JP4563171B2 - 中和ヒト抗igfr抗体 - Google Patents
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Description
(発明の分野)
本発明は、完全ヒトモノクローナル抗インスリン様増殖因子受容体−I(IGFR1)抗体と、該抗体の使用方法および該抗体の生産方法とに関する。
ソマトメジンとしても知られるインスリン様増殖因子は、インスリン様増殖因子−I(IGF−I)およびインスリン様増殖因子−II(IGF−II)を含む(Klapperら(1983)Endocrinol.112:2215、およびRinderknechtら(1978)Febs.Lett.89:283)。これらの増殖因子は、インスリン様増殖因子受容体−1(IGFR1)と命名される共通の受容体に結合する(Sepp−Lorenzino(1998)Breast Cancer Research and Treatment 47:235)ことによって、腫瘍細胞を含む種々の細胞型にマイトジェン活性を作用させる(Macaulay(1992)Br.J.Cancer 65:311)。IGFR1とIGFとの相互作用によって、チロシン残基上の該受容体の自己リン酸化を誘引してこの受容体が活性化される(Butlerら(1998)Comparative Biochemistry and Physiology 121:19)。活性化されると、今度は、IGFR1が細胞内標的をリン酸化して、細胞シグナル伝達経路を活性化させる。この受容体活性化は、腫瘍細胞の増殖および生存の刺激にとって不可欠である。したがって、IGFR1活性の阻害は、ヒト癌および他の増殖性疾患の増殖を処置または予防する有用な潜在的方法を表す。
徐々に進展する疾患である先端巨大症は、成長ホルモンおよびIGF−Iの分泌過多が原因である(Ben−Schlomoら(2001)Endocrin. Metab.Clin.North.Am.30:565−583)。IGFR1機能の拮抗作用がこの疾患を処置する際有用である。
当該技術分野で公知の抗体が複数あり、IGFR1の活性を示す。しかし、治療上の有用性は比較的低い。例えば、α−IR3(Kullら(1983)J.Biol.Chem.258:6561)、1H7(Liら(1993)Biochem.Biophys.Res.Comm.196.92−98、およびXiongら(1992)Proc.Natl.Acad.Sci.,U.S.A.89:5356−5360;Santa Cruz biotechnology,Inc.;Santa Cruz,CA)、およびMAB391(R&D Systems;Minneapolis,MN)は、マウスモノクローナル抗体であり、IGFR1と相互作用し、その活性を示す。これらは、マウス抗体であるので、ヒトでのその治療上の有用性は限られている。免疫応答性ヒト被験体に一服のマウス抗体を投与すると、該被験体は、マウス免疫グロブリン配列に対する抗体を産生する。これらのヒト抗マウス抗体(HAMA)は、治療用抗体を中和し、急性毒性(すなわち、HAMA応答)を誘導する可能性がある。
本発明は、完全ヒト抗ヒトIGFR1モノクローナル抗体を提供し、これは、好ましくは、ヒト被験体に投与される際に、HAMA応答もHAHA応答を誘導せず、かつIGFR1によって媒介される疾患(例えば、悪性疾患)を処置または予防するために有用である。
好ましくは、本発明の結合組成物(例えば、抗体またはその抗原結合フラグメント)は、配列番号2のアミノ酸20〜128番目、配列番号25のアミノ酸21〜130番目、配列番号41もしくは43のアミノ酸20〜128番目、または配列番号41、43、72、74、76、もしくは78のアミノ酸20〜128番目を含む軽鎖可変領域、好ましくは成熟軽鎖可変領域、および/あるいは配列番号4のアミノ酸20〜137番目、配列番号27のアミノ酸20〜140番目、配列番号45のアミノ酸20〜137番目、または配列番号112のアミノ酸20〜137番目を含む重鎖可変領域、好ましくは成熟重鎖可変領域を含む。
(a)約86×10−11以下のKdでIGFR1(例えば、ヒトIGFR1)に結合することと、
(b)IGFR1(例えば、ヒトIGFR1)に対して、約6.50×10−5以下の解離速度(Koff)を有することと、
(c)IGFR1(例えば、ヒトIGFR1)に対して、約0.7X105以上の結合速度(Kon)を有することと、
(d)IGFR1(例えば、ヒトIGFR1)への結合に関してIGF1と競合することと、
(e)IGFR1(例えば、ヒトIGFR1)の自己リン酸化を(例えば、0.10nMのIC50で)阻害することと、
(f)IGFR1(例えば、ヒトIGFR1)を発現する細胞の足場非依存性増殖を阻害することと
からなる群から選択される特性を含む。好ましくは、該結合組成物は、上記特性(a〜f)の全てを含む。より好ましくは、該結合組成物(例えば、ヒト抗体またはその抗原結合フラグメント)は、
(a)配列番号8によって定義されるCDR−L1、配列番号9によって定義されるCDR−L2、および配列番号10によって定義されるCDR−L3を含む軽鎖アミノ酸配列と、
(b)配列番号31によって定義されるCDR−L1、配列番号32によって定義されるCDR−L2、および配列番号33によって定義されるCDR−L3を含む軽鎖アミノ酸配列と、
(c)配列番号14または配列番号17によって定義されるCDR−H1、配列番号15によって定義されるCDR−H2、および配列番号16によって定義されるCDR−H3を含む重鎖アミノ酸配列と、
(d)配列番号37または配列番号70によって定義されるCDR−H1、配列番号38によって定義されるCDR−H2、および配列番号39によって定義されるCDR−H3を含む重鎖アミノ酸配列と
から選択されるメンバーを含む。
(a)配列番号2のアミノ酸20〜128番目と、
(b)配列番号25のアミノ酸21〜130番目と、
(c)配列番号72のアミノ酸20〜128番目と、
(d)配列番号74のアミノ酸20〜128番目と、
(a)配列番号4のアミノ酸20〜137番目と、
(b)配列番号27のアミノ酸20〜140番目と、
(c)配列番号45のアミノ酸20〜137番目と、
(d)配列番号112のアミノ酸20〜137番目と、
(e)配列番号76のアミノ酸20〜128番目と、
(f)配列番号78のアミノ酸20〜128番目と
から選択されるペプチドをコードする単離核酸も包含する。
(a)配列番号1のヌクレオチド58〜384番目と、
(b)配列番号24のヌクレオチド61〜390番目と、
(c)配列番号71のヌクレオチド58〜384番目と、
(d)配列番号73のヌクレオチド58〜384番目と、
(e)配列番号3のヌクレオチド58〜411番目と、
(f)配列番号26のヌクレオチド58〜420番目と、
(g)配列番号44のヌクレオチド58〜411番目と、
(h)配列番号111のヌクレオチド58〜411番目と、
(i)配列番号75のヌクレオチド58〜384番目と、
(j)配列番号77のヌクレオチド58〜384番目と
から選択される。
本発明は、任意の前述のポリヌクレオチドを含む組み換え型ベクターも、該ベクターを含む宿主細胞とともに提供する。
(a)配列番号2のアミノ酸20〜128番目と、
(b)配列番号25のアミノ酸21〜130番目と、
(c)配列番号72のアミノ酸20〜128番目と、
(d)配列番号74のアミノ酸20〜128番目と、
(e)配列番号4のアミノ酸20〜137番目と、
(f)配列番号27のアミノ酸20〜140番目と、
(g)配列番号45のアミノ酸20〜137番目と、
(h)配列番号112のアミノ酸20〜137番目と、
(i)配列番号76のアミノ酸20〜128番目と、
(j)配列番号78のアミノ酸20〜128番目と
から選択されるポリペプチドも含む。
(a)配列番号2のアミノ酸20〜128番目を含む軽鎖可変領域および配列番号4のアミノ酸20〜137番目を含む重鎖可変領域(15H12/19D12成熟LC−15H12/19D12成熟HC)と、
(b)配列番号25のアミノ酸21〜130番目を含む軽鎖可変領域および配列番号27のアミノ酸20〜140番目を含む重鎖可変領域(1H3成熟LC−1H3成熟HC)と、
(c)配列番号72のアミノ酸20〜128番目を含む軽鎖可変領域および配列番号45のアミノ酸20〜137番目を含む重鎖可変領域(成熟LCC−成熟HCA)と、
(d)配列番号74のアミノ酸20〜128番目を含む軽鎖可変領域および配列番号45のアミノ酸20〜137番目を含む重鎖可変領域(成熟LCD−成熟HCA)と、
(e)配列番号76のアミノ酸20〜128番目を含む軽鎖可変領域および配列番号45のアミノ酸20〜137番目を含む重鎖可変領域(成熟LCE−成熟HCA)と、
(f)配列番号78のアミノ酸20〜128番目を含む軽鎖可変領域および配列番号45のアミノ酸20〜137番目を含む重鎖可変領域(成熟LCF−成熟HCA)と、
(g)配列番号72のアミノ酸20〜128番目を含む軽鎖可変領域および配列番号112のアミノ酸20〜137番目を含む重鎖可変領域(成熟LCC−成熟HCB)と、
(h)配列番号74のアミノ酸20〜128番目を含む軽鎖可変領域および配列番号112のアミノ酸20〜137番目を含む重鎖可変領域(成熟LCD−成熟HCB)と、
(i)配列番号76のアミノ酸20〜128番目を含む軽鎖可変領域および配列番号112のアミノ酸20〜137番目を含む重鎖可変領域(成熟LCE−成熟HCB)と、
(j)配列番号78のアミノ酸20〜128番目を含む軽鎖可変領域および配列番号112のアミノ酸20〜137番目を含む重鎖可変領域(成熟LCF−成熟HCB)と
から選択される少なくとも1つ(例えば、1または2)の軽鎖/重鎖組み合わせを含むヒト抗体である。
(a)配列番号8によって定義されるCDR−L1、配列番号9によって定義されるCDR−L2、および配列番号10によって定義されるCDR−L3を含む軽鎖アミノ酸配列と、
(b)配列番号31によって定義されるCDR−L1、配列番号32によって定義されるCDR−L2、および配列番号33によって定義されるCDR−L3を含む軽鎖アミノ酸配列と、
(c)配列番号14または配列番号17によって定義されるCDR−H1、配列番号15によって定義されるCDR−H2、および配列番号16によって定義されるCDR−H3を含む重鎖アミノ酸配列と、
(d)配列番号37または配列番号70によって定義されるCDR−H1、配列番号38によって定義されるCDR−H2、および配列番号39によって定義されるCDR−H3を含む重鎖アミノ酸配列と
から選択されるメンバーを含む。
(i)CMVプロモーター−15H12/19D12 HCA(γ4)−
寄託名「15H12/19D12 HCA(γ4)」
ATCC登録番号 PTA−5214と、
(ii)CMVプロモーター−15H12/19D12 HCB(γ4)−
寄託名「15H12/19D12 HCB(γ4)」
ATCC登録番号 PTA−5215と、
(iii)CMVプロモーター−15H12/19D12 HCA(γ1)−
寄託名「15H12/19D12 HCA(γ1)」
ATCC登録番号 PTA−5216と、
(iv)CMVプロモーター−15H12/19D12 LCC(κ)−
寄託名「15H12/19D12 LCC(κ)」
ATCC登録番号 PTA−5217と、
(v)CMVプロモーター−15H12/19D12 LCD(κ)−
寄託名「15H12/19D12 LCD(κ)」
ATCC登録番号 PTA−5218と、
(vi)CMVプロモーター−15H12/19D12 LCE(κ)−
寄託名「15H12/19D12 LCE(κ)」
ATCC登録番号 PTA−5219と、
(vii)CMVプロモーター−15H12/19D12 LCF(κ)−
寄託名「15H12/19D12 LCF(κ)」
ATCC登録番号 PTA−5220と、
任意の前述のプラスミドの核酸挿入断片と
からなる群から選択される任意のプラスミドを包含する。免疫グロブリン定常領域を任意で含む(すなわち、シグナル配列を除く)プラスミド挿入断片中に含まれる免疫グロブリン可変領域をコードする挿入断片の核酸部分も包含される。任意の前述のプラスミド挿入断片の核酸にコードされる任意のポリペプチドと、免疫グロブリン定常領域を任意で含む(すなわち、シグナル配列を除く)任意の挿入断片中に含まれる免疫グロブリン可変領域をコードするポリペプチドとも包含さ れる。
配列番号19のアミノ酸30〜902および/またはその表面上にIFGR1を発現する細胞(例えば、HEK293)で、ヒト重鎖導入遺伝子およびヒト軽鎖導入遺伝子を含むゲノムを有するトランスジェニック非ヒト動物を免疫化する工程、上記動物のB細胞を単離する工程と、上記B細胞を骨髄腫細胞と融合して、IGFR1に特異的なヒト・モノクローナル抗体を分泌する不死ハイブリドーマ細胞を形成する工程、ならびに上記IGFR1に特異的なヒト・モノクローナル抗体を単離する工程と含む。
本発明の好ましい実施形態は、インスリン様増殖因子レセプターIを特異的に認識および結合する完全ヒト・モノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメント、好ましくは配列番号19のアミノ酸30〜902を包含する。好ましくは、上記抗体またはその抗原結合フラグメントは、1H3、15H12、19D12、15H12/19D12 LCA、15H12/19D12 LCB、15H12/19D12 LCC、15H12/19D12 LCD、15H12/19D12 LCE、15H12/19D12 LCF、15H12/19D12 HCA、または15H12/19D12 HCBである。
本発明にしたがって、当該技術分野の技術内にある従来の分子生物学、微生物学、および組み換えDNA技術を用いることが可能である。このような技術は、文献内で十分に説明されている。例えば、Sambrook,FritschおよびManiatis,Molecular Cloning:A Laboratory Manual,第2版(1989)Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,New York(本明細書で、「Sambrookら,1989」);DNA Cloning:A Practical Approach,Volumes I and II(D.N.Glover編.1985);Oligonucleotide Synthesis(M.J.Gait編.1984);Nucleic Acid Hybridization(B.D.HamesおよびS.J.Higgins編(1985));Transcription And Translation(B.D.HamesおよびS.J.Higgins編(1984));Animal Cell Culture(R.I.Freshney編(1986));Immobilized Cells And Enzymes(IRL Press,(1986));B.Perbal,A Practical Guide To Molecular Cloning(1984);F.M.Ausubelら(編),Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley & Sons,Inc.(1994)を参照せよ。
一般に、基本的な抗体構造単位は、四量体を含むことが知られている。各四量体は、ポリペプチド鎖の2個の同一対を含み、各対は、1個の「軽(light)」鎖(約25kDa)および1個の「重(heavy)」鎖(約50ないし70kDa)を有する。各鎖のアミノ末端部分は、抗原認識を主に担う約100ないし110個以上のアミノ酸の可変領域を含むことが可能である。各鎖のカルボキシ末端部分は、エフェクター機能を主に担う定常領域を定義することが可能である。通常、ヒト軽鎖は、κおよびλ軽鎖として分類される。さらに、ヒト重鎖は、通常、μ、δ、γ、α、またはεとして分類され、それぞれIgM、IgD、IgG、IgA、およびIgEとして抗体のアイソタイプを定義する。軽鎖および重鎖内では、可変領域および定常領域は、約12個以上のアミノ酸の「J」領域によって連結され、重鎖も約10個以上のアミノ酸の「D」領域を含む。一般的には、Fundamental Immunology Ch.7(Paul,W.編,第2版、Raven Press,N.Y.(1989))(全ての目的のためにその全体を本明細書で参考として援用する)を参照せよ。
用語「抗体分子」としては、限定はされないが、抗体およびそのフラグメント、好ましくは抗原結合フラグメントが挙げられる。該用語には、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、二重特異性抗体、Fab抗体フラグメント、F(ab)2抗体フラグメント、Fv抗体フラグメント(例えば、VHまたはVL)、単鎖Fv抗体フラグメント、およびdsFv抗体フラグメントが包含される。さらに、本発明の抗体分子は、完全ヒト抗体またはキメラ抗体でもよい。好ましくは、抗体分子は、モノクローナル完全ヒト抗体である。より好ましくは、抗体分子は、1H3、15H12、または19D12である。好ましくは、抗体分子は、1個以上の可変領域およびCDRを含み、そのアミノ酸およびヌクレオチドの配列は表1に記載されている。
RASQSIGSSLH(配列番号8)
YASQSLS(配列番号9)
HQSSRLPHT(配列番号10)
SFAMH(配列番号14)
GFTFSSFAMH(配列番号17)
VIDTRGATYYADSVKG(配列番号15)
LGNFYYGMDV(配列番号16)
RASQSVSSFLA(配列番号31)
DASNRAP(配列番号32)
QQRSNWPRWT(配列番号33)
GFTFSNYAMH(配列番号37)
AIGAGGDTYYADSVKG(配列番号38)、および
GRHRNWYYYNKDY(配列番号:39)
NYAMH(配列番号70)から選択される。
本発明の範囲内の抗体フラグメントは、例えばペプシンによるIgGの酵素切断によって産生されうるF(ab)2フラグメントも含む。例えばジチオトレイトールまたはメルカプトエチルアミンを用いたF(ab)2の還元によって、Fabフラグメントを生産することが可能である。Fabフラグメントは、ジスルフィド架橋によってVH−CH1鎖に付加されるVL−CL鎖である。F(ab)2フラグメントは、次に2つのジスルフィド架橋によって付加される2個のFabフラグメントである。F(ab)2分子のFab部分は、ジスルフィド架橋が位置するFc領域の一部分を含む。
FVフラグメントは、VLまたはVH領域である。
重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列によって、免疫グロブリンを異なるクラスに割り当てることができる。少なくとも5つの主要な免疫グロブリンのクラスがある。すなわち、IgA、IgD、IgE、IgG、およびIgMであり、これらのうちいくつかは、サブクラス(アイソタイプ)、例えばIgG−1、IgG−2、IgG−3、およびIgG−4と、IgA−1およびIgA−2とにさらに分けることが可能である。
本発明の抗IGFR1抗体分子を化学的部に結合することも可能である。化学的部は、特に、高分子、放射性核種、または細胞障害性因子でもよい。好ましくは、化学的部は、被験体の体内で抗体分子の半減期を増加させる高分子である。適当な高分子としては、限定はされないが、ポリエチレングリコール(PEG)(例えば、分子量2kDa、5kDa、10kDa、12kDa、20kDa、30kDa、または40kDaを有するPEG)、デキストラン、およびモノメトキシポリエチレングリコール(mPEG)が挙げられる。Lee他(1999)(Bioconj. Chem. 10:973−981)は、PEG結合単鎖抗体を開示している。Wen他(2001)(Bioconj. Chem. 12:545−553)は、放射性金属キレート化剤(ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA))に結合するPEGとの結合抗体を開示している。
99Tc、90Y、111In、32P、14C、125I、3H、131I、11C、15O、13N、18F、35S、51Cr、57To、226Ra、60Co、59Fe、57Se、152Eu、67CU、217Ci、211At、212Pb、47Sc、109Pd、234Th、40K、157Gd、55Mn、52Tr、および56Fe等の標識と本発明の抗体および抗体フラグメントを結合することもできる。
希土類キレート等の蛍光団、フルオレセインおよびその誘導体、ローダミンおよびその誘導体、イソチオシアネート、フィコエリトリン、フィコシアニン、アロフィコシアニン、o−フタルアルデヒド、フルオレサミン、152Eu、ダンシル、ウンベリフェロン、ルシフェリン、ルミノール標識、イソルミノール標識、芳香族アクリジニウムエステル標識、イミダゾール標識、アクリジニウム塩標識、シュウ酸エステル標識、エクオリン標識、2,3−ジヒドロフタラジンジオン、ビオチン/アビジン、スピン標識、ならびに安定遊離基を含む蛍光または化学発光標識と本発明の抗体および抗体フラグメントを結合することもできる。
ジフテリア毒素、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)外毒素A鎖、リシンA鎖、アブリンA鎖、モデシン(modeccin)A鎖、アルファ−サルシン、シナアブラギリ(Aleurites fordii)タンパク質および化合物(例えば、脂肪酸)、ジアンチン(dianthin)タンパク質、アメリカヤマゴボウ(Phytolacca americana)タンパク質PAPI、PAPII、およびPAP−S、ツルレイシ(momordica charantia)阻害剤、クルシン(curcin)、クロチン(crotin)、サボンソウ(saponaria officinalis)阻害剤、ミトゲリン(mitogellin)、レストリクトシン(restrictocin)、フェノマイシン(phenomycin)、ならびにエノマイシン(enomycin)等の細胞障害性因子と抗体分子を結合することも可能である。
本発明の抗体分子を種々の部に結合するための当該技術分野で公知の任意の方法を用いることが可能であり、該方法としては、Hunter, et al., (1962) Nature 144:945; David, et al., (1974) Biochemistry 13:1014; Pain, et al., (1981) J. Immunol. Meth. 40:219;およびNygren, J., (1982) Histochem. and Cytochem. 30:407によって記載されるものが挙げられる。抗体を結合するための方法は、従来からあり、当該技術分野で非常に公知である。
本発明は、配列番号41、43、72、74、76、または78の軽鎖(15H12/19D12 LCA、LCB、LCC、LCD、LCE、またはLCF)、好ましくは配列番号41、43、72、74、76、78のアミノ酸20〜128番目(成熟15H12/19D12 LCA、LCB、LCC、LCD、LCE、またはLCF)を含む抗体および抗原結合フラグメント(例えば、完全ヒト抗体、SFv、dsv、Fv、キメラ抗体)を包含する。本発明は、配列番号45または112の重鎖(15H12/19D12 HCAまたはHCB)、好ましくは配列番号45または112のアミノ酸20〜137番目(成熟15H12/19D12 HCAまたはHCB)を含む抗体分子も包含する。
15H12/19D12 LCA、LCB、LCC、LCD、LCE、およびLCFを、任意の他の免疫グロブリン重鎖、好ましくは本発明の免疫グロブリン重鎖を用いて二量体化することが可能である。同様に、15H12/19D12 HCAまたはHCBも、任意の軽鎖、好ましくは本発明の軽鎖を用いて二量体化することが可能である。例えば、15H12/19D12 HCAまたはHCBを15H12/19D12 LCC、LCD、LCE、またはLCFで二量体化することが可能である。
15H12/19D12 LCA、15H12/19D12 LCB、15H12/19D12 LCC、15H12/19D12 LCD、15H12/19D12 LCE、15H12/19D12 LCF、15H12/19D12 HCA、または15H12/19D12 HCB、あるいはその任意のフラグメントを含む抗体および抗原結合フラグメントは、ヒト被験体内で最少の免疫原生を示すことによって、ヒト被験体に投与される際、HAHA応答の発生率は低い。
好ましい抗体鎖を下記に示す。点線の下線が引かれている型は、シグナル・ペプチドをコードする。実線の下線が引かれている型は、CDRをコードする。下線のない型は、フレームワーク領域をコードする。最も好ましくは、抗体鎖は、シグナル・ペプチドを持たない成熟フラグメントである。
修飾19D12/15H12軽鎖−C(配列番号71)
本発明の抗IGFR1抗体を遺伝子療法手法で被験体に投与することも可能である。遺伝子療法手法では、本発明の抗体をコードする核酸で被験体の細胞を形質転換する。その後、該核酸を含む被験体は、抗体分子を内因的に産生する。先行して、Alvarez他(2000)(Clinical Cancer Research 6:3081−3087)は、遺伝子療法手法を用いて、一本鎖抗ErbB2抗体を被験体に導入した。Alvarez他によって記載される方法は、被験体への本発明の抗IGFR1抗体分子をコードする核酸の導入に容易に適合されうる。
ウイルス・ベクターを構築および使用するための方法は、当該技術分野で公知である(例えば、Miller, et al., (1992) BioTechniques 7:980−990を参照せよ)。好ましくは、ウイルス・ベクターは、複製欠損型であり、すなわち、該ウイルス・ベクターは、自律的に複製することができず、そのため標的細胞内で非感染性である。好ましくは、複製欠損ウイルスは、最小限のウイルスである。すなわち、該複製欠損ウイルスは、ゲノムをキャプシド被包してウイルス粒子を産生するために必要なそのゲノムの配列のみを保有する。ウイルス遺伝子を完全にまたはほぼ完全に持たない欠損ウイルスが好ましい。欠損ウイルス・ベクターを用いることによって、該ベクターが他の細胞に感染する恐れがなく、特定の局所的領域中の細胞への投与が可能になる。したがって、特定の組織を特異的に標的することができる。
弱毒化されたDNAウイルス配列または欠損DNAウイルス配列を含むベクターの例としては、限定はされないが、欠損ヘルペス・ウイルス・ベクター(Kanno, et al., (1999) Cancer Gen. Ther. 6:147−154; Kaplitt, et al., (1997) J. Neurosci. Meth. 71:125−132、およびKaplitt, et al., (1994) J. Neuro Onc. 19:137−147)が挙げられる。
アデノウイルスは、修飾されて本発明の核酸を種々の細胞型に効率的に送達することができる真核生物DNAウイルスである。Strafford−Perricaudet, et al., (1992) (J. Clin. Invest. 90:626−630)によって記載されるベクター等の弱毒化されたアデノウイルス・ベクターが複数の例で望ましい。種々の複製欠損アデノウイルスおよび最小限のアデノウイルス・ベクターについて記載されている(PCT公開WO94/26914、WO94/28938、WO94/28152、WO94/12649、WO95/02697、およびWO96/22378)。本発明の係る複製欠損組み換え型アデノウイルスを当業者に公知の任意の技術によって調製することができる(Levrero, et al., (1991) Gene 101:195; EP 185573; Graham, (1984) EMBO J. 3:2917; Graham, et al., (1977) J. Gen. Virol. 36:59)。
アデノ関連ウイルス(AAV)は、このウイルスが感染する細胞のゲノム中に安定かつ部位特異的な様式で組み込まれうる比較的に小型のDNAウイルスである。アデノ関連ウイルスは、細胞増殖、形態、または分化に何ら影響を引き起こすことなしに、広範囲な細胞に感染することができ、ヒトの病状へは関与しないようである。遺伝子をインビトロおよびインビボで移送するためのAAVに由来するベクターの使用について記載されている(Daly, et al., (2001) Gene Ther. 8:1343−1346, 1245−1315; Larson, et al., (2001) Adv. Exp. Med. Bio. 489:45−57;PCT公開WO91/18088およびWO93/09239;米国特許第4,797,368号および第5,139,941号、ならびにEP 488528B1を参照せよ)。
別の実施形態では、例えば米国特許第5,399,346号、第4,650,764号、第4,980,289号、および第5,124,263号; Mann, et al., (1983) Cell 33:153; Markowitz, et al., (1988) J. Virol., 62:1120; EP 453242およびEP178220に記載されるように、遺伝子をレトロウイルス・ベクター内に導入することができる。レトロウイルスは、***細胞に感染する組み込み型ウイルスである。
脳、網膜、筋肉、肝臓、および血液を含む複数の組織型で本発明の抗体分子コードする核酸の直接送達および持続性発現のための物質として、レンチウイルス・ベクターを用いることができる。該ベクターは、これらの組織内の***および非***細胞を効率的に形質導入することができ、抗体分子の長期的な発現を維持することができる。概要については、Zufferey, et al., (1998) J. Virol. 72:9873−80、およびKafri, et al., (2001) Curr. Opin. Mol. Ther. 3:316−326を参照せよ。レンチウイルス・パッキング細胞株が利用可能であり、当該技術分野で公知である。該細胞株は、遺伝子療法のための高力価のレンチウイルス・ベクターの生産を促進する。一例としては、少なくとも3〜4日間106IU/mlより多い力価でウイルス粒子を生成することができるテトラサイクリン誘導性VSV−G偽型レンチウイルス・パッキング細胞株がある。Kafri, et al., (1999) (J. Virol. 73: 576−584)を参照せよ。非***細胞をインビトロおよびインビボで効率的に形質導入するために、誘導性細胞株によって産生されるベクターを必要に応じて濃縮することができる。
シンドビス・ウイルスは、アルファウイルス属のメンバーであり、世界の様々な場所で、1953年に始まってその発見以来広範囲に研究されている。アルファウイルス、特にシンドビス・ウイルスにもとづいた遺伝子形質導入は、インビトロで十分に研究されている(Straus, et al., (1994) Microbiol. Rev., 58:491−562; Bredenbeek, et al., (1993) J. Virol., 67; 6439−6446 Iijima, et al., (1999) Int. J. Cancer 80:110−118、およびSawai, et al., (1998) Biochim. Biophyr. Res. Comm. 248:315−323を参照せよ)。アルファウイルス・ベクターの多くの特性によって、該ベクターが開発されている他のウイルス由来のベクター系に対する望ましい代替物となり、該特性としては、発現コンストラクトの迅速な操作、感染性粒子の高力価ストックの生産、非***細胞の感染、および高度の発現が含まれる(Strauss, et al., (1994) Microbiol. Rev. 58:491−562)。遺伝子療法のためのシンドビス・ウイルスの使用について記載されている(Wahlfors, et al., (2000) Gene. Ther. 7:472−480、およびLundstrom (1999) J. Recep. Sig. Transduct. Res. 19(1−4):673−686)。
別の実施形態では、リポフェクションまたは他のトランスフェクション促進物質(ペプチド、高分子等)によってベクターを細胞に導入することができる。合成カチオン性脂質を用いて、マーカーをコードする遺伝子のインビボおよびインビトロトランスフェクションのためにリポソームを調製することができる(Feigner, et al., (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:7413−7417、およびWang, et al., (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:7851−7855)。核酸の移送のための有用な脂質化合物および組成物についてはPCT公開WO 95/18863およびWO96/17823、ならびに米国特許第5,459,127号に記載されている。
ベクターを裸DNAプラスミドとしてインビボで導入することも可能である。当該技術分野で公知の方法、例えば電気穿孔、マイクロインジェクション、細胞融合、DEAEデキストラン、リン酸カルシウム沈降、遺伝子銃の使用、またはDNAベクター輸送体の使用によって、遺伝子療法用の裸DNAベクターを所望の宿主細胞中に導入することができる(例えば、Wilson, et al., (1992) J. Biol. Chem. 267:963−967; Williams, et al., (1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:2726−2730を参照せよ)。受容体媒介DNA送達手法も用いることができる(Wu, et al., (1988) J. Biol. Chem. 263:14621−14624)。米国特許第5,580,859号および第5,589,466号は、哺乳動物内でのトランスフェクション促進物質なしでの外因性DNA配列の送達を開示している。近年、電子移動と称される比較的に低電圧の高効率性インビボDNA移送技術について記載されている(Vilquin, et al., (2001) Gene Ther. 8:1097; Payen, et al., (2001) Exp. Hematol. 29:295−300; Mir (2001) Bioelectrochemistry 53:1−10;PCT公開WO99/01157、WO99/01158、およびWO99/01175)。
インビボでの被験体への投与に適した薬学的に受容可能なキャリアとともに、本発明の抗体または抗原結合フラグメントを薬学的組成物に組み込むことができる。本発明の範囲には、任意の経路(例えば、経口、眼、局所的、または肺経路(吸入))によって被験体に投与されうる薬学的組成物が包含されるが、腫瘍内注射、静脈内注射、皮下注射、または筋肉内注射等の非経口経路による投与が好ましい。好ましい実施形態では、本発明の薬学的組成物は、1H3、15H12、19D12、15H12/19D12 LCA、15H12/19D12 LCB、15H12/19D12 LCC、15H12/19D12LCD、15H12/19D12 LCE、15H12/19D12 LCF、15H12/19D12 HCA、または15H12/19D12 HCB、および薬学的に受容可能なキャリアを含む。
配合に関する一般的情報については、例えばGilman, et al., (eds.) (1990), The Pharmacological Bases of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press; A. Gennaro (ed.), Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania.; Avis, et al., (eds.) (1993) Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications Dekker, New York; Lieberman, et al., (eds.) (1990) Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets Dekker, New York;およびLieberman, et al., (eds.) (1990), Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems Dekker, New York, Kenneth A. Walters (ed.) (2002) Dermatological and Transdermal Formulations (Drugs and the Pharmaceutical Sciences), Vol 119, Marcel Dekkerを参照せよ。
薬学的に受容可能なキャリアは、従来からあり、当該技術分野で非常に公知である。例としては、生理学的に適合している水性および非水性キャリア、安定剤、酸化防止剤、溶媒、分散媒、被覆剤、抗菌剤、緩衝剤、血清タンパク質、等張剤、吸収遅延剤等が挙げられる。好ましくは、キャリアは、被験体体内への注入に適している。
本発明の薬学的組成物で使用可能な適当な水性および非水性キャリアの例としては、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等)およびその適当な混合物、植物油(例えば、オリーブ油)、ならびに注入可能な有機エステル(例えば、オレイン酸エチル)が挙げられる。例えば、レクチン等の被覆物質を使用することによって、分散剤の場合は必要な粒径を維持することによって、および界面活性剤を使用することによって、適切な流動性を維持することができる。
乾燥または凍結乾燥の分解作用から、本発明の抗体分子を安定化するために、α、α−トレハロースニ水和物等の安定剤を含むことが可能である。
薬学的に受容可能な酸化防止剤の例としては、アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等の水溶性酸化防止剤と、アスコルビン酸パルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ−トコフェロール等の油可溶性酸化防止剤と、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、ソルビトール、酒石酸、リン酸等の金属キレート化剤とが挙げられる。
殺菌手順と、種々の抗菌剤(例えば、EDTA、EGTA、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等)の内包との両方によって、微生物の存在の予防を確実にすることが可能である。
本発明の医薬組成物内に含まれ得る適当な緩衝剤としては、L−ヒスチジン系緩衝剤、リン酸系緩衝剤(例えば、リン酸緩衝食塩水、pH約7)、ソルベート系緩衝剤、またはグリシン系緩衝剤が挙げられる。
本発明の医薬組成物内に含まれ得る血清タンパク質としては、ヒト血清アルブミンを挙げることが可能である。
砂糖、エタノール、多価アルコール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液状ポリエチレングリコール、マンニトール、またはソルビトール)、クエン酸ナトリウム、または塩化ナトリウム(例えば、緩衝食塩水)等の等張剤も本発明の医薬組成物内に含むことが可能である。
モノステアリン酸アルミニウムおよび/またはゼラチン等の吸収を遅延させる作用物質を内包することによって、注入可能な医薬形態の持続性吸収を引き起こすことが可能である。
グリセロール、液状ポリエチレングリコール、およびその混合物内で、ならびに油内で、分散剤を調製することも可能である。
薬学的に許容される担体には、無菌注入可能溶液または分散剤の即時調製のための無菌水溶液または分散剤、および無菌粉剤が含まれる。薬学的に活性な物質のためのこのような媒体および作用物質の使用は、当該技術分野で周知である。
必要に応じて、任意で上記に列記した成分の1種類のまたは組み合わせとともに、本発明の抗体または抗原結合フラグメントを必要量の適当な溶媒内に組み込み、その後無菌微細濾過することによって、無菌注入可能溶液を調製することができる。一般に、基本的な分散媒および上記に列記したもののなかから必要な他の成分を含有する無菌媒体の中に抗体分子を組み込むことによって分散剤を調製する。無菌注入可能溶液の調製のための無菌粉剤の場合、好ましい調製方法は、予め無菌濾過した溶液から任意の付加的な所望の成分に加えて活性成分の粉剤を生成する真空乾燥および凍結乾燥(凍結乾燥法(lyophilization))である。
本発明の抗体または抗原結合フラグメントを経口投与することも可能である。経口投与用の医薬組成物は、結合組成物に加えて、テンプン(例えば、ジャガイモ、トウモロコシ、または小麦のデンプンまたはセルロース)、デンプン誘導体(例えば、微晶質セルロースまたはシリカ)、砂糖(例えば、ラクトース)、タルク、ステアレート、炭酸マグネシウム、または燐酸カルシウム等の添加剤を含有することが可能である。本発明の抗体または抗原結合フラグメントを含む経口組成物が患者の消化系に十分に許容されることを確実にするために、粘膜構成物または樹脂を含むことが可能である。胃液に溶けないカプセル内に抗体または抗原結合フラグメントを配合することによって、許容度を改善することも望ましくあり得る。粉末形態、ラクトース、タルク、およびステアリン酸マグネシウム内の本発明の抗体または抗原結合フラグメントを標準的な二構成硬ゼラチン・カプセルに充填することによって、カプセル形態でのこの発明の例示的な医薬組成物を調製する。免疫グロブリンの経口投与について記載されている(Foster, et al., (2001) Cochrane Database System rev. 3:CD001816)。
本発明の抗体または抗原結合フラグメントを、局所投与用の医薬組成物内に含むことも可能である。局所投与に適した配合物としては、皮膚を介して処置が必要な部位へと浸透させるために適した液状または半液状製剤が含まれ、例えば、眼、耳、または鼻への投与に適したリニメント剤、ローション、クリーム、軟膏またはペースト、およびドロップがある。
本発明に係るドロップは、無菌水性もしくは油性溶液または懸濁液を含むことが可能であり、抗体または抗原結合フラグメントを殺菌剤および/または殺真菌剤ならびに/あるいは任意の他の適当な防腐剤の適当な水溶液に溶解し、かつ好ましくは界面活性剤を含むことによって調製され得る。その後、濾過によって得られた溶液を浄化することが可能である。
本発明に係るローションとしては、皮膚または眼への適用に適したものが含まれる。眼用ローションは、殺菌剤を必要に応じて含有する無菌水性溶液を含むことが可能であり、ドロップの調製方法と同様の方法によって調製され得る。皮膚への適用のためのローションまたはリニメント剤には、乾燥を促進する作用物質および皮膚を冷却する作用物質も含むことが可能であり、該作用物質には、例えば、アルコールまたはアセトン、および/または加湿剤(例えば、グリセロール、あるいはひまし油または落花生油などの油)がある。
本発明に係るクリーム、軟膏、またはペーストは、外用のための活性成分の半固体状配合物である。細かく分包された形態または粉末形態の本発明の抗体または抗原結合フラグメントを単独で、あるいは水性流体または非水性流体の溶液または懸濁液中で油脂性または非油脂性の主剤と適当な機器の補助によって混合することによって、それらを作製することが可能である。主剤は、炭化水素(例えば、硬パラフィン、軟パラフィン、液状パラフィン、グリセロール、蜜蝋、金属石鹸)か、粘漿剤か、天然由来の油(例えば、アーモンド油、コーン油、ピーナッツ油、ひまし油、オリーブ油)か、羊毛脂またはその誘導体か、あるいはアルコール(例えば、プロピレングリコール)またはマクロゲルと組み合わせた脂肪酸(例えば、ステアリン酸またはオレイン酸)かを含むことが可能である。配合物は、アニオン性、カチオン性、非イオン性界面活性剤(例えば、ソルビタンエステルまたはそのポリオキシエチレン誘導体)などの任意の適当な界面活性剤を組み込むことが可能である。天然ゴム、セルロース誘導体、または無機物質(例えば、珪質シリカ)、および他の成分(例えば、ラノリン)等の懸濁剤も含むことが可能である。
本発明の抗体および抗原結合フラグメントを吸入によって投与することも可能である。吸入に適当な医薬組成物は、エアロゾルでありうる。本発明の抗体または抗原結合フラグメントの吸入のための例示的な医薬組成物としては、15ないし20mlの容積を有するエアロゾル容器が含まれ、該エアロゾル容器は、好ましくは1,2−ジクロロテトラフルオロエタンおよびジフルオロクロロメタンと組み合わせた推進薬(例えば、フレオン)内に分散させた本発明の抗体または抗原結合フラグメントおよび潤滑剤(例えば、ポリソルベート85またはオレイン酸)を含み得る。好ましくは、該組成物は、経鼻または経口吸入投与のいずれかに適合させた適当なエアロゾル容器中にある。
本発明のさらに別の実施形態では、多剤併用療法によって、医薬組成物を投与することができる。例えば、多剤併用療法は、1種類以上の抗癌療法剤(例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、有糸***抑制剤、クロマチン機能阻害剤、抗血管形成剤、抗エストロゲン、抗アンドロゲン、抗体療法、または免疫調節剤)と関連させて本発明の医薬組成物を含むことができる。「抗癌療法剤(anti−cancer therapeutic agent)」とは、被験体に投与される際に、被験体体内で癌の発達を処置または予防する物質である。1種類以上の抗癌療法手順(例えば、放射線療法または外科的腫瘍摘出術)と関連させて本発明の組成物を投与することが可能である。「抗癌療法手順(anti−cancer therapeutic procedure)」とは、被験体の癌の発病を処置または低減させる被験体でおこなわれる過程である。多剤併用療法を用いる際は、本発明の抗体または抗原結合フラグメント、あるいはその医薬組成物を同時送達のために単一の組成物に配合することが可能であり、または2種類以上の組成物(例えば、キット)に別々に配合することが可能である。さらに、他の療法剤または療法手順を投与する時以外の異なる時間に、抗体または抗原結合フラグメントを被験体に投与することが可能である。例えば、所定の期間にわたって、複数の間隔で非同時的に各投与を与えることが可能である。
「アルキル化剤」とは、細胞内の任意の分子、好ましくは核酸(例えば、DNA)を架橋またはアルキル化することができる任意の物質を指す。アルキル化剤の例としては、メクロレタミン、シクロフォスファミド、イホスファミド、フェニルアラニンマスタード、メルファラン(melphalen)、クロラムブシル(shlorambucol)、ウラシルマスタード、エストラムスチン、チオテパ、ブスルファン、ロムスチン、カルムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、シスプラチン、カルボプラチン、およびアルトレタミンが挙げられる。
「代謝拮抗剤」とは、特定の活性、通常はDNA合成に干渉することによって、細胞増殖および/または代謝を遮断する物質を指す。代謝拮抗剤の例としては、メトトレキセート、5−フルオロウラシル、フロクスウリジン、5−フルオロデオキシウリジン、カペシタビン、フルダラビン、シトシンアラビノシド、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、ゲムシタビン、クラドリビン、デオキシコホルマイシン、およびペントスタチンが挙げられる。
「抗腫瘍抗生物質」とは、DNA合成、RNA合成、および/またはタンパク質合成を防止または阻害し得る化合物を指す。抗腫瘍抗生物質の例としては、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、バルルビシン、ミトキサントロン、ダクチノマイシン、ミトラマイシン、プリカマイシン、マイトマイシンC、ブレオマイシン、およびプロカルバジンが挙げられる。
「有糸***抑制剤」は、細胞周期および有糸***の正常な進行を防止する。一般に、パクリタキセルおよびドセタキセルなどの微小血管阻害剤が有糸***を阻害することができる。ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビンなどのビンカアルカロイドも有糸***を阻害することができる。
「クロマチン機能阻害剤」とは、トポイソメラーゼIまたはトポイソメラーゼII等のクロマチン・モデリング・タンパク質の正常機能を阻害する物質を指す。クロマチン機能阻害剤の例としては、トポテカン、イリノテカン、エトポシド、およびテニポシドが挙げられる。
「抗血管形成剤」とは、血管成長を阻害する任意の薬剤、化合物、物質、または作用物質を指す。例示的な抗血管形成剤としては、決して限定はされないが、ラゾキシン(razoxin)、マリマスタット、COL−3、ネオバスタット、BMS−275291、サリドマイド、スクアラミン、エンドスタチン、SU5416、SU6668、インターフェロン−α、EMD121974、インターロイキン−12、IM862、アンギオスタチン、およびバイタクシンが挙げられる。
「抗エストロゲン」または「抗エストロゲン剤」とは、エストロゲンの作用を低減、拮抗、または阻害する任意の物質を指す。抗エストロゲン剤の例としては、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン、アナストロゾール、レトロゾール、およびエキセメスタンが挙げられる。
「抗アンドロゲン」または「抗アンドロゲン剤」とは、アンドロゲンの作用を低減、拮抗、または阻害する任意の物質を指す。抗アンドロゲンの例には、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、スピロノラクトン、酢酸シプロテロン、フィナステリド、およびシメチジンがある。
本発明の抗体または抗原結合フラグメントと組み合わせて投与することが可能な抗体療法としては、トラスズマブ(例えば、ハーセプチン)(例えば、Sliwkowski, et al., (1999) Semin. Oncol. 26(4 Suppl 12):60−70を参照せよ)、バイタクシン、およびリツキシマブが挙げられる。
「免疫調節剤」は、免疫系を刺激する物質である。免疫調節剤の例としては、デニロイキンジフチトックス(denileukin diftitox)、5−フルオロウラシルと組み合わせたレバミソール、インターフェロン、およびインターロイキン−2が挙げられる。
「放射線療法(radiotherapy)」または「放射線療法(radiation therapy)」とは、電離放射線の投与(好ましくは、腫瘍部位への)によって癌等の疾患を処置することを指す。投与可能な電離放射線の例としては、X線、ガンマ線(例えば、ラジウム、ウラン、またはコバルト60により放出)、および粒子線放射(例えば、プロトン、中性子、パイオン、または重イオン)が挙げられる。
好ましくは、未処置の被験体と比べて、好ましくは少なくとも約20%、より好ましくは少なくとも約40%、さらにより好ましくは少なくとも約60%、さらにより好ましくは少なくとも約80ないし100%の任意の程度までIGFR1媒介疾患または症状(例えば、腫瘍増殖)を好適に阻害する「治療上有効な投与量」で本発明の抗体または抗原結合フラグメントを被験体に投与する。癌を阻害する本発明の抗体または抗原結合フラグメントの能力を、ヒト腫瘍での効力を予測する動物モデル系で評価することができる。また、腫瘍細胞増殖を阻害する本発明の抗体または抗原結合フラグメントの能力を当業者に周知のアッセイ(下記参照)によって生体外(in vitro)で調べることによって、組成物のこの特性を評価することができる。当業者は、被験体サイズ、被験体の症状の重症度、および選択した特定の組成物または投与経路等の因子にもとづいて、そのような量を決定することができる。
投与計画を調整して、最適な所望の応答(例えば、治療応答)を提供することが可能である。例えば、単一のボーラスを投与することが可能であり、複数回に分けた分量を期間にわたって投与することが可能であり、または治療状況の緊急性によって示されることに比例して分量を減少または増加させることが可能である。投与および投与量の均一性を容易にするために、投与単位形態の非経口組成物を配合することが特に有利である。
当該技術分野の通常の技術を有する医師または獣医師は、必要とされる有効量の医薬組成物を容易に決定および処方することができる。例えば、医師または獣医師は、医薬組成物に用いられる本発明の抗体または抗原結合フラグメントの容量を、所望の治療効果を達成するために必要なものより低度で開始し、所望の効果が達成されるまで徐々に投与量を増加させることが可能である。一般に、本発明の組成物の適当な日用量は、治療効果を生むために効果的な最少用量である化合物量であり得る。そのような有効投与量は、一般に、上述の因子に依存する。好ましくは標的部位(例えば、腫瘍)に近接した注 入による投与が好ましい。所望される場合、1日の間で適当な間隔で別々に投与される2回、3回、4回、5回、6回、またはより多くの副用量で、有効な日用量の医薬組成物を投与することが可能である。
被験体の任意の疾患または症状を処置または予防するために、本発明の抗体または抗原結合フラグメント、および本発明の抗体または抗原結合フラグメントを含む医薬組成物を用いることが可能であり、該疾患または症状は、IGFR1の発現または活性の増加によってあるいはそのリガンド(例えば、IGF−IまたはIGF−II)の発現の増加によって媒介され、かつIGFR1リガンド結合、活性、または発現の調節によって処置または予防され得る。好ましくは、該疾患または症状は、IGFR1、IGF−I、またはIGR−IIの濃度の増加によって媒介され、IGFR1リガンド結合、活性(例えば、自己リン酸化活性)、または発現を低下させることによって処置または予防される。好ましくは、該疾患または症状は、悪性疾患であり、より好ましくはIGFR1を発現する腫瘍によって特徴付けられる悪性疾患であり、例えば、限定はされないが、膀胱癌、ウイルムス腫瘍、骨癌、前立腺癌、肺癌、結腸直腸癌、乳癌、子宮頸癌、滑膜肉腫、卵巣癌、膵臓癌、良性前立腺肥大症(BPH)、転移性カルチノイドに関連する下痢、および血管作動性腸管ペプチド分泌腫瘍(例えば、ビポーマまたはヴァーナー・モリソン症候群)がある。先端巨大症も本発明の抗体分子で処置することが可能である。IGF−Iの拮抗作用が先端巨大症の処置に関して報告されている(Drake, et al., (2001) Trends Endocrin. Metab. 12: 408−413)。本発明の抗IGFR1抗体を投与することによっても被験体内で処置することが可能な他の非悪性病状としては、巨人症、乾癬、アテローム性動脈硬化症、血管平滑筋再狭窄、または糖尿病の、特に眼の合併症として見出される不適当な微小血管の増殖が挙げられる。
用語「被験体」とは、任意の生体、好ましくは動物、より好ましくは哺乳動物(例えば、ラット、マウス、イヌ、ネコ、ウサギ)、最も好ましくはヒトを指すことが可能である。
好ましい実施形態では、注入等の侵襲性経路(上記参照)によって本発明の抗体および抗原結合フラグメントならびにその医薬組成物を投与する。非侵襲性経路(上記参照)による投与も本発明の範囲内にある。
当該技術分野で公知の医療機器を用いて、組成物を投与することができる。例えば、好ましい実施形態では、皮下用注射針を用いた注入によって、本発明の医薬組成物を投与することができる。
米国特許第5,399,163号、同第5,383,851号、同第5,312,335号、同第5,064,413号、同第4,941,880号、同第4,790,824号、または同第4,596,556号に開示される機器等の注射針を用いない皮下注入用機器を用いて、本発明の医薬組成物を投与することも可能である。
本発明で有用な周知のインプラントおよびモジュールの例としては、調節された速度で薬物を分注するための埋め込み型マイクロインフュージョン・ポンプを開示する米国特許第4,487,603号、精密な注入速度で薬物を送達するための薬物注入ポンプを開示する米国特許第4,447,233号、連続的な薬剤送達のための可変流埋め込み型注入装置を開示する米国特許第4,447,224号、多重チャンバ区画を有する浸透圧性薬剤送達系を開示する米国特許第4,439,196号が挙げられる。多くの他のそのようなインプラント、送達系、およびモジュールが当業者に周知である。
抗IGFR1抗体を用いて、生体試料中のIGFR1を生体外(in vitro)または生体内(in vivo)で検出することが可能である(例えば、Zola, Monoclonal Antibodies: A Manual of Techniques, pp. 147−158 (CRC Press, Inc., 1987)を参照せよ)。抗IGFR1抗体を従来のイムノアッセイで用いることが可能であり、該イムノアッセイとしては、限定はされないが、ELISA、RIA、FACS、組織免疫組織化学、ウエスタン・ブロット法、または免疫沈降法が挙げられる。本発明の抗IGFR1抗体を用いて、ヒトからIGFR1を検出することが可能である。本発明は、生体試料内のIGFR1を検出するための方法を提供し、該方法は、生体試料を本発明の抗IGFR1抗体に接触させることと、IGFR1に結合した抗IGFR1抗体を検出することとによって、生体試料内のIGFR1の存在を示すことを包含する。一実施形態では、抗IGFR1抗体を検出可能な標識で直接標識し、直接検出することが可能である。別の実施形態では、抗IGFR1抗体(第1の抗体)を標識せずに、抗IGFR1抗体に結合することができる2次抗体をまたは他の分子を標識する。当業者に周知であるように、第1の抗体の特定の種およびクラスに特異的に結合することができる2次抗体を選択する。例えば、抗IGFR1抗体がヒトIgGである場合、2次抗体は、抗ヒトIgGでよい。標識した2次抗体の存在を検出することによって、生体試料内の抗IGFR1/IGFR1複合体の存在を検出することができる。抗体(例えば、抗IGFR1抗体)に結合することができる他の分子としては、限定はされないが、プロテインAおよびプロテインGが挙げられ、それら両方が、例えばピアース・ケミカル社(Pierce Chemical Co.)(Rockford, IL)から市販されている。
抗IGFR1抗体または2次抗体に適当な標識が開示されており(上掲)、種々の酵素、補欠分子族、蛍光物質、発光物質、磁性物質、および放射性物質を含む。適当な酵素の例としては、ホースラディッシュ・ペルオキシダーゼ、アルカリ・ホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ、またはアセチルコリンステラーゼが挙げられる。適当な補欠分子族複合体の例としては、ストレプトアビジン/ビオチンおよびアビジン/ビオチンが挙げられる。適当な蛍光物質の例としては、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、ジクロロチリアジニルアミンフルオレセイン、塩化ダンシル、またはフィコエリトリンが挙げられる。発光物質の例としては、ルミノールが挙げられる。磁性物質の例としては、ガドリニウムが挙げられる。適当な放射性物質の例としては、125I、131I、35S、または3Hが挙げられる。
(1.0 序文)
Hco7遺伝子型のHuMabマウス(下記参照)から、ヒト・インスリン様増殖因子受容体1(IGFR1)に特異的な完全ヒト・モノクローナル抗体を生成し、組み換え型sIGFR1およびIGFR1でトランスフェクションしたHEK293細胞で免疫化した。Hco7マウスの詳細な説明は、米国特許第5,545,806号、第5,569,825号、第5,625,126号、第5,633,425号、第5,661,016号、第5,770,429号、第5,789,650号、第5,814,318号、第5,874,299号、および第5,877,397号、ならびにHardingら,(1995)Ann.NY Acad.Sci.764:536−546に提供される。免疫化用抗原に対して抗原特異的な25,600力価の血清IgGの存在にもとづく融合のために選択したHuMabマウス(本明細書中で、番号23716と呼ばれる)から抗体1H3、抗体15H12、および抗体19D12を単離した。1H3抗体、15H12抗体、および19D121抗体は、IGFR1に結合することが判明した。
(2.1. 抗原)
(2.1.1.)
2種類の形態の抗原、すなわち(1)生細胞(IGFR1でトランスフェクションしたHEK293細胞)および(2)精製タンパク質(sIGFR1、α−サブユニットと、IGFR1のβ−サブユニットの細胞外ドメインとを包含するNSO発現組み換え型タンパク質)でマウスを免疫化した。このタンパク質の生物学的活性型は、グリコシル化形態である。
可溶性IGFR1抗原による3回の免疫化と、最終尾静脈免疫追加とを、濃度2.67mg/mlの精製IGFR1調製物を用いて実行した。可溶性IGFR1をフロイント完全アジュバントまたは不完全アジュバント(CFAおよびIFA)のいずれかと混合し、マウス腹腔内に0.2cc(立方センチメートル)調製抗原を注入した。無菌PBS(リン酸緩衝食塩水)内の可溶性IGFR1で最終尾静脈免疫化を実行した。
IGFR1 DNAでトランスフェクションしたHEK293細胞を用いた免疫化もまた、実行した。具体的には、IGFR1を発現する1.0〜2.0×107HEK293細胞を含有する無菌食塩水0.2ccを腹腔内に注入することによって、各マウスを免疫化した。
(2.2.1.)
フィルタ・ケージ内でマウスを飼育し、免疫化時、採血時および融合を実行した日に良好な健康状態であることを評価した。
選択したハイブリドーマを産生したマウスは、(CMD)++、(Hco7)11952+、(JKD)++、(KCo5)9272+遺伝子型の雄(マウスID番号23716)であった。個々の導入遺伝子の名称は、括弧内にあり、その後に、無作為に組み込んだ導入遺伝子に関する系統番号が続く。記号++および+は、ホモ接合性またはヘミ接合性であることを示す。しかし、慣用的に、無作為に組み込まれたヒトIg導入遺伝子に対してはヘテロ接合性とホモ接合性との間の識別が不可能なPCRにもとづくアッセイを用いてマウスをスクリーニングするので、+名称を、これらのエレメントに対して実質的にホモ接合性のマウスとし得る。
(2.3.1.)
免疫化計画表を下記の表に示す。
(2.4.1.)
SP2/0−AG14骨髄腫細胞株(ATCC CRL 1581)を融合のために用いた。最初のATCCバイアルを解凍して、培養で増殖させた。冷凍バイアルの種(seed stock)をこの増殖から調製した。6〜8週間、細胞を培養物中で維持して、1週間に2度移した。
10%FBS、抗生物質−抗真菌剤(100×)、および0.1%L−グルタミンを含有する高グルコースDMEMを用いて、骨髄腫細胞を培養した。5%オリゲン・ハイブリドーマ・クローニング・ファクター(Origen−−Hybridoma Cloning Factor)(Fischer Scientific; Suwanee,GA)、4.5×10−4Mピルビン酸ナトリウム、HAT 1.0×10−4Mヒポキサンチン、4.0×10−7Mアミノプテリン、1.6×10−5MチミジンまたはHT 1.0×10−4Mヒポキサチン、1.6×10−5Mチミジン、および特性が明らかな胎児ウシ血清を含むハイブリドーマ増殖培地に追加の培地補充を加えた。
マウス番号23716由来の脾臓は、大きさが正常であり、5.73×108生細胞を産生した。
以下の手順にしたがって脾細胞を融合した。すなわち、
1. DMEM+10%PBS約10mlを50mL管に入れる。
融合後7〜10日目に、下記の手順にしたがってヒトIgGκ抗体に対する最初のELISAスクリーニングを実行した。すなわち、
1. 50μL/ウェルで、1×PBS中の抗hu−κ(1μg/mL)または抗hu−γ(1μg/mL)でプレートを一晩被覆する。冷蔵庫内で保存する。
1×PBST=1×PBS+0.05%tween−20
クエン酸リン酸緩衝液=21gm/Lクエン酸、14.2gm/Lリン酸水素二ナトリウム(無水)(pH4.0)
ABTS=クエン酸緩衝液中27.8mg/mL 2,2’−アジノ−ビス(3−エチルベンズ−チオゾリン−6−スルホン酸)ニアンモニウム塩、1mLアリコートを冷凍。
ハイブリドーマ1H3、15H12、および19D12に対応するウェル中で、陽性ELISAシグナルを検出し、これらのハイブリドーマがヒトIgG抗体を産生することが実証された。
その後、以下の手順にしたがって、ヒトIgGκ陽性ウェルに対応するハイブリドーマ上清を可溶性IGFR1被覆ELISAプレート上でスクリーニングした。すなわち、
1. 50μL/ウェルで、1×PBS中のIGFR1(1.0μg/mL)でプレートを一晩被覆する。冷蔵庫で保存する。プレートを被覆するためには5ミリリットルが必要である。
以下の手順にしたがって抗体アイソタイプを測定した。すなわち:
1.50μL/ウェルで、1×PBS中の1μg/mL可溶性IGFR1でプレートを一晩冷蔵庫内で被覆する。プレートを空にする。
HRP−抗hu−γ、
HRP−抗hu−κ、
HRP−抗ヒトIgGI、または
HRP−抗ヒトIgG3
を添加する。室温で45分間インキュベートする。プレートを空にする。
7.プレート毎に10mLクエン酸リン酸緩衝液(pH4.0)、80μL ABTS、8μL H2O2を用いて、プレートを展開する。
固定化細胞ELISAアッセイで、IGFR1を発現する細胞に直接結合する能力に関して、ハイブリドーマ上清(1H3、15H12、および19D12)ならびにMAB391も試験した。該アッセイでは、IGFR1 DNAでトランスフェクトしたMCF−7細胞またはHEK293細胞を用いた。アッセイを以下のように実行した。すなわち:
1.96ウェルプレートの各ウェルに、1×PBS中の20μg/mLポリ−L−リジン溶液を50μg/ウェルで添加し、室温で30分間または4℃で一晩インキュベートする。プレートを空にして、ウェルからポリ−L−リジンを除去し、使用するまで室温で乾燥させる。
11.プレート毎に10mlクエン酸リン酸緩衝液(pH4.0)、80μL ABTS、8μL H2O2を用いて、プレートを展開する。
1)IGFR1発現HEK293細胞上およびMCF7細胞上の上清の染色強度ならびに、2)IGFR1発現細胞へのIGF1−ビオチンの結合を阻害する上清の能力とを測定することによって、ハイブリドーマ上清(1H3、15H12、および19D12)のIGFR1に対するIGF1の結合を阻害する能力を評価した。最初に、本発明の抗体によるIGF1のその受容体への結合の阻害を評価するための適切な濃度を確立するために、IGFR1発現HEK293細胞上でビオチン標識IGF1を滴定した。以下の手順によってこれをおこなった。すなわち:
1.フラスコを叩いて円錐管にピペッティングした細胞をほぐすことによって、IGFR1発現HEK293細胞をフラスコから回収する。その後、該細胞を300×gで5分間遠心して、細胞をペレット化する。その後、培地を吸引する。
1.フラスコ側面を叩いて細胞をほぐすことによって、組織培養フラスコからMCF7細胞またはHEK293/IGFR1細胞を回収する。細胞を円錐管にピペッティングする。該管を300×gで5分間遠心して、細胞をペレット化する。培地を吸引する。
以下の手順にしたがって、IGFR1へのビオチン標識IGF1の結合を阻害する精製抗体1H3および15H12の能力をELISAアッセイで評価するとともに、IGFR1へのビオチン標識MAB391の結合を阻害する抗体1H3、15H12および19D12の能力もELISAアッセイで評価した。
以下の手順にしたがって、MAB391をビオチン標識した。すなわち、
1.PBS緩衝液中でMAB391を調製する(透析または脱塩カラムを用いて、Trisまたはグリシン等の不要な緩衝液を除去する)。
添加するミリモルビオチン×556=添加するmgビオチン試薬
1mg/mLについて:
1/150000=6.6×10−6
20×6.6×10−6ミリモル=1/32×10−4NHS−LC−ビオチン
1.32×10−4×556=0.073mgスルホNHS−LC−ビオチン
ストックNHS−LC−ビオチン溶液から、1または2mgに対するmgIgGあたり10μL(100μg)の溶液を用いる。
以下の手順にしたがって、IGFR1と1H3、15H12および19D12抗体との間の結合をビアコア(BIAcore)/表面プラズモン共鳴アッセイで評価した。すなわち:
1.アミンカップリング法によって、フローセル上で350.4応答単位のレベルに、IGFR1をCM−5チップ上で固定化する。固定化に用いるIGFR1の濃度は、酢酸ナトリウム緩衝液中で2.5μg/mLであり、タンパク質をpH3.5で固定化する。
(実施例2 細胞にもとづく受容体結合アッセイ)
細胞にもとづく受容体結合アッセイを用いて、IGFR1への結合に対して抗体1H3、15H12および19D12がIGF1と競合するか否かについて測定した。
これらの実験の結果によって、IGFR1への結合に対して1H3、15H12および19D12がIGF−Iと競合できることが示された。
IGFR1自己リン酸化を阻害する1H3、15H12および19D12の能力も測定した。
ヒト乳癌細胞株MCF7、ヒト結腸直腸癌細胞HT29、およびヒト前立腺癌細胞DU145を含む種々の細胞の足場非依存性増殖を阻害する抗IGFR1抗体1H3、15H12、19D12、およびMAB391の能力を評価した。
以下の手順にしたがって、1H3、15H12、および19D12可変領域をコードする核酸をハイブリドーマから得た。
1× 94℃、2分
10× 94℃、45秒
65℃、45秒。サイクルごとに−1℃
72℃、1分、
25× 94℃、45秒
55℃、45秒
72℃、1分
1× 72℃、15分
である。
この実験では、本発明の種々の抗IGFR1抗体鎖をコードする核酸を用いて、dhfr−哺乳動物細胞株(CHO−DXB11)をトランスフェクションし、その中で該鎖を発現させた。下記に列記するプラスミド1ないし11から選択される1個の重鎖(γ1またはγ4)および1個の軽鎖(κ)プラスミドの種々の組み合わせで細胞株の共トランスフェクションによって一時的なトランスフェクションを実行した。下記に列記する単一のプラスミド12または13のいずれかによるトランスフェクションによって安定細胞株の構築を以下のように実行した。すなわち、核酸を単一のプラスミド内に配置し、作用自在にサイトメガロウイルス(CMV)プロモーターに結合させた。プラスミドは、プラスミド増幅のために用いられるマウス乳癌ウイルス長末端配列(mouse mammary tumor virus long terminal repeat(MMTV−LTR))に作用自在に結合するDHFR cDNAも含有していた。プラスミドは、哺乳動物細胞内での選択のためのTKプロモーターに作用自在に結合するハイグロマイシンB遺伝子をさらに含んだ。
(1)CMVプロモーター−15H12/19D12 HC(γ4)
挿入配列:配列番号3、
(2)CMVプロモーター−15H12/19D12 HCA(γ4)−
寄託名「15H12/19D12 HCA(γ4)」
ATCC登録番号:PTA−5214
挿入配列:配列番号44
(3)CMVプロモーター−15H12/19D12 HCB(γ4)−
寄託名「15H12/19D12 HCB(γ4)」
ATCC登録番号:PTA−5215
挿入配列:配列番号111
(4)CMVプロモーター−15H12/19D12 HCA(γ1)−
寄託名「15H12/19D12 HCA(γ1)」
ATCC登録番号:PTA−5216
挿入配列:配列番号44
(5)CMVプロモーター−15H12/19D12 LC(κ)
挿入配列:配列番号1
(6)CMVプロモーター−15H12/19D12 LCA(κ)
挿入配列:配列番号40
(7)CMVプロモーター−15H12/19D12 LCB(κ)
挿入配列:配列番号42
(8)CMVプロモーター−15H12/19D12 LCC(κ)−
寄託名「15H12/19D12 LCC(κ)」
ATCC登録番号:PTA−5217
挿入配列:配列番号71
(9)CMVプロモーター−15H12/19D12 LCD(κ)−
寄託名「15H12/19D12 LCD(κ)」
ATCC登録番号:PTA−5218
挿入配列:配列番号73
(10)CMVプロモーター−15H12/19D12 LCE(κ)−
寄託名「15H12/19D12 LCE(κ)」
ATCC登録番号:PTA−5219
挿入配列:配列番号75
(11)CMVプロモーター−15H12/19D12 LCF(κ)−
寄託名「15H12/19D12 LCF(κ)」
ATCC登録番号:PTA−5220
挿入配列:配列番号77
(12)CMVプロモーター−15H12/19D12 HC(γ4)およびCMVプロモーター−15H12/19D12 LC(κ)
(13)CMVプロモーター−15H12/19D12 HCA(γ1)およびCMVプロモーター−15H12/19D12 LC(κ)
ATCCに寄託したプラスミドへのアクセス制限の全ては特許の付与により解除される。
Claims (93)
- 配列番号8に示すアミノ酸配列を含むCDR−L1、配列番号9に示すアミノ酸配列を含むCDR−L2、および配列番号10に示すアミノ酸配列を含むCDR−L3を含む軽鎖免疫グロブリンアミノ酸配列と、
配列番号14または配列番号17に示すアミノ酸配列を含むCDR−H1、配列番号15に示すアミノ酸配列を含むCDR−H2、および配列番号16に示すアミノ酸配列を含むCDR−H3を含む重鎖免疫グロブリンアミノ酸配列とを含むIGFR1に特異的に結合する結合組成物。 - (a)配列番号2のアミノ酸20〜128番目と、
(b)配列番号72のアミノ酸20〜128番目と、
(c)配列番号74のアミノ酸20〜128番目と、
(d)配列番号4のアミノ酸20〜137番目と、
(e)配列番号112のアミノ酸20〜137番目と、
(f)配列番号76のアミノ酸20〜128番目と、
(g)配列番号78のアミノ酸20〜128番目
からなる群から選択される免疫グロブリン可変領域を含むことを特徴とする、請求項1に記載のIGFR1に特異的に結合する結合組成物。 - (a)配列番号72のアミノ酸20〜128番目を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域および配列番号45のアミノ酸20〜137番目を含む重鎖免疫グロブリン可変領域と、
(b)配列番号74のアミノ酸20〜128番目を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域および配列番号45のアミノ酸20〜137番目を含む重鎖免疫グロブリン可変領域と、
(c)配列番号76のアミノ酸20〜128番目を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域および配列番号45のアミノ酸20〜137番目を含む重鎖免疫グロブリン可変領域と、
(d)配列番号78のアミノ酸20〜128番目を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域および配列番号45のアミノ酸20〜137番目を含む重鎖免疫グロブリン可変領域と、
(e)配列番号72のアミノ酸20〜128番目を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域および配列番号112のアミノ酸20〜137番目を含む重鎖免疫グロブリン可変領域と、
(f)配列番号74のアミノ酸20〜128番目を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域および配列番号112のアミノ酸20〜137番目を含む重鎖免疫グロブリン可変領域と、
(g)配列番号76のアミノ酸20〜128番目を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域および配列番号112のアミノ酸20〜137番目を含む重鎖免疫グロブリン可変領域と、
(h)配列番号78のアミノ酸20〜128番目を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域および配列番号112のアミノ酸20〜137番目を含む重鎖免疫グロブリン可変領域からなる群から選択されるメンバーを含むことを特徴とするIGFR1に特異的に結合する結合組成物。 - 請求項1に記載の組成物および薬学的に許容される担体を含むことを特徴とする医薬組成物。
- (a)配列番号2のアミノ酸20〜128番目および配列番号4のアミノ酸20〜137番目と、
(b)配列番号72のアミノ酸20〜128番目および配列番号45のアミノ酸20〜137番目と、
(c)配列番号74のアミノ酸20〜128番目および配列番号45のアミノ酸20〜137番目と、
(d)配列番号76のアミノ酸20〜128番目および配列番号45のアミノ酸20〜137番目と、
(e)配列番号78のアミノ酸20〜128番目および配列番号45のアミノ酸20〜137番目と、
(f)配列番号72のアミノ酸20〜128番目および配列番号112のアミノ酸20〜137番目と、
(g)配列番号74のアミノ酸20〜128番目および配列番号112のアミノ酸20〜137番目と、
(h)配列番号76のアミノ酸20〜128番目および配列番号112のアミノ酸20〜137番目と、
(i)配列番号78のアミノ酸20〜128番目および配列番号112のアミノ酸20〜137番目と、
からなる群から選択されるメンバーを含む、ポリペプチドをコードする単離核酸であって、該ポリペプチドは、免疫グロブリン定常ドメインに結合されるものである単離核酸。 - (a)配列番号1のヌクレオチド58〜384番目と、
(b)配列番号71のヌクレオチド58〜384番目と、
(c)配列番号73のヌクレオチド58〜384番目と、
(d)配列番号3のヌクレオチド58〜411番目と、
(e)配列番号44のヌクレオチド58〜411番目と、
(f)配列番号111のヌクレオチド58〜411番目と、
(g)配列番号75のヌクレオチド58〜384番目と、
(h)配列番号77のヌクレオチド58〜384番目
からなる群から選択されるメンバーを含む、請求項5に記載の核酸。 - 請求項5に記載の核酸を含むことを特徴とする組み換え型ベクター。
- 請求項7に記載のベクターを含むことを特徴とする宿主細胞。
- ポリペプチドを生産するための方法であって、該ポリペプチドが生産される条件下で、請求項8に記載の宿主細胞を培養する工程を包含することを特徴とする方法。
- 病状がインスリン様増殖因子受容体−Iの発現または活性の増加によって媒介される哺乳動物被験体の病状を処置または予防するための組成物であって、請求項1に記載の結合組成物を含むことを特徴とする、組成物。
- 前記病状が先端巨大症、膀胱癌、ウイルムス腫瘍、卵巣癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、骨癌、肺癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、滑膜肉腫、転移性カルチノイドに関連する下痢、血管作動性腸管ペプチド分泌腫瘍、巨人症および不適当な微小血管の増殖からなる群から選択されることを特徴とする請求項10に記載の組成物。
- 前記結合組成物が非経口経路による投与に適している、請求項10に記載の組成物。
- 前記結合組成物が、付加的な抗癌療法剤または抗癌療法手順に関連させた投与に適している、請求項10に記載の組成物。
- 単離抗体またはその抗原結合フラグメントであって、配列番号8に示すアミノ酸配列を含むCDR−L1、配列番号9に示すアミノ酸配列を含むCDR−L2、および配列番号10に示すアミノ酸配列を含むCDR−L3を含む軽鎖アミノ酸配列;および/または配列番号14または配列番号17に示すアミノ酸配列を含むCDR−H1、配列番号15に示すアミノ酸配列を含むCDR−H2、および配列番号16に示すアミノ酸配列を含むCDR−H3を含む重鎖アミノ酸配列を含むIGFR1に特異的に結合する、単離抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 単離抗体またはその抗原結合フラグメントであって、
(a)配列番号2のアミノ酸20〜128番目を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域および配列番号4のアミノ酸20〜137番目を含む重鎖免疫グロブリン可変領域と、
(b)配列番号72のアミノ酸20〜128番目を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域および配列番号45のアミノ酸20〜137番目を含む重鎖免疫グロブリン可変領域と、
(c)配列番号74のアミノ酸20〜128番目を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域および配列番号45のアミノ酸20〜137番目を含む重鎖免疫グロブリン可変領域と、
(d)配列番号76のアミノ酸20〜128番目を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域および配列番号45のアミノ酸20〜137番目を含む重鎖免疫グロブリン可変領域と、
(e)配列番号78のアミノ酸20〜128番目を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域および配列番号45のアミノ酸20〜137番目を含む重鎖免疫グロブリン可変領域と、
(f)配列番号72のアミノ酸20〜128番目を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域および配列番号112のアミノ酸20〜137番目を含む重鎖免疫グロブリン可変領域と、
(g)配列番号74のアミノ酸20〜128番目を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域および配列番号112のアミノ酸20〜137番目を含む重鎖免疫グロブリン可変領域と、
(h)配列番号76のアミノ酸20〜128番目を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域および配列番号112のアミノ酸20〜137番目を含む重鎖免疫グロブリン可変領域と、
(i)配列番号78のアミノ酸20〜128番目を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域および配列番号112のアミノ酸20〜137番目を含む重鎖免疫グロブリン可変領域と
からなる群から選択されるメンバーを含むことを特徴とするIGFR1に特異的に結合する、単離抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 請求項14に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントと薬学的に受容可能なキャリアとを含む、薬学的組成物。
- 病状がインスリン様増殖因子受容体−Iの発現または活性の増加によって媒介される哺乳動物被験体の病状を処置するための組成物であって、請求項14に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントを含むことを特徴とする、組成物。
- 前記病状が先端巨大症、膀胱癌、ウイルムス腫瘍、卵巣癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、骨癌、肺癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、滑膜肉腫、転移性カルチノイドに関連する下痢、血管作動性腸管ペプチド分泌腫瘍、巨人症および不適当な微小血管の増殖からなる群から選択されることを特徴とする請求項17に記載の組成物。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントが非経口経路による投与に適している、請求項17に記載の組成物。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、付加的な抗癌療法剤または抗癌療法手順に関連させた投与に適している、請求項17に記載の組成物。
- 前記抗癌療法手順が、放射療法または外科的腫瘍摘出である、請求項20に記載の組成物。
- 配列番号78のアミノ酸20−128を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域と、配列番号45のアミノ酸20−137を含む重鎖免疫グロブリン可変領域とを含む、単離抗体。
- κ軽鎖免疫グロブリン定常領域に連結された配列番号78のアミノ酸20〜128番目を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域;およびγ−1重鎖免疫グロブリン定常領域に連結された配列番号45のアミノ酸20〜137番目を含む重鎖免疫グロブリン可変領域を含む、単離抗体。
- (a)配列番号8に示すアミノ酸配列を含むCDR−L1、配列番号9に示すアミノ酸配列を含むCDR−L2、および配列番号10に示すアミノ酸配列を含むCDR−L3を含む、κ軽鎖免疫グロブリン定常領域に連結された軽鎖免疫グロブリンアミノ酸配列;および
(b)配列番号14または配列番号17に示すアミノ酸配列を含むCDR−H1、配列番号15に示すアミノ酸配列を含むCDR−H2、および配列番号16に示すアミノ酸配列を含むCDR−H3を含む、γ−1重鎖免疫グロブリン定常領域に連結された重鎖免疫グロブリンアミノ酸配列、
を含む、IGFR1に特異的に結合する単離抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 請求項22に記載の単離抗体と薬学的に受容可能なキャリアとを含む、薬学的組成物。
- 請求項23に記載の抗体と薬学的に受容可能なキャリアとを含む、薬学的組成物。
- モノクローナルである、請求項22に記載の抗体。
- ポリクローナルである、請求項22に記載の抗体。
- 組換え体である、請求項22に記載の抗体。
- モノクローナルである、請求項23に記載の抗体。
- ポリクローナルである、請求項23に記載の抗体。
- 組換え体である、請求項23に記載の抗体。
- 請求項14に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントと1種以上の抗癌療法剤とを含む、薬学的組成物。
- 前記抗癌療法剤が、メクロレタミン、シクロフォスファミド、イホスファミド、フェニルアラニンマスタード、メルファラン、クロラムブコル、ウラシルマスタード、エストラムスチン、チオテパ、ブスルファン、ロムスチン、カルムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、シスプラチン、カルボプラチン、アルトレタミン、メトトレキセート、5−フルオロウラシル、フロクスウリジン、5−フルオロデオキシウリジン、カペシタビン、フルダラビン、シトシンアラビノシド、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、ゲムシタビン、クラドリビン、デオキシコホルマイシン、ペントスタチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、バルルビシン、ミトキサントロン、ダクチノマイシン、ミトラマイシン、プリカマイシン、マイトマイシンC、ブレオマイシン、プロカルバジン、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、トポテカン、イリノテカン、エトポシド、テニポシド、ラゾキシン、マリマスタット、COL−3、ネオバスタット、BMS−275291、サリドマイド、スクアラミン、エンドスタチン、SU5416、SU6668、インターフェロン−α、EMD121974、インターロイキン−12、IM862、アンギオスタチン、バイタクシン、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、スピロノラクトン、酢酸シプロテロン、フィナステリド、シメチジン、トラスズマブ、リツキシマブ、デニロイキンジフチトックス、5−フルオロウラシルと組み合わせたレバミソール、インターフェロン、およびインターロイキン−2からなる群より選択される1種以上のメンバーである、請求項33に記載の組成物。
- 前記抗癌療法剤が、パクリタキセルである、請求項34に記載の組成物。
- 前記抗癌療法剤が、ドセタキセルである、請求項34に記載の組成物。
- 前記抗癌療法剤が、ビンクリスチンである、請求項34に記載の組成物。
- 前記抗癌療法剤が、ビンブラスチンである、請求項34に記載の組成物。
- 前記抗癌療法剤が、ドキソルビシンである、請求項34に記載の組成物。
- 前記抗癌療法剤が、イリノテカンである、請求項34に記載の組成物。
- 前記抗癌療法剤が、シクロフォスファミドである、請求項34に記載の組成物。
- 請求項33に記載の組成物と薬学的に受容可能なキャリアとを含む、薬学的組成物。
- 請求項22に記載の単離抗体と抗癌療法剤とを含む、組成物。
- 前記抗癌療法剤が、メクロレタミン、シクロフォスファミド、イホスファミド、フェニルアラニンマスタード、メルファラン、クロラムブコル、ウラシルマスタード、エストラムスチン、チオテパ、ブスルファン、ロムスチン、カルムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、シスプラチン、カルボプラチン、アルトレタミン、メトトレキセート、5−フルオロウラシル、フロクスウリジン、5−フルオロデオキシウリジン、カペシタビン、フルダラビン、シトシンアラビノシド、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、ゲムシタビン、クラドリビン、デオキシコホルマイシン、ペントスタチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、バルルビシン、ミトキサントロン、ダクチノマイシン、ミトラマイシン、プリカマイシン、マイトマイシンC、ブレオマイシン、プロカルバジン、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、トポテカン、イリノテカン、エトポシド、テニポシド、ラゾキシン、マリマスタット、COL−3、ネオバスタット、BMS−275291、サリドマイド、スクアラミン、エンドスタチン、SU5416、SU6668、インターフェロン−α、EMD121974、インターロイキン−12、IM862、アンギオスタチン、バイタクシン、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、スピロノラクトン、酢酸シプロテロン、フィナステリド、シメチジン、トラスズマブ、リツキシマブ、デニロイキンジフチトックス、5−フルオロウラシルと組み合わせたレバミソール、インターフェロン、およびインターロイキン−2からなる群より選択される1種以上のメンバーである、請求項43に記載の組成物。
- 前記抗癌療法剤が、パクリタキセルである、請求項44に記載の組成物。
- 前記抗癌療法剤が、ドセタキセルである、請求項44に記載の組成物。
- 前記抗癌療法剤が、ビンクリスチンである、請求項44に記載の組成物。
- 前記抗癌療法剤が、ビンブラスチンである、請求項44に記載の組成物。
- 前記抗癌療法剤が、ドキソルビシンである、請求項44に記載の組成物。
- 前記抗癌療法剤が、イリノテカンである、請求項44に記載の組成物。
- 前記抗癌療法剤が、シクロフォスファミドである、請求項44に記載の組成物。
- 請求項44に記載の組成物と薬学的に受容可能なキャリアとを含む、薬学的組成物。
- American Type Culture Collection(ATCC)において番号PTA−5214で寄託された細胞株より入手可能なプラスミド15H12/19D12 HCA(γ4)におけるポリヌクレオチドによりコードされた重鎖;および/またはAmerican Type Culture Collection(ATCC)において番号PTA−5220で寄託された細胞株より入手可能なプラスミド15H12/19D12 LCF(κ)におけるポリヌクレオチドによりコードされた軽鎖を含む、単離抗体またはその抗原結合フラグメント。
- American Type Culture Collection(ATCC)において番号PTA−5216で寄託された細胞株より入手可能なプラスミド15H12/19D12 HCA(γ1)におけるポリヌクレオチドによりコードされた重鎖;および/またはAmerican Type Culture Collection(ATCC)において番号PTA−5220で寄託された細胞株より入手可能なプラスミド15H12/19D12 LCF(κ)におけるポリヌクレオチドによりコードされた軽鎖を含む、単離抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 請求項54に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントと薬学的に受容可能なキャリアとを含む、薬学的組成物。
- 前記病状が、結腸直腸癌である、請求項18に記載の組成物。
- 前記病状が、乳癌である、請求項18に記載の組成物。
- 前記病状が、ウイルムス腫瘍である、請求項18に記載の組成物。
- 病状がインスリン様増殖因子受容体−Iの発現または活性の増加によって媒介される哺乳動物被験体の病状を処置するための組成物であって、請求項15に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、組成物。
- 病状がインスリン様増殖因子受容体−Iの発現または活性の増加によって媒介される哺乳動物被験体の病状を処置するための組成物であって、請求項23に記載の抗体を含む、組成物。
- 前記病状が膀胱癌、ウイルムス腫瘍、卵巣癌、膵臓癌、良性前立腺肥大症、乳癌、前立腺癌、骨癌、肺癌、結腸直腸癌、および子宮頸癌からなる群から選択されることを特徴とする請求項60に記載の組成物。
- 前記抗体が非経口経路による投与に適している、請求項60に記載の組成物。
- 前記抗体が、付加的な抗癌療法剤または抗癌療法手順に関連させた投与に適している、請求項60に記載の組成物。
- 前記抗癌療法手順が、放射療法または外科的腫瘍摘出である、請求項63に記載の組成物。
- 前記癌が、結腸直腸癌である、請求項61に記載の組成物。
- 前記癌が、乳癌である、請求項61に記載の組成物。
- 前記癌が、ウイルムス腫瘍である、請求項61に記載の組成物。
- 前記被験体がヒトである、請求項17に記載の組成物。
- 前記被験体がヒトである、請求項59に記載の組成物。
- 前記被験体がヒトである、請求項60に記載の組成物。
- 病状がインスリン様増殖因子受容体−Iの発現または活性の増加によって媒介される哺乳動物被験体の病状の処置または予防において使用するための医薬の調製における、請求項1に記載の結合組成物の使用。
- 病状がインスリン様増殖因子受容体−Iの発現または活性の増加によって媒介される哺乳動物被験体の病状の処置において使用するための医薬の調製における、請求項14に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントの使用。
- 前記病状が先端巨大症、膀胱癌、ウイルムス腫瘍、卵巣癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、骨癌、肺癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、滑膜肉腫、転移性カルチノイドに関連する下痢、血管作動性腸管ペプチド分泌腫瘍、巨人症および不適当な微小血管の増殖からなる群から選択されることを特徴とする請求項72に記載の使用。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントが非経口経路による投与に適している、請求項72に記載の使用。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、付加的な抗癌療法剤または抗癌療法手順に関連させた投与に適している、請求項72に記載の使用。
- 前記抗癌療法手順が、放射療法または外科的腫瘍摘出である、請求項75に記載の使用。
- 前記病状が、結腸直腸癌である、請求項73に記載の使用。
- 前記病状が、乳癌である、請求項73に記載の使用。
- 前記病状が、ウイルムス腫瘍である、請求項73に記載の使用。
- 病状がインスリン様増殖因子受容体−Iの発現または活性の増加によって媒介される哺乳動物被験体の病状の処置において使用するための医薬の調製における、請求項15に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントの使用。
- 病状がインスリン様増殖因子受容体−Iの発現または活性の増加によって媒介される哺乳動物被験体の病状の処置において使用するための医薬の調製における、請求項23に記載の抗体の使用。
- 前記病状が膀胱癌、ウイルムス腫瘍、卵巣癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、骨癌、肺癌、結腸直腸癌および子宮頸癌からなる群から選択されることを特徴とする請求項81に記載の使用。
- 前記抗体が非経口経路による投与に適している、請求項81に記載の使用。
- 前記抗体が、付加的な抗癌療法剤または抗癌療法手順に関連させた投与に適している、請求項81に記載の方法。
- 前記抗癌療法手順が、放射療法または外科的腫瘍摘出である、請求項84に記載の使用。
- 前記癌が、結腸直腸癌である、請求項82に記載の使用。
- 前記癌が、乳癌である、請求項82に記載の使用。
- 前記癌が、ウイルムス腫瘍である、請求項82に記載の使用。
- 前記被験体がヒトである、請求項72に記載の使用。
- 前記被験体がヒトである、請求項80に記載の使用。
- 前記被験体がヒトである、請求項81に記載の使用。
- 前記薬学的に受容可能なキャリアが水、糖および緩衝剤を含む、請求項25に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的に受容可能なキャリアが水、糖および緩衝剤を含む、請求項26に記載の薬学的組成物。
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