NO318834B1 - Anvendelse av (imidazol-5-yl)metyl-2-quinolinon-derivater for fremstilling av et medikament for hemmingen av proliferasjon av glatte muskelceller samt stent dekket med beleggingsmateriale omfattende det samme - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår anvendelse av forbindelser av formel (I) for fremstilling av et medikament for hemmingen av proliferasjon av glatte muskelceller samt stent dekket med beleggingsmateriale omfattende det samme.

Proliferasjon av glatte muskelceller i arterieveggen som svar på lokal skade er en viktig etiologisk faktor ved vaskulære proliferative lidelser så som aterosklerose og restenose etter angioplasti. Hyppigheten av restenose etter perkutan transluminal koronar angioplasti (PTCA) har blitt rapportert å være så høy som 45 % innen tre til seks måne-der etter PTCA-behandling (Indolfi et al, Nature Medicine, 1, 541-545 (1995). Således kan forbindelser som hemmer pro-lif eras jon av glatte muskelceller, være meget anvendelig for å forhindre eller behandle vaskulære proliferative lidelser så som aterosklerose og restenose.

Heparin er en velkjent forbindelse som hemmer proliferasjon av glatte muskelceller etter koronar angioplasti (Buchwald et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 28, 481-487 (1996).

I søkers samtidige søknad PCT/EP96/04515, publisert 19. juni 1997 som WO-97/21701, er forbindelsene av formel (I), deres fremstilling og sammensetninger inneholdene disse, beskrevet som farnesyltransferaseinhibitorer anvendelige for behandling av ras-avhengige svulster.

Uventet har det blitt funnet at forbindelsene av formel (I) kan bli brukt til å hemme proliferasjon av glatte muskelceller.

Foreliggende oppfinnelse angår anvendelse av forbindelser med formel (I) de stereokjemisk isomere former derav, farmasøytisk akseptable syre- eller baseaddisjonssalter derav, hvori den stiplede linje representerer en binding;

X er oksygen;

R<1> er Ci-12-alkyl;

R2 er halogen;

R<3>, R<1>6, R<5> og R<1> er hydrogen;

R4 er Ci-6-alkyl plassert i 1-stillingen på imidazolringen;

R6 er halogen;

R<8> er en aminogruppe;

R<17>, R<18> og R1<9> er hydrogen;

for fremstillingen av et medikament for hemmingen av proliferasjon av glatte muskelceller.

Som benyttet i de foregående definisjoner og nedenfor, angår halogen fluor, klor, brom og jod; Ci-g-alkyl angår de rette og forgrenede mettede hydrokarbonradikaler med 1 til 6 karbonatomer, så som f.eks. metyl, etyl, propyl, butyl, pent yl, heksyl o.l. Ci-e-alkyl omfatter de rette og forgrenede radikaler som definert i Ci-6-alkyl så vel som høyere homologer derav inneholdende 7 eller 8 karbonatomer, så som f.eks. heptyl eller oktyl; Ci_i2-alkyl omfatter igjen Ci_8-alkyl og de høyere homologer derav inneholdende 9 til 12 karbonatomer, så som f.eks. nonyl, desyl, undesyl, dodesyl;

De farmasøytisk akseptable syre- eller baseaddisjonssalter som nevnte ovenfor, er ment å omfatte de terapeutisk aktive ikke-toksiske syre- og ikke-toksiske baseaddisjonssaltform-er som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. Forbindelsene med formel (I) som har basiske egenskaper, kan bli omdannet til sine farmasøytisk akseptable syreaddi-sjonssalter ved å behandle nevnte baseform med en passende syre. Passende syrer omfatter f.eks. uorganiske syrer, så som hydrohalosyrer, eksempelvis salt- eller hydrobromsyre; svovel-; salpeter-; fosfor- og lignende -syrer eller organiske syrer, så som f.eks. eddik-, propan-, hydroksyeddik-, melke-, drue-, oksal-, malon-, rav- {dvs. butandisyre), malein-, fumar-, eple-, vin-, sitron-, metansulfon-, etan-sulfon-, benzensulfon-, p-toluensulfon-, cyklam-, salisyl-, p-aminosalisyl-, pamoin- o.l. -syrer.

Forbindelsene med formel (I) som har sure egenskaper, kan bli omdannet til sine farmasøytisk akseptable baseaddisjonssalter ved å behandle nevnte syreform med en passende organisk eller uorganisk base. Passende basesalt-former omfatter f.eks. ammoniumsaltene, alkali- og jord-alkalimetallsaltene, f.eks. litium-, natrium-, kalium-, magnesium-, kalsiumsalter o.l., salter med organiske baser, f.eks. benzatin-, N-metyl-D-glukamin-, hydrabaminsalter og salter med aminosyrer, så som f.eks. arginin, lysin o.l.

Uttrykkene syre- eller baseaddisjonssalter omfatter også hydratene og løsningsmiddeladdisjonsformer som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. Eksempler på slike former er f.eks. hydrater, alkoholater o.l.

Uttrykket stereokjemisk isomere former av forbindelser med formel (I), som benyttet ovenfor, definerer alle mulige forbindelser dannet av de samme atomer bundet med den samme sekvens av bindinger, men som har forskjellige tredimensjo-nale strukturer som ikke er ombyttbare, som forbindelsene med formel (I) kan inneha. Med mindre annet er nevnt eller indikert, omfatter den kjemiske betegnelse av en forbindelse blandingen av alle mulige stereokjemisk isomere former som nevnte forbindelse kan inneha. Nevnte blanding kan inneholde alle diastereomerer og/eller enantiomerer av den grunnleggende molekylstruktur av nevnte forbindelse. Alle stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel {I), både i ren form eller i blanding med hverandre, er ment å være omfattet innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.

Enkelte av forbindelsene av formel (I) kan også eksistere i sine tautomere former. Slike former, selv om de ikke er eksplisitt indikert i den ovennevnte formel, er ment å være innbefattet innen omfanget av foreliggende oppfinnelse.

Hvor det er brukt nedenfor er uttrykket "forbindelser med formel (I)" ment å innbefatte også de farmasøytisk akseptable syre- eller baseaddisjonssalter og alle stereoisomere former.

En gruppe interessante forbindelser er de forbindelser av formel (I) hvor R<1> er Ci-e-alkyl.

En annen gruppe interessante forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvor R<6> er klor, spesielt 4-klor.

Foretrukne forbindelser er de forbindelser hvor R<1> er Ci_6-alkyl, R4 er metyl bundet til nitrogenet i 1-stillingen på imidazolen og R<6> er klor;

Mest foretrukket er forbindelsen: (+)-6-[amino(4-klorfenyl)(l-metyl-lH-imidazol-5-yl)metyl]-4-(3-klorfenyl)-l-metyl-2(1H)-kinolinon; eller et farmasøy-tisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.

Forbindelsene av formel (I), hvor X er oksygen, idet nevnte forbindelser er representert ved formel (I-a), kan bli fremstilt ved å hydrolysere en intermediateter med formel (II), hvor R er Ci_6-alkyl i henhold til metoder kjent innen faget, så som å omrøre intermediatet med formel (II) i en vandig sur løsning. En passende syre er f.eks. saltsyre. Deretter kan det resulterende kinolinon hvor R<1> er hydrogen, bli transformert til et kinolinon hvor R<1> har en be-tydning som definert ovenfor ved alkylering.

Forbindelsene med formel (I), hvor R<8> er hydroksy, idet nevnte forbindelser er referert til som forbindelser med formel (I-b), kan bli fremstilt ved å omsette et interme-diatketon med formel (III) med et intermediat med formel (IV-a), hvor P er en eventuell beskyttende gruppe, så som f.eks. en sulfonylgruppe, eksempelvis en dimetylaminosulfo-nylgruppe, som kan bli fjernet etter addisjonsreaksjonen. Nevnte reaksjon krever nærvær av en passende sterk base, så som f.eks. butyllitium i et passende oppløsningsmiddel, så som f.eks. tetrahydrofuran og ved nærvær av et passende silanderivat, så som f.eks. trietylklorsilan. Under opparbei-delsesprosedyren blir et intermediat silanderivat hydrolysert. Andre prosedyrer med beskyttende grupper som er ana-loge til silanderivater, kan også bli benyttet.

Forbindelser med formel (I) hvor R<8> er et radikal med formel -N-RUR<12>, idet nevnte forbindelser er representert ved formel (I-g), kan bli fremstilt ved å omsette et intermediat med formel (XIII), hvor W er en passende utgående gruppe, så som f.eks. halogen, med et reagens med formel (XIV). Nevnte reaksjon kan bli utført ved å omrøre reaktan-tene i et passende oppløsningsmiddel, så som f.eks. tetrahydrofuran.

Forbindelsene med formel (I) kan også bli fremstilt ved å omdanne forbindelser av formel (I) til andre forbindelser av formel (I).

Forbindelser hvor den stiplede linje ikke representerer en binding kan bli omdannet til forbindelser hvor den stiplede linje representerer en binding ved oksidasjonsreaksjoner kjent innen faget.

Videre kan forbindelser med formel (I-b) bli omdannet til forbindelser med formel (I-g) , hvor R<11> og R12 er hydrogen, ved å omsette forbindelser (I-b) med ammoniumacetat og etterfølgende behandling med NH3 (aq) .

Forbindelser med formel (I) hvor R<1> er hydrogen og X er oksygen, idet nevnte forbindelser er definert som forbindelser med formel (I-a-1), kan bli fremstilt ved å omsette et nitron med formel (VI) med anhydridet av en karboksylsyre, så som f.eks. eddiksyreanhydrid, for således å danne den tilsvarende ester på 2-stillingen på kinolinenheten. Kino-linesteren kan bli hydrolysert in situ til det tilsvarende kinolinon ved å bruke en base, så som f.eks. kaliumkarbonat.

Alternativt kan forbindelser med formel (I-a-1) bli fremstilt ved å omsette et nitron med formel (VI) med et sulfo-nyl-inneholdende elektrofilreagens, så som f.eks. p-toluen-sulfonylklorid i nærvær av en base, så som f.eks. vandig kaliumkarbonat. Reaksjonen involverer initialt dannelsen av et 2-hydroksykinolinderivat som deretter blir tautomerisert til det ønskede kinolinderivat. Anvendelsen av betingelser kjent innen faget angående faseoverføringskatalyse, kan øke reaksjonshastigheten.

Forbindelser med formel (I-a-1) kan også bli fremstilt ved en intramolekylær fotokjemisk omleiring av forbindelser med formel (VI). Omleiringen kan bli utført ved å oppløse rea-gensene i et reaksjonsinert løsningsmiddel og bestråle ved en bølgelengde på 366 nm. Det er fordelaktig å bruke avgas-sede oppløsninger og å utføre reaksjonen under en inert atmosfære, så som f.eks. oksygenfri argon eller nitrogen-gass, for å minimalisere uønskede bireaksjoner eller reduk-sjon av mengdeutbytte.

Forbindelsene med formel (I) kan også bli omdannet til hverandre via reaksjoner kjent innen faget eller funksjo-nelle gruppetransformasjoner. Et antall slike transformasjoner er allerede beskrevet ovenfor. Andre eksempler er hydrolyse av karboksylsyreestere til den tilsvarende karboksylsyre eller alkohol; hydrolyse av amider til de tilsvarende karboksylsyrer eller aminer; hydrolyse av nitriler til de tilsvarende amider; aminogrupper på imidazol eller fenyl kan bli erstattet med et hydrogen ved diazolerings-reaksjoner kjent innen faget og etterfølgende erstatning av diazogruppen med hydrogen; alkoholer kan bli omdannet til estere og etere; primære aminer kan bli omdannet til sekun-dære eller tertiære aminer; dobbeltbindinger kan bli hydro-genert til den tilsvarende enkelbinding.

Intermediater med formel (III) kan bli fremstilt ved å omsette et kinolinonderivat med formel (VIII) med et intermediat med formel (IX), eller et funksjonelt derivat derav, under passende betingelser, så som f.eks. en sterk syre, eksempelvis polyfosforsyre i et passende løsningsmiddel. Intermediatet med formel (VIII) kan bli dannet ved cyklisering av et intermediat med formel (VII) ved omrøring i nærvær av en sterk syre, f.eks. polyfosforsyre. Eventuelt kan nevnte cykliseringsreaksjon bli fulgt av et oksiderings-trinn, som kan bli utført ved å omrøre intermediatet dannet etter cyklisering i et passende løsningsmiddel, så som f.eks. et halogenert aromatisk løsningsmiddel, f.eks. brombenzen, i nærvær av et oksidasjonsmiddel, f.eks. brom eller jod. Ved dette stadium kan det også være passende å endre I^-substituenten med en funksjonell gruppetransformasjons-reaksjon kjent innen faget.

Intermediater med formel (III-a-1), som er intermediater med formel (III) hvor den stiplede linje er en binding, R<1 >og R1<7> er hydrogen og X er oksygen, kan bli fremstilt ved å starte fra et intermediat med formel (XVII), som passende blir fremstilt ved å beskytte det tilsvarende keton. Nevnte intermediatet med formel (XVII) omrøres med et intermediat med formel (XVIII) i nærvær av en base, så som natriumhydroksid, i et passende løsningsmiddel, så som en alkohol, f.eks. metanol. Det således fremstilte intermediat med formel (XVI) undergår hydrolyse av ketalet og ringåpning av isoksazolenheten ved å omrøre intermediatet med formel (XVI) med en syre, så som f.eks. TiCl3, i nærvær av vann. Deretter benyttes syreanhydrid for å fremstille et intermediat med formel (XV), som undergår ringlukning i nærvær av en base, så som f.eks. kalium-tert-butoksid.

Intermediater med formel (III-a-1) kan lett bli omdannet

til intermediater med formel (III-a), definert som intermediater med formel (III), hvor den stiplede linjen representerer en binding, X er oksygen, R<17> er hydrogen og R<1> er noe annet enn hydrogen, ved å bruke N-alkyleringsprosedyrer

kjent innen faget.

En alternativ måte å fremstille intermediater med formel (III-a-1) hvor X er oksygen og R<1> er hydrogen, starter fra et intermediat med formel (XVI), som passende blir omdannet til intermediater med formel (XIX) ved bruk av katalytiske hydrogeneringsbetingelser, f.eks. ved å bruke hydrogengass og palladium på karbon i et reaksjonsinert løsningsmiddel, så som f.eks. tetrahydrofuran. Intermediater med formel (XIX) omdannes til intermediater med formel (XX) ved å ut-sette intermediater (XIX) for en acetyleringsreaksjon, f.eks. ved behandling med anhydridet av en karboksylsyre, f.eks. eddiksyreanhydrid, i et reaksjonsinert løsningsmid-del, f.eks. toluen, og etterfølgende behandling med en base, så som f.eks. kalium-tert-butoksid i et reaksjonsinert løsningsmiddel, f.eks. 1,2-dimetoksyetan. Intermediater med formel (III-a-1) kan bli fremstilt ved å behandle intermediater med formel (XX) i sure betingelser.

Intermediater med formel (II) kan bli fremstilt ved å omsette et intermediat av formel (X) hvor W er en passende utgående gruppe, så som f.eks. halogen, med et intermediat-keton med formel (XI). Denne reaksjon utføres ved å omdanne intermediatet med formel (X) til en organometallisk forbindelse ved å omrøre den med en sterk base, så som butyllitium, og etterfølgende tilsette intermediatketonet med formel (XI). Selv om denne reaksjon i første omgang gir et hydrok-sylderivat (dvs. R<8> er hydroksy), kan nevnte hydroksyderi-vat omdannes til andre intermediater hvor R<8> har en annen definisjon ved å utføre transformasjoner som er kjent innen faget (funksjonell gruppe).

Intermediatnitronene med formel (VI) kan bli fremstilt ved å N-oksidere kinolinderivater med formel (XII) med et passende oksidasjonsmiddel, så som f.eks. m-klor-peroksybenzo-syre eller H2O2 i et passende oppløsningsmiddel, f.eks. diklormetan.

Nevnte N-oksidering kan også bli utført på en forløper for et kinolin av formel (XII).

Intermediatene med formel (XII) er antatt å bli metaboli-sert in vivo til forbindelser av formel (I) via intermediater med formel (VI). Således kan intermediater med formel (XII) og (VI) virke som prodroger for forbindelser av formel (I) .

Forbindelsene med formel (I) og enkelte av intermediatene har minst ett sterogent senter i sin struktur. Dette stero-gene senter kan være til stede i en R- eller en S-konfigurasjon.

Forbindelsene med formel (I) som fremstilt i de ovenfor be-skrevne fremgangsmåter er generelt racemiske blandinger av enantiomerer som kan bli adskilt fra hverandre ved å følge oppløsningsprosedyrer kjent innen faget. De racemiske forbindelser med formel (I) kan bli omdannet til de tilsvarende diastereomere saltformer ved omsetning med en passende kiralsyre. Nevnte diastereomere saltformer blir deretter adskilt, f.eks. ved selektiv eller fraksjonell krys-tallisering, og enantiomerene blir frigjort fra dette med base. En alternativ måte å separere de enantiomere former av forbindelsene med formel (I) involverer væskekromato-grafi ved å bruke en kiral stasjonær fase. Nevnte rene stereokjemisk isomere former kan også være avledet fra de tilsvarende rene stereokjemisk isomere former av de passende utgangsmaterialer, forutsatt at reaksjonen skjer stereospe-sifikt. Fortrinnsvis dersom en spesifikk stereoisomer er ønsket, vil nevnte forbindelse bli syntetisert med stereo-spesifikke fremstillingsmetoder. Disse metoder vil fortrinnsvis anvende enantiomerisk rene utgangsmaterialer.

Forbindelser med formel (I) kan anvendes for å inhibere proliferasjonen av glatte muskelceller, som illustrert av farmakologiske eksempel Cl.

Således kan forbindelsene med formel (I) anvendes ved fremstilling av et medikament for inhibering av proliferasjon av glatte muskelceller og følgelig anvendelsen for fremstilling av et medikament til behandling av vaskulær proliferative lidelser så som aterosklerose og restenose.

Det har blitt foreslått i litteraturen at mekanismen bak proliferasjonen av glatte muskelceller involverer tap av normalregulering av cellevekst, noe som er en prosess hvor ras-proteiner spiller en viktig rolle. Følgelig har det blitt antydet at forbindelser som har farnesyltransferase-inhiberende egenskaper, kan være anvendelige for å inhibere proliferasjon av glatte muskelceller etter vaskulær skade (Indolfi et al., Nature Medicine, 1, 541-545 (1995) og Ira-ni et al., Biochemical and Biophysical Research Communica-tions, 202, 1252-1258 (1994)).

Aterosklerose er en lidelse som er karakterisert ved avlei-ring av fettsubstanser i og fibrose av innerlaget av arteriene .

Restenose er innsmalningen av tubulære passasjer hos et in-divid etter at de tubulære vegger har blitt traumatisert. Dette kan være forårsaket av ukontrollert cellulær proliferasjon av neointimalt vev, som ofte er en komplikasjon grunnet bruken av revaskuleriseringsteknikker, så som f.eks. safenøs veneforbipasseringsinnpodning, endarterek-tomi, perkutan transluminal koronar angioplasti (PTCA) o.l. Restenose refererer til en forverring eller tilbakevending av lumenal stenose i en blodåre og som er særpreget ved en hyperplasi av celler i blodårveggen. I denne sammenheng er restenose klart forskjellig fra en okklusjon av arteriene med et arterielt aterosklerotisk plakk eller okklusjon av trombose.

Restenose er ikke begrenset eller avgrenset til de koronare arteriene. Den kan også inntreffe i f.eks. perifere vaskulære systemer.

Angioplasti er en teknikk hvorved en blodåre som er tilstoppet av et aterosklerotisk plakk og/eller trombus, blir fjernet. En slik tilstoppet eller blokkert åre forhindrer tilstrekkelig blodstrømning. Angioplastiprosedyrer er mye mindre invasive og mye mindre traumatiske enn konvensjonelle alternativer så som koronar forbipasseringskirurgi og har fått bred aksept som en måte å fremskaffe utvidelse eller klaring av arterier. I konvensjonelle angioplastiprosedyrer blir et lite ballongtippet kateter introdusert i en åre ofte ved å bruke en førevire eller kateterrør hvor en kollapset ballong kan være plassert ved én eller flere punkter med arteriell stenose, dvs. innsnevring. Når den er plassert i blokkeringen, blir ballongen blåst opp for der-ved å strekke og/eller ødelegge blokkeringen og forstørre lumen (åpning) i arterien. Etter at ballongen er gjort liten og fjernet fra arterien, er arteriens innvendige dia-meter generelt større, noe som resulterer i restaurering av blodstrøm. Disse ballong- og katetersammensetninger blir ofte referert til som koronar ballongutvidningskatetere. Imidlertid involverer nevnte angioplastiprosedyrene risiko for både lokale og systemiske tromboemboliske effekter, opprivning av en årevegg og restenose.

Restenose etter ballongangioplasti er også referert til som "perkutan transluminal koronar angioplastirestenose" og er karakterisert ved tilbakevending av blokkeringen i åren grunnet neointimal dannelse av et lag glatte muskelceller i intima etter ballongskade.

Følgelig kan forbindelsene med formel (I) benyttes i en fremgangsmåte for å behandle vaskulære proliferative lidelser i et varmblodig dyr, så som aterosklerose eller restenose, og som omfatter å administrere til nevnte varmblodige dyr en profylaktisk eller terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I).

Forbindelsene med formel I kan videre benyttes i en fremgangsmåte for å inhibere proliferasjon av glatte muskelceller i et varmblodig dyr som omfatter å administrere til nevnte varmblodige dyr en profylaktisk eller terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse av formel (I).

Ballongangioplasti kan bli fulgt av en mekanisk/kirurgisk prosedyre kjent som intravaskulær stenting, som er en prosedyre hvor en utvidbar metallmansjett, eller skaffoli, dvs. en stent, blir plassert innen åren etter angioplasti. Imidlertid kan, etter innsetningen av stenten, en lidelse kjent som "koronar arteriestentrestenose" inntreffe, hvorved blokkeringen i åren vender tilbake grunnet neointimal dannelse av et lag glatte muskelceller in intima. Følgelig kan det være fordelaktig å dekke eller belegge nevnte stent med et beleggmateriale som omfatter en forbindelse med formel (I), for å hemme glattmuskelcelleproliferasjon. Således, i ett aspekt fremskaffer foreliggende oppfinnelse også stenter dekket eller belagt med et beleggmateriale som omfatter en mengde av en forbindelse med formel (I), som er effektiv for å forhindre, behandle eller redusere proliferasjon av glatte muskelceller. Kommersielt tilgjengelig stenter er f.eks. ballong-utvidbare stenter, så som f.eks. Palmaz-Schatz™ stent, StreckerXT stent og Gianturco-Roubin™ og selvekspanderbare stenter, så som f.eks. Gianturco<*>" utvidbare wirestent og Wallstent™, andre stenter er Palmaz-Schatz Crown™, Cross-Flex™, ACS Multi-Link™, Nir™, Micro Stent II" og Wiktor™. ;På en måte angår oppfinnelsen også katetre, eller andre transluminale anordninger belagt eller dekket med et beleggmateriale som omfatter en mengde av en forbindelse av formel (I), som er effektiv til å forhindre, behandle eller redusere proliferasjon av glatte muskelceller. ;Den metalliske overflate til en stent kan bli belagt på et antall måter. Overflaten kan bli preparert ved en to-trinns prosedyre som inkludere å kovalent binde et organosilikat som har aminreaktive seter, med overflaten av metalldelen, typisk via et metalloksid derav. I tillegg kan et organo-silan som har en tilhørende vinylfunksjonalitet som stikker ut fra overflaten, bli brukt. Deretter kan et biokompatibelt beleggmateriale bli kovalent bundet til organosilanbe-legget. ;Belegglaget omfattende en mengde av en forbindelse med formel (I) kan også bli påført som en blanding av en polymer forløper og en forbindelse med formel (I), som er finfor-delt eller oppløst i et polymert løsningsmiddel eller bære-middel, som deretter blir herdet in situ. ;Belegget kan også bli påført ved dypping eller spraying ved å bruke avdampende løsningsmiddelmaterialer med relativt høyt damptrykk for å danne den ønskede viskositet og be-leggtykkelse. Belegget er videre et som adherent tilpasser seg overflaten av filamentene til den åpne struktur hos stenten, slik at den åpne nettverksnatur til strukturen av flettingen eller andre åpne mønstre blir opprettholdt i den belagte anordning. ;Hovedbestanddelen av stentbelegget bør ha elastomere egenskaper. Stentbelegget er fortrinnsvis et passende hydrofob biostabilt elastomert materiale som ikke nedbrytes og som minimaliserer vevsavstøtning og vevsinflammasjon, og ett som vil undergå innkapsling av vev tilstøtende stentimplan-teringssetet. Polymere som er egnet for slike belegg, inn-befatter silikoner (f.eks. polysiloksaner og substituerte polysiloksaner), polyuretaner, termoplastiske elastomere generelt, etylenvinylacetatkopolymere, polyolefinelastomere og EPDM-gummier. ;Påsetningen av stentbelegget med forbindelsen med formel (I) kan variere. Den ønskede frigjøringshastighetsprofil kan bli skreddersydd ved å variere beleggtykkelsen, den radielle fordelingen, blandingsmetoden, mengden av nevnte forbindelse med formel (I) og fornetningstettheten av det polymere materiale. ;Metoder for stentbelegg er beskrevet i f.eks. WO-96/32907, US-5607475, US-5356433, US-5213898, US-5049403, US-4807784 og US-4565740. ;Stenter blir laget av et biokompatibelt materiale, så som f.eks. rustfritt stål, tantalum, titan, nitinol, gull, pla-tina, inconel, iridium, sølv, wolfram, eller andre biokom-patible metaller eller legeringer av enhver av disse. Rustfritt stål og tantalum er spesielt anvendelige. Nevnte stent kan være dekket av ett eller flere lag av et biokompatibelt beleggmateriale, så som f.eks. karbon, karbon-fiber, celluloseacetat, cellulosenitrat, silikon, parylen, parylenderivater, polyetylenteraftalat, polyuretan, poly-amid, polyester, polyortoester, polyanhydrid, polyetersul-fon, polykarbonat, polypropylen, høymolekylvekts polyety-len, polytetrafluoretylen, eller et annet biokompatibelt materiale, eller blandinger, eller kopolymere av disse. Parylen er både et generisk navn for en kjent gruppe polymere baser på p-xylen og laget ved dampfasepolymerisering, og et navn på den usubstituerte av slike polymere. Nevnte éne eller flere lag av biokompatibelt materiale omfatter en forbindelse med formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse og gir fortrinnsvis en kontrollert frigjøring av nevnte forbindelse med formel (I) som er effektiv for å forhindre, behandle eller redusere proliferasjon av glatte muskelceller. Nevnte éne eller flere lag av biokompatibelt materiale kan ytterligere omfatte bioaktive materialer, så som f.eks. heparin eller en annen trombininhibitor, hirudin, hirulog, argatroban, D-fenylalanyl-L-poly-L-arginylklormetylketon, eller et annet antitrombogent middel eller blandinger derav; urokinase, streptokinase, en vevsplasminogenaktivator, eller et annet trombolytisk middel eller blandinger derav; et fibrinolytisk middel; en vasospasmeinhibitor; en kalsi-umkanalblokkerer; et nitrat, nitrogenoksid, en nitrogenok-sidpromoter eller annen vasodilator; et antimikrobielt middel eller antibiotikum; aspirin, ticlopdin, en glykoprotein Ilb/IIIa-inhibitor eller en annen inhibitor for overflate-glykoproteinreseptorer, eller er annet antiblodplatemiddel; kolchicin eller et annet antimitotisk middel, eller en annen mikrotubulinhibitor; et retinoid eller et annet anti-sekretorisk middel; cytokalasin eller en annen aktininhibi-tor; deoksyribonukleinsyre, et antisensnukleotid eller et annet middel for molekylær genetisk intervensjon; metotrek-sat eller en annen antimetabolitt eller antiproliferativt middel; et antikreft kjemoterapeutisk middel; deksametason, deksametasonnatriumfosfat, deksametasonacetat eller et annet deksametasonderivat, eller et annet antiinflammatorisk steroid eller ikke-steroid antiinflammatorisk middel; cyklosporin eller annet immunsuppressivt middel; trapidal (en PDGF-antagonist), angiopeptin (en veksthormonantago-nist), et antivekstfaktor-antistoff, eller en annen vekst-faktorantagonist; dopamin, bromocriptinmesylat, pergolidme-sylat eller en annen dopaminagonist; kaptopril, enalapril eller et annet angiotensinkonverterende enzym (ACE)-inhibitor; askorbinsyre, alfatokoferol, superoksiddismutase, deferoksamin, et 21-aminosteroid (lasaroid), eller en annen friradikalfjerner, eller en blanding av enhver av disse. ;Således tilveiebringer foreliggende oppfinnelse ytterligere en anvendelse av forbindelser med /formel (I) for fremstilling av et medikament for å behandle vaskulære proliferative lidelser, så som perkutan transluminal koronar angioplastirestenose eller koronar arteriestentrestenose. Slik som er kjent for fagmannen, varierer en profylaktisk eller terapeutisk effektiv mengde med typen terapeutisk middel. Det er kjent for fagmannen hvordan man bestemmer en profylaktisk eller terapeutisk effektiv mengde av et egnet terapeutisk middel. ;I betraktning av sine anvendelige farmakologiske egenskaper kan foreliggende forbindelser bli formulert i forskjellige farmasøytiske former for administrasjonsformål. For å fremstille de farmasøytiske sammensetninger blir en effektiv mengde av en spesiell forbindelse, i base- eller syreaddi-sjonssaltform, som den aktive bestanddel kombinert i nær blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer, hvilken bærer kan ta en mengde former, avhengig av preparatformen som er ønsket for administrering. Disse farmasøytiske sammensetninger er ønsket i egnet enhetsdoseform, fortrinnsvis for administrasjon oralt, rektalt, perkutant, eller ved parenteral injeksjon. For eksempel ved fremstilling av sam-mensetningene i oraldoseringsform kan enhver av de vanlige farmasøytiske medier bli benyttet, så som f.eks. vann, gly-koler, oljer, alkoholer o.l. i tilfellet med orale flytende preparater så som suspensjoner, siruper, eliksirer og opp-løsninger, eller faste bærematerialer så som stivelser, sukre, kaolin, smøremidler, bindemidler, desintegrerende midler o.l. i tilfellet med pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grunn av deres letthet ved administrasjon representerer tabletter og kapsler den mest fordelaktige orale doseform, i hvilket tilfelle faste farmasøytiske bærematerialer innlysende blir brukt. For parenterale sammensetninger vil bærematerialet vanligvis omfatte sterilt vann, i det minst for en stor del, selv om andre bestandde-ler, for f.eks. å hjelpe på løselighet, kan bli inkludert. Injiserbare oppløsninger kan f.eks. bli fremstilt hvor bærematerialet omfatter fysiologisk saltoppløsning, glu-koseoppløsning eller en blanding av fysiologisk saltvann og glukoseoppløsning. Injiserbare suspensjoner kan også bli fremstilt, i hvilket tilfelle passende flytende bærematerialer, suspensjonsmidler o.l. kan bli benyttet. I sammenset-ningene som er egnet for perkutan administrasjon omfatter bærematerialet eventuelt et penetreringsøkende middel og/eller et egnet fuktemiddel, eventuelt kombinert med passende additiver av enhver natur i mindre mengder, hvilke additiver ikke forårsaker noen signifikant skadelig effekt på huden. Slike additiver kan lette administrasjonen til huden og/eller kan være hjelpsomme for å fremstille de ønskede sammensetninger. Disse sammensetninger kan bli admi-nistrert på forskjellige måter, f.eks. som et transdermalt plaster, som en påsetning eller som en salve. Det er spesielt fordelaktig å formulere de ovennevnte farmasøytiske sammensetninger i enhetsdoseform for å lette administrasjon og doseringsuniformitet. Enhetsdoseform som benyttet i be-skrivelsen og kravene heri refererer til fysisk diskrete enheter som er egnet som enhetsdoser, hvor hver enhet inne-holder en på forhånd bestemt mengde av den aktive bestanddel som er beregnet til å gi den ønskede terapeutiske effekt i assosiasjon med den nødvendige farmasøytiske bærer. Eksempler på slike enhetsdoseformer er tabletter (innbefattende delte eller belagte tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, vafler, injiserbare oppløsninger eller suspensjoner, teskjeer, spiseskjeer o.l. og segre-gerte multipler derav. ;Fagmannen kan lett bestemme den effektive mengde fra for-søksresultater presentert nedenfor. Generelt er det påtenkt at en effektiv mengde vil være fra 0,0001 mg/kg til 100 mg/kg kroppsvekt, og spesielt fra 0,001 mg/kg til 10 mg/kg kroppsvekt. Det kan være passende å administrere den nød-vendige dose som to, tre, fire eller flere subdoser ved passende intervaller i løpet av dagen. Nevnte subdoser kan bli formulert som enhetsdoseformer, f.eks. inneholdende 0,01 til 500 mg, og spesielt 0,1 mg til 200 mg av den aktive bestanddel pr. enhetsdoseform. ;Eksperimentell del ;Nedenfor betyr "THF" tetrahydrofuran, "DIPE" betyr diiso-propyleter, "DCM" betyr diklormetan, "DMF" betyr N,N-dime-tylformamid og "ACN" betyr acetonitril. Av enkelte forbindelser av formel (I) ble den absolutte stereokjemiske konfigurasjon ikke bestemt eksperimentelt. I disse tilfeller er den stereokjemisk isomere form som først ble isolert, betegnet som "A" og den andre som "B", uten ytterligere referanse til den faktiske stereokjemiske konfigurasjon. ;A. Fremstilling av intermediatene ;Eksempel A. 1 ;la) N-fenyl-3-(3-klorfenyl)-2-propenamid (58,6 g) og polyfosforsyre (580 g) ble omrørt ved 100°C natten over. Produktet ble brukt uten ytterligere rensing, noe som kvantitativt gir (±)-4(3-klorfenyl)-3,4-dihydro-2(1H)-kinolinon (intermediat l-a). ;lb) Intermediat (l-a) (58,6 g), 4-klorbenzosyre (71,2 g) og polyfosforsyre (580 g) ble omrørt ved 140°C i 48 timer. Blandingen ble helt opp i isvann og filtrert fra. Presipitatet ble vasket med vann, deretter fortynnet med NH40H-oppløsning og tatt opp i DCM. Det organiske lag ble tørket, filtrert fra og inndampet. Residuet ble renset med kolonne-kromatografi over silikagel (eluer-ingsmiddel : CH2C12/CH30H (NH40H 99/1/0,1). De rene fraksjoner ble samlet opp og inndampet og omkrystallisert fra CH2C12/CH30H/DIPE, noe som ga 2,2 g (±)6-(4-klorben-zoyl)-4-(3-klorfenyl)-3,4-dihydro-2(1H)-kinolinon (intermediat 1-b, smp. 194,8°C). ;lc) Brom (3,4 ml) i brombenzen (80 ml) ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur til en oppløsning av intermediat (1-b) (26 g) i brombenzen (250 ml), og blandingen ble omrørt ved 160°C over natten. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og gjort basisk med NH4OH. Blandingen ;ble inndampet, residuet ble tatt opp i ACN og filtrert fra. Presipitatet ble vasket med vann og lufttørket, noe som ga 24 g (92,7 %) produkt. En prøve ble omkrystallisert fra CH2Cl2/CH3OH/DIPE, noe som ga 2,8 g 6-(4-klorbenzoyl)-4-(3-klorfenyl)-2(1H)-kinolinon; smp. 234,8°C (intermediat 1-c). ;Id) Jodmetan (6,2 ml) ble tilsatt til en blanding av intermediat (1-c) (20 g) og benzyltrietylammoniumklorid (5,7 ;g) i tetrahydrofuran (200 ml) og natriumhydroksid (ION) ;(200 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur ;natten over. Etylacetat ble tilsatt og blandingen ble dekantert. Det organiske lag ble vasket med vann, tør-ket, filtrert fra og inndampet til tørrhet. Residuet ble renset med kolonne-kromatografi over silikagel (eluent : CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99, 75/0,25/0, 1). De rene fraksjoner ble samlet opp og inndampet, noe som ga 12,3 g (75 %) 6-(4-klorbenzoyl)-4-(3-klorfenyl)-1-metyl-2(1H)-kinolinon; sp. 154,7°C (intermediat 1-d). ;Eksempel A. 4 ;Forbindelse (3) (3 g) ble tilsatt ved romtemperatur til tionylklorid (25 ml). Blandingen ble omrørt og kokt under tilbakeløp ved 40°C over natten. Oppløsningsmidlet ble inndampet til tørrhet. Produktet ble brukt uten ytterligere opprensing, noe som ga 3,49 g (±)-4-(3-klorfenyl)-1-metyl-6-[1-(4-metylfenyl)-1-(4-metyl-4H-pyrrol-3-yl)-etyl]-2(1H)-kinolinhydroklorid (intermediat 4). ;B. Fremstilling av sluttforbindelser ;Eksempel B. l ;1-metylimidazol (4,69 ml) i tetrahydrofuran (100 ml) ble omrørt ved -78°C. En oppløsning av butyllitium i heksan (2,5 M) (36,7 ml) ble tillatt dråpevis, og blandingen ble omrørt ved -78°C i 15 minutter. Klortietylsilan (9,87 ml) ble tilsatt og blandingen ble brakt til romtemperatur. ;Blandingen ble avkjølt til -78°C, en oppløsning av butyllitium i heksan (2,5 M) (36,7 ml) ble tilsatt dråpevis, blandingen ble omrørt ved -78°C i 1 time og brakt til -15°C. Blandingen ble avkjølt til -78°C, en oppløsning av intermediat (1-d) (20 g) i THF (40 ml) ble tilsatt, og blandingen ble brakt til romtemperatur. Blandingen ble hydrolysert ved 0°C og ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble tørket, filtrert fra og inndampet til tørrhet, noe som ga 36 g produkt. Produktet ble renset med kolonne-kromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1). De rene fraksjoner ble samlet opp, inndampet og krystallisert fra 2-propanon, CH3OH og (C2H5)20. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med (C2H5)20 og tørket, noe som ga 12,4 g (52 %) ;(±)-4-(3-klorfenyl)-6-[4-klorfenyl)-hydroksy-{1-metyl-lH-imidazol-5-yl)-metyl]-l-metyl-2-(1H)-kinolinon; (forbindelse 3, smp. 233,6°C) . ;Eksempel B. 8 ;b) Forbindelse 14 (4 g) ble adskilt (i sine enantiomere) og renset med kiral kolonne-kromatografi over Chiralcel ;OD (25 cm; eluent: 100 % etanol; strømningshastighet 0,5 ml/min; bølgelengde: 220 nm). De rene (A)-fraksjoner ble samlet opp og oppløsningsmidlet ble inndampet. Dette residium ble oppløst i DCM (100 ml), filtrert, og filtratet ble inndampet. Residuet ble om-rørt i DIPE (100 ml), filtrert fra og tørket, noe som ga 1,3 g (-)-6-[amino-(4-klorfenyl)-(1-metyl-lH-imidazol-5-yl)-metyl]-4-(3-klorfenyl)-l-metyl-2(1H)-kinolinon ([et]<*0> = -6,16° (c = 0,67 % (w/v) i metanol)-(forbindelse 74).

De rene (B)-fraksjoner ble samlet opp og inndampet. Residuet ble krystallisert fra 2-propanol. Presipitatet ble filtrert fra, noe som ga 1,3 g (±)-6-[amino-(4-klorfenyl)-(l-metyl-lH-imidazol-5-yl)-metyl]-4-(3-klor-fenyl) -l-metyl-2 { 1H) -kinolinon ([a]" = + 22,86° (c = 0,98 % (w/v) i metanol) (forbindelse 75).

Eksempel B. 13

NH3 (aq.) (40 ml) ble tilsatt ved romtemperatur til en blanding av intermediat 4 (7 g) i THF (40 ml). Blandingen ble omrørt ved 80°C i 1 time, derpå hydrolysert og ekstrahert med DCM. Det organiske lag ble adskilt, tørket, filtrert og oppløsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset med kolonne-kromatografi over silikagel (eluent: toluen/2-propanol/NH4OH 80/20/1. De rene fraksjoner ble samlet opp og oppløsningsmidlet ble inndampet, noe som ga 4,4 g (±)-6-[amino-(4-klorfenyl)-(l-metyl-lH-imidazol-5-yl)-metyl]-4-(3-klorfenyl)-l-metyl-2(1H)-kinolinon (forbindelse 14) .

Tabell 1 og 2 opplister forbindelsene som ble fremstilt i henhold til én av de ovennevnte eksempler, og tabell 9 opplister både de eksperimentelle (kolonneoverskrift "eksp." og teoretiske (kolonneoverskrift "teor.") elementæranalyse-verdier for karbon, hydrogen og nitrogen av forbindelsene som fremstilt i den eksperimentelle del ovenfor.

C. Farmakologisk eksempel

Cl Inhibering av proliferasjon av glatte muskelceller

Effektene av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble studert i humane pulmonare glattmuskel-arterieceller (PASMC), humane koronare glattmuskel-arterieceller (CASMC) og rotte A10 arterielle glatte muskelceller som vokser under standard vevsdyrkningsbetingelser. CASMC- og PASMC-cellekulturer ble innkjøpt fra Clonetics (San Diego, CA). A10 glattmuskelceller ble innkjøpt fra "the American Type Culture Collection (Bethesda, MD)". Cellene ble inokulert ved en initial celletetthet på 50.000 celler pr. brønn i 6-brønners plastsamlingvevskulturskåler i 3,0 ml av fullsten-dig vekstmedium. Forsøksforbindelser ble oppløst i dimetyl-sulfoksid (DMSO) og tilsatt i et 3 fil volum til hver brønn for å gi de ønskede konsentrasjoner av nevnte forsøksfor-bindelse {5, 10, 50, 100 og 500 nM endelige konsentrasjoner) . Celler ble inkubert i 6 dager. På dag 4 ble ferskt medium pluss en fersk oppløsning inneholdende forsøksfor-bindelsen tilsatt til cellekulturene. På dag 6 ble vekst-mediet fjernet ved aspirasjon. Cellene ble løsnet med tryp-sinering i 1,0 ml trypsin- eller EDTA-oppløsning. Cellesus-pensjonene ble overført til 20 ml av et isotont fortyn-ningsmiddel, og 0,5 ml av den fortynnede cellesuspensjon ble opptelt med en Coulter partikkelteller. Celletall fra forsøksforbindelse-behandlede kulturer ble normalisert til celletall fremskaffet fra DMSO-behandlede kontroller og ut-trykt som prosent inhibering. ICso-verdier (konsentrasjon av forsøksforbindelse som gir en 50 % inhibering av celle-proliferasjon) ble avledet fra inhiberingsdataene. Disse resultater er oppsummert i tabell Cl.

Claims (7)

1. Anvendelse av en forbindelse med formel (I), en stereoisomer form derav, et farmasøytisk akseptabelt syre- eller baseaddisjonssalt derav, hvori den stiplede linje representerer en binding; X er oksygen; R<1> er Ci_i2-alkyl; R<2> er halogen; R3, R<16>, R<5> og R7 er hydrogen; R4 er C]_6-alkyl plassert i 1-stillingen på imidazolringen; R6 er halogen; R<8> er en aminogruppe; R<17>, R<18> og R1<9> er hydrogen; for fremstilling av et medikament for hemmingen av proliferasjon av glatte muskelceller.

2. Anvendelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for å forhindre eller behandle vaskulære proliferative lidelser ved hemmingen av proliferasjonen av glatte muskelceller.

3. Anvendelse ifølge krav 1, hvor forbindelsen er (+)-6-[amino-(4-klorfenyl)-(l-metyl-lH-imidazol-5-yl)-metyl]-4-(3-klorfenyl)-l-metyl-2(1H)-kinolinon; eller et farmasøy-tisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.

4. Anvendelse ifølge krav 2, hvor den vaskulære proliferative lidelse er aterosklerose.

5. Anvendelse ifølge krav 2, hvor den vaskulære proliferative lidelse er restenose.

6. Anvendelse ifølge krav 2, hvor den vaskulære proliferative lidelse er perkutan transluminal koronar angioplastirestenose eller koronar arterie stent-restenose.

7. Stent dekket med et beleggmateriale som omfatter en mengde av en forbindelse som angitt i krav 1 som er effektiv til å forhindre, behandle eller redusere proliferasjon av glatte muskelceller.