JP4294960B2 - 抗癌剤としてのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤 - Google Patents

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Description

本発明は、２−置換４−ヘテロアリール−ピリミジン、それらの調製物、それらを含有する医薬組成物、及び癌、白血病、乾癬等の増殖性疾患の治療におけるそれらの使用法に関する。
抗喘息性を有する数種の４，５，６−置換−Ｎ−（置換−フェニル）−２−ピリミジンアミンに関する記載が欧州特許出願公開第２３３４６１号（特許文献１）にある。抗増殖性を有し、ＣＤＫ１／サイクリンＢ同様にプロテインキナーゼＣ、上皮増殖因子受容体関連チロシンプロテインキナーゼ（ＥＧＦ−Ｒ−ＴＰＫ）を阻害する４−ヘテロアリール−Ｎ−（３−置換−フェニル）−２−ピリミジンアミン数種についてＷＯ９５／０９８４７号（特許文献２）に記載がみられ、ヘテロアリールとしてはピリジル及びインドリルが例示されている。
J. Med. Chem. (1993) Vol. 36, pp. 2716-2725, Paul, R. et al.（非特許文献１）には、抗炎症活性を有するフェニルアミノ−ピリミジンのさらなる種類が記載されている。かかる化合物には、ピリミジン環４位に非置換ピロール基、一置換２−チエニル基、及びジメチル−３−フリル基が含まれる。
本発明の目的は、さらなる種類のＮ−フェニル−２−ピリミジン抗増殖性化合物を提供することにある。本発明化合物は意外なことにプロテインキナーゼＣの阻害剤とはならないことがわかっている。以下に述べるように、本発明化合物の活性は、細胞株における細胞増殖を阻害する及び／又はサイクリン依存性キナーゼ酵素を阻害するものとして示される。
欧州特許出願公開第２３３４６１号明細書 国際公開第ＷＯ９５／０９８４７号パンフレット J. Med. Chem. (1993) Vol. 36, pp. 2716-2725, Paul, R. et al.
本発明は第一に、一般式(Ｉ)



［式中、Ｘ1及びＸ2の一方がＮＨを、他方がＣＲ9を示し；
Ｚは、ＮＨ、ＮＨＣＯ、ＮＨＳＯ2、ＮＨＣＨ2、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、又はＣＨ＝ＣＨを示し；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3 及びＲ ９ はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル、アリール、アラルキル、複素環、ハロゲノ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、（Ｒ’’’）nＮＨ2、（Ｒ’’’）nＮＨ−Ｒ’、（Ｒ’’’）nＮ−（Ｒ’）（Ｒ’’）、ＮＨ−アリール、Ｎ−（アリール）2、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−Ｒ’、ＣＯＯ−アリール、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ−Ｒ’、ＣＯＮ−（Ｒ’）（Ｒ’’）、ＣＯＮＨ−アリール、ＣＯＮ−（アリール）2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＦ3、ＣＯ−Ｒ’又はＣＯ−アリールを示し（アルキル、アリール、アラルキル、及び複素環の各基はさらに、ハロゲノ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−メチル（O-methyl）、ＮＨ2、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、及びＣＦ3から選択される１若しくは２以上の基で置換されていてもよい）、ここで、Ｒ 1 、Ｒ 2 及びＲ 9 の少なくとも一つの基は、水素原子以外の基を示し；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8はそれぞれ独立して、水素原子、置換又は非置換の低級アルキル、ハロゲノ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＨ、置換又は非置換のアルコキシ、ＮＨ2、ＮＨ−Ｒ’、Ｎ−（Ｒ’）（Ｒ’’）、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−Ｒ’、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ−Ｒ’、ＣＯＮ−（Ｒ’）（Ｒ’’）、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＮＨ2、又はＣＦ3を示し；
Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’はそれぞれ独立して、同じ若しくは異なるアルキル基を示し、ｎは０若しくは１である。］で表される化合物、及びその薬学上許容される塩に関する。
ここに用いる「アルキル」なる用語には、炭素原子数が１〜８の直鎖状及び分枝状両方のアルキル基を含み、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等が例示され、「低級アルキル」なる用語は、炭素原子数が１〜４である基に対して同様に用いられる。
「アリール」なる用語は、炭素原子数が６〜１０の基を含めるものとして用いられ、フェニル、ナフチル等が例示される。
「アラルキル」なる用語は、上述のアルキルとアリールなる用語をあわせたものとして用いられる。
式Ｉで表される化合物としては、環状炭素原子のいずれか１つによってピリミジン環に結合する一置換、二置換、若しくは三置換のピロールラジカルを有するものが好ましい。ピロールラジカルとしては、ピロール−３−イル基（すなわち、Ｘ1がＣＲ9で、Ｘ2がＮＲ10、好ましくはＮＨ）で二置換又は三置換であるものが好ましい。
ピロール基は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ9及びＲ10によって置換されていてもよい。Ｒ1、Ｒ2、また必要に応じてＲ9及びＲ10がそれぞれ独立して、水素原子、アルキル、アリール、アラルキル、複素環、ハロゲノ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、（Ｒ’’’）ｎＮＨ2、（Ｒ’’’）ｎＮＨ−Ｒ’、（Ｒ’’’）ｎＮ−（Ｒ’）（Ｒ’’）、ＮＨ−アリール、Ｎ−（アリール）2、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−Ｒ’、ＣＯＯ−アリール、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ−Ｒ’、ＣＯＮ−（Ｒ’）（Ｒ’’）、ＣＯＮＨ−アリール、ＣＯＮ−（アリール）2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＦ3、ＣＯ−Ｒ’ 又はＣＯ−アリールを示し、アルキル、アリール、アラルキル及び複素環の各基はさらに、ハロゲノ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−メチル（O-methyl）、ＮＨ2、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、及びＣＦ3から選択される１若しくは２以上の基と置換されていてもよい。最も好ましいのはＲ10が水素原子である。
Ｒ1、Ｒ2及びＲ9はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ、ＮＯ2、ＣＮ、（Ｒ’’’）ｎＮ−（Ｒ’）（Ｒ’’）、ＣＯＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、及び複素環から選択されることがより好ましい。Ｒ1、Ｒ2及びＲ9のうち、少なくとも１個、より好ましくは少なくとも２又は３個が水素原子ではないことが好ましい。
Ｒ1は、水素原子、ＣＮ、ハロゲノ、ニトロ、アルキルアミノ、又は複素環基を示すことが好ましい。Ｒ1がハロゲノであるときは、クロロ又はブロモから選択されることが好ましい。Ｒ1がアルキルアミノであるときは、ジエチルアミノメチル又はジメチルアミノメチルであることが好ましい。Ｒ1が複素環基であるときは、モルホリン−４−イルメチル又は４−メチル−ピペラジン−１−イルメチルを示すことが好ましい。Ｒ1は、水素原子又はＣＮであることが最も好ましい。
Ｒ1が好ましい上記のとおりであるとき、Ｒ2及びＲ9はいずれも低級アルキル、好ましくはメチルであることが好ましい。
Ｚ基は、ＮＨ、ＮＨＳＯ2及びＮＨＣＨ2であることが好ましく、ＮＨであることが最も好ましい。
フェニル置換基Ｒ4〜Ｒ8はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、スルファミル、ＣＮ、Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’’）、Ｃ1-4アルキル、及び置換Ｃ1-4アルキルから選択される。
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8はそれぞれ独立して、水素原子、非置換の低級アルキル、ハロゲノ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＨ、Ｎ−（Ｒ’）（Ｒ’’）、又はＣＦ3を示すことがより好ましく、そのとき、Ｒ’、Ｒ’’及び Ｒ’’’はそれぞれ独立して同一の又は異なるアルキル基を示し、ｎは０又は１である。
Ｒ4〜Ｒ8はそれぞれ独立して、水素原子、Ｆ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＦ3、及びジメチルアミノから選択されることが、より一層好ましい。上記Ｒ4〜Ｒ8の好適例のうち、Ｒ4及びＲ8が水素原子であることが最も好ましい。
従って、特に好適な実施態様には、フェニル基が２、３又は４位において、水素原子、Ｆ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＦ3又はＯＭｅのうちの少なくとも１個で置換されている２−［Ｎ−（フェニル）］−４−（２，４−ジメチルピロール−３−イル）ピリミジンアミンが含まれる。
上記実施態様においてフェニル基が２、３又は４位のいずれかにおいて、Ｆ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ3又はＯＭｅによって一置換されているか、或いは２，４−ジフルオロ、３，５−ジフルオロ、３，４−ジフルオロ、２，４−ジクロロ、３，５−ジクロロ、３，４−ジクロロ、又は４−クロロ−３−トリフルオロメチルによって二置換されていることが好ましい。
より一層好適な実施態様には、フェニル基が２、３又は４位において、Ｆ、ＮＨ（ＣＨ3）2、ＮＯ2、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＣＦ3の少なくとも１つで置換されている２−［Ｎ−（フェニル）］−４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル）ピリミジンアミンが含まれる。
上記実施態様の範囲において、フェニル基が３又は４位のいずれかにおいて、Ｆ、ＮＨ（ＣＨ3）2、ＮＯ2、ＯＨ、Ｉ、又はＣＦ3によって一置換されているか、或いは４−メチル−３−ニトロ、３−ヨード−４−メチル、４−クロロ−３−メチル、３−ヒドロキシ−４−メチル、４−フルオロ−３−メチル、又は４−メチル−３−フルオロによって二置換されていることが好ましい。
より一層好適な実施態様には、以下のものが含まれる。
好ましくはフェニル基が４位において、Ｆ、ＮＨ（ＣＨ3）2、ＮＯ2、ＯＨ、Ｉ、又はＣＦ3によって、より好ましくはフルオロ基又はＮＨ（ＣＨ3）2基によって一置換されている２−［Ｎ−（フェニル）］−４−（２，４−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジンアミン。
好ましくはフェニル基が３又は４位において、Ｆ、ＮＨ（ＣＨ3）2、ＮＯ2、ＯＨ、Ｉ、又はＣＦ3によって、より好ましくは４−フルオロ基又は３−ニトロ基によって一置換されている２−［Ｎ−（フェニル）］−４−（２，４−ジメチル−５−ハロゲノ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジンアミン（ハロゲノ基はクロロ又はブロモであることが好ましい）。
好ましくはフェニル基が４位において、Ｆ、ＮＨ（ＣＨ3）2、ＮＯ2、ＯＨ、Ｉ、又はＣＦ3によって、より好ましくはフルオロ基によって一置換されている２−［Ｎ−（フェニル）］−４−（２，４−ジメチル−５−ジアルキルアミノアルキル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジンアミン（ジアルキルアミノアルキル基はジエチルアミノメチル又はジメチルアミノメチルであることが好ましい）。
好ましくはフェニル基が４位において、Ｆ、ＮＨ（ＣＨ3）2、ＮＯ2、ＯＨ、Ｉ、又はＣＦ3によって、より好ましくはフルオロ基に一置換されている２−［Ｎ−（フェニル）］−４−（２，４−ジメチル−５−（複素環）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジンアミン（複素環基が、５−モルホリン−４−イルメチル基又は４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル基であることが好ましい）。
本発明の化合物は以下から選択されることが、最も好ましい。
［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン
［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ニトロ−フェニル）−アミン
［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−ヨード−フェニル）−アミン
（３，４−ジフルオロ−フェニル）−［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン
（４−クロロ−フェニル）−［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン
（３，５−ジフルオロ−フェニル）−［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン
４−［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェノール
３−［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェノール
（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン
（２，４−ジクロロ−フェニル）−［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン
（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン
［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
（３−クロロ−フェニル）−［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン
N−［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ベンゼン−１，４−ジアミン
（３−クロロ−４−ヨード−フェニル）−［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン
［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−アミン
３，５−ジメチル−４−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
４−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
４−［２−（４−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
３，５−ジメチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
４−［２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
４−［２−（３−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
３，５−ジメチル−４−［２−（４−メチル−３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
４−［２−（３−ヨード−４−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
４−［２−（４−クロロ−３−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
４−［２−（３−ヒドロキシ−４−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
４−［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
４−［２−（３−フルオロ−４−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
４−［２−（４−ジメチルアミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
４−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド
［４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン
（４−フルオロ−フェニル）−［４−（１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン
［４−（２，４−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン
Ｎ−［４−（２，４−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−N’，Ｎ’−ジメチル−ベンゼン−１，４−ジアミン
［４−（５−アミノ−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン
［４−（５−ブロモ−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン
［４−（５−ブロモ−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ニトロ−フェニル）−アミン
［４−（５−クロロ−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン
［４−（５−ジエチルアミノメチル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン
［４−（５−ジメチルアミノメチル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン
［４−（２，４−ジメチル−５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン
[４−［２，４−ジメチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−ピリミジン−２−イル]−（４−フルオロ−フェニル）−アミン
上記化合物の構造は図１に示した。
観察された特に好適な化合物は、ＣＤＫ２／サイクリンＥのＩＣ50が５μＭ（±０．０５）未満であってＣＤＫ阻害剤となるものであり、以下の化合物が含まれる。
［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン
［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ニトロ−フェニル）−アミン
［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−ヨード−フェニル）−アミン
（３，４−ジフルオロ−フェニル）−［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン
（４−クロロ−フェニル）−［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン
（３，５−ジフルオロ−フェニル）−［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン
４−［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェノール
３−［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェノール
［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
（３−クロロ−４−ヨード−フェニル）−［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン
［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−アミン
３，５−ジメチル−４−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
４−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
４−［２−（４−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
３，５−ジメチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
４−［２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
４−［２−（３−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
３，５−ジメチル−４−［２−（４−メチル−３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
４−［２−（３−ヨード−４−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
４−［２−（４−クロロ−３−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
４−［２−（３−ヒドロキシ−４−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
４−［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
４−［２−（３−フルオロ−４−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
４−［２−（４−ジメチルアミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
４−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド
（４−フルオロ−フェニル）−［４−（１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン
［４−（２，４−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン
Ｎ−［４−（２，４−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ベンゼン−１，４−ジアミン
［４−（５−ブロモ−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン
［４−（５−ブロモ−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ニトロ−フェニル）−アミン
［４−（５−クロロ−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン
［４−（５−ジエチルアミノメチル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン
［４−（５−ジメチルアミノメチル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン
［４−（２，４−ジメチル−５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン、及び
｛４−［２，４−ジメチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−アミン
上記化合物の中でより好ましいのは、ＣＤＫ２／サイクリンＥのＩＣ50が１μＭ（±０．０５）未満であってＣＤＫ阻害剤となるものであり、以下の化合物が含まれる。
［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン
［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ニトロ−フェニル）−アミン
［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−ヨード−フェニル）−アミン
［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
３，５−ジメチル−４−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
４−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
４−［２−（４−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
３，５−ジメチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
４−［２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
４−［２−（３−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
３，５−ジメチル−４−［２−（４−メチル−３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
４−［２−（３−ヨード−４−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
４−［２−（４−クロロ−３−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
４−［２−（３−ヒドロキシ−４−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
４−［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
４−［２−（３−フルオロ−４−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
４−［２−（４−ジメチルアミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
４−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド
［４−（２，４−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン
Ｎ−［４−（２，４−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ベンゼン−１，４−ジアミン
［４−（５−ブロモ−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン
［４−（５−ブロモ−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ニトロ−フェニル）−アミン
［４−（５−クロロ−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン
［４−（５−ジエチルアミノメチル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン
［４−（５−ジメチルアミノメチル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン、及び
［４−（２，４−ジメチル−５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン
上記化合物の中でより一層好ましいのは、ＣＤＫ２／サイクリンＥのＩＣ50が０．５μＭ（±０．０５）未満であってＣＤＫ阻害剤となるものであり、以下の化合物が含まれる。
［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ニトロ−フェニル）−アミン
［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−ヨード−フェニル）−アミン
３，５−ジメチル−４−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
４−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
４−［２−（４−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
３，５−ジメチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
４−［２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
４−［２−（３−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
３，５−ジメチル−４−［２−（４−メチル−３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
４−［２−（３−ヒドロキシ−４−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
４−［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
４−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド
［４−（２，４−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン
［４−（５−ブロモ−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ニトロ−フェニル）−アミン、及び
［４−（５−ジメチルアミノメチル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン
以下の化合物は、各種セルベースアッセイ（cell-based assay）の結果、特に有効な抗増殖剤であることが認められたものである。
［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ニトロ−フェニル）−アミン
［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
（３−クロロ−４−ヨード−フェニル）−［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン
３，５−ジメチル−４−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
４−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
４−［２−（４−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
３，５−ジメチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
４−［２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
４−［２−（３−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
３，５−ジメチル−４−［２−（４−メチル−３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
４−［２−（３−ヨード−４−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
４−［２−（４−クロロ−３−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
４−［２−（３−ヒドロキシ−４−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
４−［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
４−［２−（３−フルオロ−４−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
４−［２−（４−ジメチルアミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
４−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド
（４−フルオロ−フェニル）−［４−（１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン
［４−（２，４−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン
Ｎ−［４−（２，４−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−N’，Ｎ’−ジメチル−ベンゼン−１，４−ジアミン
［４−（５−ブロモ−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ニトロ−フェニル）−アミン
［４−（５−ジエチルアミノメチル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン
［４−（５−ジメチルアミノメチル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン、及び
[４−［２，４−ジメチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−ピリミジン−２−イル]−（４−フルオロ−フェニル）−アミン
式Ｉで表される化合物は、抗増殖活性を有することが判明しており、従って、癌、白血病、またそれ以外にも乾癬や再狭窄などの非制御性の細胞増殖を伴う疾患の治療に有用であると確信される。本発明の範囲に含まれる抗増殖効果は、本明細書に定義するように、例えばＡ５４９、ＨＴ２９、Ｓａｏｓ−２、ＨｅＬａ、又はＭＣＦ−７のいずれかの細胞株を用いたインビトロでのホールセルアッセイ（whole cell assay）でみられる細胞増殖抑制能により、或いは適切なアッセイでみられるＣＤＫ酵素（ＣＤＫ２又はＣＤＫ４等）の抑制により、明らかにされる。かかるアッセイに関しては、その実施方法も含めて実施例１７に、より詳細に記載している。上記細胞株アッセイ及び酵素アッセイを実施することにより、化合物が本発明の趣旨に照らして抗増殖性であるか否かを測定できる。
理論に拘束されることを望まず、本発明の化合物は、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ；protein kinase C）非依存的にその抗増殖効果を発揮するものと確信する。細胞周期制御に関与していることが判明しているサイクリン依存性キナーゼ酵素（ＣＤＫ；cyclin-dependent kinase）が、多数の本発明化合物により阻害される。これらＣＤＫには、ＣＤＫ２及びＣＤＫ４や、とりわけＣＤＫ２とサイクリンＥ、ＣＤＫ４とサイクリンＤ１との相互作用が含まれる。さらに、これら本発明化合物は、増殖性疾患に関与するＣＤＫ酵素に対して選択性を示すという利点があると信じられる。「選択性」なる用語は、ある化合物が、他の酵素（ＰＫＣなど）に対して何らかの阻害効果を有していても、増殖性疾患に関与する酵素に対して優先的に効果を示すことを意味する。
本発明の化合物は、細胞周期のあらゆる過程又は段階、例えば、核膜形成、細胞周期における休止期（Ｇ０）からの脱却、Ｇ１期の進行、染色体の非凝縮、核膜破壊、ＳＴＡＲＴ、ＤＮＡ複製の開始、ＤＮＡ複製の進行、ＤＮＡ複製の停止、中心体の複製、Ｇ２期の進行、有糸***又は減数***における機能の活性化、染色体の凝縮、中心体の分離、微小管の核生成、紡錘体の形成及び機能、微小管モータータンパク質との相互作用、染色分体の分離及び分断、有糸***機能の不活化、収縮性環の形成、及び細胞質***機能などの過程又は段階において阻害する。特に本発明の化合物は、クロマチン結合、複製複合体の形成、複製ライセンシング、リン酸化又は他の二次修飾活性、タンパク質分解、微小管結合、アクチン結合、セプチン結合、微小管の組織化センター（microtubule organizing center）における核生成活性、及び細胞周期シグナル伝達経路における構成因子への結合など、いくつかの遺伝子機能に影響を及ぼす。
従って本発明のさらなる実施態様は、増殖性疾患の治療に、式Iで表される化合物を１若しくは２以上使用することに関する。かかる増殖性疾患は癌又は白血病であることが好ましい。ここにおいて増殖性疾患なる用語は、細胞周期の制御が必要とされる疾患を全て含むべく広義に使用され、再狭窄及び心筋症等の心臓血管疾患、糸球体腎炎及び関節リューマチ等の自己免疫疾患、乾癬等の皮膚病、抗炎症性疾患、抗真菌性疾患、マラリア等の抗寄生虫性疾患、気腫、並びに脱毛症が列挙される。これらの疾患において本発明化合物は、所望細胞内で必要に応じてアポトーシスを誘導し、或いは静止状態を維持する。
本発明における特に好適な実施態様は、ＣＤＫ依存性又は感受性疾患の治療に式Ｉで表される化合物を１若しくは２以上使用することに関する。ＣＤＫ依存性疾患では、１若しくは２以上のＣＤＫ酵素の活性が正常レベルを上回る。かかる疾患としては、ＣＤＫ２及び／又はＣＤＫ４活性の異常レベルを伴うものであることが好ましい。ＣＤＫ感受性疾患は、ＣＤＫレベルの異常が一次的原因ではなく、一次代謝異常の川下でＣＤＫレベル異常が生じる疾患である。このような筋書きにたてば、ＣＤＫ２及び／又はＣＤＫ４は、感受性代謝経路の一部であるということができ、よって上記疾患の治療にＣＤＫ阻害剤が活性を示す可能性がある。疾患は、癌又は白血病であることが好ましい。
第二の特徴として本発明は、式II
［式中、Ｘ1及びＸ2の一方がＮＨを、他方がＣＲ9を示し；
Ｚは、ＮＨ、ＮＨＣＯ、ＮＨＳＯ2、ＮＨＣＨ2、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2又はＣＨ＝ＣＨを示し；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ9はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル、アリール、アラルキル、複素環、ハロゲノ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、ＮＨ2、ＮＨ−Ｒ’、Ｎ−（Ｒ’）（Ｒ’’）、ＮＨ−アリール、Ｎ−（アリール）2、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−Ｒ’、ＣＯＯ−アリール、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ−Ｒ’、ＣＯＮ−（Ｒ’）（Ｒ’’）、ＣＯＮＨ−アリール、ＣＯＮ−（アリール）2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＦ3、ＣＯ−Ｒ’又はＣＯ−アリールを示し（アルキル、アリール、アラルキル及び複素環の各基はさらに、ハロゲノ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−メチル（O-methyl）、ＮＨ2、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2及びＣＦ3から選択される１若しくは２以上の基で置換されていてもよい）；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8はそれぞれ独立して、水素原子、置換又は非置換の低級アルキル、ハロゲノ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＨ、置換又は非置換のアルコキシ、ＮＨ2、ＮＨ−Ｒ’、Ｎ−（Ｒ’）（Ｒ’’）、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−Ｒ’、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ−Ｒ’、ＣＯＮ−（Ｒ’）（Ｒ’’）、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＦ3を示し；
Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ独立して、同じ若しくは異なるアルキル基を示し；
但し、Ｒ1及びＲ2が水素原子、Ｘ1がＮＨ、Ｘ2がＣＨ、Ｒ3が水素原子であるといき、フェニル基が、
３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）又は
３，４，５−トリメトキシ
であり、これら以外のＲ4〜Ｒ8基が水素原子である場合を除く。］で表される化合物及びその薬学上許容される塩を、増殖性疾患治療用薬剤の製造に使用することに関する。
「増殖性疾患」なる用語に関しては前述されており、本発明の第二の特徴においても同義に用いられる。
本発明のさらなる特徴は、式IIで表される化合物を、抗ウイルス感染症の治療用薬剤の製造に使用することに関する。かかるウイルス感染症には、ＶＺＶ、Ｉ型及びII型ＨＳＶ、並びにＨＩＶが含まれる。上記化合物が、ＨＩＶ及びＨＩＶ関連疾患の治療に用いられることが好ましい。
上記本発明のさらなる特徴に関する好適実施態様は、第一の特徴に関して上述した好適実施態様と同じである。
特に好ましい実施態様は、１若しくは２以上の本発明化合物を、他の抗癌剤の１若しくは２以上と併用投与するものである。その場合、本発明化合物を他の抗癌剤１若しくは２以上と連続して、同時に、又は順次に投与してよい。
ここに用いる「薬剤の製造」なる表現には、さらに抗増殖剤を得るためのスクリーニングプログラムにおいて、又はかかる薬剤製造のあらゆる段階において式Ｉで表される化合物を使用することに加え、該化合物を薬剤として直接使用することが含まれる。
本発明の化合物（第一及び第二の特徴）は、塩若しくはエステル、特に薬学上許容される塩若しくはエステルとして存在することができる。
本発明の化合物（第一及び第二の特徴）における薬学上許容される塩には、その適切な酸付加塩又は塩基性塩が含まれる。適切な薬理学的な塩に関する記載が、Berge et al, J Pharm Sci, 66, 1-19 (1977) にある。塩は、例えば鉱酸（例；硫酸、リン酸、又はハロゲン化水素酸）等の強無機酸、非置換若しくは置換（例えばハロゲンによって）の炭素原子数１〜４のアルカンカルボン酸（例；酢酸）等の強有機カルボン酸、飽和若しくは不飽和のジカルボン酸（例；シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸、テトラフタル酸）、ヒドロキシカルボン酸（例；アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、又はクエン酸）、アミノ酸（例；アスパラギン酸又はグルタミン酸）、安息香酸、或いは非置換若しくは置換（例えばハロゲンによって）の（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−又はアリール−スルホン酸（例；メタン−、又はｐ−トルエンスルホン酸）等の有機スルホン酸を用いて形成される。
エステルは、エステル化する官能基に基づいて有機酸若しくはアルコール／水酸化物を使用して形成する。有機酸には、非置換若しくは置換（例えばハロゲンによって）の炭素原子数１〜１２のアルカンカルボン酸（例；酢酸）等のカルボン酸、飽和若しくは不飽和のジカルボン酸（例；シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸、テトラフタル酸）、ヒドロキシカルボン酸（例；アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、又はクエン酸）、アミノ酸（例；アスパラギン酸又はグルタミン酸）、安息香酸、或いは非置換若しくは置換（例えばハロゲンによって）の（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−又はアリール−スルホン酸（例；メタン−、又はｐ−トルエンスルホン酸）等の有機スルホン酸が含まれる。好適な水酸化物には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム等の無機水酸化物が含まれる。アルコールには、非置換若しくは置換（例えばハロゲンによって）の炭素原子数１−１２のアルカンアルコールが含まれる。
上述した本発明の特徴の全てにおいて、本発明には、式Ｉで表される化合物の全ての光学異性体及び互変体が適宜に含まれる。当業者であれば、光学特性（１若しくは２以上の不斉炭素原子）又は互変性の特徴を有する化合物を認識することが可能である。対応する光学異性体及び／又は互変異性体は、当技術分野で公知の手法により単離・調製される。
さらに本発明は、種々の結晶型、多形相、（無）水和物としての本発明化合物（第一及び第二の特徴）又は本発明で使用する化合物に関する。化学的化合物は、かかる化合物の合成に用いられる溶液から、精製及び／又は単離する方法に若干の変更を加えることにより、上記いずれの形態としてでも単離することができることは、医薬業界では確立している。
本発明はさらに、本発明化合物（第一及び第二の特徴）又は本発明で使用する化合物のプロドラッグとしての形態に関する。通常かかるプロドラッグにおいては、式Ｉで表される化合物の１若しくは２以上の適当な基が、ヒト又は哺乳類被検対象に投与したときに修飾が逆行するような形態で修飾されている。第２剤を上記プロドラッグと共投与してインビボで逆行を生じさせることも可能だが、このような逆行は通常、上記被検対象が元々有している酵素によって生じる。かかる修飾の例にはエステル（例えば上述のエステルのいずれか）が含まれ、その場合エステラーゼ等により逆行される。このような系は他にも当業者にはよく知られている。
本発明はまた、本発明化合物（第一及び第二の特徴）を有する医薬組成物も包含する。これに関し、また特にヒトの治療において本発明の化合物（その薬学上許容される塩、エステル、及び薬学上許容される溶媒和物）は単独投与することが可能であっても、通常は意図する投与経路及び標準的な薬務に照らして選択される医薬担体、賦形剤又は希釈剤との混合物として投与される。
従って本発明はさらに、１若しくは２以上の式Ｉ又はIIで表される化合物又はその薬学上許容される塩若しくはエステル、及び薬学上許容される賦形剤、希釈剤若しくは担体を少なくとも１つ含む医薬組成物に関する。
一例として本発明の医薬組成物において本発明化合物は、適切な結合剤、潤滑剤、懸濁剤、コーティング剤、及び／又は可溶化剤と混合されていてもよい。本明細書に記載する多種多様な形態の医薬組成物に用いる上記適切な賦形剤の例が、「医薬賦形剤ハンドブック 第二版（"Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Edition"」（1994, A Wade and PJ Weller編）に記載されている。
本発明の医薬組成物は、経口、経膣、経直腸、非経口、筋肉内、腹腔内、動脈内、クモ膜下内、気管支内、皮下、皮内、静脈内、経鼻、口腔内、又は舌下の各経路から投与できる。
経口投与用としては、圧縮錠剤、ピル、錠剤、ゲル剤（gellule）、ドロップ剤、及びカプセル剤が特に使用される。これらの組成物に活性成分が一投与量あたり、１〜２５０ｍｇ含有されていることが好ましく、１０〜１００ｍｇ含有されていることがより好ましい。
他の投与剤型としては溶液又は乳剤があり、これらは静脈内、動脈内、クモ膜下内、皮下、皮内、腹腔内、又は筋肉内に注入され、無菌溶液又は無菌化が可能な溶液から調製される。本発明の医薬組成物はまた、座剤、ペッサリー、懸濁剤、乳剤、ローション、軟膏、クリーム、ジェル、スプレー、溶液、又は粉剤の剤型であってもよい。
経皮投与の別の方法としては、スキンパッチを用いる方法がある。例えば、ポリエチレングリコール水性乳剤又は液体パラフィンからなるクリームに活性成分を含有させることができる。また、白ワックス又は白色軟パラフィン基剤からなる軟膏に活性成分を１〜１０重量％の濃度範囲で、必要に応じて安定剤や保存料と共に含有させることもできる。
注入用剤型には、一投与量あたり活性成分を１０〜１０００ｍｇ含有させることができ、１０〜２５０ｍｇ含有させることが好ましい。
組成物は単位投与量形態、すなわち一単位投与量を含有する、又は一単位投与量を複数若しくはサブユニットに分けて含有する別々のポーションの形態に処方する。
一般的な当業者であれば過度の実験を行うことなく、本発明組成物のいずれか１つについて被検者に投与する適切投与量を容易に決定できる。通常医師は、個々の患者にとって最適な実際投与量を決めるが、それは個々の患者の年齢、体重、及び反応性によって異なる。ここに開示する投与量は、平均的なケースを挙げたものである。個々の症例に応じて当然、平均より高量投与若しくは低量投与が奏功する場合もあり、それもまた本発明の範囲に該当する。
実施態様例として悪性疾患の治療に、１日の投与量１０〜１５０ｍｇを１回又は複数回に分けて患者に投与する。
本発明の医薬組成物はさらに、例えば市販されている既存抗癌剤など、１若しくは２以上の抗癌剤をさらに含んでいてもよい。
一般的に抗癌剤は併用した場合に効果が増す。特に、主要な毒性、作用機構及び耐性機構の重複を回避するために併用療法が望ましい。さらに、殆どの薬剤においては、その最大寛容投与量を最小の投与間隔で投与することが望ましい。化学療法薬剤を併用することで得られる主な利点は、生化学的相互作用により追加的効果又は可能性のある相乗効果が促進されるかもしれないこと、また単一薬剤を用いる最初の化学療法に反応する初期腫瘍細胞における耐性の出現を減弱させられるかもしれないことである。薬剤の組合せを選択する際に、生化学的相互作用を利用する例としては、ロイコボリンの投与により、５−フルオロウラシルの活性な細胞内代謝産物がその標的のチミジル酸合成酵素に結合することが亢進され、その結果、細胞毒性効果が増進されることが挙げられる。
現在、癌及び白血病治療には非常に多くの薬剤併用が行われている。医療現場でのより広範な概要が、「癌療法（Oncologic Therapies）」（E.E. Vokes and H. M. Golomb, Springer）に記載されている。
特定の癌の初期治療における、又はその癌に由来する細胞株において有効性が認知されているか有効性があると考えられている薬剤と共に試験化合物の増殖抑制活性を調べることにより、有効な組合せが示唆される。薬剤の投与順、すなわち一方の薬剤のデリバリーの前、同時、若しくは後、を決定する際にも上記の手法が採用できる。かかる処方計画は、本発明で同定される全ての周期活性剤の特徴となる。
本発明化合物（Ｉ）は、例えばTraube合成法（A. R. Katritzky, I. Taher, Can. J. Chem. 1986, 64, 2087 及び同著に記載の引用文献）、すなわちScheme 1に示すように、１，３−ジカルボニル化合物１又はアクリル酸２又は３と、アミジン４との縮合により合成できる。
また、ジカルボニル化合物１は、当技術分野で公知の種々の方法により調製できる（J. March, In: Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanism, and Structure, 4th Ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, 1992, p. 1283）。本発明の目的に照らして特に好適なアクリル酸２及び３は、複素環メチルケトン５と、ｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン６との縮合により得られる（Scheme 2）。
Scheme 1におけるジアミノ化合物４は、一般式ＩにおけるＺの定義によってアミジン４ａとなり、又はグアニジン４ｂとなる。アミジン（ＨＮ＝ＣＲＮＨ2）は、容易に入手可能なアミン前駆体から、例えばケテンイミンとの縮合により、又は適当なニトリルやイミド酸にアンモニアを付加することにより得られる。グアニジン４ｂは、当技術分野で公知の多数の方法により合成できる。本発明の目的に鑑みて最も有用な経路は、シアナミド８をアニリン９でアミノ化することである（Scheme 3）。
Scheme 2における５がピロールのとき、２通りの系が採用できる（Scheme 4参照）。すなわち、ピリミジン前駆体２及び３の生成に用いるアセチル基が、ピロール３位（５：Ｘ1＝ＣＲ9、Ｘ2＝ＮＨ；構造５ｂ）又はピロール２位（Ｘ1＝ＮＨ、Ｘ2＝ＣＲ9；構造５ｃ）のいずれかにある２通りの系を用いることができる。
いずれの場合もピロール環は、当技術分野で公知の手法を用いて合成できる。特に適切な方法は、Knorr合成法（例として、J. A. Joule, G. F. Smith, Heterocyclic Chemistry, 2nd Ed., Van Nostrand Reinhold (UK) Co. Ltd., 1978, pp. 213-215を参照）による修飾である。ピロール−３−イル系では、活性化した（つまりＲ1＝ＣＯＯＥｔ、ＣＮ等）カルボニル化合物１０をまずニトロ化する。得られたオキシム１１を、例えば酢酸亜鉛又は水性ジチオン酸塩の共存下でジカルボニル化合物１２と縮合することにより、反応性α−アミノカルボニル中間体１３が形成される。得られた３−アセチルピロール５ｂにおけるＲ1置換基（例；ＣＯＯＥｔ、ＣＮ）は、直接、又は中間体２若しくは３、又はピロールピリミジン生成物（式Ｉ）において、さらに変換することができる。例えば、脱カルボキシル化（Ｒ1＝ＣＯＯＥｔ）により、Ｒ1＝Ｈである生成物が得られ、酸化（Ｒ1＝ＣＮ）により、Ｒ1＝ＣＯＮＨ2である生成物が得られる。
さらにＲ1＝Ｈである生成物は、特に求電子置換によって種々の誘導体に転換できる。従ってＲ1が、例えばハロゲン、ニトロ、アミノ、アルキル、アルキルアミノ等の基である誘導体は容易に得ることができる。ピロール−２−イル系の場合も類似の状況が生じるが、この系の場合は、カルボニル成分１５に活性基が存在することが必要である（例；Ｒ9＝ＣＯＯＥｔ、ＣＮ等）。これをオキシム１６（ジカルボニル化合物１４から誘導された）と縮合させることにより、中間体１７が形成される。生成物５ｃ又は誘導体におけるＲ9置換基は、上述したピロール−３−イル系におけるＲ1基と同様に変換することができる。
或いは、一般式Ｉの化合物は、適切なピリミジン前駆体から直接、例えば２，４−二置換（ハロゲン、アミン等）のピリミジンから連続置換反応により得ることもできる。
実施例を挙げながら、また以下の図を参照しながら本発明を説明する。
略号
ＬＣ−ＭＳ（液体クロマトグラフィーマススペクトル分析）、
ＮＭＲ（核磁気共鳴分光法）、
ｒ．ｔ．（室温）、
ＰＥ（石油エーテル）（４０〜６０℃沸騰留分）、
ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）
一般
ＮＭＲスペクトルは、Bruker DPX-300機器を用いて記録した。化学シフトは、テトラメチルシランからｐｐｍ（δ）で記録した。フラッシュカラムクロマトグラフィーには、EM Kieselgel 60（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）を使用した。融点（Ｍ．ｐ．）は、LEICA testo-720電気温度計で計測し、校正は行わなかった。化合物の番号は、必要に応じて括弧内に示した。
３−ジメチルアミノ−１−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−プロペノン
１，１−ビス−ジメチルアミノ−３，３−ジメチル−ブタン−２−オン５ｍＬに、１−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−エタノン２ｇ（１５ｍｍｏｌ）を加えた混合物を１００℃で２２時間加熱した。この反応混合物の沈殿を冷却下にてＥｔＯＡｃ／ＰＥ中でスラリーにした。この粗生成物を濾過し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥで洗浄し、真空乾燥して、紫色固体の表記化合物２．６ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．２５（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3），２．４５（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3），５．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，ＣＨ），６．３５（ｓ，１Ｈ，ピロール−Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，ＣＨ）．
［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン（化合物１）
２−メトキシエタノール５ｍＬに、３−ジメチルアミノ−１−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−プロペノン０．１９ｇ（１ｍｍｏｌ）と、４−フルオロフェニルグアニジン硝酸塩０．４４ｇ（２ｍｍｏｌ）を加えた混合物に、ＮａＯＨ４０ｍｇを添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下、１００〜１２０℃で６時間加熱した。溶媒を蒸発、乾燥し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１：２ ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）により精製した。ＥｔＯＡｃ／ＰＥで再結晶し、茶色結晶の表記化合物１７４ｍｇ（６２％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．２１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．４３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），６．３３（ｓ，１Ｈ，ピロール−Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），７．００（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），７・７９（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．５９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．
上記と同様の方法で、下記化合物を調製した。
［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ニトロ−フェニル）−アミン（化合物２）
黄橙色の固体．Ｍ．ｐ．１９７−１９９℃，ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１０（Ｍ＋１）．Ｃ16Ｈ15Ｎ5Ｏ2 requires Ｃ，６２．１２；Ｈ，４．８９；Ｎ，２２．６４；found Ｃ，６２．６１；Ｈ，４．９９；Ｎ，２２．２０．1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．７１（ｄ，６Ｈ，ＣＨ3），７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），８．０７（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），８．９９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．９１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．
［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−ヨード−フェニル）−アミン（化合物３）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．２６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．４８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），７．５７（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ，ピロール−Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ）．
（３，４−ジフルオロ−フェニル）−［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（化合物４）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．２３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．４６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），６．４２（ｍ，１Ｈ，ピロール−Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），８．０５（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），１０．４６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．
（４−クロロ−フェニル）−［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（化合物５）
Ｍ．ｐ．２１９−２２３℃，ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝２９９．４（Ｃ16Ｈ15ＣｌＮ4 requires ２９８．８）．1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．１９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．４２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），６．４８（ｓ，１Ｈ，ピロリル−Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），７．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），１０．７２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．
（３，５−ジフルオロ−フェニル）−［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（化合物６）
Ｍ．ｐ．１５３．３−１５６．８℃，ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３０３．６（Ｃ16Ｈ14Ｆ2Ｎ4 requires ３００．３）．1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：２．２５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．４７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），６．４２〜６．４８（ｍ，２Ｈ，ピロリル−Ｈ及びＰｈ−Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），７．４４〜７．４８（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ）．
４−［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェノール（化合物７）
Ｍ．ｐ．１８９．５−１９３．４℃，ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝２８１．９（Ｃ16Ｈ16Ｎ4Ｏ requires ２８０．３）．1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：２．２３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．４３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），６．４４（ｓ，１Ｈ，ピロリル−Ｈ），６．７５〜６．７８（ｍ，３Ｈ，ピリミジニル−Ｈ及びＰｈ−Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ）．
３−［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェノール（化合物８）
Ｍ．ｐ．１６９．０−１７４．６℃，ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝２８１．３（Ｃ16Ｈ16Ｎ4Ｏ requires ２８０．３）．1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：２．２６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．４７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），６．４４〜６．４８（ｍ，２Ｈ，ピロリル−Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），７．０５〜７．１０（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ）．
（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（化合物９）
Ｍ．ｐ．２１９−２２０℃，ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３０２．６（Ｃ16Ｈ14Ｆ2Ｎ2 requires ３００．３）．1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．１０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．３６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），６．４３（ｓ，１Ｈ，ピロリル−Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），１０．７０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．
（２，４−ジクロロ−フェニル）−［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（化合物１０）
Ｍ．ｐ．１５８．５−１５９．７℃，ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３３５．４（Ｃ16Ｈ14Ｃｌ2Ｎ4 requires ３３３．２）．1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．１８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．３８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），６．５１（ｓ，１Ｈ，ピロリル−Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），８．０５（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），１０．８０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．
（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（化合物１１）
Ｍ．ｐ．１８７．７−１９０．７℃，ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３６８．６（Ｃ17Ｈ14ＣｌＦ3Ｎ4 requires ３６６．８）．1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．１９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．４２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），６．５０（ｓ，１Ｈ，ピロリル−Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），８．０８（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），８．３９〜８．４２（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ−Ｈ及びピリミジニル−Ｈ），９．７９（ｓ，１Ｈ），１０．８０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．
［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン（化合物１２）
Ｍ．ｐ．１６５．６−１６７．９℃，ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３３２．９（Ｃ17Ｈ15Ｆ3Ｎ4 requires ３３２．３）．1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．２６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．４９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），６．５６（ｓ，１Ｈ，ピロリル−Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），８．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），９．８２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．
［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン（化合物１３）
Ｍ．ｐ．１５２．７−１５４．３℃，ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３３２．６（Ｃ17Ｈ15Ｆ3Ｎ4 requires ３３２．３）．1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．２６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．４８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），６．５６（ｓ，１Ｈ，ピロリル−Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），８．０３（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），８．４２〜７．４５（ｍ，２Ｈ，ピリミジニル−Ｈ及びＰｈ−Ｈ），９．７３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．８３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．
（３−クロロ−フェニル）−［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（化合物１４）
Ｍ．ｐ．１４０．４−１４４．２℃，ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝２９９．５（Ｃ16Ｈ15ＣｌＮ4 requires ２９８．８）．1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．２１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．４４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），６．５１（ｓ，１Ｈ，ピロリル−Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），７．２８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．７８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．
Ｎ−［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ベンゼン−１，４−ジアミン（化合物１５）
Ｍ．ｐ．１７９．９−１８２．１℃，ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３０７．３（Ｃ18Ｈ21Ｎ5 requires ３０７．４）．1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．２５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．４６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．９１（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3），６．４６（ｓ，１Ｈ，ピロリル−Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），６．７８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８，２．２Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），６．７９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．４５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８，２．２Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），７．８０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ）．
（３−クロロ−４−ヨード−フェニル）−［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（化合物１６）
Ｍ．ｐ．１８５．０−１８７．４℃，ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝４２３．９（Ｃ16Ｈ14ＣｌＩＮ4 requires ４２４．７）．1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．１８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．４１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），６．４８（ｓ，１Ｈ，ピロリル−Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），８．３４（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．７５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．
［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−アミン（化合物１７）
Ｍ．ｐ．２００−２０２℃，ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝４０７．４（Ｃ16Ｈ14ＦＩＮ4 requires ４０８．２）．1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．１８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．４０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），６．４８（ｓ，１Ｈ，ピロリル−Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），７．６４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），８．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０，２．２Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．７５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．
４−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
シアノ酢酸エチル１０ｍＬ（９４ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ２０ｍＬに溶解し、この溶液を−１０℃まで冷却した（ＭｅＯＨ氷浴）。ＮａＮＯ2６．５ｇ（９４ｍｍｏｌ）を水１０ｍＬに溶解した溶液を、内部温度が０℃未満に保たれるようにして上記に４０分間滴下添加した。添加終了後、この反応混合物を冷却下で１時間攪拌した。次にこの反応混合物を室温まで温め、さらに３時間攪拌した。この混合物を酢酸５０ｍＬ及び水５０ｍＬで希釈した。ペンタン−２，４−ジオン１０．６ｍＬ（１０３ｍｍｏｌ）を上記混合物に添加し、７５℃まで加熱した。この反応混合物に亜鉛パウダー６．９ｇ（１０５ｍｍｏｌ）を、内部温度が９０℃未満に保たれる速度で３０分間に亘り少量ずつ加えた。上記反応混合物をさらに３０分加熱した後に、水１ｍＬに注ぎ込んだ。この反応混合物からオフホワイトの固体として、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル３．６７ｇを濾取した。この濾過物をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）により抽出した。有機抽出物を合わせ洗浄（brine）し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。溶媒を蒸発させて茶色の油状物を得、クロマトグラフィー（１００ｇＳｉＯ2、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ４：１）で精製し、上記生成物の淡黄色固体４．４１ｇ（総収率７２％）を得た。
３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル１．２ｇ（１０ｍｍｏｌ）を無水１，２−ジクロロエタン１５ｍＬに溶解し、ＡｌＣｌ3２．９３ｇ（２２ｍｍｏｌ）を一定量ずつ加えた。この反応槽の窒素パージを行い、氷浴に浸して冷却した。ＡｃＣｌ０．７１ｍＬ（１０ｍｍｏｌ）を滴下添加した後、上記混合物を冷却下で１時間、さらに室温で３時間攪拌した。２Ｍ塩酸水溶液を慎重に添加することにより、上記反応混合物をクエンチした。この混合物を、ＮａＨＣＯ3を添加してｐＨ６程度に調整した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）により抽出した。有機層を合わせ水、次いでbrineで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過した。溶媒を蒸発させて、淡褐色固体の４−アセチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル１．４２ｇ（８８％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．４４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．４５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．５４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），８．７５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．
４−アセチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（１．３８ｇ（８．５１ｍｍｏｌ）を、１，１−ビス−ジメチルアミノ−３，３−ジメチル−ブタン−２−オン１．３ｍＬに懸濁し、７５℃で４２時間加熱した。この反応混合物の溶媒を蒸発させて乾燥し、残留物をＳｉＯ2クロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、淡褐色固体の表記化合物１．２ｇ（６５％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．２１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．３１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），３．３２（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3），５．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，ＣＨ），７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，ＣＨ），１１．９６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．
３，５−ジメチル−４−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（化合物３１）
４−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル０．２２ｇ（１．０ｍｍｏｌ）と、３−ニトロフェニルグアニジン硝酸塩０．３６ｇ（１．５ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール５ｍＬ混合溶液に、Ｋ2ＣＯ3１３８ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、窒素雰囲気下にて１２０℃で１８時間加熱した。溶媒を蒸発乾燥し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：２）で精製し、淡黄色固体の表記化合物を得た。
Ｍ．ｐ．２５８−２５９℃，ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３３６．1（Ｃ17Ｈ14Ｎ6Ｏ2 requires ３３４．３）．1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：２．３９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．４９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），７．５０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），７．９４（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），８．９４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ）．
上記と同様の方法により、以下の化合物を調製した。
４−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（化合物３２）
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３０７．７（Ｃ17Ｈ14ＦＮ5 requires ３０７．３）．1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．３０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．４０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），７．００（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），７．７３（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１２．１９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．
４−［２−（４−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（化合物３３）
Ｍ．ｐ．２７２−２７６℃，ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３０５．８（Ｃ17Ｈ15Ｎ5Ｏ requires ３０５．３）．1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：２．３３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．４１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），６．７４〜６．５６（ｍ，３Ｈ，ピリミジニル−Ｈ／Ｐｈ−Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ）．
３，５−ジメチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（化合物３４）
Ｍ．ｐ．１９５．６−１９８．９℃，ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３５７．７（Ｃ18Ｈ14Ｆ3Ｎ5 requires ３５７．３）．1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．３３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．４４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），７．２０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，ピリミジニル），８．４０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．
４−［２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（化合物３５）
Ｍ．ｐ．１７８．３−１８１．２℃，ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝４１６．６（Ｃ18Ｈ14ＩＮ5 requires ４１５．２）．1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．３９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．４９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），７．１０（ｂｒ，ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），７．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），８．４５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．
４−［２−（３−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（化合物３６）
Ｍ．ｐ．２４７−２５０℃，ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３０５．８（Ｃ17Ｈ15Ｎ5Ｏ requires ３０５．３）．1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．３１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．４１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），６．３３（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），７．０１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），１２．２０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．
３，５−ジメチル−４−［２−（４−メチル−３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（化合物３７）
Ｍ．ｐ．２３３−２３７℃，ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３５０．０（Ｃ18Ｈ16Ｎ6Ｏ2 requires ３４８．６）．1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．３１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．４２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．４４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），７．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），８．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），９．８７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１２．２１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．
４−［２−（３−ヨード−４−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（化合物３８）
Ｍ．ｐ．１８９．５−１９１．７℃，ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝４３１．５（Ｃ18Ｈ16ＩＮ5 requires ４２９．６）．1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．２９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．３２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．４３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），８．４１〜８．４３（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ−Ｈ，ピリミジニル−Ｈ），９．４８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１２．２０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．
４−［２−（４−クロロ−３−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（化合物３９）
Ｍ．ｐ．１９４．２−１９７．９℃，ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３３８．０（Ｃ18Ｈ16ＣｌＮ5 requires ３３７．８）．1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．２７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．３１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．４１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），７．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１２．２１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．
４−［２−（３−ヒドロキシ−４−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（化合物４０）
Ｍ．ｐ．２２１−２２５℃，ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３２０．９（Ｃ18Ｈ17Ｎ5Ｏ requires ３１９．４）．1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．０３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．２９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．４０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），７．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），１２．１７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．
４−［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（化合物４１）
Ｍ．ｐ．１６１．３−１６４．１℃，ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３２１．６（Ｃ18Ｈ16ＦＮ5 requires ３２１．４）．1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．１９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．３０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．４２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），７．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１，２．４Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１２．２０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．
４−［２−（３−フルオロ−４−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（化合物４２）
Ｍ．ｐ．１７７．７−１７９．９℃，ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３２２．５（Ｃ18Ｈ16ＦＮ5 requires ３２１．３）．1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．１５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．３０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．４３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），７．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．９，１．５Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１２．２１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．
４−［２−（４−ジメチルアミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（化合物４３）
Ｍ．ｐ．１９０．６−１９３．７℃，ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３３４．７（Ｃ19Ｈ20Ｎ6 requires ３３２．４）．1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．３６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．４６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．９４（ｂｒ．ｓ，６Ｈ，ＣＨ3），６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），６．７９〜６．８０（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），７．０５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．４０〜７．４３（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），８．５２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．
４−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド
１−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−エタノン１．１ｇ（１０ｍｍｏｌ）を、２ＭアンモニアＭｅＯＨ溶液に部分溶解し、Ｈ2Ｏ2２７％ｗ／ｗ水溶液１０ｍＬを溶液内部温度が３０℃以下に保たれる速度で４０分間滴下添加した。この混合物を室温で１８時間攪拌した。得られた懸濁白色固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで再結晶して、４−アセチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド１．０６ｇを得た。得られた４−アセチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド７２０ｍｇ（４ｍｍｏｌ）を窒素置換したフラスコ中の１，１−ビス−ジメチルアミノ−３，３−ジメチル−ブタン−２−オン２ｍＬ（９．６ｍｍｏｌ）に懸濁し、７５℃で４８時間加熱した。この粗製混合物を冷却し、ＳｉＯ2クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ勾配溶離）により精製した。表記化合物４４９ｍｇを淡黄色の固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．３０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．４６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．９０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ，ＮＨ），３．０９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），３．１３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），５．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，ＣＨ），７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，ＣＨ），１０．９７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．
４−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド（化合物４４）
４−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド１００ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルグアニジン硝酸塩１３９ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）、及びＫ2ＣＯ3９４ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）を、２−メトキシエタノール５ｍＬに部分溶解し、１２０℃で１８時間加熱した。この混合物を、真空中にて濃縮し、ＳｉＯ2クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ勾配溶離）により精製した。この生成物をｉＰｒ2Ｏ中で粉状にし、淡黄色固体として表記化合物３１ｍｇを得た。
Ｍ．ｐ．９３．５−９６．８℃，ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３２６．９（Ｃ17Ｈ16ＦＮ5Ｏ requires ３２５．３）．1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．３６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．３９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），６．９２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ，ＮＨ），７．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ， Ｐｈ−Ｈ），７．７６〜７．７８（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），９．４１（ｓ、１Ｈ、ＮＨ），１１．２４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．
３−ジメチルアミノ−１−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−プロペノン
ペンタン−２，４−ジオン１０．３ｍＬ（０．１ｍｏｌ）をＡｃＯＨで希釈し、０℃に冷却した。ＮａＮＯ2６．９ｇ（０．１ｍｏｌ）を水１０ｍＬに溶解し、内部温度が１０度以下に保たれるようにして上記溶液に滴下添加した。この混合物を冷却下で１時間、続いて室温で３時間攪拌した。エチルアセトアセテート１４ｍＬ（０．１１ｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ／水１：１溶液１００ｍＬに溶解し、亜鉛パウダー７．１９ｇ（０．１１ｍｏｌ）を添加した。これに上記オキシム溶液を加えた混合物を１００℃で３０分加熱した後、水０．８Ｌに注ぎ込んだ。この水溶液をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）により抽出した。有機抽出物を合わせ洗浄（塩水）し、乾燥（ＭｇＳＯ4）、濾過後、真空下で蒸発させた。残留物をＳｉＯ2クロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配溶離）により精製し、５−アセチル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（４．３２ｇ）を得た。得られた化合物３．５ｇ（１６．７ｍｍｏｌ）を、ＫＯＨ（４．２２ｇ（７５．３ｍｍｏｌ）を水５ｍＬに溶解した水溶液に加え、かかる混合物を１３０℃で１８時間加熱した。次にこの混合物を冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、２Ｍの塩酸水溶液で酸化した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により抽出した。有機抽出物を合わせ洗浄（brine）し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、真空下で溶媒を蒸発させた。ＳｉＯ2クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により残留物を精製し、１−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−エタノン１．０５ｇを得た。得られた１−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−エタノン５３６ｍｇ（３．９ｍｍｏｌ）を、窒素ガスで置換したフラスコ中のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール１．２ｍＬ（８．８ｍｍｏｌ）に懸濁し、９０℃で４８時間加熱した。この混合物を放冷し、冷温ＥｔＯＡｃ中で粉状にした。得られた沈殿を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して淡黄色の表記化合物４４４ｍｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．４１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．２３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．２３（ｂｒ，ｓ，６Ｈ，ＣＨ3），４．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，ＣＨ），４．９５（ｓ，１Ｈ，ピロリル−Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，ＣＨ）．
［４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン（化合物４５）
３−ジメチルアミノ−１−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−プロペノン１２５ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルグアニジン硝酸塩２１１ｍｇ（０．９８ｍｍｏｌ）、及びＫ2ＣＯ3１４９ｍｇ（１．０８ｍｍｏｌ）を、２−メトキシエタノールに部分溶解し、１２０℃で１８時間加熱した。この混合物を真空中で濃縮し、ＳｉＯ2クロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配溶離5-g Isolute STTMカートリッジ）により精製した。この粗生成物をｉＰｒ2Ｏ中で粉状にし、淡黄色固体の表記化合物１５８ｍｇを得た。
Ｍ．ｐ．１６８．４−１７１．５℃，ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝２８３．９（Ｃ16Ｈ15ＦＮ4 requires ２８２．３）．1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．３０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．３５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），５．８５（ｓ，１Ｈ，ピロリル−Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），６．８７（ｂｒ，ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．０５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），７．５１〜７．５４（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），９．０８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．
３−ジメチルアミノ−１−（１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−プロペノン
ＫＯＨ８１８ｍｇ（１４．６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ１５ｍＬに部分溶解し、５分間攪拌した。１−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−エタノン１ｇ（７．３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、得られた混合物を４５分間攪拌した。ヨードメタン０．５４ｍＬ（８．７５ｍｍｏｌ）を、内部温度が３０℃以下に保たれるような速度で滴下添加した。この混合物をさらに４５分間攪拌し、水５０ｍＬに注ぎ込み、Ｅｔ2Ｏ（３×６０ｍＬ）により抽出した。有機抽出物を合わせ洗浄（brine）し、乾燥（ＭｇＳＯ4）、濾過後、真空下で蒸発することにより、１−（１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−エタノン１．０６ｇをピンク色の固体として得た。これを、窒素置換フラスコ中の１，１−ビス−ジメチルアミノ−３，３−ジメチル−ブタン−２−オン３．６ｍＬ（１７．５ｍｍｏｌ）に懸濁し、７０℃で３６時間加熱した。この混合物を真空下で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ中で粉状にした。赤味を帯びた固体として表記化合物９７３ｍｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．３０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），１．５１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．２０（ｂｒ．ｓ，６Ｈ，ＣＨ3），２．６６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），４．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，ＣＨ），５．５３（ｓ，１Ｈ，ピロール−Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，ＣＨ）．
４−（フルオロ−フェニル）−［４−（１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（化合物４６）
３−ジメチルアミノ−１−（１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−プロペノン１５０ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルグアニジン硝酸塩１８９ｍｇ（０．８７ｍｍｏｌ）、及びＫ2ＣＯ3１４４ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ）を、２−メトキシエタノール３ｍＬに部分溶解し、１１０℃で３６時間加熱した。この混合物を真空中で濃縮し、ＳｉＯ2クロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配溶離）により精製した。ｉＰｒ2Ｏ／ヘプタンによる再結晶化により、茶色を帯びた固体として表記化合物２０ｍｇを得た。
Ｍ．ｐ．１２４．２−１２８．３℃，ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝２９８．４（Ｃ17Ｈ17ＦＮ4 requires ２９６．３）．1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．２１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．４２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），３．５１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），６．４０（ｓ，１Ｈ，ピロリル−Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），７．０１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），７．５８〜７．６１（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），７．７０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ）．
３−ジメチルアミノ−１−（２，４−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−プロペノン
ＨＮＯ3６９％ｗ／ｖ水溶液０．２８ｍＬ（４．３７ｍｍｏｌ）をＡｃ2Ｏ５ｍＬに室温で、内部温度が２５℃以下に保たれるようにして滴下添加した。このニトロ化混合物を室温で１５分間攪拌した後、−４０℃に冷却した。１−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−エタノン５００ｍｇ（３．６４ｍｍｏｌ）をＡｃ2Ｏ６ｍＬに溶解し、内部温度が−３０℃以下に保たれるようにして上記溶液に滴下添加した。得られた混合物を−４０℃で３０分間、−１０℃でさらに３０分間攪拌した。この混合物を氷水５０ｍＬに注ぎ込み、Ｅｔ2Ｏ（３×６０ｍＬ）により抽出した。有機抽出物を合わせ洗浄（brine）し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過後、真空下で溶媒を蒸発させて濃茶色の固体を得た。これをＭｅＯＨから再結晶し、１−（２，４−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−エタノン１５８ｍｇを得た。得られた化合物１５０ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）を、窒素置換したフラスコ中の１，１−ビス−ジメチルアミノ−３，３−ジメチル−ブタン−２−オン０．４２ｍＬ（２．０２ｍｍｏｌ）に懸濁し、７０℃で１８時間加熱した。この混合物をＥｔＯＡｃ中で粉状にし、茶色固体の表記化合物１１９ｍｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．３０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．４０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．８０（ｂｒ．ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），３．０７（ｂｒ．ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），５．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，ＣＨ），７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，ＣＨ），１２．７６（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）．
［４−（２，４−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン（化合物４７）
３−ジメチルアミノ−１−（２，４−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−プロペノン１１０ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルグアニジン硝酸塩１５０ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）、及びＫ2ＣＯ3１９３ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）を、２−メトキシエタノールに部分溶解し、１２０℃で１８時間加熱した。この混合物を、真空中で濃縮し、ＳｉＯ2クロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配溶離）により精製した。ｉＰｒ2Ｏ中でこの粗生成物を粉状にし、表記化合物２２ｍｇを淡橙色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．１６６．３−１７０．１℃，ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３２９．３（Ｃ16Ｈ14ＦＮ5Ｏ2 requires ３２７．３）．1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．４９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．５９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），７．０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），７．０７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．５５〜７．５８（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），９．４０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．
上記と類似の方法で下記化合物を調製した。
Ｎ−［４−（２，４−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ベンゼン−１，４−ジアミン（化合物４８）
Ｍ．ｐ．２６５−２６８℃，ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３５３．０（Ｃ18Ｈ20Ｎ6Ｏ2 requires ３５２．４）．1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．３９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．４８（ｂｒ．ｓ，６Ｈ，ＣＨ3），２．８２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），６．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１３．００（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．
［４−（５−アミノ−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン（化合物４９）
［４−（２，４−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン４５ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ３ｍＬに溶解し、１０％Ｐｄ（Ｃ）触媒１０ｍｇを加え、次にヒドラジン水和物５５％ｗ／ｗ水溶液４８μＬ（０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１８時間還流下にて加熱した。冷却後、この混合物をCelite filter aidのパッドを用いて濾過し、濾過物を真空下で蒸発させた。残留物をＳｉＯ2クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／２ＭアンモニアＭｅＯＨ液 ２０：１）により精製し、黄色固体の表記化合物１４ｍｇを得た。
Ｍ．ｐ．２２７−２３１℃，ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３９７．８（Ｃ16Ｈ16ＦＮ5 requires ２９７．３）．1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．９８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．３７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），４．８６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ，ＮＨ2），６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），７．０３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），７．４９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ，ＮＨ），７．５８〜７．６１（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ）．
［４−（５−ブロモ−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン（化合物５０）
［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン８０ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、−５０℃に冷却した。Ｎ−ブロモスクシンイミド５５ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２ｍＬに溶解し、内部温度を−４０℃以下に保ちながら上記に滴下添加した。この混合物を冷却下で１時間攪拌した後、真空下で蒸発させた。残留物を水１０ｍＬで処理し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により抽出した。有機抽出物を合わせ洗浄（brine）し、乾燥（ＭｇＳＯ4）、濾過後、真空下で蒸発させた。この粗生成物をＳｉＯ2クロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配溶離）により精製し、ｉＰｒ2Ｏから再結晶し、橙色固体として表記化合物１９ｍｇを得た。
Ｍ．ｐ．１８１．４−１８３．３℃，ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３６２．９（Ｃ16Ｈ14ＢｒＦＮ4 requires ３６１．２）．1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．１０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．３６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），６．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），６．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），７．００（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．７９〜７．５２（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），８．８５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ）．
類似の方法で下記化合物を調製した。
［４−（５−ブロモ−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ニトロ−フェニル）−アミン（化合物５１）
Ｍ．ｐ．１９８．１−２０３℃，ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３８９．３（Ｃ16Ｈ14ＢｒＮ5Ｏ4 requires ３６１．２）．1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．４９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．５９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），７．０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），７．５７（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），７．９０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），９．４０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．
［４−（５−クロロ−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン（化合物５２）
［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン８０ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ４ｍＬに溶解し、−６０℃に冷却した。Ｎ−クロロスクシンイミド４１ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２ｍＬに溶解し、内部温度が−５０℃以下に保たれるように上記に滴下添加した。この混合物を冷却下で３０分間攪拌した後、真空下で蒸発させた。残留物を水１０ｍＬで処理し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により抽出した。有機抽出物を合わせ洗浄（brine）し、乾燥（ＭｇＳＯ4）、濾過後、真空下で蒸発させた。この粗生成物をＳｉＯ2クロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配溶離）により精製し、ｉＰｒ2Ｏから再結晶し、橙色固体として表記化合物３７ｍｇを得た。
Ｍ．ｐ．２００−２０３℃，ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３１７．７（Ｃ16Ｈ14ＣｌＦ−4 requires ３１６．８）．1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．１７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．４２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），７．０２−７．０６（ｍ，３Ｈ，Ｐｈ−Ｈ，ＮＨ），７．５４−７．５６（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），７．９５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ）．
［４−（５−ジエチルアミノメチル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン（化合物５３）
ジエチルアミン４０μＬ（０．３１ｍｍｏｌ）をメタノール（０．５ｍＬ）で希釈し、ホルムアルデヒド３７％ｗ／ｗ水溶液３０μＬ（０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン８７ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、混合物を加熱還流した。１．５時間後に、この混合物を水１０ｍＬで希釈した。得られた沈殿を濾過し、２Ｍ塩酸水溶液中で粉状にした。この混合物を濾過し、濾過物を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。この濾過物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）により抽出した。有機抽出物を合わせ洗浄（brine）し、乾燥（ＭｇＳＯ4）、濾過後、真空下で蒸発させた。この粗生成物をＳｉＯ2クロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配溶離）により精製し、ｉＰｒ2Ｏから再結晶し、橙色固体として表記化合物３６ｍｇを得た。
Ｍ．ｐ．７１．９−７４．２℃，ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３６７．７（Ｃ21Ｈ26ＦＮ5 requires ３６７．５）．1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：１．１０（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ3），２．１９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．４１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．５８（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，ＣＨ2），３．５６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2），６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），７．００（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），７．６１−７．６３（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ）．
類似の方法で下記化合物を調製した。
［４−（５−ジメチルアミノメチル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン（化合物５４）
Ｍ．ｐ．８８．４−９１．６℃，ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３４０．６（Ｃ19Ｈ22ＦＮ5 requires ３３９．４）．1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．１８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．５６（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3），２．４２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），３．３８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2），６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），７．００（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），７．１３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．５６−７．５９（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），８．５５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．
［４−（２，４−ジメチル−５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン（化合物５５）
Ｍ．ｐ．９４．７−９７．６℃，ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３８２．１（Ｃ21Ｈ24ＦＮ5Ｏ requires ３８１．５）．1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．１２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．３３−２．３５（ｍ，７Ｈ，ＣＨ3，ＣＨ2），３．５５（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2），４．０３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2），６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），７．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），７．７４〜７．７８（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．７６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．
[４−［２，４−ジメチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−ピリミジン−２−イル]−（４−フルオロ−フェニル）−アミン（化合物５６）
Ｍ．ｐ．１２０．４−１２３．１℃，ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３９６．４（Ｃ22Ｈ27ＦＮ5 requires ３９４．５）．1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．６２（ｂｒ．ｓ，４Ｈ，ＣＨ2），２．１０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．３４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．３７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．４３（ｂｒ．ｓ，４Ｈ，ＣＨ2），３．４２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2），６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），６．９１−６．９６（ｍ，３Ｈ，Ｐｈ−Ｈ，ＮＨ），７．５０−７．５２（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），８．３０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．
選択した化合物のキナーゼ特異性
前記実施例から選択した化合物のキナーゼ選択性を調べた。本発明に適切なＣＤＫを含むプロテインキナーゼ集団と、機能的に関係のないキナーゼの代表例を用いた。
ＣＤＫ４／サイクリンＤ１、ＣＤＫ２／サイクリンＥ、ＣＤＫ１／サイクリンＢキナーゼについてのアッセイは、好適系におけるＧＳＴ−Ｒｂのリン酸化を観察することにより実施した。従って、ＣＤＫ４／サイクリンＤ１、ＣＤＫ２／サイクリンＥ、又はＣＤＫ１／サイクリンＢに誘導されるＧＳＴ−Ｒｂのリン酸化は、９６ウエルフォーマットのインビトロキナーゼアッセイに放射標識ＡＴＰを用い、ＧＳＴ−Ｒｂ（７７２−９２８）に取り込まれる放射性同位体標識リン酸によって測定した。リン酸化反応混合物（総量４０μｌ）は、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、２０ｍＭ ＭｇＣｌ2、５ｍＭ ＥＧＴＡ、２ｍＭ ＤＴＴ、２０ｍＭ β−グリセロリン酸、２ｍＭ ＮａＦ、１ｍＭ Ｎａ3ＶＯ4、Protease Inhibitors Cocktail（Sigma社製、上記を参照）、０．５ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、１μｇの精製酵素複合体、１０μｌのＧＳＴ−Ｒｂ−セファローズビーズ、１００μＭのＡＴＰ、０．２μＣｉ32Ｐ−ＡＴＰから構成した。常時振盪を行い３０℃で３０分間反応させた。この反応期間の最後に５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ１００μｌ（ｐＨ７．４）と１ｍＭ ＡＴＰを各ウエルに添加し、全量をＧＦＣフィルタープレートに移した。このプレートを５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ２００μｌ（ｐＨ７．４）及び１ｍＭ ＡＴＰで５回洗浄した。各ウエルにシンチレーション液５０μｌを加え、試料の放射活性をシンチレーションカウンター（Topcount、ＨＰ社製）で計測した。ペプチド各種におけるＩＣ50値はGraFitソフトウエアを使用して計算した。
或いは、組換えＣＤＫ２／サイクリンＡを用い、９６ウエルプレート上でＣＤＫ２／サイクリンＡキナーゼアッセイを実施してもよい。２５ｍＭ β−グリセロリン酸、２０ｍＭ ＭＯＰＳ、５ｍＭ ＥＧＴＡ、１ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＮａＶＯ3、ｐＨ７．４からなるアッセイ緩衝液に、基質ｐＲｂ（７７３−９２８）と共にＣＤＫ２／サイクリンＡ２〜４μｇを加えた。Ｍｇ／ＡＴＰ混合物（１５ｍＭ ＭｇＣｌ2、各ウエルにつき［γ−32Ｐ］−ＡＴＰを３０〜５０ｋＢｑ含む１００μＭのＡＴＰ）を添加することにより反応を開始し、これら混合物を必要に応じて３０℃で１０〜３０分間インキュベーションした。氷上で反応を停止させ、ｐ８１フィルタープレート（Whatman Polyfiltronics社製、Kent、 UK）を用いて濾過した。７５ｍＭのオルトリン酸で３回洗浄後、プレートを乾燥し、シンチレーション液を加え、取り込まれた放射活性をシンチレーションカウンター（TopCount、Packard Instruments社製、Pangbourne、Berks、UK）で計測した。
ＰＫＣαキナーゼ活性は以下に記載のように、ヒストン３への放射標識リン酸の取込みを見ることによって測定してもよい。反応混合物（総量６５μｌ）は、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１ｍＭ酢酸カルシウム、３ｍＭ ＤＴＴ、０．０３ｍｇ／ｍｌのホスファチジルセリン、２．４μｇ／ｍｌのＰＭＡ、０．０４％ＮＰ４０、１２ｍＭ Ｍｇ／Ｃｌ、精製ＰＫＣα１００ｎｇ、０．２ｍｇ／ｍｌのヒストン３、１００μＭ ＡＴＰ、０．２μＣｉ［γ−32Ｐ］−ＡＴＰから構成した。反応は、マイクロプレートシェーカーにおいて３７℃で１５分間行い、７５ｍＭオルトリン酸１０μｌを添加することによって停止させ、プレートを氷上に置いた。この反応混合物５０μｌをＰ８１フィルタープレートに移し、遊離の放射活性リン酸を洗浄除去（１ウエル毎に７５ｍＭオルトリン酸２００μｌで３回）した後、シンチレーション液（Microscint 40）５０μｌを各ウエルに加え、放射活性をシンチレーションカウンター（Topcount、HP社製）で測定した。
上記のアッセイで用いるＣＤＫ２及び／又はＰＫＣは、入手可能な材料から得てもよく、又は以下に記載のとおりに組換え法によって作製してもよい。適切なバキュロウイルス構築物に感染させたＳｆ９昆虫細胞において、Ｈｉｓ標識ＣＤＫ２／サイクリンＥ及びＣＤＫ１／サイクリンＢを共発現させ、またＰＫＣαを単独発現させた。これらの細胞を感染２日後に低速遠心分離にかけて回収し、金属−キレートクロマトグラフィーより昆虫細胞ペレットからタンパク質を精製した。簡潔に述べると、音波処理を行って上記昆虫細胞ペレットを緩衝液Ａ（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０２％ＮＰ４０及び５ｍＭ β−マルカプトエタノール、１ｍＭ ＮａＦ、１ｍＭ Ｎａ3ＶＯ4、及びＡＥＢＳＦ、ペプスタチンＡ、Ｅ６４、ベスタチン、ロイペプチンを含有するProtease Inhibitors Cocktail（Sigma社製））に溶解した。可溶画分を遠心分離処理により除去し、Ｎｉ−ＮＴＡ−アガロース（Quiagen社製）上に移した。非結合タンパク質は、緩衝液Ａにおいて３００ｍＭのＮａＣｌ、５〜１５ｍＭのイミダゾールで洗浄除去し、結合タンパク質は、緩衝液Ａにおいて２５０ｍＭのイミダゾールで溶出した。この精製タンパク質を保存緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、５０ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．０２％ＮＰ４０、１０％ｖ／ｖグリセロール）に対して入念に透析し、アリコートに分割して−７０℃で保存した。ＰＫＣ−α−６×Ｈｉｓの精製は上述の方法と同様に行うが、緩衝液は違うものを使用する（Ｔｒｉｓの代わりに５０ｍＭのＮａＨ2ＰＯ4（ｐＨ８．０）、ＮＰ４０の代わりに０．０５％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００）。
下記表１の結果は、それぞれ該当する化合物がＣＤＫ阻害において高度な選択性を有していることを示している。
選択した化合物の抗増殖効果
上述の実施例から選択した化合物を、種々のヒト腫瘍細胞株を用いて標準的な細胞増殖アッセイに供した。標準的な７２時間のＭＴＴ（チアゾリル・ブルー；３−［４，５−ジメチルチアゾール−２−イル］−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド）アッセイを行った（Haselsberger, K.; Peterson, D. C.; Thomas, D. G.; Darling, J. L. Anti Cancer Drugs 1996, 7, 331-8; Loveland, B. E.; Johns, T. G.; Mackay, I. R.; Vaillant, F.; Wang, Z. X.; Hertzog, P. J. Biochemistry International 1992, 27, 501-10）。ヒト腫瘍細胞株は、ＡＴＣＣ（American Type Culture Collection, 10801 University Boulevard, Manessas, VA 20110-2209, USA）から得た。
表２の結果は、本出願明細書に記載した化合物の抗増殖効果を説明するものである。
本発明による化合物の化学構造を示す図である。

Claims (33)

  1. 一般式（Ｉ）
    ［式中、Ｘ1及びＸ2の一方がＮＨを、他方がＣＲ9を示し；
    Ｚは、ＮＨ、ＮＨＣＯ、ＮＨＳＯ2、ＮＨＣＨ2、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、又はＣＨ＝ＣＨを示し；
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3 及びＲ 9 はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル、アリール、アラルキル、複素環、ハロゲノ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、（Ｒ''' ）ｎＮＨ2、（Ｒ''' ）ｎＮＨ−Ｒ' 、（Ｒ''' ）ｎＮ−（Ｒ' ）（Ｒ'' ）、ＮＨ−アリール、Ｎ−（アリール）2、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−Ｒ' 、ＣＯＯ−アリール、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ−Ｒ' 、ＣＯＮ−（Ｒ' ）（Ｒ'' ）、ＣＯＮＨ−アリール、ＣＯＮ−（アリール）2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＦ3、ＣＯ−Ｒ' 又はＣＯ−アリールを示し（アルキル、アリール、アラルキル、及び複素環の各基はさらに、ハロゲノ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−メチル、ＮＨ2、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、及びＣＦ3から選択される１若しくは２以上の基で置換されていてもよい）、ここで、Ｒ 1 、Ｒ 2 及びＲ 9 の少なくとも一つの基は、水素原子以外の基を示し；
    Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8はそれぞれ独立して、水素原子、置換又は非置換の低級アルキル、ハロゲノ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＨ、置換又は非置換のアルコキシ、ＮＨ2、ＮＨ−Ｒ' 、Ｎ−（Ｒ' ）（Ｒ'' ）、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−Ｒ' 、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ−Ｒ' 、ＣＯＮ−（Ｒ' ）（Ｒ''）、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＮＨ2又はＣＦ3を示し；
    Ｒ' 、Ｒ'' 及びＲ''' はそれぞれ独立して、同じ若しくは異なるアルキル基を示し、ｎは０若しくは１である。］で表される化合物、及びその薬学上許容される塩。
  2. Ｘ1及びＸ2がそれぞれＣＲ9及びＮＨを示し；
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ9はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル、アリール、アラルキル、複素環、ハロゲノ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、（Ｒ''' ）ｎＮＨ2、（Ｒ''' ）ｎＮＨ−Ｒ' 、（Ｒ''' ）ｎＮ−（Ｒ' ）（Ｒ'' ）、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−Ｒ' 、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ−Ｒ' 、ＣＯＮ−（Ｒ' ）（Ｒ'' ）、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＦ3、及びＣＯ−Ｒ' から選択され（アルキル、アリール及びアラルキルの各基はさらに、ハロゲノ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−メチル（O-methyl）、ＮＨ2、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2及びＣＦ3から選択される１若しくは２以上の基と置換されていてもよい）；
    Ｚは、ＮＨ、ＮＨＳＯ2及びＮＨＣＨ2から選択され；
    Ｒ4〜Ｒ8はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、スルファミル、Ｎ（Ｒ' ）（Ｒ'' ）、Ｃ1-4アルキル、及び置換Ｃ1-4アルキルから選択される
    ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  3. ＺがＮＨであり、Ｒ3が水素原子であることを特徴とする１又は２に記載の化合物。
  4. Ｒ1、Ｒ2及びＲ9がそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯ（ＮＨ2）、（Ｒ''' ）ＮＨ（Ｒ' ）（Ｒ'' ）、Ｃ1-4アルキル基、又は複素環基を示すことを特徴とする請求項３に記載の化合物。
  5. Ｒ1がハロゲノであるときは、クロロ又はブロモから選択され；Ｒ1がアルキルアミノであるときは、ジエチルアミノメチル又はジメチルアミノメチルを示し；Ｒ1が複素環であるときは、モルホリン−４−イルメチル又は４−メチル−ピペラジン−１−イルメチルを示すことを特徴とする請求項４に記載の化合物。
  6. Ｒ1が水素原子又はＣＮを示し、Ｒ2及びＲ9がいずれもメチルであることを特徴とする請求項１〜５いずれかに記載の化合物。
  7. Ｒ1が水素原子であることを特徴とする請求項６に記載の化合物。
  8. Ｒ1がＣＮであることを特徴とする請求項６に記載の化合物。
  9. Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8がそれぞれ独立して、水素原子、非置換の低級アルキル、ハロゲノ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＨ、Ｎ−（Ｒ' ）（Ｒ'' ）、又はＣＦ3を示し；
    Ｒ' 、Ｒ''及び Ｒ''' がそれぞれ独立して、同一の又は異なるアルキル基を示し、ｎが０又は１である
    ことを特徴とする請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
  10. Ｒ4〜Ｒ8はそれぞれ独立して、水素原子、Ｆ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＦ3及びジメチルアミノから選択されることを特徴とする請求項9に記載の化合物。
  11. Ｒ4及びＲ8がいずれも水素原子であることを特徴とする請求項９又は１０に記載の化合物。
  12. ２−［Ｎ−（フェニル）］−４−（２，４−ジメチルピロール−３−イル）ピリミジンアミンから選択される化合物であって、フェニル基が２、３、４又は５位において、Ｆ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＦ3又はＯＭｅの少なくとも１つで置換されていることを特徴とする請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
  13. フェニル基が２、３、４又は５位のいずれかにおいて、Ｆ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ3又はＯＭｅで一置換されているか、或いは２，４−ジフルオロ、３，５−ジフルオロ、３，４−ジフルオロ、２，４−ジクロロ、３，５−ジクロロ、３，４−ジクロロ、又は４−クロロ−３−トリフルオロメチルで二置換されていることを特徴とする請求項１２に記載の化合物。
  14. ２−［Ｎ−（フェニル）］−４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル）ピリミジンアミンから選択される化合物であって、フェニル基が２、３又は４位において、Ｆ、ＮＨ（ＣＨ3）2、ＮＯ2、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＣＦ3の少なくとも１つで置換されていることを特徴とする請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
  15. フェニル基が３又は４位のいずれかにおいて、Ｆ、ＮＨ（ＣＨ3）2、ＮＯ2、ＯＨ、Ｉ、又はＣＦ3で一置換されているか、或いは４−メチル−３−ニトロ、３−ヨード−４−メチル、４−クロロ−３−メチル、３−ヒドロキシ−４−メチル、４−フルオロ−３−メチル、又は４−メチル−３−フルオロで二置換されていることを特徴とする請求項１４に記載の化合物。
  16. ２−［Ｎ−（フェニル）］−４−（２，４−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジンアミンから選択される化合物であって、フェニル基が４位において、Ｆ、ＮＨ（ＣＨ3）2、ＮＯ2、ＯＨ、Ｉ、又はＣＦ3で一置換されていることを特徴とする請求項１〜５いずれかに記載の化合物。
  17. フェニル基が４位において、フルオロ基又はＮＨ（ＣＨ3）2基で置換されていることを特徴とする請求項１６に記載の化合物。
  18. ２−［Ｎ−（フェニル）］−４−（２，４−ジメチル−５−ハロゲノ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジンアミンから選択される化合物であって、フェニル基が３又は４位において、Ｆ、ＮＨ（ＣＨ3）2、ＮＯ2、ＯＨ、Ｉ、又はＣＦ3で一置換されていることを特徴とする請求項１〜５いずれかに記載の化合物。
  19. フェニル基が３又は４位において、４−フルオロ基又は３−ニトロ基で置換され、ハロゲノがクロロ又はブロモであることを特徴とする請求項１８に記載の化合物。
  20. ２−［Ｎ−（フェニル）］−４−（２，４−ジメチル−５−ジアルキルアミノアルキル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジンアミンから選択される化合物であって、フェニル基が４位において、Ｆ、ＮＨ（ＣＨ3）2、ＮＯ2、ＯＨ、Ｉ、又はＣＦ3で一置換されていることを特徴とする請求項１〜５いずれかに記載の化合物。
  21. フェニル基がフルオロで置換され、ジアルキルアミノアルキル基が、好ましくはジエチルアミノメチル又はジメチルアミノメチルであることを特徴とする請求項２０に記載の化合物。
  22. ２−［Ｎ−（フェニル）］−４−（２，４−ジメチル−５−（複素環）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジンアミンから選択される化合物において、フェニル基が４位において、Ｆ、ＮＨ（ＣＨ3）2、ＮＯ2、ＯＨ、Ｉ、又はＣＦ3で一置換されていることを特徴とする請求項１〜５いずれかに記載の化合物。
  23. フェニル基がフルオロで置換され、複素環基が、５−モルホリン−４−イルメチル又は４−メチル−ピペラジン−１−イルメチルであることを特徴とする請求項２２に記載の化合物。
  24. ［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン
    ［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ニトロ−フェニル）−アミン
    ［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−ヨード−フェニル）−アミン
    （３，４−ジフルオロ−フェニル）−［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン
    （４−クロロ−フェニル）−［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン
    （３，５−ジフルオロ−フェニル）−［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン
    ４−［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェノール
    ３−［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェノール
    （２，４−ジフルオロ−フェニル）−［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン
    （２，４−ジクロロ−フェニル）−［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン
    （４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン
    ［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
    ［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
    （３−クロロ−フェニル）−［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン
    Ｎ−［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ' ，Ｎ' −ジメチル−ベンゼン−１，４−ジアミン
    （３−クロロ−４−ヨード−フェニル）−［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン
    ［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−アミン
    ３，５−ジメチル−４−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
    ４−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
    ４−［２−（４−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
    ３，５−ジメチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
    ４−［２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
    ４−［２−（３−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
    ３，５−ジメチル−４−［２−（４−メチル−３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
    ４−［２−（３−ヨード−４−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
    ４−［２−（４−クロロ−３−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
    ４−［２−（３−ヒドロキシ−４−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
    ４−［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
    ４−［２−（３−フルオロ−４−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
    ４−［２−（４−ジメチルアミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
    ４−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド
    ［４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン
    ［４−（２，４−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン
    Ｎ−［４−（２，４−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−N' ，Ｎ' −ジメチル−ベンゼン−１，４−ジアミン
    ［４−（５−アミノ−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン
    ［４−（５−ブロモ−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン
    ［４−（５−ブロモ−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ニトロ−フェニル）−アミン
    ［４−（５−クロロ−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン
    ［４−（５−ジエチルアミノメチル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン
    ［４−（５−ジメチルアミノメチル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン
    ［４−（２，４−ジメチル−５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン
    [４−［２，４−ジメチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−ピリミジン−２−イル]−（４−フルオロ−フェニル）−アミン
    から選択される請求項１に記載の化合物。
  25. ［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン
    ［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ニトロ−フェニル）−アミン
    ［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−ヨード−フェニル）−アミン
    （３，４−ジフルオロ−フェニル）−［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン
    （４−クロロ−フェニル）−［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン
    （３，５−ジフルオロ−フェニル）−［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン
    ４−［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェノール
    ３−［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェノール
    ［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
    （３−クロロ−４−ヨード−フェニル）−［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン
    ［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−アミン
    ３，５−ジメチル−４−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
    ４−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
    ４−［２−（４−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
    ３，５−ジメチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
    ４−［２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
    ４−［２−（３−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
    ３，５−ジメチル−４−［２−（４−メチル−３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
    ４−［２−（３−ヨード−４−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
    ４−［２−（４−クロロ−３−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
    ４−［２−（３−ヒドロキシ−４−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
    ４−［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
    ４−［２−（３−フルオロ−４−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
    ４−［２−（４−ジメチルアミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
    ４−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド
    ［４−（２，４−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン
    Ｎ−［４−（２，４−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ' ，Ｎ' −ジメチル−ベンゼン−１，４−ジアミン
    ［４−（５−ブロモ−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン
    ［４−（５−ブロモ−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ニトロ−フェニル）−アミン
    ［４−（５−クロロ−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン
    ［４−（５−ジエチルアミノメチル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン
    ［４−（５−ジメチルアミノメチル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン
    ［４−（２，４−ジメチル−５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン、及び
    ｛４−［２，４−ジメチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−アミン
    から選択される請求項２４に記載の化合物。
  26. ［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン
    ［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ニトロ−フェニル）−アミン
    ［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−ヨード−フェニル）−アミン
    ［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
    ３，５−ジメチル−４−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
    ４−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
    ４−［２−（４−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
    ３，５−ジメチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
    ４−［２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
    ４−［２−（３−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
    ３，５−ジメチル−４−［２−（４−メチル−３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
    ４−［２−（３−ヨード−４−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
    ４−［２−（４−クロロ−３−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
    ４−［２−（３−ヒドロキシ−４−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
    ４−［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
    ４−［２−（３−フルオロ−４−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
    ４−［２−（４−ジメチルアミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
    ４−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド
    ［４−（２，４−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン
    Ｎ−［４−（２，４−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ'，Ｎ’−ジメチル−ベンゼン−１，４−ジアミン
    ［４−（５−ブロモ−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン
    ［４−（５−ブロモ−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ニトロ−フェニル）−アミン
    ［４−（５−クロロ−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン
    ［４−（５−ジエチルアミノメチル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン
    ［４−（５−ジメチルアミノメチル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン、及び
    ［４−（２，４−ジメチル−５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン
    から選択される請求項２５に記載の化合物。
  27. ［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ニトロ−フェニル）−アミン
    ［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−ヨード−フェニル）−アミン
    ３，５−ジメチル−４−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
    ４−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
    ４−［２−（４−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
    ３，５−ジメチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
    ４−［２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
    ４−［２−（３−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
    ３，５−ジメチル−４−［２−（４−メチル−３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
    ４−［２−（３−ヒドロキシ−４−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
    ４−［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
    ４−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド
    ［４−（２，４−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン
    ［４−（５−ブロモ−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ニトロ−フェニル）−アミン、及び
    ［４−（５−ジメチルアミノメチル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン
    から選択される請求項２６に記載の化合物。
  28. Ｘ1及びＸ2がそれぞれＮＨ及びＣＲ9を示し；
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ9はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル、アリール、アラルキル、複素環、ハロゲノ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、（Ｒ''' ）ｎＮＨ2、（Ｒ''' ）ｎＮＨ−Ｒ' 、（Ｒ''' ）ｎＮ−（Ｒ' ）（Ｒ'' ）、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−Ｒ' 、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ−Ｒ' 、ＣＯＮ−（Ｒ' ）（Ｒ'' ）、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＦ3、及びＣＯ−Ｒ' から選択され（アルキル、アリール及びアラルキルの各基はさらに、ハロゲノ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−メチル（O-methyl）、ＮＨ2、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2及びＣＦ3から選択される１若しくは２以上の基と置換されていてもよい）；
    Ｚは、ＮＨ、ＮＨＳＯ2及びＮＨＣＨ2から選択され；
    Ｒ4、Ｒ5及びＲ8はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、スルファミル、Ｎ（Ｒ' ）（Ｒ'' ）、Ｃ1-4アルキル、及び置換Ｃ1-4アルキルから選択され；
    Ｒ6は、水素原子、ハロゲノ、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、スルファミル、Ｎ（Ｒ' ）（Ｒ'' ）、メチル、プロピル、ブチル、及び置換Ｃ1-4アルキルから選択され；
    − Ｒ7は、水素原子、ハロゲノ、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシ、カルバモイル、スルファミル、Ｎ（Ｒ' ）（Ｒ'' ）、Ｃ2-4アルキル、及び置換Ｃ1-4アルキルから選択される
    ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  29. 請求項１〜２８のいずれかに定義される化合物又はその薬学上許容される塩を、薬学上許容される賦形剤と共に含む医薬組成物。
  30. 請求項１〜２８のいずれかに定義される化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有する増殖性疾患治療剤。
  31. 増殖性疾患が癌又は白血病であることを特徴とする請求項３０に記載の治療剤。
  32. 少なくとも１種のＣＤＫ酵素を阻害するに十分量の化合物を含有することを特徴とする請求項３０又は３１に記載の治療剤。
  33. ＣＤＫ酵素が、ＣＤＫ２及び／又はＣＤＫ４であることを特徴とする請求項３２に記載の治療剤。
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