JP4035166B2 - 4−メチレンピペリジンの製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、抗真菌剤として有用であることが知られている式(VIII):
で示される化合物(国際公開第94/26734号パンフレット(1994)の実施例1に記載の化合物)の合成中間体である、4−メチレンピペリジンの製造方法に関する。
背景技術
4−メチレンピペリジンの合成法としては、4−ブロモキヌクリジンの水溶液を加熱する方法(ピー ブレンネイセン(P.Brenneisen)ら、ヘルベティカ・キミカ・アクタ(Helv.Chim.Acta)48(1)巻、146〜156頁(1965年))、N−ベンジル−4−ピペリドンにウィティヒ試薬(Wittigreagent)を作用させ、ついで脱ベンジル化してえる方法(エム ミムラ(M.Mimura)ら、ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブルティン(Chem.Pharm.Bull.)41(11)巻、1971〜1986頁(1993年))が知られているが、原料が入手しにくい、あるいはウィティヒ試薬など高価な試薬を使用するため、いずれの方法も大量の4−メチレンピペリジンを安価に製造することは困難である。
本発明の目的は4−メチレンピペリジンを、安価で大量に入手可能な原料から、短工程で効率よく製造する方法を提供することにある。
発明の開示
前記目的を達成するために本発明者は鋭意研究を重ねた結果、安価に容易に入手できるイソニペコチン酸エステルを原料として用いる安価な4−メチレンピペリジンの製造法を見いだした。
本発明は、式(V):
(式中、Xは塩素原子または臭素原子を表し、R2はベンゾイル基またはアセチル基を表す)で示されるハロゲン化物に、有機溶媒中、脱ハロゲン化水素剤を作用させることからなる、式(VI):
(式中、R2は前記と同じである)で示されるメチレン化合物の製造方法、
式(III):
(式中、R1はメチル基またはエチル基を表し、R2はベンゾイル基またはアセチル基を表す)で示されるエステルを、メタノールを含む有機溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素リチウムで還元することからなる、式(IV):
(式中、R2は前記と同じである)で示されるアルコールの製造方法、
式(IV):
(式中、R2はベンゾイル基またはアセチル基を表す)で示されるアルコールに、無溶媒あるいは有機溶媒中、塩基存在下または非存在下、ハロゲン化剤を作用させることからなる、式(V):
(式中、Xは塩素原子または臭素原子を表し、R2は前記と同じである)で示されるハロゲン化物の製造方法、
式(III):
(式中、R1はメチル基またはエチル基を表し、R2はベンゾイル基またはアセチル基を表す)で示されるエステルを、メタノールを含む有機溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素リチウムで還元し、えられた式(IV):
(式中、R2は前記と同じである)で示されるアルコールに、無溶媒あるいは有機溶媒中、塩基存在下または非存在下、ハロゲン化剤を作用させ、えられた式(V):
(式中、Xは塩素原子または臭素原子を表し、R2は前記と同じである)で示されるハロゲン化物に、有機溶媒中、脱ハロゲン化水素剤を作用させることからなる、式(VI):
(式中、R2は前記と同じである)で示されるメチレン化合物の製造方法、
式(I):
(式中、R1はメチル基またはエチル基を表す)で示されるイソニペコチン酸エステルに、塩基存在下または非存在下、式(II):R2Xまたは式(II′):(R2)2O(式中、R2はベンゾイル基またはアセチル基を表し、Xは塩素原子または臭素原子を表す)で示されるアシル化剤を作用させることからなる、式(III):
(式中、R1およびR2は前記と同じである)で示されるエステルの製造方法、
式(VI):
(式中、R2はベンゾイル基またはアセチル基を表す)で示されるメチレン化合物を、水または水を含む有機溶媒中、強アルカリで加水分解することからなる、式(VII):
で示される4−メチレンピペリジンの製造方法および式(I):
(式中、R1はメチル基またはエチル基を表す)で示されるイソニペコチン酸エステルに、塩基存在下または非存在下、式(II):R2Xまたは式(II′):(R2)2O(式中、R2はベンゾイル基またはアセチル基を表し、Xは塩素原子または臭素原子を表す)で示されるアシル化剤を作用させ、えられた式(III):
(式中、R1およびR2は前記と同じである)で示されるエステルを、メタノールを含む有機溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素リチウムで還元し、えられた式(IV):
(式中、R2は前記と同じである)で示されるアルコールに、無溶媒あるいは有機溶媒中、塩基存在下または非存在下、ハロゲン化剤を作用させ、えられた式(V):
(式中、XおよびR2は前記と同じである)で示されるハロゲン化物に、有機溶媒中、脱ハロゲン化水素剤を作用させ、えられた式(VI):
(式中、R2は前記と同じである)で示されるメチレン化合物を、水または水を含む有機溶媒中、強アルカリで加水分解することからなる、式(VII):
で示される4−メチレンピペリジンの製造方法に関するものである。
発明を実施するための最良の形態
以下に本発明の方法を工程にしたがって説明する。本発明のそれぞれの工程は、gレベルから100kgレベルの範囲のいかなる量の出発化合物を用いても実施することができ、用いる出発化合物の量に応じて溶媒の量は決定すればよい。
式(I):
(式中、R1はメチル基またはエチル基を表す)で示されるイソニペコチン酸エステルに、塩基存在下または非存在下、式(II):R2Xまたは式(II′):(R2)2O(式中、R2はベンゾイル基またはアセチル基を表し、Xは塩素原子または臭素原子を表す)で示されるアシル化剤を作用させて、式(III):
(式中、R1およびR2は前記と同じである)で示されるエステルをうる。イソニペコチン酸エステルは市販のものが使用でき、たとえば東京化成工業(株)から入手できる。反応で使用されるアシル化剤(II)として好ましいものは、酸ハロゲン化物であるベンゾイルクロリドおよびアセチルクロリド、酸無水物である無水酢酸および無水安息香酸であり、とくに安価に入手可能で、生成物を精製しやすい点からベンゾイルクロリドが好ましい。アシル化剤(II)の使用量は、イソニペコチン酸エステル(I)に対して1〜2モル当量、好ましくは1〜1.2モル当量である。塩基が使用されるばあいは、ピリジン、トリエチルアミンもしくはモルホリンなどの有機塩基または水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基が使用される。塩基の使用量は、イソニペコチン酸エステル(I)に対して等量〜過剰量、好ましくは1〜1.5モル当量である。
反応は溶媒を使用してまたは使用せずに行なわれる。溶媒の例としては、トルエン、キシレン、ベンゼンおよびヘキサンなどの炭化水素系溶媒、酢酸エチルおよび酢酸ブチルなどのエステル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミドおよびN,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド系溶媒、ジオキサン、テトラヒドロフランおよびジイソプロピルエーテルなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、2種以上の前記溶媒の混合物ならびに少なくとも1種の前記溶媒と水との混合溶媒があげられる。反応は冷却下、室温または必要な場合は加熱下にて、反応温度−20℃〜100℃で行われる。反応時間は1〜24時間である。また、反応はいかなる圧力下でも行いうるが、通常常圧で行われる。また、えられた化合物は常法にしたがい精製してもよい。
つぎに、エステル(III)をメタノールを含む有機溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素リチウムで還元し、式(IV):
(式中、R2は前記と同じである)で示されるアルコールをうる。水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素リチウムの使用量は、エステル(III)に対して1〜2モル当量である。メタノールの使用量は水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素リチウムに対して1〜3モル当量、好ましくは3モル当量である。使用される有機溶媒としては、ジオキサンおよびテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、tert−ブタノールなどの三級アルコール系溶媒ならびにN,N−ジメチルホルムアミドおよびN,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド系溶媒などがあげられる。メタノールと有機溶媒の割合は1:3〜1:10(v/v)である。メタノールは、エステル(III)および水素化ホウ素ナトリウムもしくは水素化ホウ素リチウムを有機溶媒に加えた反応液に冷却下(0℃〜30℃)で2〜6時間かけて添加され、水素ガスの発生が弱まったのち、撹拌下冷却下(0℃〜20℃)で0.5〜2時間、室温で1時間〜一晩反応させ、最後に反応を完結させるために撹拌下40℃〜60℃で1〜6時間反応させる。また反応はいかなる圧力下でも行いうるが、通常常圧で行われる。
前記の反応においてメタノールをエタノール、プロパノールなどの低級アルコールに変えても同様に反応を行うことができる。なお、えられた化合物は常法にしたがい精製してもよい。
つぎに、アルコール(IV)に、無溶媒あるいは有機溶媒中、塩基存在下または非存在下、ハロゲン化剤を作用させ、式(V):
(式中、XおよびR2は前記と同じである)で示されるハロゲン化物をうる。ハロゲン化剤としては、たとえばチオニルクロリド、五塩化リン、三臭化リンおよびオキシ塩化リンなどがあげられる。とくに塩基非添加でチオニルクロリドを使用する方法が反応後効率よく処理できるので好適である。ハロゲン化剤の使用量は、アルコール(IV)に対して1〜2モル当量、好ましくは1〜1.5モル当量である。塩基を使用するばあい、ピリジンまたはトリエチルアミンなどの有機アミンが使用される。使用される有機溶媒としては、トルエン、キシレン、ベンゼンおよびクロロベンゼンなどの芳香族系溶媒、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒ならびにn−ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの炭化水素系溶媒があげられる。反応温度は0℃〜使用される溶媒の沸点の間で適宜決定される。反応時間は1〜24時間である。また、反応はいかなる圧力下でも行いうるが、通常常圧で行われる。なお、えられた化合物は常法にしたがい精製してもよい。
つぎに、ハロゲン化物(V)に、有機溶媒中、脱ハロゲン化水素剤を作用させ、式(VI):
(式中、R2は前記と同じである)で示されるメチレン化合物をうる。脱ハロゲン化水素剤としては、たとえばカリウム−tert−ブトキシド、ナトリウム−tert−ブトキシド、ナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属のアルコキシドが、反応性が高く、安価に入手できるので、好適である。脱ハロゲン化水素剤の使用量は、ハロゲン化物(V)に対して1〜5モル当量、好ましくは1〜4モル当量である。使用する有機溶媒としてはN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなどが好適である。反応時間は0.5〜24時間、好ましくは0.5〜5時間である。反応温度は−10℃〜100℃、好ましくは0℃〜60℃である。また、反応はいかなる圧力下でも行いうるが、通常常圧で行われる。なお、えられた化合物は常法にしたがい精製してもよい。
つぎに、メチレン化合物(VI)を、水または水を含む有機溶媒中、強アルカリで加水分解し、式(VII):
で示される4−メチレンピペリジンをうる。使用される強アルカリとしては水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなどがあげられる。強アルカリの使用量はメチレン化合物(VI)に対して1〜3モル当量である。使用される有機溶媒としては、エチレングリコールまたはプロピレングリコールなどの高沸点のアルコールが好適である。水と有機溶媒の割合は1:20〜1:1(v/v)である。反応温度は80〜150℃であり、反応時間は1〜6時間である。反応後、4−メチレンピペリジンは常圧または減圧下蒸留により反応混合物から単離される。また、反応はいかなる圧力下でも行いうるが、通常常圧で行われる。なお、えられた化合物は常法にしたがい精製してもよい。
このようにしてえられる4−メチレンピペリジンは通常20〜70重量%の水を含有しているが、必要に応じてシクロヘキサンを加え共沸脱水すると含水率20重量%以下の4−メチレンピペリジンまたは無水の4−メチレンピペリジンをうることもできる。さらにたとえば、塩酸または硫酸などの酸を加えて中和し、水を留去すれば酸との塩をえることもできる。
以下に実施例により本発明の方法を具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。以下に記載する「%」はほかにことわりのない限り「重量%」を意味する。反応は常圧で行なった。
実施例1
N−ベンゾイルイソニペコチン酸エチル(B)の合成
イソニペコチン酸エチル(A)157.21g(1mol)にピリジン79.10g(1mol)およびトルエン1lを加え、9℃に冷却後、ベンゾイルクロリド147.6g(1.05mol)を冷却下、10〜20℃で30分間かけて滴下した。反応液をさらに氷冷下1時間、室温で1時間撹拌後、水500mlを加え有機層を分液した。有機層を水100ml、5%炭酸水素ナトリウム水溶液200mlで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム10gを加え乾燥後溶媒を留去した。N−ベンゾイルイソニペコチン酸エチル(B)が262.48gえられた。えられた化合物のNMRスペクトルを測定した。以下にその結果を示す。
NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,t,J=7.2Hz),1.5-2.2(4H,br),2.5-2.65(1H,m),2.9-3.2(2H,br),3.6-3.9(1H,br),4.16(2H,q,J=7.2Hz),4.4-4.7(1H,br),7.40(5H,m)
実施例2
N−ベンゾイル−4−ヒドロキシメチルピペリジン(C)の合成
実施例1でえられたN−ベンゾイルイソニペコチン酸エチル(B)261.48g(1mol)にジオキサン800mlを加えて溶かし、8℃に冷却した。冷却下、水素化ホウ素ナトリウム75.67g(2mol)を加え、ついで冷却下、メタノール243mlを15〜18℃で発泡により反応液があふれないように2時間かけて滴下した。反応液を20℃以下に冷却しながら0.5時間、室温で一晩撹拌後、撹拌下45℃で6時間加熱した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、氷水700mlを加え3N塩酸で中和した(400mlを要した)。ついで、減圧下ジオキサンを留去し、水200mlおよびジクロロメタン300mlを加え有機層を分液した。水層をジクロロメタン100mlで2回抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウム10gで乾燥し、N−ベンゾイル−4−ヒドロキシメチルピペリジン(C)を約1mol含むジクロロメタン溶液約800mlがえられた。この溶液はそのまま次の工程(実施例3)に使用した。溶液の一部を分取し溶媒を留去後NMRスペクトルを測定した。以下にその結果を示す。
NMR(CDCl3)δ:1.05-1.35(2H,br),1.6-1.9(3H,br),2.5(1H,brs),2.65-3.1(2H,br),3.4-3.5(2H,m),3.65-3.85(1H,br)4.6-4.9(1H,br),7.4(5H,m)
実施例3
N−ベンゾイル−4−クロロメチルピペリジン(D)の合成
実施例2でえられたN−ベンゾイル−4−ヒドロキシメチルピペリジン(C)のジクロロメタン溶液800ml(N−ベンゾイル−4−ヒドロキシメチルピペリジン約1mol含有)にチオニルクロリド109ml(1.5mol)を2時間かけて、反応温度25〜30℃を維持しながら滴下した。ついでえられた反応液を室温で1時間、35℃で8時間撹拌した。反応終了後、溶媒および過剰のチオニルクロリドを留去すると、N−ベンゾイル−4−クロロメチルピペリジン(D)248.96gが黄褐色の油状物としてえられた。えられた化合物のNMRスペクトルを測定した。以下にその結果を示す。
NMR(CDCl3)δ:1.15-1.5(2H,br),1.7-2.05(3H,br),2.65-3.15(2H,br),3.4-3.5(2H,m),3.7-4.0(1H,br),4.7-5.0(1H,br),7.4(5H,m)
実施例4
N−ベンゾイル−4−メチレンピペリジン(E)の合成
実施例3でえられたN−ベンゾイル−4−クロロメチルピペリジン(D)248.96g(約1mol)をN,N−ジメチルホルムアミド1lに溶かし、えられた溶液を5℃に冷却後、カリウム−tert−ブトキシド168.32g(1.5mol)を10〜20℃で約1時間かけて5回に分けて添加した。添加後10〜20℃で40分間撹拌したのち、反応液を1N塩酸500mlと砕氷500gの混合液中に注加した。ついでトルエン200mlを加え有機層を分液した。水層をトルエン200mlで抽出し、有機層を合わせ、水500mlで洗浄後減圧下溶媒を留去した。N−ベンゾイル−4−メチレンピペリジン(E)193.78gが黄褐色の油状物としてえられた。えられた化合物のNMRスペクトルを測定した。以下にその結果を示す。
NMR(CDCl3)δ:2.1-2.45(4H,br),3.3-3.55(2H,br),3.65-3.9(2H,br),4.80(2H,s),7.4(5H,m)
実施例5
4−メチレンピペリジン(F)の合成
実施例4でえられたN−ベンゾイル−4−メチレンピペリジン(E)193.78g(約1mol)にエチレングリコール300ml、水酸化カリウム84.17g(1.5mol)、水30mlを加え撹拌下110℃で2時間加熱した。反応終了後、水170mlを加え室温まで冷却したのちトルエン150mlを加え、濃塩酸でpH3に調整した(186mlを要した)。析出した安息香酸の結晶を濾別し、濾液を1N水酸化ナトリウム水溶液でpH4に調整したのち、水を減圧下留去した。ついで残留液に水酸化カリウム56g(1mol)を加え蒸留した。沸点97〜110℃で留出した留分を集めて4−メチレンピペリジン(F)が118gえられた。この留出液中には無水の4−メチレンピペリジンが63%含まれていた(0.1N HCl滴定により算出)。実施例1のイソニペコチン酸エチル(A)からの通算収率は76%であった。えられた化合物のNMRスペクトルを測定した。以下にえられた結果を示す。
NMR(CDCl3)δ:2.18(4H,t,J=5.61),2.86(4H,t,J=5.61),4.81(2H,s)
実施例6
N−ベンゾイル−4−クロロメチルピペリジン(D)の合成
N−ベンゾイル−4−ヒドロキシメチルピペリジン(C)2.19g(10mmol)をクロロホルム10mlに溶かし、ピリジン0.81ml(10mmol)およびオキシ塩化リン1.4ml(15mmol)を加え、えられた混合物を室温で24時間撹拌した。反応終了後、クロロホルム10mlを加え氷水20ml中に注加し有機層を分液し、有機層を水20mlで洗浄したのち、無水硫酸マグネシウム3gで乾燥後溶媒を留去すると油状物3.18gがえられた。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(固定相:シリカゲル60(メルク社製)40g)に付し、ヘキサン:酢酸エチル=1:1(v/v)で溶出する画分を集め、えられた画分から溶媒を留去した。N−ベンゾイル−4−クロロメチルピペリジン(D)1.27gが無色の結晶としてえられた。この化合物はNMRスペクトルが実施例3の生成物と一致した。
実施例7
N−ベンゾイル−4−クロロメチルピペリジン(D)の合成
N−ベンゾイル−4−ヒドロキシメチルピペリジン(C)2.19g(10mmoI)をクロロホルム20mlに溶かし五塩化リン2.08g(10mmol)を加え、えられた混合物を室温で1時間撹拌した。反応終了後、クロロホルム20mlを加え氷水50ml中に注加し有機層を分液し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液50mlで洗浄したのち、無水硫酸マグネシウム4gで乾燥後溶媒を留去すると油状物3.03gがえられた。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(固定相:シリカゲル60(メルク社製)50g)に付し、ヘキサン:酢酸エチル=1:1(v/v)で溶出する画分を集め、えられた画分から溶媒を留去した。N−ベンジル−4−クロロメチルピペリジン(D)1.33gが無色の結晶としてえられた。この化合物はNMRスペクトルが実施例3の生成物と一致した。
実施例8
N−ベンゾイル−4−メチレンピペリジン(E)の合成
N−ベンゾイル−4−クロロメチルピペリジン(D)1.50g(6.32mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド10mlに溶かし、えられた溶液を5℃に冷却後、ナトリウムメトキシド1.36g(25.28mmol)を加え60℃で4時間撹拌したのち、反応液を室温まで冷却し、トルエン40mlおよび氷水40mlの混合液中に注加した。有機層を分液し、無水硫酸マグネシウム2gで乾燥後溶媒を留去した。残留液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(固定相:シリカゲル60(メルク社製)50g)に付し、ヘキサン:酢酸エチル=2:1(v/v)で溶出する画分を集め、えられた画分から溶媒を留去した。N−ベンジル−4−メチレンピペリジン(E)1.00gが無色の結晶としてえられた。この化合物はNMRスペクトルが実施例4の生成物と一致した。
産業上の利用可能性
本発明によれば、安価に短工程で効率よく、抗真菌剤の合成中間体である4−メチレンピペリジンを製造することができる。
Claims (5)
- 式(III):
(式中、R1はメチル基またはエチル基を表し、R2はベンゾイル基またはアセチル基を表す)で示されるエステルを、メタノールを含む有機溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素リチウムで還元し、えられた式(IV):
(式中、R2は前記と同じである)で示されるアルコールに、無溶媒あるいは有機溶媒中、塩基存在下または非存在下、ハロゲン化剤を作用させ、えられた式(V):
(式中、Xは塩素原子または臭素原子を表し、R2は前記と同じである)で示されるハロゲン化物に、有機溶媒中、脱ハロゲン化水素剤を作用させることからなる、式(VI):
(式中、R2は前記と同じである)で示されるメチレン化合物の製造方法。 - 式(I):
(式中、R1はメチル基またはエチル基を表す)で示されるイソニペコチン酸エステルに、塩基存在下または非存在下、式(II):R2Xまたは式(II'):(R2)2O
(式中、R2はベンゾイル基またはアセチル基を表し、Xは塩素原子または臭素原子を表す)で示されるアシル化剤を作用させ、えられた式(III):
(式中、R1およびR2は前記と同じである)で示されるエステルを、メタノールを含む有機溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムまたは水酸化ホウ素リチウムで還元し、えられた式(IV):
(式中、R2は前記と同じである)で示されるアルコールに、無溶媒あるいは有機溶媒中、塩基存在下または非存在下、ハロゲン化剤を作用させ、えられた式(V):
(式中、XおよびR2は前記と同じである)で示されるハロゲン化物に、有機溶媒中、脱ハロゲン化水素剤を作用させ、えられた式(VI):
(式中、R2は前記と同じである)で示されるメチレン化合物を、水または水を含む有機溶媒中、強アルカリで加水分解することからなる、式(VII):
で示される4−メチレンピペリジンの製造方法。
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