SK13632000A3 - Spôsob podávania aktívnej látky do pľúc ľudského pacienta a zariadenie na jeho vykonávanie - Google Patents
Spôsob podávania aktívnej látky do pľúc ľudského pacienta a zariadenie na jeho vykonávanie Download PDFInfo
- Publication number
- SK13632000A3 SK13632000A3 SK1363-2000A SK13632000A SK13632000A3 SK 13632000 A3 SK13632000 A3 SK 13632000A3 SK 13632000 A SK13632000 A SK 13632000A SK 13632000 A3 SK13632000 A3 SK 13632000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- active agent
- aerosolized
- insulin
- per minute
- formulation
- Prior art date
Links
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title claims abstract description 94
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 66
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 63
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 51
- 230000003434 inspiratory effect Effects 0.000 claims abstract description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 27
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims abstract description 26
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims abstract description 10
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 132
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 66
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 66
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 66
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 8
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 8
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 7
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims description 7
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 claims description 7
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 claims description 7
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 claims description 5
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 5
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 5
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 claims description 4
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 claims description 4
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 claims description 4
- 102000038461 Growth Hormone-Releasing Hormone Human genes 0.000 claims description 4
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 claims description 4
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 claims description 4
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 claims description 4
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 claims description 4
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 claims description 4
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 claims description 4
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 claims description 3
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 claims description 3
- 102100022641 Coagulation factor IX Human genes 0.000 claims description 3
- 108010076282 Factor IX Proteins 0.000 claims description 3
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 claims description 3
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 claims description 3
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 claims description 3
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 claims description 3
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 claims description 3
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 claims description 3
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 claims description 3
- 108010060162 alglucerase Proteins 0.000 claims description 3
- 108010050122 alpha 1-Antitrypsin Proteins 0.000 claims description 3
- 229940024142 alpha 1-antitrypsin Drugs 0.000 claims description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 3
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 claims description 3
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004222 factor ix Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 claims description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 2
- 102100022712 Alpha-1-antitrypsin Human genes 0.000 claims 2
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 claims 2
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 claims 2
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 claims 2
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 claims 2
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 claims 2
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 claims 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims 2
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 claims 2
- 230000002281 colonystimulating effect Effects 0.000 claims 2
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 claims 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims 2
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 claims 2
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 claims 2
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 claims 2
- 229940049197 cerezyme Drugs 0.000 claims 1
- 108010039650 imiglucerase Proteins 0.000 claims 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 17
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 17
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 14
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 14
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 13
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101000741445 Homo sapiens Calcitonin Proteins 0.000 description 6
- 229940057282 albuterol sulfate Drugs 0.000 description 6
- BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N albuterol sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940045644 human calcitonin Drugs 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 5
- -1 bacteriostats Substances 0.000 description 5
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 5
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 5
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 4
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 4
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 4
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 4
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 4
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 4
- BLUGYPPOFIHFJS-UUFHNPECSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(3r,4s,5s)-3-methoxy-1-[(2s)-2-[(1r,2r)-1-methoxy-2-methyl-3-oxo-3-[[(1s)-2-phenyl-1-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]amino]propyl]pyrrolidin-1-yl]-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-3-methyl-2-(methylamino)butanamid Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 BLUGYPPOFIHFJS-UUFHNPECSA-N 0.000 description 3
- 208000007934 ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia Diseases 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003570 air Substances 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 2
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 235000015277 pork Nutrition 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000013125 spirometry Methods 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- AEQDJSLRWYMAQI-UHFFFAOYSA-N 2,3,9,10-tetramethoxy-6,8,13,13a-tetrahydro-5H-isoquinolino[2,1-b]isoquinoline Chemical compound C1CN2CC(C(=C(OC)C=C3)OC)=C3CC2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 AEQDJSLRWYMAQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101001011741 Bos taurus Insulin Proteins 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 102000009660 Cholinergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 238000009007 Diagnostic Kit Methods 0.000 description 1
- 235000014755 Eruca sativa Nutrition 0.000 description 1
- 244000024675 Eruca sativa Species 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001076407 Homo sapiens Interleukin-1 receptor antagonist protein Proteins 0.000 description 1
- 102000003746 Insulin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 1
- 102000014429 Insulin-like growth factor Human genes 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 229940119178 Interleukin 1 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000051628 Interleukin-1 receptor antagonist Human genes 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 description 1
- LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N L-(-)-Sorbose Chemical compound OCC1(O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000015731 Peptide Hormones Human genes 0.000 description 1
- 108010038988 Peptide Hormones Proteins 0.000 description 1
- 108700005075 Regulator Genes Proteins 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000003741 agents affecting lipid metabolism Substances 0.000 description 1
- 238000011256 aggressive treatment Methods 0.000 description 1
- 102000015395 alpha 1-Antitrypsin Human genes 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 239000012080 ambient air Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 229940033495 antimalarials Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical class C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N bovine insulin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000021256 carbohydrate metabolism Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N desonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N 0.000 description 1
- 229960003662 desonide Drugs 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 229940037395 electrolytes Drugs 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 1
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 229940125697 hormonal agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229940069330 human zinc insulin Drugs 0.000 description 1
- 239000005554 hypnotics and sedatives Substances 0.000 description 1
- 229940005535 hypnotics and sedatives Drugs 0.000 description 1
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 239000003407 interleukin 1 receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 229940028885 interleukin-4 Drugs 0.000 description 1
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 1
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 1
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 1
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 239000001755 magnesium gluconate Substances 0.000 description 1
- 229960003035 magnesium gluconate Drugs 0.000 description 1
- 235000015778 magnesium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- IAKLPCRFBAZVRW-XRDLMGPZSA-L magnesium;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate;hydrate Chemical compound O.[Mg+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O IAKLPCRFBAZVRW-XRDLMGPZSA-L 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012806 monitoring device Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 1
- 210000003758 neuroeffector junction Anatomy 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 238000001907 polarising light microscopy Methods 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000009700 powder processing Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 229960000999 sodium citrate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000176 sodium gluconate Substances 0.000 description 1
- 235000012207 sodium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005574 sodium gluconate Drugs 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940073585 tromethamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0001—Details of inhalators; Constructional features thereof
- A61M15/002—Details of inhalators; Constructional features thereof with air flow regulating means
Description
Spôsob podávania aktívnej látky do pľúc ľudského pacienta a zariadenie na jeho uskutočňovanie
Oblasť techniky
Vynález sa týka podávania formulácie aktívnej látky do pľúc. Konkrétnejšie je to spôsob a zariadenie na podávanie formulácie aktívnej látky do pľúc na zvýšenie systémovej biologickej dostupnosti aktívnej látky cestou absorpcie v hlbokých častiach pľúc. Aby sa dosiahla zvýšená biologická dostupnosť, musia sa udržiavať priemerné inspiračné prietoky formulácie aktívnej látky menšie než 17 litrov za minútu.
Doteraiší stav techniky
Efektívne podávanie pacientovi je kritickým aspektom každej úspešnej terapie liečivami. Existujú rozličné cesty podania a každá z nich má svoje vlastné výhody a nevýhody. Orálne podávanie liečiv vo forme piluliek, kapsúl, tinktúr a podobne je asi najbežnejší spôsob, ale mnohé liečivá sa v tráviacom trakte rozkladajú predtým, než môžu byť absorbované. Podkožná injekcia je často efektívnou cestou podania systémového liečiva, vrátane podania proteínov, ale pacienti ju málo akceptujú. Pretože injekcia liečiva, ako je inzulín, raz alebo viackrát denne môže často byť zdrojom nepohody pacienta, vyvinul sa tiež rad alternatívnych ciest podania, vrátane podania cez kožu, do nosa, do konečníka, do vagíny a do pľúc.
Inzulín je 50-aminokyselinový polypeptidový hormón s molekulovou hmotnosťou asi 6000 Daltonov, ktorý sa tvorí v pankreatických β-bunkách normálnych (nediabetických) jednotlivcov. Inzulín je nevyhnutný na regulovanie metabolizmu sacharidov znižovaním hladín glukózy v krvi. Tam, kde sa naruší schopnosť organizmu regulovať hladiny glukózy v krvi, vznikne cukrovka. Sú dva hlavné typy cukrovky. Pri type I sú zničené bunky pankreasu, vylučujúce inzulín. Produkcia inzulínu sa preto takmer úplne zastaví. Pri type II buď organizmus
-2produkuje inzulín v množstvách, ktoré nepostačujú na regulovanie hladín cukru v krvi v normálnom rozsahu, alebo receptory inzulínu nie sú schopné primerane spracovať inzulín v krvi. Prežitie pacientov s cukrovkou typu I závisí od častého a dlhotrvajúceho podávania inzulínu, aby sa v krvi udržali prijateľné hladiny glukózy. Cukrovka typu II môže vyžadovať podávanie inzulínu, ale často sa používa diéta, cvičenie alebo orálne liečenie, aby sme sa vyhli nevyhnutnosti každodenných injekcií inzulínu.
Inzulín sa najčastejšie podáva podkožnými injekciami, typicky do brucha alebo horných stehien. Aby sa udržali prijateľné hladiny glukózy v krvi, často je nevyhnutné vstrekovať bazálny inzulín najmenej raz alebo dvakrát denne, pričom sa podávajú doplnkové injekcie rýchlo účinkujúceho inzulínu, keď je to nevyhnutné, obyčajne pred jedlami. Hladiny glukózy v krvi by typicky mali zostávať medzi 50 mg/dl a 300 mg/di, výhodne medzi asi 80 mg/dl a 120 mg/dl s cieľovou hladinou glukózy v krvi 100 mg/dl. Agresívne liečenie cukrovky môže vyžadovať dokonca častejšie injekcie v spojení s pozorným monitorovaním hladín glukózy v krvi pacientami, používajúcimi domáce diagnostické súpravy.
Podanie inzulínu injekciou je nežiaduce z viacerých dôvodov. Po prvé, mnohí pacienti považujú za ťažké a obťažujúce vpichovať si sami injekcie tak často, ako je potrebné, aby udržali prijateľné hladiny glukózy v krvi. Takáto nechuť môže viesť k nezhode s odporúčanými liečebnými režimami, čo v najvážnejších prípadoch môže viesť k ohrozeniu života. Naviac, systémová absorpcia inzulínu z podkožnej injekcie je relatívne pomalá v porovnaní s normálnym uvoľňovaním inzulínu pankreasom, čo často vyžaduje 45 až 90 minút, dokonca i keď sa použijú formulácie rýchlo účinkujúceho inzulínu. Teda dlho bolo cieľom poskytnúť alternatívne formulácie inzulínu a cesty podania, ktoré sa vyhnú potrebe fyzicky invazívnych injekcií a ktoré môžu poskytnúť rýchle systémové krvné hladiny inzulínu, aké sa pozorujú u normálnych subjektov.
Elliot a kol., Aust. Paediatr. J. 23, 293-297, 1987, opísali podanie polosyntetického ľudského inzulínu jemným rozprášením do respiračného traktu šiestich diabetických detí a zistili, že bolo možné u týchto detí kontrolovať cukrovku, hoci účinnosť absorpcie bola nízka (20 až 25 %) v porovnaní s podkožným podaním.
-3Laube a kol., US patent č. 5 320 094, uvádzajúc Elliota a rad ďalších štúdií, zdôraznili, že hoci inzulín bol podaný do pľúc, žiadny z pacientov nereagoval na pľúcnu inzulínovú terapiu dostatočne na to, aby sa znížili hladiny glukózy v krvi na normálny rozsah. Laube a kol. predpokladali, že tento problém bol výsledkom straty liečiva v systéme podania a/alebo v ústnej časti hltana v dôsledku metódy podania, a že maximalizácia ukladania v pľúcach by mala zlepšiť kontrolu glukózy v krvi. Aby sa dosiahlo maximálne podanie, Laube a kol. riadili inspiračný prietok v čase inhalácie aerosólu tak, aby tieto prietoky boli menšie než 30 litrov/minútu a výhodne asi 17 litrov/minútu. Systém podávania zahrnoval liekovú komoru na vloženie inzulínu, výstupný otvor, cez ktorý sa inzulín vytiahol, a otvor na obmedzenie prietoku na riadenie inspiračného prietoku.
Rubsamen a kol., US patenty č. 5 364 838 a 5 672 581, opisujú podanie meraného množstva aerosolizovaného inzulínu. Tento inzulín sa automaticky uvoľní do dráhy inspiračného toku v odozve na informáciu, získanú z určenia inspiračného prietoku a inspiračného objemu pacienta. Monitorovacie zariadenie kontinuálne vysiela informáciu do mikroprocesora a keď mikroprocesor zistí, že sa dosiahol optimálny bod dýchacieho cyklu, mikroprocesor uvedie do činnosti otvor ventilu, ktorý umožňuje uvoľniť inzulín. Inspiračný prietok je v rozsahu od asi 0,1 do 2,0 litrov/sekundu a objem je v rozsahu od asi 0,1 do 0,8 litrov.
Dokonca ani pri tom množstve práce, ktoré sa vykonalo, aby sa optimalizovalo podanie inhalovaného inzulínu, doteraz neexistuje systém a metóda podania, ktoré by poskytovali dostatočné podanie inzulínu do pľúc na udržanie cieľových hladín glukózy v krvi u diabetických pacientov. Takýto systém a metóda by tiež boli užitočné na podanie mnohých iných aktívnych látok.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je spôsob podania formulácie aktívnej látky do pľúc ľudského pacienta, pričom uvedená metóda zahrnuje poskytovanie formulácie aktívnej látky s inspiračným prietokom menším než 17 litrov za minútu. Formulácia
-4aktívnej látky môže existovať vo forme suchého prášku alebo v jemne rozprášenej forme, alebo môže byť vo forme aerosolizovaných častíc v zmesi s hnacou látkou.
Z iného hľadiska sa vynález zameriava na metódu podávania inzulínu do pľúc ľudského pacienta, pričom uvedená metóda zahrnuje poskytovanie inzulínu s inspiračným prietokom menším než 17 litrov za minútu. Tento sa výhodne podáva vo forme suchého prášku, ale tiež môže byť v jemne rozprášenej forme, alebo môže byť vo forme aerosolizovaných častíc v zmesi s hnacou látkou.
Z ešte iného hľadiska sa vynález zameriava na zariadenie na zvýšenie biologickej dostupnosti aerosolizovanej aktívnej látky, pričom uvedené zariadenie zahrnuje obmedzovač prietoku na obmedzenie prietoku aerosolizovanej formulácie aktívnej látky na menej než 17 litrov za minútu. Obmedzovač prietoku môže byť vo forme jednoduchého otvoru, ventilu, ktorý zabezpečuje zvýšenie odporu so zvyšujúcim sa prietokom, ventilu, ktorý zabezpečuje zníženie odporu so zvyšujúcim sa prietokom, alebo ventilu, ktorý zabezpečuje vysoký odpor pri všetkých prietokoch s výnimkou požadovaného prietoku.
Z ďalšieho hľadiska sa vynález zameriava na zariadenie na podávanie aktívnej látky do pľúc ľudského pacienta, pričom toto zariadenie dodáva aerosolizovanú formuláciu aktívnej látky pri inspiračnom prietoku menšom než 17 litrov za minútu.
Vynález sa tiež zameriava na zariadenie na podávanie inzulínu do pľúc ľudského pacienta, pričom toto zariadenie dodáva aerosolizovanú formuláciu inzulínu pri inspiračnom prietoku menšom než 17 litrov za minútu.
Tento vynález poskytuje metódu a zariadenie na podávanie formulácie aktívnej látky do pľúc, pričom inspiračný prietok formulácie aktívnej látky je menší než 17 litrov/min. Vynález je prekvapujúci v tom, že zabezpečuje vyššie hladiny aktívnej látky v krvi, než sa pozorujú po vyšších inspiračných prietokoch.
Definície „Aktívna látka“, ako sa tu opisuje, zahrnuje látku, liečivo, zlúčeninu, kompozíciu z látok alebo ich zmesí, ktorá poskytuje nejaký farmakologický, často výhodný účinok. To zahrnuje potraviny, potravinové doplnky, živiny, liečivá, vakcíny,
-5vitamíny a iné užitočné látky. Tak ako sa tu používajú, tieto výrazy ďalej zahrnujú ľubovoľnú fyziologicky alebo farmakologicky aktívnu látku, ktorá vyvolá lokalizovaný alebo systémový účinok u pacienta. Aktívna látka, ktorá sa môže podávať, zahrnuje antibiotiká, protivírusové látky, antiepileptiká, analgetiká, protizápalové látky a bronchodilatanciá, a môžu to byť anorganické a organické látky, vrátane a bez obmedzenia liečivá, ktoré pôsobia na periférne nervy, adrenergné receptory, cholinergné receptory, kostrové svaly, kardiovaskulárny systém, hladké svalstvo, srdcovo-cievny systém, synoptické miesta, spojovacie miesta neuroefektorov, endokrinný a hormonálny systém, imunologický systém, reprodukčný systém, kostrový systém, autakoidné systémy, alimentárne a exkrečné systémy, histamínový systém, centrálny nervový systém. Vhodné látky možno vybrať napríklad z polysacharidov, steroidov, hypnotík a sedatív, psychotoník, trankvilizérov, antikonvulzív, svalových relaxancií, antiparkinsonovských látok, analgetík, protizápalových látok, látok, sťahujúcich svaly, bakteriostatík, antimalarík, hormonálnych látok, vrátane antikoncepčných prostriedkov, sympatomimetík, polypeptidov a proteínov, schopných vyvolať fýziologické účinky, diuretík, lipidy regulujúcich látok, antiandrogénnych látok, antiparazitík, neoplastík, antineoplastík, hypoglykemík, výživných látok a doplnkov, rastových doplnkov, tukov, antienteritických látok, elektrolytov, vakcín a diagnostických látok.
Príklady aktívnych látok, užitočných pri tomto vynáleze, zahrnujú, ale neobmedzujú sa na inzulín, kalcitonín, erytropetín (EPO), Faktor VIII, Faktor IX, ceredázu, cerezým, cyklosporín, faktor, stimulujúci granulocytové kolónie (GCSF), inhibítor alfa-1-proteinázy, elkatonín, faktor, stimulujúci granulocytové makrofágové kolónie (GMCSF), rastový hormón, ľudský rastový hormón (HGH), hormón, uvoľňujúci rastový hormón (GHRH), heparín, heparín s nízkou molekulovou hmotnosťou (LMWH), interferón alfa, interferón beta, interferón gama, interleukín-2, hormón, uvoľňujúci luteinizačný hormón (LHRH), somatostatín, somatostatínové analógy, vrátane oktreotidu, vazopresínový analóg, folikuly stimulujúci hormón (FSH), inzulínu podobný rastový faktor, inzulíntropín, interleukín-1 receptorový antagonista, interleukín-3, interleukín-4, interleukín-6, faktor, stimulujúci makrofágové kolónie (M-CSF), nervový rastový faktor, paratyroidový hormón (PTH),
-6tymozín alfa 1, llb/llla inhibítor, alfa-1-antitrypsín, protilátku respiračného syncitiálneho vírusu, transmembránový regulátorový gén (CFTR) cystickej fibrózy, deoxyribonukleázu (Dnázu), baktericídny/permeabilitu zvyšujúci proteín (BPI), antiCMV protilátku, receptor interleukínu-1, kyselinu 13-cis-retinovú, pentamidín-2hydroxyetánsulfonát, albuterolsulfát, metaprotenerolsulfát, beklometazóndipropionát, triamcinolónacetamid, budesonidacetonid, ipratropiumbromid, flunisolid, flutikazón, kromolynsódium, ergotamínový vínan a analógy, agonisty a antagonisty vyššie uvedených látok. Aktívne látky môžu ďalej zahrnovať nukleové kyseliny, prítomné ako čisté molekuly nukleových kyselín, vírusové vektory, pripojené vírusové častice, nukleové kyseliny, pripojené alebo včlenené do lipidov alebo lipidy obsahujúceho materiálu, plazmid DNA alebo RNA alebo inú konštrukciu nukleových kyselín typu, vhodného na transfekciu alebo transformáciu buniek, najmä buniek alveolárnych oblastí pľúc. Tieto aktívne látky môžu existovať v rozličných formách, ako sú rozpustné a nerozpustné, nabité alebo nenabité molekuly, komponenty molekulových komplexov alebo farmakologicky prijateľné soli. Aktívnymi látkami môžu byť prirodzene sa vyskytujúce molekuly, alebo tieto sa môžu rekombinantne produkovať, alebo môžu byť analógmi prirodzene sa vyskytujúcich alebo rekombinantne produkovaných aktívnych látok s jednou alebo viacerými aminokyselinami pridanými alebo odstránenými. Ďalej, aktívna látka môže obsahovať živé oslabené alebo umŕtvené vírusy, vhodné na použitie ako vakcíny. Tam, kde je aktívnou látkou inzulín, tento výraz zahrnuje prirodzený extrahovaný ľudský inzulín, rekombinantne produkovaný ľudský inzulín, inzulín, ktorý je extrahovaný z hovädzieho a/alebo bravčového zdroja, rekombinantne produkovaný bravčový alebo hovädzí inzulín a ľubovoľné zmesi vyššie uvedených látok. Inzulín môže byť čistý, teda vo svojej v podstate vyčistenej forme, ale tiež môže zahrnovať vehikulá, ako sa komerčne formulujú. Do pojmu „inzulín“ sú tiež zahrnuté analógy inzulínu, kde sa jedna alebo viaceré aminokyseliny z prirodzene sa vyskytujúceho alebo rekombinantne vyprodukovaného inzulínu odstránili alebo pridali.
„Formulácia aerosolizovanej aktívnej látky“ znamená aktívnu látku, ako sme ju definovali vyššie, vo formulácii, ktorá je vhodná na podanie do pľúc. Formulácia aerosolizovanej aktívnej látky môže byť vo forme suchého prášku, môže to byť
-7roztok, suspenzia alebo kaša, ktorá sa má jemne rozprášiť, alebo môže byť v zmesi s vysoko prchavou hnacou látkou s vhodne nízkym bodom varu. Treba si uvedomiť, že do formulácie aerosolizovanej aktívnej látky môže byť včlenených viac než jedna aktívna látka a že použitie výrazu „látka“ v žiadnom prípade nevylučuje použitie dvoch alebo viacerých takýchto látok.
„Inspiračný prietok“ alebo „priemerný inspiračný prietok“ sa tu používajú zameniteľné a znamenajú prietok, s akým sa formulácia aerosolizovanej aktívnej látky podáva. Pre kontinuálny zhmľovač je to prietok v priebehu celého dýchania. Pre zariadenie, ktoré poskytuje aerosólový bolus, ako je inhalátor pre suché prášky alebo MDI, je to priemerný prietok v priebehu doby, počas ktorej sa aerosólový bolus podáva, plus času, ktorý aerosól potrebuje na prekonanie anatomicky mŕtveho priestoru, t. j. od pier za generáciu 6 alebo 8 dýchacích ciest (približne 150 ml).
Množstvo aktívnej látky vo formulácii aerosolizovanej aktívnej látky bude také, aké je nevyhnutné na dodanie terapeuticky účinného množstva aktívnej látky, aby sa dosiahol požadovaný výsledok. V praxi sa bude široko meniť v závislosti od konkrétnej látky, závažnosti stavu a požadovaného terapeutického účinku. Avšak zariadenie je vo všeobecnosti užitočné pre aktívne látky, ktoré sa musia podať v dávkach od 0,001 mg/deň do 100 mg/deň, výhodne 0,01 mg/deň až 50 mg/deň.
Tento vynález sa zakladá prinajmenšom čiastočne na neočakávanom pozorovaní, že keď sa aktívna látka podáva pacientovi s inspiračným prietokom menším než 17 litrov za minútu alebo výhodne menším než 12 litrov za minútu a výhodnejšie 10 litrov za minútu alebo menej a často medzi 5 a 10 litrami za minútu, ukladanie v pľúcach a teda biologická dostupnosť aktívnej látky sa zvyšuje v protiklade s tým, keď sa aktívna látka podáva s inspiračným prietokom 17 litrov za minútu alebo väčším. Bolo prekvapujúce, že nižší prietok vedie k vyššej biologickej dostupnosti, pretože Laube a kol. (US patent č. 5 320 094) určili, že optimálny prietok aerosolizovaného inzulínu je 17 litrov za minútu a že žiaduce je až do 30 litrov za minútu.
Formulácie aktívnych látok, vhodné na použitie podľa tohto vynálezu, zahrnujú suché prášky, roztoky, suspenzie alebo kaše na jemné rozprašovanie a
-8častice, suspendované alebo rozpustené v hnacej látke. Suché prášky, vhodné na použitie podľa tohto vynálezu, zahrnujú amorfné aktívne látky, kryštalické aktívne látky a zmesi amorfných s kryštalickými aktívnymi látkami. Aktívne látky vo forme suchých práškov majú veľkosť častíc zvolenú tak, aby sa umožnilo prenikanie do alveol pľúc, čo je výhodne celkový stredný priemer (MMD) 10 pm, výhodne menej než 7,5 pm a najvýhodnejšie menej než 5 pm a obyčajne v rozsahu priemerov od 0,1 pm do 5 pm. Efektívnosť podanej dávky (DDE) týchto práškov je > 30 %, obyčajne > 40 %, výhodne > 50 a často > 60 % a distribúcia veľkosti častíc aerosólu je asi 1,0 až 5,0 pm pre celkový stredný aerodynamický priemer (MMAD), obyčajne 1,5 až 4,5 pm MMAD a výhodne 1,5 až 4,0 pm MMAD. Tieto aktívne látky vo forme suchých práškov majú obsah vlhkosti pod asi 10 % hmotn., obyčajne pod asi 5 % hmotn. a výhodne pod asi 3 % hmotn.. Takéto prášky aktívnych látok sú opísané vo WO 95/24183 a WO 96/32149, ktoré sú sem zahrnuté odkazom.
Formulácie suchých práškov aktívnych látok sa výhodne pripravia sušením rozprašovaním pri podmienkach, ktoré vedú k v podstate amorfnému prášku. Objemová aktívna látka, obyčajne v kryštalickej forme, sa rozpustí vo fýziologicky prijateľnom vodnom pufri, typicky v citranovom pufri s pH rozsahom asi 2 až 9. Aktívna látka sa rozpustí na koncentráciu od 0,01 % hmotn. do 1 % hmotn., obyčajne od 0,1 % hmotn.do 0,2 % hmotn.. Tieto roztoky sa potom môžu sušiť rozprašovaním v bežnom rozprašovacom sušiči, dostupnom od komerčných dodávateľov, ako sú Niro A/S (Dánsko), Buchi (Švajčiarsko) a podobne, čo vedie k v podstate amorfnému prášku. Tieto amorfné prášky sa tiež môžu pripraviť lyofilizáciou, vákuovým sušením alebo sušením odparovaním vhodného roztoku aktívnej látky pri podmienkach, pri ktorých vzniká amorfná štruktúra. Takto vytvorená formulácia amorfnej aktívnej látky sa dá zomlieť alebo podrviť, aby vznikli častice v požadovanom veľkostnom rozsahu. Aktívne látky vo forme suchých práškov tiež môžu byť v kryštalickej forme. Kryštalické suché prášky sa môžu pripraviť drvením alebo prúdovým mletím objemovej kryštalickej aktívnej látky.
Prášky aktívnej látky podľa tohto vynálezu sa môžu voliteľne kombinovať s farmaceutickými nosičmi alebo vehikulami, ktoré sú vhodné na respiračné a pľúcne
-9podanie. Takéto nosiče môžu slúžiť jednoducho ako objemové látky, keď je žiaduce zmenšiť koncentráciu aktívnej látky v prášku, ktorý sa podáva pacientovi, ale tiež môžu slúžiť na zlepšenie rozptýlitefnosti prášku v zariadení na rozptyľovanie práškov, aby sa dosiahlo efektívnejšie a reprodukovateľné podávanie aktívnej látky a aby sa zlepšili charakteristiky manipulovateľnosti s aktívnou látkou, ako je tekutosť a konzistencia, aby sa uľahčila výroba a plnenie prášku. Takéto vehikulá zahrnujú, ale neobmedzujú sa na (a) sacharidy, napríklad monosacharidy, ako sú fruktóza, galaktóza, glukóza, D-manóza, sorbóza a podobne; disacharidy, ako sú laktóza, trehalóza, celobióza a podobne; cyklodextríny, ako je 2-hydroxypropyl^cyklodextrín; a polysacharidy, ako sú rafinóza, maltodextríny, dextrány a podobne; (b) aminokyseliny, ako sú glycín, arginín, kyselina asparágová, kyselina glutámová, cysteín, lyzín a podobne; (c) organické soli, pripravené z organických kyselín a zásad, ako sú citran sodný, askorban sodný, glukonan horečnatý, glukonan sodný, trometamínhydrochlorid a podobne; (d) peptidy a proteíny, ako sú aspartám, ľudský sérový albumín, želatína a podobne; a (e) alditoly, ako sú manitol, xylitol a podobne. Výhodná skupina nosičov zahrnuje laktózu, trehalózu, rafinózu, maltodextríny, glycín, citran sodný, ľudský sérový albumín a manitol.
Formulácie suchých práškov aktívnych látok sa môžu podávať s použitím inhalátora suchých práškov typu Inhale Therapeutic Systems, ako je opísané vo WO 96/09085, ktorý je sem zahrnutý odkazom, ale upraveného na riadenie prietoku na 17 litrov za minútu alebo menej, ako je opísané ďalej. Tieto suché prášky sa tiež môžu podávať s použitím inhalátora s odmeriavanými dávkami, ako ho opísali Laube a kol. v US patente č. 5 320 094, ktorý je sem zahrnutý odkazom.
Jemne rozprášené roztoky sa dajú pripraviť aerosolizáciou komerčne dostupných roztokov formulácií aktívnych látok. Tieto roztoky sa môžu podávať dýzovým zhmľovačom, ako je Raindrop, ktorý vyrába firma Puritán Bennett, použitie ktorého opisujú Laube a kol.. Iné metódy podávania roztokov, suspenzií alebo kaší opisujú Rubsamen a kol., US patent č. 5 672 581. Zariadenie, ktoré používa vibrujúci piezoelektrický člen, opisujú Ivri a kol. v US patente č. 5 586 550, ktorý je sem zahrnutý odkazom.
-10Hnacie systémy môžu zahrnovať aktívnu látku, rozpustenú v hnacej látke, alebo častice, suspendované v hnacej látke. Oba tieto typy formulácií opisujú Rubsamen a kol. v US patente č. 5 672 581, ktorý je sem zahrnutý odkazom.
Aby sa dosiahli zvýšené biologické dostupnosti aktívnej látky, vyššie opísané zariadenia sa musia upraviť, aby sa obmedzil inspiračný prietok formulácie aktívnej látky na 10 litrov za minútu alebo menej. Obr. 1A, 1B, 2A, 2B, 3A, 3B, 4A a 4B znázorňujú toto obmedzenie, dosiahnuté pri týchto zariadeniach s použitím jednoduchého otvoru. Obr. 5A, 5B, 6A, 6B, 7A a 7B znázorňujú alternatívne metódy riadenia prietoku, užitočné pri ktoromkoľvek zo zariadení z obr. 1A, 2A alebo 3A. Čo sa týka zariadení na podávanie formulácie suchého prášku aktívnej látky, ako sú znázornené na obr. 1A a 1B, zariadenie 100 obsahuje obmedzovač 102 prietoku s otvormi 103, ktorý obmedzuje inspiračný prietok na 10 litrov za minútu alebo menej podľa tohto vynálezu. Obr. 1A znázorňuje rozložený pohľad na zariadenie, opísané vo WO 96/09085. Stručne, pacient vloží bublinu s aktívnou látkou do základu 106 zariadenia. Tlačidlo 108 sa stlačí, aby sa stlačil vzduch na rozptýlenie aktívnej látky. Páčka 110 sa spustí nadol, aby sa zodvihla bublina 104 na svoje miesto. Gombík 116 sa stlačí a prepichne bublinu 104 a uvoľní aktívnu látku so stlačeným vzduchom do záchytnej komory 112. Pacient vloží náustok 114 do úst a vtiahne aerosolizovanú formuláciu aktívnej látky cez obmedzovač 102 prietoku s prietokom 10 litrov za minútu alebo menším.
Obr. 2A a 2B znázorňujú tuhú komoru 200, vhodnú na obmedzenie inspiračného prietoku, dodávaného zhmľovačom podľa tohto vynálezu. Ako opísali Laube a kol., vytvorí sa tuhá komora 200, ktorá má blízky koniec 202, vzdialený koniec 204 a hlavné teleso 206. Blízky koniec 202 má otvor 208 dimenzovaný tak, aby sa doň dali vložiť štandardné jednorazové náustky na použitie s nemocničnými zhmľovačmi. Teleso 206 zariadenia má otvor 210 s veľkosťou vhodnou na spojenie s vonkajším zdrojom aerosolizovanej aktívnej látky. Formulácia aerosolizovanej aktívnej látky sa dodá do komory 200 cez otvor 210. Otvor 210 sa potom zakryje tak, že aerosolizovaná aktívna látka sa bude nachádzať v komore 200. Vzdialený koniec 204 obsahuje obmedzovač 212 prietoku, v tomto prípade rad otvorov 214. takže keď pacient inhaluje formuláciu aktívnej látky cez náustok, pripojený k otvoru
-11 208. inspiračný prietok formulácie aktívnej látky sa udržiava pri alebo pod 10 litrov za minútu.
Aby sa obmedzil inspiračný prietok v systéme, hnanom hnacou látkou, inhalátor na odmeriavané dávky (MDI) 300 môže byť vybavený obmedzovačom 302 prietoku, ako je znázornené na obr. 3A a 3B a ďalej opísané Laubem a kol.. MDI 300 je znázornený s náustkom 304 a tuhou komorou 306. Blízky koniec 308 náustka 304 je prispôsobený na vloženie do úst pacienta. Vzdialený koniec 310 náustka 304 je tuho pripevnený k blízkemu koncu 312 komory 306. MDI je pripevnený tak, že keď sa uvedie do činnosti, dávka aerosolizovanej formulácie aktívnej látky sa uvoľní do komory 306. Vzdialený koniec 314 komory 306 obsahuje obmedzovač 302 prietoku, v tomto prípade rad otvorov 318, ako je znázornené na obr. 3B, takže keď pacient inhaluje formuláciu aktívnej látky cez blízky koniec 308 náustka 304, inspiračný prietok formulácie aktívnej látky sa udržiava pri alebo pod 10 litrov za minútu.
Zariadenia z obr. 1 až 3 používajú jednoduchý otvor, ako je znázornené na obr. 4A, aby sa dosiahol požadovaný inspiračný prietok. Prietok vzduchu cez otvor je úmerný druhej odmocnine poklesu tlaku cezeň a v tomto prípade je odpor (R) konštantný, ako je znázornené na obr. 4B. Aby sa dosiahol prietok 10 litrov za minútu, požadovaný odpor je približne 1(cm H2O)1/2/l.min'1. To sa uskutoční včlenením obmedzovača prietoku s celkovou plochou otvoru približne 2 až 4 mm2. V uskutočneniach, znázornených na obr. 1 až 3, je 8 až 12 otvorov s priemerom 0,5 až 0,9 mm, ktoré zabezpečia tento typ prietoku.
Obr. 5A znázorňuje ventilové usporiadanie, pri ktorom sa odpor zvyšuje so zvyšujúcim sa prietokom. Úmernosť odporu k prietoku je znázornená na obr. 5B. Takéto usporiadanie umožňuje pohodlnú inhaláciu pri požadovanom prietoku. Tak ako pri usporiadaní z obr. 4A, odpor je pri 10 litroch za minútu približne 1 cm H2O1/2/l.min'1.
Obr. 6A znázorňuje ventilové usporiadanie, pri ktorom sa odpor znižuje so zvyšujúcim sa prietokom. Toto usporiadanie je užitočné tam, kde sa aerosólový bolus dá podávať dostatočne pomaly, aby sa zabezpečilo, že vstúpil do nižších
-12dýchacích ciest predtým, než sa prietok nechá zvýšiť nad 10 litrov za minútu. Úmernosť odporu k prietoku je znázornená na obr. 6B.
Obr. 7A znázorňuje ventilové usporiadanie, pri ktorom je odpor vysoký pri všetkých prietokoch okrem požadovaného prietoku. Úmernosť odporu k prietoku je znázornená na obr. 7B. Odpor pri 10 litroch za minútu by bol 0,25 cm H2O1/2/l.min'1 a väčší než 1 cm H2O1/2/l.min'1 pri iných než požadovanom prietoku.
Tiež je možné, ale o niečo menej žiaduce, poskytnúť pacientovi tréning v používaní zariadenia, ktoré nie je obmedzené, tak, aby sa pacient naučil vdychovať pri prietoku 10 litrov za minútu alebo menej.
Nasledujúce príklady sú ilustratívne pre tento vynález. Nemajú sa chápať ako obmedzujúce rozsah tohto vynálezu. Zmeny a ekvivalenty tohto príkladu budú odborníkom v tejto oblasti vo svetle tohto opisu, výkresov a nárokov zrejmé.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obr. 1A je perspektívny pohľad a obr. 1B je pohľad spredu na jedno uskutočnenie zariadenia podľa tohto vynálezu na podávanie formulácie aktívnej látky vo forme suchého prášku.
Obr. 2A je pohľad v reze a obr. 2B je pohľad spredu na uskutočnenie zariadenia podľa tohto vynálezu na podávanie jemne rozprášenej formulácie aktívnej látky.
Obr. 3A je perspektívny pohľad a obr. 3B je pohľad spredu na uskutočnenie zariadenia podľa tohto vynálezu na podávanie formulácie aktívnej látky, hnanej hnacou látkou.
Obr. 4A je perspektívny pohľad na jednoduchý otvor a obr. 4B je graf, znázorňujúci typ odporu, ktorý sme ním dosiahli.
Obr. 5A je perspektívny pohľad na ventil, ktorý zabezpečuje vzrastajúci odpor so vzrastajúcim prietokom, a obr. 5B je graf, znázorňujúci typ odporu, ktorý sme ním dosiahli.
-13Obr. 6A je perspektívny pohľad na ventil, ktorý zabezpečuje klesajúci odpor so vzrastajúcim prietokom, a obr. 6B je graf, znázorňujúci typ odporu, ktorý sme ním dosiahli.
Obr. 7A je perspektívny pohľad na ventil, ktorý zabezpečuje vysoký odpor pri všetkých prietokoch s výnimkou požadovaného prietoku, a obr. 7B je graf, znázorňujúci typ odporu, ktorý sme ním dosiahli.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Materiály a metódy
Materiály
Kryštalický ľudský zink-inzulín, 26,3 U/mg, sa získal od Eli Lilly and Company, Indianapolis, IN a s použitím rpHPLC (HPLC s obrátenými fázami) sa zistilo, že je > 99 % čistý.
Ľudský kalcitonín sa získal od Ciba-Geigy.
Sodná soľ heparínu s nízkou molekulovou hmotnosťou (priemerná molekulová hmotnosť ~ 6 000) sa získala od Sigma Chemical, St. Louis, MO.
Cyklosporín A stupňa BMP sa získal ako prášok, kryštalizovaný z acetónu (bod topenia 148 až 150 °C), od Poli Industria Chemica, S. p. A.
Ľudský sérový albumín (HAS) (Tentex Fr V, Low Endotoxin - nízky obsah endotoxínov, Fatty Acid Free -neobsahuje mastné kyseliny) sa získal od Miles Inc. (Kankakee, IL).
Albuterolsulfát sa získal od Profarmaco (Miláno, Taliansko).
USP manitol sa získal od Roquette Corporation (Gurnee, IL).
USP laktóza sa získala od Spectrum (New Brunswick, NJ).
Glycín sa kúpil od Sigma Chemical Company (St. Louis, Missouri).
D i hyd rát citranu sodného, USP, sa získal od J. T. Bakera (Phillipsburg, NJ).
Etanol (200 proof, USP, NF stupňa) sa získal od Spectrum (New Brunswick,
NJ).
- 14Výroba prášku
Inzulínové prášky sa urobili rozpustením objemového kryštalického inzulínu v pufri z citranu sodného, obsahujúcom manitol a glycín, aby konečná koncentrácia tuhých látok bola 7,5 mg/ml a pH 6,7 ± 0,3. Rozprašovací sušič sa prevádzkoval so vstupnou teplotou medzi 110 °C a 120 °C a rýchlosťou dodávania kvapaliny 5 ml/min, čo viedlo k výstupnej teplote medzi 70 °C a 80 °C. Roztoky sa potom prefiltrovali cez 0,22 μηη filter a sušili rozprašovaním v sušiči Buchi Spray Dryer, aby sa vytvoril biely amorfný prášok. Výsledné prášky sa skladovali v tesne zaviečkovaných kontajneroch v suchom prostredí (< 10% relatívna vlhkosť).
Prášky, obsahujúce 26, 7 % ľudského kalcitonínu, sa vyrobili sušením vodnej zmesi, obsahujúcej ľudský kalcitonín, rozprašovaním. Zmes sa pripravila spojením 1,9 mg ľudského kalcitonínu na 1,0 ml deionizovanej vody so 4,3 mg/ml manitolu a 0,9 mg/ml citranového pufra pri pH 3,85. Zmes sa sušila rozprašovaním v sušiči Buchi Spray Dryer, ktorý sa prevádzkoval so vstupnou teplotou medzi 110 °C a 120 °C a s rýchlosťou dodávania kvapaliny 5,5 ml/min, čo viedlo k výstupnej teplote medzi 70 °C a 80 °C. Akonáhle sa vodná zmes spotrebovala, výstupná teplota sa udržiavala pri 80 °C po dobu asi 10 minút pomalým znižovaním vstupnej teploty, aby dochádzalo k sekundárnemu sušeniu. Výsledné prášky sa skladovali v tesne zaviečkovaných kontajneroch v suchom prostredí (< 10% relatívna vlhkosť).
Prášky, obsahujúce 93 % heparínu s nízkou molekulovou hmotnosťou (Imw), sa vyrobili sušením vodnej zmesi, obsahujúcej Imw-heparín, rozprašovaním. Zmes sa pripravila spojením 6,9 mg Imw-heparínu na 1,0 ml deionizovanej vody s 0,5 mg/ml HSA pri pH 6,9. Zmes sa sušila rozprašovaním v sušiči Buchi Spray Dryer, ktorý sa prevádzkoval so vstupnou teplotou 140 °C a s rýchlosťou dodávania kvapaliny 3,8 ml/min, čo viedlo k výstupnej teplote 85 °C. Akonáhle sa vodná zmes spotrebovala, výstupná teplota sa udržiavala pri 80 °C po dobu asi 10 minút pomalým znižovaním vstupnej teploty, aby dochádzalo k sekundárnemu sušeniu. Výsledné prášky sa skladovali v tesne zaviečkovaných kontajneroch v suchom prostredí (< 10% relatívna vlhkosť).
-15Prášky, obsahujúce cyklosporín, sa vyrobili sušením organického roztoku, obsahujúceho 1,5 g cyklosporínu A a 50 ml etanolu, rozprašovaním. Roztok sa sušil rozprašovaním v sušiči Buchi Spray Dryer s použitím dusíkovej atmosféry, obsahujúcej menej než 5 % kyslíka (s N2 atm; < 5 % O2), ktorý sa prevádzkoval so vstupnou teplotou 100 °C a s rýchlosťou dodávania kvapaliny 5 ml/min, čo viedlo k výstupnej teplote 70 °C. Výsledné prášky sa skladovali v tesne zaviečkovaných kontajneroch v suchom prostredí (< 10% relatívna vlhkosť).
Prášky, obsahujúce 2,3 % albuterolsulfátu, sa vyrobili sušením vodnej zmesi, obsahujúcej albuterolsulfát, rozprašovaním. Zmes sa pripravila spojením 0,60 mg albuterolsulfátu s 25,68 mg laktózy na 1,0 ml deionizovanej vody pri pH 4,6. Zmes sa sušila rozprašovaním v sušiči Niro Spray, ktorý sa prevádzkoval so vstupnou teplotou 120 °C a s rýchlosťou dodávania kvapaliny 50 ml/min, čo viedlo k výstupnej teplote medzi 64,7 °C a 67,2 °C. Výsledné prášky sa skladovali v tesne zaviečkovaných kontajneroch v suchom prostredí (< 10% relatívna vlhkosť).
Analýza práškov
Distribúcia veľkosti častíc v práškoch sa merala sedimentáciou odstreďovaním kvapaliny v prístroji Horiba CAPA-700 Particle Size Analyzer po rozptýlení práškov v Sedisperse A-11 (Micrometrics, Norcross, GA). Obsah vlhkosti v práškoch sa meral Karí Fischerovou technikou s použitím zariadenia Mitsubishi CA-06 Moisture Meter. Distribúcia veľkosti častíc aerosólu sa merala s použitím kaskádového impaktora (Graseby Andersen, Smyrna, GA). Efektívnosť podanej dávky (DDE) sa vyhodnotila s použitím aerosólových zariadení Inhale Therapeutic Systems, podobných tomu, ktoré je opísané vo W096/09085. DDE je definovaná ako percento nominálnej dávky, obsiahnuté v bublinovom balení, ktoré vystúpilo z náustka aerosólového zariadenia a zachytilo sa na filtri zo sklených vláken (Gelman, priemer 47 mm), cez ktorý sa 2,5 sekundy preťahovalo (30 l/min) vákuum po uvedení zariadenia do činnosti. DDE sa vypočítala podelením hmotnosti prášku, zachyteného na filtri, hmotnosťou prášku v bublinovom balení.
-16V prípade inzulínu sa integrita inzulínu merala pred a po spracovaní prášku vzhľadom na referenčný štandard ľudského inzulínu opätovným rozpustením vážených podielov prášku v destilovanej vode a porovnaním opätovne rozpusteného roztoku s pôvodným roztokom, vloženým do rozprašovacieho sušiča. Doba zotrvania a plocha maxima z rpHPLC sa použili na zistenie, či sa v tomto procese molekula inzulínu chemicky modifikovala alebo degradovala. UV absorbancia sa použila na stanovenie koncentrácie inzulínu (pri 278 nm) a prítomnosti alebo neprítomnosti nerozpustných agregátov (pri 400 nm). Okrem toho sa merali pH východiskového a rekonštituovaného roztoku. Amorfná povaha inzulínového prášku sa potvrdila mikroskopiou s polarizovaným svetlom.
In vivo testovanie
Aby sme odskúšali účinok zmien v rýchlosti inhalácie na biologickú dostupnosť inhalovanej aktívnej látky, 12 jednotlivcom sa dávkoval inzulín so zachovanými prietokmi v náhodnom poradí:
l/min ± 5 l/min 25 l/min ± 5 l/min l/min alebo viac
Inhalátor suchých práškov Inhale Therapeutic Systems (San Carlos, CA) sa použil na podanie prášku aerosolizovanej aktívnej látky. V prípade inzulínu sa 3 mg vyššie opísaných práškov amorfného inzulínu naplnili do bublinových balení a vložili sa do inhalátora. Inhalátor rozptýlil prášok a vytvoril aerosólový oblak lieku, ktorý sa udržiaval v objeme približne 240 ml v udržiavacej komore. Objem udržiavacej komory bol malým zlomkom hlbokého inspiračného vdychu (> 2 litre). Komora bola navrhnutá tak, aby sa počas inhalácie aerosólového oblaku okolitý vzduch vťahoval do komory a tým vytlačil aerosólový oblak von z komory a hlboko do pľúc. Každá 3 mg dávka suchého prášku obsahovala 82,5 U inzulínu.
Subjekty sa trénovali v dýchacích manévroch na inhalovanie aktívnej látky. Kroky boli nasledovné: (1) Subjekt vydýchol až na funkčnú zvyškovú kapacitu a perami obklopil náustok inhalátora; (2) Oblak aerosolizovanej aktívnej látky sa
- 17rozptýlil z bublinového balenia do udržiavacej komory inhalátora; (3) Subjekt inhaloval určenou rýchlosťou, kým sa nedosiahla celková kapacita pľúc (to by malo odstrániť všetok aerosól z komory); (4) Subjekt oddialil ústa z inhalátora a zadržal dych na 5 sekúnd; a (5) Subjekt jemne vydýchol na normálnu dýchaciu hladinu a obnovil normálne dýchanie.
Všetky subjekty nejedli najmenej osem (8) hodín pred podaním inzulínu a boli požiadaní, aby sa vyhli ležaniu, jedeniu alebo pitiu nápojov s kofeínom počas prvých šesť (6) hodín po podaní, aby sa štandardizovali experimentálne podmienky. Krv sa odoberala 30 a 15 minút pred podaním inzulínu; a 0 (tesne pred podaním inzulínu), 5, 10, 20, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 300 a 360 minút po začatí inhalácie.
Spirometria sa vykonala na každom subjekte pred podaním, aby sa zistila funkcia ich pľúc. FEV1 bol najmenej 70 % predpovedaných normálnych hodnôt. Aby sa určilo, či inhalácia prášku aktívnej látky spôsobila bronchokonstrikciu alebo inú zmenu vo funkcii pľúc, spirometria sa uskutočnila tiež pred a 30, 60 a 360 minút po začatí každého podania aktívnej látky. V každom časovom bode každý subjekt vykonal 3 testy núteného výdychového objemu.
Aby sa dosiahli primerané inhalačné prietoky, subjekty mohli vidieť výstup zo zariadenia na meranie inhalácie a boli inštruovaní, aby sa pokúsili priblížiť svoj inhalačný prietok požadovanému prietoku na výstupe zo zariadenia. Pre prietok 10 l/min trvala inhalácia približne 15 sekúnd. Pre inhalačný prietok 25 l/min vyžadovala inhalácia približne 6 sekúnd. Pre inhalačný prietok >35 l/min boli subjekty inštruované inhalovať tak rýchlo, ako je len možné.
Príklad 1 - Inzulínové prášky
Inzulínové prášky sa pripravili, ako sme opísali vyššie, a podávali sa pacientom tiež, ako sme opísali vyššie. Biologické dostupnosti, maximálne koncentrácie inzulínu a doby po dosiahnutie maximálnej koncentrácie inzulínu boli také, ako sú uvedené v tabuľke I.
Čísla prekvapujúco ukazujú, že inspiračné prietoky 10 litrov za minútu alebo menšie dosahovali vyššie biologické dostupnosti inzulínu (AUC) a vyššie
-18maximálne koncentrácie inzulínu (Cmax) než inspiračné prietoky 17 litrov za minútu alebo vyššie. Ďalej, kontrolná hladina glukózy v krvi (AUC) bola väčšia pre inspiračný prietok 9,1 litra za minútu než pre vyššie prietoky a maximálna koncentrácia (Cmax) bola menšia pre nižší prietok. V súlade s tým je pre optimálne podávanie inzulínu a kontrolu hladín glukózy v krvi žiaduci prietok pod 17 litrov za minútu, výhodne 10 litrov za minútu alebo menej.
Tabuľka I. Súhrn farmakokinetických a farmakodynamických faktorov pre inzulínový aerosól, inhalovaný pri rôznych inspiračných prietokoch
| 00 | |||||
| 60 min | n/ml | 747 | co 05 CM | o O) | |
| C? ó | p | +l | +l | +l | |
| □ | AUC | [mU.r | 5588 | s M m | o CO CM CO |
| N | |||||
| *O | |||||
| 3 | CM | 05 | m | ||
| 05 | 05 | oo | l< | ||
| G) | X | E | CM | CM | V- |
| c Q. >» | E O | 5 E | +l m | +l co | +l m |
| l< | ’C™ | N- | |||
| U c | 1^ | 05 | co | ||
| Ό | |||||
| O | |||||
| I | co | CO | CM_ | ||
| co | cm | co | |||
| x ra E ··-* | [min | +1 1^- | +l 05 | +l CO | |
| 28 | o | oo’ | |||
| CO | co | ||||
| c E | i/ml] | 342 | 873 | 342 | |
| co | C | T“ | |||
| <? ô | P | +1 | +l | +l | |
| c | AUC | [mU.r | 2052 | 2555 | 3502 |
| Ď | |||||
| N C | o | Xľ K | o | ||
| <D | x | P | CO | co | |
| y pr | ra E o | [mU/i | +1 o_ | +l | +l CO |
| not | CM | CM | CO | ||
| Ό | |||||
| o | |||||
| x | O_ | o | |||
| x ra E | [min] | 8± 13 | co CM +l co | dô +l | |
| oo | co | ||||
| M- | M- |
>» c
Φ
E φ
tu to >o
O
Q.
-X
O
4Φ
L_
Q.
o- ·= (0
C (0 >
»ra n
o
o.
_3
O tn 2 o ra in +I
CM í r+i o
r»’ +i
C ra
E x
ra «>» c
ra >
o
r.
u ra
N f“,
O c ω E Q. “ m
co m o CM T(II (II
-20Príklad 2 - Prášky ľudského kalcitonínu
Prášky ľudského kalcitonínu sa pripravili, ako sme opísali vyššie. Po podaní pacientom prietoky nižšie než 17 litrov za minútu spôsobia vyššie biologické dostupnosti a nižšie doby do maximálnej koncentrácie než tie, ktoré sú nad 17 litrov za minútu.
Príklad 3 - Heparínové prášky
Prášky heparínu s nízkou molekulovou hmotnosťou sa pripravili, ako sme opísali vyššie. Po podaní pacientom prietoky nižšie než 17 litrov za minútu spôsobia vyššie biologické dostupnosti a nižšie doby do maximálnej koncentrácie než tie, ktoré sú nad 17 litrov za minútu.
Príklad 4 - Cyklosporínové prášky
Prášky cyklosporínu A sa pripravili, ako sme opísali vyššie. Po podaní pacientom prietoky nižšie než 17 litrov za minútu spôsobia vyššie ukladanie v pľúcach a teda zvýšený terapeutický účinok než tie, ktoré sú nad 17 litrov za minútu.
Príklad 5 - Albuterolsulfátové prášky
Albuterolsulfátové prášky sa pripravili, ako sme opísali vyššie. Po podaní pacientom prietoky nižšie než 17 litrov za minútu spôsobia vyššie ukladanie v pľúcach a teda zvýšený terapeutický účinok než tie, ktoré sú nad 17 litrov za minútu.
Opis z každej publikácie, patentu alebo patentovej prihlášky, ktoré sú uvedené v tejto špecifikácii, sú sem zahrnuté odkazom v rovnakom rozsahu, ako keby každá jednotlivá publikácia, patent alebo patentová prihláška boli špecificky a jednotlivo označené ako zahrnuté odkazom.
Claims (20)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Spôsob podávania aktívnej látky do pľúc ľudského pacienta, vyznačujúci sa t ý m, že zahrnuje podávanie aerosolizovanej formulácie aktívnej látky s inspiračným prietokom menším než 17 litrov za minútu.
- 2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že inspiračný prietok je menší alebo rovný 10 litrom za minútu.
- 3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že aerosolizovaná formulácia aktívnej látky zahrnuje aktívnu látku vo forme suchého prášku.
- 4. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že aerosolizovaná formulácia aktívnej látky zahrnuje aktívnu látku v jemne rozprášenej forme.
- 5. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že aerosolizovaná formulácia aktívnej látky zahrnuje aktívnu látku v zmesi s hnacou látkou.
- 6. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že aerosolizovaná formulácia aktívnej látky zahrnuje roztok aktívnej látky.
- 7. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že aerosolizovaná formulácia aktívnej látky zahrnuje suspenziu aktívnej látky.
- 8. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že aerosolizovaná formulácia aktívnej látky zahrnuje suspenziu aktívnej látky.-229. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že aktívna látka je vybraná zo skupiny, ktorá pozostáva z cyklosporínu, paratyroidného hormónu, folikuly stimulujúceho hormónu, alfa-1-antitrypsínu, budesonidu, ľudského rastového hormónu, hormónu, ktorý uvoľňuje rastový hormón, interferónu alfa, interferónu beta, rastového faktora, stimulujúceho kolónie, hormónu, ktorý uvoľňuje leutinizujúci hormón, kalcitonínu, heparínu s nízkou molekulovou hmotnosťou, somatostatínu, protilátky respiračného syncytiálneho vírusu, erytropoetínu, faktora VIII, faktora IX, ceredázy, cerezýmu a analógov, ich agonistov a antagonistov.
- 10. Spôsob podávania inzulínu do pľúc ľudského pacienta, vyznačujúci sa t ý m, že zahrnuje podávanie aerosolizovanej formulácie inzulínu s inspiračným prietokom menším než 17 litrov za minútu.
- 11. Zariadenie na zvýšenie biologickej dostupnosti aktívnej látky, vyznačujúce sa tým, že zahrnuje obmedzovač prietoku na obmedzenie prietoku aerosolizovanej formulácie aktívnej látky na menej než 17 litrov za minútu.
- 12. Zariadenie podľa nároku 11,vyznačujúce sa tým, že obmedzovačom prietoku je jednoduchý otvor.
- 13. Zariadenie podľa nároku 12, vyznačujúce sa tým, že obmedzovač prietoku zahrnuje otvory s priemerom 0,5 až 0,9 mm.
- 14. Zariadenie podľa nároku 11,vyznačujúce sa tým, že obmedzovačom prietoku je ventil, ktorý zabezpečuje zvyšujúci sa odpor so zvyšujúcim sa prietokom.
- 15. Zariadenie podľa nároku 11,vyznačujúce sa tým, že obmedzovačom prietoku je ventil, ktorý zabezpečuje znižovanie odporu so zvyšujúcim sa prietokom.-2316. Zariadenie podľa nároku 11,vyznačujúce sa tým, že obmedzovačom prietoku je ventil, ktorý zabezpečuje vysoký odpor pri všetkých prietokoch okrem požadovaného prietoku.
- 17. Zariadenie podľa nároku 11,vyznačujúce sa tým, že aktívna látka je vybraná zo skupiny, ktorá pozostáva z inzulínu, cyklosporínu, paratyroidného hormónu, folikuly stimulujúceho hormónu, alfa-1-antitrypsínu, budesonidu, ľudského rastového hormónu, hormónu, ktorý uvoľňuje rastový hormón, interferónu alfa, interferónu beta, rastového faktora, stimulujúceho kolónie, hormónu, ktorý uvoľňuje leutinizujúci hormón, kalcitonínu, heparínu s nízkou molekulovou hmotnosťou, somatostatínu, protilátky respiračného syncytiálneho vírusu, erytropoetínu, faktora VIII, faktora IX, ceredázy, cerezýmu a analógov, ich agonistov a antagonistov.
- 18. Zariadenie na podávanie aktívnej látky do pľúc ľudského pacienta, vyznačujúce sa tým, že podáva aerosolizovanú formuláciu aktívnej látky s inspiračným prietokom menším než 17 litrov za minútu.
- 19. Zariadenie podľa nároku 18, vyznačujúce sa tým, že aerosolizovaná formulácia aktívnej látky je vo forme suchého prášku.
- 20. Zariadenie podľa nároku 18, vyznačujúce sa tým, že inspiračný prietok je 10 litrov za minútu alebo menší.
- 21. Zariadenie na podávanie inzulínu do pľúc ľudského pacienta, vyznačujúce sa tým, že podáva aerosolizovanú formuláciu inzulínu s inspiračným prietokom menším než 17 litrov za minútu.
- 22. Zariadenie podľa nároku 21,vyznačujúce sa tým, že inspiračný prietok je 10 litrov za minútu alebo menší.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US7821498P | 1998-03-16 | 1998-03-16 | |
| US7821298P | 1998-03-16 | 1998-03-16 | |
| PCT/US1999/004654 WO1999047196A1 (en) | 1998-03-16 | 1999-03-11 | Aerosolized active agent delivery |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK13632000A3 true SK13632000A3 (sk) | 2001-03-12 |
Family
ID=26760240
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1363-2000A SK13632000A3 (sk) | 1998-03-16 | 1999-03-11 | Spôsob podávania aktívnej látky do pľúc ľudského pacienta a zariadenie na jeho vykonávanie |
Country Status (42)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6655379B2 (sk) |
| EP (1) | EP1066074A1 (sk) |
| JP (1) | JP4195191B2 (sk) |
| KR (1) | KR100620338B1 (sk) |
| CN (1) | CN1292714B (sk) |
| AP (1) | AP1342A (sk) |
| AR (1) | AR018161A1 (sk) |
| AU (1) | AU750539B2 (sk) |
| BG (1) | BG65091B1 (sk) |
| BR (1) | BR9908771A (sk) |
| CA (1) | CA2322045C (sk) |
| CO (1) | CO5060522A1 (sk) |
| DZ (1) | DZ2744A1 (sk) |
| EA (1) | EA003196B1 (sk) |
| EE (1) | EE200000546A (sk) |
| GE (1) | GEP20043260B (sk) |
| HN (1) | HN1999000028A (sk) |
| HR (2) | HRP990081A2 (sk) |
| HU (1) | HUP0100848A3 (sk) |
| ID (1) | ID26237A (sk) |
| IL (1) | IL138153A0 (sk) |
| IS (1) | IS5595A (sk) |
| LT (1) | LT4818B (sk) |
| LV (1) | LV12586B (sk) |
| MA (1) | MA26033A1 (sk) |
| MY (1) | MY131803A (sk) |
| NO (1) | NO20004627L (sk) |
| NZ (1) | NZ506289A (sk) |
| OA (1) | OA11529A (sk) |
| PA (1) | PA8468901A1 (sk) |
| PE (1) | PE20000346A1 (sk) |
| PL (1) | PL343276A1 (sk) |
| RO (1) | RO121834B1 (sk) |
| SA (1) | SA99200198B1 (sk) |
| SI (1) | SI20413A (sk) |
| SK (1) | SK13632000A3 (sk) |
| TN (1) | TNSN99038A1 (sk) |
| TR (1) | TR200002692T2 (sk) |
| TW (1) | TWI228998B (sk) |
| UY (1) | UY25432A1 (sk) |
| WO (1) | WO1999047196A1 (sk) |
| YU (1) | YU56600A (sk) |
Families Citing this family (127)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6290991B1 (en) | 1994-12-02 | 2001-09-18 | Quandrant Holdings Cambridge Limited | Solid dose delivery vehicle and methods of making same |
| US6309671B1 (en) * | 1995-04-14 | 2001-10-30 | Inhale Therapeutic Systems | Stable glassy state powder formulations |
| US20060165606A1 (en) | 1997-09-29 | 2006-07-27 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents |
| US6565885B1 (en) | 1997-09-29 | 2003-05-20 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Methods of spray drying pharmaceutical compositions |
| GB9807232D0 (en) * | 1998-04-03 | 1998-06-03 | Univ Cardiff | Aerosol composition |
| UA73924C2 (en) * | 1998-10-09 | 2005-10-17 | Nektar Therapeutics | Device for delivering active agent formulation to lungs of human patient |
| GB2353222B (en) * | 1999-06-23 | 2001-09-19 | Cambridge Consultants | Inhalers |
| US9006175B2 (en) | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
| US6606992B1 (en) | 1999-06-30 | 2003-08-19 | Nektar Therapeutics | Systems and methods for aerosolizing pharmaceutical formulations |
| US7305986B1 (en) | 1999-07-23 | 2007-12-11 | Mannkind Corporation | Unit dose capsules for use in a dry powder inhaler |
| US7464706B2 (en) | 1999-07-23 | 2008-12-16 | Mannkind Corporation | Unit dose cartridge and dry powder inhaler |
| JP4711520B2 (ja) * | 2000-03-21 | 2011-06-29 | 日本ケミカルリサーチ株式会社 | 生理活性ペプチド含有粉末 |
| PE20011227A1 (es) * | 2000-04-17 | 2002-01-07 | Chiesi Farma Spa | Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco en la forma de aglomerados duros |
| MXPA02001323A (es) | 2000-05-10 | 2004-07-16 | Alliance Pharma | Microgranulos con base fosfolipida para la liberacion de farmaco. |
| US7871598B1 (en) | 2000-05-10 | 2011-01-18 | Novartis Ag | Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use |
| US8404217B2 (en) | 2000-05-10 | 2013-03-26 | Novartis Ag | Formulation for pulmonary administration of antifungal agents, and associated methods of manufacture and use |
| US7744855B2 (en) | 2000-06-27 | 2010-06-29 | Vectura Limited | Method of making particles for use in a pharmaceutical composition |
| US6339107B1 (en) | 2000-08-02 | 2002-01-15 | Syntex (U.S.A.) Llc | Methods for treatment of Emphysema using 13-cis retinoic acid |
| EP1935869A1 (en) | 2000-10-02 | 2008-06-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Retinoids for the treatment of emphysema |
| US7049283B2 (en) | 2000-12-06 | 2006-05-23 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions for the oral delivery of pharmacologically active agents |
| US6782887B2 (en) * | 2001-01-12 | 2004-08-31 | Becton, Dickinson And Company | Medicament respiratory delivery device and cartridge |
| ES2431634T3 (es) | 2001-06-20 | 2013-11-27 | Novartis Ag | Dispositivo de administración de aerosol |
| GB2380946A (en) * | 2001-08-31 | 2003-04-23 | Medic Aid Ltd | Nebuliser arrangement |
| ATE508735T1 (de) | 2001-12-19 | 2011-05-15 | Novartis Ag | Pulmonale verabreichung von aminoglykosiden |
| ES2425392T3 (es) | 2002-03-20 | 2013-10-15 | Mannkind Corporation | Cartucho para un aparato de inhalación |
| JP4422794B2 (ja) | 2002-03-22 | 2010-02-24 | クリニカル・デザインズ・リミテッド | 投与装置及びその製作方法 |
| UA80123C2 (en) * | 2002-04-09 | 2007-08-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Inhalation kit comprising inhalable powder of tiotropium |
| AU2003303036A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-07-09 | Pfizer Products Inc. | Method of decreasing hepatic glucose output in diabetic patients |
| US20050236296A1 (en) * | 2002-12-30 | 2005-10-27 | Nektar Therapeutics (Formerly Inhale Therapeutic Systems, Inc.) | Carry case for aerosolization apparatus |
| GB0304000D0 (en) | 2003-02-21 | 2003-03-26 | Clinical Designs Ltd | Dispenser |
| US7559325B2 (en) * | 2003-04-09 | 2009-07-14 | Novartis Pharma Ag | Aerosolization apparatus with air inlet shield |
| ES2770035T3 (es) | 2003-04-11 | 2020-06-30 | Ptc Therapeutics Inc | Compuesto de ácido 1,2,4-oxadiazol benzoico y su uso para la supresión sin sentido y el tratamiento de enfermedades |
| GB0313604D0 (en) * | 2003-06-12 | 2003-07-16 | Britannia Pharmaceuticals Ltd | Delivery device for powdered medicament |
| US7318925B2 (en) * | 2003-08-08 | 2008-01-15 | Amgen Fremont, Inc. | Methods of use for antibodies against parathyroid hormone |
| WO2005016111A2 (en) | 2003-08-08 | 2005-02-24 | Abgenix, Inc. | Antibodies directed to parathyroid hormone (pth) and uses thereof |
| EP1692128A1 (en) | 2003-11-19 | 2006-08-23 | Signal Pharmaceuticals LLC | Indazole compounds and methods of use thereof as protein kinase inhibitors |
| GB0327112D0 (en) | 2003-11-21 | 2003-12-24 | Clincial Designs Ltd | Dispenser and reservoir |
| GB0328859D0 (en) | 2003-12-12 | 2004-01-14 | Clinical Designs Ltd | Dispenser and counter |
| WO2005065756A2 (en) | 2003-12-30 | 2005-07-21 | Oriel Therapeutics, Inc. | Dry powder nebulizers and associated methods of dispensing dry powders |
| ATE486064T1 (de) | 2004-08-20 | 2010-11-15 | Mannkind Corp | Katalyse der diketopiperazinsynthese |
| PL1791542T3 (pl) | 2004-08-23 | 2015-11-30 | Mannkind Corp | Sole diketopiperazyny do dostarczania leków |
| AU2005282065B2 (en) * | 2004-09-10 | 2013-02-07 | Pharmaorigin Aps | Methods for treating local tracheal, bronchial or alveolar bleeding or hemoptysis |
| GB0425518D0 (en) | 2004-11-19 | 2004-12-22 | Clinical Designs Ltd | Substance source |
| US7827983B2 (en) * | 2004-12-20 | 2010-11-09 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | Method for making a pharmaceutically active ingredient abuse-prevention device |
| GB0428204D0 (en) * | 2004-12-23 | 2005-01-26 | Clinical Designs Ltd | Medicament container |
| US20160345631A1 (en) | 2005-07-19 | 2016-12-01 | James Monsees | Portable devices for generating an inhalable vapor |
| US9675109B2 (en) | 2005-07-19 | 2017-06-13 | J. T. International Sa | Method and system for vaporization of a substance |
| CA2615718A1 (en) | 2005-07-22 | 2007-02-01 | Amgen Inc. | Aniline sulfonamide derivatives and their uses |
| GB0518400D0 (en) | 2005-09-09 | 2005-10-19 | Clinical Designs Ltd | Dispenser |
| AU2006290870B2 (en) | 2005-09-14 | 2013-02-28 | Mannkind Corporation | Method of drug formulation based on increasing the affinity of active agents for crystalline microparticle surfaces |
| CA2641872A1 (en) * | 2006-02-09 | 2007-08-16 | Kamada Ltd. | Alpha-i antitrypsin for treating exacerbation episodes of pulmonary diseases |
| EP2497484A3 (en) | 2006-02-22 | 2012-11-07 | MannKind Corporation | A method for improving the pharmaceutic properties of microparticles comprising diketopiperazine and an active agent |
| US7659287B2 (en) | 2006-06-08 | 2010-02-09 | Amgen Inc. | Benzamide derivatives and uses related thereto |
| TW200808695A (en) | 2006-06-08 | 2008-02-16 | Amgen Inc | Benzamide derivatives and uses related thereto |
| AU2007275301A1 (en) | 2006-07-20 | 2008-01-24 | Amgen Inc. | Substituted azole aromatic heterocycles as inhibitors of 11-beta-HSD-1 |
| CA2673586A1 (en) | 2006-12-26 | 2008-07-24 | Amgen Inc. | N-cyclohexyl benzamides and benzeneacetamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenases |
| US8991402B2 (en) | 2007-12-18 | 2015-03-31 | Pax Labs, Inc. | Aerosol devices and methods for inhaling a substance and uses thereof |
| US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
| DK2570147T3 (da) | 2008-06-13 | 2018-01-29 | Mannkind Corp | Tørpulverinhalator og system til lægemiddelindgivelse |
| KR101628410B1 (ko) | 2008-06-20 | 2016-06-08 | 맨카인드 코포레이션 | 흡입 활동에 관한 실시간 프로파일링을 위한 대화형 장치 및 방법 |
| TWI532497B (zh) | 2008-08-11 | 2016-05-11 | 曼凱公司 | 超快起作用胰島素之用途 |
| US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
| GB0904040D0 (en) | 2009-03-10 | 2009-04-22 | Euro Celtique Sa | Counter |
| GB0904059D0 (en) | 2009-03-10 | 2009-04-22 | Euro Celtique Sa | Counter |
| CA2754595C (en) | 2009-03-11 | 2017-06-27 | Mannkind Corporation | Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler |
| US8734845B2 (en) | 2009-06-12 | 2014-05-27 | Mannkind Corporation | Diketopiperazine microparticles with defined specific surface areas |
| CA2778698A1 (en) | 2009-11-03 | 2011-05-12 | Mannkind Corporation | An apparatus and method for simulating inhalation efforts |
| US9084864B1 (en) | 2010-03-04 | 2015-07-21 | Barthel LLC | Adaptor for breathing tube and method |
| US8974771B2 (en) * | 2010-03-09 | 2015-03-10 | Penn-Century, Inc. | Apparatus and method for aerosol delivery to the lungs or other locations of the body |
| RU2531455C2 (ru) | 2010-06-21 | 2014-10-20 | Маннкайнд Корпорейшн | Системы и способы доставки сухих порошковых лекарств |
| EP2608829A4 (en) | 2010-08-23 | 2015-11-18 | Darren Rubin | SYSTEMS AND METHODS FOR AEROSOL SUPPLY WITH AIRFLOW REGULATION |
| US9757528B2 (en) | 2010-08-23 | 2017-09-12 | Darren Rubin | Nebulizer having different negative pressure threshold settings |
| MY180552A (en) | 2011-04-01 | 2020-12-02 | Mannkind Corp | Blister package for pharmaceutical cartridges |
| WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
| IL291500B2 (en) | 2011-08-16 | 2024-03-01 | Juul Labs Inc | Low temperature electronic evaporation device and methods |
| WO2013063160A1 (en) | 2011-10-24 | 2013-05-02 | Mannkind Corporation | Methods and compositions for treating pain |
| MY166314A (en) | 2011-12-30 | 2018-06-25 | Grifols Sa | Alpha1-proteinase inhibitor for delaying the onset or progression of pulmonary exacerbations |
| FR2985909B1 (fr) * | 2012-01-20 | 2014-08-08 | Diffusion Tech Francaise Sarl | Dispositif de nebulisation pour aerosols medicaux |
| WO2013151727A1 (en) * | 2012-04-03 | 2013-10-10 | Smith Medical Asd, Inc. | Heparin-bulking agent compositions and methods thereof |
| CA2878457C (en) | 2012-07-12 | 2021-01-19 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery systems and methods |
| US10517530B2 (en) | 2012-08-28 | 2019-12-31 | Juul Labs, Inc. | Methods and devices for delivering and monitoring of tobacco, nicotine, or other substances |
| WO2014066856A1 (en) | 2012-10-26 | 2014-05-01 | Mannkind Corporation | Inhalable influenza vaccine compositions and methods |
| US10034988B2 (en) | 2012-11-28 | 2018-07-31 | Fontem Holdings I B.V. | Methods and devices for compound delivery |
| US10279934B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-05-07 | Juul Labs, Inc. | Fillable vaporizer cartridge and method of filling |
| US10653180B2 (en) | 2013-06-14 | 2020-05-19 | Juul Labs, Inc. | Multiple heating elements with separate vaporizable materials in an electric vaporization device |
| BR112015023168B1 (pt) | 2013-03-15 | 2021-08-10 | Mannkind Corporation | Composição de 3,6-bis(n-fumaril-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina cristalina, método de produção de partículas de 3,6-bis(n-fumaril-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina e uso de uma composição de dicetopiperazina cristalina |
| KR20230013165A (ko) | 2013-05-06 | 2023-01-26 | 쥴 랩스, 인크. | 에어로졸 장치를 위한 니코틴 염 제제 및 그 방법 |
| CN114848614A (zh) | 2013-07-18 | 2022-08-05 | 曼金德公司 | 热稳定性干粉药物组合物和方法 |
| CA2920488C (en) | 2013-08-05 | 2022-04-26 | Mannkind Corporation | Insufflation apparatus and methods |
| US10194693B2 (en) | 2013-09-20 | 2019-02-05 | Fontem Holdings 1 B.V. | Aerosol generating device |
| CA2932464C (en) | 2013-12-05 | 2023-01-03 | Pax Labs, Inc. | Nicotine liquid formulations for aerosol devices and methods thereof |
| USD842536S1 (en) | 2016-07-28 | 2019-03-05 | Juul Labs, Inc. | Vaporizer cartridge |
| US10058129B2 (en) | 2013-12-23 | 2018-08-28 | Juul Labs, Inc. | Vaporization device systems and methods |
| US10076139B2 (en) | 2013-12-23 | 2018-09-18 | Juul Labs, Inc. | Vaporizer apparatus |
| USD825102S1 (en) | 2016-07-28 | 2018-08-07 | Juul Labs, Inc. | Vaporizer device with cartridge |
| US10159282B2 (en) | 2013-12-23 | 2018-12-25 | Juul Labs, Inc. | Cartridge for use with a vaporizer device |
| US20160366947A1 (en) | 2013-12-23 | 2016-12-22 | James Monsees | Vaporizer apparatus |
| FI3491948T4 (fi) | 2013-12-23 | 2024-05-06 | Juul Labs International Inc | Höyrystyslaitejärjestelmiä |
| US9549573B2 (en) | 2013-12-23 | 2017-01-24 | Pax Labs, Inc. | Vaporization device systems and methods |
| US10307464B2 (en) | 2014-03-28 | 2019-06-04 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
| AU2015254999B2 (en) | 2014-04-28 | 2019-08-01 | Philip Morris Products S.A. | Flavoured nicotine powder inhaler |
| EP3136894B1 (en) * | 2014-04-28 | 2019-07-31 | Philip Morris Products S.A. | Nicotine powder inhaler |
| US11478021B2 (en) | 2014-05-16 | 2022-10-25 | Juul Labs, Inc. | Systems and methods for aerosolizing a vaporizable material |
| US10857313B2 (en) * | 2014-07-01 | 2020-12-08 | Aerami Therapeutics, Inc. | Liquid nebulization systems and methods |
| US11273271B2 (en) | 2014-07-01 | 2022-03-15 | Aerami Therapeutics, Inc. | Aerosolization system with flow restrictor and feedback device |
| US10471222B2 (en) * | 2014-07-01 | 2019-11-12 | Dance Biopharm Inc. | Aerosolization system with flow restrictor and feedback device |
| US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
| AU2015338717B2 (en) | 2014-10-31 | 2018-12-20 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Powder formulation |
| EP3821735A1 (en) | 2014-12-05 | 2021-05-19 | Juul Labs, Inc. | Calibrated dose control |
| WO2017112452A1 (en) * | 2015-12-21 | 2017-06-29 | 3M Innovative Properties Company | Flow governor assemblies for use in medicinal inhalers |
| WO2017112748A1 (en) | 2015-12-21 | 2017-06-29 | 3M Innovative Properties Company | Flow govenors for use in medicinal inhalers |
| EP3413960B1 (en) | 2016-02-11 | 2021-03-31 | Juul Labs, Inc. | Fillable vaporizer cartridge and method of filling |
| SG11201806801VA (en) | 2016-02-11 | 2018-09-27 | Juul Labs Inc | Securely attaching cartridges for vaporizer devices |
| US10506829B2 (en) | 2016-02-26 | 2019-12-17 | Freelander Innovations USA, LLC | System and method for a vaporizer |
| US10405582B2 (en) | 2016-03-10 | 2019-09-10 | Pax Labs, Inc. | Vaporization device with lip sensing |
| USD849996S1 (en) | 2016-06-16 | 2019-05-28 | Pax Labs, Inc. | Vaporizer cartridge |
| USD848057S1 (en) | 2016-06-23 | 2019-05-07 | Pax Labs, Inc. | Lid for a vaporizer |
| USD851830S1 (en) | 2016-06-23 | 2019-06-18 | Pax Labs, Inc. | Combined vaporizer tamp and pick tool |
| USD836541S1 (en) | 2016-06-23 | 2018-12-25 | Pax Labs, Inc. | Charging device |
| US11660403B2 (en) | 2016-09-22 | 2023-05-30 | Juul Labs, Inc. | Leak-resistant vaporizer device |
| WO2018132867A1 (en) * | 2017-01-18 | 2018-07-26 | Medical Developments International Limited | Inhaler device for inhalable liquids |
| USD887632S1 (en) | 2017-09-14 | 2020-06-16 | Pax Labs, Inc. | Vaporizer cartridge |
| EP3723790B1 (en) | 2017-12-12 | 2024-03-13 | Kamada Ltd | Methods of inducing immune tolerance and reducing anti-drug antibody response |
| WO2019200274A1 (en) | 2018-04-12 | 2019-10-17 | MatRx Therapeutics Corporation | Compositions and methods for treating elastic fiber breakdown |
| CN113384781B (zh) * | 2020-03-11 | 2024-03-29 | 李彤 | 一种egcg雾化*** |
| CN114712336B (zh) * | 2020-12-22 | 2023-11-07 | 黄嘉若 | 一种用于肺部给药的水性气溶胶、制备方法和用途 |
| US20220233471A1 (en) * | 2021-01-15 | 2022-07-28 | Aquestive Therapeutics, Inc. | Prodrug compositions and methods of treatment |
Family Cites Families (125)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US393869A (en) * | 1888-12-04 | Inhaler | ||
| US957548A (en) * | 1909-12-27 | 1910-05-10 | Walter S Doane | Inhaler. |
| US2586215A (en) | 1947-10-17 | 1952-02-19 | Hickok Mfg Co Inc | Necktie holder |
| US2587215A (en) * | 1949-04-27 | 1952-02-26 | Frank P Priestly | Inhalator |
| US2788784A (en) * | 1955-08-23 | 1957-04-16 | Herbert M Birch | Means for administering medication orally into the respiratory organs |
| US3788310A (en) * | 1970-03-25 | 1974-01-29 | Westinghouse Electric Corp | Flow control apparatus |
| GB1392945A (en) | 1972-08-23 | 1975-05-07 | Fisons Ltd | Inhalation device |
| US4036919A (en) * | 1974-06-26 | 1977-07-19 | Inhalation Therapy Equipment, Inc. | Nebulizer-humidifier system |
| US3991304A (en) * | 1975-05-19 | 1976-11-09 | Hillsman Dean | Respiratory biofeedback and performance evaluation system |
| US4086918A (en) | 1976-02-11 | 1978-05-02 | Chesebrough-Pond's Inc. | Inhalation device |
| US4170228A (en) | 1976-11-05 | 1979-10-09 | C. R. Bard, Inc. | Variable flow incentive spirometer |
| US4106503A (en) | 1977-03-11 | 1978-08-15 | Richard R. Rosenthal | Metering system for stimulating bronchial spasm |
| GB1598053A (en) | 1978-01-31 | 1981-09-16 | Fisons Ltd | Pocket inhaler |
| US4274404A (en) * | 1979-04-13 | 1981-06-23 | American Safety Flight Systems, Inc. | Oxygen supply system controlled by user exhalation |
| IT1116047B (it) | 1979-04-27 | 1986-02-10 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Dispositivo per la rapida inalazione di farmaci in polvere da parte di persone sofferenti di asma |
| US4284083A (en) | 1979-05-29 | 1981-08-18 | Lester Victor E | Inhalation incentive device |
| US4259951A (en) | 1979-07-30 | 1981-04-07 | Chesebrough-Pond's Inc. | Dual valve for respiratory device |
| DE3023648A1 (de) | 1980-06-24 | 1982-01-21 | Jaeger, Erich, 8700 Würzburg | Einrichtung zur untersuchung der atemwege auf reizstoff-ueberempfindlichkeit |
| US4391283A (en) | 1981-03-24 | 1983-07-05 | Whitman Medical Corporation | Incentive spirometer |
| US4366947A (en) * | 1981-05-20 | 1983-01-04 | Amp Corporation | Calibrated gas-metering apparatus |
| US4484577A (en) * | 1981-07-23 | 1984-11-27 | Key Pharmaceuticals, Inc. | Drug delivery method and inhalation device therefor |
| US4442856A (en) * | 1981-08-18 | 1984-04-17 | Puritan-Bennett | Oxygen regulator and alarm system for an anesthesia machine |
| US4533137A (en) | 1982-01-19 | 1985-08-06 | Healthscan Inc. | Pulmonary training method |
| US4444202A (en) | 1982-03-31 | 1984-04-24 | Howard Rubin | Breathing exerciser |
| CA1224992A (en) | 1982-10-08 | 1987-08-04 | Robert E. Newell | Device for administering medicament to patients |
| US4778054A (en) | 1982-10-08 | 1988-10-18 | Glaxo Group Limited | Pack for administering medicaments to patients |
| US4495944A (en) | 1983-02-07 | 1985-01-29 | Trutek Research, Inc. | Inhalation therapy apparatus |
| US5743398A (en) * | 1984-05-22 | 1998-04-28 | Southpac Trust International, Inc. | Floral wrapper utilizing a breathable packaging material |
| NZ209900A (en) | 1984-10-16 | 1989-08-29 | Univ Auckland | Automatic inhaler |
| US4592348A (en) | 1984-12-17 | 1986-06-03 | Waters Iv William C | Aerosol inhaler |
| FI88112C (fi) | 1985-07-30 | 1993-04-13 | Glaxo Group Ltd | Anordning foer administrering av laekemedel till patienter |
| SE453566B (sv) | 1986-03-07 | 1988-02-15 | Draco Ab | Anordning vid pulverinhalatorer |
| US4926852B1 (en) * | 1986-06-23 | 1995-05-23 | Univ Johns Hopkins | Medication delivery system phase one |
| ES2051371T3 (es) | 1988-10-04 | 1994-06-16 | Univ Johns Hopkins | Inhalador de aerosoles. |
| US5033655A (en) | 1989-02-15 | 1991-07-23 | Liquid Molding Systems Inc. | Dispensing package for fluid products and the like |
| US4991745A (en) | 1989-04-25 | 1991-02-12 | Liquid Molding Systems, Inc. | Dispensing valve with trampoline-like construction |
| WO1990013327A1 (en) | 1989-04-28 | 1990-11-15 | Riker Laboratories, Inc. | Dry powder inhalation device |
| US4955371A (en) | 1989-05-08 | 1990-09-11 | Transtech Scientific, Inc. | Disposable inhalation activated, aerosol device for pulmonary medicine |
| US5201308A (en) | 1990-02-14 | 1993-04-13 | Newhouse Michael T | Powder inhaler |
| US5042467A (en) | 1990-03-28 | 1991-08-27 | Trudell Medical | Medication inhaler with fitting having a sonic signalling device |
| DE4027391A1 (de) | 1990-08-30 | 1992-03-12 | Boehringer Ingelheim Kg | Treibgasfreies inhalationsgeraet |
| DE4029183A1 (de) | 1990-09-14 | 1992-03-19 | Dieter Kuhn | Durchflussregler |
| GB9021433D0 (en) | 1990-10-02 | 1990-11-14 | Atomic Energy Authority Uk | Power inhaler |
| FR2667509B1 (fr) | 1990-10-04 | 1995-08-25 | Valois | Inhalateur a poudre, dispositif de conditionnement de microdoses de poudre sous forme de bandes adaptees a etre utilisees dans un inhalateur a poudre, et procede de fabrication de ces bandes. |
| US5042472A (en) | 1990-10-15 | 1991-08-27 | Merck & Co., Inc. | Powder inhaler device |
| GB9024760D0 (en) | 1990-11-14 | 1991-01-02 | Riker Laboratories Inc | Inhalation device and medicament carrier |
| US5040527A (en) | 1990-12-18 | 1991-08-20 | Healthscan Products Inc. | Metered dose inhalation unit with slide means |
| US5392768A (en) * | 1991-03-05 | 1995-02-28 | Aradigm | Method and apparatus for releasing a controlled amount of aerosol medication over a selectable time interval |
| AU651882B2 (en) | 1991-05-14 | 1994-08-04 | Visiomed Group Limited | Aerosol inhalation device |
| US6055980A (en) | 1991-05-20 | 2000-05-02 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Dry powder inhaler |
| ES2141108T3 (es) | 1991-07-02 | 2000-03-16 | Inhale Inc | Metodo y dispositivo para proporcionar medicamentos en aerosol. |
| US5337740A (en) | 1991-08-01 | 1994-08-16 | New England Pharmaceuticals, Inc. | Inhalation devices |
| US5161524A (en) | 1991-08-02 | 1992-11-10 | Glaxo Inc. | Dosage inhalator with air flow velocity regulating means |
| US6119688A (en) | 1991-08-26 | 2000-09-19 | 3M Innovative Properties Company | Powder dispenser |
| US5167506A (en) | 1991-10-24 | 1992-12-01 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Inhalation device training system |
| US5396884A (en) * | 1991-11-15 | 1995-03-14 | Cimco, Inc. | High flow rate humidifier with baffle plates |
| US5213236A (en) | 1991-12-06 | 1993-05-25 | Liquid Molding Systems, Inc. | Dispensing valve for packaging |
| US5409144A (en) | 1991-12-06 | 1995-04-25 | Liquid Molding Systems Inc. | Dispensing valve for packaging |
| DE4211475A1 (de) | 1991-12-14 | 1993-06-17 | Asta Medica Ag | Pulverinhalator |
| US5320094A (en) | 1992-01-10 | 1994-06-14 | The Johns Hopkins University | Method of administering insulin |
| EP0558879B1 (en) | 1992-03-04 | 1997-05-14 | Astra Aktiebolag | Disposable inhaler |
| US5639441A (en) * | 1992-03-06 | 1997-06-17 | Board Of Regents Of University Of Colorado | Methods for fine particle formation |
| US5785049A (en) | 1994-09-21 | 1998-07-28 | Inhale Therapeutic Systems | Method and apparatus for dispersion of dry powder medicaments |
| US5284133A (en) | 1992-07-23 | 1994-02-08 | Armstrong Pharmaceuticals, Inc. | Inhalation device with a dose-timer, an actuator mechanism, and patient compliance monitoring means |
| US5333106A (en) | 1992-10-09 | 1994-07-26 | Circadian, Inc. | Apparatus and visual display method for training in the power use of aerosol pharmaceutical inhalers |
| DE4239402A1 (de) | 1992-11-24 | 1994-05-26 | Bayer Ag | Pulverinhalator |
| US5888477A (en) * | 1993-01-29 | 1999-03-30 | Aradigm Corporation | Use of monomeric insulin as a means for improving the bioavailability of inhaled insulin |
| US5672581A (en) | 1993-01-29 | 1997-09-30 | Aradigm Corporation | Method of administration of insulin |
| US5507277A (en) * | 1993-01-29 | 1996-04-16 | Aradigm Corporation | Lockout device for controlled release of drug from patient-activateddispenser |
| AU6167894A (en) | 1993-01-29 | 1994-08-15 | Miris Medical Corporation | Intrapulmonary delivery of hormones |
| US5743250A (en) | 1993-01-29 | 1998-04-28 | Aradigm Corporation | Insulin delivery enhanced by coached breathing |
| US5364838A (en) | 1993-01-29 | 1994-11-15 | Miris Medical Corporation | Method of administration of insulin |
| US5873358A (en) | 1993-01-29 | 1999-02-23 | Aradigm Corporation | Method of maintaining a diabetic patient's blood glucose level in a desired range |
| US5558085A (en) | 1993-01-29 | 1996-09-24 | Aradigm Corporation | Intrapulmonary delivery of peptide drugs |
| FR2701399B1 (fr) | 1993-02-16 | 1995-03-31 | Valois | Dispositif portatif de pulvérisation à actionnement déclenché par l'inhalation. |
| US5437271A (en) | 1993-04-06 | 1995-08-01 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Deagglomerators for dry powder inhalers |
| US5349947A (en) * | 1993-07-15 | 1994-09-27 | Newhouse Michael T | Dry powder inhaler and process that explosively discharges a dose of powder and gas from a soft plastic pillow |
| DK0714314T3 (da) | 1993-08-18 | 1999-06-23 | Fisons Plc | Inhalator med åndedrætsregulering |
| US5655520A (en) | 1993-08-23 | 1997-08-12 | Howe; Harvey James | Flexible valve for administering constant flow rates of medicine from a nebulizer |
| GB9326574D0 (en) | 1993-12-31 | 1994-03-02 | King S College London | Dry power inhalers |
| US6102036A (en) | 1994-04-12 | 2000-08-15 | Smoke-Stop | Breath activated inhaler |
| US5483954A (en) | 1994-06-10 | 1996-01-16 | Mecikalski; Mark B. | Inhaler and medicated package |
| US5509404A (en) * | 1994-07-11 | 1996-04-23 | Aradigm Corporation | Intrapulmonary drug delivery within therapeutically relevant inspiratory flow/volume values |
| US5653223A (en) | 1994-09-08 | 1997-08-05 | Pruitt; Michael D. | Accurately controlled portable nebulizer |
| AU697676B2 (en) | 1994-09-21 | 1998-10-15 | Nektar Therapeutics | Apparatus and methods for dispersing dry powder medicaments |
| US5993421A (en) * | 1994-12-02 | 1999-11-30 | Science Incorporated | Medicament dispenser |
| US5552380A (en) * | 1994-12-15 | 1996-09-03 | International Flavors & Fragrances Inc. | Perfume uses of phenyl alkanol derivatives |
| SE9404439D0 (sv) | 1994-12-21 | 1994-12-21 | Astra Ab | Inhalation device |
| US5522380A (en) | 1995-01-18 | 1996-06-04 | Dwork; Paul | Metered dose medication adaptor with improved incentive spirometer |
| US5568910A (en) * | 1995-03-02 | 1996-10-29 | Delmarva Laboratories, Inc. | Anesthesia machine |
| US5513630A (en) | 1995-03-08 | 1996-05-07 | Century; Theodore J. | Powder dispenser |
| CA2216443A1 (en) * | 1995-03-31 | 1996-10-03 | Aradigm Corporation | Intrapulmonary delivery of hematopoietic drug |
| US5586550A (en) | 1995-08-31 | 1996-12-24 | Fluid Propulsion Technologies, Inc. | Apparatus and methods for the delivery of therapeutic liquids to the respiratory system |
| US5921237A (en) | 1995-04-24 | 1999-07-13 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Dry powder inhaler |
| US5622166A (en) | 1995-04-24 | 1997-04-22 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Dry powder inhaler delivery system |
| US5654007A (en) | 1995-06-07 | 1997-08-05 | Inhale Therapeutic Systems | Methods and system for processing dispersible fine powders |
| US5826571A (en) | 1995-06-08 | 1998-10-27 | Innovative Devices, Llc | Device for use with metered dose inhalers (MDIS) |
| GB9513218D0 (en) | 1995-06-29 | 1995-09-06 | Fisons Plc | Inhalation device and method |
| DE19523516C1 (de) | 1995-06-30 | 1996-10-31 | Asta Medica Ag | Inhalator zum Verabreichen von Medikamenten aus Blisterpackungen |
| US5692496A (en) | 1995-08-02 | 1997-12-02 | Innovative Devices, Llc | Dry powder medicament inhalator having an inhalation-activated flow diverting means for triggering delivery of medicament |
| US5988163A (en) | 1995-08-02 | 1999-11-23 | Innovative Devices | Dry powder medicament inhalator having an inhalation-activated flow diverting means for triggering delivery of delivery of medicament |
| US5823183A (en) | 1995-08-02 | 1998-10-20 | Innovative Devices | Dry powder medicament inhalator having an inhalation-activated flow diverting means for triggering delivery of medicament |
| US5603315A (en) * | 1995-08-14 | 1997-02-18 | Reliable Engineering | Multiple mode oxygen delivery system |
| SE9503344D0 (sv) * | 1995-09-27 | 1995-09-27 | Astra Ab | Inhalation device |
| CN1213974A (zh) | 1996-01-03 | 1999-04-14 | 葛兰素集团有限公司 | 吸入器具 |
| US5699789A (en) | 1996-03-11 | 1997-12-23 | Hendricks; Mark R. | Dry powder inhaler |
| DE19613185A1 (de) | 1996-04-02 | 1997-10-09 | Pfeiffer Erich Gmbh & Co Kg | Dosiereinrichtung für strömungsfähige Medien wie Pulver/Luft-Dispersionen |
| US5875776A (en) | 1996-04-09 | 1999-03-02 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Dry powder inhaler |
| GB2312848B (en) | 1996-04-26 | 1999-11-17 | Bespak Plc | Controlled flow inhalers |
| US5839430A (en) * | 1996-04-26 | 1998-11-24 | Cama; Joseph | Combination inhaler and peak flow rate meter |
| US5826633A (en) | 1996-04-26 | 1998-10-27 | Inhale Therapeutic Systems | Powder filling systems, apparatus and methods |
| CA2252814A1 (en) | 1996-04-29 | 1997-11-06 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Methods of dry powder inhalation |
| AUPN973596A0 (en) * | 1996-05-08 | 1996-05-30 | Resmed Limited | Control of delivery pressure in cpap treatment or assisted respiration |
| US5813401A (en) | 1996-10-15 | 1998-09-29 | Radcliff; Janet H. | Nebulizer automatic control valve |
| SE9700422D0 (sv) | 1997-02-07 | 1997-02-07 | Astra Ab | Single dose inhaler II |
| US6006747A (en) | 1997-03-20 | 1999-12-28 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Dry powder inhaler |
| US6131571A (en) * | 1997-04-30 | 2000-10-17 | University Of Florida | Ventilation apparatus and anesthesia delivery system |
| DE69829969T2 (de) * | 1997-07-25 | 2006-03-09 | Minnesota Innovative Technologies & Instruments Corp. (Miti), Lino Lakes | Steuervorrichtung zum zuführen von zusätzlichem atmungssauerstoff |
| CA2212430A1 (en) | 1997-08-07 | 1999-02-07 | George Volgyesi | Inhalation device |
| US5855202A (en) | 1997-10-08 | 1999-01-05 | Andrade; Joseph R. | Aerosol holding chamber for a metered-dose inhaler |
| US6067984A (en) * | 1997-10-14 | 2000-05-30 | Piper; Samuel David | Pulmonary modulator apparatus |
| US6032667A (en) * | 1997-10-30 | 2000-03-07 | Instrumentarium Corporation | Variable orifice pulse valve |
| US6116238A (en) | 1997-12-02 | 2000-09-12 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Dry powder inhaler |
| US6076523A (en) * | 1998-01-15 | 2000-06-20 | Nellcor Puritan Bennett | Oxygen blending in a piston ventilator |
| US6142146A (en) | 1998-06-12 | 2000-11-07 | Microdose Technologies, Inc. | Inhalation device |
-
1999
- 1999-03-11 SI SI9920017A patent/SI20413A/sl not_active IP Right Cessation
- 1999-03-11 EA EA200000823A patent/EA003196B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-03-11 YU YU56600A patent/YU56600A/sh unknown
- 1999-03-11 HU HU0100848A patent/HUP0100848A3/hu unknown
- 1999-03-11 SK SK1363-2000A patent/SK13632000A3/sk unknown
- 1999-03-11 RO ROA200000909A patent/RO121834B1/ro unknown
- 1999-03-11 EE EEP200000546A patent/EE200000546A/xx unknown
- 1999-03-11 AU AU29803/99A patent/AU750539B2/en not_active Ceased
- 1999-03-11 CA CA002322045A patent/CA2322045C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-11 KR KR1020007010232A patent/KR100620338B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-03-11 PL PL99343276A patent/PL343276A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-03-11 TR TR2000/02692T patent/TR200002692T2/xx unknown
- 1999-03-11 IL IL13815399A patent/IL138153A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-03-11 GE GEAP19995591A patent/GEP20043260B/en unknown
- 1999-03-11 WO PCT/US1999/004654 patent/WO1999047196A1/en active IP Right Grant
- 1999-03-11 US US09/266,720 patent/US6655379B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-11 AP APAP/P/2000/001902A patent/AP1342A/en active
- 1999-03-11 BR BR9908771-5A patent/BR9908771A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-03-11 ID IDW20001760A patent/ID26237A/id unknown
- 1999-03-11 OA OA1200000236A patent/OA11529A/en unknown
- 1999-03-11 NZ NZ50628999A patent/NZ506289A/xx unknown
- 1999-03-11 CN CN998037133A patent/CN1292714B/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-11 LT LT2000095A patent/LT4818B/lt not_active IP Right Cessation
- 1999-03-11 JP JP2000536435A patent/JP4195191B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-11 EP EP99911071A patent/EP1066074A1/en not_active Withdrawn
- 1999-03-15 TN TNTNSN99038A patent/TNSN99038A1/fr unknown
- 1999-03-15 TW TW088103965A patent/TWI228998B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-03-15 PE PE1999000202A patent/PE20000346A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-03-15 MY MYPI99000957A patent/MY131803A/en unknown
- 1999-03-15 DZ DZ990045A patent/DZ2744A1/xx active
- 1999-03-15 MA MA25495A patent/MA26033A1/fr unknown
- 1999-03-15 UY UY25432A patent/UY25432A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-03-15 AR ARP990101116A patent/AR018161A1/es unknown
- 1999-03-16 PA PA19998468901A patent/PA8468901A1/es unknown
- 1999-03-16 CO CO99016181A patent/CO5060522A1/es unknown
- 1999-03-16 HN HN1999000028A patent/HN1999000028A/es unknown
- 1999-03-16 HR HR60/078,214A patent/HRP990081A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1999-05-31 SA SA99200198A patent/SA99200198B1/ar unknown
-
2000
- 2000-08-22 IS IS5595A patent/IS5595A/is unknown
- 2000-08-28 BG BG104720A patent/BG65091B1/bg unknown
- 2000-09-15 NO NO20004627A patent/NO20004627L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-09-15 HR HR20000608A patent/HRP20000608A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-09-22 LV LVP-00-129A patent/LV12586B/en unknown
-
2003
- 2003-07-25 US US10/627,591 patent/US20050090798A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK13632000A3 (sk) | Spôsob podávania aktívnej látky do pľúc ľudského pacienta a zariadenie na jeho vykonávanie | |
| KR100652532B1 (ko) | 유동 저항이 조절된 에어로졸화 활성 약물의 송달 | |
| AU2006201914B2 (en) | Aerosolized active agent delivery | |
| MXPA00008994A (en) | Aerosolized active agent delivery | |
| CZ20003075A3 (cs) | Způsob podávání aktivního činidla, způsob podávání inzulínu, zařízení pro zvýšení biologické dostupnosti aktivního činidla a zařízení pro podávání inzulínu | |
| MXPA01003614A (en) | Flow resistance modulated aerosolized active agent delivery |