JP5985474B2 - 抗増殖特性を有する新規42−o−(ヘテロアルコキシアルキル)ラパマイシン化合物の調製プロセス - Google Patents
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Description
本明細書において用いる場合のラパマイシンは、次の式によって表される構造を有する出発反応物である。
前記アルキルトリフラートは、トリフルオロメタンスルホン酸無水物である、本発明による1つの方法。
有機塩基を触媒として使用し、式(4)のピリジン誘導体から選択することができる。
有機溶媒は、ハロゲン化アルキル、および塩化エチレン、塩化メチレン、クロロベンゼンまたはクロロホルムから選択される他の適する不活性ハロゲン化有機溶媒から選択することができる。
式(7)
製剤に適する支持体は、非常に多数あり、様々である。一般的な選択基準は、42−O−(ヘテロアルコキシアルキル)ラパマイシン化合物を担持することができる支持体である。
本発明による42−O−(ヘテロアルコキシアルキル)ラパマイシン化合物の効率的生産のためのプロセスを以下の実施例にかんがみて詳細に説明することとする。
工程1:ラパマイシンの42−Oヒドロキシのトリフルオロメタンスルホン酸脱離基への転化:
マグネティックスターラーを装着した丸底反応フラスコ(100mL、火炎乾燥済み)に、4.2グラム(4.6mmol)の乾燥ラパマイシン、2.95グラム(27mmol)の2,6−ジメチルピリジンおよび42mLのジクロロメタンを添加した。その反応混合物を脱気し、フラスコを窒素ガスでパージし、撹拌した。
工程2:42−O−(ヘテロアルコキシアルキル)ラパマイシン化合物を合成するための5員3−ヒドロキシヘテロアルコキシアルキル化合物での脱離基の置換
42−O−(テトラヒドロフラン−3−イル),ラパマイシン(Merilimus−1)の調製
工程−1のトリフラート中間体が入っている反応フラスコを−30℃の温度に再び冷却し、5.94グラム(46mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)を添加し、続いて塩化メチレン中の1.2グラム(13.8mmol)のテトラヒドロフラン−3−オール化合物を添加した。その反応混合物を0℃の温度で12時間撹拌した。その後、反応混合物を放置して25℃の温度に温め、48時間撹拌し続けた。
工程2:42−O−(ヘテロアルコキシアルキル)ラパマイシン化合物を合成するための4員3−ヒドロキシヘテロアルコキシアルキル化合物での脱離基の置換
42−O−(オキセタン−3−イル)ラパマイシン(Merilimus−2)の調整
工程−1のトリフラート中間体が入っている反応フラスコを−30℃の温度に再び冷却し、5.94グラム(46mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)を添加し、続いて塩化メチレン中の1.25グラム(13.8mmol)のオキセタン−3−オール化合物を添加した。その反応混合物を0℃の温度で12時間撹拌した。その後、反応混合物を放置して25℃の温度に温め、48時間撹拌し続けた。
工程2:42−O−(ヘテロアルコキシアルキル)ラパマイシン化合物を合成するための6員3−ヒドロキシヘテロアルコキシアルキル化合物での脱離基の置換
42−O−(テトラヒドロピラン−3−イル),ラパマイシン(Merilimus−3)の調製
工程−1のトリフラート中間体が入っている反応フラスコを−50℃の温度に再び冷却し、6.07グラム(46mmol)のN,N−ジ−n−ブチルエチルアミン(DNBEA)を添加し、続いて塩化メチレン中の1.17グラム(13.8mmol)のテトラヒドロピラン−3−オール化合物を添加した。その反応混合物を−10℃の温度で12時間撹拌した。その後、反応混合物を放置して15℃の温度に温め、48時間撹拌し続けた。
四連続バッチから得た42−O−(ヘテロアルコキシアルキル)ラパマイシン化合物により反復分析で以下の値を得た。
42−O−(ヘテロアルコキシアルキル)ラパマイシン化合物の純度を確認するために、以下の条件に従って高速液体クロマトグラフィー、Phenomenex Synergi Hydro−RP 80a(250×4.6)mm、4マイクロメートルカラムを使用した。移動相は、65:15:20=メタノール:アセトニトリル:水混合物であった。検出器を276nmに設定し、流量を1.5mL/分に調節した。カラム温度は40℃であった。2.0μgの42−O−(ヘテロアルコキシアルキル)ラパマイシン化合物を5.0μLメタノールの容量で50分の実行時間でカラムに注入した。
1HNMR研究を出発原料ラパマイシンおよびそのヘテロアルコキシアルキル化合物について行う。比較すると、明確に同定されるヘテロアリール化合物に対応する追加のプロトンピークがあることに気づく。42−O−(ヘテロアルコキシアルキル)ラパマイシンの少数の化合物の研究について下で論ずる。
I)ラパマイシンの酸素に付いている1個のプロトン(テトラヒドロフラン環)に対応する4.3ppmのプロトン。
II)3.7から3.9ppmで同定される、他の2つのメチレンエーテルに結合しているプロトン(4個のプロトン)。
III)メチレンの2個のプロトンが、(他のピークとマージして)1.7ppm付近で同定される。
I)ラパマイシンの酸素に付いている1個のプロトン(オキサタン(oxatan)環)に対応する4.3ppmのプロトン。
II)3.6から3.8ppmで同定される、他の2つのメチレンエーテルに結合しているプロトン(4個のプロトン)。
I)ラパマイシンの酸素に付いている1個のプロトン(テトラヒドロピラン環)に対応する4.3ppmのプロトン。
II)3.5から3.7ppm付近で同定される、他の2つのメチレンエーテルに結合しているプロトン(4個のプロトン)。
III)2つのメチレンの4個のプロトンが、(他のピークとマージして)1.7から2.0ppm付近で同定される。
様々な42−O−(ヘテロアルコキシアルキル)ラパマイシン化合物の安定性分析
本方法によって調製したすべての42−O−(ヘテロアルコキシアルキル)ラパマイシン化合物は不安定であり、この故に時が経つにつれてそれらの純度は低下する。この純度損失は、上昇した温度でのほうが高かったが、純度プロフィールの明らかな変化はなかった。表2Aは、異なる時間間隔および温度条件での様々な42−O−(ヘテロアルコキシアルキル)ラパマイシン化合物の純度を提示するものである。実施例は、密封容器内で25℃ででさえ、42−O−(テトラヒドロフラン−3−イル)ラパマイシン(Merilimus−1)化合物の純度は、12週間の期間に98.7%から94.1%に低下し、42−O−(オキセタン−3−イル)ラパマイシン(Merilimus−2)化合物については97.6%から93.9%に低下し、および42−O−(テトラヒドロピラン−3−イル)ラパマイシン(Merilimus−3)化合物については12週間の期間に97.6%から93.5%に低下することを示す。これらの純度損失は、密封容器内で25℃に保ったときに対して40℃で保持したときには、まさに12週間の間にMerilimus−1については98.6%から93.5%に、Merilimus−2については97.3%から92.7%におよびMerilimus−3については97.5%から91.6%に増加された。
42−O−(テトラヒドロフラン−3−イル)ラパマイシンおよび42−O−(オキセタン−3−イル)ラパマイシン化合物のin−vitro生体適合性試験
3a.細胞傷害性試験
in−vitro評価を行って、42−O−(テトラヒドロフラン−3−イル)ラパマイシンおよび42−O−(オキセタン−3−イル)ラパマイシン化合物の細胞傷害性または壊死性の可能性を抽出法により確認した。この研究では、被験物質の抽出物をL−929(ATCC細胞株CCL−1、NCTCクローン929)ハツカネズミ(Mus Musculus)マウス繊維芽細胞の多重培養物と接触した状態を48時間保った。細胞を顕微鏡検査して、その総体的形態、空胞化、剥離、細胞溶解および膜完全性についての変化を評価した。試験結果を表3aに示す。
ウサギ血液を用いてin−vitro法により溶血試験を行って、42−O−(テトラヒドロフラン−3−イル)ラパマイシン(Merilimus−1)化合物および42−O−(オキセタン−3−イル)ラパマイシン(Merilimus−2)化合物の溶血効果を確認した。この研究では、3つ1組の被験物質抽出物をウサギ血液と接触した状態に保ち、4時間インキュベートした。分光光度計において540nmでの標準溶液の吸収と比較することにより、上清中の遊離した血漿ヘモグロビンの濃度を算出した。溶血指数を標準的な式によって算出した。結果を表3bに要約する。
医療装置のために血液適合性試験を行って、42−O−(テトラヒドロフラン−3−イル)ラパマイシンおよび42−O−(オキセタン−3−イル)ラパマイシン化合物と接触する血液の生物学的安定性を評価する。被験物質とウサギ血液の相互作用を、血栓形成、凝固、血小板数および白血球数について確認した。試験結果を表3cおよび3dに示す。
42−O−(オキセタン−3−イル)ラパマイシン化合物および42−O−(テトラヒドロフラン−3−イル)ラパマイシン化合物のin−vitro作用強度
新規mTOR阻害剤42−O−(オキセタン−3−イル)ラパマイシン化合物および42−O−(テトラヒドロフラン−3−イル)ラパマイシン化合物とラパマイシンの相対的抗増殖効果のin−vitro評価をヒトおよびウサギ平滑筋細胞培養モデルで行った。このin−vitro評価では、ヒト大動脈およびウサギ腸骨(illiac)動脈平滑筋細胞培養物を、細胞培養培地中5桁の濃度にわたる漸増用量の42−O−(オキセタン−3−イル)ラパマイシン化合物、42−O−(テトラヒドロフラン−3−イル)ラパマイシン化合物およびラパマイシンに付した。細胞培養物の再生能力を、薬物曝露後、生存細胞を変色させるブロモデオキシウリジン(BrdU)着色試薬の添加により評価した。分光光度計マイクロプレートリーダー(BMG Labtech、FLUOstar OPTIMA)を使用して450nmの波長で着色の程度を定量した。より高いOD読取り値は、細胞DNAへのBrdUの取り込み増加を表し、したがって、より活発な増殖を表す。対照的に、より低いOD値は、BrdUに基づきより少ない取り込み、および細胞阻害へのシフトを表す。100%非阻害成長を表す陽性対照OD値を引くことによって、成長阻害を算出した。
支持体としての生体分解性ポリマーの混合物80mg ポリL−ラクチド、23mg ポリ(ラクチド−co−グリコリド)と、59mg 42−O−(テトラヒドロフラン−3−イル)ラパマイシン(Merilimus−1)とを使用する製剤を50mLの二塩化メチレン溶媒に溶解して、明澄透明溶液を得る。その後、この溶液を医療装置表面にスプレーコーティングする。ポリビニルピロリドンのような急速放出性ポリマーの最上部保護層を、場合によっては設けてもよい。その後、溶媒を真空下で除去してもよい。
支持体としての脂質70mg 硬化ヒマシ油と、47mg 42−O−(テトラヒドロフラン−3−イル)ラパマイシン(Merilimus−1)とを使用する製剤を50mLの二塩化メチレン溶媒に溶解する。その後、この明澄透明溶液を医療装置表面にスプレーコーティングする。ポリビニルピロリドンのような急速放出性ポリマーの最上部保護層を、場合によっては設けてもよい。その後、溶媒を真空下で除去してもよい。
支持体としての生体分解性ポリマーナノ粒子の混合物800mg ポリL−ラクチド、300mg ポリ(ラクチド−co−グリコリド)と、250mg 42−O−(テトラヒドロフラン−3−イル)ラパマイシン(Merilimus−1)を使用する製剤を25mLの塩化メチレンに溶解する。その後、この溶液を、650mg オレイン酸ナトリウムと250mg ビタミンE−TPGSの150mLの水溶液に、高速撹拌しながら徐々に添加する。この結果、安定した懸濁液を得る。高圧ホモジナイザーに何度も通すことによって粒径を低減させる。得られた粒径は、50nmと250nmの間であった。
固体脂質ナノ粒子900mg 硬化ヒマシ油の支持体と、225mg 42−O−(テトラヒドロフラン−3−イル)ラパマイシン(Merilimus−1)とを使用する製剤を15mLの二塩化メチレンに溶解する。その後、この溶液を、500mg Poloxamer−188と150mg ビタミンE−TPGSの150mLの水溶液に、高速撹拌しながら徐々に添加する。この結果、安定した固体薬物−脂質懸濁液を得る。高圧ホモジナイザーに何度も通すことによって所望の粒径範囲を達成した。得られた粒径は、50nmと450nmの間であった。
Claims (20)
- 42−O−(テトラヒドロフラン−3−イル)ラパマイシン(Merilimus−1);
42−O−(オキセタン−3−イル)ラパマイシン(Merilimus−2);
42−O−(テトラヒドロピラン−3−イル)ラパマイシン(Merilimus−3);
42−O−(4−メチル,テトラヒドロフラン−3−イル)ラパマイシン;
42−O−(2,5,5−トリメチル,テトラヒドロフラン−3−イル)ラパマイシン;
42−O−(2,5−ジエチル−2−メチル,テトラヒドロフラン−3−イル)ラパマイシン;
42−O−(2H−ピラン−3−イル,テトラヒドロ−6−メトキシ−2−メチル)ラパマイシンおよび
42−O−(2H−ピラン−3−イル,テトラヒドロ−2,2−ジメチル−6−フェニル)ラパマイシン
から成る群より選択される、請求項1に記載の式(1)の42−O−(ヘテロアルコキシアルキル)ラパマイシン化合物。 - 42−O−(テトラヒドロフラン−3−イル)ラパマイシン(Merilimus−1)である、請求項2に記載の式(1)の42−O−(ヘテロアルコキシアルキル)ラパマイシン化合物。
- 42−O−(オキセタン−3−イル)ラパマイシン(Merilimus−2)である、請求項2に記載の式(1)の42−O−(ヘテロアルコキシアルキル)ラパマイシン化合物。
- 42−O−(テトラヒドロピラン−3−イル)ラパマイシン(Merilimus−3)である、請求項2に記載の式(1)の42−O−(ヘテロアルコキシアルキル)ラパマイシン化合物。
- a)ラパマイシンとトリフルオロメタンスルホン酸無水物とを有機塩基およびハロゲン化有機溶媒の存在下で反応させてトリフラート中間体を得ること;および
b)前記トリフラート中間体とテトラヒドロフラン−3−オール、オキセタン−3−オール、テトラヒドロピラン−3−オール、テトラヒドロ−4−メチルフラン−3−オール、テトラヒドロ−2,5,5−トリメチルフラン−3−オール、テトラヒドロ−2,5−ジエチル−2−メチルフラン−3−オール、テトラヒドロ−6−メトキシ−2−メチル2H−ピラン−3−オールおよびテトラヒドロ−2,2−ジメチル−6−フェニル2H−ピラン−3−オールから選択される4、5または6員3−ヒドロキシヘテロアルコキシアルキル化合物とをトリアルキルアミンおよびハロゲン化有機溶媒の存在下で反応させて、42−O−(ヘテロアルコキシアルキル)ラパマイシン化合物を得ること;および
c)前記42−O−(ヘテロアルコキシアルキル)ラパマイシン化合物を精製すること
を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の式(1)の42−O−(ヘテロアルコキシアルキル)ラパマイシン化合物の製造方法。 - 有機塩基が、ピリジンまたはその誘導体から選択され、1molのラパマイシンにつき3〜15molの量で使用される、請求項6に記載の製造方法。
- 1molの42−O−(ヘテロアルコキシアルキル)ラパマイシン化合物につき、前記トリフルオロメタンスルホン酸無水物を1〜10molの量で使用して、42−O−(ヘテロアルコキシアルキル)ラパマイシン化合物のトリフラート中間体を得る、請求項6に記載の製造方法。
- 不活性有機溶媒が、ハロゲン化有機溶媒から選択され、1重量部のラパマイシンに対して10〜30重量部の量で使用される、請求項6に記載の製造方法。
- トリアルキルアミンが、N,N−ジ−イソプロピルエチルアミンまたはN,N−ジ−n−ブチルエチルアミンから選択され、1molのラパマイシンにつき5〜20molの量で反応に使用される、請求項6に記載の製造方法。
- 3−ヒドロキシヘテロアルコキシアルキル化合物が、オキセタン−3−オール、テトラヒドロフラン−3−オール、テトラヒドロ−4−メチルフラン−3−オール、テトラヒドロ−2,5,5−トリメチルフラン−3−オール、テトラヒドロ−2,5−ジエチル−2−メチルフラン−3−オール、テトラヒロドピラン−3−オール、テトラヒドロ−6−メトキシ−2−メチル2H−ピラン−3−オールおよびテトラヒドロ−2,2−ジメチル−6−フェニル2H−ピラン−3−オールから選択され、1molのラパマイシンにつき1〜7molの量で反応に使用される、請求項6に記載の製造方法。
- 保存安定性を向上させるための酸化防止剤の添加により、精製された前記42−O−(ヘテロアルコキシアルキル)ラパマイシン化合物が安定化される、請求項6に記載の製造方法。
- 酸化防止剤が、ブチルヒドロキシトルエン(BHT)、DL−α−トコフェロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸パルミテート、3−tert−ブチル−4−ヒドロキシアニソール、2−tert−ブチル−4−ヒドロキシアニソールおよびフマル酸から選択され、100%(w/w)の42−O−(ヘテロアルコキシアルキル)ラパマイシン化合物に基づき、0.1%〜1.0%(w/w)の間で使用される、請求項12に記載の製造方法。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の式(1)の化合物とともに1つ以上の製薬用担体を含む、経口的に、非経口的に、静脈内的にまたは植込み型医療装置により投与可能な医薬組成物。
- 経口形態、注射剤形態および植込み型医療装置形態といった形態で製剤化される、請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記植込み型医療装置が、ステントおよびバルーンカテーテルである、請求項15に記載の医薬組成物。
- 1つ以上の製薬用担体と会合している請求項1〜5のいずれか1項に記載の式(1)の化合物を含み、経口的に、非経口的に、静脈内的に、または1つ以上の製薬用担体と会合している式1の化合物を含浸させた植込み型医療装置によって投与される、哺乳動物における再狭窄および血管閉塞から成る群より選択される高増殖性血管疾患を治療するための医薬組成物。
- 前記高増殖性血管疾患が再狭窄である、請求項17に記載の医薬組成物。
- 1つ以上の製薬用担体と会合している請求項1〜5のいずれか1項に記載の式(1)の化合物を含み、経口的に、非経口的に、静脈内的に、または1つ以上の製薬用担体と会合している式1の化合物を含浸させた植込み型医療装置によって投与される、血管損傷/炎症を修復するための医薬組成物。
- 高増殖性血管疾患の処置のための医薬品を調製するための、請求項1〜5のいずれか1項に記載の式(1)の化合物の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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