JP4114754B2 - 1−置換−3−フルオロアルキルピラゾール−4−カルボン酸エステルの製造方法 - Google Patents
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Classifications
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Description
本発明者らは、特許文献2に記載の方法を用いて2−エトキシメチレン−4,4,4−トリフルオロアセト酢酸エチルとメチルヒドラジンとの反応を行ったところ、1−メチル−3−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルと異性体である1−メチル−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルの生成比は76:24となり、本製造方法は選択性が良い方法とは言い難いものである(下記比較例3参照)。
また、上記塩基の使用量は、反応基質である2−アルコキシメチレンフルオロアシル酢酸エステル(1)に対して0.001〜10.0当量であることが好ましい。
さらに、一般式(1)で示される2−アルコキシメチレンフルオロアシル酢酸エステル(1)と水の重量割合は、1/0.25〜1/100であることが好ましい。
さらに、上記有機溶媒としては、芳香族炭化水素系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、アルコール系溶媒、エステル系溶媒およびハロゲン系溶媒の群より選ばれた少なくとも1種であることが好ましい。
さらに、反応温度は、−30〜80℃であることが好ましい。
本発明の製造方法において原料として用いる2−アルコキシメチレンフルオロアシル酢酸エステル(1)は市販されているものもあるが、通常の有機合成の手法により容易に製造することができる。例えば、含フッ素カルボン酸エステルと酢酸エステルとのクライゼン縮合により得られるβ−ケトカルボン酸エステルを、無水酢酸の存在下にオルトギ酸エステルと作用させることにより、容易に製造することができる。
塩基としては、水酸化リチウムや水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物、あるいは、トリエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジンなどの有機アミン類を使用することができる。中でも、目的物の収率や選択性が良く、安価である点で水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムが好ましい。
実施例1
下記反応式に従い、目的とする1−メチル−3−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルを製造した。
1−メチル−3−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル;1H−NMR(CDCl3,TMS,ppm):δ1.32(t,J=10Hz,3H),3.97(s,1H),4.32(q,J=6.7Hz,2H),7.96(s,1H).
1−メチル−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル;1H−NMR(CDCl3,TMS,ppm):δ1.35(t,J=7.1Hz,3H),4.07(s,3H),4.32(q,J=7.2Hz,2H),7.90(s,1H).
水酸化ナトリウム(20mg,0.5mmol)の水(5.0mL)溶液に、35重量%メチルヒドラジン水溶液(0.197mL,2.3mmol)を加え撹拌した。この溶液に2−エトキシメチレン−4,4,4−トリフルオロアセト酢酸エチル(0.097mL,120mg,0.5mmol)を氷冷下に滴下し、この温度のまま1時間攪拌した。反応混合物に1N塩酸を加えて中和し、さらに飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)を加え、クロロホルム(20mL×3)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を瀘別した後、瀘液を減圧乾固することにより、1−メチル−3−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルと1−メチル−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルからなる白色固体(96mg,収率86%)を得た。GC分析より、前者と後者の生成比は98:2であることが判った。
水酸化カリウム(4.4g,78.4mmol)の水(100mL)溶液に、メチルヒドラジン(10.6mL,200mmol)を加え撹拌した。この溶液に2−エトキシメチレン−4,4,4−トリフルオロアセト酢酸エチル(16.0g,66.7mmol)を氷冷下で約30分間かけて滴下し、このままの温度で1時間攪拌した。反応終了後、析出した固体を瀘取し、水で充分洗浄後、乾燥することによって、1−メチル−3−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルと1−メチル−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルからなる白色固体(10.4g,収率70%)を得た。GC分析より、前者と後者の生成比は99:1であることが判った。
水酸化ナトリウム(177mg,4.42mmol)の水(41.5mL)溶液に、35重量%メチルヒドラジン水溶液(1.6mL,18.7mmol)を加え撹拌した。この溶液に2−エトキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチル(1.0g,4.16mmol)を氷冷下に約25分間で滴下し、同温で10分間撹拌した。反応混合物に1N塩酸(20mL)を加え、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を瀘別した後、瀘液から溶媒を減圧下で留去することにより、1−メチル−3−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルと1−メチル−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルからなる混合物をほぼ定量的に得た。GC分析より、前者と後者の生成比は91:9であることが判った。
水酸化ナトリウム(176mg,4.40mmol)の水(20mL)溶液に、35重量%メチルヒドラジン水溶液(1.6mL,18.7mmol)を加え撹拌した。この溶液に2−エトキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチル(1.0g,4.16mmol)を氷冷下に約25分間で滴下し、同温で1時間撹拌した。反応混合物に1N塩酸(20mL)を加え、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を瀘別した後、瀘液から溶媒を減圧下で留去することにより、1−メチル−3−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルと1−メチル−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルからなる混合物(872mg,収率94%)を得た。GC分析より、前者と後者の生成比は90:10であることが判った。
18%水酸化ナトリウム水溶液(0.8mL,4.4mmol)に水(41.5mL)と35重量%メチルヒドラジン水溶液(0.5mL,5.84mmol)を加え撹拌した。この溶液に2−エトキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチル(1.0g,4.16mmol)を氷冷下に約20分間で滴下し、同温で10分間撹拌した。反応混合物に1N塩酸(20mL)を加え、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を瀘別した後、瀘液から溶媒を減圧下で留去することにより、1−メチル−3−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルと1−メチル−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルからなる混合物(788mg,収率85%)を得た。GC分析より、前者と後者の生成比は91:9であることが判った。
水酸化ナトリウム(167mg,4.17mmol)の水(6mL)溶液に、メチルヒドラジン(0.57mL,10.8mmol)を加えて撹拌した。この溶液に2−エトキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチル(1.0g,4.16mmol)を氷冷下に約10分間で滴下し、同温で10分間撹拌した。反応終了後、析出した固体を瀘取し、水で充分洗浄後、乾燥することによって、1−メチル−3−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルと1−メチル−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルからなる白色固体(556mg,収率60%)を得た。GC分析より、前者と後者の生成比は98:2であることが判った。
トルエン(2.5mL)と水(2.5mL)の混合溶液に水酸化ナトリウム(20mg,0.5mmol)を溶解させ、35重量%メチルヒドラジン水溶液(0.197mL,2.3mmol)を加え撹拌した。この溶液に2−エトキシメチレン−4,4,4−トリフルオロアセト酢酸エチル(0.097mL,120mg,0.5mmol)を氷冷下に約5分間で滴下し、この温度のまま1時間攪拌した。反応混合物に1N塩酸を加えて中和し、さらに飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)を加え、クロロホルム(20mL×3)で抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を瀘別した後、瀘液を減圧乾固することにより、1−メチル−3−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルと1−メチル−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルからなる白色固体(95mg,収率86%)を得た。1H−NMRスペクトルより、前者と後者の生成比は98:2であることが判った。
18%水酸化ナトリウム水溶液(0.8mL,4.4mmol)に水(10mL)と35重量%メチルヒドラジン水溶液(0.5mL,5.84mmol)を加え撹拌した。この溶液に2−エトキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチル(1.0g,4.16mmol)のトルエン溶液(10mL)を−20℃で約5分間で滴下し、同温で10分間撹した。反応混合物に1N塩酸(20mL)を加え、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を瀘別した後、瀘液から溶媒を減圧下で留去することにより、1−メチル−3−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルと1−メチル−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルからなる混合物(733mg,収率79%)を得た。GC分析より、前者と後者の生成比は91:9であることが判った。
反応温度が10℃であること以外は、実施例9と同様に反応を行い、1−メチル−3−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルと1−メチル−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルからなる混合物(820mg,収率89%)を得た。GC分析より、前者と後者の生成比は91:9であることが判った。
水酸化ナトリウム(169mg,4.22mmol)の水(2.0mL)溶液に、35重量%メチルヒドラジン水溶液(0.55mL,6.43mmol)を加え撹拌した。この溶液に2−エトキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチル(1.0g,4.16mmol)のトルエン溶液(10mL)を25℃で約5分間で滴下し、同温で10分間撹拌した。反応混合物をトルエン(20mL×3)で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を瀘別した後、瀘液から溶媒を減圧下で留去することにより、1−メチル−3−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルと1−メチル−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルからなる混合物(829mg,収率90%)を得た。GC分析より、前者と後者の生成比は99:1であることが判った。
水酸化ナトリウム(168mg,4.20mmol)の水(2.0mL)溶液に、メチルヒドラジン(0.2mL,3.80mmol)を加え撹拌した。この溶液に2−エトキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチル(1.0g,4.16mmol)のトルエン溶液(10mL)を50℃で約5分間で滴下し、同温で10分間撹拌した。反応混合物をトルエン(20mL×3)で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を瀘別した後、瀘液から溶媒を減圧下で留去することにより、1−メチル−3−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルと1−メチル−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルからなる混合物をほぼ定量的に得た。GC分析より、前者と後者の生成比は96:4であることが判った。
水酸化ナトリウム(832mg,20.8mmol)の水(20mL)溶液に、メチルヒドラジン(2.0mL,38.0mmol)を加え撹拌した。この溶液に2−エトキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチル(10g,41.6mmol)のトルエン溶液(100mL)を氷冷下に約5分間で滴下し、同温で20分間撹拌した。反応混合物をトルエン(30mL×4)で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を瀘別した後、瀘液から溶媒を減圧下で留去することにより、生成物(7.86g,収率93%)を得た。GC分析より、このものはほぼ純品の1−メチル−3−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルであることが判った。
水酸化ナトリウム(1.7g,42.5mmol)の水(10mL)溶液に、メチルヒドラジン(2.0mL,38.0mmol)を加え撹拌した。この溶液に2−エトキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチル(10g,41.6mmol)のトルエン溶液(100mL)を氷冷下に約5分間で滴下し、同温で20分間撹拌した。反応混合物をトルエン(30mL×4)で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を瀘別した後、瀘液から溶媒を減圧下で留去することにより、1−メチル−3−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルと1−メチル−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルからなる混合物(7.51g,収率89%)を得た。GC分析より、前者と後者の生成比は99:1であることが判った。
水酸化ナトリウム(610mg,15.2mmol)の水(2.0mL)溶液にメチルヒドラジン(0.20mL,3.80mmol)を加え撹拌した。この溶液に2−エトキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチル(1.0g,4.16mmol)のトルエン溶液(10mL)を氷冷下に約5分間で滴下し、同温で10分間撹拌した。反応混合物をトルエン(20mL×3)で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を瀘別した後、瀘液から溶媒を減圧下で留去することにより、1−メチル−3−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルと1−メチル−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルからなる混合物(749mg,収率89%)を得た。GC分析より、前者と後者の生成比は99:1であることが判った。
トリエチルアミン(60mg,0.593mmol)の水(2.0mL)溶液に、メチルヒドラジン(0.21mL,3.99mmol)を加え撹拌した。この溶液に2−エトキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチル(1.0g,4.16mmol)のトルエン溶液(10mL)を氷冷下に約5分間で滴下し、同温で10分間撹拌した。反応混合物をトルエン(20mL×3)で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を瀘別した後、瀘液から溶媒を減圧下で留去することにより、1−メチル−3−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルと1−メチル−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルからなる混合物をほぼ定量的に得た。GC分析より、前者と後者の生成比は93:7であることが判った。
ピリジン(36mg,0.455mmol)の水(2.0mL)溶液に、メチルヒドラジン(231mg,5.01mmol)を加え撹拌した。この溶液に2−エトキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチル(1.0g,4.16mmol)のトルエン溶液(10mL)を氷冷下に約5分間で滴下し、同温で10分間撹拌した。反応混合物に2N塩酸(3mL)を加え、トルエン(20mL×3)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を瀘別した。瀘液から溶媒を減圧下で留去することにより、1−メチル−3−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルと1−メチル−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルからなる混合物(842mg,収率91%)を得た。GC分析より、前者と後者の生成比は90:10であることが判った。
エタノール(4.75mL)と水(0.25mL)の混合溶液に、水酸化カリウム(28mg,0.5mmol)を溶解させ、35重量%メチルヒドラジン水溶液(0.197mL,2.3mmol)を加え撹拌した。この溶液に2−エトキシメチレン−4,4,4−トリフルオロアセト酢酸エチル(0.097mL,120mg,0.5mmol)を氷冷下に滴下し、この温度のまま1時間攪拌した。反応混合物に1N塩酸を加えて中和し、さらに飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)を加え、クロロホルム(20mL×3)で抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を瀘別した後、瀘液を減圧乾固することにより、1−メチル−3−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルと1−メチル−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルからなる白色固体(91mg,収率82%)を得た。1H−NMRスペクトルより、前者と後者の生成比は93:7であることが判った。
エタノール(4.75mL)と水(0.25mL)の混合溶液に、水酸化カリウム(28mg,0.5mmol)を溶解させ、35重量%メチルヒドラジン水溶液(0.197mL,2.3mmol)を加え撹拌した。この溶液に2−エトキシメチレン−4,4,4−トリフルオロアセト酢酸エチル(0.097mL,120mg,0.5mmol)を室温で滴下し、この温度のまま1時間攪拌した。反応混合物に1N塩酸を加えて中和し、さらに飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)を加え、クロロホルム(20mL×3)で抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を瀘別した後、瀘液を減圧乾固することにより、1−メチル−3−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルと1−メチル−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルからなる白色固体(87mg,収率78%)を得た。1H−NMRスペクトルより、前者と後者の生成比は91:9であることが判った。
ヘキサン(2.5mL)と水(2.5mL)の混合溶液に、水酸化ナトリウム(20mg,0.5mmol)を溶解させ、35重量%メチルヒドラジン水溶液(0.197mL,2.3mmol)を加え撹拌した。この溶液に2−エトキシメチレン−4,4,4−トリフルオロアセト酢酸エチル(0.097mL,120mg,0.5mmol)を氷冷下に滴下し、この温度のまま1時間攪拌した。反応混合物に1N塩酸を加えて中和し、さらに飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)を加え、クロロホルム(20mL×3)で抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を瀘別した後、瀘液を減圧乾固することにより、1−メチル−3−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルと1−メチル−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルからなる白色固体(92mg,収率83%)を得た。GC分析より、前者と後者の生成比は98:2であることが判った。
20%水酸化ナトリウム水溶液(0.8mL,4.40mmol)の水(5.0mL)溶液に、メチルヒドラジン(0.19mL,3.61mmol)を加え、さらにテトラブチルアンモニウムブロミド(14mg,0.043mmol)を加え撹拌した。この溶液に2−エトキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチル(1.0g,4.16mmol)のトルエン溶液(5.0mL)を氷冷下に約15分間で滴下し、同温で10分間撹拌した。反応混合物に1N塩酸(20mL)を加え、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を瀘別した後、瀘液から溶媒を減圧下で留去することにより、1−メチル−3−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルと1−メチル−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルからなる混合物をほぼ定量的に得た。GC分析より、前者と後者の生成比は90:10であることが判った。
クロロホルム(2.5mL)と水(2.5mL)の混合溶液に、水酸化ナトリウム(20mg,0.5mmol)を溶解させ、35重量%メチルヒドラジン水溶液(0.197mL,2.3mmol)を加え撹拌した。この溶液に2−エトキシメチレン−4,4,4−トリフルオロアセト酢酸エチル(0.097mL,120mg,0.5mmol)を氷冷下に滴下し、この温度のまま1時間攪拌した。反応混合物に1N塩酸を加えて中和し、さらに飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)を加え、クロロホルム(20mL×3)で抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を瀘別した後、瀘液を減圧乾固することにより、1−メチル−3−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルと1−メチル−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルからなる白色固体(105mg,収率95%)を得た。GC分析より、前者と後者の生成比は98:2であることが判った。
クロロベンゼン(2.5mL)と水(2.5mL)の混合溶液に水酸化ナトリウム(20mg,0.5mmol)を溶解させ、35重量%メチルヒドラジン水溶液(0.197mL,2.3mmol)を加え撹拌した。この溶液に2−エトキシメチレン−4,4,4−トリフルオロアセト酢酸エチル(0.097mL,120mg,0.5mmol)を氷冷下に滴下し、この温度のまま1時間攪拌した。反応混合物に1N塩酸を加えて中和し、さらに飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)を加え、クロロホルム(20mL×3)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を瀘別した後、瀘液を減圧乾固することにより、1−メチル−3−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルと1−メチル−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルからなる白色固体(93mg,収率84%)を得た。GC分析より、前者と後者の生成比は98:2であることが判った。
下記反応式に従い、目的とする1−メチル−3−ジフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルを製造した。
1−メチル−3−ジフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル;1H−NMR(CDCl3,TMS,ppm):δ1.35(t,J=5.0Hz,3H),3.97(s,1H),4.32(q,J=7.5Hz,2H),7.10(t,JFH=54Hz,1H),7.89(s,1H).
1−メチル−5−ジフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル;1H−NMR(CDCl3,TMS,ppm):δ1.35(t,J=5.0Hz,3H),3.97(s,1H),4.32(q,J=7.5Hz,2H),7.49(t,JFH=54Hz,1H),7.85(s,1H).
水酸化カリウム(1.6g,28.5mmol)の水(41mL)溶液にメチルヒドラジン(4.0mL,76.0mmol)を加え撹拌した。この溶液に2−エトキシメチレンジフルオロアセト酢酸エチル(6.5g,29.3mmol)を氷冷下に約5分間で滴下し、さらに同温で1時間撹拌した。反応終了後、析出した固体を瀘取し、水で充分洗浄後、乾燥することにより、白色固体(5.17g,収率87%)を得た。1H−NMRおよびGC分析から、このものはほぼ純品の1−メチル−3−ジフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルであることを確認した。mp:61〜62℃;1H−NMR(CDCl3,TMS,ppm):δ1.33(t,J=7.1Hz,1H),3.97(s,3H),4.32(q,J=7.1Hz,2H),7.10(t,JFH=54Hz,1H),7.90(s,1H).
下記反応式に従い、目的とする1−エチル−3−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルを製造した。
1−エチル−3−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル;1H−NMR(CDCl3,TMS,ppm):δ1.35(t,J=7.1Hz,3H),1.54(t,J=7.4Hz,3H),4.28(q,J=7.8Hz,2H),4.33(q,J=7.1Hz,2H),7.99(s,1H).
1−エチル−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル;1H−NMR(CDCl3,TMS,ppm):δ1.35(t,J=7.1Hz,3H),1.54(t,J=7.4Hz,3H),4.28(q,J=7.8Hz,2H),4.33(q,J=7.1Hz,2H),7.93(s,1H).
下記反応式に従い、目的とする1−プロピル−3−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルを製造した。
1−プロピル−3−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル;1H−NMR(CDCl3,TMS,ppm):δ0.94(t,J=5.0Hz,3H),1.35(t,J=7.1Hz,3H),1.93(q,J=7.3Hz,2H),4.13(t,J=7.1Hz,2H),4.32(q,J=7.1Hz,2H),8.0(s,1H).
1−プロピル−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル;1H−NMR(CDCl3,TMS,ppm):δ0.94(t,J=5.0Hz,3H),1.35(t,J=7.1Hz,3H),1.93(q,J=7.3Hz,2H),4.13(t,J=7.1Hz,2H),4.32(q,J=7.1Hz,2H),7.92(s,1H).
下記反応式に従い、目的とする1−イソブチル−3−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルを製造した。
1−イソブチル−3−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル;1H−NMR(CDCl3,TMS,ppm):δ0.93(t,J=3.8Hz,3H),1.33(t,J=7.1Hz,3H),3.95(d,J=7.3Hz,2H),4.15(d,J=7.1Hz,2H),4.32(q,J=7.0Hz,H),7.94(s,1H).
1−イソブチル−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル;1H−NMR(CDCl3,TMS,ppm):δ0.93(t,J=3.8Hz,3H),1.33(t,J=7.1Hz,3H),4.14(d,J=7.3Hz,2H),4.15(d,J=7.1Hz,2H),4.32(q,J=7.0Hz,H),7.94(s,1H).
水(5.0mL)に35重量%メチルヒドラジン水溶液(0.197mL,2.3mmol)を加え撹拌した。この溶液に2−エトキシメチレン−4,4,4−トリフルオロアセト酢酸エチル(0.097mL,120mg,0.5mmol)を氷冷下に滴下し、この温度のまま1時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)を加え、クロロホルム(20mL×3)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を瀘別した後、瀘液を減圧乾固することにより、1−メチル−3−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルと1−メチル−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルからなる白色固体(101mg,収率91%)を得た。GC分析より、前者と後者の生成比は66:34であることが判った。
メチルヒドラジン(0.19mL,3.61mmol)の水(10mL)溶液に、2−エトキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチル(1.0g,4.16mmol)を50℃にて5分間で滴下し、同温で10分間撹拌した。反応混合物をエーテル(30mL×3)で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を瀘別した後、瀘液から溶媒を減圧下で留去することにより、1−メチル−3−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルと1−メチル−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルからなる混合物をほぼ定量的に得た。GC分析より、前者と後者の生成比は63:37であることが判った。
エタノール(5.0mL)にメチルヒドラジン(69mg,1.5mmol)を加え撹拌した。この溶液に2−エトキシメチレン−4,4,4−トリフルオロアセト酢酸エチル(0.097mL,120mg,0.5mmol)を氷冷下に滴下し、この温度のまま1時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)を加え、クロロホルム(20mL×3)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を瀘別した後、瀘液を減圧乾固することにより、1−メチル−3−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルと1−メチル−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルからなる白色固体(103mg,収率93%)を得た。GC分析より、前者と後者の生成比は76:24であることが判った。
酢酸エチル(5.0mL)にメチルヒドラジン(69mg,1.5mmol)を加え撹拌した。この溶液に2−エトキシメチレン−4,4,4−トリフルオロアセト酢酸エチル(0.097mL,120mg,0.5mmol)を室温中に滴下し、この温度のまま1時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)を加え、クロロホルム(20mL×3)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を瀘別した後、瀘液を減圧乾固することにより、1−メチル−3−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルと1−メチル−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルからなる白色固体(91mg,収率82%)を得た。1H−NMRスペクトルより、前者と後者の生成比は85:15であることが判った。
酢酸エチル(5.0mL)と水(5.0mL)の混合溶液に、メチルヒドラジン(69mg,1.5mmol)を加え撹拌した。この溶液に2−エトキシメチレン−4,4,4−トリフルオロアセト酢酸エチル(0.097mL,120mg,0.5mmol)を室温で滴下し、1時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)を加え、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を瀘別した後、瀘液を減圧乾固することにより、1−メチル−3−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルと1−メチル−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルからなる白色固体(103mg,収率93%)を得た。GC分析より、前者と後者の生成比は79:21であることが判った。
メチルヒドラジン(0.19mL,3.61mmol)の水(5.0mL)溶液に、2−エトキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチル(1.0g,4.16mmol)のトルエン(5.0mL)溶液を氷冷下に10分間で滴下し、同温で10分間撹拌した。反応混合物に1N塩酸(10mL)を加え、トルエン(30mL×3)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を瀘別した後、瀘液から溶媒を減圧下で留去することにより、1−メチル−3−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルと1−メチル−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルからなる混合物をほぼ定量的に得た。GC分析より、前者と後者の生成比は81:19であることが判った。
メチルヒドラジン(0.19mL,3.61mmol)の水(5.0mL)溶液に、2−エトキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチル(1.0g,4.16mmol)のトルエン(5.0mL)溶液を50℃で滴下し、同温で10分間撹拌した。反応混合物に1N塩酸(10mL)を加え、トルエン(30mL×3)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を瀘別した後、瀘液から溶媒を減圧下で留去することにより、1−メチル−3−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルと1−メチル−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルからなる混合物をほぼ定量的に得た。GC分析より、前者と後者の生成比は74:26であることが判った。
プロピルヒドラジン(378mg,4.99mmol)の水(5.0mL)溶液に、2−エトキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチル(1.0g,4.16mmol)のトルエン(5.0mL)溶液を氷冷下に約5分間で滴下し、同温で10分間撹拌した。反応混合物に1N塩酸(10mL)を加え、トルエン(20mL×3)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を瀘別した後、瀘液から溶媒を減圧下で留去することにより、1−プロピル−3−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルと1−プロピル−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルからなる混合物をほぼ定量的に得た。GC分析より、前者と後者の生成比は76:24であることが判った。
イソブチルヒドラジン(550mg,6.24mmol)の水(5mL)溶液に、2−エトキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチル(1.2g,5.0mmol)のトルエン(5.0mL)溶液を氷冷下に5分間で滴下し、同温で10分間撹拌した。反応混合物に2N塩酸(5mL)を加え、トルエン(20mL×3)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を瀘別した後、瀘液から溶媒を減圧下で留去することにより、1−イソブチル−3−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルと1−イソブチル−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルからなる混合物(1.28g,収率78%)を得た。GC分析より、前者と後者の生成比は62:38であることが判った。
Claims (6)
- 一般式(1)
- 塩基が水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである請求項1に記載の1−置換−3−フルオロアルキルピラゾール−4−カルボン酸エステルの製造方法。
- 塩基の使用量が、反応基質である上記一般式(1)で示される2−アルコキシメチレンフルオロアシル酢酸エステルに対して0.001〜10.0当量である請求項1または2に記載の1−置換−3−フルオロアルキルピラゾール−4−カルボン酸エステルの製造方法。
- 一般式(1)で示される2−アルコキシメチレンフルオロアシル酢酸エステルと水の重量割合が、1/0.25〜1/100である請求項1から3のいずれかに記載の1−置換−3−フルオロアルキルピラゾール−4−カルボン酸エステルの製造方法。
- 有機溶媒が芳香族炭化水素系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、アルコール系溶媒、エステル系溶媒およびハロゲン系溶媒の群より選ばれた少なくとも1種である請求項1から4のいずれかに記載の1−置換−3−フルオロアルキルピラゾール−4−カルボン酸エステルの製造方法。
- 反応温度が、−30〜80℃である請求項1から5のいずれかに記載の1−置換−3−フルオロアルキルピラゾール−4−カルボン酸エステルの製造方法。
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