JP6186440B2 - キナーゼ阻害剤としてのジヒドロピロリジノピリミジン - Google Patents
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Description
式中、R1が、H、COOR’または、場合により置換されているC1−4アルキル、C2−4アルケニルもしくはC2−4アルキニルであり、各R’が、独立して、HまたはC1−4アルキルであり;
R2が、Hまたは、場合により置換されているC1−4アルキルであり;
または、R1およびR2が一緒になって、場合により、3−6員のシクロアルキル環または、環員としてN、OもしくはSを含む3−6員の複素環を形成することができ、それらのそれぞれが、場合により置換されており;
各R3およびR4が、独立して、Hまたは、3つまでの基で場合により置換されているC1−4アルキルであるか、または、R3およびR4が一緒になって、3つまでの基で場合により置換されているC3−5シクロアルキルを形成することができ、
Xが、結合またはNR5であり;
R5が、Hまたは、C1−4アルキル、5−6員の複素環および5−6員のヘテロアリールから選択される場合により置換されている基であり;
Wが、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、4−7員の複素環、アリールおよび5−10員のヘテロアリールから選択される場合により置換されている基であり;
Yが、NR6であり、R6が、Hまたは、場合により置換されているC1−4アルキルであり;
Lが、結合または、場合により置換されているC3−7シクロアルキルもしくはC4−7複素環であり;
L2が、結合、−(CR3R4)1−2−、−SO2−および−SO2−CR3R4−から選択される二価リンカーであり;
Zが、場合により置換されているC1−6アルキルまたは場合により置換されている5−10員のアリール、アリール−(C1−4)アルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくは複素環であり;
それぞれ場合により置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルについての任意の置換基が、ハロ、オキソ、CN、ヒドロキシ、アミノ、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、(C1−4)アルキルアミノ、ジ(C1−4)アルキルアミノ、C1−4アシルアミノ、C3−6シクロアルキル、4−7員のヘテロシクリル、5−6員のヘテロアリール、C1−4ハロアルキル、−S(O)q(C1−4)アルキル、−S(O)q(C1−4)ハロアルキル、−S(O)q(C3−6)シクロアルキル、−S(O)qAr、−OArから選択され;
同じ原子または隣接して直接結合された原子上のこれらの置換基の2つが環化して、3−6員のシクロアルキル環、フェニル環または、N、OおよびSから選択される1つのヘテロ原子を含む5−6員の複素環を形成することができ、
前記シクロアルキル、フェニルまたは複素環が、ハロ、CN、ヒドロキシ、オキソ(フェニル上でないものを除く)、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、−O−G、−COOGおよび−C(O)−Gから選択される3つまでの基により置換されていることができ、各Gが、独立して、C1−4アルキルであり;
各アリールおよびヘテロアリール環についての任意の置換基が、C1−4アルキルおよび−(CH2)m−Tから独立して選択され、各Tが、アミノ、ハロ、CN、ヒドロキシ、アミノ、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、(C1−4)アルキルアミノ、ジ(C1−4)アルキルアミノ、C1−4アシルアミノ、C3−6シクロアルキル、4−7員のヘテロシクリル、5−6員のヘテロアリール、−S(O)p(C1−4)アルキル、−S(O)p(C1−4)ハロアルキル、Ar、−S(O)pAr、−OAr、COOR”、CONR”2、−NR”C(O)R”および−NR”C(O)OR”から選択され、各R”が、独立して、HまたはC1−4アルキルであり;
mが、それぞれの出現ごとに独立して、0、1または2であり;
同じ原子または隣接して直接結合された原子上のこれらの置換基の2つが環化して、3−6員のシクロアルキル環、フェニル環または、N、OおよびSから選択される1つのヘテロ原子を含む5−6員の複素環を形成することができ、
前記シクロアルキル、フェニルまたは複素環が、ハロ、CN、ヒドロキシ、オキソ(フェニル上でないものを除く)、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、−O−G、−COOGおよび−C(O)−Gから選択される3つまでの基により置換されていることができ、各Gが、独立して、C1−4アルキルであり;
各pが、独立して、0、1または2であり;
各qが、独立して、0、1または2であり;ならびに、
各Arが、独立して、ハロ、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキルおよびC1−4アルコキシから選択される3つまでの基で場合により置換されているフェニルである。これらの化合物は、ERK1および/またはERK2の阻害剤、好ましくは、二重阻害剤であるため、過剰または望ましくないレベルのERK1/2活性と関連する症状を処置するのに有用である。式(I)および(IA)の一部の化合物は、RSKにおけるキナーゼ(90kDのリボソームS6キナーゼ)ファミリー、例えば、RSK1およびRSK2およびRSK3も阻害する。前記キナーゼは、ERK/MAPKシグナル伝達カスケードの下流エフェクタである。これらの下流エフェクタの阻害は、過剰または望ましくないレベルのMAPK経路活性に関連するガンの処置のための、これらの化合物の有用性に寄与し得る。前記化合物は、抗ガン活性を有するRafおよび/またはMEK阻害剤に対する抵抗性を示す、MAPK経路依存性ガンを処置するのに特に有用である。
式中、R1が、H、COOR’または、場合により置換されているC1−4アルキル、C2−4アルケニルもしくはC2−4アルキニルであり、各R’が、独立して、HまたはC1−4アルキルであり;
R2が、Hまたは、場合により置換されているC1−4アルキルであり;
または、R1およびR2が、一緒になって場合により、3−6員のシクロアルキル環または、環員としてN、OもしくはSを含む3−6員の複素環を形成することができ、それらのそれぞれが、場合により置換されており;
各R3およびR4が、独立して、Hまたは、3つまでの基で場合により置換されているC1−4アルキルであるか、または、R3およびR4が一緒になって、3つまでの基で場合により置換されているC3−5シクロアルキルを形成することができ、
Xが、結合またはNR5であり;
R5が、Hまたは、C1−4アルキル、5−6員の複素環および5−6員のヘテロアリールから選択される場合により置換されている基であり;
Wが、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、4−7員の複素環、アリールおよび5−10員のヘテロアリールから選択される場合により置換されている基であり;
Yが、NR6であり、R6が、Hまたは、場合により置換されているC1−4アルキルであり;
Lが、結合または、場合により置換されているC3−7シクロアルキルもしくはC4−7複素環であり;
L2が、結合、−(CR3R4)1−2−、−SO2−および−SO2−CR3R4−から選択される二価リンカーであり;
Zが、場合により置換されているC1−6アルキルまたは場合により置換されている5−10員のアリール、アリール−(C1−4)アルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくは複素環であり;
それぞれ場合により置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルについての任意の置換基が、ハロ、オキソ、CN、ヒドロキシ、アミノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、(C1−4)アルキルアミノ、ジ(C1−4)アルキルアミノ、C1−4アシルアミノ、C3−6シクロアルキル、4−7員のヘテロシクリル、5−6員のヘテロアリール、C1−4ハロアルキル、−S(O)q(C1−4)アルキル、−S(O)q(C1−4)ハロアルキル、−S(O)q(C3−6)シクロアルキル、−S(O)qArおよび−OArから選択され、
同じ原子または隣接して直接結合された原子上のこれらの置換基の2つが環化して、3−6員のシクロアルキル環、フェニル環または、N、OおよびSから選択される1つのヘテロ原子を含む5−6員の複素環を形成することができ、前記シクロアルキル、フェニルまたは複素環が、ハロ、CN、ヒドロキシ、オキソ(フェニル上でないものを除く)、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、−O−G、−COOGおよび−C(O)−Gから選択される3つまでの基により置換されていることができ、各Gが、独立して、C1−4アルキルであり;
各アリールおよびヘテロアリール環についての任意の置換基が、C1−4アルキルおよび−(CH2)m−Tから独立して選択され、各Tが、アミノ、ハロ、CN、ヒドロキシ、アミノ、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、(C1−4)アルキルアミノ、ジ(C1−4)アルキルアミノ、C1−4アシルアミノ、C3−6シクロアルキル、4−7員のヘテロシクリル、5−6員のヘテロアリール、−S(O)p(C1−4)アルキル、−S(O)p(C1−4)ハロアルキル、Ar、−S(O)pAr、−OAr、−COOR”、CONR”2、−NR”C(O)R”および−NR”C(O)OR”から選択され、各R”が、独立して、HまたはC1−4アルキルであり、
mが、それぞれの出現ごとに独立して、0、1または2であり;
同じ原子または隣接して直接結合された原子上のこれらの置換基の2つが環化して、3−6員のシクロアルキル環、フェニル環または、N、OおよびSから選択される1つのヘテロ原子を含む5−6員の複素環を形成することができ、前記シクロアルキル、フェニルまたは複素環が、ハロ、CN、ヒドロキシ、オキソ(フェニル上でないものを除く)、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、−O−G、−COOGおよび−C(O)−Gから選択される3つまでの基により置換されていることができ、各Gが、独立して、C1−4アルキルであり;
各pが、独立して、0、1または2であり;
各qが、独立して、0、1または2であり;ならびに、
各Arが、独立して、ハロ、CN、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキルおよびC1−4アルコキシから選択される3つまでの基で場合により置換されているフェニルである。
本発明の特定の実施において、実施形態1の化合物は、式(IA):
式中、R1が、H、COOR’または場合により置換されているC1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニルもしくはC3−6シクロアルキルであり、各R’が、独立して、HまたはC1−4アルキルであり;
R2が、Hまたは、場合により置換されているC1−4アルキルであり、ただし、R1およびR2の両方ともが、Hではなく;
または、R1およびR2が、一緒になって場合により、3−6員のシクロアルキル環または、環員としてN、OもしくはSを含む3−6員の複素環を形成することができ、それらのそれぞれが、場合により置換されており;
Yが、NR6であり、R6が、Hまたは、場合により置換されているC1−4アルキルであるか;または、R6およびLが、それらが連結されているNと一緒になって、環員としてN、OおよびSから選択される更なるヘテロ原子を場合により含み、−L2−ZならびにC1−4アルキル、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、アミノ、C1−4アルキルアミノおよびジ−(C1−4アルキル)アミノから選択される2つまでの基により置換されている5−7員の複素環基を形成し;
Lが、結合または、場合により置換されているC3−7シクロアルキル、C5−6ヘテロアリールもしくはC4−7複素環であり;
L2が、結合、−(CR3R4)1−2−、−SO2−および−SO2−CR3R4−から選択される二価リンカーであり;
各R3およびR4が、独立して、Hまたは、3つまでの基で場合により置換されているC1−4アルキルであるか、または、R3およびR4が一緒になって、3つまでの基で場合により置換されているC3−5シクロアルキルを形成することができ、R3、R4または一緒になってC3−5シクロアルキルを形成するR3およびR4を置換する前記3つまでの基が、Me、Et、CF3、F、Cl、ヒドロキシ、メトキシ、オキソ、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択され;
Zが、場合により置換されているC1−6アルキルまたは場合により置換されている5−10員のアリール、アリール−(C1−4)アルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくは複素環であるか、または、Yが、NR6である場合、Zが、場合によりR6と一緒になって、Me、Et、CF3、F、Cl、ヒドロキシ、メトキシ、オキソ、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択される2つまでの基により置換されることができる5−6員の複素環を形成し;
Xが、結合またはNR5であり;
R5が、Hまたは、C1−4アルキル、5−6員の複素環および5−6員のヘテロアリールから選択される場合により置換されている基であり;
Wが、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、4−7員の複素環、アリールおよび5−10員のヘテロアリールから選択される場合により置換されている基であり;
それぞれ場合により置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルについての任意の置換基が、ハロ、オキソ、CN、ヒドロキシ、アミノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、(C1−4)アルキルアミノ、ジ(C1−4)アルキルアミノ、C1−4アシルアミノ、COOR#またはCONR# 2から選択され、各R#が、独立して、HまたはC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、4−7員のヘテロシクリル、5−6員のヘテロアリール、C1−4ハロアルキル、−S(O)q(C1−4)アルキル、−S(O)q(C1−4)ハロアルキル、−S(O)q(C3−6)シクロアルキル、−S(O)qArおよび−OArであり;
同じ原子または隣接して直接結合された原子上のこれらの置換基の2つが環化して、3−6員のシクロアルキル環、フェニル環または、N、OおよびSから選択される1つのヘテロ原子を含む5−6員の複素環を形成することができ、前記シクロアルキル、フェニルまたは複素環が、ハロ、CN、ヒドロキシ、オキソ(フェニル上でないものを除く)、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、−O−G、−COOGおよび−C(O)−Gから選択される3つまでの基により置換されていることができ、各Gが、独立して、C1−4アルキルであり;
それぞれ場合により置換されているアリールおよびヘテロアリール環についての任意の置換基が、C1−4アルキルおよび−(CH2)m−Tから独立して選択され、各Tが、アミノ、F、Cl、Br、I、CN、ヒドロキシ、アミノ、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、(C1−4)アルキルアミノ、ジ(C1−4)アルキルアミノ、C1−4アシルアミノ、C3−6シクロアルキル、4−7員のヘテロシクリル、5−6員のヘテロアリール、C1−4アルキルおよびオキソから選択される1−2個の基により置換されている4−7員のヘテロシクリル、C1−4アルキルおよびハロから選択される1−2個の基により置換されている5−6員のヘテロアリール、−S(O)p(C1−4)アルキル、−S(O)p(C1−4)ハロアルキル、−S(O)p(C3−7)シクロアルキル、Ar、−S(O)pAr、−OAr、COOR”、CONR”2、−−NR”C(O)R”および−NR”C(O)OR”から選択され、各R”が、独立して、HまたはC1−4アルキルであり;
mが、それぞれの出現ごとに独立して、0、1または2であり;
同じ原子または隣接して直接結合された原子上のこれらの置換基の2つが環化して、3−6員のシクロアルキル環、フェニル環または、N、OおよびSから選択される1つのヘテロ原子を含む5−6員の複素環を形成することができ、前記シクロアルキル、フェニルまたは複素環が、ハロ、CN、ヒドロキシ、オキソ(フェニル上でないものを除く)、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、−O−G、−COOGおよび−C(O)−Gから選択される3つまでの基により置換されていることができ、各Gが、独立して、C1−4アルキルであり;
各pが、独立して、0、1または2であり;
各qが、独立して、0、1または2であり;ならびに、
各Arが、独立して、ハロ、CN、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキルおよびC1−4アルコキシから選択される3つまでの基で場合により置換されているフェニルである。
2. R1およびR2が、それぞれメチルである、実施形態1の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。別の実施形態では、R1は、Meであり、R2は、Etであるか、または、R1およびR2が一緒になって、シクロプロピルまたはシクロブチル環を形成する。
3. XがNHである実施形態1もしくは実施形態2の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。これらの実施形態では、Wは、場合により、フェニル、シクロヘキシルまたはテトラヒドロピラニル(例えば、4−テトラヒドロピラニル)であり、C1−4アルキル、ハロ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシおよびC1−4ハロアルキルから選択される1−2個の基により置換され得る。
4. YがNHである実施形態1−3のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
5. L2が、(CR3R4)1−2−または−SO2−である、実施形態1から4のいずれか1つの化合物またはその薬学的に許容され得る塩。好ましい実施形態では、L2は、特に、Lがシクロアルキルまたは複素環である場合、CHR3、CH2またはSO2である。Lが結合である場合、L2は、多くの場合、CR3R4である。
6. L2が、CR3R4であり、R4が、Hである、実施形態1から5のいずれか1つの化合物またはその薬学的に許容され得る塩。このような実施形態では、R3は、多くの場合、メチル、ヒドロキシメチル、アミノメチルまたはジメチルアミノメチルである。
7.Lが、場合により置換されているC3−7シクロアルキルまたはC4−7複素環である、実施形態1−5のいずれか1つの化合物。これらの実施形態では、L2は、多くの場合、SO2またはCH2である。これらの実施形態においても、YおよびL2は、多くの場合、Lにより表される環の同じ炭素原子に連結される。
8. Lが、シクロプロパン環またはピペリジン環である、実施形態1−7のいずれか1つの化合物。Lがピペリジン環である場合、それは、多くの場合、前記ピペリジン環の3位においてYに結合され、Lは、多くの場合、前記ピペリジン環のNにおいて連結される。
9. Zが、場合により置換されている、フェニル、シクロヘキシルおよびピリジニル環である、実施形態1−8のいずれかの化合物。
10. Zが、場合により置換されているピペリジンまたはテトラヒドロピラン環である、実施形態1−8のいずれかの化合物。
11. Wが、ハロ、R、CN、−(CH2)0−2NR’2、−OR’、−SO2R、−SO2Ph(および、Wが芳香族でない場合、オキソ(=O)も含む)からなる群から選択される3つまでの基で場合により置換されており;
各Rが、独立して、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキルまたはC1−4ハロアルキルであり;各R’が、独立して、HまたはC1−4アルキルであり、同じ原子に連結された2つのR’が、場合により環化して、5−6員の複素環基を形成することができ;Phが、ハロ、C1−4アルキル、CN、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシおよびC1−4アルキルスルホニルから選択される2つまでの基で場合により置換されているフェニルを表す、実施形態1−10のいずれかの化合物。これらの実施形態では、Wは、多くの場合、フェニル、テトラヒドロピラニルまたはシクロヘキシルである。
12. Zについての任意の置換基が、ハロ、R、CN、−(CH2)0−2NR’2、−OR’、−SO2Rおよび−SO2Phからなる群から選択され、Zが芳香族でない場合、オキソ(=O)であることができ;
各Rが、独立して、C−(CH2)0−2NR’2、アルキル、C3−6シクロアルキルまたはC−(CH2)0−2NR’2、ハロアルキルであり;各R’が、独立して、HまたはC1−4アルキルであり;同じ原子に連結された2つのR’が、場合により環化して、5−6員の複素環基を形成することができ;Phが、ハロ、C1−4アルキル、CN、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシおよびC1−4アルキルスルホニルから選択される2つまでの基で場合により置換されているフェニルを表す、実施形態1−11のいずれかの化合物。
13. 式II:
式中、R3が、Me、Et、−CH2NH2、−CH2NHMe、−CH2NMe2または−CH2OHであり;
R4が、HまたはMeであり、
または、R3およびR4が一緒になって、シクロプロパン環を形成し;
qが、0、1または2であり;ならびに、
各R10が、ハロ、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、CN、C1−4アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アシルアミノ、CONH2およびCONH(C1−4)アルキルから個々に選択される。
14. Wが、場合により置換されている5−6員のヘテロアリールまたは複素環である、実施形態1から13のいずれか1つの化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
15. Wが、テトラヒドロピラニルまたはピリジニルである、実施形態14の化合物。4−テトラヒドロピラニルが好ましい場合がある。
16. Wが、場合により置換されているフェニルまたは5−6員のシクロアルキル環である、実施形態1から11のいずれか1つの化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
17. 式:
式中、R10が、ハロ、オキシ、COOR、CONR2、ヒドロキシ、アミノ、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルキル−SO2−、C1−4アルコキシならびに、3つまでのハロ、ヒドロキシ、メトキシおよび/またはメチルスルホニル基により置換されているC1−4アルキルから選択される1つまたは2つの任意の置換基を表し、各Rが、独立して、HまたはC1−4アルキルである。
18. L2が、−SO2−またはCH2である、実施形態17の化合物。これらの実施形態では、Zは、場合により、ハロ、メチル、メトキシおよびメチルスルホニルから選択される3つまでの基により置換されているフェニルである。
19. 表1中の化合物から選択される化合物およびその薬学的に許容され得る塩。1マイクロモル濃度未満のERK2 IC50を有する表1中の化合物が好ましく、100ナノモル濃度未満のERK2 IC50を有するものが特に好ましい。
20. 実施形態1−19のいずれかの化合物および少なくとも1つの薬学的に許容され得る賦形剤を含む、薬学的組成物。一部の実施形態では、前記組成物は、少なくとも2つの薬学的に許容され得る賦形剤を含む。
21. ガンを処置するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の実施形態1−19のいずれかの化合物または実施形態20の薬学的組成物を投与する工程を含む、方法。一部の実施形態では、前記方法は、アデノーマ、膀胱ガン、脳ガン、乳ガン、結腸ガン、表皮ガン腫、濾胞状腺ガン、泌尿生殖器ガン、神経膠芽細胞腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、肝細胞ガン、頭頸部ガン、腎臓ガン、肺ガン、例えば、小細胞もしくは非小細胞肺ガン、白血病、例えば、AMLもしくはCML、多発性骨髄腫、リンパ球障害、皮膚ガン、例えば、メラノーマ、神経芽細胞腫、卵巣ガン、膵臓ガン、前立腺ガン、直腸ガン、肉腫、精巣ガンおよび甲状腺ガンから選択される症状の処置のためのものである。
22. さらに、第2の治療剤を前記対象に投与する工程を含む、実施形態21の方法。適切な共治療剤は、本願明細書に記載され、抗ガン化合物、鎮痛剤、抗炎症性化合物を含む。
23. 医薬として使用するため、または、医薬の製造における使用のための、実施形態1−19のいずれか1つの化合物またはその薬学的許容され得る塩。
24. メラノーマ、乳ガン、肺ガン、卵巣ガン、大腸ガン、甲状腺ガンおよび膵臓ガンから選択される障害または疾患の処置のための医薬として使用するための(または、医薬の製造における使用のための)、実施形態23の化合物またはその薬学的許容され得る塩。
25. アデノーマ、膀胱ガン、脳ガン、乳ガン、結腸ガン、表皮ガン腫、濾胞状腺ガン、泌尿生殖器ガン、神経膠芽細胞腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、肝細胞ガン、頭頸部ガン、腎臓ガン、肺ガン、例えば、小細胞もしくは非小細胞肺ガン、白血病、例えば、AMLもしくはCML、多発性骨髄腫、リンパ球障害、皮膚ガン、例えば、メラノーマ、神経芽細胞腫、卵巣ガン、膵臓ガン、前立腺ガン、直腸ガン、肉腫、精巣ガンおよび甲状腺ガンから選択される障害または疾患の処置のための医薬の製造における、実施形態1から19のいずれか1つの化合物またはその薬学的許容され得る塩の使用。
26. さらに、共治療剤を含む、実施形態20の薬学的組成物。一部の適切な共治療剤は、以下に命名される。
27. 前記共治療剤が、抗ガン剤、鎮痛剤、抗炎症剤から選択される、実施形態26の薬学的組成物。
28. ガンを処置するための方法であって、このような処置を必要とする対象に、治療的に有効量の、実施形態1−19のいずれかの化合物または実施形態20もしくは26−27のいずれかの薬学的組成物を投与する工程を含む、方法。
29. 医薬の製造における使用のための、実施形態1−19のいずれか1つの化合物。前記医薬は、アデノーマ、膀胱ガン、脳ガン、乳ガン、結腸ガン、表皮ガン腫、濾胞状腺ガン、泌尿生殖器ガン、神経膠芽細胞腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、肝細胞ガン、頭頸部ガン、腎臓ガン、肺ガン、例えば、小細胞もしくは非小細胞肺ガン、白血病、例えば、AMLもしくはCML、多発性骨髄腫、リンパ球障害、皮膚ガン、例えば、メラノーマ、神経芽細胞腫、卵巣ガン、膵臓ガン、前立腺ガン、直腸ガン、肉腫、精巣ガンおよび甲状腺ガン等の症状を処置するための医薬であり得る。
30. 実施形態1に記載に記載された式Iの化合物を調製するための方法であって、
下記式:
の化合物を提供する工程と;
該化合物を式Q−C(=NH)−NH2のグアニジン誘導体またはその塩と接触させて、下記式
の化合物を形成する工程と;を含む、方法。
31. 式:
の化合物を提供する工程と;
該化合物をホルミル化剤と接触させて、式
の化合物を形成する工程と;をさらに含む、実施形態30の方法。
32. 実施形態1に記載された式Iの化合物を調製するための方法であって、
式:
の化合物を提供する工程と;
前記環状アミンをアシル化して、式:
の化合物または式:
の化合物を形成する工程と;を含む、方法。
33. 基−SR16を酸化して、−SO2R16を形成する工程をさらに含む、実施形態32の方法。
34. 式:
式中、R11、R12およびR13が、それぞれ独立して、C1−4アルキルであり、
PGが、窒素保護基であり;
Qが、R16−S(O)0−2−またはW−X−であり、R16が、C1−4アルキルであり;
Xが、結合またはNR5であり、R5が、HまたはC1−4アルキルであり;および、
Wが、ハロ、C1−4アルキル、CN、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシおよびC1−4アルキルスルホニルから選択される2つまでの基で場合により置換されている、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、4−7員の複素環、および5−6員のヘテロアリールから選択される基である。
35.式:
式中、R11およびR12が、それぞれ独立して、C1−4ルキルであり;
Qが、R16−S−またはW−X−であり、R16が、C1−4アルキルであり;
Xが、結合またはNR5であり、R5が、HまたはC1−4アルキルであり;および、
Wが、ハロ、C1−4アルキル、CN、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシおよびC1−4アルキルスルホニルから選択される2つまでの基で場合により置換されている、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、4−7員の複素環、および5−6員のヘテロアリールから選択される基である。
36.式:
式中、Gが、−OR14または−NR14R15であり、
R11、R12、R13、R14およびR15が、それぞれ独立して、C1−4アルキルであるか、
または、R14およびR15が、NR14R15におけるNと一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンおよびチオモルホリンから選択される5−6員の複素環を形成することができ;および、
PGが、C1−6アシル、C1−6アルコキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルから選択される窒素保護基である。
スキーム1.式Iの化合物を合成するための全般的プロセス
式中、R’およびR”は、C1−C4アルキルであり、PGは、適切な窒素保護基、例えば、−COOR*を表す。R*は、C1−C6アルキル(特に、Me、Et、iPr、tBu)、アリールまたはアリールアルキル、例えば、ベンジルである。したがって、この中間体は、本発明の別の態様であり、本願明細書で説明された式Iの化合物の調製に有用である。式INT−1のこれらの化合物において、R1は、H、CN、COOR’、CONR’2または、場合により置換されているC1−4アルキル、C2−4アルケニルもしくはC2−4アルキニルである。各R’は、独立して、HまたはC1−4アルキルであり;R2は、H、CNまたは、場合により置換されているC1−4アルキルであるか;または、R1およびR2が、一緒になって場合により、3−6員のシクロアルキル環または、環員としてN、OもしくはSを含む3−6員の複素環を形成することができ、それらのそれぞれが、式(I)の化合物についての記載されたように、場合により置換されている。
a)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/またはグリシン;
b)潤滑剤、例えば、シリカ、タルカン、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウムの塩および/またはポリエチレングリコール、;錠剤用にも、
c)バインダー、例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、でんぷんペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび/またはポリビニルピロリドン;必要に応じて、
d)崩壊剤、例えば、でんぷん、アガー、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩または発泡性混合物;ならびに/または、
e)吸収剤、着色剤、芳香剤および甘味料。
ACN アセトニトリル
ATP アデノシン5’−三リン酸
BINAP ラセミ2,2’−ビス(ジフェニルホスホノ)−1,1’−ビナフチル
BOC 三級ブチルカルボキシ
br ブロード
BSA ウシ血清アルブミン
d 二重項
dd 二重の二重項
DCM ジクロロメタン
DIEA ジエチルイソプロピルアミン
DMA N,N−ジメチルアセトアミド
DME 1,4−ジメトキシエタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DTT ジチオスレイトール
EDTA エチレンジアミン四酢酸
ESI エレクトロスプレーイオン化
EtOAc 酢酸エチル
FCC フラッシュカラムクロマトグラフィー
h 時間
HBTU 1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−ベンゾトリアゾリウムヘキサフルオロホスフェート(1−)3−オキシド
HOBt 1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
LCMS 液体クロマトグラフィーおよび質量分析法
MeOH メタノール
MS 質量分析法
MTBE メチル t−ブチルエーテル
MW マイクロ波
m 多重項
mL ミリリットル
m/z 質量/電荷数
NMP N−メチルピロリジノン
ppm 百万分の1
PyBOP ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
rac ラセミ
rt 室温
s 一重項
t 三重項
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
Tris・HCl アミノトリス(ヒドロキシメチル)メタン・塩酸
3−アミノ−3−メチル−酪酸(10.0g、85mmol、1.0当量)を、RB−フラスコ内に充填した。ついで、RTにおいて、TMSCl(18.6g、171mmol、2.0当量)を、ゆっくり添加した。これに続けて、MeOH(85mL)をゆっくり添加した。混合物を、オーバーナイト攪拌した。翌朝、LCMSは、所望のメチルエステル付加物の形成を示した。反応混合物を、真空において濃縮し、残渣を、凝固するまで、高い真空下に2時間置いた。生成物1(メチル 3−アミノ−3−メチルブタノエート・塩酸)を、何らの更なる精製をすることなく、次の工程に使用した。MH+=132.4、Rt=0.24
メチル 3−アミノ−3−メチルブタノエート・塩酸,1(11.2g、85mmol、1.0当量)を、ACN/THF(90mL/25mL)に懸濁させ、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(43.5g、340mmol、4.0当量)を添加した。得られた溶液を、0℃に冷却した。この溶液に、メチルブロモアセテート(14.8g、94mmol、1.1当量)を添加した。混合物を、RTに温めた。20時間後、LCMSは、所望の生成物の形成を示した。反応混合物を濃縮し、残渣を、EtOAcで粉砕し、ろ過した。ろ過ケーキを、EtOAcで洗浄し、ろ液を蒸発させた。得られた残渣を、EtOAcで再度粉砕し、ついで、ろ過した。ろ液を濃縮して、所望の生成物であるメチル 3−((2−メトキシ−2−オキソエチル)アミノ)−3−メチルブタノエート 2を収集し、何らの更なる精製をすることなく、次の工程に使用した。MH+=204.2、Rt=0.27
メチル 3−((メトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタノエート 2(17.2g、85mmol、1.0当量)を、THF(95mL)と飽和NaHCO3(95mL)との混合物に懸濁させた。得られたスラリーを、0℃に冷却した。ベンジルクロロホルメート(21.8g、128mmol、1.5当量)を、滴下して添加した。反応を、室温に温め、オーバーナイト攪拌した。翌朝、LCMSは、所望の生成物MH+=338、Rt=0.92の形成を示した。反応混合物を、真空において濃縮し、残渣を、EtOAcと水との間で分割した。水層を分離し、EtOAcで抽出した。組み合わせた有機抽出物を、無水MgSO4で乾燥させ、真空においてろ過および濃縮をした。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(0−20% EtOAc/ヘプタン)により精製して、17.4gの所望の生成物であるメチル 3−(((ベンジルオキシ)カルボニル)(2−メトキシ−2−オキソエチル)アミノ)−3−メチルブタノエート 3を得た。MH+=338、Rt=0.92
−10℃でのトルエン(74mL)におけるKOtBu(3.98g、35.5mmol、1.35当量)の懸濁液に、トルエン(80mL)におけるメチル 3−((ベンジルオキシカルボニル)(メトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタノエート 3を添加した。反応を、RTに温め、3時間攪拌した。LCMSは、開始材料の消費および所望の生成物の形成を示した。反応混合物を、pH7に中和し、有機層を分離した。前記有機層を、無水MgSO4で乾燥させ、真空において濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(0−20% EtOAc/ヘプタン)により精製して、3.67gの所望の生成物であるベンジル 2−メチル 5,5−ジメチル−3−オキソピロリジン−1,2−ジカルボキシレート 4を得た。MH+=306.2、Rt=0.88
1−ベンジル 2−メチル 5,5−ジメチル−3−オキソピロリジン−1,2−ジカルボキシレート(6.2g、20.3mmol、1.0当量)を、DMF−DMA(44.5g、373mmol、18.3当量)に溶解させた。LCMSが所望のエナミノンの形成を示すまで、混合物を、80℃に1時間加熱した。前記混合物を濃縮し、残渣である(Z)−1−ベンジル 2−メチル 4−((ジメチルアミノ)メチレン)−5,5−ジメチル−3−オキソピロリジン−1,2−ジカルボキシレート 5を、次の工程にそのまま使用した。MH+=361.6、Rt=0.81
工程5からの残渣(20.3mmol、100%理論収率)を、DMF(45mL)に溶解させ、その溶液に、KOAc(5.99g、61.1mmol、3.0当量)、ついで、S−メチル−イソチオウロニウムサルフェート(7.34g、20.36mmol、1.5当量)を添加した。混合物を、90℃で2時間加熱した。LCMSは、所望の生成物の形成を示した。反応混合物を、室温に冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。組み合わせた有機抽出物を、水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、真空においてろ過および濃縮をした。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(0−20% EtOAc/ヘプタン)により精製して、4.6gの所望の生成物である6−ベンジル 7−メチル 5,5−ジメチル−2−(メチルチオ)−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6,7(7H)−ジカルボキシレート 6を黄色のシロップとして提供した。MH+=388.1、Rt=1.03
6−ベンジル 7−メチル 5,5−ジメチル−2−(メチルチオ)−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6,7(7H)−ジカルボキシレート(4.56g、11.6mmol、1.0当量)を、DMF(31mL)に溶解させた。RTでのその溶液に、オキソン(18.1g、29.4mmol、2.5当量)を添加した。異種混合物を、LCMSが開始材料の完全な消費および所望の生成物の形成を示すまで、3時間攪拌した。混合物を、水で希釈し、EtOAcで抽出した。組み合わせた有機抽出物を、水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、真空においてろ過および濃縮をして、無色のシロップを収集した。前記残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(0−60% EtOAc/ヘプタン)により精製して、4.8gの所望の生成物である6−ベンジル 7−メチル 5,5−ジメチル−2−(メチルスルホニル)−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6,7(7H)−ジカルボキシレート 7を、粘着性の無色のシロップとして収集し、静置して凝固させた。MH+=420.2、Rt=0.85
6−ベンジル 7−メチル 5,5−ジメチル−2−(メチルスルホニル)−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6,7(7H)−ジカルボキシレート(3.31g、7.81mmol、1.0当量)を、iPrOH/DMF(30mL/5mL)に溶解させ、4−アミノテトラヒドロピラン(3.99g、39.4mmol、5.0当量)を一度に添加した。得られた混合物を、80℃にオーバーナイト加熱した。翌朝、反応混合物のLCMSは、所望の生成物の形成を示した。前記反応混合物を、室温に冷却し、EtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機層を、無水MgSO4で乾燥させ、真空においてろ過および濃縮して、シロップを収集した。前記残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(0−60% EtOAc/ヘプタン)により精製して、2.3gの所望の生成物である6−ベンジル 7−メチル 5,5−ジメチル−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6,7(7H)−ジカルボキシレート 8を、粘着性の無色のシロップとして収集した。MH+=441.3、Rt=0.89
6−ベンジル 7−メチル 5,5−ジメチル−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6,7(7H)−ジカルボキシレート(2.3g、5.22mmol)を、6N HCl(100mL)に懸濁させた。混合物を、100℃で5時間加熱した。この段階でのLCMSは、CBz基の完全な脱保護およびメチルエステルの脱カルボキシル化を示した。反応混合物を、室温に冷却し、エーテルで洗浄した。水層を、固体のNa2CO3でpH8に塩基性化した。生成物を、EtOAcで抽出し、無水MgSO4で乾燥させ、真空においてろ過および濃縮をして、1.28gの所望の生成物である5,5−ジメチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2−アミン 9を、黄色の固形物として収集した。MH+=249.2、Rt=0.55
火炎乾燥フラスコに、ホスゲン(0.048mL[トルエンにおける15wt%]、0.092mmol、1.1当量)およびDCM(0.5mL)を充填した。その溶液を、0℃に冷却した。次に、DIEA(0.029mL、0.167mmol、2.0当量)を添加した。これに続けて、DCM(0.5mL)における5,5−ジメチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2−アミン(20.7mg、0.083mmol、1.0当量)を添加した。5分後、ホスゲン(0.048mL[トルエンにおける15wt%]、0.092mmol、1.1当量)を、再度添加した。その3分後、LCMSは、所望のカルバモイルクロリド中間体MH+=311.2、Rt=0.68の形成を示した。反応混合物を、水の添加により反応を停止させた。生成物を、DCMで抽出した。組み合わせた有機抽出物を、無水MgSO4で乾燥させ、真空においてろ過および濃縮をして、粗製の中間体を収集した。前記中間体を、DCM(1.0mL)に溶解させた。室温でのこの溶液に、DIEA(0.044mL、0.250mmol、3.0当量)、ついで、(S)−2−アミノ−2−フェニルエタノール(17.2mg、0.125mmol、1.5当量)を添加した。反応混合物を、オーバーナイト攪拌した。翌朝、LCMSは、所望の生成物の形成を示した。前記反応混合物を、真空において濃縮し、残渣を、逆相調製LCにより精製して、15.8mgの所望の生成物である(S)−N−(2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)−5,5−ジメチル−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6(7H)−カルボキサミド 10を、TFA付加物として提供した。MH+=412.2、Rt=0.58。1H−NMR δ(ppm)8.11(s,1H),7.20−7.35(m,4H),7.14(d,J=7.04Hz,1H),4.81−4.91(m,1H),4.56(d,J=1.96Hz,2H),3.84−4.04(m,3H),3.60−3.78(m,2H),3.35−3.54(m,2H),1.88(d,J=10.17Hz,2H),1.46−1.70(m,8H)。
(Z)−1−ベンジル 2−メチル 4−((ジメチアミノ)メチレン)−5,5−ジメチル−3−オキソピロリジン−1,2−ジカルボキシレート 5(1.36g、3.78mmol、1.0当量)、1−(2−メチルピリジン−4−イル)グアニジン・トリフルオロ酢酸 11(2.85g、10.78mmol、2.85当量)、酢酸カリウム(1.85g、18.8mmol、5.0当量)およびDMF(10mL)を、マグネチックスターラーバーおよび冷却管を備えるRBフラスコ内に充填した。異種反応混合物を、90℃でオーバーナイト加熱した。翌朝、LCMSは、所望の生成物の形成および5の完全な消費を示した。反応混合物を、水で希釈し、EtOAcで抽出した。組み合わせた有機抽出物を、水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、真空においてろ過および濃縮をした。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0−20% EtOAc)により精製して、431mgの所望の生成物である6−ベンジル 7−メチル 5,5−ジメチル−2−((2−メチルピリジン−4−イル)アミノ)−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6,7(7H)−ジカルボキシレート(12)を得た。LCMS MH+=448.3、Rt=0.773
6−ベンジル 7−メチル 5,5−ジメチル−2−((2−メチルピリジン−4−イル)アミノ)−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6,7(7H)−ジカルボキシレート(12)(431mg、0.98mmol)を、6N HClに懸濁させた。CBz基の完全な脱保護および脱カルボキシル化が観察されるまで、混合物を、100℃で3時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、エーテルで洗浄した。水層を、固体のNa2CO3でpH10に塩基性化し、EtOAcで抽出し直した。組み合わせた有機抽出物を、無水MgSO4で乾燥させ、真空においてろ過および濃縮をして、103mgの所望の生成物である5,5−ジメチル−N−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2−アミン 13を、褐色のシロップとして得た。LCMS MH+=256.1、Rt=0.293
火炎乾燥フラスコに、ホスゲン(0.130mL[トルエンにおける15wt%]、0.168mmol、1.1当量)およびDCM(0.5mL)を充填した。その溶液を、0℃に冷却した。次に、DIEA(0.059mL、0.336mmol、2.0当量)を添加した。これに続けて、DCM(0.5mL)における5,5−ジメチル−N−(2−メチルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2−アミン(42.9mg、0.168mmol、1.0当量)を添加した。5分後、ホスゲン(0.130mL[トルエンにおける15wt%]、0.168mmol、1.1当量)を、再度添加した。その3分後、LCMSは、所望のカルバモイルクロリド中間体の形成を示した。反応混合物を、水の添加により反応を停止させた。生成物を、DCMで抽出した。組み合わせた有機抽出物を、無水MgSO4で乾燥させ、真空においてろ過および濃縮をして、粗製の中間体を収集した。前記中間体を、DCM(1.0mL)に溶解させた。室温でのこの溶液に、DIEA(0.088mL、0.504mmol、3.0当量)、ついで、(S)−2−アミノ−2−フェニルエタノール(46.1mg、0.336mmol、2.0当量)を添加した。反応混合物を、オーバーナイト攪拌した。翌朝、LCMSは、所望の生成物の形成を示した。前記反応混合物を、真空において濃縮し、残渣を、逆相調製LCにより精製して、15.8mgの所望の生成物である(S)−N−(2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)−5,5−ジメチル−2−((2−メチルピリジン−4−イル)アミノ)−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6(7H)−カルボキサミド 14を、TFA付加物として提供した。MH+=419.3、Rt=0.577
6−ベンジル 7−メチル 5,5−ジメチル−2−(メチルチオ)−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6,7(7H)−ジカルボキシレート 7(5.106g、13.18mmol、1.0当量)を、ジオキサン(13.2mL)に懸濁させ、NaOH(5.0M)(52.7mL、264mmol、20.0当量)を添加した。混合物を、110℃で3時間加熱した。この段階において、飽和NH4Clを添加し、生成物を、MTBEで抽出した。有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、ろ過および濃縮して、3.396gのベンジル 5,5−ジメチル−2−(メチルチオ)−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6(7H)−カルボキシレート 15を取得し、何らの更なる精製をすることなく、次の工程に使用した。MH+=330.2、Rt=0.87
ベンジル 5,5−ジメチル−2−(メチルチオ)−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6(7H)−カルボキシレート 15(3.39g、10.31mmol、1.0当量)を、DMF(28mL)に溶解させた。その溶液に、オキソン(15.84g、25.8mmol、2.5当量)を添加した。異種混合物を、室温でオーバーナイト攪拌した。翌朝、LCMSは、所望の生成物の形成を示した。反応混合物を、水で希釈した。生成物を、EtOAcで抽出した。組み合わせた有機抽出物を、MgSO4で乾燥させ、真空においてろ過および濃縮をして、粗製の生成物を得た。前記生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(0−60% EtOAc/ヘプタン)により精製して、3.47gの所望の生成物であるベンジル 5,5−ジメチル−2−(メチルスルホニル)−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6(7H)−カルボキシレート 16を、粘着性のシロップとして得た。MH+=362.2、Rt=0.87
ベンジル 5,5−ジメチル−2−(メチルスルホニル)−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6(7H)−カルボキシレート 16(1.20g、3.32mmol、1.0当量)を、無水アセトニトリル(16.6mL)に溶解させ、0℃に冷却した。TMSI(2.66g、13.3mmol、4.0当量)を、一度に添加した。1時間後、反応は、LCMSにより完了したと見なされた。前記反応を、メタノールの添加により停止させ、真空下において排出した。褐色のオイルを、3N HClに懸濁させ、エーテルで洗浄し、ついで、固体のNaHCO3でpH7に、ついで、固体のNa2CO3でpH10に塩基性化した。この水溶液に、飽和するまでNaHCO3を添加した。ついで、水層を、EtOAcで4回抽出した。有機抽出物を組み合わせ、MgSO4で乾燥させ、真空においてろ過および濃縮をして、562.3mgの所望の生成物である5,5−ジメチル−2−(メチルスルホニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン 17を、白色の固形物として得た。MH+=228.1、Rt=0.20
トルエンにおけるホスゲン(15%)(1.908ml、2.72mmol、1.1当量)を、100mLのRBF内に充填した。これに、ジクロロメタン(2.0mL)を添加した。その溶液を、0℃に冷却した。この溶液に、DIEA(1.296ml、7.42mmol、2.5当量)を添加し、3mLのジクロロメタンにおける5,5−ジメチル−2−(メチルスルホニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン 17(562mg、2.473mmol、1.0当量)の溶液を添加した。5分後、トルエンにおけるホスゲン(15%)(1.908ml、2.72mmol、1.1当量)を添加した。この時点で、LCMSは、所望のカルバモイルクロリドの明確な形成を示した。混合物を、水により反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機抽出物を、無水Na2SO4で乾燥させ、真空においてろ過および濃縮をした。この粗製のカルバモイルクロリドに、ジクロロメタン(5.0mL)、ついで、DIEA(1.29mL,7.42mmol、3.0当量)、ついで、(S)−2−アミノ−2−フェニルエタノール(678mg、4.95mmol、2.0当量)を添加した。混合物を、室温でオーバーナイト攪拌した。翌朝、LCMSは、所望の生成物の形成を示した。水および飽和NaHCO3を、連続して添加した。生成物を、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、無水MgSO4で乾燥させ、ろ過、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(0−7% DCM/MeOH)により精製して、955mgの所望の生成物である(S)−N−(2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)−5,5−ジメチル−2−(メチルスルホニル)−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6(7H)−カルボキサミド 18を、オフホワイト色の固形物として提供した。30mgのサンプルを、TFA塩としての分析用サンプル用に、Prep LCにより再精製した。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.82(s,1H),7.27−7.32(m,2H),7.23(t,J=7.63Hz,2H),7.11−7.18(m,1H),4.84(s,3H),3.62−3.77(m,2H),3.29(s,3H),1.75(s,3H),1.66−1.71(m,3H)。
MH+=391.2、Rt=0.59
(S)−N−(2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)−5,5−ジメチル−2−(メチルスルホニル)−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6(7H)−カルボキサミド 18(30mg、0.077mmol、1.0当量)、ついで、DMF(0.4mL)を、マイクロ波バイアル中に充填した。得られた溶液に、メチルシクロプロピルアミン(32mg、0.450mmol、6.0当量)、続けて、DIEA(107μl、0.615mmol、8.0当量)を添加した。混合物を、高い吸収条件下において、130℃で40分間照射した。LCMSは、開始材料の完全な消費を示した。反応混合物を、DMSOで希釈した。生成物を、prep−LCにより精製して、所望の生成物である(S)−2−((シクロプロピルメチル)アミノ)−N−(2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)−5,5−ジメチル−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6(7H)−カルボキサミド 19を、TFA付加物として提供した。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.10(s,1H),7.26−7.31(m,2H),7.19−7.26(m,2H),7.10−7.17(m,1H),4.83(dd,J=5.28,7.63Hz,1H),4.58(d,J=1.96Hz,2H),3.59−3.79(m,2H),1.64(s,3H),1.58(s,3H),0.97−1.14(m,1H),0.37−0.54(m,2H),0.12−0.29(m,2H)。
MH+=391.2、Rt=0.59。MH+=382.3、Rt=0.62。
ラセミ−t−ブチルスルフィナミド(8.40g、69.3mmol、1.0当量)、メチルエチルケトン(7.45mL、83mmol、1.2当量)、ついで、THF(50mL)、続けて、Ti(OEt)4を、スターラーバーおよび冷却管を備える火炎乾燥丸底フラスコ内に充填した。混合物を、70℃でオーバーナイト加熱した。翌朝、反応混合物を、塩水(100mL)に注いだ。スラリーを、EtOAc(300mL)で希釈した。前記スラリーをろ過し、EtOAc(200mL)で洗浄した。ろ液を、分液ロート内に充填した。有機層を分離した。前記有機層を、MgSO4で乾燥させ、真空においてろ過および濃縮をした。粗製の生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(0−20% EtOAc/ヘプタン)により精製して、6.9gの表題の化合物である(Z)−N−(ブタン−2−イリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィナミド 20を得た。MH+=176.6、Rt=0.60
N,N−ジイソプロピルアミン(15.22ml、87mmol、2.2当量)およびTHF(198ml)を、丸底フラスコ内に充填した。その溶液を、0℃に冷却した。ブチルリチウム(52.0ml、83mmol、2.1当量)をゆっくり添加した。混合物を、0℃で30分間攪拌し、−78℃に冷却した。THF(20mL)における酢酸メチル(6.31ml、79mmol、2.0当量)を添加し、混合物を、30分間攪拌した。30分後、THF(15mL)における(Z)−N−(ブタン−2−イリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィナミド(6.95g、39.6mmol、1.0当量)を添加した。混合物を、−78℃で2.5時間攪拌した。LCMSは、開始材料の消費および所望の生成物の形成を示した。飽和NH4Clを添加した。反応を、室温に温め、20分間攪拌した。水、ついで、EtOAcを添加した。二相性層を分離した。水層を、EtOAcで抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、真空においてろ過および濃縮をして、粗製の生成物を収集し、シリカゲルクロマトグラフィー(0−100% EtOAc/ヘプタン)により精製して、7.28gの所望の生成物であるメチル 3−(1,1−ジメチルエチルスルフィナミド)−3−メチルペンタノエート 21を、オイルとして得た。MH+=250.3、Rt=0.72
メチル 3−(1,1−ジメチルエチルスルフィナミド)−3−メチルペンタノエート(7.28g、29.2mmol)を、ジオキサン(29.2ml)に溶解させ、ついで、ジオキサンにおける塩酸4.0M(17ml、68.0mmol)を、滴下して添加した。1時間後、反応が完了したと見なされた。この段階で、ジオキサンを蒸発させた。残渣を、3N HClに溶解させ、エーテルで2回洗浄した。水層を、Na2CO3で塩基性化し、NaClで飽和させ、ついで、DCMで抽出した。DCM層を分離し、ついで、ジオキサンにおける4N HCl(15mL)を添加した。溶媒を蒸発させて、メチル 3−アミノ−3−メチルペンタノエート・塩酸を得た。残渣を、何らの更なる精製をすることなく、次の工程に使用した。MH+=146.2、Rt=0.43
メチル 3−アミノ−3−メチルペンタノエート・塩酸(4.67g、25.7mmol、1.0当量)を、ACN/THF(36mL/3.6mL)に懸濁させ、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(22.45mL、129mmol、5.0当量)を添加した。得られた溶液を、0℃に冷却した。この溶液に、メチルブロモアセテート(4.33g、28.3mmol、1.0当量)を添加した。混合物を、RTに温め、攪拌した。20時間後、反応混合物を濃縮した。残渣を、EtOAcで粉砕し、ろ過した。ろ液を、真空において濃縮した。残渣であるメチル 3−((2−メトキシ−2−オキソエチル)アミノ)−3−メチルペンタノエート 23を、次の工程にそのまま使用した。MH+=218.2、Rt=0.51
メチル 3−((2−メトキシ−2−オキソエチル)アミノ)−3−メチルペンタノエート(5.58g、25.7mmol、1.0当量)を、THF(体積:30mL、比:1.000)およびNaHCO3(飽和)(体積:30.0mL、比1.000)に溶解させ、0℃に冷却した。ベンジルクロロホルメート(5.79mL、38.6mmol、1.5当量)を添加した。混合物を、室温に温め、オーバーナイト攪拌した。翌朝、LCMSは、所望の生成物の形成を示した。反応混合物を濃縮し、EtOAcで抽出した。有機層を、乾燥させ(MgSO4)、ついで、真空においてろ過および濃縮をした。粗製の生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(0−20% EtOAc/ヘプタン)により精製して、3.8gの所望の生成物であるメチル 3−(((ベンジルオキシ)カルボニル)(2−メトキシ−2−オキソエチル)アミノ)−3−メチルペンタノエート 24を得た。MNa+=374.2、Rt=0.92
−10℃でのトルエン(50mL)におけるカリウムtert−ブトキシド(1.638g、14.60mmol、1.3当量)の懸濁液に、トルエン(30mL)におけるメチル 3−(((ベンジルオキシ)カルボニル)(2−メトキシ−2−オキソエチル)アミノ)−3−メチルペンタノエート(3.8g、10.81mmol、1.0当量)の溶液を添加した。混合物を、−10℃で1時間、ついで、室温で3時間攪拌した。LCMSは、所望の生成物の形成を示した。反応混合物を、氷水に注ぎ、AcOHを使用して、pH=4に中和した。水層を、EtOAcで抽出した。組み合わせた有機層を、乾燥させ(MgSO4)、真空においてろ過および濃縮をして、残渣を得た。前記残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0−20% EtOAc/ヘプタン)により精製して、2.044gの所望の生成物である1−ベンジル 2−メチル 5−エチル−5−メチル−3−オキソピロリジン−1,2−ジカルボキシレート 25を得た。MH+=320.2、Rt=0.94
1−ベンジル 2−メチル 5−エチル−5−メチル−3−オキソピロリジン−1,2−ジカルボキシレート(2.094g、6.56mmol)を、DMF−DMA(23.44g、197mmol)に溶解させた。混合物を、85℃に3時間加熱した。ついで、前記混合物を濃縮した。残渣を、DMF(体積:18.37ml)に溶解させ、酢酸カリウム(1.931g、19.67mmol、3.0当量)、続けて、S−メチルイソチオウロニウムサルフェート(2.74g、9.84mmol、1.5当量)を添加した。混合物を、90℃に2時間加熱した。2時間後、LCMSは、開始材料の完全な変換を示した。ついで、反応混合物を、RTに冷却し、ついで、EtOAcで希釈した。水を添加し、水層を、EtOAcで抽出した。組み合わせた有機抽出物を、水で2回洗浄し、ついで、乾燥させ(MgSO4)、真空においてろ過および濃縮をした。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0−20% EtOAc/ヘプタン)により精製して、1.270gの所望の生成物である6−ベンジル 7−メチル 5−エチル−5−メチル−2−(メチルチオ)−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6,7(7H)−ジカルボキシレート 26を、粘着性のシロップとして提供した。MH+=402.2、Rt=1.08
6−ベンジル 7−メチル 5−エチル−5−メチル−2−(メチルチオ)−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6,7(7H)−ジカルボキシレート(1.270g、3.16mmol、1.0当量)を、DMF(10.54ml)に溶解させ、室温において、オキソン(4.86g、7.91mmol、2.5当量)を、一度に添加した。反応混合物を、オーバーナイトで攪拌した。翌朝、LCMSは、所望の生成物の形成を示した。反応混合物を、EtOAcで希釈し、セライトを通してろ過した。ろ液を、水で洗浄した。水性洗浄液を、EtOAcで抽出した。組み合わせた有機抽出物を、水で2回洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、真空においてろ過および濃縮をして、残渣を得た。前記残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0−80% EtOAc/ヘプタン)により精製して、842mgの6−ベンジル 7−メチル 5−エチル−5−メチル−2−(メチルスルホニル)−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6,7(7H)−ジカルボキシレート 27を、所望の生成物として得た。MH+=434.2、Rt=0.90
6−ベンジル 7−メチル 5−エチル−5−メチル−2−(メチルスルホニル)−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6,7(7H)−ジカルボキシレート(521.3mg、1.203mmol、1.0当量)を、DMF(4ml)と2−プロパノール(0.500ml)との混合物に溶解させた。次に、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(608mg、6.01mmol、5.0当量)を添加した。混合物を、95℃に加熱した。3時間後、LCMSは、所望の生成物への完全な変換を示した。反応混合物を、室温に冷却し、EtOAcで希釈した。有機層を、水で3回洗浄した。前記有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過および濃縮して、定量収率の粗製の所望の生成物である6−ベンジル 7−メチル 5−エチル−5−メチル−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6,7(7H)−ジカルボキシレート 28を、無色のシロップとして得た。前記生成物を、何らの更なる精製をすることなく、次の工程に使用した。MH+=454.5、Rt=0.93
6−ベンジル 7−メチル 5−エチル−5−メチル−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6,7(7H)−ジカルボキシレート(547mg、1.203mmol)を、6N HCl(40mL)に懸濁させ、100℃に加熱した。3時間後、完全な脱保護および脱カルボキシル化が観察された。反応混合物を、室温に冷却し、エーテルで抽出した。ついで、酸性の水層を、pH10に塩基性化し(Na2CO3)、ついで、DCMで抽出した。有機抽出物を組み合わせ、乾燥させ(MgSO4)、真空においてろ過および濃縮して、266mgの所望の生成物である5−エチル−5−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2−アミン 29を、黄色がかった褐色の固形物として得た。MH+=263.3、Rt=0.38
ホスゲン(トルエンにおける15%)(32.7μl、0.311mmol、1.1当量)を、DCM(体積:3mL)に添加した。フラスコを、0℃に冷却した。混合物に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(91μl、0.518mmol、2.0当量)を添加し、ついで5分後、DCM(3mL)における5−エチル−5−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2−アミン(68mg、0.259mmol)の溶液を添加した。5分後、ホスゲン(トルエンにおける15%)(32.7μl、0.311mmol)を添加した。その5分後、反応が完了したと見なされた。水を添加し、カルバモイルクロリド中間体を、DCMで抽出した。組み合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、真空においてろ過および濃縮をして、粗製の生成物を得た。前記生成物を、DCM(体積:5.00mL)に溶解させ、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(136μl、0.778mmol、3.0当量)、続けて、(S)−2−アミノ−2−フェニルエタノール(71.1mg、0.518mmol、2.0当量)を添加した。反応混合物を、オーバーナイト攪拌した。翌朝、LCMSは、開始材料の完全な消費を示した。溶媒を蒸発させた。残渣を、DMSO(3mL)に溶解させた。生成物を、逆相HPLCにより精製して、分離可能なジアステレオマーを得た。前記ジアステレオマーは、TFA付加物として、凍結乾燥後に19.6mg量において得られた、(S)−5−エチル−N−((S)−2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)−5−メチル−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6(7H)−カルボキサミド 30により、非極性であること表された。MH+=426.4、Rt=0.60
上記分離からの極性画分は、凍結乾燥後に、TFA塩として、(R)−5−エチル−N−((S)−2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)−5−メチル−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6(7H)−カルボキサミド(8.1mg)を収集した。MH+=426.4、Rt=0.62
(2S,4R)−1−tert−ブチル 2−メチル 4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキシレート(10g、40.8mmol、1.0当量)を、DCM(体積:408ml)に懸濁させ、デス−マーチンペルヨージナン(20.75g、48.9mmol)を、一度に添加した。反応混合物を、室温でオーバーナイト攪拌し、ついで、水およびDCMで希釈し、ろ過した。有機層を分離し、水で2回洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空においてろ過および濃縮をして、粗製の生成物を得た。前記生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(0−20% EtOAc/ヘプタン)により精製して、9.92gの所望の生成物である(R)−1−tert−ブチル 2−メチル 4−オキソピロリジン−1,2−ジカルボキシレート 32を取得し、静置して凝固させた。[M−C4H9+]=188.1、Rt=0.65
(S)−1−tert−ブチル 2−メチル 4−オキソピロリジン−1,2−ジカルボキシレート(9.37g、38.5mmol、1.0当量)を、DME(体積:300ml)に溶解させ、1−tert−ブトキシ−N,N,N’,N’−テトラメチルメタンジアミン(13.43g、77mmol、2.0当量)を添加した。混合物を、80℃に3時間加熱した。溶媒を蒸発させた。残渣を、DMF(60ml)に懸濁させ、酢酸カリウム(11.34g、116mmol、3.0当量)、続けて、S−メチルイソチオウロニウムサルフェート(16.03g、57.8mmol、1.5当量)を添加した。反応混合物を、90℃でオーバーナイト攪拌し、ついで、室温に冷却し、EtOAcおよび水(1:1)で希釈した。水層を、EtOAcで2回抽出した。ついで、有機抽出物を組み合わせ、水で2回洗浄した。有機層を分離し、ついで、乾燥させ(MgSO4)、真空においてろ過および濃縮をして、粗製の生成物を得た。前記生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(0−20% EtOAc/ヘプタン)により精製して、生成物を得た。前記生成物を、エーテル/ヘプタンから再結晶化して、9.04gの所望の生成物である6−tert−ブチル 5−メチル 2−(メチルチオ)−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−5,6(7H)−ジカルボキシレート 33を、白色の非晶質の固形物として得た。MH+=326.2、Rt=0.88
N,N−ジイソプロピルアミン(6.04ml、34.6mmol、1.25当量)を、THF(100mL)に溶解させ、0℃に冷却した。次に、n−ブチルリチウム(19.89ml、31.8mmol、1.1)を添加した。混合物を、30分間攪拌した。この段階で、反応混合物を、−78℃に冷却した。THF(30mL)に溶解させた6−tert−ブチル 5−メチル 2−(メチルチオ)−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−5,6(7H)−ジカルボキシレート(9.004g、27.7mmol、1.0当量)を添加した。混合物を、30分間攪拌し、ついで、ヨウ化メチル(5.19ml、83mmol、3.0当量)を、滴下して添加した。ついで、反応混合物を、徐々に0℃にし、4時間攪拌し、ついで、飽和NH4Clで反応を停止させ、EtOAcで抽出した。組み合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、真空においてろ過および濃縮をして、粗製の生成物を得た。前記生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(0−20% EtOAc/ヘプタン)により精製して、所望の生成物である6−tert−ブチル 5−メチル 5−メチル−2−(メチルチオ)−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−5,6(7H)−ジカルボキシレート 34を得た。MH+=341.3、Rt=0.93
6−tert−ブチル 5−メチル 5−メチル−2−(メチルチオ)−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−5,6(7H)−ジカルボキシレート(1.499g、4.42mmol、1.0当量)を、THF(20mL)および水(10mL)に溶解させ、ついで、水酸化リチウム(1.058g、44.2mmol、10.0当量)を次に添加した。混合物を、80℃に2時間、ついで、40℃でオーバーナイト加熱した。時間の経過後、反応混合物は、所望の生成物への完全な変換を示した。溶媒を蒸発させ、水層を、NH4Cl(飽和)で中和し、EtOAcで2回抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、真空においてろ過および濃縮をして、粗製の生成物である6−(tert−ブトキシカルボニル)−5−メチル−2−(メチルチオ)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−5−カルボン酸 35を取得し、何らの更なる精製をすることなく、次の工程に使用した。MH+=326.2、Rt=0.79
0℃でのTHF(20mL)における水酸化アルミニウムリチウム(0.345g、9.09mmol、2.3当量)の懸濁液に、THF(10mL)におけるtert−ブチル 5−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−2−(メチルチオ)−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6(7H)−カルボキシレート(1.341g、3.95mmol、1.0当量)の溶液を添加した。LCMSがエステルの減少およびピリミジンの減少を示すまで、混合物を、0℃で90分間攪拌した。DDQ(1.076g、4.74mmol、2.3当量)を、一度に添加した。その5分後に、LCMSは、所望の生成物の形成を示した。反応混合物を、飽和Na2CO3により反応を停止させ、水およびDCMで希釈した。有機層を分離し、飽和Na2CO3で3回洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空においてろ過および濃縮して、黄色がかったオレンジ色の残渣を提供した。ついで、前記残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0−50% EtOAc/ヘプタン)により精製して、1.15gの所望の生成物であるtert−ブチル 5−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−2−(メチルチオ)−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6(7H)−カルボキシレート 41を、白色の固形物として提供した。MH+=312.3、Rt=0.78
tert−ブチル 5−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−2−(メチルチオ)−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6(7H)−カルボキシレート(1.1512g、3.70mmol、1.0当量)を、DMF(20mL)に溶解させ、ついで、オキソン(5.68g、9.24mmol、2.5当量)を、一度に添加した。反応混合物を、オーバーナイト攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を、EtOAcで希釈し、水で2回洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ついで、真空において濃縮して、1.083gの所望の生成物であるtert−ブチル 5−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−2−(メチルスルホニル)−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6(7H)−カルボキシレート 42を取得し、何らの更なる精製をすることなく、そのまま使用した。MH+=344.3、Rt=0.62
tert−ブチル 5−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−2−(メチルスルホニル)−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6(7H)−カルボキシレート(496mg、1.444mmol、1.0当量)を、DMF/iPrOH(3mL/3mL)に溶解させた。混合物に、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(877mg、8.67mmol、6.0当量)を添加した。混合物を、80℃に5時間加熱し、ついで、マイクロ波において、100℃で1時間加熱し、ついで、N−メチルピペラジン(0.5mL)を添加した。反応混合物を、60℃でオーバーナイト攪拌した。その後、LCMSは、開始材料の消費を示した。反応混合物を、EtOAcで希釈し、水で洗浄した。水層を、EtOAcで抽出した。組み合わせた有機層を、水で2回洗浄し、ついで、乾燥させ(MgSO4)、真空においてろ過および濃縮をして、無色の残渣を収集した。前記残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0−5% MeOH/DCM)により精製して、190.5mgの所望の生成物であるtert−ブチル 5−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6(7H)−カルボキシレート 43を収集した。MH+=365.3、Rt=0.63
tert−ブチル 5−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6(7H)−カルボキシレート(190.5mg、0.523mmol)を、ジオキサン(3mL)に溶解させ、次に、(ジオキサンにおける)4N HClを添加した。反応混合物を、60℃に1時間加熱し、ついで、真空において濃縮して、所望の生成物である(5−メチル−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−5−イル)メタノール 44を、塩酸塩として取得し、何らの更なる精製をすることなく、そのまま使用した。MH+=265.3、Rt=0.30
(5−メチル−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−5−イル)メタノール(45.2mg、0.171mmol、1.0当量)を、DCM(1.0mL)に溶解させ、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(119μl、0.684mmol、4.0当量)を添加した。ついで、ベンジルイソシアネート(27.3mg、0.205mmol、1.2当量)を添加した。5分後、反応が、完了したと見なされた。溶媒を蒸発させた。粗製の混合物を、逆相HPLCにより精製して、所望の生成物であるN−ベンジル−5−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6(7H)−カルボキサミド 45を、TFA付加物として得た。MH+=398.7、Rt=0.57。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.13(s,1H),7.18−7.28(m,4H),7.13(d,J=6.65Hz,1H),4.42−4.59(m,2H),4.23−4.37(m,2H),4.08(d,J=11.35Hz,1H),3.81−4.04(m,3H),3.69(d,J=11.35Hz,1H),3.42(dt,J=1.76,11.64Hz,2H),1.87(d,J=13.30Hz,2H),1.47−1.63(m,5H)。
ラセミ−t−ブチルスルフィナミド(8.65g、71.3mmol、1.0当量)、シクロブタノン(6.40mL、86mmol、1.2当量)およびTHF(50mL)を、スターラーバーおよび冷却管を備える火炎乾燥フラスコ内に充填した。ついで、チタン(IV)エトキシド(45.3mL、143mmol、2.0当量)を添加した。混合物を、70℃でオーバーナイト加熱した。翌朝、反応混合物を、塩水(100mL)に注いだ。スラリーを、EtOAc(300mL)で希釈した。前記スラリーをろ過し、EtOAc(200mL)で洗浄した。ろ液を、分液ロート内に充填した。有機層を分離した。前記有機層を、MgSO4で乾燥させ、真空においてろ過および濃縮をした。粗製の生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(0−20% EtOAc/ヘプタン)により精製して、N−シクロブチリデン−2−メチルプロパン−2−スルフィナミド 48を、無色のオイルとして得た。MH+=174.2、Rt=0.55
N,N−ジイソプロピルアミン(20.84ml、119mmol、2.2当量)およびTHF(体積:180ml)を、火炎乾燥フラスコ内に充填した。その溶液を、0℃に冷却した。ブチルリチウム(71.2ml、114mmol、2.1当量)を、ゆっくり添加した。混合物を、0℃で30分間攪拌し、−78℃に冷却した。THF(20mL)における酢酸メチル(8.64ml、108mmol、2.0当量)を添加した。混合物を、30分間攪拌した。30分後、THF(15mL)におけるN−シクロブチリデン−2−メチルプロパン−2−スルフィナミド 48(9.4g、54.2mmol、1.0当量)を添加した。混合物を、−78℃で2.5時間攪拌した。LCMSは、SMの消費および所望の生成物の形成を示した。飽和NH4Clを添加した。反応を、室温に温め、20分間攪拌した。水、ついで、EtOAcを添加した。二相性層を分離した。水層を、EtOAcで抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、真空においてろ過および濃縮をして、所望の生成物であるメチル 2−(1−(1,1−ジメチルエチルスルフィナミド)シクロブチル)アセテート 49を収集し、何らの更なる精製をすることなく、次の工程に使用した。MH+=248.2、Rt=0.68
メチル 2−(1−(1,1−ジメチルエチルスルフィナミド)シクロブチル)アセテート 49(13.41g、54.2mmol)を、ジオキサン(30mL)に懸濁させ、4N HCl(27.1ml、108mmol、2.0当量)を添加した。反応混合物を、室温で攪拌した。1時間後、反応が完了した。この段階で、ジオキサンを蒸発させた。残渣を、3N HClに溶解させ、エーテルで2回洗浄した。酸性の水層を、Na2CO3で塩基性化し、固体のNaClで飽和させ、ついで、DCMで抽出した。DCM層を分離し、ついで、ジオキサン(20mL)における4N HClを添加した。溶媒を蒸発させて、所望の生成物であるメチル 2−(1−アミノシクロブチル)アセテート 50を、HCl塩として取得し、何らの更なる精製をすることなく、次の工程に使用した。MH+=144、Rt=0.38
メチル 2−(1−アミノシクロブチル)アセテート(8.66g、60.5mmol、1.0当量)を、ACN(36mL)/THF(3.6mL)に懸濁させ、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(42.3mL、242mmol、4.0当量)を添加した。得られた溶液を、0℃に冷却した。この溶液に、メチルブロモアセテート(6.3mL、63.5mmol、1.1当量)を添加した。混合物を、RTに温め、20時間攪拌した。その後、反応混合物を濃縮した。残渣を、EtOAcで粉砕し、ろ過した。ろ液を蒸発させた。残渣を、EtOAcで再度粉砕した。溶液をろ過し、真空において濃縮して、所望の生成物であるメチル 2−(1−((2−メトキシ−2−オキソエチル)アミノ)シクロブチル)アセテート 51を取得し、次の工程にそのまま使用した。MH+=216.2、Rt=0.47
メチル 2−(1−((2−メトキシ−2−オキソエチル)アミノ)シクロブチル)アセテート 51(13.02g、60.5mmol、1.0当量)を、THF(60mL)およびNaHCO3(飽和)(60.0mL)に溶解させ、0℃に冷却した。ベンジルクロロホルメート(13.64mL、91mmol、1.5当量)を添加した。混合物を、室温に温め、5時間攪拌した。LCMSは、所望の生成物の形成を示した。層を分離し、水層を、EtOAcで抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、真空においてろ過および濃縮をした。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0−20% EtOAc/ヘプタン)により精製して、4.544gのメチル 2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)(1−(2−メトキシ−2−オキソエチル)シクロブチル)アミノ)アセテート 52を、所望の生成物として得た。MH+=350.3、Rt=0.93
−10℃でのトルエン(50mL)におけるカリウムtert−ブトキシド(1.970g、17.56mmol、1.3当量)の懸濁液に、トルエン(30mL)におけるメチル 2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)(1−(2−メトキシ−2−オキソエチル)シクロブチル)アミノ)アセテート 52(4.544g、13.01mmol、1.0当量)の溶液を添加した。混合物を、−10℃で1時間、ついで、室温で3時間攪拌した。LCMSは、所望の生成物の形成を示した。反応混合物を、氷水に注ぎ、AcOHを使用してpH=4に中和した。水層を、EtOAcで抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、真空においてろ過および濃縮をして、残渣を得た。前記残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0−20% EtOAc/ヘプタン)により精製して、2.55gの所望の生成物である5−ベンジル 6−メチル 7−オキソ5−アザスピロ[3.4]オクタン−5,6−ジカルボキシレート 53を、主要な生成物として得た。MH+=318.2、Rt=0.93
5−ベンジル 6−メチル 7−オキソ−5−アザスピロ[3.4]オクタン−5,6−ジカルボキシレート 53(2.55g、8.04mmol)を、DMF−DMA(28.7g、241mmol、30当量)に溶解させた。混合物を、85℃に1時間加熱した。前記反応混合物を濃縮し、ついで、DMF(体積:20.09ml)で希釈し、続けて、酢酸カリウム(2.366g、24.11mmol、3.0当量)、ついで、S−メチルイソチオウロニウムサルフェート(3.36g、12.05mmol、1.50当量)を添加した。この混合物を、100℃で加熱した。1時間後、LCMSは、開始材料の完全な変換を示した。反応混合物を、室温に冷却し、ついで、EtOAcで希釈した。水を添加し、水層を、EtOAcで抽出した。組み合わせた有機抽出物を、水で2回洗浄し、ついで、乾燥させ(MgSO4)、真空においてろ過および濃縮をした。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0−20% EtOAc/ヘプタン)により精製して、1.81gの所望の生成物である6’−ベンジル 7’−メチル 2’−(メチルチオ)スピロ[シクロブタン−1,5’−ピロロ[3,4−d]ピリミジン]−6’,7’(7’H)−ジカルボキシレート 54を、粘着性のシロップとして提供した。MH+=400.3、Rt=1.08
6’−ベンジル 7’−メチル 2’−(メチルチオ)スピロ[シクロブタン−1,5’−ピロロ[3,4−d]ピリミジン]−6’,7’(7’H)−ジカルボキシレート 54(1.8105g、4.53mmol、1.0当量)を、DMF(15.11ml)に溶解させ、室温において、オキソン(6.97g、11.33mmol、2.5当量)を、一度に添加した。反応混合物を、オーバーナイトで攪拌した。翌朝、LCMSは、所望の生成物の形成を示した。反応混合物を、EtOAcで希釈し、セライトを通してろ過した。ろ液を、水で洗浄した。水性洗浄液を、EtOAcで抽出した。組み合わせた有機抽出物を、水で2回洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、真空においてろ過および濃縮をして、残渣を得た。前記残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0−20% EtOAc、ついで、20−80% EtOAc)により精製して、1.66gの6’−ベンジル 7’−メチル 2’−(メチルスルホニル)スピロ[シクロブタン−1,5’−ピロロ[3,4−d]ピリミジン]−6’,7’(7’H)−ジカルボキシレート 55を、所望の生成物として得た。MH+=432.2、Rt=0.89
6’−ベンジル 7’−メチル 2’−(メチルスルホニル)スピロ[シクロブタン−1,5’−ピロロ[3,4−d]ピリミジン]−6’,7’(7’H)−ジカルボキシレート 55(628.8mg、1.583mmol)を、DMF(体積:4ml)および2−プロパノール(体積:0.500ml)に溶解させた。次に、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(800mg、7.91mmol、4.0当量)を添加した。混合物を、95℃に加熱した。3時間後、LCMSは、所望の生成物への完全な変換を示した。反応混合物を、室温に冷却し、EtOAcで希釈した。有機層を、水で3回洗浄した。前記有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過および濃縮をして、所望の生成物である6’−ベンジル 7’−メチル 2’−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)スピロ[シクロブタン−1,5’−ピロロ[3,4−d]ピリミジン]−6’,7’(7’H)−ジカルボキシレート 56を、無色のシロップとして得た。前記生成物を、何らの更なる精製をすることなく、次の工程に使用した。MH+=453.3、Rt=0.93
6’−ベンジル 7’−メチル 2’−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)スピロ[シクロブタン−1,5’−ピロロ[3,4−d]ピリミジン]−6’,7’(7’H)−ジカルボキシレート 56(716mg、1.583mmol)を、6N HCl(40mL)に懸濁させ、100℃に加熱した。3時間後、完全な脱保護および脱カルボキシル化が観察された。反応混合物を、室温に冷却し、エーテルで抽出した。ついで、酸性の水層を、固体のNa2CO3を使用して、pH=10に塩基性化し、ついで、DCMで抽出した。有機抽出物を組み合わせ、乾燥させ(MgSO4)、真空においてろ過および濃縮して、412mgの所望の生成物であるN−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−6’,7’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,5’−ピロロ[3,4−d]ピリミジン]−2’−アミン 57を、黄色がかった褐色の固形物として得た。MH+=261.3、Rt=0.37
ホスゲン(トルエンにおける15%)(32.9μl、0.313mmol、1.1当量)およびDCM(体積:3mL、比:1.000)を、フラスコ内に充填した。前記フラスコを、0℃に冷却した。混合物に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(91μl、0.521mmol、2.0当量)を添加し、ついで5分後、DCM(3mL)におけるN−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−6’,7’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,5’−ピロロ[3,4−d]ピリミジン]−2’−アミン 57(67.8mg、0.260mmol、1.0当量)の溶液を添加した。5分後、ホスゲン(トルエンにおける15%)(32.9μl、0.313mmol、1.1当量)を添加した。その5分後、カルバモイルクロリド中間体の形成が、LCMSにより完了したと見なされた。水を添加し、カルバモイルクロリド中間体を、DCMで抽出した。組み合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、真空においてろ過および濃縮をして、粗製の生成物を得た。前記生成物を、DCM(2ml)に溶解させ、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(136μl、0.781mmol、3.0当量)、続けて、(S)−2−アミノ−2−フェニルエタノール(71.5mg、0.521mmol、2.0当量)を添加した。反応混合物を、オーバーナイト攪拌した。翌朝、LCMSは、SMの完全な消費を示した。溶媒を蒸発させた。残渣を、DMSO(3mL)に溶解させ、3つのバイアルに分割し、逆相HPLCにより精製して、所望の生成物である(S)−N−(2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)−2’−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)スピロ[シクロブタン−1,5’−ピロロ[3,4−d]ピリミジン]−6’(7’H)−カルボキサミド 58を、TFA付加物の形態における黄色がかった白色の非晶質の固形物として得た。MH+=424.3、Rt=0.62。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.40(s,1H),7.20−7.34(m,4H),7.09−7.18(m,1H),4.88(dd,J=5.09,7.43Hz,1H),4.33−4.64(m,2H),3.85−4.17(m,3H),3.59−3.79(m,2H),3.25−3.53(m,4H),1.78−2.26(m,6H),1.41−1.65(m,2H)。
1−tert−ブチル 2−メチル 4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキシレート(60)(8.00g、32.6mmol)を、DMF(17mL)に溶解させた。ついで、ImH(イミダゾール、4.44g、65.2mmol)、続けて、TBSCI(7.37g、48.9mmol)を、この順序で添加した。室温で1時間後、反応混合物を、エーテルで希釈した。有機層を、水で2回洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、真空においてろ過および濃縮をした。残渣を、何らの更なる精製をすることなく、次の工程に使用した。定量収率が推定される。MH−100+=260.2、Rt=0.47および0.49
1−tert−ブチル 2−メチル 4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン−1,2−ジカルボキシレート(11.72g、32.6mmol)を、THF(82mL)に溶解させ、0℃に冷却した。その溶液に、LiBH4(22.82mL、45.6mmol)を、滴下して添加した。混合物を、室温にオーバーナイトで温めた。翌朝、反応混合物を、水を滴下して添加することにより、反応を停止させた。生成物を、EtOAcで抽出した。組み合わせた有機層を、乾燥させ(MgSO4)、真空においてろ過および濃縮をして、粗製の生成物を得た。前記生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(0−40% EtOAc/ヘプタン)により精製して、所望の生成物を定量収率で得た。MH−56+=276.5、Rt=1.11
tert−ブチル 4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−ジカルボキシレート(10.81g、32.6mmol)を、DCM(66mL)に溶解させ、−10℃に冷却した。ついで、トリエチルアミン(9.09ml、65.2mmol)を添加し、最後に、MsCl(3.30ml、42.4mmol)を添加した。混合物を、室温にオーバーナイトで徐々に温めた。翌朝、反応混合物を、水で反応を停止させ、DCMで抽出した。有機層を、1N HCl、ついで、飽和NaHCO3で洗浄し、ついで、乾燥させ(MgSO4)、真空においてろ過および濃縮をして、13.1gの生成物を得た。前記生成物を、次の工程にそのまま使用した。MH−56+=354.2、Rt=1.15
tert−ブチル 4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(11.28g、27.5mmol)を、THF(100mL)に溶解させ、ついで、スーパーヒドリド(82.5mL、82.5mmol)を添加した。混合物を、室温で2時間攪拌し、水で反応を停止させ、EtOAcで抽出し、飽和NaHCO3で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、真空においてろ過および濃縮をして、粗製の生成物の残渣を、定量収率で得た。この残渣を、次の反応にそのまま使用した。MH−56+=260.7、Rt=1.32、1.33
上記からのtert−ブチル 3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン−1−カルボキシレートを、THF(80mL)に溶解させ、TBAF(65.2ml、65.2mmol)で処理した。混合物を、室温で3時間攪拌し、水で反応を停止させた。生成物を、EtOAcで2回抽出した。有機層を、水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空においてろ過および濃縮をした。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(0−60% EtOAc/ヘプタン)により精製して、4.35gの所望の生成物を、無色のシロップとして提供した。MH+=202.2、Rt=0.62
tert−ブチル 4−ヒドロキシ−2−メチルピロリジン−1−カルボキシレート(4.35g、21.61mmol)を、DCM(108mL)に溶解させ、NaHCO3(8.17g、97mmol)、続けて、デス−マーチンペルヨージナン(13.75g、32.4mmol)を添加した。混合物を、室温で振とうした。更なるDMP(10.0g)を、5時間後に添加した。混合物を、オーバーナイトで攪拌した。翌朝、反応混合物を、飽和Na2S2O3、ついで、NaHCO3水溶液で反応を停止させ、その後、沸騰を鎮めた。反応混合物を、DCMで抽出した。有機層を、乾燥させ(MgSO4)、真空においてろ過および濃縮をした。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(0−50% EtOAc/ヘプタン)により精製して、所望の生成物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 4.45(br.s.,1H)3.91(d,J=19.56Hz,1H)3.65(d,J=19.56Hz,1H)2.82(dd,J=18.39,9.00Hz,1H)2.21(d,J=18.39Hz,1H)1.42−1.55(m,9H),1.25(d,J=6.26Hz,3H)。
tert−ブチル 2−メチル−4−オキソピロリジン−1−カルボキシレート(2.987g、14.99mmol)を、DMF−DMA(20.07ml、150mmol)に溶解させた。混合物を、110℃で1時間加熱した。その後、混合物を、真空において濃縮して、粗製のエナミノンを得た。前記エナミノンを、EtOAcに溶解させ、NaHCO3水溶液、ついで水、ついで塩水で洗浄した。最後に、有機層を乾燥させ(MgSO4)、真空においてろ過および濃縮をして、粗製の生成物を得た。前記生成物を、何らの更なる精製をすることなく、次の工程に使用した。MH+=255.1、Rt=0.67
(Z)−tert−ブチル−3−((ジメチルアミノ)メチレン)−2−メチル−4−オキソピロリジン−1−カルボキシレート(14.99mmol)を、DMF(30mL)に溶解させ、酢酸カリウム(4.41g、45.0mmol)、続けて、S−メチルイソチオウロニウムサルフェート(6.26g、22.49mmol)を添加した。混合物を、100℃で4時間加熱し、ついで、室温に冷却した。水を添加し、生成物を、EtOAcで抽出した。有機層を組み合わせ、水で3回洗浄し、ついで、乾燥させ(MgSO4)、真空においてろ過および濃縮をした。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(0−30% EtOAc/ヘプタン)により精製して、所望の生成物を得た。MH+=282.0、Rt=0.94
tert−ブチル 5−メチル−2−(メチルチオ)−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6(7H)−カルボキシレート(2.528g、8.98mmol)を、DMF(29.9ml)に溶解させ、オキソン(13.81、22.46mmol)を、一度に添加した。反応混合物を、オーバーナイト振とうした。翌朝、混合物を、EtOAc/水で希釈し、水層を、EtOAcで抽出した。組み合わせた有機層を、水で3回洗浄し、ついで、乾燥させ(MgSO4)、真空においてろ過および濃縮をして、所望の生成物を得た。前記生成物を、何らの更なる精製をすることなく、次の工程に使用した。MH+=314.0、Rt=0.71
tert−ブチル 5−メチル−2−(メチルスルホニル)−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6(7H)−カルボキシレート(1.03g、3.29mmol)を、NMP(6.0mL)に溶解させ、ついで、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.87ml、16.43mmol)を添加した。これに続けて、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(1.164g、11.50mmol)を添加した。反応混合物を、マイクロ波バイアルに密封し、150℃で60分間加熱し、ついで、水で希釈し、EtOAcで抽出した。組み合わせた有機抽出物を、水で3回洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空においてろ過および濃縮をして、粗製の生成物を得た。前記生成物を、何らの更なる精製をすることなく、次の工程に使用した。MH+=335.2、Rt=0.70
上記からのtert−ブチル 5−メチル−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6(7H)−カルボキシレートを、MeOH(8mL)に溶解させ、ついで、ジオキサン(8mL)における4N HClを添加した。混合物を、室温で2時間攪拌し、ついで、真空において濃縮して、所望の生成物を得た。前記生成物を、DCMに溶解させ、飽和Na2CO3で洗浄し、ついで、乾燥させ(MgSO4)、真空においてろ過および濃縮をして、遊離塩基付加物を得た。前記付加物を、何らの更なる精製をすることなく使用した。MH+=235.1、Rt=0.27
5−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2−アミン(125mg、0.534mmol)を、DCM(1mL)に溶解させ、ついで、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(280μl、1.601mmol)、続けて、(R)−1−クロロ−3−(1−イソシアナトエチル)ベンゼン(116mg、0.640mmol)を添加した。反応混合物を、室温で30分間置き、シリカ上に載せた。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(0−10% MeOH/DCM)により精製して、所望の生成物(103.2mg)を得た。MH+=416.2、Rt=0.73。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.20(s,1H)7.39(s,1H)7.29(d,J=5.09Hz,2H)7.17−7.25(m,1H)5.13(q,J=6.26Hz,1H)4.94(q,J=7.04Hz,1H)4.47−4.58(m,2H)3.91−4.11(m,3H)3.52(td,J=11.64,1.76Hz,2H)3.30(dt,J=3.13,1.57Hz,2H)1.96(d,J=13.30Hz,2H)1.54−1.67(m,2H)1.49(d,J=7.04Hz,3H)1.43(d,J=6.26Hz,3H)。
ラセミ−t−ブチルスルフィナミド(5.01g、41.4mmol)、シクロプロパンカルバルデヒド(2.9g、41.4mmol)、ついで、THF(83mL)を、スターラーバーおよび冷却管を備える火炎乾燥フラスコ内に充填した。混合物を、40℃で攪拌した。翌朝、反応混合物を、塩水(100mL)に注いだ。スラリーを、EtOAc(300mL)で希釈した。前記スラリーをろ過し、EtOAc(200mL)で洗浄した。ろ液を、分液ロート内に充填した。有機層を分離した。前記有機層を、MgSO4で乾燥させ、真空においてろ過および濃縮をした。粗製の生成物を、何らの更なる精製をすることなく、次の工程に使用した。MH+=174、Rt=0.64
NaHMDS(102mL、102mmol)を、−78℃に冷却し、ついで、酢酸メチル(8.09mL、102mmol)を、滴下して添加した。その溶液を、−78℃で1時間攪拌した。ついで、THF(20mL)に溶解させた(Z)−N−(シクロプロピルメチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィナミド(3.52g、20.31mmol)を添加した。LCMSが、ジアステレオマーの混合物、LCMS MH+=290、主要部分として0.65、副部分として0.60の混合物として、所望の生成物の形成を示すまで、混合物を、−20℃で3時間攪拌した。反応を、飽和NH4Clで希釈し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を、飽和NaHCO3、ついで、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空においてろ過および濃縮をして、残渣を得た。前記残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(0−100% EtOAc/ヘプタン)により精製して、2.45gの所望の生成物を提供した。MH+=290.1、Rt=0.60、0.65
メチル−5−シクロプロピル−2−ジアゾ−5−(1,1−ジメチルエチルスルフィナミド)−3−オキソペンタノエート(75)
メチル−5−シクロプロピル−5−(1,1−ジメチルエチルスルフィナミド)−3−オキソペンタノエート(2.451g、8.47mmol)を、ACN(アクリロニトリル、42mL)に溶解させ、ついで、トリエチルアミン(3.54ml、25.4mmol)、続けて、4−(アジドスルホニル)安息香酸(2.117g、9.32mmol)を添加した。反応混合物を、室温で5時間振とうし、ついで、飽和NaClで反応を停止させ、EtOAcで抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、真空においてろ過および濃縮をして、粗製のジアゾ化合物を得た。前記ジアゾ化合物を、次の工程にそのまま使用した。MH+=360.7、Rt=0.74
活性化ERK2タンパク質の生成:
活性化ERK2タンパク質を、MEK1の構成的に活性な形態との共発現により、昆虫細胞において生成させた。前記ERK2タンパク質を発現させ、nHis−PreScission−ERK2タグタンパク質として精製し、ついで、全長の野生型タンパク質に、タンパク質分解的に処理した。得られたERK2タンパク質は、リン酸化状態の混合物であった。二重リン酸化ERK2タンパク質を、mono−Qカラム分離により、前記混合物から精製した。
活性化ERK2に対して活性を有する化合物を、ビオチン化ERKtideペプチド基質([ビオチン]−AHA−K−R−E−L−V−E−P−L−T−P−S−G−E−A−P−N−Q−A−L−L−R−[NH2]、前記ペプチド配列は、EGF受容体に由来する;配列ID NO:1)のERK2触媒リン酸化を測定するキナーゼアッセイを使用して決定した。前記アッセイを、50mM HEPES[pH7.5]、5mM MgCl2、1mM DTT、0.01% Tween−20、0.05% BSAにおいて、0.25nM ERK2、200nM ERKtideペプチドおよび35μM ATPを使用して、10.25μLの総体積において行った(全ての濃度は、反応における最終濃度である。)。41×最終濃度において、16点の、1/2log希釈系列の化合物を、IC50曲線を生成するのに使用した。化合物希釈系列を、100% DMSOにおいて調製した。ERK2を、雰囲気温度において、化合物と30分間予めインキュベートした。反応を、ERKtideペプチドとATPとの基質カクテルの添加により開始し、雰囲気温度において2−3時間進行させた。反応を、10μLの、100mM Tris−Cl[pH7.5]、25mM EDTA、0.01% Tween20、10μg/mL AlphaScreen Protein Aアクセプタビーズ、10μg/mL ストレプトアビジンドナービーズ(PerkinElmer、Waltham、MA)および1.4μg/mL phospho−EGF受容体(Thr669)抗体(Cat#3056、Cell Signaling Technology、Danvers、MA)からなる、2×停止バッファーの添加により終了させた。終了させた反応を、暗所でオーバーナイトインキュベートした後に、EnVision Multilabel Plate Reader(PerkinElmer、Waltham、MA)上で、680nmおよび570nmそれぞれに対する励起および発光の波長セットにより読み取った。IC50値を、4つのパラメータフィットを使用して決定した。表2は、表1の化合物についての、このアッセイ法を使用して生成された生物学的試験データを提供する。
R1およびR2が両方ともHである化合物は、それらの位置に少なくとも1つの非水素を有する、本願明細書に記載された化合物より、ERKの阻害剤として非常に低い活性であることが見出された。例えば、下記化合物は、R1およびR2に対応する位置におけるメチル基の不存在のみにより、化合物No.23と異なる。
1H NMR(400MHz,(CD3OD))δ 8.14(s,1H),7.29−7.34(m,2H),7.24(t,J=7.63Hz,2H),7.09−7.17(m,1H),4.92(q,J=7.04Hz,1H),4.35−4.59(m,4H),3.82−4.07(m,3H),3.45(dt,J=1.96,11.54Hz,2H),1.89(dd,J=1.96,12.52Hz,2H),1.45−1.61(m,2H),1.44(d,J=7.43Hz,3H)。
Claims (15)
- 式(IA):
(式中、R1が、H、COOR’または場合により置換されているC1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニルもしくはC3−6シクロアルキルであり、各R’が、独立して、HまたはC1−4アルキルであり;
R2が、Hまたは、場合により置換されているC1−4アルキルであり、ただし、R1およびR2の両方ともが、Hではなく;
または、R1およびR2が、一緒になって場合により、3−6員のシクロアルキル環または、環員としてN、OもしくはSを含む3−6員の複素環を形成することができ、それらのそれぞれが、場合により置換されており;
Yが、NR6であり、R6が、Hまたは、場合により置換されているC1−4アルキルであるか;または、R6およびLが、それらが連結されているNと一緒になって、環員としてN、OおよびSから選択される更なるヘテロ原子を場合により含み、−L2−ZならびにC1−4アルキル、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、アミノ、C1−4アルキルアミノおよびジ−(C1−4アルキル)アミノから選択される2つまでの基により置換されている5−7員の複素環基を形成し;
Lが、結合または、場合により置換されているC3−7シクロアルキル、C5−6ヘテロアリールもしくはC4−7複素環であり;
L2が、結合、−(CR3R4)1−2−、−SO2−および−SO2−CR3R4−から選択される二価リンカーであり;
各R3およびR4が、独立して、Hまたは、3つまでの基で場合により置換されているC1−4アルキルであるか、または、R3およびR4が一緒になって、3つまでの基で場合により置換されているC3−5シクロアルキルを形成することができ、R3、R4または一緒になってC3−5シクロアルキルを形成するR3およびR4を置換する前記3つまでの基が、Me、Et、CF3、F、Cl、ヒドロキシ、メトキシ、オキソ、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択され;
Zが、場合により置換されているC1−6アルキルまたは場合により置換されている5−10員のアリール、アリール−(C1−4)アルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくは複素環であるか、または、Yが、NR6である場合、Zが、場合によりR6と一緒になって、Me、Et、CF3、F、Cl、ヒドロキシ、メトキシ、オキソ、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択される2つまでの基により置換されることができる5−6員の複素環を形成し;
Xが、結合またはNR5であり;
R5が、Hまたは、C1−4アルキル、5−6員の複素環および5−6員のヘテロアリールから選択される場合により置換されている基であり;
Wが、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、4−7員の複素環、アリールおよび5−10員のヘテロアリールから選択される場合により置換されている基であり;
それぞれ場合により置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルについての任意の置換基が、ハロ、オキソ、CN、ヒドロキシ、アミノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、(C1−4)アルキルアミノ、ジ(C1−4)アルキルアミノ、C1−4アシルアミノ、COOR#またはCONR# 2から選択され、各R#が、独立して、HまたはC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、4−7員のヘテロシクリル、5−6員のヘテロアリール、および−OArであり;
同じ原子または隣接して直接結合された原子上のこれらの置換基の2つが環化して、3−6員のシクロアルキル環、または、N、OおよびSから選択される1つのヘテロ原子を含む5−6員の複素環を形成することができ;
それぞれ場合により置換されているアリールおよびヘテロアリール環についての任意の置換基が、C1−4アルキルおよび−(CH2)m−Tから独立して選択され、各Tが、アミノ、ハロ、CN、ヒドロキシ、C 1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、(C1−4)アルキルアミノ、ジ(C1−4)アルキルアミノ、C1−4アシルアミノ、C3−6シクロアルキル、4−7員のヘテロシクリル、5−6員のヘテロアリール、C1−4アルキルおよびオキソから選択される1−2個の基により置換されている4−7員のヘテロシクリル、C1−4アルキルおよびハロから選択される1−2個の基により置換されている5−6員のヘテロアリール、−S(O)p(C1−4)アルキル、−S(O)p(C1−4)ハロアルキル、−S(O)p(C3−7)シクロアルキル、Ar、−S(O)pAr、−OAr、COOR”、CONR”2、−−NR”C(O)R”および−NR”C(O)OR”から選択され、各R”が、独立して、HまたはC1−4アルキルであり;
mが、それぞれの出現ごとに独立して、0、1または2であり;
同じ原子または隣接して直接結合された原子上のこれらの置換基の2つが環化して、3−6員のシクロアルキル環、フェニル環または、N、OおよびSから選択される1つのヘテロ原子を含む5−6員の複素環を形成することができ、前記シクロアルキル、フェニルまたは複素環が、ハロ、CN、ヒドロキシ、オキソ(フェニル上でないものを除く)、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、−O−G、−COOGおよび−C(O)−Gから選択される3つまでの基により置換されていることができ;
各Gが、独立して、C1−4アルキルであり;
各pが、独立して、0、1または2であり;ならびに、
各Arが、独立して、ハロ、CN、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキルおよびC1−4アルコキシから選択される3つまでの基で場合により置換されているフェニルである)。 - R1およびR2が、それぞれメチルである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- XがNHである請求項1もしくは2に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
- YがNHである請求項1から3のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
- L2が、−(CR3R4)1−2−または−SO2−である、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- Lが、場合により置換されているC3−7シクロアルキルまたはC4−7複素環である、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- Zが、フェニル、シクロヘキシルおよびピリジニル環から選択され、場合により置換されている環である、請求項1から6のいずれかに記載の化合物。
- 式II:
(式中、R3が、Me、Et、−CH2NH2、−CH2NHMe、−CH2NMe2または−CH2OHであり;
R4が、HまたはMeであり、
または、R3およびR4が一緒になって、シクロプロパン環を形成し;
qが、0、1または2であり;ならびに、
各R10が、ハロ、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、CN、C1−4アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アシルアミノ、CONH2およびCONH(C1−4)アルキルから個々に選択される)。 - Wが、場合により置換されている5−6員のヘテロアリールまたは複素環である、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- 式:
(式中、R10が、ハロ、オキシ、COOR、CONR2、ヒドロキシ、アミノ、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルキル−SO2−、C1−4アルコキシならびに、3つまでのハロ、ヒドロキシ、メトキシおよび/またはメチルスルホニル基により置換されているC1−4アルキルから選択される1つまたは2つの任意の置換基を表し、各Rが、独立して、HまたはC1−4アルキルである)。 - 下記化合物:
- 請求項1から10のいずれかに記載の化合物と、少なくとも1つの薬学的に許容され得る賦形剤とを含む、薬学的組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- メラノーマ、乳ガン、肺ガン、卵巣ガン、大腸ガン、甲状腺ガンおよび膵臓ガンから選択される障害または疾患の処置のための医薬として使用するための、請求項13に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- アデノーマ、膀胱ガン、脳ガン、乳ガン、結腸ガン、表皮ガン腫、濾胞状腺ガン、泌尿生殖器ガン、神経膠芽細胞腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、肝細胞ガン、頭頸部ガン、腎臓ガン、肺ガン、例えば、小細胞もしくは非小細胞肺ガン、白血病、例えば、AMLもしくはCML、多発性骨髄腫、リンパ球障害、皮膚ガン、例えば、メラノーマ、神経芽細胞腫、卵巣ガン、膵臓ガン、前立腺ガン、直腸ガン、肉腫、精巣ガンおよび甲状腺ガンから選択される障害または疾患の処置のための医薬の製造における、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
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