JP4195191B2 - エーロゾル化されたアクティブ・エージェントの投与 - Google Patents
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Description
(発明の分野)
本発明は、患者の肺へのアクティブ・エージェント処方物の投与に関する。とくに本発明は、アクティブ・エージェント処方物の全身性作用を向上させるために肺深部における吸収によってアクティブ・エージェント処方物を患者の肺に投与する方法と装置に関する。作用の向上を達成するためには、1分間当り17リットル以下のアクティブ・エージェント処方物の平均吸入流量を維持しなければならない。
【0002】
(発明の背景)
薬物療法が成功するためには患者への効果的な投与が重要な局面となる。さまざまな導入経路があり、各々はそれ自体の長所および短所を有する。丸薬、カプセル、エリキシルなどの経口薬剤投与は多分最も便利な方法であろうが、多くの薬剤が、吸収されるようになる前に消化器官において劣化する。皮下注射はタンパク質の投与を含めて全身性薬剤投与の効果的な経路であることが多いが、患者の受け入れ度合いは低いという欠点がある。1日に1回または複数回インシュリンなどの薬剤を注射することは患者のコンプライアンスを悪くする源泉となり得ることが多いので、経皮、鼻内、直腸内、膣内、および肺投与を含むさまざまな代替の投薬経路も開発されてきた。
【0003】
インシュリンは、正常な(非糖尿病性の)個人の膵臓ベータ細胞の中で生成される約6000ダルトンの分子量を有する50アミノ酸ポリペプチド・ホルモンである。インシュリンは、血液のブドウ糖レベルを低下させることによって炭水化物代謝を調整するために必要なものである。この血糖値を調整する身体の能力が阻害されると、その結果糖尿病が生ずる。糖尿病には2つの主な形式がある。形式Iでは、膵臓のインシュリン分泌細胞が破壊されている。したがって、インシュリンの生成はほぼ完全に停止する。形式IIでは、身体はインシュリンを生成するが、その量は血糖値を正常な範囲に調整するには不十分であるか、またはインシュリン受容体が血液中のインシュリンを適切に処理することができないかのいずれかである。形式Iの糖尿病患者の残存者は、許容血糖値を維持するためにインシュリンの頻繁な長期投薬に依存している。形式IIの糖尿病患者は、インシュリンの投薬を必要とするが、日常のインシュリン注射の必要性を避けるために食餌療法、運動、または経口投薬を行うことが多い。
【0004】
インシュリンは最も普遍的には、皮下注射によって一般的に腹部または上大腿部に投薬される。許容血糖値を維持するためには、通常食餌の前に1日に少なくとも1〜2回、基礎インシュリンの注射を必要とすることが多く、必要な場合には速効性インシュリンの補足注射を行う。血糖値は一般的に50mg/dl〜300mg/dlの間にあるべきで、好ましくは約80mg/dl〜120mg/dlの間で、目標血糖値は100mg/dlである。糖尿病の侵襲的治療は、患者による家庭用診断キットを使用する血糖値の密な監視とともに、さらに頻繁な注射を必要とする可能性がある。
【0005】
注射によるインシュリンの投薬は多くの点で望ましくない。第1に、多くの患者には、許容血糖値を維持するために必要に応じて頻繁に彼ら自身で注射することは困難で厄介であることがわかる。このような不本意は推奨される治療上の摂生に対する非コンプライアンスにつながる可能性があり、これは最悪の場合には生命を脅かすことも可能である。さらにまた、皮下注射によるインシュリンの全身性吸収は、膵臓によるインシュリンの正常な放出と較べると比較的緩慢であり、速効性インシュリン処方物が採用されても45〜90分間を必要とすることが多い。したがって、身体的に侵襲的な注射を必要としない、インシュリンの全身的血液中レベルを正常な被験者に見られるようなレベルに急速にすることができる代替インシュリン処方物および投与経路を提供することが長い間の目標であった。
【0006】
Elliot他はAust.Paediatr.J.(1987)23:293−297に、半合成のヒトのインシュリンを6人の子供の糖尿病患者の気道へ霧状化投与したことを記載し、吸収効率は皮下投与と比較して低かった(20〜25%)が、これらの子供における糖尿病の管理はできたと判定している。Laube他の米国特許第5320094号は、Elliotおよびその他の多くの研究に注目して、インシュリンは肺に投与されたが、血糖値を正常な範囲内に下げるために肺へのインシュリン療法が十分であると応答した患者はいなかったと強調している。Laube他は、この問題は投与方法の結果として投与システムおよび/または口咽頭部における薬剤の損失によるものであり、肺内における最大限の付着が血液中のブドウ糖レベルを改善するはずであるという仮設を設けている。最大限の投与を達成するために、Laube他は、エーロゾル吸入時における吸気流量を30リットル/分以下、好ましくは約17リットル/分に制御した。その投与システムは、インシュリンを受け容れるための投薬室、インシュリンが取り出された出口開口、および吸気流量を制御するための流量制限開口を含む。
【0007】
Rubsamen他の米国特許第5364838号および同第5672581号は、測定された量のエーロゾル化されたインシュリンの投与を記載している。患者の吸気流量と吸気容量の測定から得られた情報に応答して、インシュリンが自動的に吸気流経路の中に放出される。監視装置が連続的にマイクロプロセッサに情報を送り、吸気サイクルにおける最適点に達していることをマイクロプロセッサが決定すると、マイクロプロセッサはインシュリンを放出させるバルブを開放する。吸気流量は約0.1〜2.0リットル/秒の範囲にあり、容量は約0.1〜0.8リットルの範囲にある。
【0008】
吸い込まれたインシュリンの投与を最適化するために行なわれた多くの努力によっても、糖尿病患者の目標血糖値を維持するための肺への十分にインシュリンを投与できる投与システムまたは方法はなかった。投与のためのこのようなシステムと方法は、他の多くのアクティブ・エージェントを投与するためにも有用になろう。
【0009】
(発明の概要)
したがって一態様では、本発明は、患者の肺にアクティブ・エージェント処方物を投与する方法を提案する。その方法は、17リットル/分以下の吸気流量で投与することを含む。アクティブ・エージェント処方物は乾燥粉体または霧状化された形で、もしくは推進剤を含む混合剤の中のエーロゾル化された粒体の形で供給することができる。
【0010】
もう1つの態様では、本発明は、患者の肺にインシュリンを投与する方法を提案する。その方法は、17リットル/分以下の吸気流量で投与することを含む。これは乾燥粉体の形で供給されることが好ましいが、霧状化された形でも、または推進剤を含む混合剤の中のエーロゾル化された粒体の形でも供給することができる。
【0011】
さらにもう1つの態様では、本発明は、エーロゾル化アクティブ・エージェント処方物の流量を17リットル/分以下に制限するための流量絞りを含む、エーロゾル化アクティブ・エージェントの生物学的利用能を向上させるための装置を提案する。流量絞りは、簡単なオリフィス、流量が増加すると抵抗を増すバルブ、流量が増加すると抵抗を減らすバルブ、または所望の流量以外ではすべての流量において高い抵抗をもたらすバルブの形にすることができる。
【0012】
さらに別の態様では、本発明は、アクティブ・エージェント処方物を17リットル/分以下の吸気流量で投与する、患者の肺にアクティブ・エージェント処方物を投与する装置を提案する。
【0013】
本発明はまた、エーロゾル化インシュリン処方物を17リットル/分以下の吸気流量で投与する、患者の肺にインシュリンを投与する装置を提案する。
【0014】
(発明の詳細な説明)
本発明は、アクティブ・エージェント処方物の吸気流量が17リットル/分以下である、アクティブ・エージェント処方物を肺に投与するための方法と装置とを提供する。本発明は意外にも、観察された以下に述べる高い吸気流量よりもアクティブ・エージェントの血液中レベルが増加した。
【0015】
定義
本明細書に記載する「アクティブ・エージェント」には、薬剤、薬品、化合物など、ある薬理学的な、利益になることが多い効果をもたらす物質の成分またはこれらの混合物が含まれる。これには、食物、食物補足品、栄養剤、薬品、ワクチン、ビタミン、およびその他の有益薬剤が含まれる。本明細書で使用されるように、これらの用語にはさらに、患者において局部的または全身的効果を発生させる生理学的または薬理学的に活性のあらゆる物質が含まれる。投与可能なアクティブ・エージェントには、抗生物質、抗ウイルス剤、抗てんかん薬、鎮痛薬、抗炎症剤、および気管支拡張剤が含まれ、またこのアクティブ・エージェントは、制限なしに、末梢神経、アドレナリン作用性受容体、コリン作用性受容体、骨格筋、心血管系、平滑筋、血液循環系、シナプス部位、神経効果器連接位置、内分泌系およびホルモン系、免疫学的系、生殖系、骨格系、オータコイド系、消化器系および***系、ヒスタミン系、および中枢神経系に作用する薬品を含む、無機化合物および有機化合物であってもよい。適当な薬剤は、たとえば多糖類、ステロイド、催眠薬および鎮静剤、精神勢力剤、精神安定剤、鎮痙剤、筋肉弛緩薬、パーキンソン病抑制剤、鎮痛剤、抗炎症薬、筋肉収縮剤、抗微生物剤、抗マラリア剤、避妊剤を含むホルモン剤、交感神経刺激剤、ポリペプチド、および生理学的効果を導き出すことのできるタンパク質、利尿剤、脂質調整剤、抗アンドロゲン剤、駆虫剤、新生組織形成剤、抗新生組織形成剤、低血糖剤、栄養剤および補足物、成長補足剤、脂肪、抗腸炎剤、電解質、ワクチン、および診断用薬剤から選択することができる。
【0016】
しかし、本発明において有用なアクティブ・エージェントは、インシュリン、カルシトニン、エリスロポエチン(EPO)、因子VIII、因子IX、セレデース、セレザイム、シクロスポリン、顆粒細胞群刺激因子(GCSF)、アルファ−1タンパク分解酵素、エクラトニン、顆粒大食細胞刺激因子(GMCSF)、成長ホルモン、ヒトの成長ホルモン(HGH)、成長ホルモン放出ホルモン(GHRH)、ヘパリン、低分子量ヘパリン(LMWH)、インターフェロン・アルファ、インターフェロン・ベータ、インターフェロン・ガンマ、インターロイキン−2、黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)、ソマトスタチン、オクトレオチドを含むソマトスタチン類似物、バソプレッシン類似物、リンパ腺刺激ホルモン(FSH)、インシュリンに似た成長因子、インシュリントロピン、インターロイキン−1受容体拮抗薬、インターロイキン−3、インターロイキン−4、インターロイキン−6、大食細胞群刺激因子(M−CSF)、神経成長因子、上皮小体ホルモン(PTH)、チモシン・アルファ1、IIb/IIIa抑制剤、アルファ−1抗トリプシン、呼吸合胞体ビールス抗体、嚢胞性線維症経膜調整(CFTR)遺伝子、デオキシリボヌクレアーゼ(Dナーゼ)、殺菌剤/透過性増加タンパク質(BPI)、抗CMV抗体、インターロイキン−1受容体、13−シス網膜酸、ペンタミジン・イセチオネート、硫酸アルブテロル、硫酸メタプロテレノール、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロン・アセトアミド、ブデソニド・アセトニド、臭化イプラトロビウム、フルニオソリッド、フルティカゾン、クロモリン・ナトリウム、酒石酸エルゴタミン、および上記の類似物、共働薬、および拮抗薬を含むが、これらに限られるものではない。アクティブ・エージェントはさらに、裸の核酸分子として存在する核酸、ウイルス媒体物質、付随するウイルス粒子、脂質または脂質含有物質の中に付随または組み込まれた核酸、プラスミドDNAまたはRNA、もしくは細胞とくに肺胞領域の細胞のトランスフェクションまたは変態に適した形式の他の核酸構造を含むこともできる。アクティブ・エージェントは、可溶性または不溶性の荷電または荷電されない分子、分子錯体の成分、または薬理学的に受け容れ可能な塩類などの、さまざまな形をとることができる。アクティブ・エージェントは天然に発生する分子であってもよく、または組換えによって作られるアクティブ・エージェントであってもよく、または1つまたは複数のアミノ酸が加わったか減らされた天然に発生するかまたは組換えによって作られるアクティブ・エージェントであってもよい。さらにアクティブ・エージェントは、ワクチンとしての使用に適した弱体化または死滅したウイルスを含むこともできる。アクティブ・エージェントがインシュリンである場合には、この用語には、天然抽出されたヒトのインシュリン、ウシおよび/または豚が抽出源であるインシュリン、組換えによって作られたヒトのインシュリン、組換えによって作られた豚またはウシのインシュリン、および上記のいずれかの混合物が含まれる。インシュリンはほぼ純粋な形のきれいなものにすることもできるが、商業的に処方されるように補形薬を含むこともある。また「インシュリン」という用語には、天然発生または組換え生成されたインシュリンの1つまたは複数のアミノ酸が除外または追加されたインシュリン類似物も含まれる。
【0017】
「エーロゾル化アクティブ・エージェント処方物」とは、肺への投与に適した処方物における上に定義したようなアクティブ・エージェントを意味する。エーロゾル化アクティブ・エージェント処方物は乾燥粉体の形にすることもでき、溶液、霧状化される懸濁液またはスラリーにすることもでき、もしくは適当な低沸点の高揮発性推進剤を含有する混合物の形であってもよい。エーロゾル化アクティブ・エージェント処方物の中に複数のアクティブ・エージェントを組み込んでもよいこと、および用語「エージェント」の使用は決して2つ以上のこのようなエージェントを含まないことを理解すべきである。
【0018】
「吸気流量」または「平均吸気流量」は、ここではエーロゾル化アクティブ・エージェント処方物が投与される流量を意味するために相互に交換可能に使用される。連続噴霧器に対しては、これは全呼吸にわたる流量になる。乾燥粉体吸入器またはMDIなどのエーロゾル・ボーラスを与える装置に対しては、これはエーロゾル・ボーラスが投与された期間に、エーロゾルが解剖学的デッド・スペースを通過する、すなわち唇から気道のジェネレーション(generation)6または8を越えて(約150mls)通過するのにかかる時間を足した全体を通しての平均流量となる。
【0019】
エーロゾル化アクティブ・エージェント処方物におけるアクティブ・エージェントの量は、治療上有効な量のアクティブ・エージェントを投与して所望の結果を達成するために必要な量である。実際には、これは特定の薬剤、条件の厳しさ、および所望の治療効果に応じて大幅に変化する。しかし装置は、0.001mg/日〜100mg/日、好ましくは0.01mg/日〜50mg/日の投薬量で投与しなければならないアクティブ・エージェントのためには一般に有用である。
【0020】
本発明は、少なくとも部分的には、アクティブ・エージェントが17リットル/分以下または好ましくは12リットル/分以下、さらに好ましくは10リットル/分またはそれ以下、およびしばしば5〜10リットル/分の吸気流量で患者に投与されるとき、肺への沈着およびこれによるアクティブ・エージェントの生物学的利用能は、アクティブ・エージェントが17リットル/分またはそれ以上の吸気流量で投与されるときとは反対に増加するという予想外の観察に基づくものである。Laube他(米国特許第5320094号)はエーロゾル化インシュリンの最適流量を17リットル/分と決定しており、30リットル/分までの流量が望ましいとしているので、より低い流量がより高い生物学的利用能を導く結果になることは意外であった。
【0021】
本発明における使用に適したアクティブ・エージェント処方物は、乾燥粉体、溶液、懸濁液または霧状化用スラリー、および推進剤の中に浮遊または溶解した粒子を含む。本発明における使用に適する乾燥粉体は、無定形アクティブ・エージェント、結晶性アクティブ・エージェント、および無定形と結晶性アクティブ・エージェント両方の混合物を含む。乾燥粉体アクティブ・エージェントは、肺胞の中に透過できるように選択された粒径、すなわち好ましくは10μmの質量中央径(MMD)、より好ましくは7.5μm以下、最も好ましくは5μm、通常は直径0.1μm〜5μmの範囲内にある粒径を有する。これらの粉体の投与された投薬量効率(DDE)は>30%、通常は>40%、好ましくは>50%、またしばしば>60%であり、エーロゾル粒径分布は約1.0〜5.0μmの質量中央空気動力学径(MMAD)、通常は1.5〜4.5μmのMMAD、好ましくは1.5〜4.0μmのMMADである。これらの乾燥粉体アクティブ・エージェントの水分は約10重量%以下、通常は約5重量%以下、好ましくは3重量%以下である。このようなアクティブ・エージェント粉体はWO95/24183およびWO96/32149に記載されており、これらは本明細書に参照として組み込まれている。
【0022】
乾燥粉体アクティブ・エージェント処方物は、結果として実質的に無定形粉体となる条件の下で噴霧乾燥によって準備されることが好ましい。通常は結晶の形であるバルク・アクティブ・エージェントは、生理学的に受け入れ可能な水性緩衝剤、一般的にはpH範囲が約2〜9であるクエン酸塩緩衝剤の中に溶解している。アクティブ・エージェントは0.01重量%〜1重量%、通常は0.1%〜0.2%の濃度で溶解している。それから溶液は、Niro A/S(デンマーク)、Buchi(スイス)などの商業的製造業者から入手可能な従来の噴霧乾燥器で噴霧乾燥することができ、この結果実質的に無定形粉体となる。これらの無定形粉体はまた、適当なアクティブ・エージェント溶液を、無定形構造を生成するための条件の下で凍結乾燥、真空乾燥、または蒸発乾燥を行なうことによって準備することもできる。このようにして生成された無定形アクティブ・エージェントを粉砕または摩砕して、所望のサイズ範囲内の粒子を生成することができる。乾燥粉体アクティブ・エージェントはまた結晶の形であってもよい。結晶性乾燥粉体は、バルク結晶性アクティブ・エージェントを粉砕またはジェット・ミリングによって準備することができる。
【0023】
本発明のアクティブ・エージェント粉体を、呼吸による肺への投薬に適した薬剤担体または補形薬と任意に組み合わせることもできる。このような担体は、患者に投与されている粉体におけるアクティブ・エージェントの濃度を減らすことが望まれるときには単に充てん剤として役に立つが、アクティブ・エージェントの効能と再生可能性を向上させるため、および流動性やコンシステンシーなどのアクティブ・エージェントの取扱い特性を改善して製造と粉体充てんを容易にするためには、粉体分散装置内における粉体の分散性を向上させることにも役立つ。このような補形薬は、(a)炭水化物、たとえば果糖、ガラクトース、ブドウ糖、D−マンノーゼ、ソルボーズなどの単糖類、ラクトース、トレハロース、セロビオーズなどの二糖類、2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンなどのシクロデキストリン、ラフィノース、マルトデキストリン、デキストランなどの多糖類、(b)グリシン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、システィン、リジンなどのアミノ酸、(c)クエン酸ナトリウム、アスコリビン酸ナトリウム、グルコン酸マグネシウム、グルコン酸ナトリウム、塩酸トロメタミンなどの有機酸や塩基から調製された有機塩、(d)ペプチド、およびアスパルテーム、ヒトの血清アルブミン、ゼラチンなどのタンパク質、および(e)マンニトール、キシリトールなどのアルディトールを含むが、これらに限られるものではない。好ましい担体の群には、ラクトース、トレハロース、ラフィノース、マルトデキストリン、グリシン、クエン酸ナトリウム、ヒトの血清アルブミン、およびマンニトールが含まれる。
【0024】
乾燥粉体アクティブ・エージェント処方物は、本明細書に参照として組み込まれているWO96/09085に記載されているような吸入治療システムの乾燥粉体吸入器を使用して投与することができるが、これは下記のように17リットル/分またはそれ以下の流量に制御するようになっている。乾燥粉体は、本明細書に参照として組み込まれている米国特許第5320094号においてLaubeらが記載している計量投薬吸入器を使用して投与することもできる。
【0025】
霧状化された溶液は、市販のアクティブ・エージェント処方物溶液をエーロゾル化することによって調製することができる。これらの溶液は、Puritan Bennet製のRaindropなどの噴射霧化器によって投与することができ、この使用はLaubeによって説明されている。溶液やスラリーの懸濁液を投与するための他の方法は、Rubsamenらの米国特許第5672581号に記載されている。振動圧電部材を使用する装置が、本明細書に参照として組み込まれているIvri他の米国特許第5586550号に記載されている。
【0026】
推進剤システムは、推進剤の中に溶解したアクティブ・エージェントまたは推進剤の中に浮遊するアクティブ・エージェント粒子を含む。これら両形式の処方物は、本明細書に参照として組み込まれているRubsamenらの米国特許第5672581号に記載されている。
【0027】
アクティブ・エージェントの生物学的利用能を向上させるためには、アクティブ・エージェント処方物の吸気流量を10リットル/分またはそれ以下に制限するように上記の装置を改変しなければならない。図1A、1B、2A、2B、3A、3B、4A、4Bは、簡単なオリフィスを使用する装置によって達成されるこの制限を示す。図5A、5B、6A、6B、7A、7Bは、図1A、2A、または3Aの装置のいずれかにおいて有用な代りの流量制御方法を示す。図1Aと1Bに示すような乾燥粉体アクティブ・エージェント処方物を投与するための装置に関しては、装置100は、本発明にしたがって吸気流量を10リットル/分またはそれ以下に制限する開口103を有する流量制限器102を含む。図1Aは、WO96/09085に記載の装置の分解図である。簡単に言えば、患者はアクティブ・エージェントのブリスタ(blister)を装置の基部106に挿入する。ハンドル108を起してアクティブ・エージェントを分散させるために空気を圧縮する。レバー110を下してブリスタ104を適所に上げる。ブリスタ104に穴をあけるボタン116を押し、圧縮空気によってアクティブ・エージェントを捕獲室112の中に放出する。患者は自分の口を吸い口114に当て、エーロゾル化されたアクティブ・エージェント処方物を10リットル/分またはそれ以下の流量で流量制限器102を通じて引き出す。
【0028】
図2A、2Bは、本発明による霧化器によって投与される吸気流量を制限するのに適した剛体室200を示す。Laubeらの特許に記載されているように、準備された剛体室200は、近位端202、遠位端204、および本体206を有する。近位端202は、病院用の霧化器で使用するために標準的な使い捨て吸い口を受け容れるように寸法決定された開口208を有する。装置の本体206は、エーロゾル化されたアクティブ・エージェントの外部源に結合するために適したサイズの開口部210を有する。エーロゾル化アクティブ・エージェント処方物は開口部210を通って室200に送られる。次いで開口部210は、エーロゾル化アクティブ・エージェントが室200の内部に含まれるように覆われる。遠位端204は、患者が開口208に取り付けられた吸い口を通じてエーロゾル化アクティブ・エージェント処方物を吸い込んだときに、アクティブ・エージェント処方物の吸気流量が10リットル/分またはそれ以下に維持されるように、流量制限器212この場合は一連の開口214を含む。
【0029】
推進剤駆動システムにおいて吸気流量を制限するために、図3A、3Bに示され、またさらにLaubeらの特許に記載されているように、計量投薬吸入器(MDI)300に流量制限器302を備えることができる。MDI300は吸い口304と剛体室306と共に示されている。吸い口304の近位端308は患者の口に置かれるようになっている。吸い口304の遠位端310は、室306の近位端312に固く取り付けられている。MDIは、操作中にはある投薬量のエーロゾル化アクティブ・エージェント処方物が室306の中に放出されるように取り付けられている。室306の遠位端314は、患者が吸い口304の近位端308を通じてアクティブ・エージェント処方物を吸入したときにアクティブ・エージェント処方物の吸気流量が10リットル/分またはそれ以下に維持されるように、流量制限器302、この場合は図3Bに示すような一連の開口318を含む。
【0030】
図1〜3の装置は、図4Aに示すような簡単なオリフィスを使用して所望の吸気流量を達成する。オリフィスを通る空気の流量はオリフィスの両端間における圧力低下の平方根に比例し、この場合、抵抗(R)は図4Bに示すように一定である。10リットル/分の流量を得るためには、必要な抵抗は約1cmH2O1/2/Lmin-1となる。これは流量制限器に約2〜4mm2の全オリフィス面積を含めることによって達成される。図1〜3に示す実施形態では、直径0.5〜0.9mmの開口が8〜12個あって、これらがこの流量を提供する。
【0031】
図5Aは、抵抗が流量の増加とともに増加するバルブ配置を示す。流量と抵抗との関係を図5Bに示す。このような配置は所望の流量で快適な吸入を可能にする。図4Aの配置では、10リットル/分における抵抗は約1cmH2O1/2/Lmin-1になろう。
【0032】
図6Aは、抵抗が流量の増加とともに低下するバルブ配置を示す。この配置は、エーロゾル・ボーラスの流量が10リットル/分以上に増加できるようにする前にエーロゾル・ボーラスが下部空気路に入っていることを保証するのに十分な緩速で投与できる場合に有用である。流量と抵抗との関係を図6Bに示す。
【0033】
図7Aは、所望の流量における場合を除いてあらゆる流量において抵抗が高くなるバルブ配置を示す。流量と抵抗との関係を図7Bに示す。10リットル/分における抵抗は0.25cmH2O1/2/Lmin-1になり、所望の流量以外では1cmH2O1/2/Lmin-1以上になろう。
【0034】
患者が10リットル/分またはそれ以下の流量で吸気することを習うように、制限されない装置を使用して患者に訓練することは、可能であるが少々望ましくないことである。
【0035】
下記の例は本発明を例示するものである。これを本発明の範囲を制限するものと解釈してはならない。この例の変形および等価物があることは、本発明の開示、図面、および請求の範囲に照らして当業者には明白になろう。
【0036】
例
材料と方法
材料
結晶質のヒトの亜鉛インシュリン26.3U/mgをEli Lilly and Company(インディアナ州インディアナポリス)から入手して、rpHPLCによる測定によって、>99%の純度であることがわかった。
ヒトのカルシトニンをCiba Geigy社から入手した。
低分子量のヘパリン・ナトリウム塩(平均分子量は〜6000)をSigma Chemical(ミズーリ州セントルイス)から入手した。
シクロスポリンA、BMP級を、Poli Industria Chemica,S.P.A.からのアセトン(融点148〜150℃)から結晶化された粉体として入手した。
ヒトの血清アルブミン(HSA)(Tentex Fr V、低内毒素、脂肪酸なし)をMiles Inc.(イリノイ州Kankalee)から入手した。
硫酸アルブテロルをProfarmac社(イタリア、ミラノ)から入手した。
USPマンニトールをRoquette Corporation(イリノイ州Gurnee)から入手した。
USPラクトースをSpectrum(ニュージャージー州ニュー・ブランスウィック)から入手した。
グリシンをSigma Chemical社(ミズーリ州セントルイス)から入手した。
クエン酸ナトリウム水化物、USPをJ.T.Baker(ニュージャージー州Phillipsburg)から入手した。
エタノール(200プルーフ、USP、NF級)をSpectrum(ニュージャージー州ニュー・ブランスウィック)から入手した。
【0037】
粉体の生成
マンニトールとグリシンを含むクエン酸ナトリウム緩衝剤の中にバルク結晶質インシュリンを溶解し、最終固体濃度7.5mg/mlおよびpH6.7±0.3を与えることによって、インシュリン粉体を生成した。噴霧乾燥器を110℃〜120℃の入口温度と5ml/分の液体供給量で操作し、この結果出口温度は70℃〜80℃となった。次に溶液を0.22μmフィルタでろ過して、Buchi噴霧乾燥器で噴霧乾燥し、微粒の白い無定形粉体を形成した。得られた粉体を乾燥した環境(<10%RH)の下で密に蓋をされた容器の中に貯蔵した。
【0038】
ヒトのカルシトニン26.7%を含む粉体を、ヒトのカルシトニンを含む水性混合物を噴霧乾燥して作った。この混合物は、脱イオン水1.0mL当り1.9mgのヒトのカルシトニンを4.3mg/mLのマンニトールと0.9mg/mLのクエン酸とにpH3.85で混合して調合した。混合物を、110℃〜120℃の入口温度と5.5ml/分の液体供給流量で操作されるBuchi噴霧乾燥器によって噴霧乾燥し、この結果出口温度は70℃〜80℃であった。水性混合物が消費されると、入口温度を緩やかに低下させて二次乾燥させることによって出口温度を約10分間80℃に維持した。得られた粉体を乾燥した環境(<10%RH)の下で密に蓋をされた容器の中に貯蔵した。
【0039】
低分子量(lmw)ヘパリン粉体93%を含む粉体を、lmwヘパリンを含む水性混合物を噴霧乾燥によって作った。この混合物は、脱イオン水1.0mL当り6.9mgのlmwヘパリンを0.5mg/mLのHSAとpH6.9で混合して調合した。混合物を、140℃の入口温度と3.8ml/分の液体供給流量で操作されるBuchi噴霧乾燥器において噴霧乾燥し、この結果出口温度は85℃であった。水性混合物が消費されると、入口温度を緩やかに低下させて二次乾燥させることによって出口温度を約10分間80℃に維持した。得られた粉体を乾燥した環境(<10%RH)の下で密に蓋をされた容器の中に貯蔵した。
【0040】
1.5gのシクロスポリンと50mLのエタノールを含む有機溶液を噴霧乾燥して、シクロスポリンを含む粉体を作った。酸素5%以下を含む窒素環境(N2環境<5%O2)を使用してBuchi噴霧乾燥器で溶液を乾燥したが、これは100℃の入口温度と5mL/分の液体供給流量で操作され、この結果出口温度は70℃であった。得られた粉体を乾燥した環境(<10%RH)の下で密に蓋をされた容器の中に貯蔵した。
【0041】
硫酸アルブテロルを含む水性混合物を乾燥して硫酸アルブテロル2.3%を含む粉体を作った。この混合物は、脱イオン水1.0mL当り0.60mgの硫酸アルブテロルと25.68mgのラクトースとをpH4.6で混合して調合した。混合物をNiro噴霧乾燥機で乾燥したが、これは120℃の入口温度と50mL/分の液体供給流量で操作され、この結果、出口温度は64.7℃〜67.2℃であった。得られた粉体を乾燥した環境(<10%RH)の下で密に蓋をされた容器の中に貯蔵した。
【0042】
粉体分析
粉体の粒径分布をHoriba CAPA−700粒径分析器において液体遠心沈殿によって測定し、続いてSedisperse A−11(ジョージア州NorcrossのMicrometrics社)によって粉体を分散した。粉体の水分は、Mitsubishi CA−06水分計を使用してカール・フィッシャー法によって測定した。エーロゾル粒径分布は、多段式インパクタ(ジョージア州SmyrnaのGraseby Andersen社)を使用して測定した。投与される薬用量効率(DDE)は、WO96/09085に記載されたものと類似のInhale Therapeutic Systemsのエーロゾル装置を使用して評価した。DDEは、エーロゾル装置を2.5秒間作動させてガラス繊維のフィルタ(Gelman、47mm径)を通して真空を引き出し(30L/分)、エーロゾル装置の吸い口から出てフィルタの上に捕獲されたブリスタ・パッケージ内に含まれていた正味の薬用量のパーセンテージとして定義される。DDEは、フィルタ上に捕集された粉体の質量をブリスタ・パック内の粉体の質量で割って計算した。
【0043】
インシュリンの場合には、粉体処理前後のインシュリンの一貫性を、蒸留水の中に粉体の計量された部分を再融解させ、再融解した溶液を噴霧乾燥器の中に入れられた元の溶液と比較することによって、ヒトのインシュリンの参照規格に対して測定した。rpHPLCによる保持時間とピーク面積を使用して、インシュリン分子が過程中に化学的に変質したか、または劣化したかを判定した。UV吸収度を使用して、(278nmにおける)インシュリン濃度および(400nmにおける)不溶性凝集体の存在または不在を判定した。これに加えて、出発溶液および再組成溶液のpHも測定した。インシュリン粉体の無定形性を偏光顕微鏡によって確認した。
【0044】
生体内試験
吸入されるアクティブ・エージェントの生物学的利用能に対する吸入率変化の効果を検査するために、12人の個人に、無作為の順序で次のピークで持続された流量によってインシュリンを投薬した。
10L/分±5L/分
25L/分±5L/分
35L/分またはこれ以上
【0045】
Inhale Therapeutic Systems(カリフォルニア州San Carlos)の乾燥粉体吸入器を使用して、エ−ロゾル化されたアクティブ・エージェント粉体を投薬した。インシュリンの場合には、上述の3mgの無定形インシュリン粉体をブリスタ・パッケージの中に満たして、吸入器の中に挿入した。吸入器は粉体を分散させ、保持室の中で約240mlの容積で保持されたエーロゾル薬物雲を生成させた。保持室の容積は深呼吸による一回の吸入量(>2リットル)の小さな部分に相当した。室は、エーロゾル雲の吸入中に周辺空気が室の中に引き込まれてエーロゾル雲を室から押し出して肺に深く入れるように設計されている。各々3mgの乾燥粉体薬用量は82.5Uのインシュリンを含んでいた。
【0046】
被験者はアクティブ・エージェント吸入のために呼吸法を訓練された。そのステップは次のとおりであった。すなわち(1)被験者は機能的残気量まで息を吐き出し、吸入器の吸い口の周りを唇で包み、(2)エーロゾル化されたアクティブ・エージェントの雲はブリスタ・パックから吸入器の保持室の中へ分散し、(3)被験者は全肺気量に達するまで指定された流量で吸入し(これは室からすべてのエーロゾルを除去したはずである)、(4)被験者は吸入器から口を離して、5秒間息を止め、そして(5)被験者は静かに吐き出して正常の呼気レベルになり、正常の呼吸に戻る。
【0047】
実験条件を標準化するために、すべての被験者はインシュリン投薬の前に少なくとも8時間断食し、投薬後の最初の6時間は横になったり、食事したり、カフェイン入りの飲み物を飲んだりすることを控える必要があった。インシュリン投薬の30分前と15分前、および吸入開始後、0(インシュリン投薬の直前)、5、10、20、30、45、60、90、120、180、240、300、360分後に血液が採取された。
【0048】
被験者の肺機能を判定するために、投薬の前に各被験者について肺活量測定を実施した。FEV1は予想した正常値の少なくとも70%はあった。アクティブ・エージェント粉体の吸入が気管支収縮または肺機能のその他の変化の原因になったかどうかを判定するために、各アクティブ・エージェント投薬開始の30、60、360分前と30、60、360分後に肺活量測定も実施した。各時点で各被験者は3回の強制呼気量テストを実施した。
【0049】
適切な吸入流量を得るために、被験者は吸入測定装置からの出力値を見ることができ、自分の吸入流量を装置からの出力部における所望流量に合わせるように試みることを教えられた。10L/分の流量では吸入は約15秒間続いた。25L/分の流量では吸入は約6秒間を必要とした。>35L/分の流量では被験者はできるだけ速く吸入するように教えられた。
【0050】
例1−インシュリン粉体
インシュリン粉体を上記のように調合して、やはり上記のように患者に投薬した。生物学的利用能、ピーク・インシュリン濃度、およびピーク・インシュリン濃度までの時間は下記の表1に示すとおりであった。
【0051】
数字は意外にも、10リットル/分またはそれ以下の吸気流量が、17リットル/分またはそれ以上の吸気流量の場合よりも高いインシュリン生物学的利用能(AUC)とより高いピーク・インシュリン濃度(Cmax)を達成したことを示している。さらに血糖値調節(AUC)は9.1リットル/分の吸気流量の場合に、それより高い流量における場合よりも高く、最高濃度(Cmax)はより低い流量の場合に低かった。したがって、17リットル/分以下、好ましくは10リットル/分またはそれ以下の吸気流量が、最適のインシュリン投与とブドウ糖の血中値調節のために望ましい。
【0052】
【表1】
【0053】
例2−ヒトのカルシトニン粉体
ヒトのカルシトニン粉体を上述のように調合した。患者への投薬によって、17リットル/分以下の流量は、結果的に17リットル/分以上の流量の場合よりも高い生物学的利用能とより短いピーク濃度までの時間となる。
【0054】
例3−ヘパリン粉体
低分子量ヘパリン粉体を上述のように調合した。患者への投薬によって、17リットル/分以下の流量は、結果的に17リットル/分以上の流量の場合よりも高い生物学的利用能とより短いピーク濃度までの時間となる。
【0055】
例4−シクロスポリン粉体
シクロスポリンA粉体を上述のように調合した。患者への投薬によって、17リットル/分以下の流量は、結果的に17リットル/分以上の流量の場合よりも高い肺沈着と、これによる治療効果の向上となる。
【0056】
例5−硫酸アルブテロル粉体
硫酸アルブテロル粉体を上述のように調合した。患者への投薬によって、17リットル/分以下の流量は、結果的に17リットル/分以上の流量の場合よりも高い肺沈着と、これによる治療効果の向上となる。
【0057】
本明細書に述べた各公開物、特許、および特許出願の開示は、あたかも各公開物、特許、および特許出願が参照によって合体されるために明確かつ個別に示されているかのように、本明細書に参照によって合体されている。
【図面の簡単な説明】
【図1A】 本発明による乾燥粉体アクティブ・エージェント処方物投与装置の一実施形態の斜視図である。
【図1B】 図1Aに示す実施形態の立面図である。
【図2A】 本発明による霧状化アクティブ・エージェント処方物投与装置の一実施形態の断面図である。
【図2B】 図2Aに示す実施形態の立面図である。
【図3A】 本発明による推進剤によって推進されるアクティブ・エージェント処方物の投与装置の一実施形態の斜視図である。
【図3B】 図3Aに示す実施形態の立面図である。
【図4】 簡単なオリフィスの斜視図(A)と図4Aのオリフィスから得られた抵抗の形式を示すグラフ(B)である。
【図5】 流量の増加とともに抵抗を増加させるバルブの斜視図(A)と図5Aのバルブから得られた抵抗の形式を示すグラフ(B)である。
【図6】 流量の減少とともに抵抗を増加させるバルブの斜視図(A)と図6Aのバルブから得られた抵抗の形式を示すグラフ(B)である。
【図7】 所望の流量以外ではすべての流量において高い抵抗をもたらすバルブの斜視図(A)と図7Aのバルブから得られた抵抗の形式を示すグラフ(B)である。
Claims (5)
- エーロゾル化されたアクティブ・エージェント処方物を17リットル/分以下の流量に制限する流量制限器を含み、その流量制限器が流量の増加と共に抵抗を変化させる機械的に動作するバルブであることをと特徴とするアクティブ・エージェントを患者の肺に投与する装置。
- 流量制限器が流量の増加と共に抵抗を増加させるためのバルブである請求項1に記載の装置。
- 流量制限器が流量の増加と共に抵抗を低下させるためのバルブである請求項1に記載の装置。
- 流量制限器が所望の流量以外ではすべての流量において高い抵抗をもたらすバルブである請求項1に記載の装置。
- アクティブ・エージェントが、インシュリン、シクロスポリン、上皮小体ホルモン、リンパ腺刺激ホルモン、アルファ−1抗トリプシン、ブデソニド、ヒトの成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、インターフェロン・アルファ、インターフェロン・ベータ、細胞群刺激因子、黄体形成ホルモン放出ホルモン、カルシトニン、低分子量ヘパリン、ソマトスタチン、呼吸合胞体ビールス抗体、エリスロポエチン、因子VIII、因子IX、セレデース、セレザイムおよびこれらの類似物、共働薬、および拮抗薬からなる群から選択される請求項1に記載の装置。
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