JP5956334B2

JP5956334B2 - ピラゾールのアルキル化のためのプロセス

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Publication number: JP5956334B2
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Authority: JP
Inventors: ワンリンファ; トーマスエバートジェファーソン
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Priority date: 2009-07-31
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Description

本発明は、置換ピラゾールの位置選択的なＮ−アルキル化のためのプロセス、および置換ピラゾールの位置選択的なＮ−アルキル化におけるスルホン酸アルキルの使用に関する。

Ｎ−アルキル化置換ピラゾール、例えば、エチル３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ＤＦＰＥ）は、例えば、国際公開第０３／０７４４９１号に記載される通り、殺菌剤の調製において貴重な中間体である。

国際公開第９５／２５０９９に従って、Ｎ−アルキル化置換ピラゾールは、塩基性条件下で、対応する置換ピラゾールを、アルキルハロゲン化物と反応させることによって調整することができる。しかしながら、置換ピラゾールのＮ−アルキル化におけるアルキルハロゲン化物の使用は、それらの毒性特性の理由で問題がある。さらに、それらの化合物は高価であり、加えて、ピラゾール環２個の窒素原子に対して、低度な位置選択性しか示さない。それらの理由から、かかるプロセスは、Ｎ−アルキル化置換ピラゾールの大規模な調製に特に適さない。

日本特許第２０００−０４４５４１号に従って、Ｎ−アルキル化置換ピラゾールは、対応する置換ピラゾールを、塩基の添加と共に、カルボン酸ジアルキルエステルと反応させることによって調整することができる。カルボン酸ジアルキルエステルの使用は、それらの化合物が低反応性であるため、望ましくない。さらに、かかるＮ−アルキル化の位置選択性は、概して、ピラゾール環上の置換基の化学的性質に依存し、その結果、カルボン酸ジアルキルエステルを用いるＮ−アルキル化は、場合によっては不十分な位置選択性を示す。

国際公開第２００６／０４５５０４号に従って、Ｎ−アルキル化置換ピラゾールは、対応する置換ピラゾールを、リン酸トリアルキルと反応させることによって、位置選択的に調整することができる。

容易かつ安価に得られる出発物質から出発して、ＤＦＰＥを商業規模で調製するための改善されたプロセスを見出す必要性が引き続き存在する。

本発明は、式Ｉ：

の化合物の調製のためのプロセスに関し、式中、Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキルであり、
Ｒ²は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ³は、メチルまたはエチルであり、
式ＩＩ：

（式中、Ｒ¹およびＲ²は、式Ｉの化合物に関して定義される通りである）の化合物
は、式ＩＩＩ：

（式中、Ｒ³は、式Ｉの化合物に関して定義される通りである）の化合物と反応させられる。

上記の置換基の定義に現れるアルキル基は、直鎖または分枝鎖であり得る。例えば、アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルであり得、好ましくは、メチルまたはエチルである。ハロゲンは、概してフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素であり、好ましくは、フッ素である。Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル基は、言及されたＣ₁−Ｃ₄アルキル基に由来し、好ましくは、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである。
アリールは、単環、または共に縮合されるかもしくは共有結合で結合される複合環であり得る、芳香族炭化水素環系を指す。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル、アントラセニル、フェナントレニル、およびビフェニルが挙げられる。

ヘテロアリールは、その中の少なくとも１個の酸素、窒素、または硫黄原子が環員として存在する、一環、二環、または三環系を含む芳香族環系を指す。例としては、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、およびナフチリジニルが挙げられる。

Ｒ²は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり得る。これは、アルキル、アリール、およびヘテロアリール基が１個以上の同一のまたは異なる置換基を担持しても、しなくてもよいことを意味する。通常は、３個以下の置換基が同時に存在する。置換基の例としては、次のものが挙げられる：ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、ハロアルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルケニルオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、シクロアルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルコキシアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノ。

好ましい任意の置換基は、Ｃ₁−Ｃ８アルキル、ハロ−Ｃ₁−Ｃ８アルキル、
Ｃ₃−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ₁−Ｃ８アルキル、Ｃ₂−Ｃ８アルケニル、ハロ−Ｃ₂−Ｃ８アルケニル、Ｃ₃−Ｃ８シクロ−Ｃ₂−Ｃ８アルケニル、Ｃ₂−Ｃ８アルキニル、ハロ−Ｃ₂−Ｃ８アルキニル、Ｃ₁−Ｃ８アルコキシ、ハロ−Ｃ₁−Ｃ８アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ₂−Ｃ８アルケニルオキシ、ハロ−Ｃ₂−Ｃ８アルケニルオキシ、Ｃ₂−Ｃ８アルキニルオキシ、ハロ−Ｃ₂−Ｃ８アルケニルオキシ、Ｃ₁−Ｃ８アルキルチオ、ハロ−Ｃ₁−Ｃ８アルキルチオ、Ｃ₃−Ｃ８シクロアルキルチオ、Ｃ₂−Ｃ８アルケニルチオ、Ｃ₂−Ｃ８アルキニルチオ、
Ｃ₁−Ｃ８アルキルカルボニル、ハロ−Ｃ₁−Ｃ８アルキルカルボニル、Ｃ₃−Ｃ８シクロアルキルカルボニル、Ｃ₂−Ｃ８アルケニルカルボニル、Ｃ₂−Ｃ８アルキニルカルボニル、Ｃ₁−Ｃ８アルコキシ−Ｃ₁−Ｃ８アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、Ｃ₁−Ｃ８アルキルアミノ、およびＣ₁−Ｃ８ジアルキルアミノである。

より好ましい任意の置換基は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ハロ−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル、ハロ−Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロ−Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₄アルキニル、ハロ−Ｃ₂−Ｃ₄アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ハロ−Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニルオキシ、ハロ−Ｃ₂−Ｃ₄アルケニルオキシ、Ｃ₂−Ｃ₄アルキニルオキシ、ハロ−Ｃ₂−Ｃ₄アルケニルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ、ハロ−Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキルチオ、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニルチオ、Ｃ₂−Ｃ₄アルキニルチオ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルカルボニル、ハロ−Ｃ₁−Ｃ₄アルキルカルボニル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキルカルボニル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニルカルボニル、Ｃ₂−Ｃ₄アルキニルカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、およびＣ₁−Ｃ₄ジアルキルアミノである。

さらにより好ましい任意の置換基は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ハロ−Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、およびアミノである。

任意に置換されたアリールの典型的例としては、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，３−ジブロモフェニル、２，４−ジブロモフェニル、２，５−ジブロモフェニル、２，６−ジブロモフェニル、３，４−ジブロモフェニル、３，５−ジブロモフェニル、２，３−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２，３−ジメトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、２，３−ジシアノフェニル、２，４−ジシアノフェニル、２，５−ジシアノフェニル、２，６−ジシアノフェニル、３，４−ジシアノフェニル、３，５−ジシアノフェニル、２，３−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、２，６−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、２，３−ビス（トリフルオロメトキシ）フェニル、２，４−ビス（トリフルオロメトキシ）フェニル、２，５−ビス（トリフルオロメトキシ）フェニル、２，６−ビス（トリフルオロメトキシ）フェニル、３，４−ビス（トリフルオロメトキシ）フェニル、３，５−ビス（トリフルオロメトキシ）フェニル、２−クロロ−５−フルオロフェニル、２−フルオロ−５−メチルフェニル、２−フルオロ−５−メトキシフェニル、５−クロロ−２−フルオロフェニル、２−クロロ−５−メチルフェニル、２−クロロ−５−メトキシフェニル、５−フルオロ−２−メチルフェニル、５−クロロ−２−メチルフェニル、５−メトキシ−２−メチルフェニル、５−フルオロ−２−メトキシフェニル、５−クロロ−２−メトキシフェニル、および２−メトキシ−５−メチルフェニルが挙げられる。

任意に置換されたヘテロアリールの典型的例としては、５−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−１−イル、３−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−１−イル、３，５−ビス−トリフルオロメチルピラゾール−１−イル、３，５−ジメチルピラゾール−１−イル、５−エチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−１−イル、５−メチル−３−トリフルオロメトキシピラゾール−１−イル、２−メチル−４−トリフルオロメチルイミダゾール−１−イル、４−メチル−２−トリフルオロメチルイミダゾール−１−イル、２，４−ビス−トリフルオロメチルイミダゾール−１−イル、２，４−ジメチルイミダゾール−１−イル、２−エチル−４−トリフルオロメチルイミダゾール−１−イル、２−メチル−４−トリフルオロメトキシイミダゾール−１−イル、５−メチル−３−トリフルオロメチル［１，２，４］チアゾール−１−イル、３−メチル−５−トリフルオロメチル［１，２，４］チアゾール−１−イル、３，５−ビス−トリフルオロメチル［１，２，４］チアゾール−１−イル、および３，５−ジメチル［１，２，４］チアゾール−１−イル、５−エチル−３−トリフルオロメチル［１，２，４］チアゾール−１−イル、５−メチル−３−トリフルオロメトキシ［１，２，４］チアゾール−１−イルが挙げられる。
単独のまたは別の置換基の一部としてのアルコキシは、言及された炭素原子の数に応じて、例えば、メトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、２−ｎ−ブトキシ、または２−ｔｅｒｔ−ブトキシである。

単独のまたは別の置換基の一部としてのアルケニルは、言及された炭素原子の数に応じて、例えば、エテニル、アリル、プロペン−１−イル、ブテン−２−イル、ブテン−３−イル、ペンテン−１−イル、ペンテン−３−イル、ヘキセン−１−イル、または４−メチル−ペンテン−３−イルである。

単独のまたは別の置換基の一部としてのアルキニルは、言及された炭素原子の数に応じて、例えば、エチニル、プロピン−１−イル、プロピン−２−イル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、１−メチル−２−ブチニル、ヘキシン−１−イル、または１−エチル−２−ブチニルである。

好ましくは、Ｒ¹は、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり、
好ましくは、Ｒ²は、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、フェニル、またはフェニル−Ｃ₁−Ｃ₈アルキルであり、ここでアルキル、フェニル、およびフェニルアルキルは、１個以上の、例えば、１個から３個の、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ハロ−Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、およびアミノでそれぞれ任意に置換される。より好ましくは、Ｒ²は、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルまたはＣ₁−Ｃ₈ハロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、ここでフェニルおよびベンジルは、ハロゲン、例えば、１個から３個のハロゲン原子でそれぞれ任意に置換される。より好ましくは、Ｒ²は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルである。さらにより好ましくは、Ｒ²は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルである。最も好ましくは、Ｒ²は、メチルまたはエチルである。
好ましくは、Ｒ³は、メチルである。

本発明に従ったプロセスは、好ましくは、Ｒ¹がＣ₁−Ｃ₄ハロアルキルであり、Ｒ²がＣ₁−Ｃ₆アルキルであり、Ｒ³がメチルまたはエチルである、式Ｉの化合物の調製のために好適である。
特に、本発明に従ったプロセスは、好ましくは、Ｒ¹がジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ²がメチルまたはエチルであり、Ｒ³がメチルである、式Ｉの化合物の調製のために好適である。
本発明に従ったプロセスは、Ｒ¹がジフルオロメチルである、式Ｉの化合物の調製に特に好適である。
本発明に従ったプロセスは、Ｒ¹がジフルオロメチルであり、Ｒ²がエチルであり、Ｒ³がメチルである、式Ｉの化合物の調製に特に非常に好適である。
好ましくは、式ＩＩＩの化合物は、硫酸ジメチルである。

好ましくは、反応は、二相性溶媒系中、特に液体−液体二相性溶媒系、例えば、水および水非混和性有機溶媒を含む溶媒系中で行われる。「水非混和性」という用語は、本発明に係るプロセスの条件下で、有機溶媒が水と混合される際、２つの分離液相が形成されることを意味する。好適な有機溶媒としては、任意にハロゲン化された芳香族炭化水素溶媒、ケトン溶媒、任意にハロゲン化された炭化水素溶媒、またはエーテル溶媒がある。該定義において、ハロゲンは、概して、フッ素、塩素、臭素、および／またはヨウ素、好ましくはフッ素、臭素、および／または塩素である。好ましい溶媒は、芳香族ベースの有機溶媒、例えば、フェニル基、および／またはエーテルを含有する溶媒である。好ましい例は、トルエン、キシレン、メシチレン、ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、デカリン、ジブチルエーテル、ジペンチルエーテル、ジフェニルエーテル、およびアニソールである。場合によっては、１つを越える種類の溶媒が用いられてもよい。好ましくは、トルエンおよび水、またはキシレンおよび水の混合物が、溶媒として用いられる。

反応が、一相溶媒系を用いて行われる場合、溶媒は、好ましくは、トルエンおよびキシレンを有する、上述の有機溶媒であり、特にトルエンが好ましい。

好ましくは、プロセスは、相間移動触媒を用いて行われる。好適な相間移動触媒は、例えば、（アルキル）₄Ｐ⁺Ｈａｌ^-、（アリール）₄Ｐ⁺Ｈａｌ^-、アルキルアリール−Ｐ⁺Ｈａｌ^-等の第四級ホスホニウム塩であるか（Ｈａｌは、ハロゲン化物を指す）、または例えば、テトラアルキルアンモニアハロゲン化物もしくは水酸化物、テトラアリールアンモニアハロゲン化物もしくは水酸化物、アルキルアリールアンモニアハロゲン化物もしくは水酸化物等の第四級アンモニア塩であり、それらは、例えば、Ｃ．Ｍ．Ｓｔａｒｋｓ，Ｃ．Ｌ．Ｌｉｏｔｔａ，Ｍ．Ｃ．Ｈａｌｐｅｒｎ，ＰｈａｓｅＴｒａｎｓｆｅｒＣａｔａｌｙｓｉｓ；Ｃｈａｐｍａｎ＆Ｈａｌｌ；ＮｅｗＹｏｒｋ，１９９４に記載される。

好ましくは、相間移動触媒は、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン
（ＤＡＢＣＯ）、塩化テトラメチルアンモニウム（ＴＭＡＣ）、塩化トリカプリリルメチルアンモニウム（Ａｌｉｑｕａｔ３３６（登録商標））、塩化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＣ）、臭化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＢ）、および塩化トリフェニルホスホニウム（ＴＰＰＣ）から選択される。

相間移動触媒は、概して、本発明の反応において、式Ｉの化合物の１ｍｏｌ当たり０．００１から０．１ｍｏｌの量で用いられる。式Ｉの化合物の１ｍｏｌ当たり０．０１から０．０５ｍｏｌの量が好ましい。

好ましくは、プロセスは、塩基の存在下で行われる。塩基は、任意の好適な塩基であってもよい。好適な塩基は、例えば、水酸化物および炭酸塩、例えば、アルカリ水酸化物およびアルカリ炭酸塩である。好ましい例は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等、またはアルカリ炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等である。好ましくは、水酸化ナトリウムが、塩基として用いられる。好ましくは、塩基は、ｐＨが９から１３、好ましくは、９．５から１２．５、より好ましくは、１０．５から１２、最も好ましくは、１０．８から１１．５となるような量で提供される。

好ましくは、本発明に従った反応は、０℃から１００℃、好ましくは、１０℃から５０℃、特に１５℃から５０℃の温度範囲内で行われる。

本発明に従った反応では、式ＩＩＩの化合物は、通常、式ＩＩの化合物に対して、等モル量で、または過剰量で、好ましくは、最大１０倍モル過剰量で、特に最大５倍モル過剰量で、より特に等モルから２倍モル過剰量で、さらにより特に等モルから１．５モル過剰量で、使用される。式ＩＩの化合物に対して、若干のモル過剰の式ＩＩＩの化合物、例えば、等モル超から１．４モル過剰、例えば、１．０５から１．３モル過剰が最も好ましい。

本発明に従ったプロセスは、二相性溶媒系中、塩基および相間移動触媒の存在下での、式ＩＩ（式中、Ｒ¹は、ジフルオロメチルであり、Ｒ²は、エチルである）の、式ＩＩＩの化合物（式中、Ｒ³は、メチルである）の化合物との反応による、式Ｉ（式中、Ｒ¹は、ジフルオロメチルであり、Ｒ²は、エチルであり、Ｒ³は、メチルである）の化合物の調製のために特に非常に好適である。

特に、本発明に従ったプロセスは、０℃から１００℃の温度範囲、二相性溶媒系中、塩基および相間移動触媒の存在下での、式ＩＩ（式中、Ｒ¹は、ジフルオロメチルであり、Ｒ²は、エチルである）の化合物の、式ＩＩＩ（式中、Ｒ³は、メチルである）の化合物との反応による、式Ｉ（式中、Ｒ¹は、ジフルオロメチルであり、Ｒ²は、エチルであり、Ｒ³は、メチルである）の化合物の調製のために特に非常に好適であり、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩの化合物に対して等モルから２倍過剰量で使用される。

式ＩＩの化合物は既知であるか、または、文献内で既知のプロセスと同様に調製することができる。例えば、かかる化合物は、それらがオルトギ酸トリメチルとの反応およびその後のヒドラジンとの反応による２ステップの合成を用いて、それらがその上に基づく、３−オキソ−カルボン酸エステルから調製することができる。かかる反応は、例えば、日本特許第２０００−０４４５４１号に記載される。式ＩＩの化合物の調製のためのさらなる合成経路は、日本特許第２００１−３２２９８３号に記載され、ここで、例えば、エチル３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボキシレートは、エチル３−クロロ−４，４，４−トリフルオロ−２−ホルミル−２−ブテン酸エステルから出発して、ヒドラジンとの反応によって調製される。式ＩＩＩの化合物は、商業的に入手可能である。

また、本発明は、式ＩＩの化合物の位置選択的なアルキル化における、式ＩＩＩの化合ｓ物の使用に関する。また、本発明は、式ＩＩの化合物の位置選択的なアルキル化のためのプロセスに関し、式中、式ＩＩＩの化合物は、アルキル化剤として使用される。

表１は、本発明の式Ｉの化合物の例を示す。

本発明は、高度な位置選択性により、かつ低コストで、置換ピラゾールが、制御された方法で、高収率でアルキル化されることを可能にする。

本発明のさらなる利点は、所望の生成物エチル３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ＤＦＰＥ）を、連続的真空蒸留によって精製して、最初に、所望でないエチル５−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（イソ−ＤＦＰＥ）、次いでＤＦＰＥを除去できるということである。また、それは結晶化によって精製することもできる。

したがって、プロセスは、このプロセスで形成された、式Ｉの化合物を、式ＩＶ：

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ³は、上記に定義される通りである）の任意の化合物から、蒸留によって分離するステップを含んでもよい。

プロセスは、例えば、結晶化によって、式Ｉの化合物を精製することを含んでもよい。

本発明のプロセスのための出発物質は、入手の容易性および扱いの簡易性によって識別され、また安価でもある。

さらなる態様では、本発明は、式Ｉ：

の化合物の調製のためのプロセスを提供し、式中、Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキルであり、
Ｒ²は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ³は、メチルまたはエチルであり、
ａ）式Ｖ：

（式中、Ｒ¹およびＲ²は、式Ｉの化合物に関して定義される通りであり、Ｒ⁴は、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールである）の化合物を、
水および水非混和性有機溶媒の存在下で、ヒドラジンと反応させて、式ＩＩ：

（式中、Ｒ¹およびＲ²は、式Ｉの化合物に関して定義される通りである）の化合物を形成すること、および
ｂ）式ＩＩの化合物を、アルキル化剤とインサイツで反応させて、式Ｉの化合物を生成すること、を含む。

Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³の好ましい定義は、上記に提供される定義と同じである。最も好ましくは、Ｒ¹は、ジフルオロメチルであり、Ｒ²は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、例えば、エチルであり、Ｒ⁴は、水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキル、より好ましくは、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、例えば、エチルであり、Ｒ³は、メチルである。

例えば、式ＩＩの化合物を、アルキル化剤とインサイツで反応させることは、アルキル化剤との反応前に、式ＩＩの化合物が粗反応混合物から単離されないことを意味する。したがって、式ＩＩの化合物からの式Ｉの化合物の調製は、「ワンポット」反応であり得、例えば、ステップｂ）は、同一の槽内でステップａ）の後に行われてもよい。これは、プロセスのための設備の要件を簡素化する。

式Ｖの化合物のヒドラジンとの反応後に、有機相は、式Ｉの化合物を含有するであろう。有機相は、式ＩＩの化合物をアルキル化剤と反応させる前に、水相から分離されてもよい。次いでアルキル化剤は、有機相に添加されてもよい。また、アルキル化反応は、二相性溶媒系を用いて行われてもよい。

アルキル化剤は、既知のアルキル化剤から選択されてもよい。好適なアルキル化剤には、例えば、リン酸アルキル、ホスホン酸アルキル、亜リン酸アルキル、硫酸アルキル、炭酸アルキル、例えば、式ＩＩＩ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはＶＩＩＩ：

の化合物が含まれてもよく、式中、
Ｒ³は、メチルまたはエチルであり、
Ｒ⁵は、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリール、好ましくは、水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキル、例えば、エチルであり、
ｎは、０または１である。

好ましいアルキル化試薬は、式ＩＩＩおよびＶＩの化合物、特にリン酸アルキルおよびスルホン酸アルキルである。硫酸ジメチルおよびリン酸トリメチルが特に好ましい。

ステップにおいて、ａ）ヒドラジンは、式Ｖの化合物に対して、等モル量で、準等モル量で、または過剰量で使用することができ、好ましくは、ヒドラジンは、式Ｖの化合物に対して、若干の過剰量で使用される。したがって、式Ｖのヒドラジン：化合物のモル比は、好ましくは、１：０．８から１：１．２、好ましくは、１：１．１である。ヒドラジンは、水溶液の形態で使用されてもよい。

ステップａ）における好ましい有機溶媒は、式ＩＩの化合物の式ＩＩＩの化合物でのアルキル化について上述した通りである。

プロセスステップａ）は、好ましくは、−２０℃から５０℃、好ましくは、０℃から５０℃、特に５℃から２５℃の温度範囲で行われる。

プロセスステップａ）の反応時間は、概して、１５分から４８時間、好ましくは１５分から１８時間、より好ましくは１５分から５時間または１時間から５時間である。該ステップは、正常圧、上昇圧、または減圧で行うことができる。一実施形態において、該ステップは、正常圧で行われる。

ステップａ）の例としては、次のものを含むプロセスステップが挙げられる：ヒドラジンまたはヒドラジン水和物および有機溶媒を含む溶液を調製すること、有機溶媒中で式Ｖの化合物の懸濁液／溶液を調製すること、溶液および懸濁液、または両方の溶液を混合すること。ヒドラジンを含む溶液は、有機溶媒中で式Ｖの化合物の懸濁液／溶液に添加することができ、またはその逆も可能である。一実施形態において、有機溶媒中の式Ｖの化合物の懸濁液／溶液は、メチルヒドラジンを含む溶液に添加される。

ステップｂ）は、式ＩＩの化合物の式ＩＩＩの化合物との反応について上述した条件と類似した条件下で行われてもよい。好ましくは、ステップｂ）は、上述の本発明に従って、式ＩＩＩの化合物に従って用いて行われる。

式Ｖの化合物は、アルコキシ基−Ｏ−Ｒ₂によって置換される二重結合に関して、２つの異性体、Ｅ−およびＺ−異性体で生じる。双方の異性体またはその混合物は、本発明に従ったプロセスで使用することができる。
式Ｖの化合物は、例えば、国際公開第２００８／１１３４４７号に記載される。

さらなる態様では、本発明は、式Ｉ：

の化合物の調製のためのプロセスを提供し、式中、Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキルであり
Ｒ²は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ³は、メチルまたはエチルであり、
式ＩＩ：

（式中、Ｒ¹およびＲ²は、式Ｉの化合物に関して定義される通りである）の化合物
は、液体−液体二相性溶媒系中でアルキル化剤と反応させられる。

好ましくは、二相性溶媒系は、例えば、上述の水および水非混和性有機溶媒である。

好ましくは、アルキル化剤は、式ＩＩＩ、ＶＩ、またはＶＩＩの化合物、より好ましくは、式ＩＩＩの化合物である。より好ましいアルキル化試薬は、式ＩＩＩおよびＶＩの化合物、特にリン酸アルキルおよびスルホン酸アルキルである。硫酸ジメチルおよびリン酸トリメチルが特に好ましい。

さらなる態様では、本発明は、式ＩＸ：

の化合物の調製のためのプロセスを提供し、式中、Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキルであり、Ｒ³は、メチルまたはエチルであり、
上述の通り調製された式Ｉの化合物を加水分解することを含む。

式Ｉの化合物の加水分解は、例えば、国際公開第２００８／１４５２５７号に記載される通り、次のステップを行うことによって達成することができる：
ｉ）次のステップによって、その化合物をインサイツでけん化し、式ＩＸの化合物の形成をもたらすこと、
ｉｉ）塩基を添加して、式ＩＸの化合物の陰イオンを形成すること、
ｉｉ’）酸を添加して、式ＩＸの化合物を形成すること。

さらなる態様では、本発明は、式Ｘ：

の化合物の調製のためのプロセスを提供し、式中、Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキルであり、Ｒ³は、メチルまたはエチルであり、
Ａは、ハロゲン、メチル、メトキシから独立して選択される、１個から３個の基によって、それぞれ任意に置換された、チエニル、フェニル、またはエチレンであり、
Ｂは、直接結合、シクロプロピレン、環付加ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−、またはビシクロ［２．２．１］ヘプテン環であり、
Ｄは、水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキリデン、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキリデン、フェニル、またはハロゲンおよびトリハロメチルチオから独立して選択される１個から３個の置換基によって任意に置換されるフェニルであり、

上述のプロセスに従って、式ＩＸ：

（式中、Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキルであり、Ｒ³は、メチルまたはエチルである）の化合物を提供すること、および
式ＩＸの化合物または対応する酸ハロゲン化物を、式ＸＩ：

（式中、Ａ、Ｂ、およびＤは、式Ｘの化合物に関して定義される通りである）の化合物と反応させることを含む。

式Ｘの化合物は、好ましくは、式ＸＩＩの化合物（イソピラザム）、式ＸＩＩＩの化合物（セダキサン）、式ＸＩＶの化合物、式ＸＶの化合物（ペンチオピラド）、式ＸＶＩの化合物（ビキサフェン）、式ＸＶＩＩの化合物（フルキサピロキサド）、式ＸＶＩＩＩの化合物、または式ＸＩＸの化合物である。

式ＩＸの化合物または対応する酸ハロゲン化物を、式ＸＩの化合物と反応させるステップは、例えば、国際公開第２００４／０３５５８９号、または国際公開第２００９／１３５８６０号に記載される、既知の方法に従って行われてもよい。例えば、式Ｉの化合物を、塩化チオニル、塩化オキサリル、ボスゲン、ＳＦ₄、ＤＡＳＴ、デオキソフルオロ、または臭化チオニル等のハロゲン化剤で処理して、酸−ハロゲン、例えば、酸塩化物を得ることができ、次いでそれは、好適な塩基、例えば、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＮＥｔ₃、ＮａＨＣＯ₃、ＫＨＣＯ₃、Ｎａ₂ＣＯ₃、またはＫ₂ＣＯ₃の存在下で、例えば、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、酢酸エチル、またはＤＭＦ等の溶媒中、例えば、−１０℃から３０℃で、式ＸＩの化合物と反応させることができる。

イソピラザム、セダキサン、ペンチオピラド、フルキサピロキサド、およびビキサフェンは、既知の殺菌剤である。式ＸＩＶの化合物は、例えば、国際公開第２００７／０４８５５６号から既知であり、式ＸＶＩＩＩの化合物は、例えば、国際公開第２０１０／０００６１２号から既知であり、式ＸＩＸの化合物は、例えば、国際公開第２００８／０５３０４４号から既知である。

実施例：
実施例１：二相性溶媒系を用いる、エチル３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ＤＦＰＥ）の調製
実施例１ａ
１９ｇ（０．１０ｍｏｌ）のエチル３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボキシレート、トルエン（６０ｍＬ）、水（７０ｍＬ）、および塩化テトラメチルアンモニウム（０．２ｇ）を混合した。４．６ｇの２５％水酸化ナトリウム水溶液
（０．０３ｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。混合物を１５℃まで冷却した。次いで、２時間にわたって、ｐＨを１０．８から１１．０に、およびポットの温度を１５℃に維持しながら、１５．１ｇの硫酸ジメチル（０．１２ｍｏｌ）および１１．２ｇの追加的な水酸化ナトリウム（０．０７ｍｏｌ）を同時に加えた。追加的な水酸化ナトリウム溶液を加えることによってｐＨを１０．８から１１．０に維持しながら、反応混合物を同一の温度で撹拌させた。底の水相を分離した。有機相を真空中で濃縮して、ＤＦＰＥおよびエチル５−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（イソ−ＤＦＰＥ）の７０：３０混合物として、２０．０ｇの粗生成物を得た。

所望のＤＦＰＥ生成物を、９５℃／５ｍｂａｒでの真空蒸留によって精製して、所望でないイソ−ＤＦＰＥを除去し、続いてメタノール−水中で再結晶化させた。
１１．８ｇ（９９．９％、０．０６ｍｏｌ）のＤＦＰＥを得た。また、ＤＦＰＥも単離し、１１０℃／１ｍｂａｒでの真空蒸留によって精製することができる。

実施例１ｂ
１９ｇ（０．１０ｍｏｌ）のエチル３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボキシレート、トルエン（６０ｍＬ）、水（３５ｍＬ）、および臭化テトラブチルアンモニウム（０．２ｇ）を混合した。４．６ｇの２５％水酸化ナトリウム水溶液
（０．０３ｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。混合物を１５℃まで冷却した。次いで、２時間にわたって、ｐＨを１０．８から１１．０に、およびポットの温度を１５℃に維持しながら、１５．１ｇの硫酸ジメチル（０．１２ｍｏｌ）および１１．２ｇの追加的な水酸化ナトリウム（０．０７ｍｏｌ）を同時に加えた。追加的な水酸化ナトリウム溶液を加えることによってｐＨを１０．８〜１１．０に維持しながら、反応混合物を同一の温度で撹拌させた。底の水相を分離した。有機相のＧＣ分析により、それがＤＦＰＥおよびエチル５−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（イソ−ＤＦＰＥ）の７０：３０混合物として、２０．０ｇの粗生成物を含有することが示された。合わせた収率は、９５％である。

実施例１ｃ
６３．８ｇ（０．３３６ｍｏｌ）のエチル３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボキシレート、トルエン（２６０ｍＬ）、および水（５２ｍＬ）を混合した。
１８．０ｇの２５％水酸化ナトリウム水溶液（０．１１２ｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。次いで、２時間にわたって、ｐＨを１１．３から１１．６に、およびポットの温度を２５℃に維持しながら、４９．６ｇの硫酸ジメチル（０．３９０ｍｏｌ）
および４５．３ｇの追加的な水酸化ナトリウム（０．２８３ｍｏｌ）を同時に加えた。追加的な水酸化ナトリウム溶液を加えることによってｐＨを１１．３から１１．６に維持しながら、反応混合物を同一の温度で２時間撹拌させた。底の水相を分離した。有機相のＧＣ分析により、それがＤＦＰＥおよびエチル５−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（イソ−ＤＦＰＥ）の６２：３８混合物として、６４．５ｇの粗生成物を含有することが示された。合わせた収率は、９４％である。

実施例２：単相性溶媒系を用いる、エチル３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ＤＦＰＥ）の調製
実施例２ａ
３１．９ｇ（０．１７ｍｏｌ）のエチル３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボキシレート、トルエン（１１０ｍＬ）、３４．８ｇの炭酸カリウム（０．５ｍｏｌ）、および塩化テトラメチルアンモニウム（１．２ｇ）を混合した。次いで、２時間にわたって、ポットの温度を２５℃に維持しながら、２６．４ｇの硫酸ジメチル（０．２１ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を同一の温度でさらに２時間撹拌させた。水（２００ｇ）を添加して、固体副生成物を溶解させた。底の水相を分離した。有機相のＧＣ分析により、それがＤＦＰＥおよびエチル５−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（イソ−ＤＦＰＥ）の５８：４２混合物として、３２．３ｇの粗生成物を含有することが示された。合わせた収率は、
９５％である。

実施例２ｂ
３１．９ｇ（０．１７ｍｏｌ）のエチル３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボキシレート、トルエン（１１０ｍＬ）、および３４．８ｇの炭酸カリウム（０．５ｍｏｌ）を混合した。次いで、２時間にわたって、ポットの温度を２５℃に維持しながら、２６．４ｇの硫酸ジメチル（０．２１ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を同一の温度でさらに２時間撹拌させた。水（２００ｇ）を添加して、固体副生成物を溶解させた。底の水相を分離した。有機相のＧＣ分析により、それがＤＦＰＥおよびエチル５−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（イソ−ＤＦＰＥ）の５８：４２混合物として、３２．２ｇの粗生成物を含有することが示された。合わせた収率は、９５％である。

実施例３：エチル３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ＤＦＰＥ）のワンポット調製
トルエン（４５０ｍＬ）およびヒドラジン一水和物（４８．８ｇ、０．９８ｍｏｌ）の混合物を１５から２０℃で撹拌した。温度を１５から２０℃に維持しながら、２−［１−エトキシ−メト−（Ｚ）−イリデン］−４，４−ジフルオロ−３−オキソ−酪酸エチルエステル（１７５．３ｇ、９１．５％濃度、０．７２ｍｏｌ）を、シリンジポンプを介して２時間にわたって加えた。反応質量を１５から２０℃でさらに３０分間維持して、反応を完了させた。

次いで反応混合物を３０℃まで加温して、固体生成物を溶解させた。底の水相をデカントした。有機相を２％ＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄して、残渣ヒドラジンを除去した。２つの水相を組み合わせ、トルエン（５０ｍＬ）で抽出した。トルエン抽出物は、さらなる３から４％収率のエチル３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボキシレートを含有し、それを生成物溶液と組み合わせた。

粗エチル３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボキシレートのトルエン溶液を撹拌し、２０℃まで冷却した。水（２６０ｍＬ）、塩化テトラメチルアンモニウム
（１０％水溶液、１５．０ｇ）、および２５％ＮａＯＨ溶液（３６〜６０ｇ）を順番に添加した。ｐＨを１０．５から１２．０に維持しながら、硫酸ジメチル
（９９．５％、９４．５ｇ、０．７５ｍｏｌ）および追加的な２５％ＮａＯＨを２０℃で２時間にわたって同時に加えた。反応の２時間後、底の水相を分離した。

溶媒を除去した後、粗反応質量を真空希釈して、蒸留画分として、４６．５ｇのエチル５−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（イソ−ＤＦＰＥ）を得た。蒸留残渣は、８６．３ｇのＤＦＰＥおよび１．０ｇ未満のイソ−ＤＦＰＥを含有し、直接加水分解して、対応する酸を得ることができる。

Claims

式Ｉ：

｛式中、
Ｒ¹は、ジフルオロメチルであり、
Ｒ²は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり、そして
Ｒ³は、メチルまたはエチルである}
で表される化合物のワンポット調製方法であって、
ａ）式Ｖ：

｛式中、
Ｒ¹及びＲ²は、式Ｉの化合物について定義された通りであり、
Ｒ⁴が、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールである}
で表される化合物をヒドラジンと反応させて、以下の式（ＩＩ）：

（式中、
Ｒ¹およびＲ²は、式Ｉの化合物に関して定義される通りである）
で表される化合物を形成し；そして
ｂ）当該式ＩＩの化合物を、以下の式ＩＩＩ：

（式中、Ｒ³は、式Ｉの化合物に関して定義される通りである）
で表されるアルキル化剤と水及び水不混和性有機溶媒系の存在下で、塩基の存在下で、並びに１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、塩化テトラメチルアンモニウム（ＴＭＡＣ）、塩化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＣ）、臭化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＢ）、および塩化トリフェニルホスホニウム（ＴＰＰＣ）から選ばれる４級ホスホニウム塩又は４級アンモニウム塩である相間移動触媒の存在下でインサイツで反応させることを含む、前記方法。
式ＩＩＩで表される化合物が、式ＩＩの化合物に対して等モルから２倍のモル過剰量で存在する、請求項１に記載の方法。
前記塩基は、水酸化物または炭酸塩である、請求項１又は２に記載の方法。
Ｒ²は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
工程ａ）の後に、工程ｂ）で式ＩＩの化合物をアルキル化剤と反応させる前に、前記有機相を前記水相から分離する、請求項１に記載の方法。
前記水不混和性有機溶媒が、芳香族ベースの溶媒及び/又はエーテルである、請求項５に記載の方法。
前記アルキル化剤が、ジメチルスルフェートである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
式ＩＸ：

｛式中、Ｒ¹及びＲ³は、請求項１に定義される通りである｝
で表される化合物の製造方法であって、
請求項１〜７のいずれか一項に定義される方法に従って式Ｉの化合物を提供し、
当該式Ｉの化合物を加水分解することを含む、前記方法。
式Ｘ：

｛式中、Ｒ¹及びＲ³が、請求項１に定義される通りであり、Ａは、ハロゲン、メチル及びメトキシから独立して選択される、１から３の基によって、それぞれ任意に置換された、チエニル、フェニル、またはエチレンであり、
Ｂは、直接結合、シクロプロピレン、環付加ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−、またはビシクロ［２．２．１］ヘプテン環であり、
Ｄは、水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキリデン、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキリデン、フェニル、またはハロゲンおよびトリハロメチルチオから独立して選択される１から３の置換基によって任意に置換されたフェニルである｝
で表される化合物の調製方法であって、以下の式ＩＸ：

｛式中、Ｒ¹及びＲ³は、請求項１に定義される通りである｝で表される化合物を、請求項８に定義される方法に従って提供し；そして
式ＩＸの化合物または対応する酸ハロゲン化物を、式ＸＩ：

（式中、Ａ、Ｂ、およびＤは、式Ｘの前記化合物に関して定義される通りである）
で表される化合物と反応させることを含む、前記方法。
式Ｘの前記化合物は、式ＸＩＩの化合物（イソピラザム）、式ＸＩＩＩの化合物（セダキサン）、式ＸＩＶの化合物、式ＸＶの化合物（ペンチオピラド）、式ＸＶＩの化合物（ビキサフェン）、式ＸＶＩＩの化合物（フルキサピロキサド）、式ＸＶＩＩＩの化合物、または式ＸＩＸの化合物：

である、請求項９に記載の方法。