JP4535678B2 - フィブリノーゲン、トロンビン、およびアルコールを含む懸濁液、該懸濁液を調製する方法、該懸濁液によって担体をコーティングする方法、担体のコーティングを乾燥させる方法、およびコーティングされたコラーゲンスポンジ - Google Patents
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Description
本発明は、フィブリノーゲン、トロンビン、アルコール、および選択的にアプロチニンを含む懸濁液に関する。本発明はさらに、そのような懸濁液を調製する方法、およびそのような懸濁液によって担体をコーティングする方法に関する。担体は、コラーゲンスポンジのようなコラーゲン担体であってもよい。本発明はさらに、コーティングされた担体、特に、本発明に従う懸濁液によってコーティングされたコラーゲン担体を乾燥させる方法、および固化によって担体に固定された活性物質を有する得られたコーティングされたコラーゲン担体にも関する。
凝固カスケードの最終段階を模倣する市販のフィブリン膠は、存在する外科的創傷に適用する前にトロンビン溶液と混合される高度濃縮フィブリノーゲン溶液からなる。これらの混合物は、繊維素溶解酵素であるプラスミンによってフィブリン凝血が早期に解離しないように、繊維素溶解阻害剤、例えば、アプロチニン、またはε-アミノカプロン酸を含む。これらの二成分フィブリン膠は、様々な外科的技法において貴重であるが、出血が重度の場合には止血が得られる前に流れてしまう可能性がある。二成分フィブリン膠は、融解または解離を含むいくつかの準備段階をさらに必要とする。このように、それらはむしろ、非現実的で取り扱いがやっかいであり、これらのフィブリン膠を用いて成功するためには経験が必要である。
本発明の目的は、組織接着、組織密封、および止血のために即時使用可能な吸収性の組成物を提供する目的で、例えばコラーゲン担体のコーティングとして用いるために適した改善された懸濁液を提供することである。本発明のさらなる目的は、そのような懸濁液を生成する方法を提供することである。本発明のなおさらなる目的は、フィブリノーゲンとトロンビンとを含む懸濁液によってコラーゲン担体のような担体をコーティングする改善された方法を提供することである。本発明のさらなる目的は、コーティングを担体に申し分なく確実に固定する目的で、担体に適用された懸濁液の湿潤コーティングを乾燥させる方法を提供することである。本発明のなおさらなる目的は、一度コーティングされたコラーゲンスポンジが血液、体液、または生理食塩液に接触すると、凝固カスケードの最終段階を効率よく模倣するフィブリノーゲンとトロンビンとのコーティングによってコーティングされたコラーゲンスポンジを提供することである。さらに、本発明の目的は、コラーゲンスポンジに対するコーティングの十分な固定を有する、すなわち機械的衝撃を与えた場合にコーティングの剥離が申し分なく低い前記のコーティングを有するコーティングされたコラーゲンスポンジを提供することである。
フィブリノーゲンとアルコールとのフィブリノーゲン混合物を提供する段階、
トロンビンとアルコールのトロンビン混合物を提供する段階、
前記の懸濁液を得るために、フィブリノーゲン混合物とトロンビン混合物とを混合する段階、懸濁液はフィブリノーゲンおよびトロンビンの粒子を含み、粒子のFolk Ward平均直径は、35〜80μmのような、40〜78μmのような、40〜75μmのような、45〜60μmのような、47〜55μmのような25〜100μmであるか、または60〜80μmのような、65〜75μmのような60〜100μmであり、好ましくは±4μmのような、±3.5μmのような、±2μmのような、±1.5μmのような、±1μmのような、±0.8μmのような、±0.6μmのような、±0.5μmのような±5μmである。そのような懸濁液は、コラーゲン担体のような担体上にコーティングした場合、組織接着、組織密封および止血のための即時使用可能な吸収性の組成物において有効である。懸濁液は選択的に、濃縮水溶液としてフィブリノーゲン混合物に加えられるアプロチニンを含んでもよい。懸濁液が、担体上にコーティングされて乾燥すると容易に同定されるように、リボフラビンを着色剤として加えてもよい。
− 内径40〜50mmで内部の高さが55〜65mmの円柱部分、および
− それによって底の開口部が、直径2〜3mmを有する環状の開口部として円錐部分の下端で提供される、高さ17〜23mmの円錐形の底部分。
− 円柱部分の内径:46mm
− 円柱部分の内部の高さ:60mm
− 円錐形の底の内部の高さ:20.5mm
− 底の開口部の内径:2.6mm、
− 底の開口部に接続した通路の長さ:9mm、または
プラスチック材料製の容器の場合、容器および開口部は以下の寸法を有する:
− 円柱部分の内径:50mm
− 円柱部分の内部の高さ:41mm
− 円錐形の底の内部の高さ:24mm
− 底の開口部の内径:2.5mm、
− 底の開口部に接続した通路の長さ:5mm未満、
懸濁液の前記の出口時間は、25〜50秒のような、30〜50秒のような、32〜44秒のような、34〜38秒のような25〜60秒であってもよい。
− フィブリノーゲンとアルコールとのフィブリノーゲン混合物を提供する段階、
− トロンビンとアルコールのトロンビン混合物を提供する段階、
− 前記の懸濁液を得るためように、フィブリノーゲン混合物とトロンビン混合物とを混合する段階。本発明の第一の局面に従う懸濁液に関連して先に開示したパラメータおよび特徴は、本発明の第二の局面の方法にも当てはまる。
− フィブリノーゲンとアルコールとのフィブリノーゲン混合物を提供する段階、
− トロンビンとアルコールのトロンビン混合物を提供する段階、
− 前記の懸濁液を得るために、フィブリノーゲン混合物とトロンビン混合物とを混合する段階、
コーティング方法が以下を含む:
− 担体近傍の位置でフィブリノーゲン、トロンビン、およびアルコールの懸濁液を提供する段階:
− 担体のコーティング表面に前記の懸濁液を適用する段階、
フィブリノーゲンとトロンビンとを含む懸濁液によって担体をコーティングする方法を提供する。
− pH値が5.0〜6.0の間である、
− 乳酸含有量が多くとも5%である、
− アンモニア含有量が多くとも0.5%である、
− アルブミン含有量として計算した可溶性タンパク質含有量が多くとも0.5%である、
− 硫酸塩の灰含有量が多くとも1.0%である、
− 重金属含有量が多くとも20ppmである、
− 微生物純度が多くとも103CFU/gである、
− コラーゲン含有量が75〜100%である、
− 密度が1〜10mg/cm3である、
− 弾性係数が5〜100N/cm 2 の範囲である。
− コラーゲンゲルを調製する段階、
− コラーゲンフォームを得るためにコラーゲンゲルに空気を混合する段階、
− その中に小室を有する担体の乾燥ブロックを得るためにコラーゲンフォームを乾燥させる段階、
− 小室の直径が0.75mmより大きく4mm未満であるか、または小室の平均対角線寸法が3mmであるスポンジの一部をコラーゲンスポンジのブロックから単離する段階。
− フィブリノーゲンとアルコールとのフィブリノーゲン混合物を提供する段階、
− トロンビンとアルコールとのトロンビン混合物を提供する段階、
− 前記の懸濁液を得るためにフィブリノーゲン混合物とトロンビン混合物とを混合する段階、
および担体は、以下の段階を含む方法に由来するコラーゲンスポンジであってもよい:
− コラーゲンゲルを調製する段階、
− コラーゲンフォームを得るためにコラーゲンゲルに空気を混合する段階、
− その中に小室を有するコラーゲンスポンジの乾燥ブロックを得るためにコラーゲンフォームを乾燥させる段階、
− 小室の直径が0.75mmより大きく4mm未満であるか、または平均対角線寸法が3mmであるスポンジの一部をコラーゲンスポンジのブロックから単離する段階、
およびコーティングは以下によって、コラーゲンスポンジに適用してもよい:
− コラーゲンスポンジの近傍の位置にフィブリノーゲン、トロンビン、およびアルコールの懸濁液を提供する段階、
− コラーゲンスポンジのコーティング表面に懸濁液を適用する段階。
− 以下を含む方法によってコラーゲンスポンジを提供する段階:
− コラーゲンゲルを調製する段階、
− コラーゲンフォームを得るためにコラーゲンゲルに空気を混合する段階、
− その中に小室を有するコラーゲンスポンジの乾燥ブロックを得るためにコラーゲンフォームを乾燥させる段階、
− 小室の直径が0.75mmより大きく4mm未満であるか、小室の平均対角線寸法が3mmであるスポンジの一部をコラーゲンスポンジのブロックから単離する段階、
− フィブリノーゲン、トロンビン、およびアルコールの懸濁液をコラーゲンスポンジのコーティング表面に適用する段階、および
− コーティングしたコラーゲンスポンジが以下の特性の少なくとも一つを有する、担体上に乾燥コーティング表面を得るために、コーティング表面に乾燥コーティングを固定するために、コーティングした担体に1000 mbar未満の圧力を適用する段階、
− 懸濁液は、コーティング表面の単位面積あたりのフィブリノーゲン量の変化が多くとも25%であるように、コーティング表面の所定の幅に対して均一に分布する、
− コーティング材料の試料をVibrofixシェーカーにおいて800〜1200 rpmの回転数で2分間振とうした場合のコーティングの剥離が2.0 mg/cm2未満である。
本発明の方法および産物の好ましい態様を、図8も参照して以下に説明する。
フィブリノーゲンを100%エタノール中で2〜8℃でホモジナイズして、最終懸濁液容積の約80%を占めるフィブリノーゲンとアルコールとの混合液を得る。次に、リボフラビンを加える。その後、混合物をその次の処理まで密閉容器において攪拌する。
ヒトまたはウシトロンビンを注射用水に溶解する。溶液を0〜8℃の100%エタノールの35倍量に加える。それによって得られたトロンビン懸濁液を0〜8℃で80〜100秒間ホモジナイズする。
フィブリノーゲンとトロンビン混合物を混合する前に、アプロチニン溶液と注射用水をフィブリノーゲン混合物に加える。次に、トロンビン混合物をフィブリノーゲン混合物に加える。懸濁液の最終容積は、2〜8℃の100%エタノールを加えることによって調製する。
フィブリノーゲン混合物は、粒子のFolk Ward平均直径が35〜80μmである予め微小化したフィブリノーゲンとリボフラビンとを、攪拌しながら2〜8℃の94〜97%エタノールに加えることによって得られる。それによって得られたリボフラビンとエタノール混合物は、最終懸濁液容積の約70〜80%を占める。フィブリノーゲン混合物はさらに、その次の処理まで密閉容器において攪拌する。
トロンビン混合物は、−30℃の94〜97%エタノールにトロンビンを加えることによって得られる。それによって得られたトロンビン混合物を80〜100秒間ホモジナイズする。または、トロンビン混合物は、トロンビンを注射用水に溶解することによって得られ、それによって得られたトロンビン溶液を−30℃の100%エタノールの17〜35倍量に徐々に加える。懸濁液を80〜100秒間ホモジナイズする。
IKAによるUltraTurrax装置をホモジナイズ装置として用いてもよい。
トロンビン混合物を、フィブリノーゲンとリボフラビンとを含む混合物に加える。2〜8℃の94〜97%エタノールを加える。
− エタノール濃度:94〜97%
− 図9の左に示す装置によって測定した出口時間:31.5〜48秒
− 沈降挙動:総容積の百分率における固体粒子の容積:
試験開始5分後:85%以上、
試験開始24時間:50〜80%
− 粒子径:Folk Ward平均直径35〜80μm
− 円柱部分の内径:46mm、
− 円柱部分の内部の高さ:60mm、
− 円錐形の底の内部の高さ:20.5mm、
− 底の開口部の内径:2.6mm、
− 底の開口部に接続した通路の長さ:9mm。
− 円柱部分の内径:50mm、
− 円柱部分の内部の高さ:41mm、
− 円錐形の底の内部の高さ:24mm、
− 底の開口部の内径:2.5mm、
− 底の開口部に接続した通路の長さ:5mm未満。
本実施例において、懸濁液は、ヒトフィブリノーゲン処方Bおよびヒトトロンビン処方Bを含む。
フィブリノーゲン混合物:
− エタノール2800 ml(2℃〜8℃で94%)
− 湿潤ヒトフィブリノーゲン処方B 492.5 g
− リボフラビン493.5 mg
フィブリノーゲン混合物は、攪拌しながら2〜8℃で20時間保存した。
トロンビン混合物:
− エタノール100 ml(−30℃で100%)
− ヒトトロンビン処方B 12.27 g
トロンビン混合物は−30℃で18時間保存した。
懸濁液:
− トロンビン混合物157 mlをフィブリノーゲン混合物に加える。
− 2〜8℃の94%エタノールを最終懸濁液容積3500 mlとなるように加えた。
1.エタノール濃度:94.3%
2.図9の左に示すスチール装置によって測定した出口時間:36.5秒
3.沈降挙動:
a)開始5分後の沈降容積:試験容積の98%、
b)開始24時間後の沈降容積:試験容積の64%。
4.粒子径(Folk Ward平均直径):56.4±1.3μm
− 温度:5.2℃
− 絶対湿度4.8 g/kg大気
− インキュベーション時間:18.5時間
コーティング片を、温度5.2℃、絶対湿度4.8 g/kg大気で15分間インキュベートした。
コーティング片を以下の乾燥条件で真空乾燥器において乾燥した:
− 大気条件:温度5.2℃、絶対湿度4.8 g水/kg大気
− 吸引弁を通過する空気流速:23 m3/時間
− 真空:59 mbar
− 乾燥時間:4時間
本実施例において、懸濁液は、ヒトフィブリノーゲン処方Cおよびヒトトロンビン処方Cを含む。
フィブリノーゲン混合物:
− エタノール(2℃〜8℃で94%)2252 ml
− 微小化ヒトフィブリノーゲン処方C 370.7 g
− リボフラビン493.5 mg
フィブリノーゲン混合物を攪拌しながら2〜8℃で20時間保存した。
トロンビン混合物:
− エタノール(−30℃で100%)
− ヒトトロンビン処方C 12バイアル/注射用水12 ml
トロンビン混合物を−30℃で18時間保存した。
懸濁液:
− トロンビン混合物164.5 mlをフィブリノーゲン混合物に加えた。
− 2〜8℃の94%エタノールを懸濁液の最終容積が3500 mlとなるように加えた。
1.エタノール濃度:94.1%
2.図に示すスチール装置によって測定した出口時間:32.8秒
3.沈降挙動:
a)開始5分後の沈降容積:試験容積の94%、
b)開始24時間後の沈降容積:試験容積の71%。
4.粒子径(Folk Ward平均直径):49.2±0.93μm
− 温度:4.8℃
− 相対湿度90.3%
− インキュベーション時間:22.25時間
コーティング片を、温度4.9℃、絶対湿度4.8 g水/kg大気で13分間インキュベートした。
コーティング片を以下の乾燥条件で真空乾燥器において乾燥させた:
− 大気条件:温度5.2℃、絶対湿度4.9 g水/kg大気
− 吸引弁を通過する空気流速:25 m3/時間
− 真空:60 mbar
− 乾燥時間:4時間
本実施例において、懸濁液は、ヒトフィブリノーゲン処方B、ヒトトロンビン処方B、およびアプロチニンを含む。
フィブリノーゲン混合物:
− エタノール(2℃〜8℃で100%)820 ml、注射用水39.4 ml、およびアプロチニン10.6 ml
− 微小化ヒトフィブリノーゲン処方B 90.67 g
− リボフラビン141 mg
フィブリノーゲン混合物を攪拌しながら2〜8℃で20時間保存した。
トロンビン混合物:
− エタノール(−30℃で100%)50 ml
− ヒトトロンビン処方B 3.75 g
トロンビン混合物を−30℃で16時間保存した。
懸濁液:
トロンビン混合物の全容積をフィブリノーゲン混合物に加えた。
2〜8℃の100%エタノールを懸濁液の最終容積が1000 mlとなるように加えた。
1.エタノール濃度:95%
2.図9の右に示すプラスチック装置によって測定した出口時間:35秒
3.沈降挙動:
a)開始5分後の沈降容積:試験容積の89%、
b)開始24時間後の沈降容積:試験容積の76%。
4.粒子径(Folk Ward平均直径):74.4±3.5μm
− 温度:5.0℃
− 相対湿度85%
− インキュベーション時間:17時間
コーティング片を、温度5℃、相対湿度85%で35分間インキュベートした。
コーティング片を以下の乾燥条件で真空乾燥器において乾燥した:
− 大気条件:温度5℃、相対湿度85%
− 吸引弁を通過する空気流速:1.2 m3/時間
− 真空:35 mbar
− 乾燥時間:4時間
本実施例において、懸濁液は、ヒトフィブリノーゲン処方Cおよびヒトトロンビン処方Cを含む。
フィブリノーゲン混合物:
− エタノール(2℃〜8℃で94%)700 ml
− 微小化ヒトフィブリノーゲン処方C 84.42 g
− リボフラビン110 mg
フィブリノーゲン混合物を攪拌しながら2〜8℃で20時間保存した。
トロンビン混合物:
− エタノール(−30℃で100%)35 ml
− ヒトトロンビン処方C 0.54 g
トロンビン混合物を−30℃で16時間保存した。
懸濁液:
− トロンビン混合物23.0 mlをフィブリノーゲン混合物に加えた。
− 2〜8℃の100%エタノールを懸濁液の最終容積が780 mlとなるように加えた。
1.エタノール濃度:94%
2.図9の右に示すプラスチック装置によって測定した出口時間:33.5秒
3.沈降挙動:
a)開始5分後の沈降容積:試験容積の92%、
b)開始24時間後の沈降容積:試験容積の72%。
4.粒子径(Folk Ward平均直径):60.5±0.5μm
− 温度:6.0℃
− 相対湿度85%
− インキュベーション時間:18.5時間
コーティング片を、温度5℃、相対湿度85%で45分間インキュベートした。
コーティング片を以下の乾燥条件で真空乾燥器において乾燥させた:
− 大気条件:温度5℃、相対湿度85%
− 吸引弁を通過する空気流速:1.2 m3/時間
− 真空:35 mbar
− 乾燥時間:4時間
本実施例において、懸濁液は、ヒトフィブリノーゲン処方Aおよびヒトトロンビン処方Aを含む。
フィブリノーゲン混合物:
− エタノール(2℃〜8℃で100%)2540 ml
− ヒトフィブリノーゲン処方A 311.6 g
− リボフラビン440 mg
フィブリノーゲン混合物を攪拌しながら2〜8℃で20時間保存した。
トロンビン混合物:
− エタノール(−30℃で100%)210 ml
− ヒトトロンビン処方A 229 g
懸濁液:
− 注射用水87.3 mlをフィブリノーゲン混合物に加えた。
トロンビン混合物をフィブリノーゲン混合物に加えた。
2〜8℃の100%エタノールを懸濁液の最終容積となるように加えた。
1.エタノール濃度:97%
2.図9の左に示すスチール装置によって測定した出口時間:40.8秒
3.沈降挙動:
a)開始5分後の沈降容積:試験容積の95.6%、
b)開始24時間後の沈降容積:試験容積の63.5%。
4.粒子径(Folk Ward平均直径):51.8±0.8μm
− 温度:6.5℃
− 相対湿度90%
− インキュベーション時間:22.5時間
コーティング片を、温度6.5℃、相対湿度90%で10分間インキュベートした。
コーティング片を以下の乾燥条件で真空乾燥器において乾燥させた:
− 大気条件:温度6.5℃、相対湿度90%
− 吸引弁を通過する空気流速:1.2 m3/時間
− 真空:58 mbar
− 乾燥時間:4時間
本実施例において、懸濁液は、ヒトフィブリノーゲン処方A、ウシトロンビン処方、およびアプロチニンを含む。
フィブリノーゲン混合物:
− エタノール(2℃〜8℃で94%)13600 ml
− ヒトフィブリノーゲン処方A 1750.5 g
− リボフラビン2361 mg
フィブリノーゲン混合物を攪拌しながら2〜8℃で21時間保存した。
トロンビン混合物:
− エタノール(−30℃で100%)420 ml
− ウシトロンビン処方1229 g
懸濁液:
− アプロチニン溶液162.3 mlをフィブリノーゲン混合物に加えた。
− 注射用水304.7 mlをフィブリノーゲン混合物に加えた。
トロンビン混合物をフィブリノーゲン混合物に加えた。
− 2〜8℃の100%エタノールを懸濁液の最終容積となるように加えた。
1.エタノール濃度:97%
2.図9の左に示すスチール装置によって測定した出口時間:36.8秒
3.粒子径(Folk Ward平均直径):58.6±0.6μm
− 温度:6.5℃
− 相対湿度89%
− インキュベーション時間:25時間
コーティング片を、温度6.5℃、相対湿度89%で10分間インキュベートした。
コーティング片を以下の乾燥条件で真空乾燥器において乾燥した:
− 大気条件:温度6.5℃、相対湿度89%
− 吸引弁を通過する空気流速:22.5 m3/時間
− 真空:59 mbar
− 乾燥時間:4時間
ヒトフィブリノーゲン、ウシトロンビン、およびアプロチニンを含むコーティングしたコラーゲンスポンジにおいて、製造室の環境条件、例えば2〜8℃での7時間のコーティングプロセスの間のコーティング懸濁液の安定性を調べた。
技法
1.異なる担体のコーティング
装置
分析用天秤(測定精度±0.5 mg)
固定装置を備えたVibrofixシェーカー
ミリメートル目盛りの定規
ストップウォッチ、メス、ストッパー付の内径2 cmの試験管
剥離を決定する技法および計算は先に記述した通りである。
Nycomedコラーゲンスポンジを除く全ての担体は、コーティング後柔軟ではない。試料は非常に注意深く切断しなければならない。鋏を用いて切断すれば、層そのものが堅固であるために多くのコーティング材料が剥がれ落ちるであろう。Ethisorb(登録商標)パッチは、コーティング材料に対してほぼ全く関連を示さなかった。少し振とうさせると、コーティングは全て「カーペット」のように剥がれる。
Nycomedコラーゲンスポンジと他の担体材料との差を全く明らかに示す。
技法
1.異なる担体のコーティング
各担体2×4.5 cm2の領域をTachoComb Sコーティング懸濁液によってコーティングした。コーティング懸濁液の量は、TachoComb仕様書(5.5 mgフィブリノーゲン/cm2)に対応した。試料を乾燥させた。
装置/化学物質
蠕動ポンプ(IKA PA-SF)
圧緩衝ボトル(出口3個)
VDO圧力計(0〜250 mbar)
ガラス漏斗(開口部1:30mm、開口部2:15mm)
シリコンチューブおよびクランプ、ラテックス手袋(Semper med)、メス、ミリメートル目盛りの定規、鋏
生理食塩液
以下の装置をシリコンチューブを通して圧緩衝ボトルの三つの出口に気密的に接続する:
a)蠕動ポンプ
b)圧力計
c)ガラス漏斗/開口部2
湿らせたコラーゲンスポンジNycomed(TachoComb)の弾性係数は、製品の重要な特徴の一つである。弾性は、胸部および腹部手術において本質的である。接着後、担体は、例えば肺または腸の膨張および弛緩運動に従うことができなければならない。特に、Ethisorb(登録商標)は全く弾性を示さなかった。これは、コーティングから直ちに剥離した。コーティングしたWillospon(登録商標)スペシャルおよびOpraskin(登録商標)は、試験の間構造的欠陥を示さなかった。
技法:
1.異なる担体のコーティング
各担体の2×4 cm2領域をTachoComb Sコーティング懸濁液によってコーティングした。コーティング懸濁液の量は、TachoComb仕様書(5.5 mgフィブリノーゲン/cm2)に対応した。試料を乾燥させた。
装置
Endodock:内視鏡手術においてTachoComb(登録商標)を用いるためにデザインされた内視鏡ツール(図7を参照のこと)。デジタル写真装置。
各担体について撮影した写真のシリーズ:
1.非コーティングおよびコーティング担体試料の報告。
2.コーティング試料を内視鏡装置(Endodock)に挿入する。試料をガイド「ピン」の周囲に巻くことができるように、手で平坦にしなければならない。次に、試料を直径10mmのスチール管に注意深く挿入する。
Endodock管に部分的に挿入した試料の報告。
3.試料を注意深く押し出す。その後、試料を展開しなければならない。この取り扱いのために担体から剥がれたコーティングを担体のそばに集める。内視鏡装置に挿入後展開した試料およびこの取り扱いによるコーティングの喪失を報告する。
内視鏡手術にTachoComb(コーティングしたウマコラーゲンスポンジ/Nycomed)を用いることは、製品の最も要求のきびしい応用である。TachoCombを内視鏡装置に挿入する。この装置のチューブは一般的に直径が10〜13mmである。チューブに挿入されるためには、TachoCombを平坦にして、後にガイド「ピン」の周囲を包み、その後チューブに注意深く挿入する。したがって、担体に対するおよびそれ自身内でのコーティングの結合は強くなければならないが、産物は、曲がって巻き上げられるために乾燥条件においても十分に柔軟なままでなければならない。手術部位に近づけてから、TachoCombを注意深くチューブから引き出す。次に、これを開いて創傷表面に載せなければならない。これはしばしば何らかの調節を必要とする。したがって、担体に対する層の接着は、この取り扱いに耐えるために十分に強くなければならない。
本文において言及したコラーゲンスポンジは、図10および11に一般的に示し、および下記に示す方法によって製造してもよい。
− コラーゲンゲルを調製する段階、
− コラーゲンフォームを得るためにコラーゲンゲルに空気を混合する段階、
− その中に小室を有するコラーゲンスポンジの乾燥ブロックを得るためにコラーゲンフォームを乾燥させる段階、
− 小室の直径が0.75mmより大きく4mm未満であるか、または小室の平均直径が多くとも3mmであるスポンジの一部を、コラーゲンスポンジのブロックから単離する段階。
− 腱を−10℃〜−30℃の温度で保存して、腱を剥離する、
− 腱から異物タンパク質を除去する、
− 腱における生殖細胞の含有量を減少させる、
− 腱を膨張させる、
− 膨張した腱をホモジナイズする。
− コラーゲンフォームを作製するためにミキサーを用いて周囲の空気をゲルに混合する段階、
− 混合したゲルフォームを分画チャンネルに送る段階、
− 分画チャンネルに含まれるコラーゲンゲルとコラーゲンフォームとを分離する段階。
− 分画チャンネルに含まれるコラーゲンフォームの選択した部分を分離する段階、
− コラーゲンフォームの選択した部分を乾燥させるために分画チャンネルから送る。
− pH値が5.0〜6.0、
− 乳酸含有量が多くとも5%
− アンモニア含有量が多くとも0.5%
− アルブミン含有量として計算した可溶性タンパク質含有量が多くとも0.5%
− 硫酸塩の灰含有量が多くとも1.0%
− 重金属含有量が多くとも20ppm
− 微生物純度は多くとも103CFU/g− コラーゲン含有量は75%〜100%
− 密度が2〜7mg/cm3のような1〜10mg/m3、
− 弾性係数は10〜50N/cm 2 のような5〜100N/cm 2 。
− コラーゲンゲルを調製する段階、
− コラーゲンフォームを得るためにコラーゲンゲルに空気を混合する段階、
− その中に小室を有するコラーゲンスポンジの乾燥ブロックを得るためにコラーゲンフォームを乾燥する段階、
− 以下の特性を有するスポンジの一部をコラーゲンスポンジのブロックから単離する段階、
− 弾性係数が5〜100N/cm 2 の範囲である、
− 密度が1〜10mg/cm3の範囲である、
小室の直径は0.75mmより大きく4mm未満であるか、または小室の平均直径は多くとも3mmである。
と、それを適用するための機器を開示する。
(図8)懸濁液の作製からコーティングされたコラーゲンスポンジの充填までの一連
のサブプロセスを説明する流れ図である。
(図9)懸濁液の粘度測定を得るために用いられる装置の図である。
(図10および図11)コラーゲンスポンジを得るためのプロセスを説明する流れ図
である。
Claims (13)
- フィブリノーゲン及びトロンビンの粒子を含む懸濁液を調製する方法であって、トロンビンとアルコールとのトロンビン混合物が0℃〜8℃の温度で80〜100秒間ホモジナイズされる、トロンビン混合物を提供する段階、0℃〜12℃の温度においてフィブリノーゲンとアルコールとのフィブリノーゲン混合物を提供する段階、及びFolk Ward平均直径が25〜100μmであるフィブリノーゲンおよびトロンビンの粒子を含む懸濁液を得るためにフィブリノーゲン混合物とトロンビン混合物を混合する段階、を含み、0℃〜12℃の温度で懸濁液が担体に適用される、該方法。
- トロンビンを水に溶解し、トロンビン混合物をホモジナイズする前に17〜35倍量の100%エタノールをトロンビン溶液に添加することを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- Folk Ward平均直径が25〜100μmである粒子を得るために、フィブリノーゲン混合物を提供する段階において、フィブリノーゲンが予め微小化される、請求項1又は2に記載の方法。
- 混合物を提供する段階において、混合物がホモジナイズされる、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 粒子のFolk Ward平均直径が35〜80μmである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 懸濁液の粘度が、重力のみの影響を受ける場合、懸濁液の容積90〜120mlが、以下を有する容器の底の開口部の中に25〜75秒間存在するような粘度である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法:
− 内径が40〜50mmで高さが55〜65mmの円柱部分、および
− 高さが17〜23mmの円錐形の底の部分であって、それによって底の開口部が直径2〜3mmの環状の開口部として円錐部分の下端に提供される部分。 - 請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法によって得られる、フィブリノーゲン、トロンビン、およびアルコールを含む懸濁液。
- 以下の段階を含む、請求項7に記載の懸濁液で担体をコーティングする方法:
− コーティング表面1cm2あたり0.08ml〜0.12mlの懸濁液を0〜12℃の温度で担体に適用する段階、
− 担体上で乾燥したコーティング表面を得るために、乾燥したコーティングをコーティング表面に固定するために、コーティングした担体に0℃〜12℃の温度で1000mbar未満の圧力を供する段階。 - 担体がコラーゲン担体である、請求項8に記載の方法。
- コラーゲン担体がコラーゲンスポンジである、請求項8又は9に記載の方法。
- 懸濁液のトロンビン含有量が20〜40I.U./mlである、請求項8〜10のいずれか一項に記載の方法。
- トロンビン含有量がコーティング表面に対して平均で2〜4I.U./cm2である、請求項8〜11のいずれか一項に記載の方法。
- コーティングされた担体が、周囲の大気の相対湿度75〜99%で前記の圧力及び前記の温度に供される、請求項8〜12のいずれか一項に記載の方法。
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