CN102766096A - 合成3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸及其酯类的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸及其酯类的方法，步骤如下：将一元碱或二元碱、一甲基肼溶解在反应溶剂中，控制反应温度10～30℃，反应体系中缓慢滴加2-乙氧甲叉基-4,4-二氟乙酰乙酸乙酯，搅拌3～6小时，将析出的产物抽滤、水洗、干燥，得到3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸乙酯；将前述的产物和一元碱溶解在反应溶剂中进行水解反应，温度控制在40～80℃，搅拌2～5小时，再经酸化、抽滤、水洗、干燥得到3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸，本发明的有益之处在于：原料便宜易得，成本低廉，合成路线短，产率高，得到的产品化学纯度高。
Description
技术领域
本发明涉及合成化学物质的方法，具体涉及合成3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸及其酯类的方法。
背景技术
3-氟代烷基-1-烷基-1-氢-吡唑-4-甲酸及其酯类化合物为白色或近似白色的固体，是一种重要的医药和农用化工中间体。其中3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸，分子式为C6H6F2N2O2，分子量为176.12，现已在国内外大量生产。自2000年日本专利(JP-A-2000-128763，JP-A-2000-212166)报道了该类化合物的合成方法以来，目前已有包括70余篇专利文献在内的近百篇文献对其合成工艺进行了研究报道。
目前已报道的最普遍的合成3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸的方法是：用已经商品化的2-乙氧甲叉基-4,4-二氟乙酰乙酸酯和一甲基肼在水相或水和有机溶剂混合相中反应关环，得到吡唑中间体，该中间体再经皂化和酸化得到终产物。2-乙氧甲叉基-4,4-二氟乙酰乙酸酯和一甲基肼反应，由于反应原料有2个反应位点，关环后会得到1,3-双取代吡唑-4-甲酸酯和其异构体1,5-双取代吡唑-4-甲酸酯的混合物，需要对混合物进行分离纯化才能得到纯的1,3-双取代吡唑-4-甲酸酯。异构体1,5-双取代吡唑-4-甲酸酯的生成，会降低反应的有效性，导致1,3-双取代吡唑-4-甲酸酯的收率下降，增加生产的成本。因此如何提高关环反应的选择性，减少甚至消除异构体 1,5-双取代吡唑-4-甲酸酯的生成已经成为工业化生产3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸及其酯类的关键。
美国专利US20080154045A1和欧洲专利EP1854788A1报道了2-乙氧甲叉基二氟乙酰乙酸酯和甲基肼的关环反应在低温下，例如冰水浴冷却，选择性地给出3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸酯，但产物中仍混合有异构体1,5-双取代吡唑-4-甲酸酯，两者的摩尔比等于94：6。并且该专利没有提及如何除去产物中生成的异构体1,5-双取代吡唑-4-甲酸酯，得到纯的3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸酯。世界专利WO2010009990A1报道了合成高纯度3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸的方法，GC纯度达到99.6%，但是该工艺中原料2-乙氧次甲基二氟代乙酰乙酸酯和甲基肼的关环反应要在-60°C至-50°C极低温条件下进行。该工艺条件苛刻，工业放大生产难度大，成本高。
所以，利用现有的方法合成3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸及其酯类主要存在的问题是：产物纯度不够高；产率低；工艺条件苛刻，不易操作，工业放大生产难度大；成本高。
发明内容
为解决现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种低成本、高产率、易操作的合成3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸及其酯类的方法，由该方法获得的产品其纯度可以达到99%以上。
为了实现上述目标，本发明采用如下的技术方案：
合成3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸乙酯的方法，其特征 在于，包括以下步骤：
（1）将一元碱或二元碱、一甲基肼加入到反应溶剂中；
（2）控制反应温度在10-30°C之间；
（3）边搅拌边将2-乙氧甲叉基-4,4-二氟乙酰乙酸乙酯缓慢滴加到前述反应体系中；
（4）继续搅拌反应体系3～6小时，直至反应完全，析出固体产物；
（5）将析出的产物抽滤、水洗并干燥，得到最终产物3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸乙酯。
前述的合成3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸乙酯的方法，其特征在于，前述一元碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或其混合物,二元碱为碳酸钾、碳酸铯或其混合物。
前述的合成3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸乙酯的方法，其特征在于，前述反应溶剂为水或水和醇的混合溶液，前述醇为甲醇或者乙醇。
前述的合成3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸乙酯的方法，其特征在于，前述一元碱或二元碱、一甲基肼、2-乙氧甲叉基-4,4-二氟乙酰乙酸乙酯的摩尔比为0.2～5.0：1.0～5.0：1。
前述的合成3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸乙酯的方法，其特征在于，前述反应溶剂与2-乙氧甲叉基-4,4-二氟乙酰乙酸乙酯的体积质量比ml/g为3～20:1。
合成3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸的方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）利用权利要求1所述的方法合成3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸乙酯，备用；
（2）将前述3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸乙酯和一元碱溶于反应溶剂中，前述反应溶剂为水或水和醇的混合物，前述醇为甲醇或者乙醇；
（3）控制反应温度在40-80°C之间，不间断搅拌反应体系2～5小时，直至水解反应完全；
（4）冷却至室温，加酸，调至溶液的pH值小于1，析出固体产物；
（5）将析出的产物抽滤、水洗并干燥，得到白色的最终产物3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸。
前述的合成3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸的方法，其特征在于，前述一元碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或其混合物。
前述的合成3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸的方法，其特征在于，前述3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸乙酯与一元碱的摩尔比为1：1.5～3.0。
前述的合成3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸的方法，其特征在于，前述反应溶剂与3-二氟甲基-1-甲基-吡唑-4-甲酸乙酯的体积质量比ml/g为3～20：1。
前述的合成3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸的方法，其特征在于，前述3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸乙酯的HPLC纯度在99%以上。
本发明的有益之处在于：原料便宜易得，成本低廉，合成路线短， 产率高，得到的产品化学纯度高；无低温操作，不需特殊生产设备，所得中间体和最终产物都不需柱色谱和结晶纯化，极大地降低了生产成本，便于工业放大生产，从而获得高的经济效益。
附图说明
图1是本发明涉及的反应的流程示意图；
图2是利用本发明的方法制得的3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸乙酯的核磁氢谱；
图3是利用本发明的方法制得的3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸乙酯的高效液相图谱；
图4是利用本发明的方法制得的3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸的核磁氢谱。
图5是利用本发明的方法制得的3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸的高效液相图谱；
具体实施方式
本发明涉及的反应如图1所示，下面结合具体实施例对本发明作具体的介绍。
3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸乙酯的合成
实施例1：
（1）将0.2mol氢氧化钾加入到带有搅拌器的三颈瓶中；
（2）取浓度为40%的一甲基肼水溶液160ml倒入三颈瓶中，此时一甲基肼的物质的量为1.4mol，浓度为40%是指：每100ml水溶液中含有40g一甲基肼；
（3）将2000ml的水加入到三颈瓶中；
（4）控制反应温度在10-30°C之间；
（5）边搅拌边将1.0mol 2-乙氧甲叉基-4,4-二氟乙酰乙酸乙酯缓慢滴加到三颈瓶中，得到混合液；
（6）滴加完全后，继续搅拌混合液3-6小时，直至反应完全；
（7）将析出的产物抽滤、水洗并干燥，得到最终产物3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸乙酯155g，收率为76%，HPLC纯度99.4%。
实施例2：
（1）将2.5mol氢氧化钾加入到带有搅拌器的三颈瓶中；
（2）取浓度为40%的一甲基肼水溶液160ml倒入三颈瓶中，此时一甲基肼的物质的量为1.4mol，浓度为40%是指：每100ml水溶液中含有40g一甲基肼；
（3）将2000ml的水加入到三颈瓶中；
（4）控制反应温度在10-30°C之间；
（5）边搅拌边将1.0mol2-乙氧甲叉基-4,4-二氟乙酰乙酸乙酯缓慢滴加到三颈瓶中，得到混合液；
（6）滴加完全后，继续搅拌混合液3-6小时，直至反应完全；
（7）将析出的产物抽滤、水洗并干燥，得到最终产物3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸乙酯165g，收率为81%，HPLC纯度99.7%。
实施例3：
（1）将5.0mol氢氧化钾加入到带有搅拌器的三颈瓶中；
（2）取浓度为40%的一甲基肼水溶液160ml倒入三颈瓶中，此时一甲基肼的物质的量为1.4mol，浓度为40%是指：每100ml水溶液中含有40g一甲基肼；
（3）将2000ml的水加入到三颈瓶中；
（4）控制反应温度在10-30°C之间；
（5）边搅拌边将1.0mol2-乙氧甲叉基-4,4-二氟乙酰乙酸乙酯缓慢滴加到三颈瓶中，得到混合液；
（6）滴加完全后，继续搅拌混合液3-6小时，直至反应完全；
（7）将析出的产物抽滤、水洗并干燥，得到最终产物3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸乙酯114g，收率为56%，HPLC纯度99.2%。
实施例4：
（1）将1.0mol氢氧化钠加入到带有搅拌器的三颈瓶中；
（2）取浓度为40%的一甲基肼水溶液160ml倒入三颈瓶中，此时一甲基肼的物质的量为1.4mol，浓度为40%是指：每100ml水溶液中含有40g一甲基肼；
（3）将2000ml的水加入到三颈瓶中；
（4）控制反应温度在10-30°C之间；
（5）边搅拌边将1.0mol2-乙氧甲叉基-4,4-二氟乙酰乙酸乙酯缓慢滴加到三颈瓶中，得到混合液；
（6）滴加完全后，继续搅拌混合液3-6小时，直至反应完全；
（7）将析出的产物抽滤、水洗并干燥，得到最终产物3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸乙酯174g，收率为85%，HPLC纯度99.0%。
实施例5：
（1）将0.6mol氢氧化锂加入到带有搅拌器的三颈瓶中；
（2）取浓度为40%的一甲基肼水溶液160ml倒入三颈瓶中，此时一甲基肼的物质的量为1.4mol，浓度为40%是指：每100ml水溶液中含有40g一甲基肼；
（3）将2000ml的水加入到三颈瓶中；
（4）控制反应温度在10-30°C之间；
（5）边搅拌边将1.0mol2-乙氧甲叉基-4,4-二氟乙酰乙酸乙酯缓慢滴加到三颈瓶中，得到混合液；
（6）滴加完全后，继续搅拌混合液3-6小时，直至反应完全；
（7）将析出的产物抽滤、水洗并干燥，得到最终产物3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸乙酯153g，收率为75%，HPLC纯度99.1%。
实施例6：
（1）将1.0mol碳酸钾加入到带有搅拌器的三颈瓶中；
（2）取浓度为40%的一甲基肼水溶液160ml倒入三颈瓶中，此时一甲基肼的物质的量为1.4mol，浓度为40%是指：每100ml水溶液中含有40g一甲基肼；
（3）将2000ml的水加入到三颈瓶中；
（4）控制反应温度在10-30°C之间；
（5）边搅拌边将1.0mol2-乙氧甲叉基-4,4-二氟乙酰乙酸乙酯缓慢滴加到三颈瓶中，得到混合液；
（6）滴加完全后，继续搅拌混合液3-6小时，直至反应完全；
（7）将析出的产物抽滤、水洗并干燥，得到最终产物3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸乙酯167g，收率为72%，HPLC纯度99.0%。
实施例7：
（1）将1.0mol碳酸铯加入到带有搅拌器的三颈瓶中；
（2）取浓度为40%的一甲基肼水溶液160ml倒入三颈瓶中，此时一甲基肼的物质的量为1.4mol，浓度为40%是指：每100ml水溶液中含有40g一甲基肼；
（3）将2000ml的水加入到三颈瓶中；
（4）控制反应温度在10-30°C之间；
（5）边搅拌边将1.0mol2-乙氧甲叉基-4,4-二氟乙酰乙酸乙酯缓慢滴加到三颈瓶中，得到混合液；
（6）滴加完全后，继续搅拌混合液3-6小时，直至反应完全；
（7）将析出的产物抽滤、水洗并干燥，得到最终产物3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸乙酯161g，收率为79%，HPLC纯度99.3%。
实施例8：
（1）将1.0mol氢氧化钾加入到带有搅拌器的三颈瓶中；
（2）取浓度为40%的一甲基肼水溶液120ml倒入三颈瓶中，此时一甲基肼的物质的量为1.0mol，浓度为40%是指：每100ml水溶液中含有40g一甲基肼；
（3）将2000ml的水加入到三颈瓶中；
（4）控制反应温度在10-30°C之间；
（5）边搅拌边将1.0mol2-乙氧甲叉基-4,4-二氟乙酰乙酸乙酯缓慢滴加到三颈瓶中，得到混合液；
（6）滴加完全后，继续搅拌混合液3-6小时，直至反应完全；
（7）将析出的产物抽滤、水洗并干燥，得到最终产物3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸乙酯164g，收率为80%，HPLC纯度99.9%。
实施例9：
（1）将1.0mol氢氧化钾加入到带有搅拌器的三颈瓶中；
（2）取浓度为40%的一甲基肼水溶液360ml倒入三颈瓶中，此时一甲基肼的物质的量为3.0mol，浓度为40%是指：每100ml水溶液中含有40g一甲基肼；
（3）将2000ml的水加入到三颈瓶中；
（4）控制反应温度在10-30°C之间；
（5）边搅拌边将1.0mol2-乙氧甲叉基-4,4-二氟乙酰乙酸乙酯缓慢滴加到三颈瓶中，得到混合液；
（6）滴加完全后，继续搅拌混合液3-6小时，直至反应完全；
（7）将析出的产物抽滤、水洗并干燥，得到最终产物3-二氟甲 基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸乙酯172g，收率为84%，HPLC纯度99.1%。
实施例10：
（1）将1.0mol氢氧化钾加入到带有搅拌器的三颈瓶中；
（2）取浓度为40%的一甲基肼水溶液600ml倒入三颈瓶中，此时一甲基肼的物质的量为5.0mol，浓度为40%是指：每100ml水溶液中含有40g一甲基肼；
（3）将2000ml的水加入到三颈瓶中；
（4）控制反应温度在10-30°C之间；
（5）边搅拌边将1.0mol2-乙氧甲叉基-4,4-二氟乙酰乙酸乙酯缓慢滴加到三颈瓶中，得到混合液；
（6）滴加完全后，继续搅拌混合液3-6小时，直至反应完全；
（7）将析出的产物抽滤、水洗并干燥，得到最终产物3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸乙酯170g，收率为83%，HPLC纯度99.0%。
实施例11：
（1）将1.0mol氢氧化钾加入到带有搅拌器的三颈瓶中；
（2）取浓度为40%的一甲基肼水溶液160ml倒入三颈瓶中，此时一甲基肼的物质的量为1.4mol，浓度为40%是指：每100ml水溶液中含有40g一甲基肼；
（3）将2000ml的水加入到三颈瓶中；
（4）控制反应温度在10°C以内；
（5）边搅拌边将1.0mol2-乙氧甲叉基-4,4-二氟乙酰乙酸乙酯缓慢滴加到三颈瓶中，得到混合液；
（6）滴加完全后，继续搅拌混合液3-6小时，直至反应完全；
（7）将析出的产物抽滤、水洗并干燥，得到最终产物3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸乙酯174g，收率为85%，HPLC纯度99.4%。
实施例12：
（1）将1.0mol氢氧化钾加入到带有搅拌器的三颈瓶中；
（2）取浓度为40%的一甲基肼水溶液160ml倒入三颈瓶中，此时一甲基肼的物质的量为1.4mol，浓度为40%是指：每100ml水溶液中含有40g一甲基肼；
（3）将2000ml的水加入到三颈瓶中；
（4）控制反应温度在20°C以内；
（5）边搅拌边将1.0mol2-乙氧甲叉基-4,4-二氟乙酰乙酸乙酯缓慢滴加到三颈瓶中，得到混合液；
（6）滴加完全后，继续搅拌混合液3-6小时，直至反应完全；
（7）将析出的产物抽滤、水洗并干燥，得到最终产物3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸乙酯165g，收率为81%，HPLC纯度99.2%。
实施例13：
（1）将1.0mol氢氧化钾加入到带有搅拌器的三颈瓶中；
（2）取浓度为40%的一甲基肼水溶液160ml倒入三颈瓶中，此时 一甲基肼的物质的量为1.4mol，浓度为40%是指：每100ml水溶液中含有40g一甲基肼；
（3）将2000ml的水加入到三颈瓶中；
（4）控制反应温度在30°C以内；
（5）边搅拌边将1.0mol2-乙氧甲叉基-4,4-二氟乙酰乙酸乙酯缓慢滴加到三颈瓶中，得到混合液；
（6）滴加完全后，继续搅拌混合液3-6小时，直至反应完全；
（7）将析出的产物抽滤、水洗并干燥，得到最终产物3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸乙酯165g，收率为81%，HPLC纯度99.2%。
实施例14：
（1）将1.0mol氢氧化钾加入到带有搅拌器的三颈瓶中；
（2）取浓度为40%的一甲基肼水溶液120ml倒入三颈瓶中，此时一甲基肼的物质的量为1.0mol，浓度为40%是指：每100ml水溶液中含有40g一甲基肼；
（3）将670ml的水加入到三颈瓶中；
（4）控制反应温度在10-30°C之间；
（5）边搅拌边将1.0mol2-乙氧甲叉基-4,4-二氟乙酰乙酸乙酯缓慢滴加到三颈瓶中，得到混合液；
（6）滴加完全后，继续搅拌混合液3-6小时，直至反应完全；
（7）将析出的产物抽滤、水洗并干燥，得到最终产物3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸乙酯160g，收率为78%，HPLC纯度 99.1%。
实施例15：
（1）将1.0mol氢氧化钾加入到带有搅拌器的三颈瓶中；
（2）取浓度为40%的一甲基肼水溶液120ml倒入三颈瓶中，此时一甲基肼的物质的量为1.0mol，浓度为40%是指：每100ml水溶液中含有40g一甲基肼；
（3）将4440ml的水加入到三颈瓶中；
（4）控制反应温度在10-30°C之间；
（5）边搅拌边将1.0mol2-乙氧甲叉基-4,4-二氟乙酰乙酸乙酯缓慢滴加到三颈瓶中，得到混合液；
（6）滴加完全后，继续搅拌混合液3-6小时，直至反应完全；
（7）将析出的产物抽滤、水洗并干燥，得到最终产物3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸乙酯148g，收率为72%，HPLC纯度99.3%。
实施例16：
（1）将1.0mol氢氧化钠加入到带有搅拌器的三颈瓶中；
（2）取浓度为40%的一甲基肼水溶液160ml倒入三颈瓶中，此时一甲基肼的物质的量为1.4mol，浓度为40%是指：每100ml水溶液中含有40g一甲基肼；
（3）将1200ml的水和600ml的无水乙醇加入到三颈瓶中；
（4）控制反应温度在10-30°C之间；
（5）边搅拌边将1.0mol 2-乙氧甲叉基-4,4-二氟乙酰乙酸乙酯 缓慢滴加到三颈瓶中，得到混合液；
（6）滴加完全后，继续搅拌混合液3-6小时，直至反应完全；
（7）将析出的产物抽滤、水洗并干燥，得到最终产物3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸乙酯144g，收率为70%，含量99.3%。
实施例17：
（1）将1.0mol氢氧化钠加入到带有搅拌器的三颈瓶中；
（2）取浓度为40%的一甲基肼水溶液160ml倒入三颈瓶中，此时一甲基肼的物质的量为1.4mol，浓度为40%是指：每100ml水溶液中含有40g一甲基肼；
（3）将1200ml的水和600ml的甲醇加入到三颈瓶中；
（4）控制反应温度在10-30°C之间；
（5）边搅拌边将1.0mol 2-乙氧甲叉基-4,4-二氟乙酰乙酸乙酯缓慢滴加到三颈瓶中，得到混合液；
（6）滴加完全后，继续搅拌混合液3-6小时，直至反应完全；
（7）将析出的产物抽滤、水洗并干燥，得到最终产物3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸乙酯149g，收率为72%，含量99.3%。
3-（二氟甲基）-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸的合成
实施例18：
（1）取上述实施例中制得的3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸乙酯1.0mol，置于带有搅拌器的三颈瓶中；
（2）将1.5mol氢氧化钠和1000ml水加入到三颈瓶中，得到混合溶液；
（3）控制反应温度在40-80°C之间，不间断搅拌混合溶液2-5小时，直至水解反应完全；
（4）冷却至室温，向混合溶液中加入浓盐酸酸化，至溶液的pH值小于1，析出固体产物；
（5）将析出的产物抽滤、水洗并干燥，得到白色的最终产物3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸162g，收率为92%，HPLC纯度99.7%。
实施例19：
（1）取上述实施例中制得的3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸乙酯1.0mol，置于带有搅拌器的三颈瓶中；
（2）将2.3mol氢氧化钠和1000ml水加入到三颈瓶中，得到混合溶液；
（3）控制反应温度在40-80°C之间，不间断搅拌混合溶液2-5小时，直至水解反应完全；
（4）冷却至室温，向混合溶液中加入浓盐酸酸化，至溶液的pH值小于1，析出固体产物；
（5）将析出的产物抽滤、水洗并干燥，得到白色的最终产物3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸160g，收率为90%,HPLC纯度99.9%。
实施例20：
（1）取上述实施例中制得的3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸乙酯1.0mol，置于带有搅拌器的三颈瓶中；
（2）将3.0mol氢氧化钠和1000ml水加入到三颈瓶中，得到混合溶液；
（3）控制反应温度在40-80°C之间，不间断搅拌混合溶液2-5小时，直至水解反应完全；
（4）冷却至室温，向混合溶液中加入浓盐酸酸化，至溶液的pH值小于1，析出固体产物；
（5）将析出的产物抽滤、水洗并干燥，得到白色的最终产物3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸162g，收率为92%，HPLC纯度99.2%。
实施例21:
（1）取上述实施例中制得的3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸乙酯1.0mol，置于带有搅拌器的三颈瓶中；
（2）将1.5mol氢氧化钠、1000ml水和300ml甲醇加入到三颈瓶中，得到混合溶液；
（3）控制反应温度在40-80°C之间，不间断搅拌混合溶液2-5小时，直至水解反应完全；
（4）冷却至室温，向混合溶液中加入浓盐酸酸化，至溶液的pH值小于1，析出固体产物；
（5）将析出的产物抽滤、水洗并干燥，得到白色的最终产物3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸157g，收率为89%,HPLC纯度99.5%。
实施例22：
（1）取上述实施例中制得的3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4- 甲酸乙酯1.0mol，置于带有搅拌器的三颈瓶中；
（2）将1.5mol氢氧化钠、1000ml水和800ml乙醇加入到三颈瓶中，得到混合溶液；
（3）控制反应温度在40-80°C之间，不间断搅拌混合溶液2-5小时，直至水解反应完全；
（4）冷却至室温，向混合溶液中加入浓盐酸酸化，至溶液的pH值小于1，析出固体产物；
（5）将析出的产物抽滤、水洗并干燥，得到白色的最终产物3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸154g，收率为88%,HPLC纯度99.7%。
实施例23：
（1）取上述实施例中制得的3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸乙酯1.0mol，置于带有搅拌器的三颈瓶中；
（2）将1.5mol氢氧化钠和610ml水加入到三颈瓶中，得到混合溶液；
（3）控制反应温度在40-80°C之间，不间断搅拌混合溶液2-5小时，直至水解反应完全；
（4）冷却至室温，向混合溶液中加入浓盐酸酸化，至溶液的pH值小于1，析出固体产物；
（5）将析出的产物抽滤、水洗并干燥，得到白色的最终产物3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸164g，收率为93%，HPLC纯度99.2%。
实施例24：
（1）取上述实施例中制得的3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸乙酯1.0mol，置于带有搅拌器的三颈瓶中；
（2）将1.5mol氢氧化钠和4080ml水加入到三颈瓶中，得到混合溶液；
（3）控制反应温度在40-80°C之间，不间断搅拌混合溶液2-5小时，直至水解反应完全；
（4）冷却至室温，向混合溶液中加入浓盐酸酸化，至溶液的pH值小于1，析出固体产物；
（5）将析出的产物抽滤、水洗并干燥，得到白色的最终产物3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸151g，收率为86%，HPLC纯度99.4%。
实施例25:
（1）取上述实施例中制得的3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸乙酯1.0mol，置于带有搅拌器的三颈瓶中；
（2）将1.86mol氢氧化锂和1000ml水加入到三颈瓶中，得到混合溶液；
（3）控制反应温度在40-80°C之间，不间断搅拌混合溶液2-5小时，直至水解反应完全；
（4）冷却至室温，向混合溶液中加入浓盐酸酸化，至溶液的pH值小于1，析出固体产物；
（5）将析出的产物抽滤、水洗并干燥，得到白色的最终产物3- 二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸158g，收率为90%，HPLC纯度99.3%。
实施例26:
（1）取上述实施例中制得的3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸乙酯1.0mol，置于带有搅拌器的三颈瓶中；
（2）将1.5mol氢氧化钾和1000ml水加入到三颈瓶中，得到混合溶液；
（3）控制反应温度在40-80°C之间，不间断搅拌混合溶液2-5小时，直至水解反应完全；
（4）冷却至室温，向混合溶液中加入浓盐酸酸化，至溶液的pH值小于1，析出固体产物；
（5）将析出的产物抽滤、水洗并干燥，得到白色的最终产物3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸158g，收率为90%，HPLC纯度99.6%。
需要说明的是，在各反应步骤中，由于反应速度受反应物本身、反应物之间的配比和浓度等多种因素的影响，一般可以根据对反应体系中反应物和生成物的检测结果确定最佳反应时间；反应溶剂用来溶解反应物，使反应物游离,可根据情况适当调整反应溶剂的量。
将实施例1至17所获得的产物分别取样，通过核磁氢谱确认其结构。经过对图谱的解析可知，所有的样品具有相同的结构，图2是实施例8所获得的产物3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸乙酯的核磁氢谱图。
将实施例1至17所获得的产物分别取样，通过HPLC检测其纯度，检测方法如下：
色谱仪：安捷伦HPLC1260
色谱柱：C1875×4.6mm2.7μm
流动相A：1ml甲酸溶解在850ml水与150ml乙腈组成的混合溶剂中
流动相B：乙腈
柱温：25℃
流速：1.000ml/min
进样量：10.000μl
LC时间程序设置如下：
检测器：可变紫外检测器
检测波长：222nm
对实施例1至17所获得的样品进行检测，结果如下表：
由实施例1、2、3可知，采用0.2mol到5.0mol氢氧化钾所获得的产物的HPLC纯度基本保持不变；由实施例4至7可知，采用二元碱和其他一元碱代替氢氧化钾，所获得的产物的HPLC纯度基本保持不变；由实施例8、9、10可知，采用1.0mol到5.0mol的一甲基肼，所获得的产物的HPLC纯度基本保持不变；由实施例11、12、13可知，采用10℃到30℃的反应温度，所获得的产物的HPLC纯度基本保持不变；由实施例14、15可知，反应溶剂与2-乙氧甲叉基-4,4-二氟乙酰乙酸乙酯的体积质量比ml/g在3:1-20:1的范围内，所获得的产物的HPLC纯度基本保持不变；由实施例16、17可知，在水中添加甲醇或者乙醇制成混合反应溶剂，所获得的产物的HPLC纯度基本保持不变。
图3是实施例8在上述检测条件下获得的HPLC图谱，其出峰情况如下：
由上述数据可知，产物3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸乙酯的HPLC纯度为99.8630。
将实施例18至26所获得的产物分别取样，通过核磁氢谱确认其结构。经过对图谱的解析可知，所有的样品具有相同的结构，图4是实施例19所获得的产物3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸的核磁氢谱图。
将实施例18至26所获得的产物分别取样，通过HPLC检测其纯度，检测方法如下：
色谱仪：安捷伦HPLC1260
色谱柱：C1875×4.6mm2.7μm
流动相A：1ml甲酸溶解在850ml水与150ml乙腈组成的混合溶剂中
流动相B：乙腈
柱温：25℃
流速：1.000ml/min
进样量：10.000μl
LC时间程序设置如下：
检测器：可变紫外检测器
检测波长：222nm
对实施例18至26所获得的样品进行检测，检测结果如下：
由实施例18、19、20可知，采用1.5mol至3.0mol氢氧化钠，所获得的产物的HPLC纯度基本保持不变；由实施例21、22可知，在反应溶剂中添加甲醇或者乙醇，所获得的产物的HPLC纯度基本保持不变；由实施例25、26可知，采用其他的诸如氢氧化锂、氢氧化钾等一元碱，所获得的产物的HPLC纯度基本保持不变；由实施例23、24可知，反应溶剂与3-二氟甲基-1-甲基-吡唑-4-甲酸乙酯的体积质量比ml/g在3:1-20:1的范围内，所获得的产物的HPLC纯度基本保持不变。
图5是实施例19在上述检测条件下获得的HPLC图谱，其出峰情况如下：
由上述数据可知，产物3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸乙酯的HPLC纯度为99.8939。
需要说明的是，以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明方法所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明方法构思的前提下做出若干等同替代或明显变型，而且性能或用途相同，则应当视为属于本发明由所提交的权利要求书确定的保护范围。
Claims (10)
1.合成3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸乙酯的方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将一元碱或二元碱、一甲基肼加入到反应溶剂中；
（2）控制反应温度在10-30°C之间；
（3）边搅拌边将2-乙氧甲叉基-4,4-二氟乙酰乙酸乙酯缓慢滴加到上述反应体系中；
（4）继续搅拌反应体系3～6小时，直至反应完全，析出固体产物；
（5）将析出的产物抽滤、水洗并干燥，得到最终产物3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸乙酯。
2.根据权利要求1所述的合成3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸乙酯的方法，其特征在于，上述一元碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或其混合物,二元碱为碳酸钾、碳酸铯或其混合物。
3.根据权利要求1所述的合成3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸乙酯的方法，其特征在于，上述反应溶剂为水或水和醇的混合溶液，上述醇为甲醇或者乙醇。
4.根据权利要求1至3任意一项权利要求所述的合成3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸乙酯的方法，其特征在于，上述一元碱或二元碱、一甲基肼、2-乙氧甲叉基-4,4-二氟乙酰乙酸乙酯的摩尔比为0.2～5.0：1.0～5.0：1。
5.根据权利要求1至3任意一项权利要求所述的合成3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸乙酯的方法，其特征在于，上述反应溶剂与2-乙氧甲叉基-4,4-二氟乙酰乙酸乙酯的体积质量比ml/g为3～ 20:1。
6.合成3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸的方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）利用权利要求1所述的方法合成3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸乙酯，备用；
（2）将上述3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸乙酯和一元碱溶于反应溶剂中，上述反应溶剂为水或水和醇的混合物，上述醇为甲醇或者乙醇；
（3）控制反应温度在40-80℃之间，不间断搅拌反应体系2～5小时，直至水解反应完全；
（4）冷却至室温，加酸，调至溶液的pH值小于1，析出固体产物；
（5）将析出的产物抽滤、水洗并干燥，得到白色的最终产物3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸。
7.根据权利要求6所述的合成3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸的方法，其特征在于，上述一元碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或其混合物。
8.根据权利要求6所述的合成3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸的方法，其特征在于，上述3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸乙酯与一元碱的摩尔比为1：1.5～3.0。
9.根据权利要求6至8任意一项权利要求所述的合成3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸的方法，其特征在于，上述反应溶剂与3-二氟甲基-1-甲基-吡唑-4-甲酸乙酯的体积质量比ml/g为3～20： 1。
10.根据权利要求6至8任意一项权利要求所述的合成3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸的方法，其特征在于，上述3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸乙酯的HPLC纯度在99%以上。
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