MXPA03008833A

MXPA03008833A - Inhibidores de quinasas dependientes de ciclina como agente anti- cancer.

Info

Publication number: MXPA03008833A
Application number: MXPA03008833A
Authority: MX
Inventors: Wood Gavin
Original assignee: Cyclacel Ltd
Priority date: 2001-03-29
Filing date: 2002-03-26
Publication date: 2004-10-15
Also published as: DE60220771D1; US20040132746A1; BR0208447A; US20070185134A1; WO2002079193A8; CN1503794A; ES2287263T3; JP4294960B2; EP1373253B1; NZ528347A; GB0207229D0; US7262202B2; GB2375534A; GB0107901D0; JP2004538260A; ATE365163T1; CZ20032637A3; WO2002079193A1; IL158116A0; GB2375534B

Abstract

La presente invencion se refiere a 4-heteroarilo-pirimidinas 2- sustituidas, su preparacion, composiciones farmaceuticas que las contienen y su uso como inhibidores de quinasas dependientes de ciclina (CDKs) y por lo tanto su uso en el tratamiento de desordenes de proliferacion tales como cancer, leucemia, psoriasis y lo similar.

Description

INHIBIDORES DE QUINASAS DEPENDIENTES DE CICLINA COMO AGENTE ANTI-CÁNCER La presente invención se refiere a 4-heteroaril-pirimidinas 2-sustituidas, su preparación, composiciones farmacéuticas que las contienen, y su uso en el tratamiento de desórdenes proliferativos tales como cáncer, leucemia, psoriasis y lo similar.

INTRODUCCIÓN Y BREVE DESCRIPCIÓN DE LA TÉCNICA ANTERIOR Ciertas 4,5,6-sustituidas-N-(feniIo-sustituido)-2-pirimidinoaminas que tienen propiedades anti-asmáticas sé exponen en la EP-A-233,461 . Ciertas 4-heteroaril-N-(3-fenilo-sustituido)-2-piridinoaminas que poseen propiedades anti-proliferativas e inhiben quinasas de proteína C, quinasa de proteína de tirosina asociada ai receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGF-R-TPK), así como tanrtbién CDK1/ciclina B se han expuesto en WO95/09847 en donde el heteroarilo ejemplificado es piridilo e indolilo. J. Med. Chem. (1993) Vol. 36, páginas 2716-2725, Paul, R. ef al. : expone una clase adicional de amino-pirimidinas de fenilo que poseen actividad anti-inflamatoria. Estos compuestos incluyen grupos de pirróla no sustituidos, grupos de 2-tienilo mono-sustituidos y grupos de dimetil-3-furilo en la posición 4 del anillo de pirimidina. Un objeto de la presente invención es proporcionar una clase adicional de compuestos ánti-proliferativos de N-fenil-2-pirimidina. Se ha encontrado sorprendentemente que los compuestos de la presente invención no son inhibidores de quinasa de proteína C. Como se discute a continuación , su actividad puede demostrarse por la inhibición de proliferación celular en líneas celulares y/o inhibición de enzimas de quinasa dependientes de ciclina.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El primer aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general I: en donde: uno de X1 y X2 es NR10 y el otro de X1 y X2 es CR9; Z es NH, NCO, NHS02, NHCH2, CH2, CH2CH2 o CH=CH; R1 , R2, R3, R9 y R10 son independientemente H, alquilo, arilo, aralquilo, heterociclo, halógeno, N02, CN, OH, alcoxi, ariloxi, (R"')nNH2, (R"')nNH-R', (R"')nN-(R')(R"), NH-arilo, N-(ariIo)2, COOH, COO-R', COO-arilo, CONH2, CONH-R', CON-(R')(R"), CONH-arilo, CON-(arilo)2) S03H, S02NH2, CF3, CO-R', o CO-arilo, en donde alquilo,, arilo, aralquilo y grupos heterociclo pueden sustituirse adicionalmente con uno o más grupos seleccionados a partir de halógeno, N02, CN, OH , O-metilo, NH2, COOH, CONH2 y CF3; R4, R5, R6, R7 y R8 son independientemente entre sí H, alquilo inferior sustituido o no sustituido, halógeno, N02, CN, OH, alcoxi sustituido o no sustituido, NH2, NH-R', N-(R')(R"), COOH, COO-R', CONH2, CÓNH-R', CON-(R')(R"), S03H, S02NH2 o CF3; en donde R', R" y R'" son cada uno independientemente grupos alquilo que pueden ser iguales o diferentes y n es 0 o 1 ; con la condición de que cuando R1 y R2 son H, X1 es NH, X2 es CH, y R3 es H, el grupo fenilo no es no sustituido, 4-etilo, 3-metilo, 3-(1 , 1 ,2,2-tetrafluoroetoxj), 3,4, 5-trimetoxi, cuando los otros grupos R4-R8 son H; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

DESCRIPCIÓN DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS Según se utiliza en ia presente, el término "alquilo" incluye grupos alquilo tanto de cadena recta como ramificados que tienen desde 1 hasta 8 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etil propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, pentilo, hexilo, etc. , y el término "alquilo inferior" se utiliza de manera similar para grupos que tienen desde 1 hasta 4 átomos de carbono. El término "arilo" se utiliza para incluir grupos que tienen desde 6 hasta 10 átomos de carbono, por ejemplo, fenilo, naftilo, etc. El término "aralquilo" se utiliza como un conjunto de los términos alquilo y arilo, según se da arriba. Los compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos que contienen un radical de pirróla mono-, di- o tri-sustituido, anexo al anillo de pirimidina a través de uno de los átomos de carbono anulares. Preferentemente, el radical de pirróla es un grupo pirrola-3-ilo (es decir, X1 es CR9 y X2 es NR10, preferentemente NH) y es di-o tri-sustituido. El grupo pirróla puede sustituirse por R1 , R2, R9 y R10. Preferentemente, R1 , R2 y cuando es adecuado R9 y R 0 son independientemente H, alquilo, arilo, aralquilo, heterociclo, halógeno, NOz, CN, OH, alcoxi, ariloxi, (R"')nNH2, (R"')nNH-R\ (R'")nN-(R')(R"), NH-arilo, N-(arilo)2, COOH, COO-R', COO-arilo, CONH2, CONH-R', CON-(R')(R"), CONH-arilo, CON-(arilo)2, S03H, S02N H2, CF3, CO-R', o CO-arilo, en donde alquilo, arilo, aralquilo y grupos heterociclo pueden sustituirse adicionalmente Con uno o más grupos seleccionados a partir de halógeno, N02, CN, OH, O-metilo, NH2, COOH, CONH2 y CF3. Más preferentemente R10 es H. Más preferentemente, R\ R2 y R9 se seleccionan cada uno de manera independiente H, halógeno, N02, CN, (R"')nN-(R')(R"), CONH2, un grupo alquilo C -4 y un grupo heterocíclico. Preferentemente, al menos uno, y más preferentemente al menos dos o tres de R\ R2 y R9 no son hidrógeno. Preferentemente, R es H, CN, halógeno, nitro, alquilamino o un grupo heterocíclico. Cuando R1 es halógeno, se selecciona preferentemente a partir de cloro o bromo. Cuando R1 es alquüamino, es preferentemente dietilaminometilo o dimetilaminometilo. Cuando R1 es un grupo heterocíclico, es preferentemente morfolin-4-ilmétilo o 4-metil-piperazin-1 -ilmetilo. Más preferentemente, R1 es H o CN. Incluso más preferentemente, cuando R1 es como se describe preferentemente, R2 y R9 son ambos alquilo inferior, preferentemente metilo. Ejl grupo Z es preferentemente NH, NHS02 o NHCH2, más preferentemente NH. Los sustitutos de fenilo R4-R8 se seleccionan independientemente cada uno de H, halógeno, nitro, amino, aminoalquilo, hidroxi, alcoxi, carbamoil, sulfamilo, CN, N(R')(R"), alquilo C1- y alquilo sustituido Ci-4. Más preferentemente, R4, R5, R6, R7 y R8 son independientemente entre sí H, alquilo inferior no sustituido, halógeno, N02, CN, OH, N-(R')( "), o CF3; en donde R\ R" y R'" son independientemente cada uno grupos alquilo que pueden ser iguales o diferentes y n es 0 o 1 ; Incluso más preferentemente, R4 a R8 se seleccionan de manera independiente a partir de H, F, NH2, N02, OH, Cl, Br, I, CN, CH2OH, CF3 y dimetílamino. Dentro de las preferencias para R4 a R8, R4 y R8 son más preferentemente hidrógeno. Por lo tanto, las modalidades particularmente preferidas incluyen 2-[N-(fenil)]-4-(2,4-dimetilpirrola-3-il)pirimidinoaminas en las cuales el grupo fenilo es 2-, 3- o 4-sustituido por al menos uno de H, F, NH2, N02, OH, Cl, Br, I, CN, CH2OH, CF3 u OMe. Dentro de esta modalidad particular, el grupo fenilo es preferentemente mono-sustituido por F, NH2, N02, OH, Cl, Br, I, CH2OH, CN, CF3 u OMe en cualquiera de las posiciones 2,3 o 4, o di-sustitüido por 2,4-difluoro, 3,5-difluoro, 3,4-difluoro, 2,4-dicloro, 3,5-dicloro, 3,4-dicloro o 4-cloro-3-trifiuorometilo. Las modalidades particularmente preferidas adicionales incluyen 2-[N-(fenil)]-4-(3,5-dimetil-1 H-pirrola-2-carbonitrilo) pirimidinoaminas en las cuales el grupo fenilo es 2-, 3- o 4-sustituido por al menos uno de F, NH(CH3)2, N02, OH, Cl, Br, I o CF3. Dentro de esta modalidad particular, el grupo fenilo es preferentemente mono-sustituido por F, NH(CH3)2, N02, OH, I o CF3 en cualquiera de las posiciones 3 o 4, o di-sustituido por 4-metil-3-nitro, 3-ypdo-4-metilo, 4-cloro-3-metilo, 3-hidroxi-4-metilo, 4-fluoro-3-metilo o 4-metil-3-fluoro. Las modalidades más particularmente preferibles, adicionales, incluyen: 2-[N-(fenil)]-4-(2,4-dimetil-5-nitro-1 H-pirrola-3-il)-pirimidinaminas, en donde el grupo fenilo es preferentemente mono-sustituido por F, NH(CH3)2, N02) OH, I o CF3 en la posición 4, preferentemente pqr un grupo fluoro o NH(CH3)2. 2-[N-(fenil)]-4-(2,4-dimetil-5-halógeno-1 H-pirrola-3-il)-pirimidinaminas en dpnde el grupo fenilo es preferentemente mono-sustituido por F, NH(CH3)2, N02, OH, I o CF3 en las posiciones 3 o 4, preferentemente por un grupo 4-fluoro o 3-nitro, siendo preferentemente el grupo de halógeno cloro o bromo. 2-[N-(fenil)]-4-(2,4-dimetil-5-dialqu¡laminoalquil-1 H-pirrola-3-il)-pirim¡dinaminas en donde el grupo fenilo es preferentemente mono-sustituido por F, NH(CH3)2, N02) OH, I o CF3 en la posición 4, preferentemente por fluoro, siendo el grupo dialquilaminoaiquilo preferentemente dietilaminometilo o dimetilaminometilo. 2-[N-(fenil)]-4-(2,4-dimetil-5-(heterociclo)-1 H-pirrola-3-il)-pirimidinaminas en donde el grupo fenilo es preferentemente mono-sustituido por F, NH(CH3)2, N02, OH, I o CF3 en la posición 4, preferentemente por fluoro, siendo el grupo heterociclo preferentemente 5-morfolin-4-ilmetil o 4-metil-piperazin-1 -¡lmet¡l. Más preferentemente, los compuestos de la presente invención se seleccionan a partir de: [4-(2,4-Dimetil-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina [4-(2,4-Dimetil-1 H-pirrola-3-iI)-p¡rimidin-2-il]-(3-nitro-fenil)-amina [4-(2,4-Dimetil-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-yodo-fenil)-amina (3,4-Difluoro-fenil)-[4-(2,4-dimetil-1 H-pirrola-3-¡l)-pirimidin-2-il]-amina (4-Cloro-fenil)-[4-(2,4-dimetil-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-amina (3,5-Difluoro-fenil)-[4-(2,4-dimetil-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-amina 4-[4-(2,4-Dimetil-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-fenol 3-[4-(2,4-Dimetil-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-fenol (2,4-Difluoro-fenil)-[4-(2,4-dimetil-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-amina (2,4-Dicloro-fenil)-[4-(2,4-dimetil-1 h-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-amina (4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-[4-(2,4-dimetil- H-pirrola-3-il)-pirímidin-2-il]-amina [4-(2,4-Dimetil-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina [4-(2,4-Dimetil-1 H-pirr0la-3-¡l)-pirimidin-2-il]-(3-trifluorometil-fenil)-amina (3-Cloro-fenil)-[4-(2,4-dimetil-1 H-pirrola-3-il)-pirirhidin-2-iI]-amina N-[4-(2,4-Dimetil-1 H-pirrola-3-iI)-p¡rimid¡n-2-¡l]-N',N'-dimetil-benzeno-1 ,4-diamina (3-Cloro-4-yodo-fenil)-[4-(2,4-dimetil-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-amina [4-(2,4-D¡metil-1 H-pirrola-3-iI)-pirimidin-2-il]-(3-fluoro-4-yodo-fenil)-amina 3,5-Dimetil-4-[2-(3-nitro-feniIamino)-pirim¡din-4-il]-1 H-pirrola-2-carbonitrilo 4-[2-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1 H-pirróla-2-carbonitrilo 4-[2-(4-Hidroxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1 H-pirrola-2-carbonitrilo 3,5-D¡metil-4-[2-(4-trifluoromet¡l-féniIamino)-pirid¡min-4-¡l]-1 H-pirrola-2-carbonitrilo 4-[2-(4-Yodo-fenilamino)-piridimin-4-il]-3,5-dimetil-1 H-pirroIa-2-carbonitri 4-[-2(3-Hidroxi-fenilamino)-piridimin-4-il]-3,5-dimetil-1 H-pirrola-2-carbonitrilo 3,5-Dimetil-4-[2-(4-metii-3-nitro-fenilamino)-piridimin-4-il]-1 H-pirrola carbonitrilo 4-[2-(3-Yodo-4-metil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1 H-pirrola-2-carbonitrilo 4-[2-(4-Cloro-3-metil-feni|amino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1 H-pirrola-2-carbonitrilo 4-[2-(3-Hidroxi-4-metil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1 H-pirrola-2 carbonitrilo 4-[2-(4-Fluoro-3-rnetil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1 H-pirrola-2-carbonitrilo 4-[2-(3-Fluoro-4-metil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1 H-pirrola-2-carbonitrilo 4-[2-(4-Dimetilamino-fenilamino)-pinm¡din-4-il3-3,5-dimetil-1 H-pirrola-2-carbonitrilo 4-[2-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimid¡n-4-¡l]-3,5-dimetiI-1 H-pirrola-2- amida de ácido carboxílico [4-(3,5-Dimetil-1 H-pirrola-2-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina (4-Fluoro-fenil)-[4-(1 ,2,4-tr¡metil-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-amina [4-(2,4-Dimetil-5-nitro-1 H-pirrola-3-¡l)-p¡rimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina N-[4-(2,4-D¡met¡l-5-nitro-1 H-pirrola-3-il)-pirimid¡n-2-iI]-N ',N'-dimetil-benzeno-1 ,4-diamina [4-(5-Amino-2,4-dimet¡l-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-iI]-(4-fluoro-fenil)-amina [4-(5-Bromo-2,4-dimetil-1 H-pÍrróla-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina ^-(S-Bromo^^-dimetil-I H-pirrola-S-i -pirimidin^-ill-tS-nitro-feni -amina [4-(5-Cloro-2,4-dimetil-1 H-pirrola-3-il)-pirim¡din-2-il]-(4-fluoro-fenii)-amina [4-(5-Dietilaminometil-2,4-dimetil-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina [4-(5-Dimetilaminometil-2,4-dimetil-1 H-pirrola-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina [4-(2,4-Dimetil-5-morfolin-4-ilmetil-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluorb-fenil)-amina {4-[2,4-Dimetil-5-(4-metil-piperazin-1 -ilmet¡l)-1 H-pirrola-3-il]-pirimidin-2-il}-(4-fluoro-fenil)-amina Las estructuras de los compuestos arriba mencionados se ilustran en la Figura 1 . Los compuestos particularmente preferidos, observados, son aquellos inhibidores de CDK que tienen IC50 para cdk2/ciclinE de menos de 5 µ? (+0.05), incluyendo; [4-(2,4-Dimetil-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina [4-(2,4-Dimetil-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-(3-nitro-fenil)-amina [4-(2,4-Dimetil-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-yodo-fenil)-amina (3,4-Difluoro-fenil)-[4-(2,4-dimetil-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-amina (4-Cloro-fenil)-[4-2,4-dimetil-1 H-p¡rrola-3-il)-pirimidin-2-il]-amina (3,5-Difluoro-fenil)-[4-(2,4-dimetil-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-¡l]-amina 4-[4-(2,4-Dimetil- H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-fenol 3- [4-(2,4-Dimetil-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-ilamino]*-fenol [4-(2,4-Dimetil-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina (3-Cloro-4-yodo-fenil)-[4-(2,4-dimetil-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-amina [4-(2,4-Dimetil-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-(3-fluoro-4-yodo-feniI)-amina 3,5-Dimetil-4-[2-(3-nitro-fenilamino)-pirimidin-4-¡l]-1 H-pirrola-2-carbonitrilo 4- [2-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1 H-pirrola-2-carbonitrilo 4-[2-(4-Hidroxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1 H-pirrola-2-carbonitrilo 3,5-Dimetil-4-[2-(4-trifluorometil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-pirrola-2-carbonitrilo 4-[2-(4-Yodo-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil^1 H-pirrola-2-carbonitrilo 4-[2-(3-Hidroxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1 H-pirrola-2- carbonitrilo 3,5-Dimetil-4-[2-(4-metil-3-nitro-fenilamino)-piridin-4-il]-1 H'-pirrola-2-carbonitrilo 4-[2-(3-Yodo-4-metil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-d¡metil-1 H-pirrola-2-carbonitrilo 4-[2-(4-Cloro-3-metii-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1 H-pirrola-2-carbonitrilo 4-[2-(3-Hidroxi-4-metil-feniIamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1 H-pirrola-2-carbonitrilo 4-[2-(4-Fluoro-3-metiI-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1 H-pirrola-2-carbonitriio 4-I2-(3-Fluoro-4-metil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetiI-1 H-pirrola-2-carbonitrilo 4-[2-(4-Dimetilamino-feniIamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1 H-pirroia-2-carbonitrilo 4-[2-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3 ,5-dimetil-1 H-pirrolá-2-amid9 de ácido carboxilico (4-Fluoro-fenil)-[4-(1 ,2,4-trimetiI-l H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-amina [4-(2,4-Dimetil-5-nitro-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina N-[4-(2,4-Dime¾il-5-nitro-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-N ',N '-dimetil-benzeno-1 ,4-diamina [4-(5-Bromo-2,4-dimetil-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina [4-(5-Bromo-2,4-dimetil-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-(3-nitro-fenil)-amina [4-(5-Cloro-2,4-dimetil-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina [4-(5-Di?tilaminometil-2,4-dimetil·1 H-pirrola-3-il)-pirirnidin-2-il]-(4-fluoro- fen¡í)-amina [4-(5-Dimetilaminometil-2>4-dimetil-1H-pirrola-3-¡l)-pirimidin-2-il]-(4-fluorofenil)-amina [4-(2,4-Dimetil-5-morfolin-4-ilmetil-1 H-pirroia-3-il)-pirimidin-2-¡l]-(4-fluoro-fen¡l)-amina, y {4-[2,4-Dimetil-5-(4-metil-pipera2in-1 -ilmetil)-1 H-p¡rrola-3-il]-pirimid¡n-2-il}-(4-fIuoro-fenil)-amina. De estos compuestos, se prefieren más aquellos que son inhibidores de CDK que tienen IC50 para cdk2/cicl¡nE de menos de 1 µ? (+0.05), incluyendo; [4(2,4-Dimetil-1 H-pirrola-3-¡l)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina [4(2,4-Dimetil-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-(3-nitro-fenil)-amina [4-(2,4-Dimetil-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-yodo-fenil)-amina [4-(2,4-Dimetil-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-trifluorometil-fenil)-am¡na 3,5-Dimetil-4-[2-(3-nitro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-pirrola-2-carbonitrilo 4-[2-(4-Fluoro-fenilamino)-pinmidin-4-il]-3,5-dimetil-1 H-pirrola-2-carbonitrilo 4-[2-(4-Hidroxi-fenilamido)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1 H-pirrola-2-carbonitrilo 3,5-Dimetil-4-[2-(4-trifluorometil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-pirrola-2- carbonitrilo 4-[2-(4-yodo-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1 H-pirrola-2-carbonitr¡lo 4-[2-(3-Hidroxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetH-1 H-pirrola-2- carbonitrilo 3,5-Dimetil-4-[2-(4-metil-3-nitro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-pirroIa-2- carbonitrilo 4-[2-(3-Iodo-4-metiI-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetiI-1 H-pirrola-2-cajbonitrilo 4[2-(4-Cloro-3-metil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-'f H-pirrola-2-carbonitrilo 4-[2-(3-Hidroxi-4-metil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1 H-pirrola-2-carbonitrilo 4-[2-(4-Fluoro-3-metil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1 H-pirrola-2-carbonitriio 4-[2-(3-Fluoro-4-metii-fenilamino)-pirimidin-4-ii]-3>5-dimetil-1 H-pirroIa-2-carbonitrilo 4-[2-(4-Dimetilamino-fenilamino)-pirirnidin-4-il]-3,5-dimetil-1 H-pirrola-2-carbonitrilo 4-[2-(4-Fluoro-feniiamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1 H-pirrola-2- amida de ácido carboxílico [4-(2,4-Dimetil-5-nitro-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fen¡I)-amina N-[4-(2,4-Dimetil-5-nitro-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-N ',N'-dimetil-benzeno-1 ,4-diamina [4-(5-Bromo-2,4-dimetil-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina [4-(5-Bromo-2,4-dimetil-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-(3-nitro-fenil)-amina [4-(5-CIoro-2,4-dimetil-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-f|uoro-fenil)-amina [4-(5-Dietilaminometil-2,4-dimetil-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina [4-(5-Dimetilaminometil-2,4-dimetil-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fiuoro-fenii)-amina, y [4-(2,4-D¡metil-5-morfol¡n-4-iImetil-1 H-pirrola-3-iI)-pirimidin-2-il]-(4-fluorofenil)-amina. De estos, los compuestos incluso más preferidos son aquellos que tienen IC5o para cdk2/ciclinE de menos de 0.5µ? (+0.05), siendo; [4-(2,4-Dimetil-1 H-pirrola-3-il)-piridimin-2-il]-(3-nitro-fenil)-amina [4-(2,4-Dimetil-1 H-pirrola-3-il)-piridimin-2-il]-(4-yodo-fenil)-amina 3,5-Dimetil-4-[2-(3-nitro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-pirrola-2-carbonitrilo 4-[2-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1 H-pirrola-2-carbonitrilo 4[2-(4-Hidroxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil- H-pirrola-2-carbonitrilo 3,5-Dimetil-4-[2-(4-trifluorometil-fenilamino)-pirirnidin-4-il]-1 H-pirrola-2-carbonitrilo 4-[2-(4-yodo-fen¡lamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1 H-pirrola-2-carbonitrilo 4-[2-3-Hidroxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1 H-pirrola-2-carbonitrilo 3,5-Dimetil-4-[2-(4-metil-3-nitro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-pirrola-2-carbonitrilo 4-[2-(3-Hidroxi-4-metil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1 H-pirrola-2-carbonitrilo. 4-[2-(4-Fluoro-3-metil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimet¡l-1 H-pirrola-2-carbonitrilo 4-[2-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1 H-pirrola-2- amida de ácido carboxílico [4-(2,4-Dimetil-5-nitro-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina [4-(5-Bromo-2,4-dimetil-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-(3-nitro-fenil)-amina, y 4-(5-Dimetilaminometil-2,4-d¡metil-1 H-pirrola-3-¡l)-pirimidin-2-il]-(4 fenil) amina. Los siguientés compuestos se observan particularmente eficaces cómo agentes anti-proliferativos, según se demuestra por los ensayos a base de células: [4-(2,4-Dimetil-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-(3-nitro-fenil)-amina [4-(2,4-Dimetil-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina (3-Cloro-4-yodo-fenil)-[4-(2,4-dimetil-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-amina 3,5-Dimetil-4-[2-(3-nitro-fenilamino)-pirimidin-4-H]-1 H-pirrola-2-carbonitrilo 4-[2-(4-Fluoro-fenilam¡no)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1 H-pirrola-2-carbonitrilo 4-[2-(4-Hidroxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1 H-pirrola-2-carbonitrilo 3,5-Dimetil-4-[2-(4-trifluorometil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-pirrola-2-carbonitrilo 4-[2-(4-Yodo-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1 H-pirrola-2-carbonitrilo 4-[2-(3-Hidroxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1 H-pirrola-2-carbonitrilo 3,5-Dimetil-4-[2-(4-metil-3-nitro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-pirrola-2-carbonitrilo 4-[2-(3-Yodo-4-metil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1 H-pirrola-2-carbonitrilo 4-[2-(4-Cloro-3-metil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil- H-pirrola-2- carbonitrilo 4-[2-(3-Hidroxi-4-metil-fenilamino)-pirimidin-4-ii]-3,5-dimetil-1 H-pirrola-2-carbonitrilo 4-[2-(4-Fluoro-3-metil-fenila ino)-piG¡midin-4-il]-3,5-dímetil-1 H-pirrola-2-carbonitrilo 4-[2-(3-Fluoro-4-metil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1 H-pirrola-2-carbonitrilo 4-[2-(4-Dimetilamino-fenilamino)-pirirnldin-4-il]-3,5-dimetil-1 H-pirrola-2-carbonitrilo 4-[2-(4-Fluoro-fenilarnino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1 H-pirrola-2-amida de ácido carboxílico (4-Fluoro-fenil)-[4-(1 ,2,4-trimetil-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-amina [4-(2,4-Dimetil-5-nitro-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina N-[4-(2l4-Dirnetii-5-nitro-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-N'lN'-dimetii-benzeno-1 ,4-diamina [4-(5-Bromo-2,4-dimetil-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-(3-nitro-fenil)-amina [4-(5-Dietilaminometil-2,4-dimetil- H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluor^ fenil)-amina [4-(5-Dimetilaminometil-2,4-dimetil-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina, y {4-[2,4-Dimetil-5-(4-metil-piperazin-1 -Mmetil)-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il}- (4-fluoro-fenil)-amina. Los compuestos de la fórmula I se ha encontrado que poseen actividad anti-proliferativa y, por consiguiente, se cree son de uso en el tratamiento de desórdenes proliferativos tales como cánceres, leucemias y otros desórdenes asociados con proliferación celular no controlada, tal como psoriasis y restenosis. Según se define en la presente, un efecto anti-proliferativo dentro del alcance de la presente invención puede demostrarse por la habilidad para inhibir la proliferación celular en un ensayo celular completo in vitro, por ejemplo, mediante el uso de cualquiera de las líneas celulares A549, HT29, Saos-2, HeLa o MCF-7 o al mostrar la inhibición de una enzima de CDK (tal como CDK2 o CDK4) en un ensayo adecuado. Estos ensayos, incluyendo los métodos para su desempeño, sé describen con mayor detalle en el Ejemplo 3. Mediante el uso de tal línea celular y ensayos de enzima, puede determinarse si un compuesto es anti-proliferativo en el contexto de la presente invención. Sin desear relacionarse con ninguna teoría, los compuestos de la presente invención se cree que ejercen su efecto anti-proliferativo en una manera dependiente de quinasa C sin proteína (PKC). Muchos de los compuestos inhiben las enzimas de quinasa dependientes de ciclina (CDKs) que se han mostrado involucradas en el control del ciclo celular. Estas CDKs incluyen CDK2 y CDK4 y particularmente sus interacciones respectivas con ciclina E y ciclina D1. Estos compuestos de la presente invención se cree además que son ventajosos al ser selectivos de enzimas CDK implicadas en enfermedades proliferativas. Por el término "selectivo" se entiende que aunque sea posible tener cierto efecto inhibidor sobre otra enzima (tal como PKC), el compuesto es preferentemente eficaz contra una enzima implicada en enfermedades proliferativas. Los compuestos de la invención pueden inhibir cualquiera de las etapas o pasos en el ciclo celular, por ejemplo, la formación de la envoltura nuclear, la salida de la fase quiescente del ciclo celular (GO), el progreso de G1 , la descondensación de cromosoma, la ruptura de la envoltura nuclear, el INICIO, el inicio de la reproducción de ADN, el progreso de la reproducción de ADN, el término de la reproducción de ADN, la reproducción del centrosoma, el progreso de G2, la activación de las funciones mitótica o meióticas, la condensación de cromosomas, la separación del centrosoma, la nucleación microtubular, la formación y función de eje, interacciones con proteínas motoras de microtúbulo, separación cromátida y segregación, inactivación de funciones mitóticas, formación de anillo contráctil y funciones de citoquinesis. En particular, los compuestos de la invención pueden influenciar ciertas funciones genéticas, tal como el enlace de cromatina, la formación o reproducción de complejos, autorización de reproducción, fosforilación u otra actividad de modificación secundaria, degradación proteolítica, enlace de microtúbulos, enlace de actina, enlace de septina, actividad de nucleación central de organización de microtúbulos y enlace a componentes de trayectorias de señalización de ciclo celular. Por consiguiente, una modalidad adicional de la presente invención se refiere al uso de uno o más compuestos de la fórmura I en el tratamiento de desórdenes proliferativos. Preferentemente, el desorden proliferativo es un cáncer o leucemia. El término de desorden proliferativo se utiliza en la presente en un sentido amplio para incluir cualquier desorden que requiera el control del ciclo celular, por ejemplo, los desórdenes cardiovasculares tales como restenosis y cardiomiopatía, desórdenes auto-inmunes tal como restenosis y cardiomiopatía, desórdenes auto-inmunes tales como glomerulonefritis y artritis reumatoide, desórdenes dermatológicos tales como psoriasis, desórdenes anti-inflamatorios, anti-fungales, antiparasíticos tales como malaria, enfisema y alopecia. En estos desórdenes, los compuestos de la presente invención pueden inducir apoptosis o mantener estasis dentro de las células deseadas, según se requiera. En una modalidad particularmente preferida, la invención se refiere al uso de uno o más de los compuestos de la fórmula 1 en el tratamiento de un desorden sensible o dependiente de CDK. Los desórdenes dependientes de CDK sé asocian con un nivel por encima de lo normal de actividad de una o más enzimas de CDK. Tales desórdenes se asocian preferentemente con niveles anormales de actividad de CDK2 y/o CDK4. Un desorden sensible a CDK es un desorden en el cual una aberración en el nivel de CDK no es la causa primaria, pero se encuentra corriente debajo de la aberración metabólica primaria. En tales escenarios, puede decirse que CDK2 y/o CDK4 son parte de la trayectoria metabólica sensible y, por consiguiente, los inhibidores de CDK pueden activarse en el tratamiento de tales desórdenes. Tales desórdenes son preferentemente desórdenes de cáncer o leucemia. Un segundo aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula en donde: uno de X1 y X2 es NH y el otro de X1 y X2 es CR9; Z es NH, NCO, NHS02, CH2, CH2CH2, o CH=CH; R1 , R2, R3 y R9 son independientemente H, alquilo, arilo, aralquilo, heterociclo, halógeno, N02, CN, ÓH, alcoxi, ariloxi, NH2, NH-R', N-(R')(R"), NH-arilo, N-(arilo)2, COOH, COO-R", COO-arilo, CONH2, CONH-R', CON-(R')(R"), CONH-arilo, CON-(arilo)2, SO3H, S02NH2, CF3, CO-R', o Co-arilo, en donde alquilo, arilo, aralquilo y grupos heterocilo pueden sustituirse de manera adicional por uno o más de los grupos seleccionados a partir de halógeno, N02, CN, OH, O-metilo, NH2, COOH, CONH2 y CF3; R4, R5, R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente entre sí a partir de H, alquilo inferior sustituido o no sustituido, halógeno, N02, CN, OH, alcoxi sustituido o no sustituido, NH2, NH-R', N-(R')(R"), COOH, COO-R\ CONH2, CONH-R', CON-(R')(R"), S03H, S02NH2 o CF3; en donde R' y R" son cada uno independientemente grupos alquilo que pueden ser iguales o diferentes; con la condición de que cuando R1 y R2 son H, X1 es NH, X2 es CH, y R3 es H, el grupo fenilo no es 3-(1 ,1 ,2,2-tetrafluoroetoxi) o 3,4,5-trimetoxi, cuando los otros grupos R4-R8 son H; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; en la elaboración de un medicamento para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad proliferativa. El término "desorden proliferativo" se ha discutido previamente y la misma definición de aplica al segundo aspecto de la invención. Un aspecto adicional de la presente invención se refiere al uso de los compuestos de la fórmula II en la elaboración de un medicamento para utilizarse en el tratamiento de infecciones antivirales. Tales infecciones virales incluyen VZV, HSV tipo 1 y 2 y VIH. Preferentemente, los compuestos son de uso en el tratamiento de VIH y desórdenes relacionados con VIH. Las modalidades preferidas de estos aspectos adicionales de la invención son idénticas a aquellas descritas arriba con respecto al primer aspecto. En una modalidad particularmente preferida, el uno o más compuestos de la invención se administran en combinación con uno o más agentes anticancerígenos diferentes. En tales casos, los compuestos de la invención pueden administrarse de manera consecutiva, simultánea o secuencial con el uno o más agentes anticancerígenos diferentes. Según se utiliza en la presente, la frase "manufactura de un medicamento" incluye el uso de un compuesto de la fórmula I directamente como el medicamento además de su uso en un programa de selección para agentes anti-proliferativos adicionales o en cualquier etapa de la manufactura de tal medicamento. Los compuestos de la presente invención (primero y segundo aspectos) pueden presentarse como sales o esteres, en sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, particulares. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención (primero y segundo aspectos) incluyen la adición adecuada de ácido o sales base de los mismos. Una revisión de sales farmacéuticas adecuadas puede encontrarse en Berge, et al. , J . Pharm. Sci, 66, 1 -19 (1977). Se forman sales, por ejemplo, con ácidos inorgánicos fuertes tales como ácidos minerales, por ejemplo, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o ácidos hidrohálicos; con fuertes ácidos carboxílicos orgánicos, tales como ácidos alcanoearboxílicos de 1 a 4 átomos de carbono que se sustituyen o no se sustituyen (por ejemplo, por halógeno), tal como ácido acético; con ácidos dicarboxílicos saturados o no saturados, por ejemplo, oxálico, malónico, succínico, maléico, fumárico, ftálico o tetraftálico; con ácidos hidroxicarboxílicos, por ejernplo, ácido ascórbico, glicólico, láctico, málico, tartárico o cítrico; con aminoácidos, por ejemplo, ácido aspártico o glutámico; con ácido benzoico; o con ácidos sulfónicos orgánicos, tales como ácidos sulfónicos de arilo o alquilo (C1-C4) que se sustituyen o no se sustituyen (por ejemplo, por un halógeno) tal como ácido sulfónico de metano o p-tolueno. Los ésteres se forman ya sea mediante el uso de ácidos orgánicos o alcoholes/hidróxidos, dependiendo del grupo funcional que se esterifica. Los ácidos orgánicos incluyen ácidos carboxíficos, tal como ácidos alcanocarboxilicos de 1 a 12 átomos de carbono, que se sustituyen o no se sustituyen (por ejemplo, por halógeno), tal como ácido acético; con ácido dicarboxílico saturado o no saturado, por ejemplo, oxálico, malónico, succínico, maléico, fumárico, itálico o tetraftálico; con ácidos hidroxicarboxílicos, por ejemplo, ácido ascórbico, glicóljco, láctico, málico, tartárico o cítrico; cori aminoácidos, por ejemplo, ácido aspártico o glutámico; con ácido benzoico; o con ácidos sulfónicos orgánicos, tal como ácidos sulfónico de alquilo o arilo (C1 -C4) que se sustituyen o no se sustituyen (por ejemplo, por un halógeno) tal como ácido sulfónico de metano o p-tolueno. Los hidróxidos adecuados incluyen hidróxidos inorgánicos, tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de aluminio. Los alcoholes que incluyen alcanoalcoholes de 1-12 átomos de carbono que pueden no sustituirse o sustituirse (por ejemplo, por un halógeno). En todos los aspectos de la presente invención previamente discutida, la invención incluye, cuando es adecuado, todos los enantiómeros y tautómeros de compuestos de la fórmula I . El hombre experto en la materia reconocerá los compuestos que poseen una propiedad óptica (uno o más átomos de carbono quirales) o características tautoméricas. Los enantiómeros y/o tautómeros correspondientes pueden aislarse/prepararse mediante métodos conocidos en la materia. La invención se refiere además a los compuestos de o de uso en la presente invención (primer y segundo aspectos) en sus diversas formas cristalinas, formas polimórficas y formas (an)hidras. Se encuentra bien establecido dentro de la industria farmacéutica que los compuestos químicos pueden aislarse en cualquiera de tales formas al variar ligeramente él método de purificación y/o forma de aislamiento de los solventes utilizados en la preparación sintética de tales compuestos. La invención incluye además los compuestos (primer y segundo aspectos) de o de uso en la presente invención, en forma de profármaco. Tales pro-fármacos son generalmente compuestos de la fórmula I en donde uno o más grupos adecuados se han modificado de tal manera que la modificación puede invertirse después de su administración a un sujeto humano o mamífero. Tal reversión normalmente se lleva a cabo por una enzima naturalmente presente en tal objeto, aunque es posible que se administre un segundo agente junto con tal pro-fármaco con objeto de llevar a cabo la reversión in vivo. Los ejemplos de tales modificaciones incluyen éster (por ejemplo, cualquiera de aquellos arriba descritos), en donde la reversión puede llevarse a cabo para ser una esterasa, etc. Otros de tales sistemas serán conocidos por aquellos expertos en la materia. La presente invención también abarca las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención (primer y segundo aspectos). En este aspecto, y en particular para terapia humana, aunque los compuestos de la presente invención (incluyendo sus sales farmacéuticamente aceptables, ésteres y soivatos farmacéuticamente aceptables) pueden administrarse solos, generalmente se administrarán en mezcla con un vehículo farmacéutico, excipiente o diluyente seleccionado con respecto a la ruta de administración propuesta y a la práctica farmacéutica estándar. Por lo tanto, la presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprendén uno o más compuestos de la fórmula I o II o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, junto con al menos un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. A manera de ejemplo, en las composiciones farmacéuticas de la presente invención, los compuestos de la invención pueden mezclarse con cualquier aglutinante(s), lubricante(s), agente(s) suspensor(es), agente(s) de recubrimiento y/o agente(s) solubilizador(es) adecuado(s). Los ejemplos de tales excipientes adecuados para las varias formas diferentes de composiciones farmacéuticas descritas en la presente pueden encontrarse en el "Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Edition, (1994), Editado por A Wade y PJ Séller. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden adaptarse para rutas de administración oral, rectal, vaginal, parenteral, intramuscular, intraperitoneal, intraarterial, intratecal, intrabronquial, subcutánea, intradérmica, intravenosa, nasal, bucal o sublingual. Para administración oral, se hace uso particular de tabletas comprimidas, pildoras, tabletas, geles, gotas y cápsulas. Preferentemente, estas composiciones contienen desde 1 hasta 250 mg y más preferentemente desde 10-100 mg, de ingrediente activo por dosis. Otras formas de administración comprenden soluciones o emulsiones que pueden inyectarse de manera intravenosa, intra-arterial, intratecal, subcutánea, intradérmica, intraperitoneal o intramuscular y que se preparan a partir de soluciones estériles o esterilizables. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden encontrarse en forma de supositorios, pésanos, suspensiones, emulsiones, lociones, ungüentos, cremas, geles, rocíos, soluciones o polvos. Un medio alternativo de administración transdérmica es el uso de un parche dérmicp. Por ejemplo, el ingrediente activo puede incorporarse en una crema que consiste en una emulsión acuosa de glicoles de polietileno o parafina líquida. El ingrediente activo también puede incorporarse, a una concentración de entre 1 y 10% en peso, en un ungüento que consiste en una cera blanca o base de parafina suave blanca junto con tales estabilizadores y preservativos, según pueda requerirse. Las formas inyectables pueden contener entre 1 0 - 1 000 mg, preferentemente entre 10-250 mg, de ingrediente activó por dosis. Las composiciones pueden formularse en forma de dosis de unidad, es decir, en la forma de porciones discretas que contienen una dosis de unidad o un múltiplo o sub-unidad de una dosis de unidad. Una persona de experiencia ordinaria en la materia puede determinar fácilmente una dosis adecuada de una de las composiciones presentes, por administrar a un sujeto sin experimentación indebida. Típicamente, un médico determinará la dosis real que será más individual para un paciente individual y variará con la edad, peso y respuesta del paciente en particular. Las dosis aquí expuestas son ejemplificativas del caso promedio. Por supuesto, pueden existir casos individuales en que se ameriten rangos de dosis superior o inferior y por lo tanto se encuentran dentro del alcance de esta invención. En una modalidad ejemplificativa, una o más dosis de 10 hasta 50 mg/día se administrarán al paciente para el tratamiento de malignidades. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden comprender además uno o más agentes antipancerígenos adicionales, por ejemplo, fármacos anticancerígenos existentes, disponibles en el mercado. En general, los fármacos anticancerígenos son más eficaces cuando se utilizan en combinación. En particular, la terapia de combinación es deseable con objeto de evitar una sobreposición de toxicidades importantes, mecanismo de acción y mecanismo(s) de resistencia. Además, también es deseable administrar la mayoría de los fármacos a su máxima dosis tolerada con intervalos de tiempo mínimos entre tales dosis. Las principales ventajas de combinar fármacos quimioterapéuticos son que pueden promover efectos sinergísticos aditivos o posibles a través de interacciones bioquímicas y también pueden disminuir la emergencia de resistencia en células tempranas de tumor que pudieran, de otro modo, ser responsivos a quimioterapia inicial con un solo agente. Un ejemplo del uso de interacciones bioquímicas en la selección de combinaciones de fármacos se demuestra por la administración de leucovorin para incrementar la unión de un metabolito intracelular activo de 5-fluorouracil a su objetivo, sintasa de timidilato, incrementando así sus efectos citotóxicos. Se utilizan numerosas combinaciones en tratamientos actuales de cáncer y leucemia. Una revisión más extensa de prácticas médicas puede encontrarse en "Terapias Oncológicas", editado por E. E. Vokes y H. M. Golomb, publicado por Springer. Pueden sugerirse combinaciones benéficas mediante el estudio de la actividad inhibidores de crecimiento de los compuestos de prueba con agentes conocidos o de los que se sospecha son valiosos en el tratamiento de un cáncer particular inicialmente o líneas celulares derivadas de ese cáncer. Este procedimiento también puede utilizarse para determinar el orden de administración de los agentes, es decir, antes, de manera simultánea, o después de la entrega. Tal programación puede ser una característica de todos los agentes de actuación por ciclo aquí identificados. Los compuestos de esta invención (I) pueden sintetizarse, por ejemplo, mediante una adaptación de la síntesis de Traube (A.R. Katritzky, I. Tañer, Can. J. Chem. 1986, 64, 2087 y referencias citadas en la misma), es decir, mediante condensación entre compuestos de 1 ,3-dicarbonilo 1 o acrilatos 2 o 3, y una amidina 4, según se muestra en el Esquema 1.

Esquema 1 Los compuestos de dicarbonilo I pueden prepararse a su vez mediante muchos métodos conocidos en la materia (J. March. , En: Química Orgánica Avanzada. Reacciones, Mecanismo, y Estructura, 4th Ed. , John Wiley e Hijos, Inc. , Nueva York, 1992, p. 1283). Los acrilatos 2 y 3, que son particularmente adecuados para los propósitos de esta invención, se obtienen de acetonas de metilo heterocíclicas 5 mediante condensación con ferí-butoxibis(dimetilamino)metano 6 {Esquema 2).

Esquema 2 Los compuestos diamino 4 serán amidinas 4a o guanidinas 4b, dependiendo de la definición de Z en la estructura general I. Las amidinas (HN=CRNH2) pueden obtenerse de precursores de amina fácilmente disponibles mediante condensación con, por ejemplo, queteniminas, o mediante adición de amoniaco a nitrilos o imidatos adecuados. Las guanidinas 4b (Esquema 3) pueden elaborarse mediante varios métodos conocidos en la materia. Para propósitos de esta invención, la ruta más útil es la aminación de cianamida 8 con anilinas 9. 4b Esquema 3 En el caso donde 5 es un pirróla, pueden aplicar dos sistemas (referirse al Esquema 4), es decir, el grupo acetilo qué se utiliza para generar los precursores de pirimidina 2 y 3 se encuentra en la posición 3 de pirróla (5: X1 = CR9, X2 = NH ; es decir, estructura 5b) o en la posición 2 de pirróla (X1 = NH, X2 = CR9; es decir, estructura 5c).

Esquema 4 En ambos casos, los anillos de pirróla pueden ensamblarse mediante el uso de métodos conocidos en la materia. Particularmente relevante es una modificación de la síntesis de Knorr (referirse, por ejemplo, J.A. Joule, G. F. Smith, Química . Heterocícl/ca, 2a Ed. , Van Nostrand Reinhold (UK) Co., Ltd. , 1 978, pp. 213-215). Para el sistema de pirrola-3-ilo, ios compuestos de carbonilo activados 10 (es decir, R1 = COOEt, CN, etc.) se nitrosilan primero. Las oximas resultantes 1 1 se condensan con compuestos de dicarbonilo 1 2 en presencia de, por ejemplo, cinc-ácido acético o ditionato acuoso, con la formación del compuesto intermedio de a-aminocarbonilo reactivo 13. El sustituto de R1 (por ejemplo, COOEt, CN) en los 3-acetilpirrolas resultantes 5b pueden manipularse de manera adicional, ya sea directamente o en el contextb de compuestos intermedios 2 o 3, o en los productos de pirróla o pirimidina I. Por lo tanto, la decarboxilación (R1 = COOEt) dará productos con R1 = H, la oxidación (R1 = CN) producirá productos con R = CONH2, etc. Además, los productos con R1 = H pueden transformarse en diversos derivados, particularmente a través de sustitución electrofílica. Por lo tanto, los derivados donde R es, por ejemplo, un grupo halógeno, nitro, amino, alquilo, alquilamino, etc. , pueden obtenerse fácilmente. En el caso del sistema de pirrola-2-ilo surge una situación análoga , aquí un grupo de activación necesita presentarse en el componente carbonilo 15 (por ejemplo, R9 = COOEt, CN, etc.). Este se condensa con oximas 16 (derivadas de compuestos de dicarbonilo 14), nuevamente con la formáción del compuesto intermedio 17. El sustituto de R9 en los productos 5c o derivados puede manipularse de la misma manera que el grupo de R1 en el sistema de pirrola-3-ilo arriba discutido. De manera alternativa, los compuestos de la estructura general I pueden obtenerse directamente de precursores de pirimidina adecuados, por ejemplo, de pirimidinas 2,4-disustituidas (halógeno, amina, etc.) mediante reacciones de substitución sucesivas. La presente invención se describirá ahora a manera de ejemplo y con relación a la siguiente figura: La figura 1 muestra la estructura química de los compuestos de acuerdo con la invención. Ejemplos Abreviaturas LC-MS, cromatografía liquida-espectrometría de masa; N R, espectroscopia de resonancia magnética nuclear; r.t. temperatura ambiente; PE, éter de petróleo (40-60°C de fracción de ebullición); DMSO, dimetilsulfóxido. General El espectro de NMR se registró mediante el uso de un instrumento Bruker DPX-300. Los desplazamientos químicos se reportan en ppm (d) de tetrametilsilano. EM Kieselgel 60 (0.040-0.063 mm) se utiliza para cromatografía de columna instantánea. Los puntos de fusión se determinan con un electrotermometro LEICA testo-720 y no se corrigen. Los números de compuestos se muestran en corchetes, cuando es apropiado.

Ejemplo 1 3-Dimetilamino-1-(2,4-dimetil-1H-pirrola-3-il)-propenona Una mezcla de 1 -(2,4-dimetil-1 H-pirrola-3-il)-etanona (2 g, 15 mmol) en 5 mL de 1 , 1 -brs-dimetilamino-3,3-dimetil-butan-2-ona se calentó a 100°C durante 22 h. Los precipitados de la mezcla de reacción se mezclaron en EtOAc/PE con enfriamiento. El producto crudo se filtró, se enjuagó con EtOAc/PE y se secó in vacuo para producir el compuesto principal como un sólido violeta (2.6 g). 1 H-N R (CDCI3) d: 2.25 (s, 6H, CH3), 2.45 (s, 6H, CH3), 5.46 (d, 1 H, J = 12.6 Hz, CH), 6.35 (s, 1 H, pirrolilo-H), 7.63 (d, 1 H , J = 12.6 Hz, CH).

Ejemplo 2 [4-(2,4-Dimetil-1H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-am¡na [1 ] A una mezcla de 3-dimetilamino-1 -(2,4-dimetil-1 H-pirrola-3-il)-propenona (1 mmol, 0.19 g) y nitrato de guanidina de 4-fluorofenil (2 mmol, 0.44 g) en 2-metoxietanol (5 mL) se agregó NaOH (40 mg). La mezcla de reacción se calentó a 100-120°C bajo N2 durante 6 h. El solvente se evaporó hasta la sequía y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (1 :2 EtOAc/PE). La recristalización de EtOAc/PE produjo el compuesto principal (174 mg, 62%) como cristales de color café. 1H-N R (CDCIs) d: 2.21 (s, 3H, CH3), 2.43 (s, 3H, CH3), 6.33 (s, 1 H, pirrolil-H), 6.73 (d, 1 H, J = 5.3 Hz, pirimidinil-H), 7.00 (m, 2H, Ph-H), 7.79 (m, 2H, Ph-H), 8.28 (d, 1 H, J = 5.3 Hz, pirimidinil-H), 9.16 (s, 1 H, NH), 10.59 (s, 1 H, NH).

Los siguientes compuestos se prepararon en una manera análoga a ia arriba descrita: [4-(2,4-D¡met¡l-1H-pirrola-3-il)-pirim¡din-2-il]-(3-n¡tro-fenil)-amina [2] Sólido amarillo-naranja. M.p. 197-199°C. LC-MS: m/z = 310 (M+1 ). C16Hi5N502 requiere C, 62.12; H , 4.89; N , 22.64; se encontró C, 62.61 ; H, 4.99; N, 22.20. 1H-NMR (CDCI3) d: 2.71 (d, 6H, CH3), 7.05 (d, 1 H, J = 5.3 Hz, pirimidinil-H), 7.47 (m, 2H, Ph-H), 7.78 (m, 1 H, Ph-H), 7.81 (s, H, Ar-H), 8.07 (m, 1 H, Ph-H), 8.51 (d, 1 H, J = 5.3 Hz, pirimidinil-H), 8.99 (br.s, 1 H, NH), 9.91 (br.s, 1 H, NH). [4-(2,4-D¡metil-1H-pirrola-3-¡l)-pirimidin-2-il]-(4-yodo-fenil)-amina [3] 1H-NMR (CDCIs) d: 2.26 (s, 3H, CH3), 2.48 (s, 3H, CH3), 6.80 (d, 1 H, J = 5.3 Hz, pirimidinil-H), 7.47 (m, 2H, Ph-H), 7.57 (m, 2H, Ph-H), 7.23 (s, 1 H, pirrolil-H), 8.32 (d , 1 H, J = 5.3 Hz, pirimidinil-H). (3,4-Difluoro-fenil)-[4-(2,4-dimetil-1H-pirrola-3-il)-pirimidin-2^ [4] 1H-NMR (CDCI3) d: 2.23 (s, 3H, CH3), 2.46 (s, 3H, CH3), 6.42 (m, 1 H, pirrolil-H), 6.77 (d, 1 H, J = 5.3 Hz, pirimidinil-H), 7.1 1 (m, 1 H, Ph~ H), 7.41 (m, 1 H, Ph-H), 8.05 (m, 1 H, Ph-H), 8.29 (d, 1 H, J = 5.3 Hz, pirimidinil-H), 9.21 (s, 1 H, Ph-H), 10.46 (br. S, 1 H, NH). (4-Cloro-fenil)-[4-(2,4-di etil-1H-pirrola-3-il)-pirímidin-2-il]-amina [5] M.p. 219-223°C. MS: [M+H]+ = 299.4 (Ci6Hi5CIN4 requiere 298.8). 1H-NMR (DMSO-d6) d: 2.19 (s, 3H, CH3), 2.42 (s, 3H, CH3), 6.48 (s, 1 H, pirrolil-H), 6.82 (d, 1 H, J = 5.3 Hz, pirimidinil-H), 7.31 (d, 2H, J = 8.7 Hz, Ph-H), 7.84 (d, 2H, J = 8.7 Hz, Ph-H), 8.34 (d, 1 H, J = 5.3 Hz, pirimidinil-H), 9.45 (s, 1 H, Ph-H), 10.72 (br.s, 1 H, NH). (3, 5-Difluoro-fenil)-[4^(2,4-dimetil-1H-pirrola-3-il)^irimidin-2-il]-amina [6] M.p. 153.3-156.8°C. S: [M+H]+ = 303.6 (C16Hi4F2 4 requiere 300.3). 1 H-NMR (CD3OD) d: 2.25 (s, 3H, CH3), 2.47 (s, 3H, CH3), 6.42-6.48 (m, 2H, pirrolil-H y Ph-H), 6.80 (d, 1 H, J = 5.5 Hz, pirimidinil-H), 7.44-7.48 (m, 2H, Ph-H), 8.31 (d, 1 H, J = 5.5 Hz, pirimidinil-H). 4-[4-(2,4-Dimetil-1H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-fenol [7] M.p. 189.5-193.4°C. MS: [M+H]+ = 281 .9 (C 6H15N40 requiere 280.3). 1H-NMR (CD3OD) d: 2.23 (s, 3H, CH3), 2.43 (s, 3H, CH3), 6.44 (s, 1 H, pirrolil-H), 6.75-6.78 (m, 3H, pirimidinil-H y Ph-H), 7.39 (d, 2H, J = 8.8Hz, Ph-H), 8.17 (d, 1 H, J = 5.3 Hz, pirimidinil-H). 3-[4-(2, 4-Dimetil- 1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-fenol [8] M.p. 169.0-174.6 °C. MS:[M+H]+ = 281 .3 (C16H16N40 requiere 280.3). 1 H-NMR (CD3OD) 5:2.26 (s, 3H, CH3), 2.47 (s, 3H, CH3), 6.44-6.48 (m, 2H, pirrolil-H, Ph-H), 6.84 (d, 1 H, J = 5.4 Hz, pirimidinil-H), 7.05-7.10 (m, 2H, Ph-H), 7.32 (m, 1 H, Ph-H), 8.25 (d, 1 H, J = 5.3 Hz, pirimidinil-H). (2.4-Difluoro-fenil)-[4-(2, 4-dimetil-1H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-amina [9] M.p. 219-220 °C, MS: [M+H]+ = 302.6 (C16H14F2N2 requiere 300.3). 1 H-NMR (DMSO-d6) d: 2.10 (s, 3H, CH3), 2.36 (s, 3H, CH3), 6.43 (s, 1 H, pirrolil-H), 6.77 (d, 1 H, J = 5.3 Hz, pirimidinil-H), 7.06 (m, 1 H, Ph-H), 7.27 (m, 1 H, Ph-H), 7.66 (m, 1 H, Ph-H), 8.25 (d, 1 H, J = 5.3 Hz, pirimidinil-H), 8.71 (s, 1 H, Ph-H), 10.70 (br. S, 1 H, NH). (2, 4-Dicloro-fenil)-{4-(2, 4-dimetil-1 -pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-amina [10] M.p. 158.5-159.7 °C. MS: [M+H]+ = 335.4 (C16H14C|2N4 requiere 333.2) .1H-NMR (DMSO-d6) d 2.18 (s, 3H, CH3), 2.38 (s, 3H, CH3), 6.51 (s, 1 H, pirrolil-H), 6.90 (d, 1 H, J = 5.5 Hz, pirimidinil-H), 7.46 (m, 1 H Ph-H), 7.71 (m, 1 H, Ph-H9, 8.05 (m, 1 H, P -H), 8.36 (d, 1 H, J = 5.3 Hz, pirimidinil-H), 8.49 (s, 1 H, Ph-H), 10.80 (br. S, 1 H, NH). (4-Cloro-3-trifluorometil-feni/)-[4-(2, 4-dimeUI-1 -pirrola-3-il)-pirimidil-2-il]-amina [11] M.p. 187.7-190 °C. MS: [M+H]+=368.6 (C17H14CIF3N4 requiere 366.8). 1H-NMR (DMSO-d6) d: 2.19 (s, 3H, CH3), 2.42 (s, 3H, CH3), 6.50 (s, 1 H, pirrolil-H), 6.89 (d, 1 H, J = 5.3 Hz, pirimidinil-H), 7.61 (m, 1 H, Ph-H), 8.08 (m, 1 H, Ph-H), 8.39-8.42 (m, 2H, Ph-H y pirimidinil-H), 9.79 (s, 1 H), 10.80 (br. S, 1 H, NH). [4-2, 4-Dimetit- 1 H -pirrola-3-il)-pirimidinil-2-il]-(4-trifluorometi/-fenil)-amm [12] M.p. 165.6-167.9 °C. MS: [M+H]+ = 332.9 (C17H15F3N4 requiere 332.3) . 1H-NMR (DMSO-d6) d: 2.26 (s, 3H, CH3), 2.49 (s, 3H, CH3), 6.56 (s, 1 H, pirrolil-H), 6.94 (d, 1 H, J - 5.3 Hz, pirimidinil-H), 7.67 (d, 2H, J = 8.5Hz, Ph-H), 8.09 (d, 2H, J = 8.5Hz, Ph-H), 8.45 (d, 1 H, J = 5.3 Hz, pirimidinil-H), 9.82 (s, 1H, NH). [4-(2,4-Dimetil-1 -pirrola-3-il)-pirimidinil-2-H]-(3-trifluorom [13] M.p. 152.7-154.3 °C. S: [M+H]+ = 332.6 (C17H15F3N4 requiere 332.3) , 1H-NMR (DMSO-d6) d: 2.26 (s, 3H, CH3), 2.48 (s, 3H, CH3), 6.56 (s, 1H, pirrolil-H), 6.92 (d, 1H, J = 5.3 Hz, pirimidinil-H), 7.2,9(m, 1H, Ph-H), 7.55(m, 1H, Ph-H), 7.55(m, 1H, Ph-H), 8.03 (m, 1H), Ph-H), 8.42-7.45 (m, 2H, p¡rim¡dinil-H y Ph-H), 9.73 (s, 1H, NH), 10.83 (br. s, 1H, NH). (3-Cloro-fenil)-[4-(2, 4-dimetil- 1H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-amina [14] .p. 140.4-144.2 °C. MS: [M+H]+ = 299.5 (C16H15C1N4 requiere 298.8). H-NMR (D.MSO-d6) 5:2.21 (s, 3H, CH3), 2.44 (s, 3H, CH3), 6.51 (s, 1H, pirrolil-H), 6.85 (d, 1H, J = 5.3 Hz, pirimidinil-H), 6.94 (d, 1H, J = 7.6 Hz, Ph-H), 7.28 (t, 1H, J = 8.1 Hz, Ph-H), 7.61 (d, 1H, J - 8.2Hz, Ph-H), 8.19 (s, 1H, Ph-H), 8.37 (d, 1H, J = 5.3 Hz, pirimidinil-H), 9.55 (s, 1H, NH), 10.78 (br. S,1H, NH).

H-[4-(2,4-Dimetil-1H-pirrola-3-il)-pimidinin-2-il]-N H'-dimetil-benzeno-1, 4-diamina [15] M.p. 179.9-182.1 °C. MS:[M+H]+ = 307.3 (C18H21N5 requiere 307.4) . 1H-NMR (CDCI3) d: 2.25 (s, 3H, CH3), 2.46 (s, 3H, CH3), 2.91 (s, 6H, CH3), 6.46 (s, 1H, pirroiii-H), 6.70 (d, 1H, J = 5.1 Hz, pirimidinil-H), 6.78 (dd, 2H, J = 6.8, 2.2 Hz, Ph-H).6.79 (br. s, 1H, NH), 7.45 (dd, 2H, J ÷ 6.8, 2.2 Hz, Ph-H), 7.80 (br. s, 1H, NH), 8.28 (d, 1H, J = 5. Hz, pirimidinil- H). (3-Cloro-4-yodo-fenil)-[4-(2,4-d¡metil-1H-p¡rrola-3-il)-p¡rim¡din [16] M.p. 185.0-187.4 °C. MS: [M+H]+= 423.9 (Ci6H4CHN4 requiere 424.7).1H-N R 8DMSO-ds) d: 2,18 (s, 3H, CH3), 2.41 (s, 3H, CH3), 2.41 (s, 3H, CH3), 6.48 (s, 1H, pirrolil-H), 6.84 (d, 1H, J = 5.4Hz, pirimidinil-H), 7.40 (dd, 1H, J = 8.8, 2.4 Hz, Ph-H), 7.75 (d, 1H, J = 8.8Hz, Ph-H), 8.34 (m, 1H, Ph-H), 8.36 (d, 1H, J = 5.4 Hz, pirimidinil-H), 9.61 (s, 1H, NH), 10.75 (s, 1H, NH). [4-(2,4-Dimetil-1H-pirrola-3-il)~pirimidinin-2-il]-(3-ftuoro-4-yodo-fen [17] M.p. 200-202 °C. MS: [M+H]+ = 407.4 (C16H14FIN4 requiere 408.2). 1H-NMR (DMSO-d6) d: 2.18 (s, 3H, CH3), 2.40 (s, 3H, CH3), 6.48 (s, 1H, pirrolil-H), 6.84 (d, 1H, J = 5.4 Hz, pirimidinil-H), 7.35 (m, 1H, Ph-H), 7.64, (t, 1H, J = 8.0 Hz, Ph-H), 8.02 (dd, 1H, J = 12.0, 2.2 Hz, Ph-H), 8.36 (d, 1H, J = 5.4Hz, pirimidinil-H), 9.65 (s, 1H, NH), 10.75 (s, 1H, NH).

Ejemplo 3 4-(3-Dimetilamino-acriloil)~3, 5-dimetil-1H-pirrola-2-carbonitrilo Cianoacetato de etilo (10 mL, 94 mmol) se diluyó con AcOH (20 mL) y la solución se enfrió hasta -10°C (baño de hielo-MeOH) Se disolvió NaNo2 (6.5 g, 94 mmol) en H20 (10 mL) y la solución se agregó gota agota durante un periodo de 40 min, manteniendo la temperatura interna a <0°C. Después de terminar la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora con enfriamiento. Después se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas adicionales. La mezcla se diluyó con ácido acético (50 mL) y H20 (50 mL). Se agregó pentano-2,4-diona (106 mL, 103 mmol) y la mezcla se calentó hasta ~75°C. A esta mezcla de reacción se agregó polvo de Zn (6.9 g, 105 mmol) en porciones durante un periodo de 30 minutos a una velocidad tal para mantener la temperatura interna <90°C. La mezcla de reacción se calentó entonces durante 30 minutos adicionales antes de vaciarse en H20 (1 mL). De la mezcla de reacción, 3,5-dimetil-1 H-pirrola-2-carbonitrilo (3.67 g) se separó por filtración como un sólido blanco. El filtrado se extrajo con EtOAc (3 x 500 mL). Los extractos orgánicos combinados se enjuagaron (solución salina) y se secaron (MgS04). El solvente se evaporó hasta un aceite café que se purificó por cromatográfía (100 g de Si02' levigado con 4:1 de heptano/EtOAc) para producir un cultivo adicional (4.41 g) de este producto como un sólido amarillo pálido (producción total 72%). 3,5-Dimetil-1 H-pirrola-2-carbonitrilo (1 .2 g, 10 mmol) se disolvió en 1 ,2-dicloroetano anhidro (15 mL) y se agregó en proporción AICI3 (2.93 g, 22 mmol). El recipiente de reacción se purgó con N2 y se enfrió en un baño de agua con hielo. Se agregó AcCI (0.71 mL, 10 mmol) gota a gota y la mezcla se agitó durante 1 hora con enfriamiento y durante 3 horas adicionales a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se templó mediante la cuidadosa adición de 2 M de HCI acuoso. La acidez de ia mezcla se ajustó a aproximadamente pH 6 mediante la adición de NaHC03. Después de la separación de la fase orgánica, la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml_). Las fases orgánicas combinadas se enjuagaron (H20, después solución salina), se secaron (MgS04) y se filtraron. El solvente se evaporó para producir 4-acetil-3,5-dimetil-1 H-pirrola-2-carbonitrilo (1 .42 g, 88%) como un sólido naranja pálido. 1H-NM (CDCI3) d: 2.44 (s, 3H, CH3), 2.45 (S, 3H, CH3), 2.54 (s, 3H, CH3), 8.75 (br.s, 1 H, NH). 4-Acet¡l-3,5-dimetil-1 H-pirrola-2-carbonitrilo (1 .38 g, 8.51 mmol) se suspendió en 1 , 1 -bis-dimetilamino-3,3-dimetiI-butan-2-ona (1.3 mL) y se calentó a 75°C durante 42 horas. La mezcla de reacción se evaporó hasta la sequía y el residuo de purificó ppr cromatografía de Si02 (heptano/EtOAc) para producir el compuesto principal (1 .2 g, 65%) como un sólido naranja pálido. 1H-NMR (D SO-d6) d: 2.21 (s, 3H, CH3), 2.31 (s, 3H, CH3), 3.32 (s, 6H, CH3), 5.22 (d, 1 H, J = 12.4 Hz, CH), 7.47 (d, 1 H, J = 12.4 Hz, CH), 1 1,96 (br.s, 1 H, NH).

Ejemplo 4 3,5-Dimetil-4-[2-(3-nitro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-1H-pirrola-2-ca [31] A una mezcla de 4-(3-dimetilamino-acriloil)-3,5-dimetil-1 H-pirrola-2-carbonitrilo (1.0 mmol, 0.22 g) y nitrato de guanidina de 3-nitroferiilo (1 .5 mmol, 0 36 g) en 2-metoxietanol (5 mL) se agregó K2C03 (138 mg, 1 .0 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 120°C bajo N2 durante 1 8 horas. El solvente se evaporó hasta la sequía y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (1 :2 EtOAc/heptano) para producir el compuesto principal como un sólido amarillo pálido. M.p. 258-259°C. MS: [M+H]+ = 336.1 (C17 14Ne02 requiere 334.3). 1H-NMR (CD3OD) 8: 2.39 (s, 3H, CH3), 2.49 (s, 3H, CH3), 6.94 (d , 1 H, J = 5.1 Hz, pirimidinil-H), 7.50 (t, 1 H, J = 8.3 Hz, Ph-H), 7.81 (m, 1 H, Ph-H), 7.94 (m, 1 H, Ph-H), 8.45 (d, 1 H, J = 5.1 Hz, Ph-H) 8.94 (t, 1 H, J = 2.2 Hz, Ph-H). Los siguientes compuestos se prepararon en una manera análoga a la descrita arriba: 4-[2-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-¡l]-3, 5-dimetil-1 H-pirrola-2-carbonitrüo [32] MS:[M+H]+ = 307.7 (C17H i4FN5 requiere 307.3). 1H-N R (DMSO-de) d: 2.30 (s, 3H, CH3), 2.40 (s, 3H, CH3), 6.84 (d, 1 H, J = 5.0 Hz, pirimidinil-H), 7.00 (m, 2H, Ph-H), 7.73 (m, 2H, Ph-H), 8.4Q (d, 1 H, J = 5.5Hz, pirimidinil-H), 9.46 (s, 1 H, NH), 12.19 (br. s, 1 H, NH). 4-[2-(4-Hidroxi-fenilamino)-p¡r¡midin-4-H]-3, 5-dimet¡¡-1 H-pirrofa-2-carbonitrilo [33] ' M.p. 272-276 °C. MS: [M+H]+ =305.8 (C17H15N50 requiere 305.3). 1H-NMR (CD3OD) d: 2.33 (s, 3H, CH3), 2.41 (s, 3H, CH3), 6.74-6.56 (m, 3H, pirimidinil-H/Ph-H), 7.36 (d, 2H, J = 8.5 Hz, Ph-H), 8.25 (d, 1 H, J = 5.4 Hz, pirimidinil-H). $, 5-Dimetil-4-[2-(-trifíuorometi fen¡lam¡no)-pirimidin-4-il]-1H-p¡rrola-2- carbonitrilo [34] ?.?. 195.6-198.9 °C.MS:[M+H]+ = 357.7 (C18H14F3N5 requiere 357.3). 1H-NMR (CDCI3) d: 2.33 (s, 3H, CH3), 2.44 (s, 3H, CH3), 6.75 (d, 1H, J = 5.1 Hz, pirimidinil-H), 7.20 (br.s, 1H, NH), 7.50 (d, 2H, J = 8.8 Hz, Ph-H), 7.71 (d, 2H, J = 8.8 Hz, Ph-H), 8.39 (d, 1H, J = 5.1 Hz, pirimidinil), 8.40 (br. s, 1H, NH). 4-[2-(4-Yodo-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3, 5-dimetil-1H-pirrola-2-carbonitrilo [35] M.p. 178.3-181.2 °C. S:[M+H]+ = 416.6 (C18H14IN5 requiere 415.2) . 1H-NMR (CDCI3) d: 2.39 (s, 3H, CH3), 2.49 (s, 3H, CH3), 6.76 (d, 1H, J = 5.1 Hz, pirimidinil-H), 7.10 (br. s, 1H, NH), 7.44 (d, 2H, J =8.8 Hz, Ph-H), 7.61 (d, 2H, J = 8.8 Hz, Ph-H), 8.42 (d, 1H, J = 5.1 Hz), pirimidinil-H), 8.45 (br.s, 1H, NH). 4-[2-(3-Hidrox¡-fenilam¡no)-pirimidinin-4-il]->3! 5-dimeti¡-1 -p¡rro¡a-2-carbonitrílo [36] M.p. 247-250 °C. MS: [M+Sf = 305.8 (C17H15N50 requiere 305.3) . 1H-NMR (DMSO-d6) d: 2.31 (s, 3H, CH3), 2.41 (s, 3H, CH3), 6.33 (m, 1H, Ph-H), 6.82 (d, 1H, J = 5.1 Hz, pirimidinij-H), 7.01 (t, 1H, J = 8.1 Hz, Ph-H), 7.11 (m, 1H, Ph-H), 7.33 (t, 1H, J = 2.1 Hz, Ph-H), 8.40 (d, 1H, J = 5.4 Hz, pirimidinil-H), 9.18 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 12.20 (br. S, 1H, NH). 3, 5-Dimetil-4-[2-(4-metil-3-nitro-fenilamino)-pirimidin-4-il]- 1 H -pirrola-2-carbonitrílo [37] ?.?.233-237 °C. MS: [ +H]+ = 350.0 (018?16?T?2 requiere 348.6). 1H-N R (DMSO-de) d: 2.31 (s, 3H, CH3), 2.42 (s, 3H, CH3), 2.44 (S, 3H, CH3), 6.92 (d, 1 H, J = 6.4 Hz, pirimidinil-H), 7.39 (d, 1 H, J = 8.5 Hz, Ph-H), 7.87 (dd, 1 H, J = 8.1 , 1.7 Hz, Ph-H), 8.48 (d, 1 H, J = 5.1 Hz, pirimidinil-H), 8.63 (d, 1 H, J = 1 .7 Hz, Ph-H), 9.87 (s, 1 H, NH), 12.21 (br. S, 1 H, NH). 4-[2-(3-Yodo-4-metil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1 H-pirrola-2-carbonitrilo [38] M.p. 189.5-191.7 °C. MS: [M+H]+ = 431.5 (C18H16IN5 requiere 429.6). 1 H-NMR (DMSO-de) d: 2.29 (s, 3H, CH3), 2.32 (s, 3H, CH3), 2.43 (s, 3H, CH3), 6.85 (d, 1H, J = 5.1 Hz, pirimidinil-H), 7.20 (d, 1H, J = 8. 1 Hz, Ph-H), 7.57 (m, 1H, Ph-H), 8.41-8.43 (m, 2H, Ph-H, pi midinil-H), 9.48 (s, 1H, NH), 12.20 (br. s, 1H, NH). 4-[2-(4-Cloro-3-metil-fenilamino)-pirimidinin-4-il]-3,5-dimetiI-1 H-pk carbonitrilo [39] M.p.194.2-197.9 °C. MS: [M+Hf = 338.0 (C18H16CIN5 requiere 337.8). 1H-NMR (DMSO-d6) : 2.27 (s, 3H, CH3), 2.31 (s, 3H, CH3), 2.41 (s, 3H, CH3), 6.86 (d, 1H, J = 5.4 Hz, pirimidinil-H), 7.28 (d, 1H, J = 8.5 Hz, Ph-H), 7.61 (dd, 1H, J = 8.8, 2.4 Hz, Ph-H), 7.73 (d, 1H, J = 2.27 Hz, Ph-H), 8.43 (d, 1H, J = 5.1 Hz, pirimidinil-H), 9.51 (s, 1H, NH), 12.21 (br. s, 1H, NH). 4-[2-(3-Hidroxi-4-metil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1 H-pirrola-2- carbonitrilo [40] M.p. 221-225 °C. MS: [M+HJ+ = 320.9 (C18H17N50 requiere 319.4). 1H-NMR (DMSO-d6) 8; 2.03 (s, 3H, CH3), 2.29 (s, 3H, CH3),2.40 (s, 3H, CH3), 6. 78 (d, 1H, J = 5. 1 Hz, pirimidinil~H), 6.89 (d, 1H, J = 8. 1 Hz, Ph-H), 7.02 (dd, 1H, J = 8.3, 1.7 Hz, Ph-H), 7.29 (d, 1H, J = 0.7 Hz, Ph-H), 8.37 (d, 1H, J = 4.9 Hz, pirim dinil-H), 9.08 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 12.17 (br. s, 1H, NH). 4-[2-(4-Fluoro-3-metil-fenilamino)-pirimidinil-4-il]-3,5-dimetil-1 H-pirrola-2-carbonitrilo [41] M.p. 161,3-164.1 °C. MS: [M+H]÷ = 321.6 (C1SH16FN5 requiere 321.4). 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 2. 19 (s, 3H, CH3), 2.30 (s, 3H, CH3), 2.42 (s, 3H, CH3), 6.82 (d, 1H, J = 5.1 Hz, pirimidinil-H), 7.03 (t, 1H, J = 9.3 Hz, Ph-H), 7.53 (m, 1M, Ph-H), 7.61 (dd, 1H, J = 7.1, 2.4 Hz, Ph-H), 8.39 (d, 1H, J = 5.1 Hz, pirimidinil-H), 9.36 (s, 1H, NH), 12.20 (br. s, 1H, NH). 4-[2-(3-Fluoro-4-metil-fenilamino)-pirirnidin-4-il]-3,5-dimetil-1 H-pirroIa-2-carbonitri!o [42] M.p. 177.7-179.9 °C. MS: [M+HJ* = 322.5 (C18H16FN5 requiere 321.3). 1H-NMR (DMSO-d6) d: 2.15 (s, 3H, CH3), 2.30 (s, 3H,. CH3), 2.43 (s, 3H, CH3), 6.86 (d, 1H, J = 5. 1 Hz, pirimidinil-H), 7. 13 (t, 1H, J = 9.0 Hz, Ph-H), 7.36 (dd, 1 H, J = 8. 1 , 1.7 Hz, Ph-H), 7.75 (dd, 1H, J = 12.9, 1.5 Hz, Ph-H), 8.43 (d, 1H, J = 5.4 Hz, pirimidinil-H), 9.56 (s, 1H, NH), 12.21 (br. s, 1H, NH). 4-[2-(4-Dimetilamino-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1 H-pirrola-2-carbonitrilo [43] M.p. 190.6-193.7 °C. MS: [M+H]+ = 334.7 (C19HZ0N6 requiere 332.4). 1H-NMR (CDCI3) d: 2.36 (s, 3H, CH3), 2.46 (s, 3H, CH3), 2.94 (br. s, 6H, CH3), 6.66 (d, 1H, J = 5.6 Hz, pirimidinil-H), 6.79-6.79 (m, 2H, Ph-H), 7.05 (br.s, 1H, NH), 7.40-7.43 (m, 2H, Ph-H), 8.34 (d, 1H, J = 5.1 Hz, pirimidinH-H), 8.52 (br. s, 1H, NH).

Ejemplo 5 4-(3-Dimetilamino-acriloil)~3,5-dimetU-1 H-pirrola-2- amida de ácido carboxílico 1 -(2,4-Dimetil-1 H-p¡rrola-3-il)-etanona (1 .1 g, 10 mmol) se disolvió parcialmente en 2 de solución de amoniaco en MeOH y H2O2 (10 mí de una solución p/p al 27% en H20) se agregó gota a gota durante un periodo de 40 minutos a una velocidad tal para mantener la temperatura interna < 30°C. La me¿cla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. El sólido blanco, suspendido, resultante se filtró y recristalizó a partir de EtOAc para producir 4-acetil-3,5-dimetil-1 H-pirrola-2-amida de ácido carboxílico "(1 .06 g). Una alícuota (720 mg, 4 mmol) se suspendió en , 1 -bis-dimetilamino-3,3-dimetil-butan-2-ona (2 mL, 9.6 mmol) en un matraz inundado en N2 y calentado a 75°C durante 48 h. La mezcla cruda se enfría y purifica por cromatografía de Si02 (EtOAe/MeOH de elusíón gradiente). El compuesto principal (449 mg) se obtuvo como un sólido regulado. H-NMR (D SO-d6) 5:2.30 (s, 3H, CH3), 2.46 (s, 3H, CH3), 2.90 (br. s, 2H, NH). 3.09 (s, 3H, CH3), 3.13 (s,3H, CH3), 5.23 (d, 1 H, J = 12.4 Hz, CH), 7.38 (d, 1 H, J = 12.7 Hz, CH), 10.97 (br. s, 1 H, NH).

Ejemplo 6 4-[2-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3, 5-dimetil-1H-pirrala-2- amida de ácido carboxílico [44] 4-(3-Dimetilamino-acriloil)-3,5-dimetil-1 H-pirrola-2-amida de ácido carboxílico (100 mg, 0.43 mmol), nitrato de 4-fluorofenilguanidina (139 mg, 0.65 mmol) y K2C03 (94 mg, 0.68 mmol) se disolvieron parcialmente en 2-metoxietanol (5 mL) y se calentaron a 120°C durante 18 h. La mezcla se concentró in vacuo y se purificó por cromatografía de Si02 (elusión gradiente de EtOAc/MeOH). El producto crudo se trituró en ¡Pr20 para producir el compuesto principal (31 mg) como un sólido regulado. M.p. 93.5-96.8°C. S: [M + H]+ = 326.9 (C17H16FN50 requiere 325.3). 1H-N R (D SO-d6) 5:2.36 (s, 3H, CH3), 2.39 (s, 3H, CH3), 6.79 (d, H, J = 5.4 Hz, pirimidinil-H), 6.92 (br. s, 2H, NH), 7.07 (t, 2H, J = 8.5Hz, Ph-H), 7.76-7.78 (m, 2H, Ph-H), 8.36 (d, 1 H, J = 5.4 Hz, pirimidinil-H), 9.41 (s, 1 H, NH), 11 .24 (br. s, 1 H, NH).

Ejemplo 7 3-Dimetilamino-1-(3,5-dimetil-1H-pirrola-2-il)-propanona Pentano-2,4-diona (10.3 mL, 0.1 mol) se diluyó con AcOH y se enfrió hasta 0°C. NaNOz (6.9 g, 0.1 mol) se disolvió en HzO) (10 mL) y se agregó gota a gota, manteniendo una temperatura interna < 10°C. La mezcla se agitó durante 1 h con enfriamiento, después 3h a temperatura ambiente. Acetoacetato de etilo (14 mL, 0.1 1 mol) se disolvió en 1 :1 de AcOH/H20 (100 mL) y se agregó polvo de Zn (7.19 ng, 0.1 1 mol). A esto se agregó la solución de oxima y la mezcla se calentó a 100°C durante 30 minutos, después se vació en H20 (0.8 L). La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 500 mL). Los extractos orgánicos combinados se enjugaron (solución salina), se secaron (MgS04), se filtraron y evaporaron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de Si02 (elusión gradiente de heptano / EtOAc) para producir 5-acetil-2,4-dimetil-1 H-pirrola-éster etílico de ácido carboxílico (4.32 g). Se agregó una alícuota (3.5 g, 16.7 mmol) a OH (4.22 g, 75.3 mmol), se disolvió en H20 (5 mL) y la mezcla se calentó a 130°C durante 18 horas. Después se enfrió, se diluyó con H20 (50 mL) y se acidificó con 2 M de HCI acuoso. Esta mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se enjuagaron (solución salina), se secaron (MgS04), se filtraron y se evaporaron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de Si02 (EtOAc) para producir 1 -(3,5-dimetil-1 H-pirrola-2-il)-etánona (1.05 g). Una alícuota (536 mg, 3.9 mmol) se suspendió en acetato de dimetilo de N,N-dimetilformamida (1 .2 mL, 8.8 mmol) en un matraz inundado en N2 y se calentó a 90°C durante 48 horas. La mezcla se enfrió y se trituró en EtOAc frío. El precipitado resultante se filtró y enjuagó con EtOAc para producir el compuesto principal (444 mg) como un regulador. 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 1 .41 (s, 3H, CH3), 2.23 (s, 3H, CH3), 2.23 (br. s, 6H, CH3), 4.77 (d, 1 H, J = 12.4 Hz, CH), 4.95 (s, 1 H, pirrolil-H), 6.85 (d, 1 H, J = 12.4 Hz, CH).

Ejemplo 8 [4-(3, 5-Dimetil-1H-pirrola-2-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina [45] 3-Dimetilamino-1 -(3,5-dimeti!-1 H-pirrola-2-il)-propenona (125 mg, 0.65 mmol), nitrato de guanidina de 4-fluorofenilo (21 mg, 0.98 mmol) y K2C03 (149 mg, 1 .08 mmol) se disolvieron parcialmente en 2-metoxietanof y se calentaron a 120°C durante 18 h. La mezcla se concentró in vacuo y se purificó por cromatografía de Si02 (5-g de cartucho Isolute SI™ levigado con una gradiente de heptano/EtOAc). El producto crudo sé trituró en iPr20 para producir el compuesto principal (158 mg) como un sólido regulado. M.p. 168.4-171.5°C. MS: [M + H]+ = 283.9 (C16H15FN4 requiere 282.3). 1H-NMR (CDCI3) 8:2.30 (s, 3H, CH3), 2.35 (s, 3H, CH3), 5.85 (s, 1 H, pirrolil-H), 6.83 (d, 1 H, J = 5.6 Hz, pirimidinil-H), 6.87 (br. s, 1 H, NH), 7.05 (t, 2H, J - 8.5 Hz, Ph-H), 7.51 -7.54 (m, 2H, Ph-H), 8.26 (d, 1 H, J = 5.4 Hz, pirimidinil-H), 9.08 (br. s, 1 H, NH).

Ejemplo 9 3-Dimetilamino- 1-(1,2, 4-trimetil- 1 H-pirrola-3-il)-propenona KOH (818 mg, 14.6 mmol) se disolvieron parcialmente en DMSO (15 mL) y se agitaron durante 5 min. Se agregó 1 -(2,4-dimetil-1 H-pirrola-3-il)-etanona (1 g, 7.3 mmol) en pequeñas porciones y la mezcla se agitó durante 45 min. Se agregó yodometano (0.54 mL, 8.75 mmol) gota a gota a una velocidad tal para mantener la temperatura interna <. 30°C. La mezcla se agitó durante 45 min adicionales, después se vació en H20 (50 mL) y se extrajo con Et20 (3 x 60 mL). Los extractos orgánicos combinados se enjuagaron (solución salina), se secaron (MgS04), se filtraron, y evaporaron in vacuo para producir 1 -(1 ,2,4-trimetil-1 H-pirroia-3-il)-etanona (1.06 g) como un sólido rosado. Se suspendió en ,1 -bis-dimetilamino-3,3-dimetil-butan-2-ona (3.6 mL, 17.5 mmol) en un matraz inundado en N2 y se calentó a 70°C durante 36 h. La mezcla se evaporó in vacuo y el residuo se trituró en EtOAc. El compuesto principal (973 mg) se obtuvo como un sólido rojizo. 11 H-NMR (DMSO-d6) 5:1 .30 (s, 3H, CH3), 1.51 (s, 3H, CH3), 2.20 (br. s, 6H, CH3), 2.66 (s, 3H, CH3), 4.57 (d, 1 H, J = 12.5 Hz, CH), 5.53 (s, 1 H, pirrolil-H), 6.72 (d, 1 H, J = 12.7 Hz, CH).

Ejemplo 10 (4-Fiuoro-fenil)-[4-(1 ,2, 4-trimetil-1H-pirrola-3-ii)-pirímidin-2-il]~amina [46] 3-D¡metilam ino-1 -(1 , 2,4-trimetil-1 H-pirrola-3-il)-propenona (1 50 mg , 0.73 mmol), nitrato de guanidina de 4-fluorofenilo (1 89 mg, 0.87 mmol) y K2C03 (144 mg, 1 .04 mmol) se disolvieron parcialmente en 2-metoxietanol (3 mL) y se calentaron a 1 10°C 36 horas. La mezcla se concentró in vacuo y se purificó por cromatografía de Si02 (elusión gradiente de heptano/EtOAc). El compuesto principal (20 mg) se obtuvo como un sólido café después de la recristalización a partir de iPr20/heptano. M.p. 124.2-128.3°C. MS: [M + H]+ = 298.4 (C17Hi7FN4 requiere 296.3). 1 H-NMR (CDCI3) d: 2.21 (s, 3H , CH3), 2.42 (s, 3H , CH3), 3.51 (s, 3H , CH3), 6.40 (s, 1 H , pirroJil-H), 6.76 (d, 1 H, J = 5.4 Hz, pirimidinil-H), 7.01 (t, 2H, J = 8.8 Hz, Ph-H), 7.58-7.61 (m, 2H, Ph-H), 7.70 (br.s, 1 H, NH), 8.28 (d, 1 H, J = 5.6 Hz, pirimidinil-H).

Ejemplo 11 3-Dimetilamino-1^(2, 4-dimetil-5-nitro-1H-pirrola-3-il)-propenona HNO3 (0.28 mL de una solución acuosa al 69% p/v, 4.37 mmol) se agregó gota a gota a Ac20 (5 mL) a temperatura ambiente, manteniendo la temperatura interna < 25°C. La mezcla de nitración se agitó a temperatura ambiente durante 1 5 min antes del enfriamiento a 40°C. 1 -(2 ,4-dimetil-1 H-pirrola-3-il)-etanona (500 mg , 3.64 mmol) se disolvieron en Ac20 (6 mL) y ase agregaron gota a gota, manteniendo la temperatura interna < -30°C. La mezcla se agitó a -40°C durante 30 minutos y después a 0°C durante 30 minutos adicionales. La mezcla se vació en hielo-agua (50 mL) y se extrajo con Et20 (3 x 60 mL). Los extractos orgánicos combinados se enjuagaron (solución salina), se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron in vacuo para dar un sólido café obscuro. Este se recristalizó a partir de MeOH para producir 1 -(2,4-dimetil-5-nitro-1 H-pirro a-3-il)-etanona (158 mg). Una alícuota (150 mg, 0.82 mmol) se suspendió en 1 , 1 -bis-dimetilamino-3,3-dimetiI-butan-2-ona (0.42 mL, 2.02 mmol) en un matraz inundado en N2 y se calentó a 70°C durante 1 8 h. La mezcla se trituró en EtOAc para producir el compuesto principal (1 19 mg) como un sólido café. 1 H-NMR (DMSO-d6) d: 2.30 (s, 3H, CH3), 2.40 (s, 3H, CH3), 2.80 (br.s, 3H, CH3), 3.07 (br s, 3H, CH3), 5.19 (d, 1 H, J = 12.7 Hz, CH), 7.45 (d, 1 H, J = 12.4 Hz, CH), 1 2.76 (br, 1 H, NH).

Ejemplo 12 [4-(2, 4-DimetH-5-nitro- 1 H-pirroIa-3-H)-pirimidin-2-il]<-(4-fluoro-fen¡l)-amina [47] 3-Dimetilamino-1 -(2,4-dimetil-5-nitro-1 H-pirrola-3-il)-propenona (1 1 0 mg, 0.46 mmol), nitrato de guanidina de 4-fluorofenilo (150 mg, 0.7 mmol) y 2C03 (193 mg, 1 .4 mmol) se disolvieron parcialmente en 2-metoxietanol y se calentaron a 1 20°C durante 18 h. La mezcla se concentró in vacuo y se purificó por cromatografía de Si02 (elusión gradiente de heptano/EtOAc). El producto crudo se trituró en iPr20 para producir el compuesto principal (22 mg) como un sólido naranja pálido. M.p. 166.3-170.1 °C. S: [ + HJ* = 329.3 (C16H14FN502 requiere 327.3). 1H-NMR (D SO-de) d: 2.49 (s, 3H, CH3), 2.59 (s, 3H, CH3), 6.73 (d, 1 H, J = 5.1 Hz, pirimidinil-H), 7.04 (t, 2H, J = 8.8 Hz, Ph-H), 7.07 (br.s, 1 H, NH), 7.55-7.58 (m, 2H, Ph-H), 8.44 (d, 1 H, J = 5.1 Hz, pirimidinil-H), 9.40 (br.s, 1 H, NH). El siguiente compuesto se preparó de manera análoga: N-[4-(2, 4-Dimetil-5-nitro-1H-pirrola-3-il)-pirímidin-2-il]-N N'-d benzeno-1,4-diamipa [48] . M.p. 265-268°C. MS: [M + H]+ = 353.0 (C18H2o 602 requiere 352.4). H-N R (DMSO-d6) d: 2.39 (s, 3H, CH3), 2.48 (br. s, 3H, CH3), 2.82 (s, 3H, CH3), 6.69 (d , 2H, J = 9.0 Hz, Ph-H), 6.74. (d , 1 H, J = 5.1 Hz, pirimidinil-H), 7.50 (d, 2H, J = 9.0 Hz, Ph-H), 8.38 (d, 1 H, J = 5.1 Hz, pirimidinil-H), 9.18 (s, 1 H, NH), 13.00 (br.s, 1 H, NH).

Ejemplo 13 [4~(5-Amino-2, 4-dimetii- 1 H-pirrola-3-il)-pir¡midin-2-il] (4-fluoro-fenil)-amina [49] [4-(2,4-Dimetil-5-nitro-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina (46 mg, 0.14 mmol) se disolvió en EtOH (3 mL) y se agregó 1 0% de catalizador Pd(C) (10 mg), seguido por hidrato de hidrazina (48 µL de una solución acuosa al 55%, 0.84 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 8 h. La mezcla fría se filtró a través de un cojinete de auxiliar de filtro de Celita y el filtrado se evaporó ¡n vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de Si02 (20: 1 de EtOAc/2M de amoniaco en MeOH) para producir el compuesto principal (14 mg) como un sólido amarillo. M.p. 227-231 °C. MS: [ + H]+ = 397.8 (C16H16FN5 requiere 297.3). 1H-NMR (D SO-d6) d: 1.98 (s, 3H, CH3), 2.37 (s, 3H, CH3), 4.86 (br. s, 2H, NH2), 6.65 (d, 1 H, J = 4.9 Hz, pirimidinil-H), 7.03 (t, 2H, J = 8.3 Hz, Ph-H), 7.49 (br.s, 2H, NH), 7.58-7.61 (m, 2H, Ph-H), 8.53 (d, 1 H, J = 4.9 Hz, pirímidinil-H).

Ejemplo 14 [4-(5-Bromo-2, 4-dimetil-1 H-pirrola-3~¡l)-p¡rím/din-2-il]-(4-f¡uoro-fenil)-amina [50] [4-(2,4-Dimetil- H-pirrola-3-jl)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina (80 mg, 0.28 mmúl) se disolvió en THF (4 mL) y se enfrió hasta -50°C. Se disolvió N-Bromosuccinimida (55 mg, 0.31 mmol) en THF (2 mL) y se agregó gota a gota, manteniendo la temperatura interna < -40°C. la mezcla se agitó durante 1 h con enfriamiento, después se evaporó in vacuo. El residuo se trató con H20 (10 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 0 mL). Los extractos orgánicos combinados se enjuagaron (solución salina), se secaron (MgSCXt), se filtraron y se evaporaron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 (elusión gradiente de heptano/EtOAc) para producir el compuesto principal (19 mg) como un sólido naranja después de su recristalización a partir de iPr20. M.p. 181.4-183.3°C. MS: [M + H]+ = 362.9 (C16H14BrFN4 requiere 361.2). 1 H-NMR (CDCI3) d: 2.10 (s, 3H, CH3), 2.36 (s, 3H, CH3), 6.56 (d, 1 H, J = 5.1 Hz, pirimidinil-H), 6.97 (2, 2H, J = 8.3 Hz, Ph-H), 7.00 (br.s, 1 H, NH), 7.79-7.52 (m, 2H, Ph-H), 8.85 (br.s, 1 H, NH), 8.26 (d, 1 H, J = 5.1 Hz, pirimidinil-H).

El siguiente compuesto se preparó en una manera análoga: [4-(5-Bromo-2,4-dimetil-1 H-p¡rrola-3-il)-pirimidin-2-i¡]-(3-nitro-fenil)-amina [51] M.P. 198.1 -203°C. MS: [M + H]+ = 389.3 (C16H14BrN504 requiere 361 .2). 1H-NMR (CDCI3) d: 2.49 (s, 3H, CH3), 2.59 (MS: [M + H]+ = 362.9 (C16H14BrFN4 requiere 361 .2). 1H-NMR (CDCI3) d: 2.10 (s, 3H, CH3), 6.73 (d, 1 H, J = 5.1 Hz, pirimidinil-H), 7.04 (t, 2H, J = 8.8 Hz, Ph-H), 7.57 (m, 2H, Ph-H), 7.90 (br.s, 1 H, NH), 8.44 (d, 1 H, J = 5.1 Hz, pirimidinil-H), 9.40 (br.s, 1 H, NH).

Ejemplo 15 [4-(5-Cloro-2, 4-dimet¡l-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina [52] [4-(2,4-Dimetil-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-f|uoro-fenil)-amina (80 mg, 0.28 mmol) se disolvió en THF (4 mL) y se enfrió hasta -60°C. Se disolvió N-clorosuccinimida (41 mg, 0.31 mmol) en THF (2 mL) y se agregó gota a gota, manteniendo la temperatura interna < -50°C. La mezcla se agitó durante 30 min con enfriamiento, después se evaporó in vacuo. El residuo se trató con H20 (10 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se enjuagaron (solución salina), se secaron (MgS04), se filtraron y evaporaron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 (elusión gradiente de heptano/EtOAc) para producir el compuesto principal (37 mg) como un sólido naranja después de la recristalización de iPr20. .p. 200-203°C.

MS: [M + H]+ = 317.7 (Ci6H14CIFN4 requiere 316.3). 1H-NMR (CDCI3) d: 2.17 (s, 3H, CH3), 2.42 (s, 3H, CH3), 6.77 (d, 1 H, J = 5.9 Hz, pirimidinil-H), 7.02-7.06 (m, 3H, Ph-h, NH), 7.54-7.56 (m, 2H, Ph-H), 7.95 (br.s, 1 H, NH), 8.25 (d, 1 H, J = 5.4 Hz, pirimidinil-H).

Ejemplo 16 [4-(5-Dietilaminometil-2, 4-dimetil-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-f/uoro-fenil)-amina [53] Dietilamina (40 µ?, 0.31 mmol) se diluyó con metanol (0.5 mL) y se agregó formaldehído (30 µL· de una solución acuosa al 37% p/p, 0.37 mmol). [4-(2,4-dimetil-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-am¡na (87 mg, 0.31 mmol) se agregó en pequeñas porciones y la mezcla se calentó a reflujo. Después de 1 .5 h, la mezcla se diluyó con H20 (10 mL). El precipitado resultante se filtró y trituró en 2 M de HCI acuoso. El filtrado se extrajo con EtOAc (3 x 15 mL). Los extractos orgánicos combinados se enjuagaron (solución salina), se secaron ( gS04), se filtraron y se evaporaron in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía de Si02 (elusión gradiente de heptano/EtOAc) para producir el compuesto principal (36 mg) como un sólido naranja después de recristalización a partir de iPr20. M.p. 71.9-74.2°C. MS: [M + Hf = 367.7 (C2i H26FN5 requiere 367.5). 1H-NMR (CD3OD) d: 1 .10 (t, 6H, J = 7.1 Hz, CH3), 2.19 (S, 3H, CH3), 2.41 (s, 3H, CH3), 2.58 (t, 4H, J = 7.8 Hz, CH2), 3.56 (s, 2H, CH2), 6.78 (d, 1 H, J = 5.6 Hz, pirimidinil-H), 7.00 (t, 2H, J = 8.5 Hz, Ph-H), 7.61 -7.63 (m, 2H, Ph-H), 8.22 (d, 1 H, J = 5.4 Hz, pirimidinil-H).

Los siguientes compuestos se prepararon en una manera análoga: [4-(5-Dimetilaminometil-2,4-dimetil-1H-pirrola-3-il)-p¡rimidin-2-U fenii)-am¡na [54] M. p. 88.4-91 .6°C. MS: [M + H]+ = 340.6 (C19H22FN5 requiere 339.4) . 1H-NMR (CDCI3) d: 2.18 (s, 3H, CH3), 2.56 (s, 6H , CH3), 2.42 (s, 3H, CH3), 3.38 (s, 2H, CH2), 6.75 (d, 1 H, J = 5.4 Hz, pirimidinil-H), 7.00 (t, 2H , J = 8.6 Hz, Ph-H), 7.1 3 (br.s, 1 H, NH), 7.56-7.59 (m, 2H, Ph-H), 8.31 (d, 1 H, J = 5.1 Hz, pirimidinil-H), 8.55 (br.s, 1 H, NH). [4-(2, 4-Dimetil-5-morfoliñ-4-ilmetil-1 H-pirrola-3-il)-p¡rimidin-2-H]-(4-fluoro-fenil)-am¡na [55] M.p. 94.7-97.6°C. MS: [M + H]+ = 382.1 (C2i H24FN50 requiere 381 .5). 1H-NMR (DMSO-d6) d: 2.12 (s, 3H, CH3), 2.33-2.35 (m, 7H, CH3, CH2), 3.55 (m, 4H, CH2), 4.03 (s, 2H, CH2), 6.73 (d, 1 H, J = 5.4 Hz, pirimidinil-H), 7.08 (t, 2H, J = 9.0 Hz, Ph-H), 7.74-7.78 (m, 2H, Ph-H), 8.28 (d, 1 H, J = 5.4 Hz, pirimidinil-H), 9.27 (s, 1 H, NH), 10.76 (s, 1 H, NH). {4-[2, 4-Dimetil-5-(4-metil-piperazin-1-Hmeti -1H-pirrola-3-il]-pirimidi (4-fluoro-fenil)-amina [56] M.p. 120.4-123.1 °C. MS: [M + H]+ = 396.4 (C22H27FN5 requiere 394.5) . H-NMR (CDC|3) d: 1 .62 (br.s, 4H , CH2), 2.10 (s, 3H, CH3), 2.34 (s, 3H, CH3), 2.37 (s, 3H, CH3), 2.43 (br.s, 4H, CH2), 3.42 (s, 2H, CH2), 6.67 (d, 1 H, J = 5.4 Hz, pirimidinil-H), 6.91 -6.96 (m, 3H, Ph-H, NH), 7.50-7.52 (m, 2H, Ph-H), 8.24 (d, 1 H, J = 5.4 Hz, pirimidinil-H), 8.30 (br.s, 1 H, NH).

Ejemplo 17 Especificidad de Quinasa del compuesto seleccionado Los compuestos seleccionados de los ejemplos anteriores se investigaron respecto a su selectividad de quinasa. Se utilizó un panel de quinasas de proteína, incluyendo CD s relevantes para la presente invención, así como también un número representativo de quinasas funcionalmente no relacionadas. Los ensayos para quinasa CDK4/Ciclina D 1 , CDK2/Ciclina E, CDk1 /Clicina B pueden llevarse a cabo mediante monitoreo de ia fosforilación de GST-Rb en un sistema apropiado. Por lo tanto, la fosforilación de GST-Rb, inducida por CDK4/Ciclina D1 , CDJ 2/Ciclina E o CDK1/Ciclina B, se determina por incorporación de fosfato radio-etiquetado en GST-Rb (772-928) mediante el uso de ATP radioetiquetado en un ensayo de quinasa in vitro con formato de 96 cavidades. La mezcla de reacción de la fosforilación (volumen total de 40 µ?) consistió en 50 mM de HEPES pH 7.4, 20 mM de MgCI2, 5 mM de EGTA, 2 mM de DTT, 20 mM de ß-glicerofosfato, 2 mM de NaF, 1 mM de Na3V04, Coctail de Inhibidores de Proteasa (Sigma, ver arriba), BSA 0.5 mg/ml, 1 µ9 de complejo de enzima purificado, 1 0 µ? de perlas de GST-Rb-Sefarosa, 100 µ? de ATP, 0.2 µ?? de 32P-ATP. La reacción se lleva a cabo durante 30 min a 30°C con agitación constante. Al final de este periodo se agregaron 100 µ? de 50 mM de HEPES, pH 7.4 y i mM de ATP a cada cavidad y el volumen total se transfirió a una placa filtrada de GFC. La placa se enjuagó 5 veces con 200 µ? de 50 mM de HEPES, pH 7.4 y 1 mM de ATP. A cada cavidad se agregaron 50 µ? de líquido centellador y la radioactividad de las muestras se midió en un contador de Centelleo (Topcount, HP). Los valores IC50 de diferentes péptidos se calcularon mediante el uso de software GraFit. De manera alternativa, los ensayos de CDK2/quinasa de ciclina A pueden llevarse a cabo en placas de 96 cavidades mediante el uso de CDK2/ciclina A recombinante. Un regulador de ensayo consistió en 25 mM de ß-glícerofosfato, 20 mM de MOPS, 5 mM de EGTA, 1 mM de DTT, 1 mM de NaV03, pH 7.4, en el cual se agregan 2-4 g de CDK2/cicIina A con sustrato pRb (773-928). La reacción se inicia mediante la adición de una mezcla de Mg/ATP (1 5 mM de MgCI2, 100 µ? de ATP con 30-50 kBq por cavidad de [?-32?]-???) y mezclas incubadas durante 10-30 min, según se requiera, a 30°C. Las reacciones se detuvieron en hielo, seguidas por filtración a través de placas de filtro p81 (Whatman Polyfiltronics, Kent, Reino Unido). Después de enjuagar 3 veces con 75 mM de ácido ortofosfórico, las placas se secaron, se agregó centellador y se incorporó radioactividad medida en un contador de centelleo (TopCount, Packard Instruments, Pangbourne, Berks, Reino Unido). La actividad de quinasa de PKCct puede medirse mediante la incorporación de fosfato radio-etiquetado en Histona 3, según se describe. La mezcla de reacción (volumen total 65 µ?) consiste en 50 mM de Tris-HCI, 1 mM de acetato de Calcio, 3 mM de DTT, 0.03 mg/ml de Fosfatidilserina, 2.4 µg/ml de PMA, 0.04% de NP40, 12 mM de Mg/CI, PKCa purificada - 100 ng, Histona 3, 0.2 mg/ml, 100 µ? de ATP, 0.2 µ?? [?-32?]-???. La reacción se lleva a cabo durante 15 min a 37°C en un agitador de microplacas y se detiene mediante la adición de 1 0 µ? de 75 mM de ácido ortofosfórico y la colocación de la placa en hielo. 50 µ? de la mezcla de reacción se transfieren a una placa de filtro P81 y después de separar por enjuague el fosfato radioactivo libre (3 veces con 200 µ? de 75 mM de ácido ortofosfórico por cavidad) se agregan 5P µ? de líquido centellador (Microscint 40) a cada cavidad y se mide la radioactividad en el contador de Centelleo (Topcount, HP). Para utilizarse en dichos ensayos, CDK2 y/o PKC pueden obtenerse de fuentes disponibles o producirse mediante métodos recombinantes según se describe. CDK2 de identificador His/Ciclina E y CDK1/Ciclina B pueden co-expresarse y PKCa puede expresarse de manera individual en células de insecto Sf 9 infectadas con las construcciones de baculovirus adecuadas. Las células se cosechan dos días después de la infección por centrifugación a baja velocidad y las proteínas se purifican de los granulos de célula de insecto mediante cromatografía de Metal-cjuelato. En resumen, el gránulo de célula de insecto experimente lisis en Regulador A (10 mM de Tris-HCI, pH 8.0, 150 mM de NaCI, 0.02% de NP40 y 5 mM de ß-mercaptoetanol, 1 mM de NaF, 1 mM de Na3V04 y Coctail de Inhibidores de Proteasa (Sigma) que contiene AEBSF, pepstatina A, E 64, bestatina, leupeptina) mediante sonificación. La fracción soluble se limpia mediante centrifugación y se carga en Ni-NTA-Agarosa (Quiagen). Las proteínas no unidas se separan por enjuague con 300 mM de NaCI, 5-15 mM de Imidazol en Regulador A y las proteínas unidas se levigan con 260 mM de Imidazol en Regulador A. Las proteínas purificadas se dializan extensamente contra el reguiador de Almacenamiento (20 mM de HEPES, pH 7.4, 50 mM de NaCI, 2 mM de DTT, 1 mM de EDTA, 1 mM de EGTA, 0.02% de NP40, 10% de Glicerol v/v) conformado en alícuotas y almacenado a -70°C. PKC-(* - 6 x His puede i purificarse de la misma manera pero mediante el uso de diferentes reguladores - 50 mM de NaH2P04, pH 8.0, y 0.05% de Tritón X-100 en lugar de Tris y NP40, respectivamente. Los resultados en la Tabla 1 a continuación muestran que los compuestos en cuestión exhiben un alto grado de selectividad para F inhibición de CDKs. Tabla 1 5 5 36 0.04 56 1 .51 37 0.39 Ejemplo 18 Efecto anti-proliferativo de compuestos seleccionados Los compuestos seleccionados de los ejemplos anteriores se sujetaron a un ensayo de proliferación celular estándar mediante el uso de un rango de líneas celulares de tumor humano diferentes. Los ensayos de TT de 72-h estándares (azul de tiazolulo; bromuro de 3-[4,5-dimetiltiazol-2-il]-2,5-difeniltetrazolio) se llevaron a cabo (Haselsberger, ; Peterson, D.C.; Thomas, D.G.; Darling, J. L. Anti Cáncer Drugs 1996, 7, 331 -6; Loveland, B.E.; Johns, T.G.; Mackay, I.R. ; Vaillant, F; Wang, Z.X.; Hertzog, P.J. Biochemistry International 1992, 27, 501 -10). Las líneas celulares de tumor humano se obtuvieron del ATCC (Colección de Cultivo de Tipo Americano, 10801 University Boulevard, Manessas, VA 201 10-2209, EUA). Los resultados en la Tabla 2 a continuación ilustran el efecto anti-proliferativo de los compuestos descritos en esta solicitud. Tabla 2 Citotoxicidad (IC5o, µ?) Línea Celular de Tumor Humano Línea Celular No Transformada Compuesto A549 HeLa HT29 MCF7 Saos-2 Hs27 IMR90 W138 2 3.30 3.30 6.60 12 15.00 3.10 17.00 16 4.39 31 0.40 0.26 0.31 0.26 0.74 18.90 14.1 9.7 32 2.47 1.38 2.41 1.93 2.89 15.10 20.8 9.6 33 0.88 0.76 1.83 1.03 0.89 4.20 14.1 9.9 34 3.64 0.95 3.40 35 0.51 0.09 0.11 0.45 0.75 35.10 37.3 21.3 36 1.12 2.56 0.90 37 0.47 0.28 1.04 38 3.60 0.72 3.12 39 4.37 3.27 5.88 40 0.86 1.47 1.13 41 2.95 2.11 5.80 42 1.49 0.28 2.23 43 1.41 0.17 1.50 44 1.36 1.92 2.61 47 3.13 3.11 3.78 48 3.05 0.61 2.65 51 7.56 2.92 12.40 53 0.97 1.31 1.61 54 2.76 3.20 0.70 56 13.80 5.09 14.15

Claims

REIVINDICACIONES 1 . Un compuesto de la fórmula general en donde: uno de X1 y X2 es NR 0 y el otro de X1 y X2 es CR9; Z es NH, NHCO, NHS02, NHCH2, CH2, CH2CH2 o CH=CH; R\ R2, R3, R9 y R10 son independientemente H, alquilo, arilo, aralquilo, heterociclo, halógeno, N02, CN, OH, alcoxi, ariloxi, (R"')n.NH2, (R"')nNH-R', (R'")nN-(R')(R"), NH-arilo, N-(arilo)2, COOH, COO-R', COO-arilo, CONH2, CONH-R', CON-(R')(R"), CONH-arilo, CON-(arilo)2, S03H, SQ2NH2, CF3, CO-R', o CO-arilo, en donde alquilo, arilo, aralquilo y grupos heterociclo pueden sustituirse adicionalmente con uno o más grupos seleccionados a partir de halógeno, N02, CN, OH, O-metilo, NH2, COOH, CONH2 y CF3; R4, R5, R6, R7 y R8 son independientemente entre sí H, alquilo inferior sustituido o no sustituido, halógeno, N02, CN, OH, alcoxi sustituido o no sustituido, NH2, NH-R', N-(R')(R"), COOH, COO-R', CONH2, CONH-R', CON-(R')(R"), SO3H, S02NH2 o CF3; en donde R', R" y R'" son cada uno independientemente grupos alquilo qüe pueden ser iguales o diferentes y n es 0 o 1 ; con la condición de que cuando R y R2 son H, X1 es NH, X2 es CH, y R3 es H, el grupo fenilo no es no sustituido, 4-etiio, 3-metilo, 3-(1 ,1 ,2,2-tetrafluoroetoxi), 3,4,5-trimetoxi, cuando los otros grupos R4-R8 son H; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 2. Un compuesto según la reivindicación 1 , caracterizado porque: X1 y X2 son CR9 y NH, respectivamente; R1, R2, R3 y R9 se seleccionan independientemente cada uno a partir de H, alquilo, arilo, aralquilo, heterociclo, halógeno, N02, CN, OH, alcoxi, ariloxi, (R'")nNH2, (R"')nNH-R', (R"')nrHR')(R"), COOH, COO-R', CONH2, CONH-R', CON-(R')(R"), S03H, S02NH2, CF3 y CO-R', en donde grupos alquilo, arilo y aralquilo pueden sustituirse adicionalmente con uno o más grupos seleccionados a partir de halógeno, N02, CN, OH, O-metilo, NH2, COOH, CONH2 y CF3; - Z se selecciona a partir de NH, NHS02 y NHCH2; R -R8 se seléccionan independientemente cada uno a partir de H, Halógeno, nitro, amino, aminoalquilo, hidroxi, alcoxi, carbamoil, sulfamil, N(R')(R"), alquilo C1-4 y alquilo sustituido C -4. 3. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque Z es NH y R3 es H. 4. Un compuesto según la reivindicación 3, caracterizado porque R , R2 y R9 se seleccionan cada uno de manera independiente a partir de H, halógeno, CN, N02, CO(NH2), (R'")NH(R,)(R"), un grupo alquilo d-4 o un grupo heterocíclico. 5. Un compuesto según la reivindicación 4, caracterizado porque cuando R1 es halógeno, se selecciona a partir de cloro o bromo; cuando R1 es alquilamino, es dietilamirtometilo o dimetilaminometilo; cuando R1 es un grupo heterocíclico es morfolin-4-ilmeti!o o 4-metil-piperazin-1 -ilmetilo. 6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 -5, caracterizado porque R1 es H o CN, y R2 y R3 son ambos metilo. 7. Un compuesto según la reivindicación 7, caracterizado porque R1 es H. 8. Un compuesto según la reivindicación 7, caracterizado porqué R1 es CN. 9. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque: R4, R5, R6, R7 y R8 son independientemente entre sí H, alquilo inferior no sustituido, halógeno, N02, CN, OH, N-(R')(R") o CF3; en donde R', R" y R"' son independientemente cada uno grupos alquilo que pueden ser iguales o diferentes y n es 0 o 1 . 10. Un compuesto según la reivindicación 9, caracterizado porque R4 a R8 se seleccionan independientemente de H, F, NH2, N02, OH, Cl, Br, l, CN, CH2OH, CF3 y dimetilamino. 1 1. Un compuesto según la reivindicación 9 o 10, caracterizado porque R4 a R8 son ambos hidrógeno. 12. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque se selecciona a partir de 2-[N-(fenil)]-4~ (2,4-dimetilpirrola-3-il)pirimidinoaminas en las cuales el grupo fenilo es 2-, 3-, 4- o 5-sustituido por al menos uno de F, NH2, N02, OH, Cl, Br, I, CN, CH2OH, CF3 u OMe. 13. Un compuesto según la reivindicación 12, caracterizado porque el grupo fenilo es mono-sustituido por F, NH2, N02, OH, Cl, Br, l, CH2OH, CN, CF3 u OMe en cualquiera de las posiciones 2, 3, 4 o 5, o di-sustituido por 2,4-difluoro, 3,5-difluoro, 3,4-difluoro, 2,4-dicloro, 3,5-dicloro, 3,4-dicloro o 4-cloro-3-trifluorometilo. 14. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 -1 1 , caracterizado porque se selecciona a partir de 2-[N-(fenil)]-4-(3,5-dimet¡l-1 H-pirrola-2-carbonitrilo)pir¡midinoaminas, en el cual el grupo fenilo es 2-, 3- o 4-sustituido por al menos uno de F, NH(CH3)2, N02, OH, Cl, Br, I o CF3. 15. Un compuesto según la reivindicación 14, caracterizado porque el grupo fenilo es mono-sustituido por F, NH(CH3)2, N02, OH, I o CF3 en cualquiera de las posiciones 3 o 4, o di-sustituido por 4-metil-3-nitro, 3-yodo-4-metilo, 4rcIoro-3-metilo, 3-hidroxi-4-metilo, 4-fluoro-3-metilo o 4-metil-3-fluoro. 16. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque se selecciona a partir de 2-[N-(fenil)]-4-(2,4-dimetil-5-nitro-1 H-pirrola-3-il)-pirimidinaminas, en donde el grupo fenilo es mono-sustituido por F, NH(CH3)2, N02, OH, I o CF3 en la posición 4. 17. Un compuesto según la reivindicación 16, caracterizado porque el grupo fenilo se sustituye por un grupo fluoro o NH(CH3)2. 18. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 -5, caracterizado porque se selecciona a partir de 2-[N-(fenil)]~4-(2,4-dimetil-5-halógeno-1 H-pirrola-3-¡l)-pirimidinaminas, en donde el grupo fenilo es mono-sustituido por F, NH(CH3)2, N02, OH, I o CF3 en las posiciones 3 o 4. 19. Un compuesto según la reivindicación 18, caracterizado porque el grupo fenilo se sustituye por un grupo 4-fluoro o 3-nitro, siendo el grupo de halógeno cloro o bromo. 20. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 -5, caracterizado porque se selecciona a partir de 2-[N-(fenil)]-4-(2,4-dimetiI-5-dialqu¡lam¡noalquil-1 H-pirrola-3-il)-pirimidinaminas, en donde el grupo fenilo es mono-sustituido por F, NH(CH3)2, N02, OH, I o CF3 en la posición 4. 21 . Un compuesto según la reivindicación 20, caracterizado porque el grupo fenilo se sustituye por fluoro, el grupo dialquilaminoaiquilo es preferentemente dietilaminometilo o dimetilaminometilo. 22. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 -5, caracterizado porque se selecciona a partir de 2-[N-(fenil)]-4-(2,4-dimetil-5-(heterociclo)-1 H-pirrola-3-il)-pirimidinaminas, en donde el grupo fenilo es preferentemente mono-sustituido por F, NH(CH3)2, N02, OH, I o CF3 en la posición 4. 23. Un compuesto según la reivindicación 22, caracterizado porque el grupo fenilo se sustituye por fluoro, el grupo heterocicio es preferentemente 5-morfoIin-4-ilmetilo o 4-metil-piperazin-1 -ilmetilo. 24. Un compuesto según la reivindicación 1 , caracterizado porque se selecciona a partir de: [4-(2,4-Dimetil-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina [4-(2,4-Dimetil-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-(3-nitro-fenil)-amina [4-(2,4-Dimetil-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-yodo-fenil)-amina (3,4-Difluoro-fenil)-[4-(2,4-dimetiI-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-amina (4-Cloro-fenil)-[4-(2,4-dimetil-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-aminá (315-D¡fiuoro-fenil)-[4-(2,4-dimetil-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-amina 4-[4-(2,4-Dimetil-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-fenol 3- [4-(2,4-D¡metil-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-fenol (2,4-Difluoro-fenil)-[4-(2,4-dimetil-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-amina (2,4-Dicloro-feniI)-[4-(2,4-dimetil-1 h-pirrola-3-il)-pirimidin-2-iI]-amina (4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-[4-(2,4-dimetil-1 H-pirrola-3-il)-pirimid'm-2-il]-amina [4-(2l4-Dimetil-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina [4-(2,4-Dimetil-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-(3-trifluorometil-fenil)-amina (3-Cloro-fenil)-[4-(2,4-dimetil-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-iI]-amina N-[4-(2,4-Dimetil-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-N',N'-dimetil-benzeno-1 ,4-díamina (3-Cloro-4-yodo-fenil)-[4-(2,4-dimetil-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-amina [4-(2,4-Dimetil-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-(3-fluoro-4-yodo-fenil)-amina 3,5-Dimetil-4-[2-(3-n¡tro-fenilamino)-pirimidin-4-il]- H-pirrola-2-carbonitrilo 4- [2-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1 H-pirrola-2-carbonitrilo 4-[2-(4-Hidroxi-fenilamino)-pirim¡diii-4-il]-3,5-dimetil-1 H-pirrola-2-carbonitrilo 3,5-Dimeti!-4-[2-(4-trifluorometjl-fenilam¡no)-piridimin-4-¡í]-1 H-pirrola-2-carbonitrilo 4-[2-(4-Yodo-fenilamino)-piridim¡n-4-il]-3, 5-dimeti]-1 H-pirrola-2-carbonitr¡lo 4-[-2(3-Hidroxi-fenilamifio)-piridimin-4-il]-3,5-dimetil-1 H-pirrola-2-carbonitrilo 3,5-Dimetil-4-[2-(4-metil-3-nitro-fenilamino)-piridimin-4-il]-1 H-pirrola-2-carbonitrilo 4T[2-(3-Yodo-4-metil-fenilamino)-pir¡midin-4-il]-3,5-dimetil-1 H-pirrola-2-carbonitrilo 4-[2-(4-Cloro-3-metil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3, 5-dimetil-1 H-pirrola-2 carbonitrilo 4-[2-(3-Hidroxi-4 metil-fenilamino)-pirimidin-4-iI]-3,5-dimetil-1 H-pirrola-2-carbonitrilo 4-[2-(4-Fluoro-3-metil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimet¡l-1 H-pirrola-2-carbonitrilo 4-[2-(3-FIuro-4-metil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3, 5-dimetil-1 H-pirrola-2-carbonitrilo 4-[2-(4-Dimetilamino-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1 H-pirrola-^ carbonitrilo 4-[2-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1 H-pirrola-2- amida de ácido carboxílico [4-(3,5-Dimet¡l-1 H-pirrola-2-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina (4-Flg0ro-fenil)-[4-(1 ,2,4-trimetil-1 H-pirrola-3-il)-pirimid¡n-2-il]-amina [4-(2,4-Dimetil-5-nitro-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina N-[4-(2,4-Dimetil-5-nitro-1 H-pirrola-3-M)-pirimidin-2-il]-N ',N '-dimetil-benzeno-1 ,4-diamina [4-(5-Amino-2,4-dimetil-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina [4-(5-Bromo-2,4-dimetil-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-feniI)-amina [4-(5-Bromo-2,4-dimetil-1 H-pirrola-3-il)-'pir¡midin-2-il]-(3-nitro-fenil)-amina [4-(5-Cloro-2,4-dimetil-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-iI]-(4-fluoro-fenil)-amina [4-(5-Dietilaminometil-2,4-dimetil-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina [4-(5-Dimetilaminometil-2,4-dimetil-1 H-pirrola-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina [4-(2,4-Dimetil-5-morfolin-4-ilmetil-1 H-pirrola-3-il)-pir¡midin-2-¡l]-(4-fluoro-fenil)-amina {4-[2,4-Dimetil-5-(4-metil-piperaz¡n-1 -ilmetil)-1 H-pirrola-3-il]-pirimidin-2-il}-(4-fluoro-fenil)-amina 25. Un compuesto según la reivindicación 24, caracterizado porque se selecciona a partir de: [4-(2,4-Dimetil-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina [4-(2,4-Dimetil-1 H-pirrola-3-il)-pirirnidin-2-il]-(3-nitro-fenil)-amina [4-(2,4-Dimetil- H-pirrola-3-ií)-pirimidin-2-il]-(4-yodo.-fenn)-arnina (3,4-Difluoro-fenil)-[4-(2,4-dimetil-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-iI]-amina (4-Cioro-fenil)-t4-2,4-dimetil-1 H-pirrola-3-il)-pin'midin-2-ilJ-amina (3,5-Difluoro-fenil)-[4-(2,4-dimetil-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-arnina 4-[4-(2,4-Dimetil-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-ilaminol-fenol 3-[4-(2,4-Dimetil-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-fenóI [4-(2,4-Dimetil-1 H-pirrola-3-il)-p¡rim¡din-2-il]-(4-trifluoromet¡l-fen¡I)-am¡na (3-Cloro-4-yodo-fenil)-t4-(2,4-dimetil-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-amina [4-(2,4-Dimetil-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-(3-fluoro-4-yodo-feriil)-amina 3,5-Dimetil-4-[2-(3-nitro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-pirrola-2-carbonitrilo 4-[2-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1 H-pirroia-2-carbonitrilo 4-[2-(4-Hidroxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-'l H-pirrola-2-carbonitrilo 3,5-Dimetil-4-[2-(4-trifluorometiI-fenilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-pirrola-2-carbonitrilo 4-[2-(4-Yodo-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-d¡metil-1 H-pirrola-2-carbonitrilo 4-[2-(3-Hidroxi-fenilamino)-p¡rimid¡n-4-il]-3,5-d¡metil-1 H-pirrola-2-carbonitrilo 3,5-Dimetil-4-[2-(4-metiI-3-nitro-feniIam¡no)-piridin-4-il]-1 H-pirrola-2-carbonitrilo 4-[2-(3-Yodo-4-metil-fenilam¡no)-pirirnidin-4-il]-3,5-dimetil-1 H-pirrola-2-carbonitrilo 4-[2-(4-Cloro-3-metil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1 H-pirrola-2-carbonitrilo 4-[2-(3-Hidrox¡-4-metil-fen¡lamino)-pir¡midin-4-il]-3,5-dimetil-1 H-pirrola-2-carbonitrilo 4-[2-(4-Fluoro-3-metil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1 H-pirrola-2-carbonitrilo 4-[2-(3-Fluoro-4-metil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1 H-pirrola-2-carbonitrilo 4-[2-(4-Dimetilamino-fenilamino)-pirim¡din-4-il]-3,5-d¡metil-1 H-pirrola-2-carbonitrilo 4-[2-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1 H-pirrola-2-amida de ácido carboxílico (4-Fluoro-fenil)-[4-(1 ,2,4-trimetil-1 H-p¡rrola-3-¡l)-pirimidin-2-il]-amina [4-(2,4-Dimetil-5-nitro-1 H-pirrola-3-il)-pírimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina N-[4-(2,4-Dimetil-5-nitro-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-N ',N'-d¡metil-benzeno-1 ,4-diamina [4-(5-Bromo-2,4-dimetil-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina [4-(5-Bromo-2,4-dimetil-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-(3-nitro-fenil)-amina t4-(5-Cloro-2,4-dimetil-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina [4-(5-Diet¡laminometil-2,4-dinrietil-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina [4-(5-Dimet¡laminometil-2,4-dimetil-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-¡l]-(4-fluorofenil)-amina [4-(2,4-Dimetil-5-morfolin-4-ilmetil-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina, y {4-[2,4-Dimetil-5-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-1 H-pirrola-3-il]-pirimidin-2-¡l}-(4-fluoro-fenil)-amina. 26. Un compuesto según la reivindicación 25, caracterizado porque se selecciona a partir de: [4(2,4-Dimetil-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina [4(2,4-Dimetil-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-(3-nitro-fenil)-amina [4-(2,4-Dimetil-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-yodo-fenil)-amina [4-(2,4-Dimetil-l H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-trifluorometil-fenn)-amina 3,5-Dimetil-4-[2-(3-nitro-fenilamino)-pirirhidin-4-il]-1 H-pirrola-2-carbonitrilo 4-[2-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1 H-pirrola-2-carbonitrilo 4-[2-(4-Hidroxi-fenilamido)-pirimidin-4-iI]-3,5-dimetil-1 H-pirrola-2-carbonitrilo 3,5-Dimetil-4-[2-(4-trifluorometil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-pirrola-2-carbonitrilo 4-[2-(4-yodo-fenilamino)-pir¡midin-4-il]-3,5-dimetil-1 H-p¡rrola-2-carbonitrilo 4-[2-(3-Hidroxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1 H-pirrola-2-carbonitrilo 3,5-D¡metil-4-[2-(4-metil-3-nitro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-pirrola-2-carbonitrilo 4-[2-(3-lodo-4-metil-fen¡lamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1 H-pirrola-2-carbonitrilo 4[2-(4-Cloro-3-metil-fenilamino)-pir¡midin-4-¡l]-3,5-dimetiI-1 H-pirrola-2-carbonitrilo 4-[2-(3-Hidroxi-4-met¡l-fenilamino)-p¡rimidin-4-il]-3,5-dimetil-1 H-p¡rrola-2-carbonitrilo 4-[2-(4-Fluoro-3-metil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1 H-pirrola-2-carbonitrilo 4-[2-(3-Fluoro-4-metil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1 H-pirroia-2-carbonitrilo 4-[2-(4-Dimetilamino-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dirnetil-1 H-pirrola-2-carbonitrilo 4-[2-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimet.il-1 H-p¡rrola-2- amida de ácido carboxílico [4-(2,4-Dimetn-5-niíro-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-ilJ-(4-fluoro-fenil)-amina N-[4-(2,4-Dimetil-5-nitro-1 H-p¡rrola-3-il)-pirimidin-2-il]-N ',N '-dimetil-benzeno-1 ,4-diamina [4-(5-Bromo-2,4-dimetil-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina [4-(5-Bromo-2,4-d¡meti H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-(3-nitro-fenil)-amina [4-(5-Cloro-2,4-dimet¡l-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina [4-(5-Dietilaminometil-2,4-dimetil-1 H-pirrola-3-iI)-pirimidin-2-iI]-(4-fluoro-fenil)-amina [4-(5-D¡metilaminometil-2,4-dimetil-1 H-pirrOla-3-il)-pirimidin-2-¡l]-(4-fluoro-fenil)-amina, y [4-(2l4-Dimetil-5-morfolin-4-ilmetii-1 H-pirrola-3-il)-pir¡midin-2-il]-(4-fluorofenil)-amina. 27. Un compuesto según la reivindicación 26, caracterizado porque se selecciona a partir de: [4-(2,4-Dimetil-1 H-pirrola-3-il)-piridimin-2-il]-(3-nitro-fenil)-amina [4-(2,4-Dimetil-1 H-pirrola-3-il)-piridimin-2-il]-(4-yodo-fenil)-amina 3,5-Dimetil-4-[2-(3-nitro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-pirrola-2-carbonitrilo 4-[2-(4-Fluoro-fenilarnino)-pirimidin-4-il]-3,5-dirnetil-1 H-pirrola-2-garbonitrilo 4[2-(4-Hidrox¡-fenilarn¡no)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetii-1 H-pirrola-2-carbonitrilo 3,5-Dimetil-4-[2-(4-trifluorometil-feniiamino)-pirimidin-4-il]-1 H-pirrola-2-carbonitrilo 4-[2-(4-yodo-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1 H-pirrola-2-carbonitrilo 4-[2-3-Hidroxi-fenMamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1 H-pirrola-2-carbonitnlo 3,5-Dimetil-4-[2-(4-metil-3-nitro-fenilamino)-pirimidin-4-iI]-1 H-pirrola-2-carbonitrilo 4-[2-(3-Hidroxi-4-metil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1 H-pirr^ carbonitrilo. 4-[2-(4-Fluoro-3-metiI-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3,5-dimetil-1 H-pirrola-2-carbonitrilo 4-[2-(4-Fluoro-feniIamino)-pirimidin-4-iI]-3,5-dimetil-1 H-pirrola-2- amida de ácido carboxílico [4-(2,4-DimetH-5-nitro-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-iI]-(4-fluoro-fenil)-amina [4-(5-Bromo-2,4-dimetH-1 H-pirrola-3-il)-pirimidin-2-il]-(3-nitro-fenil)-amina, y [4-(5-Dimetilaminometil-2,4-dimetil-1 H-pirrola-3-^^ fenij) amina. 28. Un compuesto según la reivindicación 1 , caracterizado porque: X1 y X2 son NH y CR9, respectivamente; R\ R2, R3 y R9 se seleccionan independientemente cada uno a partir de H, alquilo, arilo, aralquilo, heterociclo, halógeno, N02, CN, OH, alcoxi, ariloxi, (R"')nNH2, (R"')nNH-R\ (R"')nN-(R')(R"), COOH, COO-R', CONH2, CONH-R', CON-(R')(R"), SOaH, S02NH2, CF3 y CO-R', en donde grupos alquilo, arilo y aralquilo pueden sustituirse adicionalmente con uno o más grupos seleccionados a partir de halógeno, N02, CN, OH, O-metilo, NH2, COOH, CONH2 y CF3; Z se selecciona a partir dé NH, NHS02 y NHCH2; R4, R5 y R8 se seleccionan independientemente cada uno a partir de H, halógeno, nitro, amino, aminoalquilo, hidroxi, afcoxi, carbamoil, sulfamil, N(R')(R"), alquilo C1-4 y alquilo sustituido Ci-4; - R6 se selecciona a partir de H, halógeno, nitro, amino, aminoalquilo, hidroxi, alcoxi, carbamoil, sulfamilo, N(R')(R"), metilo, propilo, butilo y alquilo sustituido Ci-4; R7 se selecciona a partir de H, halógeno, nitro, amino, aminoalquilo, hidroxi, carbamoil, sulfamilo, N(R')(R"), alquilo C2-4 y alquiló sustituido Ci-4. 29. Composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28 o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable. 30. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el tratamiento de un desorden proliferativo. 31 . El uso según la reivindicación 30, caracterizado porque el desorden proliferativo es cáncer o leucemia. 32. El uso según la reivindicación 30 o 31 , caracterizado porque dicho compuesto se administra en una cantidad suficiente para inhibir al menos una enzima de CDK. 33. El uso según la reivindicación 32, caracterizado porque la enzima de CDK es CDK2 y/o CDK4. 34". El úso de un compuesto de la fórmula ? en donde: uno de X1 y X2 es NR10 y el otro de X1 y X2 es CR9; Z es NH, NHCO, NHS02, NHCH2, CH2) CH2CH2, o CH=CH; R1 , R2, R3, R9 y R10 son independientemente H, alquilo, arilo, aralquilo, heterociclo, halógeno, N02, CN, OH, alcoxi, ariloxi, (R'")nNH2, (R'")nNH-R', (R'")nN-(R')(R"), NH-arilo, N-Carilo)2, COOH, COO-R', COO-arilo, CONH2, CONH-R', CON-(R')(R"), CONH-arilo, CON-(arilo)2, S03H, S02NH2, CF3, CO-R', o Co-arilo, en donde alquilo, arilo, aralquilo y grupos heterocilo pueden sustituirse de manera adicional por uno o más de los grupos seleccionados a partir de halógeno, N02, CN, OH, O-'metilo, NH¿, COOH, CONH2 y CF3; R4, R5, R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente entre, sí a partir de H, alquilo inferior sustituido o no sustituido, halógeno, N02, CN, OH, alcoxi sustituido o no sustituido, NH2, NH-R', N-(R')(R"), COOH, COO-R\ CONH2, CONH-R', CON-(R')(R"), S03H, S02NH2 o CF3; en donde R', R" y R'" son cada uno independientemente grupos alquilo que pueden ser iguales o diferentes y n es 0 o 1 ; con la condición de que cuando R1 y R2 son H, X1 es NH, X2 es CH, y R3 es H, el grupo fenilo no es 3-(1 , 1 ,2,2-tetrafluoroetoxi) o 3,4,5-trimetoxi, cuando los otros grupos R4-R8 son H; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; en la elaboración de un medicamento para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad proliferativa. 35. El uso según la reivindicación 34, caracterizado porque el compuesto es según cualquiera dp las reivindicaciones 2 a 1 3.