを含み、G−CSF含量が100μg及び250μgの試料について、60℃で2週間及び1ヶ月;50℃で1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月;40℃で2ヶ月、4ヶ月、6ヶ月;並びに25℃で3ヶ月、6ヶ月保存したときのG−CSF残存率を方法1に記載の式により算出した。得られた結果を表8に示す。
【表8】
いずれも優れたG−CSF残存率を示した。
実施例5:アミノ酸添加のG−CSF Met残基酸化体生成率に及ぼす効果
表2に記載の各量のメチオニンを添加して調製した試料34〜36(フェニルアラニンとアルギニンの量は一定でメチオニン添加量がそれぞれ0mg,0.1mg、1mg)を、60℃−2週間加速試験を行った後に上記方法2で実施したクロマトグラムの1例を図1に、調製直後及び50℃−1ヶ月加速試験を行った後に上記方法2で実施したクロマトグラムの1例を図2に示す。
メチオニン無添加試料(試料34)では調製直後並びに50℃−1ヶ月保存後のいずれにおいてもG−CSF Met残基酸化体の生成が観察されたが、0.1mg以上のメチオニンの添加により、長期保存後にもG−CSF Met残基酸化体の生成を完全に抑制することができた。
また、G−CSF Met残基酸化体生成率を方法2に記載の式により算出した結果を表9に示す。
【表9】
このように、0.1mg以上のメチオニンの添加により、G−CSF Met残基酸化体の生成を完全に抑制することができた。
実施例6:パラサイロイドホルモン溶液製剤へのメチオニン添加による、メチオニン残基酸化抑制作用
1〜84残基を有するパラサイロイドホルモン(以下PTHと略記)(WO9014415に記載の方法で製造)を200μg/mLを含み、バイアル当たりの各原料の添加量が下記の表10になるよう、試料37〜試料39の各調剤液を調整し、無菌濾過を行った後、無菌的に各バイアルに1mLずつ正確に充填し、完全打栓し、PTH溶液製剤を製造した。
【表10】
このように無菌的に調整したPTH含有溶液製剤を、50℃の恒温槽内に3日間、静置した。
試料は、C18逆相カラム(4.6mmx250mm、300オングストローム)を用い、純水、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸を移動相に用いた逆相系高速液体クロマトグラフィー法によりPTH含量を測定した。PTHとして、10μg相当量を注入し、アセトニトリルのグラジエントによりPTHを溶出させ、215nmの波長で分光学的に検出した。
本試験系では、PTH未変化体の直前に、図3に示したとおり、8番目のメチオニン残基が酸化されたPTH,18番目のメチオニン残基が酸化されたPTHが検出される。このクロマトグラムに示すとおり、PTH中の8番目のメチオニン残基における酸化、および、PTH中の18番目のメチオニン残基における酸化が、製剤中へのメチオニンの添加に伴い抑制可能であることが示されている。 さらに、製剤中へのメチオニンの添加は、メチオニン残基以外の化学分解反応には影響を及ぼしてはいないこともわかる。すなわち、製剤中へのメチオニン添加により、他の化学分解反応には影響を与えず、タンパク質中のメチオニン残基酸化体生成抑制のみを特異的に改善することが可能であることを示している。
産業上の利用分野
本発明のG−CSF製剤は、長期保存後においてもG−CSFの残存率が極めて高く、またG−CSFのメチオニン残基酸化体生成率をほぼ完全に抑制することのできる安定な製剤である。
【図面の簡単な説明】
図1は、試料34及び36を、60℃−2週間加速試験を行った後に、後述する方法2に記載する方法で実施したクロマトグラムを示す。
図2は、試料34〜36を、調製直後及び50℃−1ヶ月加速試験を行った後に後述する方法2で実施したクロマトグラムを示す。
図3は、パラサイドホルモン溶液製剤を、実施例6で示す方法(50℃−3日間保存)で実施した、メチオニンの添加によるメチオニン残基酸化抑制作用を示したHPLCクロマトグラムである。なお、図3中、中央の最も大きいピークがPTH未変化体であり、Met−8ピーク、Met−18ピークがそれぞれ、8番目のメチオニン残基が酸化されたPTH,18番目のメチオニン残基が酸化されたPTHである。
Claims (14)
- リジン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、トレオニン、アスパラギンから成る群より選ばれる一種以上のアミノ酸と、フェニルアラニン、トリプトファン及びロイシンから成る群より選ばれる一種以上のアミノ酸、及びメチオニンを含む安定なG−CSF凍結乾燥製剤であって、25℃−3ヶ月長期保存試験後におけるG−CSF残存率が90%以上であるか、40℃−2ヶ月長期保存試験後におけるG−CSF残存率が90%以上であるか、50℃−1ヶ月間の加速試験後におけるG−CSF残存率が90%以上であるか、60℃−2週間の加速試験後におけるG−CSF残存率が90%以上であり、かつ50℃−1ヶ月間の加速試験後又は60℃−2週間の加速試験後におけるG−CSFのメチオニン残基酸化体生成率が1%以下である、前記G−CSF凍結乾燥製剤。
- リジン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸から成る群より選ばれる一種以上のアミノ酸と、フェニルアラニン、トリプトファン及びロイシンから成る群より選ばれる一種以上のアミノ酸、及びメチオニンを含む請求項1記載のG−CSF凍結乾燥製剤。
- フェニルアラニン、アルギニン及びメチオニンを含む請求項1記載のG−CSF凍結乾燥製剤。
- 安定化剤として、他のタンパク質を含まない請求項1〜3のいずれかに記載のG−CSF凍結乾燥製剤。
- マンニトールをさらに含む請求項1〜4のいずれかに記載のG−CSF凍結乾燥製剤。
- 界面活性剤をさらに含む請求項1〜5のいずれかに記載のG−CSF凍結乾燥製剤。
- 界面活性剤がポリオキシエチレンソルビタンアルキルエステルである請求項6記載のG−CSF凍結乾燥製剤。
- 界面活性剤がポリソルベート20及び/又は80である請求項7記載のG−CSF凍結乾燥製剤。
- pHが5〜7である請求項1〜8のいずれかに記載のG−CSF凍結乾燥製剤。
- pHが5.5〜6.8である請求項9記載のG−CSF凍結乾燥製剤。
- pHが6.5である請求項10記載のG−CSF凍結乾燥製剤。
- G−CSFがCHO細胞から産生されたG−CSFである請求項1〜11のいずれかに記載のG−CSF凍結乾燥製剤。
- リジン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、トレオニン、アスパラギンから成る群より選ばれる一種以上のアミノ酸と、フェニルアラニン、トリプトファン及びロイシンから成る群より選ばれる一種以上のアミノ酸、及びメチオニンを、メチオニン残基を有する生理活性タンパク質含有組成物に添加することを特徴とする、該タンパク質のメチオニン残基酸化体生成の抑制方法であって、生理活性タンパク質がG-CSFであり、メチオニン残基を有する生理活性タンパク質含有組成物が凍結乾燥されている、前記方法。
- 安定化剤として他のタンパク質を含まないことを特徴とする請求項13に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP11052314A JP2000247903A (ja) | 1999-03-01 | 1999-03-01 | 長期安定化製剤 |
PCT/JP2000/001160 WO2000051629A1 (fr) | 1999-03-01 | 2000-02-29 | Preparations stabilisees a longue conservation |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007130031A Division JP2007204498A (ja) | 1999-03-01 | 2007-05-16 | 長期安定化製剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP4607336B2 true JP4607336B2 (ja) | 2011-01-05 |
Family
ID=12911333
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP11052314A Pending JP2000247903A (ja) | 1999-03-01 | 1999-03-01 | 長期安定化製剤 |
JP2000602295A Expired - Lifetime JP4607336B2 (ja) | 1999-03-01 | 2000-02-29 | 長期安定化製剤 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP11052314A Pending JP2000247903A (ja) | 1999-03-01 | 1999-03-01 | 長期安定化製剤 |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6908610B1 (ja) |
EP (2) | EP1197221B1 (ja) |
JP (2) | JP2000247903A (ja) |
KR (2) | KR100656125B1 (ja) |
CN (3) | CN1879875B (ja) |
AT (1) | ATE326233T1 (ja) |
AU (1) | AU772604B2 (ja) |
CA (1) | CA2381229C (ja) |
CY (1) | CY1105528T1 (ja) |
DE (1) | DE60028037T2 (ja) |
DK (1) | DK1197221T3 (ja) |
ES (1) | ES2263450T3 (ja) |
HK (3) | HK1045652A1 (ja) |
PT (1) | PT1197221E (ja) |
TW (1) | TWI232749B (ja) |
WO (1) | WO2000051629A1 (ja) |
Families Citing this family (76)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001048117A1 (fr) * | 1999-12-24 | 2001-07-05 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Compositions seches contenant un acide amine hydrophobe |
AU2001236005A1 (en) | 2000-02-29 | 2001-09-12 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Preparations stabilized over long time |
EP1525889A1 (en) * | 2000-05-15 | 2005-04-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Liquid pharmaceutical composition containing an erythropoietin derivative |
EP1329224A4 (en) * | 2000-09-01 | 2004-04-14 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | PREPARATIONS OF STABILIZED SOLUTIONS OVER A LONG PERIOD OF TIME |
US8703126B2 (en) | 2000-10-12 | 2014-04-22 | Genentech, Inc. | Reduced-viscosity concentrated protein formulations |
DE60139944D1 (de) | 2000-10-12 | 2009-10-29 | Genentech Inc | Niederviskose konzentrierte proteinformulierungen |
US20030104996A1 (en) | 2001-08-30 | 2003-06-05 | Tiansheng Li | L-methionine as a stabilizer for NESP/EPO in HSA-free formulations |
DE10149030A1 (de) * | 2001-10-05 | 2003-04-10 | Viscum Ag | Stabile galenische gefriergetrocknete Arzneimittelzubereitung von rViscumin |
EP1458408B1 (en) | 2001-12-21 | 2009-04-15 | Novo Nordisk Health Care AG | Liquid composition of factor vii polypeptides |
KR20040065278A (ko) * | 2001-12-21 | 2004-07-21 | 노보 노르디스크 에이/에스 | 변경된 인자 ⅶ 폴리펩티드의 액체 조성물 |
US7351800B2 (en) * | 2002-02-28 | 2008-04-01 | Nipro Corporation | Stabilized albumin preparations |
US20040009918A1 (en) * | 2002-05-03 | 2004-01-15 | Hanne Nedergaard | Stabilised solid compositions of modified factor VII |
EP1517698B2 (en) | 2002-06-21 | 2017-12-06 | Novo Nordisk Health Care AG | STABILISED SOLID COMPOSITIONS OF FACTOR VIIa POLYPEPTIDES |
US6803046B2 (en) * | 2002-08-16 | 2004-10-12 | Bracco International B.V. | Sincalide formulations |
JP4489591B2 (ja) * | 2002-08-27 | 2010-06-23 | 中外製薬株式会社 | タンパク質溶液製剤の安定化方法 |
JP4607010B2 (ja) | 2003-02-28 | 2011-01-05 | 中外製薬株式会社 | タンパク質含有安定化製剤 |
JP2006524195A (ja) * | 2003-03-18 | 2006-10-26 | ノボ ノルディスク ヘルス ケア アクチェンゲゼルシャフト | Vii因子ポリペプチドの液状水性医薬組成物 |
US7897734B2 (en) * | 2003-03-26 | 2011-03-01 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Method for the production of proteins |
JP4869064B2 (ja) * | 2003-04-04 | 2012-02-01 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 高濃度抗体及びタンパク質製剤 |
WO2004103398A1 (en) * | 2003-05-23 | 2004-12-02 | Novo Nordisk Health Care Ag | Protein stabilization in solution |
ATE446768T1 (de) * | 2003-07-01 | 2009-11-15 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Flüssige wässrige pharmazeutische zusammnesetzung von factor vii polypeptiden |
FR2857267B1 (fr) * | 2003-07-09 | 2006-03-10 | Lab Francais Du Fractionnement | Formulation stabilisante et solubilisante pour les proteines cryoprecipitables. |
DE10333317A1 (de) * | 2003-07-22 | 2005-02-17 | Biotecon Therapeutics Gmbh | Formulierung für Proteinarzneimittel ohne Zusatz von humanem Serumalbumin (HSA) |
EP1656158B1 (en) * | 2003-08-14 | 2016-03-09 | Novo Nordisk Health Care AG | Liquid, aqueous pharmaceutical composition of factor vii polypeptides |
JP2007534633A (ja) * | 2003-11-10 | 2007-11-29 | アライバ−プロメティック インコーポレイティド | ヒト・アルファ1−抗トリプシン製剤 |
CA2545855A1 (en) * | 2003-11-14 | 2005-06-02 | Baxter International Inc. | Alpha 1-antitrypsin compositions and treatment methods using such compositions |
EP2298287B1 (en) * | 2003-12-19 | 2018-04-11 | Novo Nordisk Health Care AG | Stabilised compositions of factor VII polypeptides |
DE102004011663B4 (de) * | 2004-03-10 | 2006-04-27 | Bioceuticals Arzneimittel Ag | Erythropoietin-Flüssigformulierung |
JP2005310840A (ja) | 2004-04-16 | 2005-11-04 | Toshiba Corp | 磁気ランダムアクセスメモリ |
US20060293243A1 (en) * | 2005-06-17 | 2006-12-28 | Navneet Puri | Stable, buffered, pharmaceutical compositions including motilin-like peptides |
US7534753B2 (en) * | 2006-01-12 | 2009-05-19 | Air Products And Chemicals, Inc. | pH buffered aqueous cleaning composition and method for removing photoresist residue |
TW200806317A (en) * | 2006-03-20 | 2008-02-01 | Wyeth Corp | Methods for reducing protein aggregation |
WO2007108505A1 (ja) * | 2006-03-22 | 2007-09-27 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | エリスロポエチン溶液製剤 |
AU2008235044B2 (en) * | 2007-04-05 | 2011-08-25 | Sandoz Ag | Stable aqueous G-CSF formulations |
US20080286471A1 (en) * | 2007-05-18 | 2008-11-20 | Doubleday Marc D | Protective gel for an electrical connection |
EP2170268A2 (en) * | 2007-06-25 | 2010-04-07 | Amgen, Inc. | Compositions of specific binding agents to hepatocyte growth factor |
US8617568B2 (en) | 2007-07-10 | 2013-12-31 | Medy-Tox, Inc. | Pharmaceutical liquid composition of botulinum toxin with improved stability |
PE20091174A1 (es) | 2007-12-27 | 2009-08-03 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Formulacion liquida con contenido de alta concentracion de anticuerpo |
KR20100111682A (ko) | 2008-01-09 | 2010-10-15 | 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 | 극히 지연된 시간-작용 프로필을 갖는 신규 인슐린 유도체 |
MX2011002372A (es) * | 2008-09-10 | 2011-04-04 | Genentech Inc | Composiciones y metodos para la prevencion de la degradacion oxidativa de proteinas. |
KR101820024B1 (ko) | 2008-10-17 | 2018-01-18 | 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 | 인슐린과 glp-1 효능제의 병용물 |
EP2403874A1 (en) | 2009-03-06 | 2012-01-11 | Genentech, Inc. | Antibody formulation |
HUE037735T2 (hu) | 2009-11-13 | 2018-09-28 | Sanofi Aventis Deutschland | DesPro36exendin-4(1-39)-Lys6-NH2-t és metionint tartalmazó gyógyszerkészítmény |
ES2534191T3 (es) | 2009-11-13 | 2015-04-20 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Composición farmacéutica que comprende un agonista de GLP-1, una insulina y metionina |
EA201891433A3 (ru) * | 2010-01-15 | 2019-02-28 | Кирин-Эмджен, Инк. | Состав антитела и терапевтические режимы |
TWI609698B (zh) * | 2010-01-20 | 2018-01-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | 穩定化的含抗體溶液製劑 |
CA3101298A1 (en) | 2010-03-01 | 2011-09-09 | Bayer Healthcare Llc | Optimized monoclonal antibodies against tissue factor pathway inhibitor (tfpi) |
EP2399572A1 (en) | 2010-06-22 | 2011-12-28 | Sandoz AG | Long-term storage of non-glycosylated recombinant human G-CSF |
BR112013004756B1 (pt) | 2010-08-30 | 2020-04-28 | Sanofi Aventis Deutschland | uso de ave0010 para a fabricação de um medicamento para o tratamento da diabetes melito tipo 2 |
TWI480288B (zh) | 2010-09-23 | 2015-04-11 | Lilly Co Eli | 牛顆粒細胞群落刺激因子及其變體之調配物 |
CN102028661B (zh) * | 2010-12-31 | 2012-05-23 | 山东新时代药业有限公司 | 聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子冻干粉针剂及其制备方法 |
US9821032B2 (en) | 2011-05-13 | 2017-11-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin |
RU2650616C2 (ru) | 2011-08-29 | 2018-04-16 | Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх | Фармацевтическая комбинация для применения при гликемическом контроле у пациентов с сахарным диабетом 2 типа |
TWI559929B (en) | 2011-09-01 | 2016-12-01 | Sanofi Aventis Deutschland | Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease |
WO2013142336A1 (en) * | 2012-03-21 | 2013-09-26 | Miller Leonard B | Combination therapy to improve joint, tendon, and ligament healing |
US9592297B2 (en) | 2012-08-31 | 2017-03-14 | Bayer Healthcare Llc | Antibody and protein formulations |
US8613919B1 (en) | 2012-08-31 | 2013-12-24 | Bayer Healthcare, Llc | High concentration antibody and protein formulations |
TWI641381B (zh) | 2013-02-04 | 2018-11-21 | 法商賽諾菲公司 | 胰島素類似物及/或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物 |
US9663563B2 (en) | 2013-03-12 | 2017-05-30 | Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. | Aqueous liquid composition |
CA3135558A1 (en) * | 2013-03-13 | 2014-10-02 | Genentech, Inc. | Prevention of protein oxidation in a composition |
BR112015022484A2 (pt) * | 2013-03-13 | 2017-07-18 | Genentech Inc | formulações com oxidação reduzida |
US20140314778A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-10-23 | Genentech, Inc. | Formulations with reduced oxidation |
JP6461005B2 (ja) * | 2013-11-21 | 2019-01-30 | 協和メデックス株式会社 | 血清又は血漿中の低密度リポ蛋白の凍結乾燥による変性抑制剤及び変性抑制方法 |
US9895424B2 (en) | 2014-01-09 | 2018-02-20 | Sanofi | Stabilized pharmaceutical formulations of insulin analogues and/or insulin derivatives |
US9839692B2 (en) | 2014-01-09 | 2017-12-12 | Sanofi | Stabilized pharmaceutical formulations of insulin analogues and/or insulin derivatives |
SG11201604706TA (en) | 2014-01-09 | 2016-07-28 | Sanofi Sa | Stabilized pharmaceutical formulations of insulin aspart |
JP6970615B2 (ja) | 2014-12-12 | 2021-11-24 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | インスリングラルギン/リキシセナチド固定比処方 |
CN104524553B (zh) * | 2014-12-12 | 2015-07-29 | 薛传校 | 一种长效促***注射液 |
TWI748945B (zh) | 2015-03-13 | 2021-12-11 | 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第2型糖尿病病患治療 |
TW201705975A (zh) | 2015-03-18 | 2017-02-16 | 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第2型糖尿病病患之治療 |
US11110063B2 (en) | 2017-08-25 | 2021-09-07 | MAIA Pharmaceuticals, Inc. | Storage stable sincalide formulations |
JP6577683B2 (ja) * | 2017-09-22 | 2019-09-18 | 旭化成ファーマ株式会社 | 安定性に優れるテリパラチド含有液状医薬組成物 |
CN109627300B (zh) * | 2019-02-18 | 2022-08-05 | 浙江新银象生物工程有限公司 | Nisin溶液稳定剂开发及应用 |
EP4110370A4 (en) * | 2020-03-30 | 2023-06-07 | Sichuan Luzhou Buchang Bio-Pharmaceutical Co., Ltd. | FORMULATIONS OF HUMAN PARATHYROID HORMONE (PTH) AND METHODS OF MANUFACTURE THEREOF |
WO2023066988A1 (en) | 2021-10-19 | 2023-04-27 | Sandoz Ag | Glass container with low aluminum content and gas overlay to prevent oxidation of sensitive therapeutic agents |
CN115624187B (zh) * | 2022-12-08 | 2023-04-04 | 北京第一生物科技开发有限公司 | 牛脾肽粉在改善睡眠中的用途 |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3228502A1 (de) * | 1982-07-30 | 1984-02-02 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Verfahren zur herstellung des c1-inaktivators und seine verwendung |
JP2577744B2 (ja) * | 1986-07-18 | 1997-02-05 | 中外製薬株式会社 | 安定な顆粒球コロニ−刺激因子含有製剤 |
DE3729863A1 (de) | 1987-09-05 | 1989-03-16 | Boehringer Mannheim Gmbh | Stabilisierte erythropoietin-lyophilisate |
JP2974722B2 (ja) | 1990-04-03 | 1999-11-10 | 帝国臓器製薬株式会社 | カルシトニン注射液 |
US5272135A (en) | 1991-03-01 | 1993-12-21 | Chiron Ophthalmics, Inc. | Method for the stabilization of methionine-containing polypeptides |
GB9120304D0 (en) * | 1991-09-24 | 1991-11-06 | Erba Carlo Spa | Stable pharmaceutical compositions containing a granulocyte macrophage colony stimulating factor |
US5192743A (en) | 1992-01-16 | 1993-03-09 | Genentech, Inc. | Reconstitutable lyophilized protein formulation |
JPH05331071A (ja) | 1992-01-17 | 1993-12-14 | Asahi Chem Ind Co Ltd | カルシトニン遺伝子関連ペプチド類の凍結乾燥組成物および安定化法 |
IL107887A (en) | 1992-12-08 | 2003-07-06 | Ambi Inc | Stabilized lanthionine containing bacteriocin compositions |
DE4242863A1 (de) * | 1992-12-18 | 1994-06-23 | Boehringer Mannheim Gmbh | Stabile lyophilisierte pharmazeutische Zubereitungen von G-CSF |
US5358708A (en) * | 1993-01-29 | 1994-10-25 | Schering Corporation | Stabilization of protein formulations |
US5780431A (en) * | 1996-09-20 | 1998-07-14 | Neurobiological Technologies, Inc. | Pharmaceutical formulations of corticotropin releasing factor having improved stability in liquid form |
TW518235B (en) * | 1997-01-15 | 2003-01-21 | Akzo Nobel Nv | A gonadotropin-containing pharmaceutical composition with improved stability on prolong storage |
PT1491208E (pt) * | 1999-10-04 | 2010-05-12 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Composições farmacêuticas contendo polipéptido líquidas estabilizadas |
-
1999
- 1999-03-01 JP JP11052314A patent/JP2000247903A/ja active Pending
-
2000
- 2000-02-29 CN CN2006100923765A patent/CN1879875B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-29 CN CNA2009101329481A patent/CN101537173A/zh active Pending
- 2000-02-29 KR KR1020017011145A patent/KR100656125B1/ko active IP Right Grant
- 2000-02-29 ES ES00905397T patent/ES2263450T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-29 WO PCT/JP2000/001160 patent/WO2000051629A1/ja active IP Right Grant
- 2000-02-29 CA CA2381229A patent/CA2381229C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-29 DK DK00905397T patent/DK1197221T3/da active
- 2000-02-29 PT PT00905397T patent/PT1197221E/pt unknown
- 2000-02-29 EP EP00905397A patent/EP1197221B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-29 DE DE60028037T patent/DE60028037T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-29 US US09/914,641 patent/US6908610B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-29 AU AU26954/00A patent/AU772604B2/en not_active Expired
- 2000-02-29 AT AT00905397T patent/ATE326233T1/de active
- 2000-02-29 KR KR1020057017282A patent/KR100731559B1/ko active IP Right Grant
- 2000-02-29 CN CN00804421A patent/CN1342087A/zh active Pending
- 2000-02-29 EP EP06010059.1A patent/EP1700605B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-29 JP JP2000602295A patent/JP4607336B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-01 TW TW089103623A patent/TWI232749B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-09-27 HK HK02107149.3A patent/HK1045652A1/zh unknown
- 2002-10-16 HK HK02107478.4A patent/HK1046239B/zh not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-08-02 CY CY20061101080T patent/CY1105528T1/el unknown
-
2007
- 2007-06-15 HK HK07106471.8A patent/HK1098963A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1700605B1 (en) | 2014-04-30 |
EP1197221A4 (en) | 2003-01-29 |
PT1197221E (pt) | 2006-08-31 |
AU2695400A (en) | 2000-09-21 |
HK1098963A1 (en) | 2007-08-03 |
KR20050099637A (ko) | 2005-10-14 |
EP1700605A2 (en) | 2006-09-13 |
DK1197221T3 (da) | 2006-11-13 |
EP1197221A1 (en) | 2002-04-17 |
HK1045652A1 (zh) | 2002-12-06 |
ES2263450T3 (es) | 2006-12-16 |
CA2381229C (en) | 2010-10-26 |
HK1046239B (zh) | 2006-08-18 |
CN1342087A (zh) | 2002-03-27 |
WO2000051629A1 (fr) | 2000-09-08 |
JP2000247903A (ja) | 2000-09-12 |
DE60028037T2 (de) | 2006-12-21 |
AU772604B2 (en) | 2004-05-06 |
KR100656125B1 (ko) | 2006-12-12 |
CY1105528T1 (el) | 2010-07-28 |
KR20010102469A (ko) | 2001-11-15 |
HK1046239A1 (en) | 2003-01-03 |
KR100731559B1 (ko) | 2007-06-22 |
CN1879875A (zh) | 2006-12-20 |
DE60028037D1 (de) | 2006-06-22 |
CN1879875B (zh) | 2010-08-25 |
US6908610B1 (en) | 2005-06-21 |
TWI232749B (en) | 2005-05-21 |
EP1197221B1 (en) | 2006-05-17 |
EP1700605A3 (en) | 2007-06-13 |
CA2381229A1 (en) | 2000-09-08 |
ATE326233T1 (de) | 2006-06-15 |
CN101537173A (zh) | 2009-09-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4607336B2 (ja) | 長期安定化製剤 | |
JP2007204498A (ja) | 長期安定化製剤 | |
JP4683810B2 (ja) | 長期安定化製剤 | |
JP6134370B2 (ja) | タンパク質溶液製剤およびその安定化方法 | |
JP4589018B2 (ja) | エリスロポエチン溶液製剤 | |
AU2006235962A1 (en) | Solution formulations having long-term stability | |
JP3895109B2 (ja) | 蛋白非添加製剤 | |
JP5271481B2 (ja) | タンパク質溶液製剤およびその安定化方法 | |
JP4454571B2 (ja) | 蛋白非添加製剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20051013 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20051212 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20070320 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070516 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20070625 |
|
A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20071005 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20101007 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4607336 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131015 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131015 Year of fee payment: 3 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |