KR20010041924A

KR20010041924A - 에어로졸형 활성 제제 전달 방법

Info

Publication number: KR20010041924A
Application number: KR1020007010232A
Authority: KR
Inventors: 클라크앤드류; 파울즈조지에이취
Original assignee: 인헤일 테라퓨틱 시스템즈 인크.
Priority date: 1998-03-16
Filing date: 1999-03-11
Publication date: 2001-05-25
Also published as: US20050090798A1; NO20004627L; DZ2744A1; JP4195191B2; PE20000346A1; WO1999047196A1; HRP20000608A2; HUP0100848A1; HUP0100848A3; EA003196B1; LV12586A; MA26033A1; LT2000095A; CO5060522A1; EA200000823A1; CA2322045C; AP1342A; TR200002692T2; AR018161A1; AU2980399A

Abstract

본 발명은 인간 환자의 폐로 활성 제제를 전달하는 방법 및 그 장치에 관한 것이다. 활성 제제는 건식 분말 형태이거나, 분무화되거나 또는 추진제와의 혼합물 상태일 수 있다. 활성 제제는 1분당 17 리터 미만의 흡기 유속으로 환자에게 전달한다. 활성 제제의 생체 이용성은 1분당 17 리터 이상의 흡기 유속과 비교할 때 상기 유속에서 증가되는 것으로 확인되었다.

Description

에어로졸형 활성 제제 전달 방법{AEROSOLIZED ACTIVE AGENT DELIVERY}

환자에게로의 효과적인 전달은 임의의 성공적인 약물 요법의 중요한 측면이다. 다양한 경로의 전달 방법이 존재하며, 이들 방법은 각각 그 고유의 장점과 단점을 가지고 있다. 환약, 캡슐, 엘릭시르 등의 경구적 약물 전달법이 아마도 가장 편리한 방법이지만, 다수의 약물은 이들이 흡수될 수 있기 전에 소화관에서 분해된다. 피하 주사가 흔히 단백질의 전달을 포함하여 전신성 약물 전달에 효과적인 경로이나, 환자 허용도가 낮다. 하루에 1회 이상 주사하는 인슐린 같은 약물의 주사는 자주 불량한 환자 순응성의 원인이 될 수 있고, 다양한 또 다른 투여 경로 역시 개발되었는데, 예컨대, 경피, 비강내, 직장내, 질내 및 폐를 통한 전달을 들 수 있다.

인슐린은 정상(비당뇨병자) 개체의 췌장 β-세포에서 생성되는 분자량 약 6,000 달톤의 50개 아미노산 폴리펩티드 호르몬이다. 인슐린은 혈당 레벨을 감소시킴으로써 탄수화물 대사를 조절하는 데 필수적이다. 신체가 혈당 레벨을 조절하는 능력이 손상되는 경우에 당뇨병이 생긴다. 두 가지 주요 유형의 당뇨병이 있다. I형에서는 췌장의 인슐린 분비 세포가 파괴된다. 그러므로, 인슐린 생산이 거의 완전히 정지된다. II형에서는 신체가 인슐린을 생산하지만, 혈당 레벨을 정상 범위 내로 조절하기에 불충분한 양으로 생산하거나, 또는 인슐린 수용체가 혈액에서 인슐린을 충분히 처리할 수 없다. I형 당뇨병 환자의 생존은 허용 가능한 혈당 레벨을 유지하기 위해 빈번하고 장기간인 인슐린 투여에 의존한다. II형 당뇨병은 인슐린 투여를 필요로 할 수 있으나, 인슐린을 매일 주사해야 할 필요성을 피하기 위해서는 식이요법, 운동 또는 경구 투약이 종종 사용된다.

인슐린은 가장 흔하게는 피하 주사, 통상 복부 또는 상부 대퇴부로의 피하 주사에 의해 투여된다. 허용 가능한 혈당 레벨을 유지하기 위해서는, 하루에 1회 또는 2회 이상 기본 인슐린을 투여할 필요성이 종종 있으며, 필요에 따라, 통상은 식사 전에 신속 작용 인슐린을 보충 주사한다. 혈당 레벨은 통상 50 ㎎/㎗ 내지 300 ㎎/㎗, 바람직하게는 약 80 ㎎/㎗ 내지 120 ㎎/㎗로 유지되어야 하고, 목표 혈당 레벨은 100 ㎎/㎗이다. 적극적인 당뇨병 치료는 가정용 진단 키트를 사용하여 환자에 의해 혈당 레벨을 면밀히 점검하면서 훨씬 더 빈번한 주사를 필요로 할 수 있다.

주사에 의한 인슐린 투여는 다수의 측면에서 바람직하지 않다. 먼저, 다수의 환자는 허용 가능한 혈당 레벨을 유지하는 데 자주 필요한 정도로 스스로 주사하는 것이 어렵고 성가신 일임을 발견한다. 그러한 거부감은 추천된 치료 체계에 대한 비순응성을 초래할 수 있는데, 이것은 대부분의 심각한 환자에서는 생명을 위협하는 요소가 될 수 있다. 더욱이, 피하 주사로부터의 인슐린의 전신 흡수는 췌장에 의한 인슐린의 정상 방출과 비교할 때 비교적 느리며, 자주 신속 작용 인슐린 제제를 이용할 때조차도 45분 내지 90분이 걸린다. 따라서, 신체 침투성 주사의 필요성을 회피하고, 정상 개체에게서 나타나는 인슐린의 신속한 전신 혈당 레벨을 제공할 수 있는 대체적인 인슐린 제제 및 투여 경로를 제공하는 것이 오래 동안 한 가지 목표가 되어 왔다.

문헌[Elliot 등, Aust. Paediatr. J.(1987)23:293-297]에는 6명의 어린이 당뇨병 환자의 호흡기로 반합성 인간 인슐린을 분무화하여 전달하는 방법이 기재되어 있고, 여기서는 상기 어린이들에게서 당뇨병을 제어할 수 있는지를 측정하였지만, 흡수 효율은 피하 전달과 비교할 때 낮았다(20~25%). Laube 등의 미국 특허 제5,320,094호에서는 Elliot 및 다수의 기타 연구를 언급하면서, 인슐린이 폐로 전달되었지만, 환자는 아무도 혈당 레벨을 정상 범위 내로 낮추기에 충분한 폐를 통한 인슐린 요법에 반응하지 않은 것으로 언급하고 있다. Laube 등은 이 문제가 전달 방법의 결과로서 전달계에서 및/또는 구강 인두에서의 약물의 상실로부터 기인한 것이라는 가설과, 폐 내의 침착을 최대화하면 혈액내 당의 제어를 개선할 수 있다는 가설을 세웠다. 최대 전달을 얻기 위해서, Laube 등은 에어로졸 흡입시에 30 리터/분 미만, 바람직하게는 약 17 리터/분의 유속으로 흡기 유속을 제어하였다. 전달계는 인슐린을 수용하는 투약실, 인슐린이 배출되는 출구 및 흡기 유속을 제어하는 유속 제한 개공을 구비하였다.

Rubsamen 등의 미국 특허 제5,364,838호 및 제5,672,581호는 측정량의 에어로졸형 인슐린을 전달하는 방법을 기재하고 있다. 인슐린은 환자의 흡기 유속 및 흡입 부피를 측정하여 얻어지는 정보에 대응하여 흡입 유로 내로 자동으로 방출된다. 점검 장치는 마이크로프로세서로 정보를 연속으로 전달하고, 마이크로프로세서가 호흡 사이클에서 최적 지점이 도달되는 시점을 측정할 때, 마이크로프로세서는 인슐린의 방출을 허용하는 밸브를 개방하도록 작동한다. 흡기 유속은 약 0.1 내지 2.0 리터/초의 범위이고, 부피는 약 0.1 내지 0.8 리터의 범위이다.

흡입된 인슐린의 전달을 최적화하기 위해 행해진 다양한 연구에도 불구하고, 당뇨병 환자에게서 목표 혈당 레벨을 유지하기에 충분한 폐로의 인슐린 전달을 제공하는 계 및 방법은 개시된 바 없다. 그러한 전달계 및 전달 방법은 다수의 기타 활성 제제의 전달에도 유용하다.

본 발명은 활성 제제의 폐를 통한 전달 방법에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명은 심폐에서의 흡수를 통해 활성 제제의 전신 생체 이용성을 증가시키기 위한 활성 제제의 폐를 통한 전달 방법 및 전달 장치에 관한 것이다. 활성 제제의 평균 흡기 유속은 1분당 17 리터 미만으로 유지하여야 생체 이용성을 증가시킬 수 있다.

도 1a는 본 발명의 건식 분말 활성 제제 전달 장치의 일 양태의 투시도이고, 도 1b는 이 장치의 정면도이다.

도 2a는 본 발명의 분무형 활성 제제 전달 장치의 일 양태의 횡단면도이고, 도 2b는 이 장치의 정면도이다.

도 3a는 본 발명의 추진제 구동 활성 제제 전달 장치의 일 양태의 투시도이고, 도 3b는 이 장치의 정면도이다.

도 4a는 간단한 오리피스의 투시도이고, 도 4b는 그로부터 얻어지는 저항의 유형을 나타내는 그래프이다.

도 5a는 유속의 증가에 따라 저항을 증가시키는 밸브의 투시도이고, 도 5b는 그로부터 얻어지는 저항의 유형을 나타내는 그래프이다.

도 6a는 유속의 증가에 따라 저항을 감소시키는 밸브의 투시도이고, 도 6b는 그로부터 얻어지는 저항의 유형을 나타내는 그래프이다.

도 7a는 목적 유속을 제외한 모든 유속에서 고저항을 제공하는 밸브의 투시도이고, 도 7b는 그로부터 얻어지는 저항의 유형을 나타내는 그래프이다.

발명의 상세한 설명

본 발명은 활성 제제의 흡기 유속이 17 리터/분 미만인 것이 특징인 활성 제제의 폐를 통한 전달 방법 및 전달 장치를 제공한다. 본 발명은 더 높은 흡기 유속 이후에 관찰되는 것보다 증가된 활성제 레벨을 제공한다는 점에서 놀라운 것이다.

정의

본 명세서에 언급된 "활성 제제"는 일정한 약리학적, 종종은 유익한 효과를 제공하는 제제, 약물, 화합물, 물질의 조성물 또는 혼합물을 포함한다. 이것은 식품, 식품 첨가물, 영양제, 약물, 백신, 비타민 및 기타 유익한 제제를 포함한다. 본 명세서에 사용된 상기 용어는 또한 환자에게서 국부적인 또는 전신 효과를 산출하는 임의의 생리학적 또는 약리학적 활성 물질을 포함한다. 전달될 수 있는 활성 제제로는 항생물질, 항비루스제, 항간질제, 진통제, 항염증제 및 기관지 확장제를 들 수 있고, 말초 신경, 아드레날린 작동성 수용체, 콜린 작동성 수용체, 골격근, 심혈관계, 평활근, 혈액 순환계, 시냅스 부위, 신경 효과기 연접부, 내분비선 및 호르몬계, 면역계, 재생계, 골격계, 오타코이트계, 영양계, 분비계, 히스타민계, 중추신경계에 작용하는 약물(이에 국한되지 않음)을 포함하여 무기 및 유기 화합물일 수 있다. 적합한 제제는 예컨대, 다당류, 스테로이드, 최면제, 진정제, 정신 여기제, 정온제, 항경련제, 근육 이완제, 항파킨슨제, 진통제, 항염증제, 근육 수축제, 항미생물제, 항말라리아제, 호르몬제(피임약, 교감신경 흥분제, 폴리펩티드 및 생리적 효과를 유도할 수 있는 단백질을 포함), 이뇨제, 지질 조절제, 항안드로겐제, 항기생충제, 이상증식제, 항이상증식제, 혈당저하제, 영양제 및 영양 보충제, 성장 보충제, 지방, 항장염제, 전해질, 백신 및 진단 제제 중에서 선택될 수 있다.

본 발명에 유용한 활성 제제의 예로는 인슐린, 칼시토닌, 에리스로포이에틴 (EPO), 인자 VIII, 인자 IX, 세레다제, 세레자임, 시클로스포린, 과립구 콜로니 자극 인자(GCSF), 알파-1 프로티나제 억제제, 엘카토닌, 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자(GMCSF), 성장 호르몬, 인간 성장 호르몬(HGH), 성장 호르몬 유리 호르몬 (GHRH), 헤파린, 저분자량 헤파린(LMWH), 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 인터루킨-2, 황체형성호르몬 유리 호르몬(LHRH), 소마토스타틴, 소마토스타틴 유사체(예: 옥트레오티드), 바소프레신 유사체, 여포 자극 호르몬(FSH), 인슐린 유사 성장 인자, 인슐린트로핀, 인터루킨-1 수용체 길항물질, 인터루킨-3-, 인터루킨-4, 인터루킨-6, 대식세포 콜로니 자극 인자(M-CSF), 신경 성장 인자, 부갑상선 호르몬(PTH), 티모신 알파 1, IIb/IIIa 억제제, 알파-1 항트립신, 호흡기 합포체 비루스 항체, 낭포성 섬유증 경막 조절인자(CFTR) 유전자, 데옥시리보뉴클레아제 (Dnase), 살균성/투과성 증가 단백질(BPI), 항-CMV 항체, 인터루킨-1 수용체, 13-시스 레티논산, 펜타미딘 이소티오에이트, 알부테롤 설페이트, 메타프로테레놀 설페이트, 베클로메타존 디프레피오네이트, 트리암시놀론 아세트아미드, 부데소니드 아세토니드, 이프라트로퓸 브로마이드, 플루니솔리드, 플루티카존, 크로몰린 나트륨, 에로타민 타르트레이트 및 유사체, 이들의 작동물질 및 길항물질을 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다. 활성 제제는 또한 무단백질 핵산 분자로 존재하는 핵산, 비루스 입자와 연합된 비루스 벡터, 지질 또는 지질 함유 물질과 연합되거나 이들 물질에 혼입된 핵산, 플라스미드 DNA 또는 RNA 또는 세포, 특히 폐포 영역 세포의 형질감염 또는 형질전환에 적합한 유형의 기타 핵산 구조물을 포함할 수 있다. 활성 제제는 가용성 및 불용성의 하전 또는 비하전 분자, 분자 복합체 또는 약리학적 허용염과 같이 다양한 형태를 가질 수 있다. 활성 제제는 자연에 존재하는 분자이거나 또는 재조합법으로 제조되거나 또는 하나 이상의 아미노산이 첨가 또는 결실된 자연 존재형 또는 재조합 제조형의 활성 제제의 유사체일 수 있다. 또한, 활성 제제는 백신으로 사용하기에 적합한 약독화된 생 또는 사멸된 비루스를 포함할 수 있다. 활성제가 인슐린인 경우에, 이 용어는 천연 추출형 인간 인슐린, 재조합 제조형 돼지 및 소의 인슐린 및 이들의 혼합물을 포함한다. 인슐린은 순수한 형태, 즉 실질적으로 정제된 형태일 수 있으나, 또한 상업용으로 제형화할 때 부형제를 포함할 수도 있다. "인슐린"이란 용어에는 자연 존재형 또는 재조합 제조형 인슐린에서 하나 이상의 아미노산이 결실 또는 첨가된 인슐린 유사체가 포함되기도 한다.

"에어로졸형 활성 제제"라는 용어는 폐를 통한 전달에 적합한 제제 형태의 상기 활성제를 의미한다. 에어로졸형 활성 제제는 건식 분말형일 수 있고, 용액, 현탁액 또는 분무화될 수 있는 슬러리이거나, 적합한 저비등점 고휘발성의 추진제와의 혼합물 상태일 수 있다. 1종 이상의 활성 제제를 에어로졸형 활성 제제 내로 혼입시킬 수 있고, "제제"라는 용어의 사용은 2종 이상의 그러한 제제의 사용을 어떤 식으로도 배제하지는 않는 것임을 이해할 수 있다.

"흡기 유속(inspiratory flow rate)" 또는 "평균 흡기 유속"이란 본 명세서에서 호환적으로 사용되는 것으로서, 에어로졸형 활성 제제가 전달되는 유속을 의미한다. 연속 분무기의 경우, 이것은 전체 호흡에 걸친 유속이다. 에어로졸 환괴를 제공하는 장치, 예컨대, 건식 분말 흡입기 또는 MDI의 경우, 이것은 에어로졸 환괴가 전달되는 기간과 에어로졸이 해부용 사망 공간을 횡단(즉, 입술로부터 기도의 6회 또는 8회 생성 까지(약 150㎖))하는 데 걸리는 시간 전체에 걸친 평균 유속이다.

에어로졸형 활성 제제 중의 활성 제제의 양은 목적하는 결과를 얻기 위해 치료학적으로 효과적인 양의 활성 제제를 전달하는 데 필요한 양이다. 실제로, 이 양은 특정 제제, 증상의 경중 및 목적하는 치료 효과에 따라 광범위하게 변한다. 그러나, 상기 장치는 일반적으로 0.001㎎/일 내지 100㎎/일, 바람직하게는 0.01㎎/일 내지 50㎎/일의 용량으로 전달되어야 하는 활성 제제에 유용하다.

본 발명은 적어도 일부는 활성 제제가 1분당 17 리터 미만, 바람직하게는 1분당 12 리터 미만, 더 바람직하게는 1분당 10리터 미만, 흔히는 1분당 5 내지 10 리터의 흡기 유속으로 환자에게 전달될 때, 활성 제제의 폐의 축적 및 따라서 그 생체 이용성은 활성 제제가 1분당 17 리터 이상의 흡기 유속에서 전달되는 경우와 반대로 증가한다는 예기치 못한 관찰에 근거한다. Laube 등(미국 특허 제5,320,094호)은 에어로졸형 인슐린의 최적 유속을 1분당 17 리터로, 그리고 1분당 최고 30 리터가 바람직함을 측정하였기 때문에, 더 낮은 유속이 더 높은 생체 이용성을 초래한다는 것은 놀라운 일이다.

본 발명에 사용하기에 적합한 활성 제제로는 건식 분말, 용액, 현탁액 또는 분무용 슬러리 및 추진제 내에 현탁 또는 용해된 입자를 들 수 있다. 본 발명에 사용하기에 적합한 건식 분말로는 무정형 활성 제제, 결정형 활성 제제 및 이들 무정형 및 결정형 활성 제제의 혼합물을 들 수 있다. 건식 분말 활성 제제는 폐포 내로 침투되도록 선별되는 입자 크기, 즉 10 ㎛ 질량 평균 직경(MMD), 바람직하게는 7.5 ㎛ 미만, 가장 바람직하게는 5 ㎛ 미만, 보통은 0.1 ㎛ 내지 5 ㎛의 범위를 가진다. 상기 분말의 전달 용량 효율(DDE)은 30%를 초과하고, 보통은 40%를 초과하며, 바람직하게는 50%를 초과하고, 종종 60%를 초과하며, 에어로졸 입자 크기 분포는 약 1.0~5.0 ㎛의 질량 평균 공기역학 직경(MMAD), 보통은 1.5~4.5 ㎛ MMAD, 바람직하게는 1.5~4.0 ㎛의 MMAD이다. 건식 분말 활성 제제는 습기 함량이 10 중량% 이하, 보통은 약 5 중량% 이하, 바람직하게는 약 3 중량% 이하이다. 그러한 활성 제제 분말은 본원에 참고로 인용한 WO 95/24183호 및 WO 96/32149호에 기재되어 있다.

건식 분말 제제는 실질적으로 무정형의 분말을 생성시키는 조건 하에 분무 건조시켜서 제조하는 것이 바람직하다. 원액 활성 제제, 보통 결정형의 제제는 생리학적 허용성 수성 완충제, 통상 pH가 약 2 내지 9인 시트레이트 완충제 중에 용해시킨다. 활성 제제는 농도 0.01 내지 1 중량%, 보통은 0.1 내지 0.2 중량%로 용해시킨다. 그 후, 이 용액을 나이로 A/S(덴마크), 부치(스위스) 등과 같은 제조사에서 시판되는 통상의 분무 건조기에서 분무 건조시켜 실질적으로 무정형 분말을 생성시킬 수 있다. 이들 무정형 분말은 또한 무정형 구조를 생성시키는 조건 하에 적합한 활성 제제 용액의 동결 건조, 진공 건조 또는 증발 건조에 의해 제조할 수 있다. 이렇게 생성된 무정형 활성 제제는 분쇄 또는 연마하여 목적하는 크기 범위 내의 입자를 생성시킬 수 있다. 건식 분말 활성제는 결정형으로 존재할 수 있다. 결정형 건식 분말은 결정형 원액 활성 제제를 분쇄 또는 젯 연마하여 제조할 수 있다.

본 발명의 활성 제제 분말은 호흡기 및 폐 투여에 적합한 약학적 담체 또는 부형제와 배합할 수도 있다. 그러한 담체는 환자에게 전달되는 분말내 활성 제제 농도를 감소시키고자 할 때는 단순히 증량제로 작용할 수 있으나, 분말 분산 장치 내에서 분말의 분산성을 개선하여 활성 제제의 더 효율적이고 재생 가능한 전달을 제공하고, 제조 및 분말 충전을 용이하게 하는 유동성 및 일관성과 같은 활성 제제의 특성의 취급을 개선하는 작용을 할 수도 있다. 그러한 부형제로는 (a) 탄수화물, 예컨대, 프럭토스, 갈락토스, 글루코스, D-만노스, 소르보스 등과 같은 단당류; 락토스, 트레할로스, 셀로비오스 등과 같은 이당류; 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린과 같은 시클로덱스트린; 및 라피노스, 말토덱스트린, 덱스트란 등과 같은 다당류; (b) 글리신, 아르기닌, 아스파르트산, 글루탐산, 시스테인, 리신 등과 같은 아미노산; (c) 시트르산나트륨, 아스코르빈산나트륨, 글루콘산마그네슘, 글루콘산나트륨, 트로메타민 히드로클로라이드 등과 같은 유기산 및 염기로부터 제조된 유기염; (d) 아스파탐, 인간 혈청 알부민, 젤라틴 등과 같은 펩티드 및 단백질; 및 (e) 만니톨, 크실리톨 등과 같은 알디톨이 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 담체의 바람직한 군으로는 락토스, 트레할로스, 라피노스, 말토덱스트린, 글리신, 시트르산나트륨, 인간 혈청 알부민 및 만니톨을 들 수 있다.

건식 분말 활성 제제는 본원에 참고로 인용한 WO 96/09085호에 기재된 바와 같고 유속을 후술하는 바와 같이 1분당 17 리터로 제어하도록 변형시킨 인헤일 테라퓨틱 시스템스의 건식 분말 흡입기를 사용하여 전달할 수 있다. 건식 분말은 본원에 참고로 인용한 Laube 등의 미국 특허 제5,320,094호에 기재된 바와 같은 계량 용량 흡입기를 사용하여 전달할 수 있다.

분무형 용액은 시판되는 활성 제제 용액을 에어로졸화하여 제조할 수 있다. 이들 용액은 Laube 등의 특허에 그 사용예가 기재되어 있는 퓨리탄 베네트에서 제조한 레인드롭과 같은 젯 분무기에 의해 전달될 수 있다. 슬러리 현탁액인 용액을 전달하는 기타 방법은 Rubsamen 등의 미국 특허 제5,672,581호에 기재되어 있다. 진동형 압전 소자를 사용하는 장치가 본원에 참고로 인용한 Ivri 등의 미국 특허 제5,586,550호에 기재되어 있다.

추진제계는 추진제 중에 용해된 활성 제제 또는 추진제에 현탁된 입자를 포함할 수 있다. 상기 유형의 제제는 둘다 본원에 참고로 인용한 Rubsamen 등의 미국 특허 제5,672,581호에 기재되어 있다.

활성 제제의 생체 이용성을 증가시키기 위해서, 전술한 장치는 1분당 10 리터 이하로 활성 제제의 흡기 유속을 제한하도록 변형시켜야 한다. 도 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 3b, 4a 및 4b는 간단한 오리피스를 사용하는 장치에 의해 얻어지는 그러한 제한을 나타낸다. 도 5a, 5b, 6a, 6b, 7a 및 7b는 도 1a, 2a 또는 3a 장치중 어느 하나에 유용한 대체적인 유속 제어 방법을 나타낸다. 도 1a 및 1b에 도시한 바와 같은 건실 분말 활성 제제를 전달하는 용도의 장치와 관련하여, 장치(100)는 흡기 유속을 본 발명에 따라 1분당 10 리터 이하로 제한하는 개공(103)이 있는 유속 제한기(102)를 구비한다. 도 1a는 WO 96/09085호에 기재된 장치의 분해도를 나타낸다. 간략히 언급하면, 환자는 장치의 기저부(106)로 활성 제제 발포제를 삽입한다. 핸들(108)을 잡아 당겨서 활성 제제의 분산용 공기를 압축한다. 레버(110)을 낮추어 발포제(104)를 들어 올린다. 버튼(116)을 떼어 발포제(104)를 천공하고, 포집실 (112) 내로 압축 공기와 함께 활성 제제를 방출한다. 환자는 마우스피스(114) 위로 입을 놓고, 에어로졸형 활성 제제는 유속 제한기(102)를 통해 1분당 10 리터 이하의 속도로 배출된다.

도 2a 및 2b는 본 발명에 따른 분무기에 의해 전달되는 흡기 유속을 제한하기에 적합한 강성 챔버(200)를 나타낸다. Laube 등의 특허에 기재된 바와 같이, 강성 챔버(200)는 기부 단(202), 말단(204) 및 주 구조체(206)를 구비하고 있다. 기부 단(202)는 병원 분무기로 사용하기 위한 표준의 1회용 마우스피스를 수납하도록 하는 크기를 가진 개공(208)을 가진다. 장치(206)의 구조체는 에어로졸형 활성 제제의 외부원에 연결시키기에 적합한 크기의 개구(210)를 가진다. 에어로졸형 활성 제제는 개구(210)를 통해 챔버(200)으로 전달된다. 개구(210)는 덮여서 에어로졸형 활성 제제가 챔버(200) 내에 함유되도록 한다. 말단(204)은 유속 제한기(212), 이 경우에는 환자가 구멍(208)에 부착된 마우스피스를 통해 활성 제제를 흡입할 때 활성 제제의 흡기 유속이 1분당 10 리터 이하로 유지되도록 일련의 개공(214)들을 보유한다.

추진제 구동 시스템 상에서 흡기 유속을 제한하기 위해서는, 계량 용량 흡입기(MDI)(300)가 도 3a 및 3b에 도시된 바와 같이, 그리고 Laube 등의 특허에 더 자세히 기재되어 있는 바와 같이 유속 제한기(302)를 구비할 수 있다. MDI(300)는 마우스피스(304) 및 강성 챔버(306)을 보유한 것으로 나타나 있다. 마우스피스(304)의 기부 단(308)은 환자의 입에 놓여지도록 조절된다. 마우스피스(304)의 말단(310)은 챔버(306)의 기부 단(312)에 견고하게 부착된다. MDI는 작동시에 에어로졸형 활성 제제의 일정 용량이 챔버(306) 내로 방출되도록 부착되어 있다. 챔버(306)의 말단(314)은 유속 제한기(302), 이 경우에는 환자가 마우스피스(304)의 기부 단(308)을 통해 활성 제제를 흡입할 때 활성 제제의 흡기 유속이 1분당 10 리터 이하로 유지되도록 도 3b에 도시한 바와 같이 일련의 구멍(318)들을 보유한다.

도 1 내지 도 3의 장치는 목적하는 흡기 유속을 얻기 위해 도 4a에 도시한 바와 같은 간단한 오리피스를 사용한다. 오리피스를 통한 기류의 속도는 그 곳을 가로지른 압력 강하의 평방근에 비례하고, 이 경우에 저항(R)은 도 4b에 나타낸 바와 같이 일정하다. 1분당 10 리터의 유속을 얻기 위해서, 필요한 저항은 대략 1 ㎝ H₂O^½/Lmin^-1이다. 이것은 전체 구멍 면적이 약 2 내지 4 ㎟인 유속 제한기를 구비함으로써 달성된다. 도 1 내지 도 3에 나타낸 양태에서는, 상기 유형의 유동을 제공하는 직경 0.5~0.9 ㎜인 구멍이 8~12개 있다.

도 5a는 유속의 증가에 따라 저항이 증가하는 밸브 장치를 나타낸다. 유속에 대한 저항의 비례 관계는 도 5b에 도시되어 있다. 그러한 장치는 목적하는 유속으로 쾌적하게 흡입할 수 있게 한다. 도 4a의 장치처럼, 1분당 10 리터에서의 저항은 대략 1 ㎝ H₂O^½/Lmin^-1이다.

도 6a는 유속의 증가에 따라 저항이 감소하는 밸브 장치를 나타낸다. 이 장치는 에어로졸 환괴가 그 유속이 1분당 10 리터 이상으로 증가하기 전에 더 낮은 기도로 들어갈 수 있을 만큼 서서히 전달될 수 있는 경우에 유용하다. 유속에 대한 저항의 비례 관계는 도 6b에 도시되어 있다.

도 7a는 목적하는 유속을 제외한 모든 유속에서 저항이 높은 밸브 장치를 나타낸다. 유속에 대한 저항의 비례 관계는 도 7b에 도시되어 있다. 1분당 10 리터에서의 저항은 0.25 ㎝ H₂O^½/Lmin^-1이고, 목적하는 유속 이외의 유속에서는 1 ㎝ H₂O^½/Lmin^-1보다 더 크다.

환자가 1분당 10 리터 이하의 유속에서 흡입할 수 있도록 제한되지 않는 장치를 사용하여 환자에게 훈련을 제공하는 것이 가능할 수도 있으나, 다소 덜 바람직하다.

이하의 실시예는 본 발명을 예시하는 것이다. 이들 실시예가 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 아니된다. 실시예의 변형예 및 등가물은 본 발명의 개시 사항, 본원에 첨부되는 도면 및 특허 청구의 범위를 고려하면 당업자에게는 자명한 사항이다.

발명의 개요

따라서, 일 측면에서, 본 발명은 인간 환자의 폐로 활성 제제를 전달하는 방법에 관한 것인데, 이 방법은 활성 제제를 1분당 17 리터 이하의 흡기 유속으로 제공하는 것을 특징으로 한다. 활성 제제는 건식 분말 또는 분무형으로 제공되거나 또는 추진제와의 혼합물 상태의 에어로졸형 입자 형태일 수도 있다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 인간 환자의 폐로 인슐린을 전달하는 방법에 관한 것인데, 이 방법은 인슐린을 1분당 17 리터 이하의 흡기 유속으로 제공하는 것을 특징으로 한다. 인슐린은 건식 분말형으로 제공되는 것이 바람직하나, 분무형이거나 또는 추진제와의 혼합물 상태의 에어로졸형 입자 형태일 수도 있다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 에어로졸형 활성 제제의 생체 이용성을 증가시키는 용도의 장치에 관한 것으로서, 이 장치는 에어로졸형 활성 제제의 유속을 1분당 17 리터 이하로 제한하는 유속 제한기를 구비한다. 유속 제한기는 간단한 오리피스, 유속의 증가에 따라 저항을 증가시키는 밸브, 유속의 증가에 따라 저항을 감소시키는 밸브 또는 목적하는 유속을 제외한 모든 유속에서 고저항을 제공하는 밸브의 형태일 수 있다.

추가의 측면에서, 본 발명은 인간 환자의 폐로 활성 제제를 전달하는 용도의 장치에 관한 것으로서, 이 장치는 에어로졸형 활성 제제를 1분당 17 리터 미만의 흡기 유속으로 전달하는 것을 특징으로 한다.

본 발명은 또한 인간 환자의 폐로 인슐린을 전달하는 용도의 장치에 관한 것으로서, 이 장치는 에어로졸형 인슐린 제제를 1분당 17 리터 미만의 흡기 유속으로 전달하는 것을 특징으로 한다.

재료 및 방법

재료

결정성 인간 아연 인슐린(26.3 U/㎎)은 인디애나주 인디애나폴리스 소재의 일라이 릴리 앤드 캄파니에서 입수하였는데, rpHPLC로 측정할 때 순도가 99%를 넘는 것으로 확인되었다.

인간 칼시토닌은 시바-가이기로부터 입수하였다.

저분자량 헤파린 나트륨 염(평균 분자량 ~6000)은 미주리주 세인트루이스 소재의 시그마 케미컬에서 입수하였다.

시클로스포린 A(BMP급)는 폴리 인더스티리아 케미카, S.p.A.에서 아세톤으로부터 결정화된 분말(융점 148~150℃)로서 입수하였다.

인간 혈청 알부민(HSA)(텐텍스 Fr V, 내독소 함량 낮음, 지방산 없음)은 마일스 인코포레이티드(일리노이주 캉카키)에서 입수하였다.

알부테롤 설페이트는 프로파마코(이태리 밀라노)에서 입수하였다.

USP 만니톨은 로퀘트 코포레이션(일리노이주 거니)에서 입수하였다.

USP 락토스는 스펙트럼(뉴저지주 뉴 브런스윅)에서 입수하였다.

글리신은 시그마 케미컬 캄파니(미주리주 세인트루이스)에서 구입하였다.

시트르산나트륨 이수화물(USP)는 J.T. 베이커(뉴저지주 필립스버그)에서 입수하였다.

에탄올(200 프루프, USP, NF급)은 스펙트럼(뉴저지주 뉴 브런스윅)에서 입수하였다.

분말 제조

인슐린 분말은 만니톨 및 글리신을 함유하는 시트르산나트륨 완충액에 원액 결정형 인슐린을 용해시켜서 최종 고체 농도를 7.5 ㎎/㎖, pH를 6.7±0.3이 되게 함으로써 제조하였다. 분무 건조기를 입구 온도 110℃ 내지 120℃, 공급액 유속 5 ㎖/min으로 작동시켜 출구 온도 70℃ 내지 80℃를 얻었다. 그 후, 용액을 0.22 ㎛ 필터를 통해 여과하고 부치 분무 건조기에서 분무 건조시켜 미세한 백색 무정형 분말을 형성하였다. 생성된 분말을 건조 환경(〈10% RH)에서 밀봉 용기에서 보관하였다.

26.7% 인간 칼시토닌을 함유하는 분말은 인간 칼시토닌을 함유하는 수성 혼합물을 분무 건조시켜서 제조하였다. 혼합물은 탈이온수 1.0 ㎖당 인간 칼시토닌 1.9 ㎎을 만니톨 4.3 ㎎/㎖ 및 pH 3.85의 시트레이트 완충액 0.9 ㎎/㎖와 배합하여 제조하였다. 혼합물은 입구 온도 110℃ 내지 120℃, 공급액 유속 5.5 ㎖/min으로 작동하여 출구 온도 70℃ 내지 80℃를 산출하는 부치 분무 건조기에서 분무 건조시켰다. 일단 수성 혼합물이 소모되면, 출구 온도는 입구 온도를 서서히 감소시켜서 약 10분 동안 80℃로 유지하여 2차 건조를 제공하였다. 생성된 분말을 건조 환경(〈10% RH)에서 밀봉 용기에 보관하였다.

93% 저분자량(lmv) 헤파린 분말을 함유하는 분말은 lmv 헤파린을 함유하는 수성 혼합물을 분무 건조시켜서 제조하였다. 혼합물은 탈이온수 1.0 ㎖당 lmv 헤파린 6.9 ㎎을 pH 6.9의 HSA 0.5 ㎎/㎖와 배합하여 제조하였다. 혼합물은 입구 온도 140℃, 공급액 유속 3.8 ㎖/min으로 작동하여 출구 온도 85℃를 산출하는 부치 분무 건조기에서 분무 건조시켰다. 일단 수성 혼합물이 소모되면, 출구 온도는 입구 온도를 서서히 감소시켜서 약 10분 동안 80℃로 유지하여 2차 건조를 제공하였다. 생성된 분말을 건조 환경(〈10% RH)에서 밀봉 용기에 보관하였다.

시클로스포린을 함유하는 분말은 시클로스포린 A 1.5g 및 에탄올 50 ㎖을 함유하는 유기 용액을 분무 건조시켜서 제조하였다. 이 용액은 입구 온도 100℃, 공급액 유속 5 ㎖/min으로 작동하여 출구 온도 70℃를 산출하며 5% 미만의 산소(5% 미만의 O₂의 N₂atm와 함께)를 함유하는 질소 분위기를 사용하는 부치 분무 건조기에서 분무 건조시켰다. 생성된 분말을 건조 환경(〈10% RH)에서 밀봉 용기에 보관하였다.

2.3% 알부테롤 설페이트를 함유하는 분말은 알부테롤 설페이트를 함유하는 수성 혼합물을 분무 건조시켜서 제조하였다. 혼합물은 탈이온수 1.0 ㎖당 알부테롤 0.60 ㎎ 및 락토스 25.68 ㎎을 pH 4.6에서 배합하여 제조하였다. 혼합물은 입구 온도 120℃, 공급액 유속 50 ㎖/min으로 작동하여 출구 온도 64.7℃ 내지 67.2℃를 산출하는 나이로 분무 건조기에서 분무 건조시켰다. 생성된 분말을 건조 환경(〈10% RH)에서 밀봉 용기에 보관하였다.

분말 분석

분말의 입자 크기 분포는 세디퍼스 A-11(조지아주 노르크로스 소재의 마이크로메트릭스)에 분말을 분산시킨 다음, 호리바 CAPA-700 입자 크기 분석기에서 액체 원심분리 침전법으로 측정하였다. 분말의 습기 함량은 미쯔비시 CA-06 모이스쳐 미터를 사용하여 칼 피셔 기법으로 측정하였다. 에어로졸 입자 크기 분포는 다단식 충격기(조지아주 스리르나 소재의 그레이스비 앤더슨)를 사용하여 측정하였다. 전달된 용량 효율(DDE)은 WO96/09085에 기재된 것과 유사한 인헤일 테라퓨틱 시스템의 에어로졸 장치를 사용하여 평가한다. DDE는 에어로졸 장치 마우스피스를 방출시키고 장치 작동후 2.5초 동안 진공이 유발되는(30ℓ/min) 유리 섬유 필터(겔만, 직경 47 ㎜) 상에 포집되는 발포제 패키지 내에 함유된 공칭 용량의 비율로서 정의된다. DDE는 필터 상에 수집된 분말의 질량을 발포제 팩내 분말의 질량으로 나누어서 계산하였다.

인슐린의 경우, 계량된 부분의 분말을 증류수에 재용해시키고, 재용해된 용액을 분무 건조기에 넣은 원액과 비교함으로써 분말 처리 전후 인슐린의 순도를 인간 인슐린의 비교 표준에 대해 측정하였다. rpHPLC에 의한 체류 시간 및 피크 면적을 사용하여 인슐린 분자가 공정 중에 화학적으로 변형 또는 분해되었는지 여부를 측정하였다. UV 흡광도를 사용하여 인슐린 농도(278 ㎚에서) 및 불용성 응집체의 존부(400 ㎚를 측정하였다. 또한, 출발 용액 및 재구성 용액의 pH를 측정하였다. 인슐린 분말의 무정형성은 편광 현미경 분석으로 확인하였다.

생체내 시험

흡입된 활성 제제의 생체 이용성에 흡입 속도의 변화가 미치는 효과를 시험하기 위해, 12명에게 다음과 같은 피크 지속 유속으로 무작위적 순서로 인슐린을 투여하였다:

10 ℓ/min ± 5 ℓ/min

25 ℓ/min ± 5 ℓ/min

35 ℓ/min 이상.

인헤일 테라퓨틱스 시스템(캘리포니아주 산 카를로스 소재)의 건식 분말 흡입기를 사용하여 에어로졸형 활성 제제 분말을 투여하였다. 인슐린의 경우, 전술한 무정형 인슐린 분말을 발포제 패키지 내로 충전하고, 흡입기 내로 삽입하였다. 흡입기는 분말을 분산시키고, 유자 챔버에서 부피 약 240 ㎖로 유지된 약물 치료 에어로졸 클라우드를 생성시켰다. 유지 챔버의 부피는 심호흡의 최소 분획(〉2 리터)이었다. 챔버는 에어로졸 클라우드의 흡입 중에, 주위 공기가 챔버 내로 유인되어 에어로졸 클라우드를 챔버로부터 밀어내고 폐 속으로 깊이 유입되도록 고안하였다.건식 분말 3 ㎎ 제형은 각각 인슐린을 82.5 U 함유하였다.

피검자는 활성 제제의 흡입을 위한 호흡 운동으로 훈련하였다. 그 단계는 다음과 같다: (1) 피검자는 기능적 잔류 용량까지 숨을 내쉬고, 흡입기의 마우스피스 주위로 입술을 덮었다; (2) 에어로졸형 활성 제제의 클라우드는 흡입기의 유지 챔버 내로 발포제 팩으로부터 분산시켰다; (3) 피검자는 전체 폐활량에 도달할 때까지 지정된 속도로 숨을 들이쉬었다(이것은 챔버로부터 에어로졸을 전부 제거하였음); (4) 피검자는 흡입기로부터 입을 떼고, 5초 동안 숨을 멈췄다; (5) 피검자는 부드럽게 정상 호기 레벨로 숨을 내쉬고, 정상 호흡을 회복하였다.

모든 피검자는 인슐린 투여 전에 8 시간 이상 단식하였고, 실험 조건을 표준화하기 위해 최초 6 시간 동안 눕기, 먹기 또는 카페인 음료 마시기를 금지하도록 요구 받았다. 인슐린 투여 30분 및 15분 전; 및 흡입 개시 0분(인슐린 투여 직전), 20, 20, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 300 및 360분)에 혈액을 채혈하였다.

투여 전에 각 피검자에게 폐활량 측정을 실시하여 그들이 폐 기능을 측정하였다. FEV₁은 예측된 정상치의 70% 이상이었다. 활성 제제 분말의 흡입이 기관지 수축 또는 폐 기능의 다른 변화를 야기하는 지를 측정하기 위해, 활성 제제 각 투여 개시 전, 30분후, 60분후 및 360분 후에 폐활량 측정을 수행하였다. 각 시간점에서, 각 피검자는 3회의 강제 호기 부피 시험을 수행하였다.

적당한 흡기 유속을 얻기 위해, 피검자는 흡입 측정 장치로부터 출력 자료를 관찰할 수 있고, 장치로부터의 출력 자료 상에서 그 흡입 속도를 목적 속도에 일치시키도록 하라는 지시를 받았다. 10 ℓ/min의 속도의 경우, 흡입은 약 15초 동안 지속되었다. 25 ℓ/min의 흡입 속도의 경우, 흡입은 약 6초를 필요로 하였다. 35 ℓ/min을 초과하는 흡입 속도의 경우, 피검자에게는 가능한한 신속하게 흡입하라는 지시가 주어졌다.

실시예 1

인슐린 분말

인슐린 분말은 전술한 바와 같이 제조하여 또한 전술한 바와 같이 환자들에게 투여하였다. 생체 이용성, 피크 인슐린 농도 및 피크 인슐린 농도에 이르는 시간은 하기 표 1에 나타냈다. 수치들은 놀랍게도 1분당 17.0 리터 이상의 흡기 유속의 경우보다 1분당 10 리터 이하의 흡기 유속이 인슐린의 더 높은 생체 이용률 (AUC) 및 인슐린의 더 높은 피크 농도(Cmax)를 달성함을 나타내고 있다. 또한, 혈당 레벨 제어(AUC)는 더 높은 유속의 경우보다 1분당 9.1 리터의 흡기 유속의 경우에 더 높고, 최대 농도(Cmax)는 더 낮은 유속의 경우에 더 낮았다. 따라서, 1분당 17 리터 이하의 유속, 바람직하게는 1분단 10 리터 이하의 유속이 최적 인슐린 전달 및 혈당 레벨 제어에 바람직하다.

상이한 흡기 유속에서 흡입된 인슐린 에어로졸에 대한 약리역학 및 약리동력학적 인자의 요약

피크 지속 유속[ℓ/min]	에어러졸 투여중의 평균 유속[ℓ/min]	인슐린 수치	포도당 수치
피크 지속 유속[ℓ/min]	에어러졸 투여중의 평균 유속[ℓ/min]	t_max[min]	C_max[mU/㎖]	AUC_0~360[mU.min/㎖]	t_max[min]	C_max[mU/㎖]	AUC_0~360[mU.min/㎖]
〉35	21.1±4.5	48.8±13.0	21.0±8.0	2052± 1342	28.7±6.6	77.5±29.2	5588± 747
25 이하	17.0±4.9	46.3±26.0	21.7±7.4	2555± 873	30.9±12.8	91.3±28.9	5461± 2931
10 이하	9.1±1.7	41.7±8.1	31.6±16.0	3502± 1342	38.8±13.2	67.5±17.5	6230± 1908

실시예 2

인간 칼시토닌 분말

인간 칼시토닌 분말은 상기와 같이 제조하였다. 환자에게 투여 시에, 1분당 17 리터 이하의 유속은 1분당 17 리터 이상의 유속의 경우보다 더 높은 생체 이용성 및 피크 농도에 이르는 시간의 단축을 초래할 수 있다.

실시예 3

헤파린 분말

저분자량의 헤파린 분말은 상기와 같이 제조하였다. 환자에게 투여 시에, 1분당 17 리터 이하의 유속은 1분당 17 리터 이상의 유속의 경우보다 더 높은 생체 이용성 및 피크 농도에 이르는 시간의 단축을 초래할 수 있다.

실시예 4

시클로스포린 분말

시클로스포린 A 분말은 상기와 같이 제조하였다. 환자에게 투여 시에, 1분당 17 리터 이하의 유속은 1분당 17 리터 이상의 유속의 경우보다 더 높은 폐 축적률 및 따라서 증가된 치료 효과를 초래할 수 있다.

실시예 5

알부테롤 설페이트 분말

알부테롤 설페이트 분말은 상기와 같이 제조하였다. 환자에게 투여 시에, 1분당 17 리터 이하의 유속은 1분당 17 리터 이상의 유속의 경우보다 더 높은 폐 축적률 및 따라서 증가된 치료 효과를 초래할 수 있다.

본 명세서에 언급된 각 공개문헌, 특허 또는 특허출원의 개시 사항은 각각의 공개문헌, 특허 또는 특허출원이 구체적이고 개별적으로 참고로 인용되고 있는 것으로 나타나는 것과 동일한 정도로 참고로 인용한 것이다.

Claims

에어로졸형 활성 제제를 1분당 17 리터 미만의 흡기 유속으로 전달하는 것이 특징인 인간 환자의 폐로 활성 제제를 전달하는 방법.
제1항에 있어서, 흡기 유속이 1분당 10 리터 이하인 것이 특징인 인간 환자의 폐로 활성 제제를 전달하는 방법.
제1항에 있어서, 에어로졸형 활성 제제가 건식 분말 형태로 활성 제제를 포함하는 것이 특징인 인간 환자의 폐로 활성 제제를 전달하는 방법.
제1항에 있어서, 에어로졸형 활성 제제가 분무 형태로 활성 제제를 포함하는 것이 특징인 인간 환자의 폐로 활성 제제를 전달하는 방법.
제1항에 있어서, 에어로졸형 활성 제제가 추진제와의 혼합물 상태로 활성 제제를 포함하는 것이 특징인 인간 환자의 폐로 활성 제제를 전달하는 방법.
제1항에 있어서, 에어로졸형 활성 제제가 활성 제제 용액을 포함하는 것이 특징인 인간 환자의 폐로 활성 제제를 전달하는 방법.
제1항에 있어서, 에어로졸형 활성 제제가 활성 제제 현탁액을 포함하는 것이 특징인 인간 환자의 폐로 활성 제제를 전달하는 방법.
제1항에 있어서, 에어로졸형 활성 제제가 활성 제제 슬러리를 포함하는 것이 특징인 인간 환자의 폐로 활성 제제를 전달하는 방법.
제1항에 있어서, 활성 제제가 시클로스포린, 부갑상선 호르몬, 여포 자극 호르몬, 알파-1-안티트립신, 부데소니드, 인간 성장 호르몬, 성장 호르몬 유리 호르몬, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 성장 콜로니 자극 인자, 황체형성호르몬 유리 호르몬, 칼시토닌, 저분자량 헤파린, 소마토스타틴, 호흡기 합포체 비루스 항체, 에리스로포이에틴, 인자 VIII, 인자 IX, 세레다제, 세레자임 및 이들의 유사체, 작동물질 및 길항물질로 구성된 군에서 선택되는 것이 특징인 인간 환자의 폐로 활성 제제를 전달하는 방법.
에어로졸형 인슐린 제제를 1분당 17 리터 미만의 흡기 유속으로 전달하는 것이 특징인 인간 환자의 폐로 인슐린을 전달하는 방법.
활성 제제의 생체 이용성을 증가시키는 용도의 장치로서, 에어로졸형 활성 제제의 유속을 1분당 17 리터 미만으로 제한하는 유속 제한기를 구비하는 것이 특징인 활성 제제의 생체 이용성 증가용 장치.
제11항에 있어서, 유속 제한기가 간단한 오리피스인 것이 특징인 활성 제제의 생체 이용성 증가용 장치.
제12항에 있어서, 유속 제한기가 직경 0.5 내지 0.9 ㎜의 개공인 것이 특징인 활성 제제의 생체 이용성 증가용 장치.
제11항에 있어서, 유속 제한기가 유속의 증가에 따라 저항을 증가시키는 밸브인 것이 특징인 활성 제제의 생체 이용성 증가용 장치.
제11항에 있어서, 유속 제한기가 유속의 증가에 따라 저항을 감소시키는 밸브인 것이 특징인 활성 제제의 생체 이용성 증가용 장치.
제11항에 있어서, 유속 제한기가 목적하는 유속을 제외한 모든 유속에서 고저항을 제공하는 밸브인 것이 특징인 활성 제제의 생체 이용성 증가용 장치.
제11항에 있어서, 활성 제제가 인슐린, 시클로스포린, 부갑상선 호르몬, 여포 자극 호르몬, 알파-1-안티트립신, 부데소니드, 인간 성장 호르몬, 성장 호르몬 유리 호르몬, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 성장 콜로니 자극 인자, 황체형성호르몬 유리 호르몬, 칼시토닌, 저분자량 헤파린, 소마토스타틴, 호흡기 합포체 비루스 항체, 에리스로포이에틴, 인자 VIII, 인자 IX, 세레다제, 세레자임 및 이들의 유사체, 작동물질 및 길항물질로 구성된 군에서 선택되는 것이 특징인 활성 제제의 생체 이용성 증가용 장치.
에어로졸형 활성 제제를 1분당 17 리터 미만의 흡기 유속으로 전달하는 것이 특징인, 활성 제제를 인간 환자의 폐로 전달하는 용도의 장치.
제18항에 있어서, 에어로졸형 활성 제제가 건식 분말 형태인 것이 특징인, 활성 제제를 인간 환자의 폐로 전달하는 용도의 장치.
제18항에 있어서, 흡기 유속이 1분당 10 리터 이하인 것이 특징인 활성 제제를 인간 환자의 폐로 전달하는 용도의 장치.
에어로졸형 인슐린 제제를 1분당 17 리터 미만의 흡기 유속으로 전달하는 것이 특징인 인슐린을 인간 환자의 폐로 전달하는 용도의 장치.
제21항에 있어서, 흡기 유속이 1분당 10 리터 이하인 것이 특징인 인슐린을 인간 환자의 폐로 전달하는 용도의 장치.