MXPA06014021A

MXPA06014021A - Procedimiento para tratar crecimiento celular anormal.

Info

Publication number: MXPA06014021A
Application number: MXPA06014021A
Authority: MX
Inventors: Louis Jean Denis; Linda Darlene Compton
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 2004-06-04
Filing date: 2005-05-23
Publication date: 2007-02-08
Also published as: WO2005117980A1; US20050272755A1; JP2008501677A; BRPI0511065A; CA2569277A1; EP1761281A1

Abstract

La presente invencion se refiere a un procedimiento para tratar crecimiento celular anormal en un sujeto, comprendiendo administrar a dicho sujeto que tiene crecimiento celular anormal: (a) un compuesto seleccionado del grupo constituido por una camptotecina, un derivado de camptotecina o una sal, solvato o profarmaco farmaceuticamente aceptable de dichos compuestos; (b) un derivado de pirimidina o una sal, solvato o profarmaco farmaceuticamente aceptable de dicho derivado de pirimidina; y (c) un agente antitumoral seleccionado del grupo constituido por agentes antiproliferativos, inhibidores de quinasa, inhibidores de angiogenesis, inhibidores de factor de crecimiento, inhibidores de cox-I, inhibidores de cox-II, inhibidores mitoticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibioticos intercalantes, inhibidores de factor de crecimiento, radiacion, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de la respuesta biologica, anticuerpos, citotoxicos, anti-hormonas, anti-androgenos y combinaciones de los mismos.

Description

PROCEDIMIENTO PARA TRATAR CRECIMIENTO CELULAR ANORMAL Campo de la invención La presente invención se refiere a un procedimiento para tratar crecimiento celular anormal en un sujeto, comprendiendo administrar a dicho sujeto que tiene crecimiento celular anormal: (a) un compuesto seleccionado del grupo constituido por una camptotecina, un derivado de camptotecina, un derivado de indolopirrocarbazol o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de dichos compuestos; (b) un derivado de pirimidina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de dicho derivado de pirimídina; y (c) un agente antitumoral.

Antecedentes de la invención La invención se refiere al tratamiento de crecimiento celular anormal, por ejemplo cáncer, especialmente tumores sólidos, con combinaciones de (i) una camptotecina, derivados de camptotecina o derivados de indolopirrocarbazol, (¡i) derivados de pirimídina y (¡ii) otros fármacos anticancerígenos. El cáncer colorrectal es una de las principales causas de enfermedad y mortandad con aproximadamente 300.000 nuevos casos y 200.000 muertes en Europa y en los Estados Unidos de América cada año (véase P. Boyle, Some Recent Developments in the Epidemiology of Colorectal Cáncer, páginas 19-34 en Management of Colorectal Cáncer, Bleiberg H., Rougier P., Wilke H. J., editores, (Martin Dunitz, Londres 1998); y Midgley R. S., Kerr D. J., Systemic Adjuvant Chemotherapy for Colorectal Cáncer, páginas 126-27 en Management of Colorectal Cáncer, Bleiberg H., Rougier P., Wilke H. J., editores, (Martin Dunitz, Londres 1998). Aunque aproximadamente un 50 por ciento de los pacientes se curan con cirugía solamente, la otra mitad morirá con el tiempo debido a un enfermedad metastásica, lo cual incluye aproximadamente un veinticinco por ciento de los pacientes que presentan evidencia de metástasis en el momento de la diagnosis. 5-FU es un agente citotóxíco de pirimídina fluorada administrado por vía intravenosa (IV) que inhibe la función de la timidilato sintasa, una enzima necesaria para la producción de los nucleótidos de timidina requeridos para la síntesis de ADN. 5-FU tiene una actividad en la terapia de una serie de tipos de tumor, pero donde más comúnmente se administra es en el tratamiento del cáncer colorrectal, afecciones malignas de la parte superior gastrointestinal y cáncer de mama. En la terapia del cáncer colorrectal, se administra habitualmente 5-FU con el agente biomodulador, leucovorina (LV), el cual actúa facilitando una afinidad con la timidílato sintasa, mejorando de esta forma la eficacia de 5-FU (Grem JL., 5-Fluoropyrimidines. En: Cáncer Chemotherapy and Biotherapy; Principies and Practice, 2a edición, Chabner BA y Longo DL, editores, Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia; páginas 149-211 1996). Una biodisponibilídad oral irregular ha dado lugar históricamente a una administración intravenosa de 5-FU (Hahn RG, Moertel CG, Schutt AJ, y cois. A double-blind comparison of intensive course 5-fluorouracíl by oral vs IV route in the treatment of colorectal carcinoma. Cáncer 35: 1031-1035, 1975). Del mismo modo que 5-FU, CPT-11 (clorhidrato de irinotecán, clorhidrato de irinotecán hidratado, Camptosar®) es un derivado semisíntético de camptotecína y tuvo una actividad citotóxica de amplio espectro. CPT-11 ha sido desarrollado principalmente para usar en la terapia del cáncer colorrectal. CPT-11 es un profármaco que se administra por vía intravenosa y lo metabolizan las carboxilesterasas en el hígado humano, tumores y otros tejidos transformándolo en el metabolíto lipófílo más activo, SN-38 (Tsuji T, Kaneda N, Kado K, y cois. CPT-11 converting enzyme from rat serum: purification and some properties. J. Pharmacobiodyn. 1992; 14: 341-349). SN-38 funciona como un inhibidor de la topoisomerasa I, una enzima nuclear que juega un papel crítico en la replicación y transcripción del ADN (Pommier Y, Tanizawa A, Kohn KW. Mechanisms of topoisomerase I ¡nhibition by anticancer drugs. En: Liu LF, editores. Advances in Pharmacology. New York: Academic Press. 29B: 73-92, 1994). La enzima funciona normalmente provocando escisiones transitorias en una única hebra de ADN que liberan la tensión torsional provocada por la síntesis de una nueva hebra de ADN o ARN alrededor de la doble hélice. SN-38 se dirige a este complejo topoisomerasa I-ADN, estabilizándolo e inhibiendo la rehibridación del ADN precursor. La colisión de horquillas de replicación con el complejo estabilizado durante la división celular conduce a escisiones de ADN de doble hebra y a la muerte de las células tumorales. En los pacientes de cáncer colorrectal resistentes a 5-FU, el CPT-11 como único agente ensayado en dos pruebas largas aleatorias de fase lll dio lugar a una mayor supervivencia y a una mejor calidad de vida en comparación con solamente un cuidados paliativos (D. Cunningham, S. Pyrhonen, R.D. James y cois, The Lancet, 352 (9138): 1413-1418 (1998)) y también a una mayor supervivencia sin deterioro en la calidad de vida en comparación con los mejores regímenes infusíonales 5-FU/FA (P. Rougier, E. van Cutsem y cois; The Lancet, 352 (9138): 1407-1418 (1998)). CPT-11 es por lo tanto el tratamiento de referencia en cáncer colorrectal metastásico (CCRM) después del fracaso del tratamiento anterior con 5-FU. Se ha registrado la combinación de 5-FU/LV con CPT-11 como una terapia de cáncer colorrectal basada en datos de pruebas clínicas aleatorias que documentan que esta combinación puede mejorar de manera significativa las tasas de respuesta de tumores, prolongar el tiempo hasta la progresión tumoral y prolongar la supervivencia. La administración oral de agentes específicos del ciclo celular como por ejemplo las fluoropirimidinas o irinotecán es una alternativa atractiva a la administración intravenosa de estos tipos de agentes. Las formulaciones orales pueden lograr una exposición prolongada del fármaco a las células malignas que siguen el ciclo de forma activa en un momento de mayor vulnerabilidad sin necesidad de infusión intravenosa continua. Una formulación oral puede ofrecer las ventajas de la comodidad para el paciente y un medio menos caro de administración prolongada del fármaco. Un procedimiento que se ha usado para solucionar la escasa biodísponibilidad oral de 5-FU requiere la administración de un profármaco que tenga buena biodisponibilidad y se convierta al final en 5-FU. Capecitabína (N4 -pentiloxicarbonil-5'-desoxi-5-fluorocitid¡na, Xeioda®) es un nuevo carbamato de fluoropirimidina oral de ese tipo. Se absorbe fácilmente en el tracto gastrointestinal y se convierte con preferencia en 5-FU en el tejido tumoral. Después de la administración oral, la capecitabina pasa intacta del tracto gastrointestinal al hígado, en el que las carboxílesterasas lo convierten en 5'-desoxi-5-fluorocitidina (5'-DFCR), después por acción de la citidin desaminasa en el hígado y en el tejido tumoral se transforma en 5'-desoxi-5-fluorouridina (5'-DFUR) y finalmente por acción de la timidin fosforilasa (dThdPasa) en tejido tumoral se transforma en 5-FU. La dosis de agente único de fase II recomendada de capecitabina es de 2500 mg/m2/día para 14 días cada 3 semanas [Mackean M. Planting A, Twelves J, y cois. Phase I and pharmacologic study of ¡ntermittent twice-daily oral therapy with capecitabíne in patients with advanced and/or metastatic cáncer. J. Clin. Oncol. 16 (9): 2977-2985, 1998; Van Cutsem E, Fíndlay M, Osterwalder B, y cois. Capecitabine, an oral fluoropyrímidine carbamate with substancial activity in advanced colorectal cáncer: Results of a randomized phase II study. J. Clin. Oncol. 18 (6): 1337-1345, 2000]. Dos pruebas de fase lll han mostrado que la capecitabina tiene actividad en cáncer de colon avanzado que es comprable a 5-FU. Las 2 pruebas, en pacientes no tratados previamente con cáncer colorrectal metastásico, se llevaron a cabo en Europa (N = 602) y en los EE.UU. (N = 605) comparando capecítabina como agente único (2500 mg/m2/día para 14 días cada 3 semanas) con 5-FU/LV intravenoso (régimen de la clínica de Mayo) (Twelves C, Harper P, Van Cutsem E, y cois. A phase lll trial (SO14796) of Xeioda (capecitabine) in previously untreated advanced/metastatic colorectal cáncer. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1999; 18:263a (abstract 1016).). Las tasas de respuesta totales fueron significativamente mayores en las ramas de tratamiento con capecitabina (21% para ambos estudios) en comparación con las ramas de tratamiento con 5-FU/LV intravenoso (11 % y 14% respectivamente) (p = 0,014 y 0,03 respectivamente). La duración de la respuesta y el tiempo hasta progresión del tumor fueron similares entre los grupos de tratamiento en ambas pruebas. Además, la supervivencia total fue similar en los grupos de tratamiento con capecitabina y con 5-FU/LV intravenoso en ambas pruebas (Xeioda. Hoffman-La Roche Limited, Mississauge, Ontario, Product Monograph: 5 de julio de 2000). En la prueba de los EE.UU., la supervivencia mediana fue de 12,5 meses para pacientes tratados con capecitabina en comparación con 13,4 meses para pacientes tratados con 5-FU/LV intravenoso (p = 0,24). En la prueba europea, la supervivencia mediana fue de 13,3 meses frente a 12,5 meses para los pacientes con capecitabina y 5-FU/LV intravenoso respectivamente (p = 0,30). Las toxicidades de grado 3-4 más comunes reseñadas en las ramas de por tratamiento con capecitabina fueron el síndrome de pie-mano (17%) y diarrea (14%). Otras toxicidades asociadas con el uso de capecitabina incluyen mielosupresión, hiperbilirrubinemia transitoria, fatiga, deshidratación, náuseas, vómitos, estomatitis, dolor abdominal, estreñimiento, sangrado por la nariz, dermatitis, anorexia, pirexia, paraestesia, dolor de cabeza, mareo, insomnio, irritación de ojos, mialgia y edema. Los estudios iniciales para desarrollar un irinotecán oral comenzaron con un estudio de fase I de la formulación intravenosa de irinotecán mezclada con 50 ml de zumo de CranGrape®. El tratamiento de estudio se administró por vía oral una vez al día durante 5 días cada 3 semanas a 28 pacientes (Drengler R L, Kuhn J G, Schaaf L J, y cois. Phase I and Pharmacokinetic trial of oral irínotecan administered daily for 5 days every 3 weeks ¡n patients with solid tumors. J. Clin. Oncol (17): 685-696, 1999). Del mismo modo que con el irinotecán intravenoso, se probó que una diarrea retardada de grado 4 era limitante de la dosis. Aunque las cohortes de pacientes eran pequeñas, parecía existir la posibilidad de una variación relacionada con la edad en el alcance de la diarrealimitante de la dosis; proporciones excesivas de pacientes experimentaron esta toxicidad limitante de la dosis (TLD)a la dosificación de 80 mg/m2/día en pacientes de menos de 65 años de edad y a la dosificación de 66 mg/m2/día en pacientes de 65 años de edad o mayores. Se consideró por lo tanto que la dosis máxima tolerada (DMT) y las dosis de partida de fase II recomendadas para irinotecán oral era de 66 mg/m2/día en pacientes de menos de 65 años de edad y de 50 mg/m2/día en pacientes de 65 años de edad o mayores. Se observaron varias respuestas del tumor objetivas en pacientes con cáncer colorrectal, lo que explicaba que la administración oral de irinotecán podía proporcionar actividad antineoplásica.

Después del estudio preliminar de irinotecán intravenoso administrado por vía oral (Protocolo M/6475/0032) se iniciaron 4 pruebas de fase I de búsqueda de dosis con un único agente de una formulación finalizada de irinotecán de cápsulas cargadas de polvo (CCP); Aventis ha llevado a cabo 2 estudios en Europa (Protocolos CPT x 117 y CPT x 118) y Pharmacia (ahora parte de Pfizer Inc.) ha llevado a cabo 2 estudios en los EE.UU. (Protocolos 139 y 155). Los protocolos 117 y 139 están estudiando un programa de 5 días cada 3 semanas y los protocolos 118 y 155 están estudiando un programa de 14 días cada 3 semanas. Estos estudios han demostrado que el irinotecán puede administrarse por vía oral, y que cuando se administra en forma de solución intravenosa administrada por vía oral o en forma de una formulación de CCP muestra un perfil de seguridad tolerable y actividad antitumoral en los estudios de fase I. Sin embargo, las formulaciones de CCP no resultan muy deseables debido a las preocupaciones por la manipulación, especialmente durante el proceso de fabricación, el cual puede exponer a los trabajadores encargados de la fabricación a una exposición tóxica no deseable al fármaco. Además, existen preocupaciones respecto a que CCP de lugar a un riesgo más elevado de daño a pacientes tratados con el fármaco debido al manejo errático del fármaco por parte del paciente (por ejemplo, ruptura de una cápsula de CCP), así como a que otros individuos no tratados entran en contacto con las cápsulas de CCP (o cápsulas rotas o fármaco derramado), como por ejemplo miembros de la familia, doctores y farmacéuticos. Los solicitantes han desarrollado una nueva formulación para irinotecán oral que resuelve estos problemas. La nueva formulación es una formulación de matriz semisólida (MSS) de irinotecán oral y proporciona una biodisponibilidad preclínica similar a la formulación de CCP y ofrece características de manejo mejoradas. Además, los solicitantes han encontrado que la combinación de capecitabina e irinotecán oral (MSS) es un tratamiento eficaz en pacientes con tumores sólidos avanzados. La formulación oral de irinotecán tiene utilidad particularmente a la hora de desarrollar regímenes de tratamiento oral contra el cáncer para terapia de combinación con otros agentes como por ejemplo derivados de pirimidina, como por ejemplo capecitabína, y otros agentes antitumorales.

Sumario de la invención La presente invención se refiere a un procedimiento para tratar crecimiento celular anormal en un sujeto, comprendiendo administrar a dicho sujeto que tiene crecimiento celular anormal: (a) un compuesto seleccionado del grupo constituido por una camptotecina, un derivado de camptotecina, el derivado de indolopírrocarbazol o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de dichos compuestos; (b) un derivado de pírimidina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de dicho derivado de pirimidina; y (c) un agente antitumoral seleccionado del grupo constituido por agentes antiproliferativos, inhibidores de quinasa, inhibidores de angiogénesis, inhibidores de factor de crecimiento, inhibidores de cox-l, inhibidores de cox-ll, inhibidores mitótícos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores de factor de crecimiento, radiación, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, anticuerpos, citotóxicos, antihormonas y anti-andrógenos. En una realización de la presente invención la camptotecina o derivado de camptotecina se selecciona del grupo constituido por camptotecina, 10-hidroxícamptotecina, 9-aminocamptotecina, 9-nitrocamptotecína, irinotecán, sal de irinotecán, SN-38, CPT-11, topotecán o una de sus sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables, y el derivado de indolopirrocarbazol es edotecarina. En una realización preferida el derivado de camptotecina se selecciona del grupo constituido por irinotecán, SN-38, topotecán o una de sus sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables. En una realización más preferida de la presente invención el derivado de camptotecína es ¡rinotecán. En otra realización más preferida de la presente ¡nvención el derivado de camptotecina es una sal farmacéuticamente aceptable de irinotecán. En una realización aún más preferida de la presente invención el derivado de camptotecina es una sal de irinotecán de tipo clorhidrato. En otra realización aún más preferida de la presente invención el derivado de camptotecina es clorhidrato de irinotecán trihidratado. En una de las realizaciones más preferidas el derivado de camptotecina es CPT-11. En otra realización de la presente invención el derivado de camptotecina es SN-38 y profármacos del mismo. En una realización de la presente invención el derivado de camptotecína se administra por vía oral. En otra realización de la presente invención el derivado de camptotecina es topotecán. En una realización preferida de la presente invención el derivado de pirimidina se selecciona del grupo constituido por gemcitabina, antifolato multídiana (Alimta, AMD) y capecitabina. En una realización preferida de la presente invención el derivado de pirimidina se selecciona del grupo constituido por gemcitabina y capecitabina.

En una realización más preferida de la presente ¡nvención el derivado de pirimidina es gemcitabina. En una de las realizaciones más preferidas de la presente invención el derivado de pirimidina es capecitabína. En una realización de la presente invención el derivado de pirimidina se administra por vía oral. En una realización de la presente invención la camptotecina, el derivado de camptotecína, el derivado de indolopirrocarbazol, la sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de dichos compuestos se administra por vía oral. En una realización de la presente invención el agente antitumoral se selecciona del grupo constituido por SU-11248, CP-547.632, CP-868.596, CP-724.714, Cl-1033, GW-572016, inhibidor de pan erbB2, anticuerpo monoclonal anti-CTLA4, anticuerpo monoclonal anti-IGF1R, anticuerpo monoclonal anti-CD40, AG-013736, AG-002037, PD-0332991 , PD-0325901 , Aromasin® (exemstano), Ellence® (epirubicina), Zinecard® (dexrazoxano), Tarceva™ (clorhidrato de erlotinib), Iressa™ (genfitinib), Avastín™ (bevacizumab), Erbítux™ (Cetuximab o C225), Herceptin®, Omnitarg, Bexxar, Zevalin, Rituxan, Panitumumab, Taxol® (paclitaxel), Adriamycin® (doxorubicina), CELEBREX™ (celecoxib), parecoxib, deracoxib, ABT-963, MK-663 (etoricoxib), COX-189 (Lumiracoxib), BMS 347070, RS 57067, NS-398, Bextra (valdecoxib), paracoxib, Vioxx (rofecoxíb), SD-8381 , 4-metil-2-(3,4-dimetílfenil)-1-(4-sulfamoíl-fenil)-1 H-pirrol, 2-(4-etoxifenil)-4-metil-1-(4-sulfamoilfenil)-1 H-pirrol, T-614, JTE-522, S-2474, SVT-2016, CT-3, SC-58125, Arcoxia (etoricoxib) y radiación. En una realización preferida de la presente invención el agente antitumoral se selecciona del grupo constituido por SU-11248, CP-547.632, CP-868.596, CP-724.714, CI-1033, GW-572016, AG-013736, AG-002037, PD-0332991 y PD-0325901. En una realización preferida de la presente invención el agente antitumoral se selecciona del grupo constituido por SU-11248, CP-547.632, CP-868.596, GW-572016 y CP-724.714. En una realización preferida de la presente invención el agente antitumoral se selecciona del grupo constituido por AG-013736, AG-002037, PD-0332991 y PD-0325901. En una realización preferida de la presente invención el agente antitumoral es Aromasin® (exemstano), Ellence® (epirubicina), Zinecard® (dexrazoxano), Tarceva™ (clorhidrato de erlotínib), Iressa™ (genfítinib), Avastin™ (bevacizumab), Erbitux™ (Cetuximab o C225), Herceptin®, Bexxar, Zevalin, Rituxan, Panitumumab, Taxol® (paclítaxel), Adriamycin® (doxorubicina), CELEBREX™ (celecoxib), parecoxib, deracoxib, ABT-963, MK-663 (etoricoxíb), COX-189 (Lumiracoxíb), BMS 347070, RS 57067, NS- 398, Bextra (valdecoxib), paracoxib, Víoxx (rofecoxib),SD-8381, 4-metil-2-(3,4-dimetilfenil)-1-(4-sulfamoíl-fenil)-1H-pirrol, 2-(4-etoxifenil)-4-metil-1-(4-sulfamoilfenil)-1 H-pirrol, T-614, JTE-522, S-2474, SVT-2016, CT-3, SC-58125, Arcoxia (etoricoxib) y radiación. En una realización más preferida de la presente ¡nvención el agente antitumoral es Tarceva™ (clorhidrato de erlotinib), Avastin™ (bevacizumab), Erbitux™ (Cetuximab o C225), Herceptin®, Omnitarg, Gleevec® (mesilato de ¡matinib) e Iressa™ (genfitinib). En una realización más preferida de la presente ¡nvención el agente antitumoral es Aromasin® (exemstano), Ellence® (epirubicina), Zinecard® (dexrazoxano), Taxol® (paclitaxel) y Adriamycin® (doxorubicina). En una realización preferida de la presente invención el agente antitumoral es Celebrex® (celecoxib), paracoxib, Vioxx® (rofecoxib), Bextra® (valdecoxib) y Arcoxia™ (etoricoxib). En una realización más preferida de la presente invención el agente antitumoral se selecciona del grupo constituido por Tarceva™ (clorhidrato de eriotinílo), Avastin™ (bevacizumalo), Erbitux™ (Cetuximab o C225), Omnitarg y Herceptín® En una realización más preferida de la presente invención el agente antitumoral se selecciona del grupo constituido por Tarceva™ (clorhidrato de erlotinib) y Avastin™ (bevazumalo). En una de las realizaciones más preferidas de la presente ¡nvención el agente antitumoral es Tarceva™ (clorhidrato de erlotinib). En una de las realizaciones más preferidas de la presente ¡nvención el agente antitumoral es SU-11248. En una de las realizaciones más preferidas de la presente ¡nvención el agente antitumoral es Avastin™ (bevacizumab). En una de las realizaciones más preferidas de la presente ¡nvención el agente antitumoral es Erbitux™ (Cetuximab o C225). En una de las realizaciones más preferidas de la presente invención el agente antitumoral es radiación. En una realización preferida el agente antitumoral es radiación gamma.

En una realización más preferida de la presente ¡nvención se administra radiación 14 GY. En otra realización más preferida de la presente invención se administra radiación 10 GY. En otra realización más preferida de la presente ¡nvención se administra radiación 7 GY. En una realización preferida de la presente invención los compuestos (a), (b) y (c) se administran simultáneamente, semí-simultáneamente, por separado o secuencialmente durante un ciclo de tratamiento. En una realización más preferida de la presente invención los compuestos (a), (b) y (c) se administran simultáneamente o semi-simultáneamente durante un ciclo de tratamiento. En una realización más preferida de la presente invención los compuestos (a), (b) y (c) se administran por separado o secuencialmente durante un ciclo de tratamiento. En una realización de la presente invención crecimiento celular anormal es cáncer y se selecciona del grupo constituido por mesotelioma, hepatobiliar (conducto hepático y biliar), un tumor primario o secundario en el SNC, un tumor primario o secundario en el cerebro, cáncer de pulmón (NSCLC y SCLC), cáncer de hueso, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de la cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de ovario, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, gastrointestinal (gástrico, colorrectal y duodenal), cáncer de mama, cáncer uterino, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma de la cervix, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, Enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer de intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroide, cáncer de la glándula paratiroide, cáncer de la glándula adrenal, sarcoma de tejido blando, cáncer de uretra, cáncer de pene, cáncer de próstata, cáncer testicular, leucemia crónica o aguda, leucemia mieloide crónica, línfomas linfocítícos, cáncer de vejiga, cáncer de riñon o uréter, carcinoma de célula renal, carcinoma de la pelvis renal, neoplasias del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, linfoma no asociado a Hodgkin, tumores en el eje de la espina dorsal, glioma del tronco encefálico, adenoma en la pituitaria, cáncer adrenocortical, cáncer de vesícula biliar, mieloma múltiple, colangiocarcinoma, fíbrosarcoma, neuroblastoma, retinoblastoma o una combinación de uno o más de los cánceres anteriores. En una realización más preferida de la presente ¡nvención crecimiento celular anormal es cáncer seleccionado del grupo constituido por cáncer de mama, de pulmón (NSCLC y SCLC), gastrointestinal (gástrico, colorrectal y duodenal), pancreático, hepatobiliar (conducto hepático y biliar), un tumor primario o secundario en el SNC y melanoma maligno. En una realización aún más preferida de la presente invención crecimiento celular anormal es cáncer seleccionado del grupo constituido por cáncer de mama, de pulmón (NSCLC y SCLC), un tumor primario o secundario en el SNC y melanoma maligno. En una de las realizaciones más preferidas de la presente invención crecimiento celular anormal es un cáncer seleccionado del grupo constituido por cáncer de mama, y de pulmón de célula no pequeña y de pulmón de célula pequeña. En una realización de la presente invención crecimiento celular anormal es un cáncer que es metastásico o un cáncer en estado poco avanzado. En otra realización de la presente invención el tratamiento se administra en el escenario neoadyuvante, escenario adyuvante o en el escenario de enfermedad metastásíca. Una realización de la presente invención está dirigida a un procedimiento para tratar cáncer en un sujeto, comprendiendo administrar a dicho sujeto que tiene cáncer CPT-11 oral, capecitabina, y un agente antitumoral seleccionado del grupo constituido por SU-11248, CP-547.632, CP-868.596, CP-724.714, CI-1033, GW-572016, inhibidor de pan erbB2, anticuerpo monoclonal anti-CTLA4, anticuerpo monoclonal anti-IGF1R, anticuerpo monoclonal anti-CD40, AG-013736, AG-002037, PD-0332991 , PD-0325901 , Aromasin® (exemstano), Ellence® (epirubicina), Zinecard® (dexrazoxano), Tarceva™ (clorhidrato de eriotinib), Iressa™ (genfitinib), Avastin™ (bevacizumab), Erbitux™ (Cetuximab o C225), Herceptin®, Omnitarg, Bexxar, Zevalin, Rituxan, Panitumumab, Taxol® (paclitaxel), Adriamycín® (doxorubicina), CELEBREX™ (celecoxib), parecoxib, deracoxib, ABT-963, MK-663 (etoricoxib), COX-189 (Lumiracoxíb), BMS 347070, RS 57067, NS-398, Bextra (valdecoxib), paracoxib, Víoxx® (rofecoxib), SD-8381 , 4-metil-2-(3,4-dímetilfenil)-1-(4-sulfamoil-fenil)-1 H-pirrol, 2-(4-etoxifeníl)-4-metil-1-(4-sulfamoilfenil)-1 H-pirrol, T-614, JTE-522, S-2474, SVT-2016, CT-3, SC-58125, Arcoxia (etoricoxib) y radiación. En una realización preferida de la presente invención el agente antitumoral se selecciona del grupo constituido por SU-11248, CP-547.632, CP-868.596, GW-572016, Tarceva™ (clorhidrato de eriotinib), Avastin™ (bevacízumab), Erbitux™ (Cetuximab o C225), Celebrex™ (celecoxib), paracoxib, Herceptin®, Omnítarg, Vioxx (rofecoxib), Bextra® (valdecoxib), Arcoxia™ (etoricoxib) y radiación. En una realización más preferida de la presente invención el agente antitumoral se selecciona del grupo constituido por SU-11248, GW-572016, Tarceva™ (clorhidrato de eriotinib), Avastin™ (bevacizumab), Erbitux™ (Cetuximab o C225), Herceptin® y radiación. En una realización aún más preferida de la presente invención el agente antitumoral se selecciona del grupo constituido por SU-11248, Tarceva™ (clorhidrato de eriotinib), Herceptín®, Avastin™ (bevacizumab) y radiación. En una realización aún más preferida de la presente invención el agente antitumoral se selecciona del grupo constituido por SU-11248, Tarceva™ (clorhidrato de eriotinib) y radiación. En una realización más preferida de la presente invención se administran 40 a 50 mg/m2 de CPT-11 oral en los días 1 a 5 de un ciclo de tres semanas y se administran 800 a 1250 mg/m2 de capecitabina en los días 6 a 14 del ciclo de tres semanas. En una realización más preferida de la presente invención en la tercera semana del ciclo no se administra fármaco. En una realización más preferida de la presente invención el CPT-11 oral se administra una vez al día. En una realización más preferida de la presente invención la capecitabina se administra dos veces al día. En una realización más preferida de la presente invención la capecitabina se administra por vía oral dos veces al día. Una realización más preferida de la presente invención se refiere a un procedimiento para tratar cáncer en un sujeto, comprendiendo administrar a dicho sujeto que tiene cáncer CPT-11 , capecítabina y radiación. En una realización más preferida de la presente ¡nvención el CPT-11 se administra por vía oral. En una realización más preferida de la presente invención la capecitabina de administra por vía oral. En una realización más preferida de la presente ¡nvención el CPT-11 , capecitabina y radiación se administran secuencialmente o por separado en cualquier orden. En otra realización más preferida de la presente invención se administran 40 a 50 mg/m2 de CPT-11 oral en los días 1 a 5 de un ciclo de tres semanas y se administran 800 a 1000 mg/m2 de capecitabina en los días 6 a 14 del ciclo de tres semanas. Una realización de la presente invención se refiere a un procedimiento para tratar a un mamífero que tiene un cáncer, comprendiendo: administrar a dicho mamífero en necesidad de tal tratamiento, secuencialmente o por separado en cualquier orden, (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de una camptotecina oral, un derivado de camptotecina oral, un derivado de indolopírrocarbazol o una sal, solvato o profármaco farmacéuticament aceptable de los mismos, (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de pirimidína o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma, y (iií) una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente antitumoral. En una realización preferida de la invención la camptotecina oral, el derivado de camptotecina oral, el derivado de indolopírrocarbazol o la sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, el derivado de pirimidina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma y el agente antitumoral se administran por separado o secuencíalmente durante un régimen, un ciclo, un programa o un curso. En una realización más preferida de la invención la camptotecina oral, el derivado de camptotecina oral, el derivado de indolopirrocarbazol o la sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, el derivado de pirimidina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma y el agente antitumoral se administran por separado o secuencialmente en cualquier orden durante un régimen. En una realización más preferida de la invención la camptotecina oral, el derivado de camptotecina oral, el derivado de indolopirrocarbazol o la sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, el derivado de pírimidina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma y el agente antítumoral se administran por separado o secuencialmente en cualquier orden durante un ciclo. En una realización más preferida de la invención la camptotecina oral, el derivado de camptotecina oral, el derivado de indolopirrocarbazol o la sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, el derivado de pirimidina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma y el agente antitumoral se administran por separado o secuencialmente en cualquier orden durante un programa. En una realización más preferida de la invención la camptotecina oral, el derivado de camptotecina oral, el derivado de indolopirrocarbazol o la sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, el derivado de pirimidina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma y el agente antitumoral se administran por separado o secuencialmente en cualquier orden durante un curso. En una realización más preferida de la ¡nvención la camptotecína oral, el derivado de camptotecina oral, el derivado de indolopirrocarbazol o la sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, el derivado de pirimidina o la sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma, y el agente antitumoral se administran por separado en cualquier orden. En una realización más preferida de la invención la camptotecina oral, el derivado de camptotecina oral, el derivado de indolopirrocarbazol o la sal, solvato o profármaco de los mismos, el derivado de pirimidina o una sal, solvato o profármaco de la misma y el agente antitumoral se administran secuencialmente en cualquier orden. En una realización preferida de la invención la combinación de camptotecina oral y derivado de camptotecina oral, derivado de pirimidina y agente antitumoral es terapéuticamente eficaz para tratar dicho cáncer. En una realización preferida de la invención se administra una cantidad de 40 a 50 mg/m2 de CPT-11 oral una vez al día. En una realización más preferida de la invención se administra una cantidad de 40 a 45 mg/m2 de CPT-11 oral una vez al día. En una de las realizaciones más preferidas de la ¡nvención se administra una cantidad de 40 mg/m2 de CPT-11 oral una vez al día. En otra de las realizaciones más preferidas de la ¡nvención se administra una cantidad de 50 mg/m2 de CPT-11 oral una vez al día. En una realización preferida de la invención se administra una cantidad de 800 a 1250 mg/m2 de capecitabina dos veces al día. En una realización más preferida de la invención se administra una cantidad de 800 a 1000 mg/m2 de capecitabína dos veces al día. En una de las realizaciones más preferidas de la invención se administra una cantidad de 800 mg/m2 de capecitabina dos veces al día. En otra de las realizaciones más preferidas de la invención se administra una cantidad de 1000 mg/m2 de capecitabina dos veces al día.

En una realización preferida de la ¡nvención la camptotecina oral, o el derivado de camptotecina oral, el derivado de pirimidina y el agente antitumoral se administran por separado o secuencialmente durante un régimen, un ciclo, un programa o un curso. En una realización más preferida de la invención la camptotecina oral, o el derivado de camptotecina oral, el derivado de pirimidina y el agente antitumoral se administran por separado o secuencialmente durante un régimen. En una realización más preferida de la invención la camptotecina oral, o el derivado de camptotecina oral, el derivado de pirimidina y el agente antitumoral se administran por separado o secuencialmente durante un ciclo.

En una realización más preferida de la invención la camptotecina oral, o el derivado de camptotecina oral, el derivado de pirimidina y el agente antitumoral se administran por separado o secuencialmente durante un programa. En una realización más preferida de la invención la camptotecina oral, o el derivado de camptotecína oral, el derivado de pirimidina y el agente antitumoral se administran por separado o secuencialmente durante un curso.

En una realización preferida de la invención la camptotecina oral, o el derivado de camptotecina oral, el derivado de pirimídina y el agente antítumoral se administran por separado. En una realización preferida de la invención la camptotecina oral, o el derivado de camptotecina oral, el derivado de pirimidina y el agente antitumoral se administran secuencialmente. En una realización preferida de la invención la camptotecina oral, o el derivado de camptotecina oral, el derivado de pírimidina y el agente antitumoral se administran semi-simultáneamente o simultáneamente durante un régimen, un ciclo, un programa o un curso. En una realización más preferida de la ¡nvención la camptotecina oral, o el derivado de camptotecina oral, el derivado de pirimidina y el agente antitumoral se administran semi-simultáneamente o simultáneamente durante un régimen. En una realización más preferida de la ¡nvención la camptotecina oral, o el derivado de camptotecina oral, el derivado de pirimidina y el agente antitumoral se administran semi-símultáneamente o simultáneamente durante un ciclo. En una realización más preferida de la invención la camptotecina oral, o el derivado de camptotecina oral, el derivado de pirimidina y el agente antitumoral se administran semi-simultáneamente o simultáneamente durante un programa. En una realización más preferida de la ¡nvención la camptotecina oral, o el derivado de camptotecma oral, el derivado de pirimidina y el agente antitumoral se administran semí-simultáneamente o simultáneamente durante un curso. En una realización preferida de la invención la camptotecina oral, o el derivado de camptotecina oral, el derivado de pirimidina y el agente antitumoral se administran semi-simultáneamente. En una realización preferida de la invención la camptotecina oral, o el derivado de camptotecina oral, el derivado de pirimidina y el agente antitumoral se administran simultáneamente.

En una realización preferida de la invención el ciclo es uno o más ciclos de tratamiento. En una realización preferida de la invención cada uno de uno o más ciclos de tratamiento tiene al menos tres semanas de duración. En una realización preferida de la ¡nvención el CPT-11 oral se administra durante 5 días durante el ciclo. En una realización preferida de la invención los cinco días de administración de CPT-11 oral durante el ciclo son consecutivos. En una realización preferida de la ¡nvención el CPT-11 oral se administra durante el día 1 hasta el día 5 del ciclo de tratamiento. En una realización preferida de la invención la capecitabina se administra durante 9 días del ciclo de tratamiento. En una realización preferida de la invención los nueve días de administración de capecitabina durante el ciclo de tratamiento son consecutivos. En una realización preferida de la ¡nvención la capecitabina se administra durante el día 6 hasta el día 14 del ciclo de tratamiento. En una realización preferida de la invención el derivado de camptotecina oral se administra como una formulación de matriz semisólida. En una realización preferida de la invención la formulación de matriz encapsulada semisólida es una cápsula. En una realización preferida de la ¡nvención el derivado de camptotecina oral administrado en una formulación de matriz encapsulada semisólida es CPT-11. En una realización más preferida de la invención la formulación de matriz encapsulada semisólida comprende geluire y lecitina. En una realización preferida de la invención el derivado de pírimidina se administra como una forma de dosificación oral. En una realización preferida de la invención el derivado de pirimidina es capecitabina. En una realización preferida de la invención el ciclo de tratamiento de al menos tres semanas es un período libre de fármaco de camptotecina oral y un derivado de camptotecina oral seleccionado del grupo constituido por 10-hidroxicamptotecína, 9-aminocamptotecína, 9-nitrocamptotecina, ¡rinotecán, sal de irinotecán, SN-38, CPT-11, y topotecán y derivado de pirimidina y agente antitumoral. En una realización preferida el procedimiento de la invención comprende tratar a un mamífero que tiene un cáncer, comprendiendo: administrar a dicho mamífero en necesidad de tal tratamiento, secuencialmente, por separado semi-simultánea o simultáneamente, (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de CPT-11 oral, (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de capecitabina, y (i¡¡) una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente antitumoral. En una realización preferida el procedimiento de la presente invención se administra secuencialmente. En una realización preferida el procedimiento de la presente invención se administra por separado. En una realización preferida el procedimiento de la presente ¡nvención se administra semi-simultáneamente en cualquier orden. En una realización preferida el procedimiento de la presente invención se administra simultáneamente en cualquier orden. En una realización más preferida el procedimiento de la invención comprende tratar a un mamífero que tiene un cáncer, comprendiendo: administrar a dicho mamífero en necesidad de tal tratamiento, secuencialmente, por separado, semi-simultánea o simultáneamente, (¡) una cantidad terapéuticamente eficaz de CPT-11 oral, (¡i) una cantidad terapéuticamente eficaz de capecitabina, y (iii) una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente antitumoral seleccionado del grupo constituido por SU-11248, CP-547.632, CP-868.596, CP-724.714, CI-1033, GW-572016, inhibidor de pan erbB2, anticuerpo monoclonal anti-CTLA4, anticuerpo monoclonal anti-IGF1R, anticuerpo monoclonal anti-CD40, AG-013736, AG-002037, PD-0332991 , PD-0325901 , Aromasin® (exemstano), Ellence® (epirubicina), Zinecard® (dexrazoxano), Tarceva™ (clorhidrato de erlotiníb), Iressa™ (genfitinib), Avastin™ (bevacizumab), Erbitux™ (Cetuximab o C225), Herceptin®, Omnitarg, Bexxar, Zevalin, Rituxan, Panitumumab, Taxol® (paclitaxel), Adriamycin® (doxorubicina), CELEBREX™ (celecoxib), parecoxib, deracoxib, ABT-963, MK-663 (etoricoxib), COX-189 (Lumiracoxib), BMS 347070, RS 57067, NS-398, Bextra (valdecoxib), paracoxib, Vioxx® (rofecoxib), SD-8381 , 4-metil-2-(3,4-dimetilfeníl)-1-(4-sulfamoil-fenil)-1 H-pirrol, 2-(4-etoxifeníl)-4-metil-1-(4-sulfamoilfenil)-1 H-pirrol, T-614, JTE-522, S-2474, SVT-2016, CT-3, SC-58125, Arcoxia (etoricoxib) y radiación. En una realización más preferida el procedimiento de la invención comprende tratar a un mamífero que tiene un cáncer, comprendiendo: administrar a dicho mamífero en necesidad de tal tratamiento, secuencialmente, por separado semi-símultánea o simultáneamente, (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de CPT-11 oral, (¡i) una cantidad terapéuticamente eficaz de capecitabina, y (iíi) una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente antitumoral seleccionado del grupo constituido por SU-11248, CP-547.632, CP-868.596, GW-572016, Tarceva™ (clorhidrato de erlotínib), Avastin™ (bevacizumab), Erbitux™ (Cetuximab o C225), Celebrex® (celecoxib), paracoxib, Herceptin®, Omnitarg, Vioxx® (rofecoxíb), Bextra® (valdecoxib), Arcoxia™ (etoricoxíb) y radiación. En una realización más preferida el procedimiento de la invención comprende tratar a un mamífero que tiene un cáncer, comprendiendo: administrar a dicho mamífero en necesidad de tal tratamiento, secuencialmente, por separado, semi-simultánea o simultáneamente, (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de CPT-11 oral, (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de capecitabina, y (¡ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente antitumoral seleccionado del grupo constituido por SU-11248, GW-572016, Tarceva™ (clorhidrato de eriotinib), Avastin™ (bevacízumab), Erbitux™ (Cetuximab o C225), Herceptin® y radiación. En una realización más preferida el procedimiento de la invención comprende tratar a un mamífero que tiene un cáncer, comprendiendo: administrar a dicho mamífero en necesidad de tal tratamiento, secuencialmente, por separado, semi-simultánea o simultáneamente, (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de CPT-11 oral, (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de capecitabina, y (iíi) una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente antítumoral seleccionado del grupo constituido por SU-11248, Tarceva™ (clorhidrato de erlotinilo), Avastin™ (bevacizumab), Herceptin® y radiación.

En una realización incluso más preferida el procedimiento de la invención comprende tratar a un mamífero que tiene un cáncer, comprendiendo: administrar a dicho mamífero en necesidad de tal tratamiento, secuencialmente, por separado, semi-simultánea o simultáneamente, (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de CPT-11 oral, (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de capecitabína, y (¡ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente antitumoral seleccionado del grupo constituido por SU-11248, Tarceva™ (clorhidrato de eriotinib) y radiación. En una de las realizaciones más preferidas el procedimiento de la invención comprende tratar a un mamífero que tiene un cáncer, comprendiendo: administrar a dicho mamífero en necesidad de tal tratamiento, secuencialmente o por separado en cualquier orden, (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de CPT-11 oral, (¡i) una cantidad terapéuticamente eficaz de capecitabína, y (iii) una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente antitumoral SU-11248. En una de las realizaciones más preferidas el procedimiento de la invención comprende tratar a un mamífero que tiene un cáncer, comprendiendo: administrar a dicho mamífero en necesidad de tal tratamiento, secuencialmente o por separado en cualquier orden, (¡) una cantidad terapéuticamente eficaz de CPT-11 oral, (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de capecitabina, y (iii) una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente antitumoral Tarceva™ (clorhidrato de eriotinib). En una de las realizaciones más preferidas el procedimiento de la invención comprende tratar a un mamífero que tiene un cáncer, comprendiendo: administrar a dicho mamífero en necesidad de tal tratamiento, secuencialmente o por separado en cualquier orden, (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de CPT-11 oral, (¡i) una cantidad terapéuticamente eficaz de capecitabina, y (iíi) una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente antitumoral Avastin™ (bevacizumab). En una de las realizaciones más preferidas el procedimiento de la invención comprende tratar a un mamífero que tiene un cáncer, comprendiendo: administrar a dicho mamífero en necesidad de tal tratamiento, secuencialmente o por separado en cualquier orden, (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de CPT-11 oral, (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de capecitabina, y (iii) una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente antitumoral Erbitux™ (Cetuximab o C225). En una realización preferida el procedimiento de la invención comprende tratar a un mamífero que tiene un cáncer, comprendiendo: administrar a dicho mamífero en necesidad de tal tratamiento, (i) CPT-11 , (ii) capecitabina, y (iii) un agente antitumoral seleccionado del grupo constituido por CELEBREX™ (celecoxib), parecoxíb, deracoxib, ABT-963, MK-663 (etoricoxíb), COX-189 (Lumiracoxib), BMS 347070, RS 57067, NS-398, Bextra (valdecoxíb), paracoxib, Vioxx (rofecoxib), SD-8381 , 4-metil-2-(3,4-dimetílfenil)-1-(4-sulfamoil-fenil)-1H-pírrol, 2-(4-etoxifenil)-4-metil-1-(4-sulfamoilfenil)-1 H-pirrol y Arcoxia (etoricoxib). En una realización más preferida el procedimiento de la invención comprende tratar a un mamífero que tiene un cáncer, comprendiendo: administrar a dicho mamífero en necesidad de tal tratamiento, (i) CPT-11 , (ii) capecitabína, y (iií) un agente antitumoral seleccionado del grupo constituido por CELEBREX™ (celecoxib), parecoxib, deracoxib, MK-663 (etoricoxib), Bextra (valdecoxíb), paracoxib y Vioxx (rofecoxib). En una realización aún más preferida el procedimiento la invención comprende tratar a un mamífero que tiene un cáncer, comprendiendo: administrar a dicho mamífero en necesidad de tal tratamiento, (i) CPT-11 , (ii) capecitabina, y (¡ii) un agente antitumoral seleccionado del grupo constituido por CELEBREX™ (celecoxib), parecoxib, Bextra (valdecoxib), paracoxib y Vioxx (rofecoxib). En una de las realizaciones más preferidas el procedimiento de la invención comprende tratar a un mamífero que tiene un cáncer, comprendiendo: administrar a dicho mamífero en necesidad de tal tratamiento, (i) CPT-11, (¡i) capecitabina, y (iii) un agente antitumoral seleccionado del grupo constituido por parecoxib, Bextra (valdecoxib) y paracoxib. En una de las realizaciones más preferidas el procedimiento de la ¡nvención comprende tratar a un mamífero que tiene un cáncer, comprendiendo: administrar a dicho mamífero en necesidad de tal tratamiento, (i) CPT-11, (ii) capecitabina, y (iii) un agente antitumoral seleccionado del grupo constituido por CELEBREX™ (celecoxib) y Vioxx (rofecoxib). En una realización más preferida de la invención se refiere a un procedimiento para tratar cáncer en un sujeto, comprendiendo administrar secuencialmente a dicho sujeto que tiene cáncer CPT-11 oral y capecitabina, en el que se administran 40 a 50 mg/m2 de CPT-11 oral en los días 1 a 5 de un ciclo de tres semanas y se administran 800 a 1250 mg/m2 de capecitabina en los días 6 a 14 del ciclo de tres semanas, y se administra un agente antitumoral durante, antes o después del ciclo de tres semanas. En una realización preferida de la invención el CPT-11 oral se administra una vez al día. En una realización preferida de la invención el CPT-11 oral se administra dos veces al día. En otra realización preferida de la invención el CPT-11 oral se administra tres veces al día. En una realización preferida de la invención la capecitabína se administra dos veces al día. En otra realización preferida de la invención la capecitabina se administra tres veces al día. En una realización de la invención el agente antitumoral se administra una vez al día. En una realización preferida de la invención el agente antitumoral se administra dos veces al día. En otra realización preferida de la invención el agente antitumoral se administra tres veces al día. En una realización preferida de la invención el CPT-11 oral, la capecitabina y el agente antitumoral se administran durante un régimen, un ciclo, un programa o un curso. En una realización más preferida de la invención el CPT-11 oral, la capecitabina y el agente antitumoral se administran durante un régimen. En una realización más preferida de la invención el CPT-11 oral, la capecitabina y el agente antitumoral se administran durante un ciclo. En una realización más preferida de la invención el CPT-11 oral, la capecitabina y el agente antitumoral se administran durante un programa. En una realización más preferida de la invención el CPT-11 oral, la capecitabina y el agente antitumoral se administran durante un curso. En una realización preferida de la invención cuando el ciclo del fármaco tiene una duración de tres semanas no se administra fármaco en la tercera semana del ciclo. Otra realización de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas terapéuticas que comprenden una cantidad eficaz de un derivado de pírimidina en combinación con una cantidad eficaz de una camptotecina oral, un derivado de camptotecina oral o un derivado de indolopirrocarbazol y un agente antitumoral que son útiles para el tratamiento de cáncer. En otro aspecto, el procedimiento de la invención está dirigido al procedimiento de administración de la combinación. Más particularmente, los agentes activos de la terapia de combinación se administran secuencialmente en cualquier orden. Cuando los agentes activos se administran secuencialmente, un experto en la técnica entenderá que el segundo agente puede administrarse algún tiempo después del primer agente y el tercer agente puede administrarse algún tiempo después del segundo agente. El período de retraso en particular es dependiente de los parámetros farmacocinétícos y de formulación en particular del agente activo. Otro aspecto de la invención es la minimización de la dosis de combinación. Es frecuente el caso en el que los regímenes de dosificación individual para los agentes activos pueden conducir a efectos secundarios no deseados que pueden conducir potencialmente a una interrupción de la medicación. Una realización preferida en particular de la invención es reducir la dosificación a la dosis mínima necesaria para tratar el cáncer. De esta forma, una realización preferida es la administración de una combinación en la que las cantidades de los agentes activos sean inferiores a la dosis eficaz de los agentes en solitario. Otra realización de la invención es la administración de una combinación que tenga una actividad por encima de la actividad de cada agente en solitario. Son combinaciones preferidas aquellas en las que la combinación es sinérgica en comparación a cada agente en solitario. Preferiblemente, la combinación es superaditiva. Esta invención se refiere también a un kit para tratamiento de crecimiento celular anormal, comprendiendo una combinación tal y como se define anteriormente, y a instrucciones escritas para la administración de todos los componentes. En un aspecto en particular la camptotecina oral y el derivado de camptotecina específicos y su procedimiento de administración se describe en las instrucciones escritas. En otro aspecto en particular del kit de la invención, las instrucciones escritas especifican el derivado de pirimidina y describen su procedimiento de administración. En otro aspecto en particular del kít de la invención, las instrucciones escritas especifican el agente antitumoral y describen su procedimiento de administración. En una realización de dicho kit, dicho crecimiento celular anormal es cáncer, incluyendo, pero no limitado a mesotelioma, hepatobiliar (conducto hepático y biliar), un tumor primario o secundario en el SNC, un tumor primario o secundario en el cerebro, cáncer de pulmón (NSCLC y SCLC), cáncer de hueso, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de la cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de ovario, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, gastrointestinal (gástrico, colorrectal y duodenal), cáncer de mama, cáncer uterino, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma de la cervix, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, Enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer de intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroide, cáncer de la glándula paratiroide, cáncer de la glándula adrenal, sarcoma de tejido blando, cáncer de uretra, cáncer de pene, cáncer de próstata, cáncer testicular, leucemia crónica o aguda, leucemia mieloide crónica, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñon o uréter, carcinoma de célula renal, carcinoma de la pelvis renal, neoplasias del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, linfoma no asociado a Hodgkin, tumores en el eje de la espina dorsal, glioma del tronco encefálico, adenoma en la pituitaria, cáncer adrenocortical, cáncer de la vesícula biliar, mieloma múltiple, colangiocarcinoma, fibrosarcoma, neuroblastoma, retinoblastoma o una combinación de uno o más de los cánceres anteriores. En otra realización de dicho kit, dicho crecimiento celular anormal es una enfermedad proliferativa benigna, incluyendo, pero no limitada a psoriasis, hipertrofia prostática benigna o reestenosis. La frase "sal(es) farmacéuticamente aceptable(s)", tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, a menos que se indique de otra forma, incluye sales de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en los compuestos de la presente invención. Los compuestos de la invención que son básicos por naturaleza son capaces de formar una amplia variedad de sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que pueden usarse para preparar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de tales compuestos básicos son aquellos que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, como por ejemplo sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonícotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, citrato ácido, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisínato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluensulfonato, y pamoato [es decir, 1 ,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)]. Los compuestos de la presente invención que incluyen un resto básico, como por ejemplo un grupo amino, pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con diversos aminoácidos, además de con los ácidos mencionados anteriormente. Aquellos compuestos activos de la combinación de la presente invención que son ácidos por naturaleza son capaces de formar sales de base con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Ejemplos de tales sales incluyen las sales de metal alcalino y de metal alcalinotérreo, particularmente las sales de calcio, magnesio, sodio y potasio de los compuestos de la presente invención. Ciertos grupos funcionales contenidos dentro de los compuestos activos de la combinación de la presente invención pueden estar sustituidos por grupos bioisostéricos, eso es, grupos que tienen requerimientos espaciales o electrónicos similares respecto al grupo original, pero muestran propiedades fisicoquímicas u otras propiedades diferente o mejoradas. Los expertos en la técnica conocen bien ejemplos adecuados, e incluyen, pero no se limitan a restos descritos en Patiní y cois., Chem. Rev. 1996, 96, 3147-3176 y referencias citadas en la misma.

Los compuestos de la presente invención tienen centros asimétricos y por lo tanto existen en diferentes formas enantioméricas y diastereoméricas. Esta invención se refiere al uso de todos los isómeros ópticos y esteroisómeros de los compuestos de la presente invención y mezclas de los mismos, y a todas las composiciones farmacéuticas y procedimientos de tratamiento que pueden emplearlos o contenerlos. Los compuestos de las combinaciones de la presente invención pueden existir también como tautómeros. Esta invención se refiere al uso de todos esos tautómeros y mezclas de los mismos. El tema de la invención incluye también compuestos marcados isotópicamente y las sales, solvatos y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son idénticos a aquellos recogidos para los compuestos activos descritos en la presente memoria descriptiva, salvo por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico normalmente encontrado en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse a los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, como por ejemplo 2H, 3H, 13C, 1 C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F y 36CI respectivamente. Los compuestos de la presente invención, profármacos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos que contienen los isótopos anteriormente mencionados y/o otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos como por ejemplo 3H y 14C, son útiles en ensayos de distribución en tejidos de fármaco y/o sustrato. Los isótopos tritiado, es decir 3H, y carbono-14, es decir 14C, se prefieren particularmente por su facilidad de preparación y capacidad de detección. Además, la sustitución con isótopos más pesados como por ejemplo deuterio, es decir 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo una semivida in vivo aumentada o requerimientos reducidos de dosificación y, por lo tanto, puede ser preferida en ciertas circunstancias. Los compuestos activos marcados isotópicamente de las combinaciones de esta invención y profármacos de los mismos pueden prepararse generalmente por procedimientos perfectamente conocidos por los expertos en la técnica. Esta invención abarca también composiciones farmacéuticas que contienen y procedimientos para tratar cáncer por medio de la administración de profármacos de los compuestos activos de la combinación de la presente invención. Los compuestos activos que tienen grupos libres amino, amido, hidroxi o carboxílico pueden convertirse en profármacos. Los profármacos ¡ncluyen compuestos en los que un resto aminoácido, o una cadena polipeptídica de dos o más (por ejemplo dos, tres o cuatro) restos aminoácido están covalentemente unida a través de un enlace amida o éster a un grupo libre amino, hidroxi o ácido carboxílico de los compuestos activos. Los residuos aminoácido incluyen pero no se limitan a los 20 aminoácidos que se encuentran en la naturaleza designados comúnmente por símbolos de tres letras e ¡ncluyen también 4-hidroxiprolina, hídroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanína, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, ornitína y metionínsulfona.

También quedan abarcados tipos adicionales de profármacos. Por ejemplo grupos carboxilo libres pueden derivatízarse a amidas o a esteres alquílicos. Grupos hidroxi libres pueden derivatízarse usando grupos que incluyen pero no limitados a hemisuccinatos, esteres fosfato, dimetilaminoacetatos y fosforiloximetiloxicarbonilos, tal y como se recoge en Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115. Los profármacos carbamato de grupos hidroxi y amino se incluyen también, como es el caso de los profármacos carbonato, esteres sulfonato y esteres sulfato de grupos hidroxi. La derivatización de grupos hidroxi en forma de (aciloxi)metil y (acíloxi)etil éteres en los que el grupo acilo puede ser un éster alquílico, opcíonalmente sustituido con grupos que incluyen pero no se limitan a grupos funcionales éter, amina y ácido carboxílico, o en los que el grupo acilo es un éster de aminoácido tal y como se describe anteriormente, también está abarcada. Profármacos de este tipo se describen en J. Med. Chem. 1996, 39, 10. También pueden derivatizarse aminas libres en amidas, sulfonamídas o fosfonamidas. Todos estos restos de profármacos pueden incorporar grupos que incluyen pero no se limitan a grupos funcionales éter, amina y ácido carboxílico. Los términos sinergia y sinérgicola significan que la combinación de dos o más efectores o agentes activos es al menos mayor que la actividad de cada agente en solitario y es preferiblemente al menos aditiva en su efecto. Más preferiblemente, la sinergia es más que aditiva. De la forma más preferible, la sinergia es superaditiva. El término "aditivo" se usa para querer decir que el resultado de la combinación de los dos o más efectores o agentes es más que la suma de cada efector o agente juntos y preferiblemente al menos un 10 por ciento mayor que el efecto aditivo por combinación. El término "superaditivo" se usa para querer decir que el resultado de la combinación de dos o más efectores es al menos un 25 por ciento mayor que el efecto aditivo por combinación.

Breve descripción de la invención La presente invención se refiere a un procedimiento para tratar crecimiento celular anormal en un sujeto, comprendiendo administrar a dicho sujeto que tiene crecimiento celular anormal: (a) un compuesto seleccionado del grupo constituido por una camptotecina, un derivado de camptotecina, un derivado de indolopírrocarbazol o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de dichos compuestos; (b) un derivado de pirimidina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de dicho derivado de pirimidina; y (c) un agente antitumoral seleccionado del grupo constituido por agentes antiproliferativos, inhibidores de quinasa, inhibidores de angiogénesis, inhibidores de factor de crecimiento, inhibidores de cox-l, inhibidores de cox-ll, inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores de factor de crecimiento, radiación, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, anticuerpos, citotóxicos, anti-hormonas, anti-andrógenos y combinaciones de los mismos. La radiación puede administrarse de diferentes formas. Por ejemplo, la radiación puede ser electromagnética o particulada por naturaleza. La radiación electromagnética útil en la práctica de esta invención incluye, pero no se limita a, rayos X y rayos gamma. En una realización preferible, pueden usarse en la práctica de esta invención rayos X de supervoltaje (rayos X>=4 MeV). La radiación particulada útil en la práctica de esta invención incluye, pero no se limita a, rayos de electrones, rayos de protones, rayos de neutrones, partículas alfa y mesones pi negativos. La radiación puede administrarse mediante aparatos y procedimientos de tratamiento radiológico convencional, y por procedimientos intraoperativos y estereotácticos. Puede encontrarse una discusión adicional con respecto a tratamientos de radiación adecuados para usar en la práctica de esta invención a lo largo de Steven A. Leibel y cois., Textbook of Radiation Oncology (1998) (publ. W. B. Saunders Company), y particularmente en los capítulos 13 y 14. La radiación puede administrarse también por otros procedimientos como por ejemplo administración dirigida, por ejemplo por "semillas" radiactivas o por administración sistémica de conjugados radiactivos dirigidos. J. Padawer y cois., Combined Treatment with Radioestradiol lucanthone in Mouse C3HBA Mammary Adenocarcinoma and with Estradiol lucanthone in an Estrogen Bioassay, Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 7:347-357 (1981 ). Pueden usarse otros procedimientos de administración de radiación en la práctica de esta invención. La cantidad de radiación administrada al volumen de tratamiento deseado puede ser variable. En una realización preferible, la radiación puede administrarse en una cantidad eficaz para provocar la detención o regresión del cáncer, en combinación con (a) un compuesto seleccionado del grupo constituido por una camptotecina, un derivado de camptotecina, un derivado de indolopirrocarbazol o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de dichos compuestos; (b) un derivado de pírimídina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de dicho derivado de pirimidina. En una realización más preferible, la radiación se administra en fracciones de al menos aproximadamente 1 Gray (Gy) al menos una vez cada dos días respecto a un volumen de tratamiento, la radiación se administra aún más preferiblemente en fracciones de al menos aproximadamente 2 Gray (Gy) al menos una vez al día respecto al volumen de tratamiento, la radiación se administra incluso más preferiblemente en fracciones de al menos aproximadamente 2 Gray (Gy) al menos una vez al día respecto a un volumen de tratamiento durante cinco días consecutivos por semana. En una realización más preferible, la radiación se administra en fracciones de 3 Gray (Gy) cada dos días, tres veces por semana respecto a un volumen de tratamiento. Aún en otra realización más preferible, se administra un total de al menos aproximadamente 20 Gy, todavía más preferiblemente al menos aproximadamente 30 Gy, de la forma más preferible al menos aproximadamente 60 Gy de radiación a un paciente en necesidad de la misma. En una realización más preferida de la presente invención se administra una radiación de 14 Gy. En otra realización más preferida de la presente invención se administra una radiación de 10 Gy. En otra realización más preferida de la presente invención se administra una radiación de 7 Gy. En una de las realizaciones más preferibles, la radiación se administra a la totalidad del cerebro de un paciente, siendo tratado el paciente de cáncer metastásico. En una realización la camptotecina es un alcaloide encontrado en plantas obtenido del árbol chino Capmtotheca acuminate. En una realización de la presente invención el agente antitumoral es un inhibidor de quinasa, inhibidor de pan quínasa o inhibidor del factor de crecimiento. Los inhibidores de pan quinasa preferidos incluyen SU-11248, descrito en la patente de los EE.UU. n° 6.573.293 (Pfizer, Ine, NY, EE.UU.) Agentes anti-angiogénesis incluyen, pero no se limitan a, los siguientes agentes, como por ejemplo inhibidor de EGF, inhibidores de EGFR, inhibidores de VEGF, inhibidores de VEGFR, inhibidores de TIE2, inhibidores de IGF1R, inhibidores de COX-II (ciclooxigenasa II), inhibidores de MMP-2 (metaloproteinasa de matriz 2) e inhibidores de MMP-9 (metaloproteinosa de matriz 9). Los inhibidores de VEGF preferidos incluyen por ejemplo Avastin (bevacizumab), un anticuerpo monoclonal anti-VEGF de Genentech, Inc., del sur de San Francisco, California. Inhibidores de VEGF adicionales incluyen CP-547.632 (Pfizer Inc., NY, EE.UU.), AG13736 (Pfizer Inc.), ZD-6474 (AstraZeneca), AEE788 (Novartis), AZD-2171 , trampa de VEGF (Regeneron/Aventis), Vatalanib (conocido también como PTK-787, ZK-222584; Novartis & Schering AG), Macugen (pegaptanib octasódíco, NX-1838, EYE-001 Pfizer lnc./Gilead/Eyetech),IM862 (Cytran Inc. De Kirkland, Washington, EE.UU.); y angiozima, una ribozima sintética de Ribozyme (Boulder, Colorado) y Chiron (Emeryville, California) y combinaciones de los mismos. Los inhibidores de VEGF útiles en la práctica de la presente invención se describen en las patentes de los EE.UU. nos 6.534.524 y 6.235.764, las cuales se incorporan en su totalidad para todo lo propuesto. Inhibidores de VEGF particularmente preferidos incluyen CP-547.632, AG13736, Vatalanib, Macugen y combinaciones de los mismos. Se describen inhibidores de VEGF adicionales en, por ejemplo, el documento WO 99/24440 (publicado el 20 de mayo de 1999), la solicitud internacional del PCT PCT/IB99/00797 (presentada el 3 de mayo de 1999), en el documento WO 95/21613 (publicado el 17 de agosto de 1995), documento WO 99/61422 (publicado el 2 de diciembre de 1999), patente de los EE.UU. n° 6.534.524 (describe AG13736), patente de los EE.UU. n° 5.834.504 (expedida el 10 de noviembre de 1998), documento WO 98/50356 (publicado el 12 de noviembre de 1998), patente de los EE.UU. n° 5.883.113 (expedida el 16 de marzo de 1999), patente de los EE.UU. n° 5.886.020 (expedida el 23 de marzo de 1999), patente de los EE.UU. n° 5.792.783 (expedida el 11 de agosto de 1998), patente de los EE.UU. n° 6.653.308 (concedida el 25 de noviembre de 2003), documento WO 99/10349 (publicado el 4 de marzo de 1999), documento WO 97/32856 (publicado el 12 de septiembre de 1997), documento WO 97/22596 (publicado el 26 de junio, 1997), el documento WO 98/54093 (publicado el 3 de diciembre de 1998), documento WO 98/02438 (publicado el 22 de enero de 1998), documento WO 99/16755 (publicado el 8 de abril de 1999) y el documento WO 98/02437 (publicado el 22 de enero de 1998), los cuales todos se incorporan como referencia en su totalidad en la presente memoria descriptiva. Otros agentes antiproliferativos que pueden usarse con los compuestos de la presente invención incluyen inhibidores de la enzima farnesil proteín transferasa e inhibidores del receptor tirosin quinasa PDGFr, incluyendo los compuestos descritos y reivindicados en las siguientes solicitudes de patente de los EE.UU.: 09/221946 (presentada el 28 de diciembre de 1998); 09/454058 (presentada el 2 de diciembre de 1999); 09/501163 (presentada el 9 de febrero de 2000); 09/539930 (presentada el 31 de marzo de 2000); 09/202796 (presentada el 22 de mayo de 1997); 09/384339 (presentada el 26 de agosto de 1999); y 09/383755 (presentada el 26 de agosto de 1999); y los compuestos descritos y reivindicados en las siguientes solicitudes de patente provisional de los EE.UU.: 60/168207 (presentada el 30 de noviembre de 1999); 60/170119 (presentada el 10 de diciembre de 1999); 60/177718 (presentada el 21 de enero de 2000); 60/168217 (presentada el 30 de noviembre de 1999); y 60/200834 (presentada el 1 de mayo de 2000). Cada una de las solicitudes de patente y solicitudes de patente provisionales anteriores se incorpora como referencia en su totalidad en la presente memoria descriptiva. Los inhibidores de PDGFr ¡ncluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en la publicación de solicitud de patente internacional n° WO 01/40217, publicada el 7 de julio de 2001 , y la publicación de solicitud de patente internacional n° WO 2004/020431 , publicada el 11 de marzo de 2004, cuyos contenidos se incorporan en su totalidad para todos los propósitos. Inhibidores de PDGFr preferidos incluyen el CP-673.451 y el CP-868.596 de Pfizer y sus sales farmacéuticamente aceptables. Inhibidores de GARF preferidos ¡ncluyen el AG-2037 de Pfizer (pelitrexol) y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los inhibidores de GARF útiles en la práctica de la presente invención se describen en la patente de los EE.UU. n° 5.608.082, la cual se incorpora en su totalidad para todo lo propuesto. Ejemplos de inhibidores de COX-II útiles incluyen CELEBREX™ (celecoxib), parecoxib, deracoxib, ABT-963, MK-663 (etoricoxib), COX-189 (Lumiracoxib), BMS 347070, RS 57067, NS-398, Bextra (valdecoxib), paracoxib, Víoxx (rofecoxib), SD-8381, 4-metil-2-(3,4-dímetilfeníl)-1-(4-sulfamoil-fen¡l)-1 H-pirrol, 2-(4-etoxifenil)-4-metil-1-(4-sulfamoilfenil)-1 H-pirrol, T-614, JTE-522, S-2474, SVT-2016, CT-3, SC-58125 y Arcoxia (etoricoxib). Además, se describen inhibidores de COX-II en las solicitudes de patente de los EE.UU. nos 10/801.446 y 10/801.429, cuyos contenidos se incorporan en su totalidad para todos los propósitos. En una realización preferida el agente antitumoral es celecoxib tal y como se describe en la patente de los EE.UU. n° 5.466.823, cuyos contenidos se incorporan como referencia en su totalidad para todos los propósitos. La estructura para el celecoxib se muestra a continuación: En una realización preferida el agente antitumoral es valdecoxib tal y como se describe en la patente de los EE.UU. n° 5.633.272, cuyos contenidos se incorporan como referencia en su totalidad para todos los propósitos. La estructura para el valdecoxib se muestra a continuación: En una realización preferida el agente antitumoral es parecoxib tal y como se describe en la patente de los EE.UU. n° 5.932.598, cuyos contenidos se incorporan como referencia en su totalidad para todos los propósitos. La estructura para el parecoxib se muestra a continuación: En una realización preferida el agente antitumoral es deracoxib tal y como se describe en la patente de los EE.UU. n° 5.521.207, cuyos contenidos se incorporan como referencia en su totalidad para todos los propósitos. La estructura para el deracoxib se muestra a continuación: En una realización preferida el agente antitumoral es SD-8381 tal y como se describe en la patente de los EE.UU. n° 6.034.256, cuyos contenidos se incorporan como referencia en su totalidad para todos los propósitos. La estructura para el SD-8381 se muestra a continuación: En una realización preferida el agente antitumoral es ABT-963 tal y como se describe en la publicación internacional n° WO 2002/24719, cuyos contenidos se incorporan como referencia en su totalidad para todos los propósitos. La estructura para el ABT-963 se muestra a continuación: En una realización preferida el agente antitumoral es rofecoxib tal y como se muestra a continuación: En una realización preferida el agente antitumoral es MK-663 (etoricoxib) tal y como se describe en la publicación internacional n° WO 1998/03484, cuyos contenidos se incorporan como referencia en su totalidad para todos los propósitos. La estructura para el etoricoxib se muestra a continuación: -4 En una realización preferida el agente antitumoral es COX-189 (Lumiracoxib) tal y como se describe en la publicación internacional n° WO 1999/11605, cuyos contenidos se incorporan como referencia en su totalidad para todos los propósitos. La estructura para el Lumiracoxib se muestra a continuación: 8 Novartis WO 99/H605 En una realización preferida el agente antitumoral es BMS-347070 tal y como se describe en la patente de los EE.UU. n°6.180.651 , cuyos contenidos se incorporan como referencia en su totalidad para todos los propósitos. La estructura para el BMS-347070 se muestra a continuación: BMS 347070 NS CAS 197438 -48- 5 6 . 180. 651 En una realización preferida el agente antitumoral es NS-398 (CAS 123653-11-2). La estructura para NS-398 (CAS 123653-11-2) se muestra a continuación: NS-398 NS CAS 1236S3 -U -2 En una realización preferida el agente antitumoral es RS-57067 (CAS 17932-91-3). La estructura para RS-57067 (CAS 17932-91-3) se muestra a continuación: RS 57067 Nß CAS 17932 -91- 3 En una realización preferida el agente antitumoral es 4-metil-2-(3,4-dimetilfenil)-1-(4-sulfamoil-fen¡l)-1H-p¡rrol. La estructura para 4-metil-2-(3,4- dimetilfenil)-1-(4-sulfamoil-fenil)-1 H-pirrol se muestra a continuación: En una realización preferida el agente antitumoral es 2-(4-etoxifenil)-4-metil-1-(4-sulfamoilfenil)-1 H-pirrol. La estructura para 2-(4-etoxifenil)-4-metil-1-(4-sulfamoilfenil)-1 H-pirrol se muestra a continuación: En una realización preferida el agente antitumoral es meloxicam. La estructura para meloxicam se muestra a continuación: Otros inhibidores útiles como agentes antitumorales incluyen aspirina y fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID, non steroidal anti-inflammatory drugs) los cuales inhiben la enzima que produce las prostaglandinas (ciclooxigenasa I y II), dando lugar a niveles más bajos de prostaglandinas, incluyen pero no se limitan a los siguientes, Salsalato (Amigesic), Diflunisal (Dolobid), Ibuprofeno (Motrin), Cetoprofeno (Orudis), Nabumetona (Relaten), Piroxicam (Feldene), Naproxeno (Aleve, Naprosyn), Diclofenaco (Voltaren), Indometacina (Indocín), Sulindac (Clinoril), Tolmetin (Tolectin), Etodolac (Lodine), Ketorolac (Toradol), Oxaprozin (Daypro) y combinaciones de los mismos. Los inhibidores de COX-I preferidos incluyen ibuprofeno (Motrin), nuprin, naproxeno (Aleve), indometacina (Indocin), nabumetona (Relaten) y combinaciones de los mismos. Agentes dirigidos incluyen inhibidores de EGFr como por ejemplo Iressa (gefitinib, AstraZeneca), Tarceva (erlotínib u OSI-774, OSI Pharmaceutícals Inc.), Erbitux (cetuximab, Imclone Pharmaceuticals, Ine), EMD-7200 (Merck AG), ABX-EGF (Amgen Inc. y Abgenix Inc.), HR3 (Gobierno de Cuba), anticuerpos IgA (Universidad de Erlangen-Nuremberg), TP-38 (IVAX), proteína de fusión EGFR, vacuna de EGF, inmunoliposomas anti EGFr (Hermes Biosciences Inc.) y combinaciones de los mismos. Inhibidores de EGFr preferidos ¡ncluyen Iressa, Erbitux, Tarceva y combinaciones de los mismos. La presente ¡nvención se refiere también a agentes antitumorales seleccionados de inhibidores del receptor pan erb o inhibidores del receptor ErbB2, como por ejemplo CP-724.714 (Pfizer Inc.), Cl-1033 (canertinib, Pfizer Inc.), Herceptin (trastuzumab, Genentech Inc.), Omnitarg (2C4, pertuzumab, Genentech lnc.),TAK-165 (Takeda), GW-572016 (lonafarníb, Glaxo-SmithKIine), GW-282974 (Glaxo-SmithKIine), EKB 569 (Wyeth), PKI-166 (Novartis), dHER2 (vacuna de HER2, Corixa y Glaxo-SmithKIine), APC8024 (vacuna de HER2, Dendreon), anticuerpo biespecífico anti-HER2/neu (Decof Cáncer Center), B7her2.lgG3 (Agensys), AS HER2 (Research Institute for Rad Biology & Medicine), anticuerpos biespecíficos trifuncionales (Universidad de Munich) y mAB AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc.) y mAB 2B-1 (Chiron) y combinaciones de los mismos. Agentes antitumorales selectivos de erb preferidos incluyen Herceptin, TAK 165, CP-724.714, ABX-EGF, HER3 y combinaciones de los mismos. Inhibidores del receptor pan erbb preferidos incluyen GW572016, Cl-1033, EKB-569 y Omnitarg y combinaciones de los mismos. Inhibidores de erbB2 adicionales incluyen aquellos descritos en el documento WO 98/02434 (publicado el 22 de enero de 1998), documento WO 99/35146 (publicado el 15 de julio de 1999), documento WO 99/35132 (publicado el 15 de julio de 1999), documento WO 98/02437 (publicado el 22 de enero de 1998), documento WO 97/13760 (publicado el 17 de abril de 1997), documento WO 95/19970 (publicado el 27 de julio de 1995), patente de los EE.UU. 5.587.458 (expedida el 24 de diciembre de 1996) y la patente de los EE.UU. 5.877.305 (expedida el 2 de marzo de 1999), cada una de las cuales se incorpora como referencia en su totalidad en la presente memoria descriptiva. Inhibidores del receptor erbB2 útiles en la presente invención se describen también en las patentes de los EE.UU. nos 6.465.449 y 6.284.764, y en la solicitud internacional n° WO 2001/98277, cada una de las cuales se incorpora como referencia en su totalidad en la presente memoria descriptiva.

Además, se pueden seleccionar otros agentes antitumorales a partir de los siguientes agentes, BAY-43-9006 (Onyx Pharmaceuticals Inc.), Genasense (augmerosen, Genta), Panítumumab (Abgenix/Amgen), Zevalin (Schering), Bexxar (Corixa/Glaxo-SmithKIine), Abarelíx, Alimta, EPO 906 (Novartis), discodermolida (XAA-296), ABT-510 (Abbott), Neovastat (Aeterna), enzastaurin (Eli Lilly), Combrestatina A4P (Oxigene), ZD-6126 (AstraZeneca), flavopiridol (Aventis), CYC-202 (Cyclacel), AVE-8062 (Aventis), DMXAA (Roche/Antísoma), Thymitaq (Eximias), Temodar (temozolomida, Schering Plough) y Revilimd (Celegene) y combinaciones de los mismos. Pueden seleccionarse otros agentes antitumorales a partir de los siguientes agentes, CyPat (acetato de ciproterona), Histerelin (acetato de hísterelin), Plenaixis (depósito de abarelíx), Atrasentan (ABT-627), Satraplatin (JM-216), thalomid (Talidomida), Theratope, Temilífeno (DPPE), ABI-007 (paclitaxel), Evísta (raloxifeno), Atamestano (Biomed-777), Xyotax (poliglutamato de paclitaxel), Targetín (bexarotina) y combinaciones de los mismos. Además, pueden seleccionarse otros agentes antitumorales a partir de los siguientes agentes, Triazona (tirapazamina), Aposyn (exisulind), Nevastat (AE-941), Ceplene (diclorhidrato de hístamina), Orathecin (rubítecán), Virulizín, Gastrimmune (G17DT), DX-8951Í (mesilato de exatecán), Onconase (ranpirnasa), BEC2 (mítumoab), Xcytrin (motexafin gadolinio) y combinaciones de los mismos. Pueden seleccionarse otros agentes antitumorales a partir de los siguientes agentes, CeaVac (CEA), NeuTrexin (trímetresato glucuronato) y combinaciones de los mismos. Pueden seleccionarse agentes antitumorales adicionales a partir de los siguientes agentes, OvaRex (oregovomab),Osidem (IDM-1) y combinaciones de los mismos.

Pueden seleccionarse agentes antitumorales adicionales a partir de los siguientes agentes, Advexin (ING 201), Tírazone (tirapazamina) y combinaciones de los mismos. Pueden seleccionarse agentes antitumorales adicionales a partir de los siguientes agentes, RSR13 (efaproxiral), Cotara (131 lchTNT 1/b), NBI-3001 (IL-4) y combinaciones de los mismos. Pueden seleccionarse agentes antitumorales adicionales a partir de los siguientes agentes, Canvaxin, vacuna de GMK, Oncophage (HSPPC-96), PEG Interon A, Taxoprexin (DHA/paclitaxel) y combinaciones de los mismos. Otros agentes antitumorales preferidos incluyen el inhibidor de MEK1/2 de Pfizer PD325901 , el inhibidor de MEK de Array Biopharm ARRY-142886, el inhibidor de CDK2 de Bristol Myers BMS 387.032, el inhibidor de CDK de Pfizer PD0332991 y AXD-5438 de AstraZeneca y combinaciones de los mismos. Además pueden utilizarse inhibidores de mTOR como por ejemplo CCI- 779 (Wyeth) y derivados de rapamicina RAD001 (Novartis) y AP-23573 (Ariad), inhibidores de HDAC SAHA (Merck Inc./Aton Pharmaceuticals) y combinaciones de los mismos. Agentes antitumorales adicionales incluyen inhibidor de aurora 2 VX-680 (Vértex), inhibidor de Chk1/2 XL844 (Exilíxis). Los siguientes agentes citotóxicos pueden utilizarse en la presente invención, por ejemplo uno o más seleccionados del grupo constituido por epirubícina (Ellence), docetaxel (Taxotere), paclitaxel, Zinecard (dexrazoxano), rituximab (Rituxan), mesilato de imatinib (Gleevec) y combinaciones de los mismos.

La ¡nvención contempla también el uso de los compuestos de la presente invención junto con terapia hormonal, incluyendo pero no limitado a, exemestano (Aromasin, Pfizer Inc.), leuprorelin (Lupron o Leuplin, TAP/Abbott/Takeda), anastrozol (Arimidex, AstraZeneca), gosrelin (Zoladex, AstraZeneca), doxercalciferol, fadrozol, formestano, citrato de tamoxífeno (tamoxifen, Nolvadex, AstraZeneca), Casodex (AstraZeneca), Abarelix (Praecis), Trelstar y combinaciones de los mismos. La invención se refiere también a agentes para terapia hormonal como por ejemplo anti-estrógenos incluyendo, pero no limitado a fulvestrant, toremifeno, raloxifeno, lasofoxifeno, letrozol (Femara, Novartis), antiandrógenos como por ejemplo bicalutamida, flutamida, mifepristona, nilutamida, Casodex® (4'-ciano-3-(4-fluorofenílsulfon¡l)-2-hidroxi-2-met¡l-3'-(trifluorometil)propionanilida, bicalutamida) y combinaciones de los mismos. Además, la invención proporciona un compuesto de la presente invención en solitario o en combinación con uno o más productos para cuidados paliativos, por ejemplo un producto seleccionado del grupo constituido por Filgrastim (Neupogen), ondansetron (Zofran), Fragmin, Procrit, Aloxi, Emend o combinaciones de los mismos. Agentes citotóxicos particularmente preferidos incluyen Camptosar, Erbitux, Iressa, Gleevec, Taxotere y combinaciones de los mismos. Los siguientes inhibidores de topoisomerasa I pueden utilizarse comagentes antitumorales, camptotecina, clorhidrato de irinotecan (Camptosar), edotecarin, orathecin (Supergen), exatecán (Daiíchi), BN-80915 (Roche) y combinaciones de los mismos. Los inhibidores de topoisomerasa II particularmente preferidos incluyen epirubicína (Ellence). Los compuestos de la invención pueden usarse con agentes antitumorales, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos, agentes antitumorales derivados de plantas, derivados de camptotecina, inhibidores de tirosina quinasa, anticuerpos, interferones y/o modificadores de la respuesta biológica. Los agentes alquilantes incluyen, pero no se limitan a N-óxido de mostaza nitrogenada, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalán, busalfan, mitobronitol, carboquona, tiotepa, ranimustina, nimustina, temozolomida, AMD-473, altretamina, AP-5280, apaziquona, brostalicina, bendamustina, carmustina, estramustina, fotemustína, glufosfamida, ifosfamida, KW-2170, mafosfamida y mitolactol; compuestos alquilantes coordinados con platino incluyen, pero no se limitan a cisplastino, paraplatino (carboplatino), eptaplatino, lobaplatino, nedaplatino, Eloxatin (oxaliplatino, Sanofi) o satraplatíno y combinaciones de los mismos. Agentes alquilantes particularmente preferidos ¡ncluyen Eloxatin (oxaliplatino). Los anti-metabolitos ¡ncluyen, pero no se limitan a, metotrexato, 6-mercaptopurina robóxido, mercaptopurina, 5-fluorou radio (5-FU) en solitario o en combinación con leucovorina, tegafur, UFT, doxifluridina, carmofur, citarabina, citarabina ocfosfato, enocitabina, S-1 , Alímta (premetrexed disódico, LY231514, MTA), Gemzar (gemcitabina, Eli Lilly), fludarabina, 5-azacitidina, capecitabina, cladribina, clofarabina, decitabina, eflornitina, etinilcítidina, arabinósído de citosina, hidroxiurea, TS-1 , melfalán, nelarabina, nolatrexed, ocfosfato, premetrexed disódico, pentostatina, pelitrexol, raltitrexed, triapina, trimetrexato, vidarabina, vincristina, vinorelbina; o por ejemplo, uno de los anti-metabolitos preferidos descritos en la solicitud de patente europea n° 239362, como por ejemplo ácido ?/-(5-[/V-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmet¡l)-?/-metilamino]-2-tenoíl)-L-glutám¡co y combinaciones de los mismos. Los antibióticos ¡ncluyen antibióticos intercalantes pero no se limitan a: aclarubicína, actinomicina D, amrubicina, anamicina, adriamicína, bleomicina, daunorubicina, doxorubicina, elsamitrucina, epirubicina, galarubicina, idarubicina, mitomicina C, nemorubicina, neocarzinostatina, peplomícina, pirarubicina, rebecamicina, estimalamer, estreptozocina, valrubicina, zínostatina y combinaciones de los mismos. Sustancias antitumorales derivadas de plantas incluyen por ejemplo aquellas seleccionadas a partir de inhibidores mitóticos, por ejemplo vinblastína, docetaxel (Taxotere), paclitaxel y combinaciones de los mismos. Agentes citotóxícos inhibidores de la topoisomerasa incluyen uno o más agentes seleccionados del grupo constituido por aclarubicina, amonafida, belotecán, camptotecína, 10-hídroxicamptotecina, 9-aminocamptotecina, díflomotecán, clorhidrato de irinotecán (Camptosar), edotecarina, epirubicina (Ellence), etoposido, exatecán, gimatecán, lurtotecán, mítoxantrona, pirarubícina, píxantrona, rubitecán, sobuzoxano, SN-38, tafluposido, topotecán y combinaciones de los mismos. Agentes cítotóxicos inhibidores de la topoisomerasa preferidos ¡ncluyen uno o más agentes seleccionados del grupo constituido por camptotecina, 10-hidroxicamptotecina, 9-aminocamptotecina, clorhidrato de irinotecán (Camptosar), edotecarina, epirubícina (Ellence), etoposído, SN-38, topotecán y combinaciones de los mismos. Los compuestos inmunológicos incluyen interferones y otros numerosos agentes potenciadores de la respuesta inmune. Los ¡nterferones incluyen el interferón alfa, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón beta, ¡nterferón gamma-1a, ¡nterferón gamma-1b (Actímmune) o interferón gamma-n1 y combinaciones de los mismos. Otros agentes ¡ncluyen filgrastim, lentinan, sizofilan, TheraCys, ubenimex, WF-10, aldesleucina, alemtuzumab, BAM-002, dacarbazina, daclizumab, denileucina, gemtuzumab, ozogamicina, ¡britumomab, imiquimod, lenograstim, lentinan, vacuna contra melanoma (Corixa), molgramostim, OncoVAX-CL, sargramostím, tasonermina, tecleucina, timalasina, tositumomab, Virulizín, Z-100, epratuzumab, mitumomab, oregovomab, pemtumomab (Y-muHMFG1 ), Provenge (Dendreon) y combinaciones de los mismos. Los modificadores de la respuesta biológica son agentes que modifican los mecanismos de defensa de los organismos vivos o las respuestas biológicas, como por ejemplo supervivencia, crecimiento o diferenciación de células de tejido para dirigirlas a que tengan actividad antitumoral. Tales agentes incluyen Krestin, lentinán, sizofírán, picibanil, ubenimex y combinaciones de los mismos. Otros agentes anticancerígenos ¡ncluyen alitretinoin, amplígen, bexaroteno de atrasentán, bortezomib, Bosentan, calcitriol, exisulind, finasterida, fotemustina, ácido ¡bandrónico, miltefosina, mitoxantrona, I-asparaginasa, procarbazina, dacarbazina, hidroxicarbamida, pegaspargasa, pentostatina, tazarotne, Telcyta (TLK-286, Telik Inc.), Velcade (bortemazib, Millenium), tretinoina y combinaciones de los mismos.

Otros compuestos anti-angiogénícos incluyen acitretin, fenretinida, talidomida, ácido zoledrónico, angiostatina, aplidina, cilengtida, combretastatína A-4, endostatina, halofugínona, rebimastat, removab, Revlímid, escualamina, ukrain, Vitaxin y combinaciones de los mismos. Los compuestos coordinados con platino ¡ncluyen, pero no se limitan a cisplatino, carboplatino, nedaplatino, oxaliplatino y combinaciones de los mismos. Los derivados de camptotecina incluyen, pero no se limitan a, camptotecina, 10-hidroxicamptotecina, 9-aminocamptotecina, irinotecán, SN-38, edotecarina, topotecán y combinaciones de los mismos. Otros agentes antitumorales incluyen mitoxantrona, l-asparaginasa, procarbazina, dacarbazina, hidroxícarbamida, pentostatína, tretinoína y combinaciones de los mismos. También pueden utilizarse agentes antitumorales capaces de potenciar las respuestas inmunes antitumorales, como por ejemplo anticuerpos anti-CTLA4 (antígeno 4 citotóxico de linfocíto) y otros agentes capaces de bloquear a CTLA4, como por ejemplo MDX-010 (Medarex) y compuestos de tipo CTLA4 descritos en la patente de los EE.UU. n° 6.682.736; y agentes antí-proliferativos como por ejemplo otros inhibidores de la farnesil protein transferasa, por ejemplo los inhibidores de la farnesil protein transferasa. Además, los anticuerpos anti-CTLA4 específicos que pueden usarse en la presente invención incluyen aquellos descritos en la solicitud provisional de los EE.UU. 60/113.647 (presentada el 23 de diciembre de 1998) y en la patente de los EE.UU. n° 6.682.736, las cuales se incorporan como referencia en su totalidad en la presente memoria descriptiva.

Anticuerpos anti-IGF1 R específicos que pueden usarse en la presente ¡nvención incluyen aquellos descritos en la solicitud de patente internacional n° WO 2002/053596, la cual se incorpora como referencia en su totalidad en la presente memoria descriptiva. Anticuerpos anti-CD40 específicos que pueden usarse en la presente invención incluyen aquellos descritos en la solicitud de patente internacional n° WO 2003/040170, la cual se incorpora como referencia en su totalidad en la presente memoria descriptiva. También pueden emplearse agentes de terapia géníca como agentes antitumorales como por ejemplo TNFerade (GeneVec), que expresa TNFalfa en respuesta a radioterapia. Se describen ejemplos de inhibidores de metaloproteinasa de matriz útiles en los documentos WO 96/33172 (publicado el 24 de octubre de 1996), WO 96/27583 (publicado el 7 de marzo de 1996), solicitud de patente europea n° 97304971.1 (presentada el 8 de julio de 1997), solicitud de patente internacional n° 99308617.2 (presentada el 29 de octubre de 1999), WO 98/07697 (publicado el 26 de febrero de 1998), WO 98/03516 (publicado el 29 de enero de 1998), WO 98/34918 (publicado el 13 de agosto de 1998), WO 98/34915 (publicado el 13 de agosto de 1998), WO 98/33768 (publicado el 6 de agosto de 1998), WO 98/30566 (publicado el 16 de julio de 1998), publicación de patente europea 606.046 (publicada el 13 de julio de 1994), publicación de patente europea 931.788 (publicada el 28 de julio de 1999), WO 90/05719 (publicado el 31 de mayo de 1990), WO 99/52910 (publicado el 21 de octubre de 1999), WO 99/52889 (publicado el 21 de octubre de 1999), WO 99/29667 (publicado el 17 de junio de 1999), solicitud internacional del PCT n° PCT/IB98/01113 (presentada el 21 de julio de 1998), solicitud de patente europea n° 99302232.1 (presentada el 25 de marzo de 1999), solicitud de patente de Gran Bretaña n° 9912961.1 (presentada el 3 de junio de 1999), solicitud provisional de los EE.UU. n° 60/148.464 (expedida el 12 de agosto de 1999), patente de los EE.UU. 5.863.949 (expedida el 26 de enero de 1999), patente de los EE.UU. 5.861.510 (expedida el 19 de enero de 1999) y publicación de patente europea 780.386 (publicada el 25 de junio de 1997), la totalidad de las cuales se incorporan como referencia en su totalidad en la presente memoria descriptiva. Son inhibidores preferidos de MMP-2 y MMP-9 aquellos que tienen actividad baja o nula a la hora de inhibir MMP-1. Se prefieren más aquellos que inhiben de forma selectiva MMP-2 y/o MMP-9 en relación a otras metaloproteinasas de matriz (es decir, MMP-1 , MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 y MMP-13). Algunos ejemplos específicos de inhibidores de MMP útiles en combinación con los compuestos de la presente invención son AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830 y los compuestos recogidos en la siguiente lista: ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-ciclopentil)-amino]-propiónico; hidroxiamida del ácido 3-exo-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3.2.1]-octano-3-carboxílíco; hidroxiamida del ácido (2R.3R) 1-[4-(2-cloro-4-fluoro-bencilox¡)-bencenosulfon¡l]-3-hidroxi-3-metil-piperidin-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-carboxílíco; ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-ciclobutil)-amino]-propíón¡co; hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-carboxílico; hidroxiamida del ácido 3-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-piran-3-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R,3R) 1-[4-(4-fluoro-2-metil-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-h¡droxi-3-metil-piperídin-2-carboxílico; ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-1-metíl-etil)-amino]-propióníco; ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(4-hidroxicarbamoil-tetrahidro-piran-4-il)-amino]-propiónico; hídroxiamida del ácido 3-exo-3-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-8-oxa-bíciclo[3.2.1]-octano-3-carboxílico; hidroxiamída del acido 3-endo-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3.2.1]-octano-3-carboxílíco; hidroxiamida del ácido 3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-furan-3-carboxílico; y sales, solvatos y profármacos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos. Se ha visto que otros diversos compuestos, como por ejemplo derivados de estireno, poseen propiedades inhibidoras de tirosin quinasa, y algunos de los inhibidores de tirosin quinasa han sido identificados como inhibidores del receptor erbB2. Más recientemente, cinco publicaciones de patente europea, a saber EP 0 566 226 A1 (publicada el 20 de octubre de 1993), EP O 602 851 A1 (publicada el 22 de junio de 1994), EP 0 635 507 A1 (publicada el 25 de enero de 1995), EP 0 635 498 A1 (publicada el 25 de enero de 1995), y EP 0 520 722 A1 (publicada el 30 de diciembre de 1992), se refieren a ciertos derivados bicíclicos, en particular derivados de tipo quinazolina, por poseer propiedades contra el cáncer que provienen de sus propiedades inhibidoras de tirosin quinasa. También, la solicitud de patente mundial WO 92/20642 (publicada el 26 de noviembre de 1992) se refiere a ciertos compuestos arílícos y heteroarílicos bis-mono y bicíclícos como inhibidores de tirosin quinasa que son útiles a la hora de inhibir proliferación celular anormal. Las solicitudes de patente mundial WO 96/16960 (publicada el 6 de junio de 1996), WO 96/09294 (publicada el 6 de marzo de 1996), WO 97/30034 (publicada el 21 de agosto de 1997), WO 98/02434 (publicada el 22 de enero de 1998), WO 96/02437 (publicada el 22 de enero de 1998), WO 98/02438 (publicada el 22 de enero de 1998), se refieren también a derivados heteroaromáticos bicíclicos sustituidos como inhibidores de tirosin quinasa que son útiles para el mismo propósito. Otras solicitudes de patente que se refieren a compuestos anticancerígenos son la solicitud de patente mundial WO 00/44728 (publicada el 23 de agosto de 2000), EP 1029853 A1 (publicada el 3 de agosto de 2000) y WO 01/98277 (publicada el 12 de diciembre de 2001), la totalidad de las cuales se incorporan como referencia en su totalidad en la presente memoria descriptiva. La presente invención se refiere en parte a irinotecán, éster (4S)-4,11-dietil-3,4, 12, 14-tetrahidro-4-hidroxi-3, 14-dioxo-1 H-pirano[3',4' :6,7]-indolizino[1 ,2-/)]qu¡nol¡n-9-ílico del ácido [1 ,4'-bipíper¡din]-1 '-carboxílico (NR de CAS 97682-44-5), que es un análogo de camptotecina e inhibidor de topoisomerasa I derivado de un compuesto que se da en la naturaleza en el árbol de origen chino Camptotheca acuminata. El irinotecán se puede preparar siguiendo el procedimiento descrito en la patente de los EE.UU. n° 4.604.463, patente europea n° 835.257 o S. Sawada y cois., Chem. Pharm. Bull. 39, 1446 (1991). El clorhidrato de irinotecán trihidratado, investigado clínicamente como CPT-11 es un compuesto disponible en el mercado (Camptosar®, Pfizer Inc. Y Campto®, Aventis). El irinotecán y otros análogos de camptotecina representan una nueva clase de agentes químioterapéutícos citotóxicos con un mecanismo de acción única. Estos fármacos interactúan de forma específica con la enzima topoísomerasa I, una enzima nuclear que juega un papel central en la transcripción, replicacíón y reparación del ADN, y se conocen como inhibidores de topoisomerasa I. El irinotecán sirve como un precursor soluble en agua del metabolito lipófilo SN-38. El SN-38 se forma a partir de ¡rinotecán por escisión mediada por carboxílesterasa del enlace carbamato entre el resto de camptotecina y la cadena lateral dipiperidino. Se piensa que el sitio primario de conversión in vivo del fármaco precursor al SN-38 es el hígado, donde son abundantes las carboxilesterasas. Sin embargo, la conversión puede ocurrir también en otros tejidos normales y en localizaciones con tumor. El mecanismo de acción del irinotecán o de su metabolito SN-38 se debe al daño sobre la doble hebra de ADN producido durante la síntesis de ADN cuando las enzimas de replicacíón interactúan con el complejo ternario formado por la topoísomerasa I, el ADN y el irinotecán o el SN-38, impidiendo el religado de las escisiones de las hebras. Las células de mamífero no pueden reparar de forma eficaz estas escisiones de la doble hebra. Los ensayos in vitro de citotoxicidad muestran que la potencia del SN-38 en relación al irinotecán varía de 2 a 2000 veces. Sin embargo, los valores del área plasmática bajo la curva de concentración frente a tiempo (AUC) para SN-38 son de un 2% a un 8% de lo de irinotecán y el SN-38 está unido en un 95% a proteínas plasmáticas en comparación con aproximadamente un 50% de unión a proteínas plasmáticas del irinotecán. La contribución precisa del SN-38 a la actividad del irinotecán se desconoce por lo tanto, aunque se cree que es el agente responsable principal para la actividad in vivo del irinotecán. Irinotecán y SN-38 existen en una forma activa de tipo lactona y en una forma inactiva de tipo anión de hidroxiácido. Existe un equilibrio dependiente del pH entre las dos formas, de forma que un pH ácido promueve la formación de la lactona, mientras que un pH más básico favorece la forma de anión de hidroxiácido. La formulación intravenosa del clorhidrato de irinotecán trihídratado (Camptosar®) ya está disponible en el mercado en muchos países para el tratamiento de sujetos con carcinoma metastásico del colon o recto cuya enfermedad se ha reproducido o ha avanzado después de una terapia a base de 5-FU. Además, la formulación intravenosa de irinotecán está indicada como componente de una terapia de primera línea en combinación con 5-FU y leucovorin para sujetos con carcinoma metastásico del colon o recto. Se describe en detalle la preparación de formulaciones de MSS de irinotecán oral en la solicitud de patente internacional n° WO 2001/30351 publicada el 3 de mayo de 2001 y se describen formulaciones alternativas para la administración oral de irinotecán en la patente de los EE.UU. n° 6.569.453, las cuales se incorporan como referencia en su totalidad en la presente memoria descriptiva. El clorhidrato de irinotecán trihidratado oral se formula preferiblemente en forma de una formulación de matriz semisólida (MSS) en una cápsula que contiene 5 mg, 20 mg o 50 mg de sustancia farmacológica activa; ingredientes inactivos que incluyen lecitina y lauril macrogolglicéridos son la forma preferida. Las cápsulas de 5 mg y 20 mg aparecen como cápsulas de gelatina dura de tamaño 2 del tipo Licaps® con autocierre, con una tapa y un cuerpo y una cubierta opacos de color blanco conteniendo una masa cérea amarillenta. Las cápsulas de 50 mg aparecen como cápsulas de gelatina dura de tamaño 0 del tipo Licaps® con autocierre, con un cuerpo y una tapa opacos de color blanco conteniendo una masa cérea amarillenta. Las cápsulas se proporcionaron en frascos de polietileno de alta densidad (HDPE, hígh density polyethylene) con tapones de plástico de rosca con banda de sellado a prueba de niños. La invención se refiere también al uso de camptotecina oral. De manera más específica, la ¡nvención se refiere a tratamientos contra el cáncer con asociaciones de derivados de camptotecina que ¡ncluyen, pero no se limitan a, 10-hidroxicamptotecina, 9-aminocamptotecina, 9-nitrocamptotecina, irinotecán, sal de irinotecán, SN-38, CPT-11 y topotecán y un derivado de indolopirrocarbazol y un derivado de pirimidina. Los derivados de pirimidína incluyen, pero no se limitan a, compuestos que contienen uracilo, timina, citosina, metilcitosina y tiamina. Son ejemplos de tales derivados de pirimidina capecitabina, gemcitabina (Gemzar) y antifolato multi-dirigído (AMD), conocido también como pemetrexed. En una realización preferida, el derivado de indolopirrocarbazol se administra por vía oral. Se describen derivados de indolopirrocarbazol en las siguientes patentes de los EE.UU. 5.589.365, 5.437.996, 5.643.760, 5.591.842 y 5.668.271 , la totalidad de las cuales se incorporan como referencia en su totalidad en la presente memoria descriptiva. En una realización preferida el derivado de indolopirrocarbazol es edotecarina, que se muestra a continuación, y sales farmacéuticamente aceptables de la misma: Las siguientes patentes de los EE.UU. 5.804.564 y 5.922.860 describen Edotecarina y el procedimiento para obtener la misma, incorporándose como referencia en su totalidad las dos patentes mencionadas anteriormente. La patente europea EP 137.145, incorporada en la presente memoria descriptiva, describe derivados de camptotecina de la fórmula: en la que, en particular, R-i es hidrógeno, halógeno o alquilo, X es un átomo de cloro o NR2R3, en el que R2 y R3, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, pueden representar un átomo de hidrógeno, un radical alquilo opcionalmente sustituido, un carbociclo o un heterociclo que están opcionalmente sustituidos, o radicales alquilo (opcionalmente sustituidos) que forman, con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un heterociclo que opcionalmente contiene otro heteroátomo elegido de O, S y/o NR4, siendo R4 un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y en la que el grupo X-CO-O- se localiza en la posición 9, 10 u 11 en el anillo A. Estos derivados de camptotecina son agentes anticancerígenos que inhiben la topoisomerasa I, entre los que el irinotecán, en el que X-CO-O- es [4-(1-piperidino-1-p¡peridino]carboniloxi, es un principio activo que resulta particularmente eficaz en el tratamiento de tumores sólidos, y en particular, cáncer colorrectal. La solicitud de patente europea EP 74.256 describe también otros derivados de camptotecina que también se mencionan como agentes anticancerígenos, en particular, derivados de una estructura análoga a la estructura dada anteriormente y en la que X-CO-O- se remplaza con un radical -X'R', para el que X' es = O o S y R es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o acilo. Se han descrito también otros derivados de camptotecina, por ejemplo, en las patentes o solicitudes de patente EP 56.692, EP 88.642, EP 296.612, EP 321.122, EP 325.247, EP 540.099, EP 737.686, WO 90/03169, WO 96/37496, WO 96/38146, WO 96/38449, WO 97/00876, patente de los EE.UU. n° 7.104.894, JP 57 116.015, JP 57 116.074, JP 59 005.188, JP 60 019.790, JP 01 249.777, JP 01 246.287 y JP 91 12070 o en Canc. Res., 38 (1997) Abst. 1526 ó 95 (San Diego 12-16 de abril), Canc. Res., 55(3): 603-609 (1995) o AFMC Int. Med. Chem. Symp. (1997) Abs. PB-55 (Seúl 27 de julio-1 de agosto). Los derivados de camptotecina se administran normalmente a través de inyección, más particularmente por vía intravenosa en forma de una solución o emulsión estéril. Sin embargo, los derivados de camptotecína pueden ser administrados también por vía oral en forma de composiciones sólidas o líquidas. Un procedimiento que se ha usado para superar la escasa biodisponibilidad oral de 5-FU requiere la administración de un profármaco que tiene buena biodisponibilidad y finalmente se transforma en 5-FU. La capecitabina es un antimetabolito fluoropirimidínico al que se le considera que actúa principalmente como un inhibidor de timidilato sintasa. La capecitabína disponible en el mercado (? pentiloxicarbonil-d'-desoxi-d-fluorocitidina, Xeioda®) se suministra como un comprimido oblongo biconvexo recubierto de una película que contiene 150 mg o 500 mg de sustancia farmacológica activa; los ingredientes inactivos incluyen lactosa, croscarmelosa sódica, hidroxipropilmetílcelulosa, celulosa, estearato de magnesio y agua. Los comprimidos de 150 mg aparecen como comprimidos de color melocotón claro grabados con XELODA en una cara y 150 mg en la otra cara. Los comprimidos de 500 mg aparecen como comprimidos de color melocotón grabados con XELODA en una cara y 500 mg en la otra cara. La película de recubrimiento melocotón claro o melocotón contiene hidroxipropilmetilcelulosa, talco, dióxido de titanio y óxidos de hierro sintéticos amarillo y rojo. Las cápsulas se proporcionarán en frascos de vidrio. La capecitabina es un carbamato de fluoropirimidina con actividad antineoplásica. Es un profármaco administrado por vía oral de 5'-desoxi-5-fluorouridina (5'-DFUR) que se convierte en 5-fluorouracilo en el cuerpo. La capecitabina ha demostrado actividad frente a carcinomas colorrectal, de mama y de cabeza y de cuello, incluyendo aquellos resistentes a 5-FU. El nombre químico para la capecitabína es 5'-desoxí-5-fluoro-?/-[(pentiloxi)-carbon¡l]cítid¡na y tiene un peso molecular de 359,35. La capecitabina tiene la siguiente fórmula estructural: La capecitabina tiene un mecanismo de activación único que aprovecha las elevadas concentraciones de la enzima timidin fosforilasa en tejido tumoral en comparación con tejido sano, conduciendo a una generación selectiva en tumor de 5-FU. Se absorbe fácilmente en el tracto gastrointestinal y se convierte preferencialmente en 5-FU en el tejido tumoral. Después de administración oral, la capecitabina pasa intacta del tracto gastrointestinal al hígado, en el que las carboxílesterasas lo convierten en 5'-desoxi-5-fluorocitidina (5'-DFCR), y después por acción de la citidin desaminasa en el hígado y en el tejido tumoral se convierte en 5'-desoxi-5-fluorouridina (5'-DFUR) y finalmente por la acción de la tímidin fosforilasa (dThdPasa) en tejido tumoral en 5-FU. Xeioda® (capecitabina, Roche laboratorios Inc., Nutley, NJ 07110) está indicado como tratamiento de primera línea de pacientes con carcinoma colorrectal metastásico cuando se prefíere el tratamiento por terapia con sólo fluoropirimidina. La quimioterapia por combinación ha mostrado un beneficio en la supervivencia en comparación con 5-FU/LV. Xeioda® está aprobado también en combinación con docetaxel para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico después de los malos resultados de la quimioterapia previa que contiene antraciclína. Xeioda® está indicado también para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico resistente a paclitaxel y a una terapia con antraciclina, por ejemplo pacientes que han recibido dosis acumulativas de 400 mg/m2 de equivalentes de doxorubicina. La resistencia se define como enfermedad progresiva mientras dura el tratamiento, con o sin una respuesta inicial, o reincidencia durante los 6 meses en los que se completa el tratamiento con un régimen adyuvante que contiene antraciclina. En una realización preferida, el ciclo de tratamiento es de al menos 4 semanas; en una realización más preferida el ciclo de tratamiento es de al menos 3 semanas. Pfizer ha desarrollado una nueva formulación oral de irinotecán en la que el fármaco ha sido encapsulado en forma de matriz semisólida (MSS). La cápsula de MSS es la formulación preferida como consecuencia del aumento de su seguridad durante la fabricación y manipulación. La formulación de MSS evita la exposición no pretendida del agente citotóxico a sujetos no deseados como por ejemplo miembros de la familia, farmacéutico y doctores del paciente que está siendo tratado de cáncer. La biodisponibilidad de la nueva formulación en cápsula de MSS y la formulación de CCP usadas en los estudios de la fase I previa se ha comparado en perros. Se administraron 50 mg de cada formulación a cuatro perros en un diseño cruzado. Se tomaron muestras de sangre y se analizaron para determinar las concentraciones totales de irinotecán usando HPLC. Se ha encontrado que las gráficas concentración media en plasma-tiempo después de la administración de las dos formulaciones eran similares. La biodisponibilidad de irinotecán resultó comparable entre la nueva cápsula de MSS y las formulaciones de CCP cuando se estudió en perros. Se sabe que la fluoropirimidina, 5-fluorouracilo (5-FU) y el inhibidor de la topoisomerasa I, CPT-11, son agentes antineoplásicos eficaces con amplios intervalos de actividad tumoral cuando se administran por vía intravenosa (IV). Estos fármacos han comenzado a ser referencias en el cuidado en el tratamiento de cáncer colorrectal metastásico. La administración oral de agentes específicos del ciclo celular como por ejemplo fluoropirimidinas o CPT-11 es una alternativa atractiva a la administración intravenosa de estos tipos de agentes. Las formulaciones orales pueden lograr una exposición prolongada del fármaco a las células malignas que siguen el ciclo de manera activa sin la necesidad de infusión intravenosa continua. Una formulación oral puede ofrecer las ventajas de la comodidad para el paciente y la de un medio menos caro de administración prolongada del fármaco. En una realización preferida de la presente invención una formulación oral de derivados de camptotecina, como por ejemplo irinotecán, permite un procedimiento conveniente de administración prolongada que puede ser preferida en ciertos escenarios de tratamiento en combinación con otros quimioterapéuticos orales. Por ejemplo, la combinación de irinotecán y capecitabina oral proporciona una alternativa conveniente a la administración intravenosa de irinotecán y 5-FU durante un tiempo prolongado. La presente invención se refiere a la determinación de la DMT y TLD de la formulación de irínotecán oral (matriz semisólida) administrada una vez al día x 5 (días 1 a 5) seguida de capecitabina dos veces al dia diariamente x 9 (días 6 a 14) durante 3 semanas. Además, se ha estudiado el perfil global de seguridad para la combinación y se ha encontrado evidencia de actividad antitumoral para la combinación. A menos que se indique de otro modo, esta descripción usa las definiciones proporcionadas a continuación. El término "cáncer" incluye, pero no se limita a, los siguientes cánceres: mesotelioma, hepatobiliar (conducto hepático y biliar), un tumor primario o secundario en el SNC, un tumor primario o secundario en el cerebro, cáncer de pulmón (NSCLC y SCLC), cáncer de hueso, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de la cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de ovario, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, gastrointestinal (gástrico, colorrectal y duodenal), cáncer de mama, cáncer uterino, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma de la cervix, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, Enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer de intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroide, cáncer de la glándula paratiroide, cáncer de la glándula adrenal, sarcoma de tejido blando, cáncer de uretra, cáncer de pene, cáncer de próstata, cáncer testicular, leucemia crónica o aguda, leucemia mieloide crónica, línfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñon o uréter, carcinoma de célula renal, carcinoma de la pelvis renal, neoplasias del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, línfoma no asociado a Hodgkin, tumores en el eje de la espina dorsal, glioma del tronco encefálico, adenoma en la pituitaria, cáncer adrenocortical, cáncer de vesícula biliar, mieloma múltiple, colangiocarcinoma, fibrosarcoma, neuroblastoma, retínoblastoma o una combinación de uno o más de los cánceres anteriores. La frase "farmacéuticamente aceptable" se refiere a sustancias que están dentro del alcance del juicio del campo médico, adecuadas para usar en contacto con los tejidos de pacientes sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica indebidas y similares, en proporción a una relación beneficio/riesgo razonable, y eficaz para su uso pretendido. "Ligando" se usa particularmente para describir una molécula de pequeño tamaño que se une a un receptor. Una clase importante de ligandos en la presente invención son aquellos de fórmula 1 que se unen a receptores en la familia de los factores de crecimiento epidérmicos. Los ligandos pueden ser inhibidores de la función receptora y pueden ser antagonistas de la acción de los activadores.

Ciertas abreviaturas comunes en la técnica se usan libremente y se entenderán en el contexto. Entre estas están farmacocinética (FC), farmacodinámica (FD), suero fetal bovino (FBS, fetal bovine serum), penicilina/estreptomicina (pen/estrep), Roswell Park Memorial Institute (RPMI), per os (PO), una vez al día (QD, once per day), intraperitonealmente (IP), subcutáneamente (SC), ensayo inmunoabsorbente de unión a enzimas (ELISA, enzime-linked immunosorbent assay), la concentración máxima de un analito en un análisis de FC (Cmáx) y la concentración media de un analito en un análisis de FC (Cm). El término radiación, tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a terapia por radiación o a radioterapia con radiación ionizante. La radioterapia puede usarse localmente sobre un tumor sólido, como por ejemplo cáncer cerebral o de mama, o puede usarse para tratar cánceres de la sangre y del sistema linfático. El término "tratamiento" se refiere al acto de "tratar" tal y como se define inmediatamente a continuación. El término "tratar" se refiere a invertir, aliviar, inhibir el avance de, o prevenir un trastorno o afección a la que se aplica tal término, o prevenir uno o más síntomas de tal trastorno o afección. "Crecimiento celular anormal", tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, a menos que se indique lo contrario, se refiere a un crecimiento celular que es independiente de los mecanismos reguladores normales (por ejemplo, pérdida de inhibición por contacto). Éste incluye el crecimiento anormal de: (1) células tumorales (tumores) que proliferan por expresión de una tirosín quinasa mutada o sobre-expresión de un receptor tirosin quinasa; (2) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las que se da una activación aberrante de tirosín quinasa; (4) cualesquier tumores que proliferan por receptores tirosin quinasa; (5) cualesquier tumores que proliferan por activación aberrante de la serin/treonin quinasa; y (6) células benignas y malignas de otras enfermedades prol iterativas en las que se da una activación aberrante de la serin/treonin quinasa. En la presente especificación el término "cantidad terapéuticamente eficaz" quiere decir, a menos que se indique lo contrario, la cantidad de fármaco que se requiere administrar para alcanzar el efecto terapéutico deseado. En la presente memoria descriptiva el término "secuencial" quiere decir, a menos que se especifique lo contrario, caracterizado por una secuencia u orden regular. En la presente memoria descriptiva el término "por separado" quiere decir, a menos que se especifique lo contrario, mantener aparte uno del otro.

En la presente memoria descriptiva el término "simultáneamente" quiere decir, a menos que se especifique lo contrario, que sucede o se hace al mismo tiempo, es decir, los compuestos de la presente invención se administran al mismo tiempo. En la presente memoria descriptiva el término "semi-simultáneamente" quiere decir, a menos que se especifique lo contrario, la administración de compuestos de la presente invención al mismo tiempo durante un período del régimen, ciclo, programa o curso del tramiento. Por ejemplo, un ejemplo no limitado de una administración semi-simultánea incluiría la administración de CPT-11 y capecitabina durante los días 1 a 5 de un régimen de tratamiento, seguida de una administración continuada de capecitabina durante los días 6 a 14 y seguida de una administración de tarceva durante un período adicional de días. En la presente memoria descriptiva el término "continuo" quiere decir, a menos que se especifique lo contrario, infusión continua por depósito de liberación prolongada o por inyección. En la presente memoria descriptiva el término "régimen", a menos que se especifique lo contrario, se refiere a: un plan o régimen de tratamiento que específica la dosificación, el programa y la duración del tratamiento (por ejemplo el número específico de ciclos) o para una serie no especificada de ciclos la duración del régimen (por ejemplo hasta que el sujeto se cure o la enfermedad avance). En la presente memoria descriptiva el término "ciclo", a menos que se especifique lo contrario, se refiere al período de tiempo (por ejemplo días) durante los cuales se administra un fármaco a un sujeto además de los días en los que no se administra fármaco (días de descanso) hasta que se administre al sujeto el siguiente ciclo de tratamiento. Un ejemplo de un ciclo es tal y como sigue: administración de irinotecán una vez al día en los días 1 a 5, seguida de administración de capecitabina dos veces al día en los días 6 a 14, seguida de los días 15 a 21 en los que no se administra fármaco (días de descanso). Un ciclo de tratamiento con el fármaco de estudio incluye el curso del tratamiento con irinotecán como único agente o con irinotecán/capecitabina mas el tiempo requerido necesario para que el paciente se recupere de las toxicidades, y se espera que tenga una duración de 3 a 5 semanas. De esta forma, un ciclo de tratamiento se define como el período que transcurre desde el primer día de administración de irinotecán durante ese ciclo, hasta el día 22 o día 29 o día 36 respecto al día de partida del ciclo o a la recuperación de los sucesos adversos suficientes para que se pueda administrar un nuevo ciclo de tratamiento, aplicándose el caso que suceda posteriormente. Si se inicia un nuevo ciclo de terapia de estudio incluso en ausencia de estas condiciones, el ciclo anterior se considera que se ha completado. En la presente memoria descriptiva el término "programa", a menos que se especifique lo contrario, se refiere a la secuencia, dosis y frecuencia planeadas en las que se administran los fármacos quimioterapéuticos cada día de cada ciclo de tratamiento para un número especificado de veces (ciclos) o hasta que sujeto que se cure o la enfermedad avance. En la presente memoria descriptiva el término "curso", a menos que se especifique lo contrario, se refiere a los días durante cada curso de tratamiento durante los que se administra un fármaco. Un ejemplo de un ciclo de tratamiento de terapia es la administración de irinotecán en los días 1 a 5 (1 curso de tratamiento de terapia), seguida de la administración de capecitabina en los días 6 a 14 (1 curso de tratamiento de terapia), seguida de los días 15 a 21 en los que no se administra fármaco (1 curso de tratamiento).

Los términos "inhibidor selectivo de cíclooxigenasa-2" e "inhibidor selectivo de COX-2" se usan de manera indistinta y se refieren a un compuesto terapéutico que inhibe selectivamente la isoforma ciclooxigenasa-2 de la enzima ciclooxigenasa. En la práctica, la selectividad por COX-2 varía dependiendo de las condiciones bajo las que la prueba se lleva a cabo y de los inhibidores que se están sometiendo a ensayo. Sin embargo, para los propósitos de esta patente, la selectividad por COX-2 se puede medir como relación del valor de Cl50 in vitro para la inhibición de COX-1 dividido por el valor de CI50 para la inhibición de COX-2. Un inhibidor selectivo de COX-2 es cualquier inhibidor para el que la relación de Cl50 para COX-1 a CI50 para COX-2 es mayor de 1 , alternativamente mayor de 5, en otra alternativa mayor de 10, en otra alternativa más mayor de 50 y en otra alternativa mayor de 100. La patente de los EE.UU. n° 6.034.256, incorporada como referencia en la presente memoria descriptiva, proporciona ensayos in vitro útiles para determinar los valores de CI50 para COX-1 y COX-2. El término "profármaco" se refiere a un compuesto químico que puede convertirse en un compuesto terapéutico por procedimientos metabólicos o químicos simples en el interior del cuerpo del sujeto. Por ejemplo, la patente de los EE.UU. n° 5.932.598, incorporada como referencia en la presente memoria descriptiva, describe una clase de profármacos de inhibidores de COX-2. La siguiente tabla 1 proporciona definiciones de abreviaturas usadas en la solicitud de objeto. Abreviatura Definición d'-DFCR 5'-desoxi-5-fluorocitidina 5'-DFUR 5'-desoxi-5-fluorouridina 5-FU 5-fluorouracilo RAN recuento absoluto de neutrófilos Irinotecán éster (4S)-4, 11 -dietil-3,4, 12,14-tetrahidro-4-hidroxi-3, 14-dioxo- 1H-p¡rano[3',4':6,7]-indol¡zino[1 ,2-£)]quinol¡n-9-ílico del ácido [1 ,4'-bipiper¡din]-1 '-carboxílico (NR de CAS 97682-44-5) CPT-11 Clorhidrato de irinotecán trihidratado, Camptosar®, inyección de Camptosar®, Campto®. RC respuesta completa TLD toxicidad limitante de la dosis Nivel de en base a mg/m2 de área de superficie corporal dosis ECOG Eastern Cooperative Oncology Group (Grupo de Oncología Cooperativa del Este) F biodisponibilidad absoluta (fracción absorbida) G-CSF factor estimulante de colonias de granulocitos GM-CSF factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos HDPE polietileno de alta densidad HPLC cromatografía líquida de alta resolución LV Leucovorin DMT dosis máxima tolerada NE no evaluable EP enfermedad progresiva CCP cápsula cargada con polvo RP respuesta parcial EA estado de la actuación PSA antígeno específico de próstata RECIST Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos) EE enfermedad estable SN-38 metabolito activo de CPT-11 SN-38G SN-38 glucurónido MSS matriz semisólida t 2 semivida de eliminación terminal Tmáx tiempo al que aparece la concentración máxima en plasma LSN límite superior al normal Vz volumen de distribución RSB recuento de células sanguíneas blancas Tabla 1 La administración de los constituyentes de las preparaciones combinadas de la presente invención puede llevarse a cabo por separado o secuencialmente en cualquier orden. A saber, la presente invención pretende abarcar la administración de camptotecina o del derivado de camptotecina, como por ejemplo irinotecán y sus sales farmacéuticamente aceptables (incluyendo CPT-11) y un derivado de pirimidina (por ejemplo capecitabina) de un modo secuencial en un régimen que proporcionará efectos beneficiosos de la combinación de fármacos, y también pretende abarcar la co-administración de estos agentes a lo largo de un período de tiempo suficiente para recibir un efecto beneficioso de ambos agentes constituyentes de la combinación. Por lo tanto, es otro objeto de la presente invención el uso de camptotecina o de un derivado de camptotecina, como por ejemplo irinotecán y sus sales farmacéuticamente aceptables (incluyendo CPT-11) y un derivado de pirimidina (por ejemplo capecitabina) para la preparación de un medicamento para un uso secuencial para el tratamiento de cáncer en un paciente. Los constituyentes de las preparaciones combinadas según la invención pueden administrarse al paciente de cualquier modo aceptable que sea aceptable desde un punto de vista médico, incluyendo por vía oral, por vía parenteral o con estrategias terapéuticas locoregionales como por ejemplo implantes. La administración oral incluye administrar los constituyentes de la preparación combinada en una forma oral adecuada tal y como por ejemplo comprimidos, cápsulas, grageas, suspensiones, soluciones, emulsiones, polvos, jarabes y similares. La administración parenteral incluye administrar los constituyentes de la preparación combinada mediante inyecciones subcutáneas, intravenosas o intramusculares. Los implantes incluyen implantes intra-arteriales, por ejemplo un implante en arteria ¡ntra-hepática. Preferiblemente, la camptotecina o el derivado de camptotecina, como por ejemplo irinotecán y sus sales farmacéuticamente aceptables (incluyendo CPT-11 ) puede ser administrados por vía oral en forma de una formulación farmacéuticamente aceptable para administración oral, la cual puede proporcionar un medio para una exposición prolongada del fármaco a células malignas que siguen el ciclo celular de forma activa con mayor comodidad y costes potencialmente inferiores. En general, las formulaciones farmacéuticamente aceptables para administración oral según la presente invención pueden comprender una cantidad terapéuticamente eficaz de camptotecina o derivado de camptotecina, como por ejemplo irinotecán y sus sales farmacéuticamente aceptables (incluyendo CPT-11), en combinación con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de formulaciones orales incluyen preparaciones orales sólidas tal y como por ejemplo comprimidos, cápsulas, polvos y granulos, y preparaciones orales líquidas tal y como por ejemplo soluciones y suspensiones, que pueden prepararse siguiendo técnicas de la bibliografía convencional o técnicas comunes perfectamente conocidas por los expertos en la técnica. Pueden prepararse formas de dosificación oral adecuadas según la presente invención, por ejemplo, tal y como se describe en la solicitud de patente internacional de Pharmacia & Upjohn S.p.A. WO 01/10443 presentada el 11 de julio de 2000, solicitud de patente de los EE.UU. de Teva Pharm. Ind. LTD n° 20020147208 presentada el 20 de diciembre de 2001 y la solicitud de patente internacional de Pharmacia Italia S.p.A. WO 01/30351 presentada el 2 de octubre de 2000. Preferiblemente, el derivado de pirimidina puede administrarse por vía oral. En el procedimiento de la presente invención, la camptotecina o derivado de camptotecina, como por ejemplo irinotecán y sus sales farmacéuticamente aceptables (incluyendo CPT-11 ), y un derivado de pirimidina (por ejemplo capecitabina) pueden administrarse secuencialmente en cualquier orden. Se apreciará que el procedimiento real preferido y el orden de administración variarán, entre otras cosas, según la formulación de irinotecán en particular que se esté utilizando, la formulación de revimid en particular que se esté utilizando, la edad, peso y condición clínica del paciente destinatario y la experiencia y juicio del personal clínico o del médico que administra la terapia, entre otros factores que afectan a la dosificación seleccionada. Generalmente, la dosis debería ser suficiente para dar lugar a una ralentización, y preferiblemente a una regresión, del crecimiento de los tumores y también para provocar preferiblemente una regresión completa del cáncer. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente farmacéutico es aquella que proporciona una mejora identificable de forma objetiva observada por un observador médico u otro observador cualificado. La regresión de un tumor en un paciente se mide típicamente en referencia al diámetro de un tumor. La disminución en el diámetro de un tumor índica regresión. La regresión viene también indicada por el fracaso de los tumores a la hora de reproducirse después de que el tratamiento se haya interrumpido. En el procedimiento según la presente invención, la cantidad de camptotecina o derivado de camptotecina, como por ejemplo irinotecán y sus sales farmacéuticamente aceptables (incluyendo CPT-11 ), junto con la cantidad de un derivado de pirimidina (por ejemplo capecitabina), constituye una cantidad terapéuticamente eficaz para el tratamiento del cáncer. Otro aspecto de la presente invención es proporcionar un procedimiento para el tratamiento de cáncer en un paciente en necesidad de tal tratamiento, comprendiendo el procedimiento administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de camptotecina o derivado de camptotecina, como por ejemplo irinotecán y sus sales farmacéuticamente aceptables (incluyendo CPT-11), junto con la cantidad de un derivado de pirimidina (por ejemplo capecitabina). El régimen de dosificación se debe ajustar preferiblemte a las condiciones y respuesta del paciente y puede requerir su ajuste en respuesta a cambios en las condiciones. Se ha descubierto ahora que la administración secuenciada de derivados de camptotecina (CPT-11 ) con derivados de pirimidina es especialmente eficaz en el tratamiento de tumores sólidos, tales como cáncer de ovario, NSCLC y colorrectal. Los derivados de pirimidina que se pueden usar en la presente invención incluyen gencítabina, AMD y capecitabina. Preferiblemente, el derivado de pirimidina empleado es capecitabina. La gemcitabina (Gemzar) muestra actividad antitumoral. La sal de gemcitabina, monoclorhidrato de 2,-desoxi-2',2'-difluoroc¡tidina, se proporciona para uso clínico en forma de solución intravenosa para el tratamiento de tumores sólidos como por ejemplo cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC). La gemcitabina muestra especificidad por una de las fases celulares, matando principalmente células que experimentan síntesis de ADN (fase S) y boqueando también la progresión de las células a través de la fase de unión G1/S. La gemcitabina se metaboliza intracelularmente por nucleósido quinasas en los nucleósidos difosfato (dFdCDP) y trifosfato (dFdCTP) activos. El efecto citotóxico de la gemcitabína se atribuye a la combinación de dos acciones de los nucleósídos difosfato y trifosfato, lo que conduce a la inhibición de la síntesis de ADN. En primer lugar, el difosfato de gemcitabina inhibe la ribonucleótido reductasa, la cual es responsable de catalizar las reacciones que generan los desoxinucleósido trifosfatos para la síntesis de ADN. La inhibición de esta enzima por el nucleósido difosfato provoca una reducción en las concentraciones de desoxinucleótídos, incluyendo dCTP. En segundo lugar, el trifosfato de gemcitabina compite con dCTP en la incorporación en el ADN. La reducción en la concentración intracelular de dCTP (por la acción del difosfato) potencia la incorporación de trifosfato de gemcitabina en el ADN (autopotenciacíón). Después de la incorporación al ADN del nucleótido de gemcitabina solamente se incorpora al ADN un nucleótido adicional. Después de esta adición, existe una inhibición de síntesis adicional de ADN. La gemcitabina ha mostrado esperanzas en la combinación con CTP-11 como tratamiento para cáncer pancreático en estudios de Fase II. El AMD (antifolato multi-dírigido) es un antimetabolito que es un antagonista de folato, inhibidor de la dihidrofolato reductasa e inhibidor de la timidilato sintasa. Se proporciona para usar en forma de solución intravenosa y se ha encontrado que inhibe el crecimiento de tumores en ratones. Actualmente se está probando en seres humanos para el tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas, mesotelioma, melanoma, cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer pancreático, cáncer colorrectal y otros tumores sólidos. Para síntomas de diarrea y/o calambres abdominales que se dan en cualquier momento durante un ciclo de tratamiento con irinotecán como único agente o en combinación con capecitabina, los pacientes pueden ser tratados con Loperamide®. Se debería empezar con Loperamide a la primera señal de (1) una escasamente formada o suelta deposición o (2) la consecución de 1 a 2 movimientos intestinales más de lo normal en un día, o (3) un aumento significativo en el volumen o propiedad líquida de la deposición. La Loperamide debería ser tomada del siguiente modo: 4 mg al primer ataque de diarrea, luego 2 mg cada 2 horas de reloj hasta que la diarrea cese durante al menos 12 horas. Los pacientes pueden tomar 4 mg de Loperamíde cada 4 horas durante la noche. A los pacientes se les debería administrar Loperamide, la cual será suministrada por el patrocinador en la visita para el tratamiento inicial de forma que tengan un suministro suficiente a mano en caso de que se requiera apoyo antídiarreico. Pueden usarse medidas antidiarreicas adicionales a juicio del médico encargado. Se deberían dar instrucciones a los pacientes para que aumentaran la ingesta de líquidos para ayudar a mantener el equilibrio de fluidos y electrolitos durante los episodios de diarrea y para registrar el suceso en su diario de paciente. El tratamiento profiláctico con antieméticos no está permitido en el primer día de tratamiento en el curso de tratamiento, pero pueden administrarse en posteriores días de tratamiento y en posteriores ciclos, en base al juicio del médico encargado. La siguiente estrategia terapéutica se propone para el tratamiento de náuseas y vómitos. Cuando aparezcan náuseas o vómitos de una gravedad de grado = 1 , se sugiere que el paciente reciba uno de los siguientes agentes: (i) 10 mg de tietilperazina (Torecan®) por vía oral 1 a 3 veces al día, o (¡i) 5 ó 10 mg de proclorperazina (Compazine®) por vía oral 3 ó 4 veces al día, o (iií) 10 a 20 mg de metoclopramida (Reglan®) por vía oral 20 minutos antes de la ingesta de la dosis, o (iv) 10 a 25 mg de clorpromazina (Thorazine®) por vía oral cada 4 a 6 horas. Si un paciente experimenta todavía náuseas o vómitos no deseados con este régimen antiemético, entonces se puede cambiar el régimen para incluir un bloqueante de 5HT3 como por ejemplo uno de los siguientes: (i) 8 mg de clorhidrato de ondansetrón (Zofran®) por vía oral hasta 1 hora antes de la dosificación con irinotecán y hasta dos veces adicionales al día, o (¡i) 1 mg de clorhidrato de granisetrón (Kytril®) por vía oral hasta 1 hora antes de la ingesta de la dosis de irinotecán y 1 mg 12 horas más tarde si se necesita en el día de la ingesta de la dosis. El médico encargado podría usar como preferido cualquier otro antagonista de 5HT3 en lugar de aquellos especificados anteriormente. Pueden emplease medicaciones adicionales en presencia de náuseas o vómitos recurrentes no deseables. Posibles agentes incluyen: (i) 1 a 2 mg de lorazepam (Ativan®) por vía oral cada 4 horas, o (¡i) 4 a 8 mg de dexametasona (Decadron®) por vía oral dos veces al día. Las náuseas y vómitos que requieren antieméticos intravenosos para profilaxis se deberían considerar como una TLD. Poco tiempo después de tomar irinotecán pueden darse lagrimeo, diaforesis, sofocos, calambres abdominales, diarrea u otros síntomas de un síndrome colinérgico incipiente. En estudios pasados se ha usado atropina, 0,25 a 1 mg administrados por vía intravenosa o subcutánea, como terapia para estos síntomas en pacientes que recibían irinotecán intravenoso. Los síntomas colinérgicos molestos de algún modo pueden ser tratados con hiosciamina oral o sub-lingual, 0,125-0,25 mg cada 4 horas según sea necesario. Puede usarse la administración profiláctica de G-CSF en un paciente que está padeciendo dificultades recurrentes con neutropenia en ciclos posteriores, o puede utilizarse un uso terapéutico en pacientes con complicaciones neutropénicas graves como por ejemplo infección de tejidos, síndrome séptico, infección fúngica, etcétera. La eritropoyetina puede utilizarse también con la presente ¡nvención. En la presente invención, las siguientes definiciones en la Tabla 2 a continuación se aplican a lesiones diana: TIPO DE DEFINICIÓN RESPUESTA PARA LESIONES OBJETIVO Respuesta Desaparición de todas las lesiones diana, completa (RC) Respuesta parcial Disminución de = 30% en la suma de las dimensiones (RP) de mayor longitud de las lesiones diana tomando como referencia la suma inicial de las dimensiones de mayor longitud. Enfermedad Aumento de = 20% en la suma de las dimensiones de progresiva (EP) mayor longitud de las lesiones diana tomando como referencia la suma más pequeña de las dimensiones de mayor longitud registradas desde que comenzara el tratamiento o la aparición de 1 o más nuevas lesiones. Enfermedad estable Ni suficiente reducción para calificar como RP ni (EE) suficiente aumento para calificar como EP tomando como referencia la suma más pequeña de las dimensiones de mayor longitud desde que comenzara el tratamiento.

Tabla 2 En la presente invención, las siguientes definiciones en la Tabla 3 a continuación se aplican a lesiones no diana: TIPO DE RESPUESTA DEFINICIÓN PARA LESIONES OBJETIVO Respuesta completa Desaparición de todas las lesiones no diana y (RC) normalización de los niveles de marcador tumoral hasta < LSN. Respuesta no completa Como persistencia de = 1 lesiones no diana y/o (No RC)/enfermedad no mantenimiento de los niveles de marcador tumoral progresiva (no EP) a > LSN. Enfermedad progresiva Progresión inequívoca de lesiones no diana (EP) existentes o aparición de = 1 nuevas lesiones.

Enfermedad estable (EE) Ni suficiente reducción para calificar como RP ni suficiente aumento para calificar como EP tomando como referencia la suma más pequeña de las dimensiones de mayor longitud desde que comenzara el tratamiento.

Tabla 3 Es imprescindible para diferenciar entre respuesta o EE y EP la confirmación citológica del origen neoplásico de cualquier expansión que aparezca o empeore durante el tratamiento cuando el tumor medible ha cumplido los criterios para una respuesta o EE. Para asignar un estatus de RP o RC, deben confirmarse cambios en las medidas del tumor en pacientes con tumores que responden a través de estudios de repetición que deberían llevarse a cabo en = 4 semanas después de que se cumplan por primera vez los criterios para una respuesta. En el caso de EE, las medidas de seguimiento deben haber cumplido los criterios de EE al menos una vez después del inicio del estudio a un intervalo mínimo de 6 semanas. Cuando están presentes tanto las lesiones diana como las no diana, se registrarán por separado las estimaciones individuales. Todos los parámetros quedarán involucrados en la estimación global de la respuesta tal y como se describe en la Tabla 4 a continuación.

Criterios de respuesta Lesiones diana Lesiones no Nuevas lesiones Respuesta diana2 global RC RC No RC RC No RC / NO EP No RP RP No EP No RP EE No EP No EE EP Cualquier Sí o no EP respuesta Cualquier EP Sí o no EP respuesta Cualquier Cualquier Sí EP respuesta respuesta Tabla 4 1Solamente lesiones medibles 2Puede incluir lesiones medíbles no seguidas como lesiones diana o lesiones no medibles 3Lesiones medibles o no medibles Abreviaturas: RC = respuesta completa, EP= enfermedad progresiva, RP = respuesta parcial, EE = enfermedad estable.

La mejor respuesta global es la mejor respuesta registrada a partir del inicio del tratamiento hasta la progresíón/recurrencia de la enfermedad (tomando como referencia para la progresión del tumor las medidas más pequeñas registradas desde que comenzara el tratamiento). La estimación de la mejor respuesta del paciente dependerá de la consecución de tanto los criterios de medición como de los de confirmación. La DMT es el nivel de dosis inicial al que 0/6 ó 1/6 pacientes experimentan TLD teniendo con l siguiente dosis más alta 2/3 ó 2/6 pacientes que experimentan TLD durante el primer ciclo de tratamiento. De forma eficaz, DMT es aquella dosis asociada con la TLD del primer ciclo en < 33% de los pacientes. En un aspecto de los procedimientos de la invención, la cantidad de los agentes activos es al menos suficiente para producir sinergia terapéutica. En consecuencia, la combinación de las etapas del procedimiento de la invención es un tratamiento mejorado de un cáncer cuando se compara con cada uno en solitario. La combinación de la invención puede administrarse por vía oral, bucal, sublingual, vaginal, ¡ntraduodenal, párenteral, tópica o rectal. La formulación se adaptará preferiblemente al modo de administración en particular. Las combinaciones de anticuerpos de la invención pueden administrarse sustancialmente de modo simultáneo con los otros compuestos de la combinación. Las formulaciones de los componentes individuales de la combinación dependen de las propiedades de cada agente y del efecto farmacológico deseado por el administrador. El procedimiento de la invención es aplicable a un ser humano. También pueden ser tratados seres no humanos. Por ejemplo, el mamífero puede ser un caballo. El procedimiento de la invención es útil para administración a mamíferos hembra. El procedimiento puede ser útil también para machos. El mamífero puede ser un adulto. En otro aspecto, los bebés, niños, adolescentes y los ancianos pueden ser tratados con los procedimientos de la invención. Los procedimientos de la invención son aplicables a una amplia variedad de afecciones caracterizadas por un crecimiento celular anormal. En un aspecto, los procedimientos y kits se aplican de forma ventajosa a los cánceres. El cáncer puede seleccionarse del grupo constituido por: mesotelioma, hepatobilíar (conducto hepático y biliar), un tumor primario o secundario en el SNC, un tumor primario o secundario en el cerebro, cáncer de pulmón (NSCLC y SCLC), cáncer de hueso, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de la cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de ovario, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, gastrointestinal (gástrico, colorrectal y duodenal), cáncer de mama, cáncer uterino, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma de la cervix, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, Enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer de intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroide, cáncer de la glándula paratiroide, cáncer de la glándula adrenal, sarcoma de tejido blando, cáncer de uretra, cáncer de pene, cáncer de próstata, cáncer testicular, leucemia crónica o aguda, leucemia mieloide crónica, línfomas linfocítícos, cáncer de vejiga, cáncer de riñon o uréter, carcinoma de célula renal, carcinoma de la pelvis renal, neoplasias del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, linfoma no asociado a Hodgkin, tumores en el eje de la espina dorsal, glioma de mesencéfalo, adenoma en la pituitaria, cáncer adrenocortical, cáncer de vesícula biliar, mieloma múltiple, colangiocarcinoma, fibrosarcoma, neuroblastoma, retinoblastoma o una combinación de uno o más de los cánceres anteriores. Otros cánceres pueden ser también susceptibles de tratamiento con los procedimientos de la invención. En un aspecto, el cáncer se selecciona del grupo constituido por cáncer de ovario, cáncer de colon y cáncer de mama. En otro aspecto, el cáncer es cáncer de mama o cáncer de colon. En otro aspecto adicional, el cáncer es cáncer metastásico de mama o de colon. El procedimiento de la ¡nvención es aplicable también a una terapia adyuvante, por ejemplo, en la que el mamífero ha recibido o está recibiendo un ciclo de tratamiento de agentes quimioterapéuticos. En tal aspecto, el cáncer remanente puede ser una enfermedad residual mínima. En otro aspecto, el procedimiento de la invención puede aplicarse como una medida profiláctica. De esta forma, por ejemplo, el procedimiento puede aplicarse a un mamífero en una fase de remisión del cáncer, en el que no se puede detectar ninguna enfermedad medíble. La invención comprende también un kit que comprende: (a) un primer agente (camptotecina o derivado de camptotecina), y (b) instrucciones escritas embaladas con (a) para una administración secuencial para el tratamiento de un cáncer. De esta forma, las instrucciones escritas pueden elaborar y calificar los modos de administración. La invención comprende también un kit que comprende: (a) un segundo agente (derivado de pirimidina), tal y como se describe anteriormente, y (b) instrucciones escritas embaladas con (a) para una administración secuencial para el tratamiento de un cáncer. De esta forma, las instrucciones escritas pueden elaborar y calificar los modos de administración. La invención comprende también un kít que comprende: (a) un primer agente (camptotecína o derivado de camptotecina), tal y como se describe anteriormente, y (b) un segundo agente (derivado de pírimídina), tal y como se describe anteriormente, y (c) instrucciones escritas embaladas para (a) y (b) para una administración secuencial para el tratamiento de un cáncer. De esta forma, las instrucciones escritas pueden elaborar y modificar los modos de administración. Los compuestos descritos pueden administrarse por vía oral. La administración oral puede requerir tragar, de forma que el compuesto entra en el tracto gastrointestinal, o puede emplearse administración bucal o sublingual, por medio de la cual el compuesto entra directamente en el torrente sanguíneo desde la boca. Formulaciones adecuadas para administración oral incluyen formulaciones sólidas como por ejemplo comprimidos, cápsulas que contienen partículas, líquidos, o polvos, grageas (incluyendo las cargadas de líquido), chicles, multí- y nano-partículas, geles, solución sólida, líposomas, películas (incluyendo las muco-adhesivas), óvulos, pulverizaciones y formulaciones líquidas. Las formulaciones líquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Tales formulaciones pueden emplearse como cargas en cápsulas blandas o duras y comprenden típicamente un vehículo, por ejemplo agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa o un aceite adecuado, y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas pueden prepararse también por la reconstitución de un sólido, por ejemplo, a partir de un sobrecito. Los compuestos descritos pueden usarse también en formas de dosificación de rápida disolución, de rápida disgregación, como por ejemplo aquellas descritas en Liang and Chen, Expert Opinión in Therapeutic Patents (2001) 11(6): 981-986. Para las formas de dosificación en comprimidos, dependiendo de la dosis, el fármaco puede comprender de un 1% en peso a un 80% en peso de la forma de dosificación, más típicamente de un 5% en peso a un 60% en peso de la forma de dosificación. Además del fármaco, los comprimidos contienen generalmente un disgregante. Ejemplos de disgregantes incluyen almidónglicolato sódico, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa calcica, croscarmelosa sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxípropilcelulosa sustituida con un alquilo inferior, almidón, almidón pregelatinizado y alginato sódico. Generalmente, el disgregante comprenderá de un 1 % en peso a un 25% en peso, preferiblemente de un 5% en peso a un 20% en peso de la forma de dosificación. Generalmente se usan aglutinantes para conferir cualidades cohesivas a una formulación de comprimido. Aglutinantes adecuados ¡ncluyen celulosa microcristalina, gelatina, azúcares, polietilenglicol, gomas naturales y sintéticas, polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Los comprimidos pueden contener también díluyentes, como por ejemplo lactosa (monohidratada, monohídratada secada por pulverización, anhidra y similares), manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón y fosfato calcico dibásico dihidratado. Los comprimidos pueden incluir opcionalmente también agentes tensoactivos, como por ejemplo laurilsulfato de sodio y polisorbato 80, y deslizantes como por ejemplo dióxido de silicio y talco. Cuando están presentes, los agentes tensioactivos pueden comprender de un 0,2% en peso a un 5% en peso del comprimido, y los deslizantes pueden comprender de un 0,2% en peso a un 1% en peso del comprimido. Los comprimidos generalmente contienen también lubricantes como por ejemplo estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de cinc, estearilfumarato de sodio, y mezclas de estearato de magnesio con laurilsulfato de sodio. Los lubricantes comprenden generalmente de un 0,25% en peso a un 10% en peso, preferiblemente de un 0,5% en peso a un 3% en peso del comprimido. Otros ingredientes pueden incluir conservantes, antioxidantes, aromas y colorantes. Las mezclas del comprimido pueden comprimirse directamente para formar los comprimidos. Las mezclas del comprimido o partes de las mezclas pueden ser alternativamente granuladas en húmedo, en seco o en estado fundido; congeladas en estado fundido o extrusionadas antes de formar el comprimido. La formulación final puede comprender una o más capas y puede estar recubierta o no estar recubierta. Comprimidos que sirven de ejemplo contienen hasta aproximadamente un 80% de fármaco, desde aproximadamente un 10% en peso hasta aproximadamente un 90% en peso de aglutinante, desde aproximadamente un 0% en peso hasta aproximadamente un 85% en peso de diluyente, desde aproximadamente un 2% en peso hasta aproximadamente un 10% en peso de disgregante y desde aproximadamente un 0,25% en peso hasta aproximadamente un 10% en peso de lubricante. Para detalles adicionales en lo que concierne a la formulación de los comprimidos, véase H. Lieberman and L. Lachman, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1 (1980). Las formulaciones sólidas para administración oral pueden formularse para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, prolongada, pulsada, controlada, dirigida y programada. Para una descripción general de formulaciones adecuadas de liberación modificada, véase la patente de los EE.UU. n° 6.106.864. Para detalles de otras tecnologías útiles de liberación, como por ejemplo dispersiones de elevada energía y partículas osmóticas y recubiertas, véase Verma y cois., Pharmaceutical Technology On-line (2001 ) 25(2): 1-14. Para una discusión del uso de la goma de mascar para alcanzar liberación controlada, véase el documento WO 00/35298. Los compuestos descritos (fórmula 1 y sales) pueden ser administrados también directamente al torrente sanguíneo, en el músculo o en un órgano interno. Vías adecuadas para administración parenteral incluyen vía intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intrastemal, intracraneal, intramuscular y subcutánea. Dispositivos adecuados para administración parenteral incluyen inyectores con aguja (incluyendo micro-aguja), inyectores sin aguja y técnicas de infusión. Las formulaciones parenterales son típicamente soluciones acuosas que pueden contener excipientes como por ejemplo sales, hidratos de carbono y agentes tampón (preferiblemente a un pH desde 3 a 9), pero para algunas aplicaciones, pueden formularse de forma más adecuada como una solución estéril no acuosa o como una forma seca para ser usada junto con un vehículo adecuado como por ejemplo agua estéril libre de pirógenos. La preparación de formulaciones parenterales en condiciones estériles, por ejemplo, por liofilización, puede llevarse a cabo fácilmente usando técnicas farmacéuticas convencionales perfectamente conocidas por los expertos en la técnica. La solubilidad de los compuestos descritos usados en la preparación de soluciones parenterales puede incrementarse mediante el uso de de técnicas apropiadas de formulación, como por ejemplo la incorporación de agentes potenciadores de la solubilidad. Las formulaciones para administración parenteral pueden ser formuladas para ser de liberación inmediata y/o modificada, tal y como se describe anteriormente. De esta forma, los compuestos descritos pueden formularse en una forma más sólida para administración como un depósito implantado de liberación prolongada de compuesto activo. Los compuestos de la invención pueden administrarse también por vía tópica sobre la piel o mucosa, por vía dérmica o transdérmica. Las formulaciones típicas para este propósito ¡ncluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, pomadas, polvos finos, apositos, espumas, películas, parches cutáneos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendas y microemulsiones. Pueden usarse también Nposomas. Los vehículos típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina neutra líquida, vaselina neutra blanca, glícerina, polietilenglicol y propilenglicol. Las formulaciones tópicas pueden ¡ncluir también potenciadores de penetración. Véase, por ejemplo, Finnin and Morgan, J. Pharm. Sci. (1999) 88(10): 955-958. Otros medios de administración tópica incluyen administración por iontoforesis, electroporación, fonoforesis, sonoforesis e inyección sin aguja (por ejemplo con POWDERJECT) o con mícroaguja. Las formulaciones para administración tópica pueden ser formuladas para ser de liberación inmediata y/o modificada, tal y como se describe anteriormente. Los compuestos descritos pueden administrarse también por vía intranasal o por inhalación, típicamente en forma de un polvo seco (en solitario, como una mezcla, por ejemplo en una mezcla seca con lactosa, o como una partícula de componente de mezcla, por ejemplo, mezclado con fosfolípidos) a partir de un inhalador de polvo seco o como una pulverización en forma de aerosol a partir de un recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador (preferiblemente un atomizador que use electrohidrodinámica para producir una niebla fina) o nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado, como por ejemplo díclorofluorometano. El recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador contiene una solución o suspensión que comprende el compuesto activo, un agente para dispersión, solubilízación o prolongación de la liberación del compuesto activo (por ejemplo EtOH o EtOH acuoso), uno o más disolventes, que sirven como propulsor, y un tensioactivo opcional, como por ejemplo trioleato de sorbitán o un ácido oligoláctico. Previo al uso en una formulación de polvo seco o una formulación en suspensión, el producto farmacológico se microniza hasta un tamaño adecuado para administración por inhalación (típicamente menos de 5 mieras). Esto puede alcanzarse por cualquier procedimiento de pulverización apropiado, como por ejemplo molienda por chorro en espiral, molienda por chorro en lecho fluidizado, procesamiento de fluido supercrítíco para formar nanopartículas, homogeneización a elevada presión o secado por pulverización. Pueden formularse cápsulas, blisters y cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa) para usar en un inhalador o insuflador para que contengan una mezcla en polvo del compuesto activo, una base adecuada de polvo como por ejemplo lactosa o almidón, y un modificador de la actuación como por ejemplo L-leucina, manitol o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o, preferiblemente, monohidratada. Otros excipientes adecuados ¡ncluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa. Una formulación en solución adecuada para usar en un atomizador usando electrohidrodinámica para producir una niebla fina puede contener desde 1 µg hasta 20 mg del compuesto de la ¡nvención por actuación, y el volumen de actuación puede variar desde 1 µl hasta 100 µl. Una formulación típica puede comprender un compuesto de la presente invención, propilenglicol, agua estéril, EtOH y NaCl. Disolventes alternativos que pueden usarse en lugar del propilenglícol incluyen glicerol y polietilenglicol. Las formulaciones para administración inhalada/intranasal pueden ser formuladas para ser de liberación inmediata y/o modificada usando, por ejemplo, ácido poli(DL-láctico-coglicólico) (PGLA). Se pueden añadir aromas adecuados, como por ejemplo mentol y levomentol, o edulcorantes, como por ejemplo sacarina o sacarina sódica a las formulaciones pretendidas para administración inhalada/intranasal. En el caso de inhaladores y aerosoles de polvo seco, la unidad de dosificación se determina por medio de una válvula que libera una cantidad medida. Las unidades según la invención se disponen típicamente para administrar una dosis medida o "puf que contiene de 100 a 1000 µg de ingrediente farmacéutico activo. La dosis diaria total estará típicamente en el intervalo de 100 µg a 10 mg, la cual se puede administrar en una única dosis o, más habitualmente, como dosis divididas a lo largo del día. Los compuestos activos pueden administrarse por vía rectal o vaginal, por ejemplo, en forma de un supositorio, pesario o enema. La manteca de cacao es una base de supositorio tradicional, pero pueden usarse diversas alternativas tal y como resulte apropiado. Las formulaciones para administración rectal/vaginal pueden ser formuladas para ser de liberación inmediata y/o modificada, tal y como se describe anteriormente. Los compuestos descritos pueden administrarse también directamente en el ojo o en el oído, típicamente en forma de gotas de una suspensión micronizada o solución en solución salina estéril isotónica a pH ajustado. Otras formulaciones adecuadas para administración ocular y aural ¡ncluyen pomadas, implantes bíodegradables (por ejemplo colágeno, esponjas de gel absorbible) y no biodegradables (por ejemplo silicona), obleas, lentes y sistemas particulados o vesiculares, como por ejemplo niosomas o liposomas. Puede incorporarse un polímero como por ejemplo el ácido poliacrílico entrecruzado, polialcohol vinílico, ácido hialurónico, un polímero celulósico (por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa o metilcelulosa) o un polímero heteropolisacárido (por ejemplo goma de gelán) junto con un conservante, como por ejemplo cloruro de benzalconio. Tales formulaciones pueden ser administradas también por iontoforesís. Las formulaciones para administración ocular/aural pueden ser formuladas para ser de liberación inmediata y/o modificada, tal y como se describe anteriormente. Los compuestos descritos pueden combinarse con entidades macromoleculares solubles como por ejemplo ciclodextrina o polímeros que contienen polietilenglicol para potenciar su solubilidad, tasa de disolución, enmascaramiento de sabor, biodisponibilídad y/o estabilidad. Los complejos fármaco-ciclodextrina, por ejemplo, se encuentra que resultan generalmente útiles para la mayoría de las formas de dosificación y vías de administración. Pueden usarse complejos de inclusión y de no inclusión. Como alternativa a la formación de complejos directa con el fármaco, la ciclodextrina puede usarse como un aditivo auxiliar, es decir, como vehículo, diluyente o solubilizador. Para estos propósitos se usan comúnmente las alfa-, beta- y gamma-ciclodextrínas. Véase, por ejemploJ Ias solicitudes de patente internacional WO 91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148. Debe entenderse que la descripción anterior trata de ilustrar y de no ser restrictiva. Muchas realizaciones quedarán claras para los expertos en la técnica tras leer la descripción anterior. El alcance de la invención debería determinarse, por lo tanto, no en referencia a la descripción anterior, sino que en su lugar debería determinarse en referencia a las reivindicaciones adjuntas junto con el alcance completo de los equivalentes a los que se refieren tales reivindicaciones. Las descripciones de todos los artículos y referencias, incluyendo patentes, solicitudes de patente y publicaciones de patente, se incoforan como referencia en su totalidad y para todos los propósitos en la presente memoria descriptiva.

EJEMPL0 1 Formulación de irinotecán oral El producto farmacológico irinotecán oral se suministra en cápsulas de gelatina dura que contienen 5, 20 ó 50 mg de clorhidrato de irinotecán trihidratado en una matriz semisólida. La composición de las cápsulas de 5, 20 y 50 mg se recoge en la Tabla 5. Tabla 5. Composición nominal de la formulación de irinotecán oral Componentes 5 mg 20 mg 50 mg Composición (%) Clorhidrato de 5,0 mg 20,0 mg 50,0 mg 7,9 irinotecán trihidratado (CPT- 11) Macrogolglicéridos 52,4 mg 209,6 mg 524,0 mg 83,2 de lauroilo, Ph.

Eur. (Gelucire) Lecítína, USP 5,6 mg 22,4 mg 56,0 mg 8,9 (Epikuron) Total 63,0 mg 252,0 mg 630,0 mg 100,0 Tamaño de 2 2 0 cápsula NOTA: es importante observar que las composiciones cuantitativas son exactamente proporcionales, en otras palabras, la composición porcentual es la misma para todas las resistencias de las cápsulas.

Para diferenciar las cápsulas de 5, 20 y 50 mg se aplicó una banda coloreada sobre la superficie externa de la cubierta de la cápsula (es decir, la banda coloreada no estará en contacto directo con el contenido de la cápsula), a saber: Dosis de 5 mg, cápsulas de tamaño 2 gelatina dura del tipo Licaps® con autocierre, con una tapa y un cuerpo de color blanco opacos. Dosis de 20 mg, cápsulas de tamaño 2 de gelatina dura del tipo Licaps® con autocierre, con un cuerpo opaco de color blanco y una tapa opaca con una banda impresa en color blanco y rojo. Dosis de 50 mg, cápsulas de tamaño 0 de gelatina dura del tipo Licaps® con autocierre, con un cuerpo opaco de color blanco y una tapa opaca con una banda impresa en color blanco y negro. El producto farmacológico se almacenó a temperatura ambiente controlada en frascos opacos blancos de HDPE, cerrados con tapón de rosca de plástico con banda de sellado a prueba de niños.

EJEMPLO 2 Procedimiento de administración de irinotecán oral y capecitabína El irinotecán se administró como una única dosis oral diaria en los días 1 a 5 de cada ciclo de 3 semanas de terapia. El irinotecán se administró con agua a aproximadamente la misma hora cada mañana y después de un ayuno de 1 hora antes y 1 hora después de tomar el irinotecán. El ayuno incluía abstinencia de ingesta de medicamentos de prescripción no destinados a la investigación y sin prescripción. Se ha visto que el zumo de pomelo inhibe el metabolismo mediado por el citocromo P450 3A4 de ciertos fármacos en la pared del intestino [Greenblatt, D, von Moltke.L. Harmatz. J. y cois. Time course of recovery of cytochrome P450 3A function after single doses of grapefruit juice. Clinical Pharmacology and Therapeutics 9:74:2 121 :-129, abril de 2003]. Dado que un componente del metabolismo del irinotecán oral está mediado por P450 3A4, el zumo de pomelo no se ingirió durante al menos 3 días antes o 4 horas después de la administración de irinotecán oral. La dosis diaria apropiada de cápsulas de irinotecán, en base al área real calculada de la superficie corporal, fue ingerida en su totalidad tragando con un vaso de agua del grifo (150-200 ml). El día 1 de terapia para cada ciclo se administró en la clínica. De ahí en adelante, a los pacientes se les proporcionó un suministro adecuado de cápsulas para tomar en casa durante la duración de cada curso individual de tratamiento. La capecitabina está disponible en el mercado en los laboratorios Roche, Nutley NJ 07110 bajo la marca Zeloda®. La capecitabina se administró por vía oral en forma de dosis dividida, dos veces al día, en los días 6 a 14 (después de la administración de irinotecán oral en los días 1 a 5) de cada ciclo de tres semanas de terapia. La capecitabina se administró con agua (no zumos de fruta) a aproximadamente la misma hora cada mañana y noche, en los 30 minutos de después de una comida, administrándose cada dosis con una separación de aproximadamente 12 ± 2 horas. La dosis apropiada de comprimidos de capecitabina, en base al área real calculada de la superficie corporal, fue ingerida en su totalidad tragando con un vaso de agua del grifo (150-200 ml). A los pacientes se les proporcionó un suministro adecuado de comprimidos para tomar en casa durante la duración de cada curso individual de tratamiento.

EJEMPLO 3 Estudio de seguridad, farmacocinétíca y biodisponibilidad de una formulación en matriz semisólida de irinotecán oral y capecitabina en pacientes con tumores sólidos en estado avanzado. El irinotecán oral tiene el potencial de conseguir de forma segura y conveniente una exposición prolongada de las células tumorales en ciclación a SN-38 (metabolito activo del irinotecán). La dosis máxima tolerada (DMT) de irinotecán MSS fue de 60 mg/m2/día x 5 (Proc ASCO 22:130, 2003 n°521). Este estudio evaluó la dosis máxima tolerada (DMT), toxicidades limitantes de la dosis (TLD) de cápsulas de ¡rinotecán MSS orales administradas en los días 1 a 5 seguido de capecitabina oral en los días 6 a 14, seguido de un período de descanso de los días 15 a 21. Grupos secuencíales de pacientes recibieron irinotecán oral una vez al día durante 5 días consecutivos seguido de capecitabina durante 9 días consecutivos cada 3 semanas. DMT se definió como el nivel de dosis más elevado al que menos de 2/3 ó 2/6 de los pacientes experimenta TLD. Se trató a 11 pacientes adicionales a la DMT. La Tabla 6 a continuación proporciona un resumen del porcentaje de casos adversos de grado 3 ó 4 para el estudio. Significativamente, no se informó de fiebre neutropénica a partir del estudio. Dosis diaria (mg/m2/d) N° de Diarrea Neutropenia Nauseas Vómitos irinotecan/capecitabina pacientes (N) 40/1600 18 1 1 (5,5%) 2 (11%) 2 (11%) (5,5%) 50/1600 3 2 0 1 (33%) 0 (67%) Tabla 6 El siguiente diseño de estudio que se empleó en la primera etapa A comprendía un estudio de aumento de dosis para determinar la DMT. La segunda etapa de la Etapa B del estudio evaluaba la factibilidad del diseño del estudio a DMT para 10 sujetos de estudio adicionales. En el estudio, el irinotecán se administró por vía oral en forma de una cápsula una vez al día en los días 1 a 5 seguido de capecitabina dos veces al día en los días 6 a 14 durante un ciclo de estudio de 3 semanas. La capecitabina se administró una vez en la mañana y una vez en la tarde-noche. Se emplearon los siguientes niveles de dosis (mg/m2 de área de superficie corporal): (a) 40 mg/m2 de irinotecán una vez al día (QD) y 800 mg/m2 de capecitablna dos veces al dái (BID); y (b) 50 mg/m2 de irinotecán QD y 800 mg/m2 de capecitabina BID. El aumento de la dosis se llevó a cabo en cohortes sucesivas de 3 a 6 sujetos de estudio. La DMT se definió como el nivel de dosis más elevado con menos de 2 de 6 toxicidades limitantes de la dosis (TLD). La TLD se definió como cualquiera de los siguientes casos adversos durante el ciclo 1 del estudio; (a) toxicidad hematológica: neutropenia, fiebre neutropénica, infección neutropénica de grado 4 o trombocitopenia de grado 4, (b) diarrea de grado mayor o igual a grado 3 a pesar de terapia con de loperamide máxima; (c) nauseas o vómitos de grado mayor o igual a grado 2 a pesar de terapia antieméticos máxima; (d) toxicidades no hematológicas de grado mayor o igual a grado 3; (e) fracaso a la hora de completar un curso de tratamiento; y (f) fracaso a la hora de recuperarse de un toxicidad de grado menor o igual a un grado 1 hacia el día 35. Se usaron los siguientes criterios de elegibilidad para calificar a los sujetos de estudio (pacientes) respecto al estudio mostrado en la tabla 7 a continuación. Los criterios de no elegibilidad para el estudio se muestran en la tabla 8. CRITERIOS DE ELEGIBILIDAD REQUERIMIENTO Histológicamente tumor sólido confirmado ECOG EA 0, 1 0 2 Creatinina = 2,0 mg/dl ANC = 2.000/µ Plaqueta = 150.000/ µ Bilirrubina < LSN AST = 3 x LSN (= 5 x si el hígado presenta metástasis) Edad = 18 años Acuerdo capaz de proporcionar acuerdo informado Tabla 7 CRITERIOS DE NO ELEGIBILIDAD NO ELEGIBILIDAD tratamiento anterior irinotecán, 5-FU infusional o capecitabina, mitomicina o nitrosureas regímenes de tratamiento > 2 regímenes de quimioterapia anteriores XRT anterior > 25% de médula ósea afección relacionada con el Absorción deficiente, diarrea, tratamiento anterior enfermedad inflamatoria del intestino, obstrucción intestinal, colectomía total implicación tumoral implicación tumoral del SNC conocida tratamiento anterior anticonvulsivos que inducen enzimas a lo largo de 2 semanas antes de la terapia inicial Tabla 8 La tabla 9 a continuación proporciona un listado de las características para los pacientes que participaron en el estudio. TRATAMIENTO DE LA COHORTE 1 COHORTE 2 COHORTE DE ESTUDIO Número de sujetos de 18 estudio Días de tratamiento 1 a 5 40 mg/m2 de irinotecán 50 mg/m2 de QD irinotecán QD Días de tratamiento 6 a 14 800 mg/m2 de 800 mg/m2 de capecitabina BID capecitabina BID Días de tratamiento 15 a 21 Descanso (no Descanso (no administración de administración de fármaco) fármaco) Edad Media 55 Media 48 Intervalo 28-78 Intervalo 32-53 Sexo (varón/mujer) 8/10 2/1 Estado de actuación de 5/11/2 1/1/1 ECOG (0/1/2) Regímenes de Mediana 1 Mediana 2 quimioterapia anteriores Intervalo 0-3 Intervalo 1-2 Tipos de tumores recogidos NSCLC (4) Colorrectal en orden de frecuencia Pancreático (3) Próstata descendente Renal (2) Carcinoma Colorrectal (3) adrenocortical Melanoma Adrenocortical Colangiocarcinoma Fibrosarcoma Hepatocelular Primario desconocido Tabla 9 La tabla 10 a continuación muestra las toxicidades limitantes de la dosis observadas durante el tratamiento de los pacientes en los cohortes n°1 y n°2 de la tabla 9. Nivel de Tratados Evaluable Pacientes Criterios para Ciclos totales dosis de para TLD con TLD TLD administrados irinotecán (media, /capecitabina intervalo) (mg/m2/día) 40/1600 18 17 Paciente 203 123 (5, 1-22) Diarrea gr. 3 Vómitos gr. 3 Deshidratación gr. 3 Náuseas gr. 3 Paciente 219 Vómitos gr. 3 Náuseas gr. 3 50/1600 Paciente 207 5 (2, 1-2) Diarrea gr. 3 Deshidratación gr. 3 Náuseas gr. 3 Paciente 208 Diarrea gr. 3 Tabla 10 La tabla 11 a continuación muestra las toxicidades limitantes de la dosis de grado 3 y 4 observadas durante el tratamiento de los pacientes en las cohortes n°1 y n°2 de la tabla 9. Nivel de N Diarrea Náuseas Vómitos Fiebre Neutropenia dosis neutropénica (mg/m2/día) Ciclo 1 40/1600 18 1 (6%) 2 (11%) 2 (11%) 0 0 50/1600 3 2 (67%) 1 (33%) 0 0 o Todos los ciclos 40/1600 18 1 (6%) 2 (11%) 2 (11%) 0 1 (6%) 50/1600 3 2 (67%) 1 (33%) 0 0 0 Tabla 11 La tabla 12 a continuación muestra las reducciones de dosis requeridas durante el tratamiento de los pacientes en las cohortes n°1 y n°2 de la tabla 9. Nivel de dosis de N Número de Ciclos con dosis irinotecán/capecitabina ciclos reducida (mg/m2/día) completados (intervalo) 40/1600 18 123 (1-22) 1 50/1600 3 5 (1-2) 1 Tabla 12 La tabla 13 a continuación muestra la razón para la interrupción del tratamiento durante el tratamiento de las cohortes n°1 y n°2 de la tabla 9. Razón para interrupción Número de pacientes (N = 19) Enfermedad progresiva 15 Suceso adverso 3 Retirada del acuerdo 1 Tabla 13 La tabla 14 a continuación muestra la mejor respuesta de la etapa 2 durante el tratamiento de las cohortes n°1 y n°2 de la tabla 9. dosis de N Pacientes RP EE EP irinotecán/capecitabina evaluables (mg/m2/día) 40/1600 18 17 2 10 5 Tabla 14 La tabla 15 a continuación muestra la mejor respuesta tumoral durante el tratamiento de las cohortes n°1y n°2 de la tabla 9. Tipo de tumor Tipo de respuesta Número de pacientes (número de pacientes) evaluables Colorrectal Respuesta parcial (1) 4 Enfermedad estable (2) Cáncer de pulmón de Respuesta parcial (1) 4 células no pequeñas Enfermedad estable (2) Pancreático Enfermedad estable (2) 3 Melanoma Enfermedad estable (1) 1 Fibrosarcoma Enfermedad estable (1 ) 1 Hepatocelular Enfermedad estable (1) 1 Adrenocortical Enfermedad estable (1) 1 Tabla 15 Los solicitantes han descubierto que la administración de irinotecán oral en forma de formulación de matriz semisólida en una cápsula en combinación con una administración posterior de capecitabina proporciona un procedimiento eficaz para tratar una serie de cánceres y proporciona una alternativa conveniente a la terapia intravenosa con irinotecán y 5-FU. El régimen de dosificación de irinotecán oral administrado una vez al día x 5 día cada 3 semanas a una dosis de 40 mg/m2/día cuando va seguido de 9 días de capecítabina razón de 800 mg/m2 BID se ha visto que los pacientes lo toleran muy bien. El perfil de seguridad favorable se ve reflejado en una baja incidencia de casos adversos y en el número limitado de reducciones de dosis (2 de 128 ciclos). Sorprendentemente, no se informó de fiebre neutropénica durante estos estudios. Se prevé que pueden emplearse también otras combinaciones de dosis de irinotecán y capecitabina como por ejemplo 50 mg/m2/día seguido de 800 ó 1000 mg/m2 BID de capecitabina. Además, puede utilizarse una evaluación farmacogenética de pacientes inscritos para determinar el gen UGT1A1 y otros genes asociados al metabolismo y disposición de irinotecán con el fin de limitar casos relacionados adversos.

EJEMPLO 4 Régimen de tratamiento oral para pacientes con cáncer Se puede tratar a los sujetos administrando combinaciones de dosis de irinotecán, capecitabina y agente antitumoral. El ¡rinotecán se administra una vez al día a razón de 50 mg/m2/día de irinotecán seguido de 800 ó 1250 mg/m2 BID de capecitabina y un agente antitumoral, como por ejemplo un comprimido de 250 mg de Iressa una vez al día. De forma alternativa, pueden emplearse agentes antitumorales diferentes de Iressa como por ejemplo comprimidos de 100 mg o de 400 mg de Gleevec.

EJEMPLO 5 Régimen de ratamiento de terapia de combinación para pacientes con cáncer Se puede tratar a los sujetos administrando combinaciones de dosis de irinotecán, capecitabina y agente antitumoral. El ¡rinotecán se administra una vez al día a razón de 50 mg/m2/día seguido de 800 ó 1250 mg/m2 BID de capecitabina y un agente antitumoral, como por ejemplo Avastin o Erbitux administrados infusionalmente.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un procedimiento para tratar crecimiento celular anormal en un sujeto, comprendiendo administrar a dicho sujeto que tiene crecimiento celular anormal: (a) un compuesto seleccionado del grupo constituido por una camptotecina, un derivado de camptotecina, un derivado de indolopirrocarbazol o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de dichos compuestos; (b) un derivado de pirimidina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de dicho derivado de pirimidina; y (c) un agente antitumoral seleccionado del grupo constituido por agentes antiproliferativos, inhibidores de quinasa, inhibidores de angiogénesis, inhibidores de factor de crecimiento, inhibidores de cox-l, inhibidores de cox-ll, inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores de factor de crecimiento, radiación, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, anticuerpos, citotóxicos, anti-hormonas, anti-andrógenos y combinaciones de los mismos.

2. El procedimiento de la reivindicación 1 , en el que la camptotecina o el derivado de camptotecina se seleccionan del grupo constituido por camptotecina 10-hidroxicamptotecina, 9-aminocamptotecina, 9-nitrocamptotecina, irinotecán, sal de irinotecán, SN-38, CPT-11 , topotecán o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, y dicho derivado de indolopirrocarbazol es edotecarina.

3. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el agente antitumoral se selecciona del grupo constituido por SU-11248, CP-547.632, CP-868.596, CP-724.714, CI-1033, GW-572016, inhibidor de pan erbB2, anticuerpo monoclonal anti-CTLA4, anticuerpo monoclonal anti-IGF1 R, anticuerpo monoclonal anti-CD40, AG-013736, AG-002037, PD-0332991 , PD-0325901, exemstano, epirubicina, dexrazoxano, clorhidrato de eriotinib, genfitinib, bevacizumab, Cetuximab, trastuzumab, pertuzumab, tositumomab, britumab, tiuxetán, retuximab, panítumumab, paclitaxel, doxorubicina, celecoxib, parecoxib, deracoxib, ABT-963, etoricoxib, Lumiracoxib, BMS 347070, RS 57067, NS-398, valdecoxib, paracoxib, rofecoxib, SD-8381 , 4-metil-2-(3,4-dimetilfenil)-1-(4-sulfamoil-fenil)-1 H-pirrol, 2-(4-etoxifenil)-4-metil-1-(4-sulfamoilfenil)-1 H-pirrol, T-614, JTE-522, S-2474, SVT-2016, CT-3, SC-58125, etoricoxib y radiación.

4. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones previas, en el que el agente antitumoral se selecciona del grupo constituido por clorhidrato de eriotinib, bevacizumab, Cetuximab, pertuzumab y trastuzumab.

5. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones previas, en el que dicho agente antitumoral es radiación.

6. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones previas, en el que los compuestos (a), (b) y (c) se administran simultáneamente o semi-simultáneamente durante un ciclo de tratamiento.

7. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones previas, en el que los compuestos (a), (b) y (c) se administran por separado o secuencialmente durante un ciclo de tratamiento.

8. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones previas, en el que el crecimiento celular anormal es cáncer y se selecciona del grupo constituido por mesotelioma, hepatobiliar (conducto hepático y biliar), un tumor primario o secundario en el SNC, un tumor primario o secundario en el cerebro, cáncer de pulmón (NSCLC y SCLC), cáncer de hueso, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de la cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de ovario, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, gastrointestinal (gástrico, colorrectal y duodenal), cáncer de mama, cáncer uterino, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma de la cervix, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, Enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer de intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroide, cáncer de la glándula paratiroide, cáncer de la glándula adrenal, sarcoma de tejido blando, cáncer de uretra, cáncer de pene, cáncer de próstata, cáncer testícular, leucemia crónica o aguda, leucemia mieloide crónica, línfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñon o uréter, carcinoma de célula renal, carcinoma de la pelvis renal, neoplasias del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, linfoma no asociado a Hodgkin, tumores en el eje de la espina dorsal, glioma delmesencéfalo, adenoma en la pituitaria, cáncer adrenocortical, cáncer de vesícula biliar, mieloma múltiple, colangiocarcinoma, fibrosarcoma, neuroblastoma, retinoblastoma o una combinación de uno o más de los cánceres anteriores.

9. Un procedimiento para tratar cáncer en un sujeto, comprendiendo administrar a dicho sujeto que tiene cáncer CPT-11 oral, capecítabina y un agente antitumoral seleccionado del grupo constituido por SU-11248, CP-547.632, CP-868.596, CP-724.714, CI-1033, GW-572016, inhibidor de pan erbB2, anticuerpo monoclonal anti-CTLA4, anticuerpo monoclonal anti-IGF1 R, anticuerpo monoclonal anti-CD40, AG-013736, AG002037, PD-0332991 , PD-0325901 , exemstano, epirubicina, dexrazoxano, clorhidrato de eriotinib, genfitinib, bevacizumab, Cetuximab, trastuzumab, pertuzumab, tositumomab, ibritumomab, tiuxetán, retuximab, panitumumab, paclitaxel, doxorubicina, celecoxib, parecoxib, deracoxíb, ABT-963, etoricoxib, Lumiracoxib, BMS 347070, RS 57067, NS-398, valdecoxib, paracoxib, rofecoxib, SD-8381 , 4-met¡l-2-(3,4-dimetilfeníl)-1-(4-sulfamo¡l-fen¡l)-1H-p¡rrol, 2-(4-etoxifenil)-4-metil-1-(4-sulfamoilfenil)-1 H-pirrol, T-614, JTE-522, S-2474, SVT-2016, CT-3, SC-58125, etoricoxib y radiación.

10. El procedimiento de la reivindicación 9, en el que se administran 40 a 50 mg/m2 del CPT-11 oral en los días 1 a 5 de un ciclo de tres semanas y se administran 800 a 1250 mg/m2 de capecitabina en los días 6 a 14 del ciclo de tres semanas.