JP2011173915A - 新規な化合物 - Google Patents

新規な化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP2011173915A
JP2011173915A JP2011103169A JP2011103169A JP2011173915A JP 2011173915 A JP2011173915 A JP 2011173915A JP 2011103169 A JP2011103169 A JP 2011103169A JP 2011103169 A JP2011103169 A JP 2011103169A JP 2011173915 A JP2011173915 A JP 2011173915A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methyl
oxo
tetrahydro
indazol
fluoro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2011103169A
Other languages
English (en)
Inventor
Dennis Lee
デニス・リー
Krista B Goodman
クリスタ・ビー・グッドマン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GlaxoSmithKline LLC
Original Assignee
GlaxoSmithKline LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by GlaxoSmithKline LLC filed Critical GlaxoSmithKline LLC
Publication of JP2011173915A publication Critical patent/JP2011173915A/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)

Abstract

【課題】Ｒｈｏ−キナーゼの新規な阻害剤の提供。
【解決手段】式（１）：
Figure 2011173915

［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素および置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルより選択され；Ｒ３は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル等より選択され；Ｒ４は、水素、置換されていてもよいアラルキル、ＣＨ２ＣＯＮＲ９Ｒ１０および置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルより選択され；Ｒ５は置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルより選択され；Ｒ６は塩素、フッ素または水素より選択され；Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、ハロゲンおよび置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルより選択され；Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、あるいは一緒になって骨格中に６個までの炭素を含有する一の環を形成する］で示される新規なピリドン誘導体。
【選択図】なし

Description

本発明は新規なＲｈｏ−キナーゼ阻害剤としての新規なピリドン誘導体に関する。
重要な酵素のラージファミリーが蛋白キナーゼ酵素ファミリーである。現在、約５００種の既知の蛋白キナーゼがある。蛋白キナーゼはＡＴＰ−Ｍｇ２＋複合体のγ−ホスフェートをアミノ酸側鎖に移行することにより種々の蛋白のアミノ酸側鎖のリン酸化を触媒するのに役立つ。これらの酵素は細胞内のシグナル化プロセスの大部分を制御し、それにより蛋白のセリン、トレオニンおよびチロシン残基のヒドロキシル基の可逆的リン酸化を介して細胞の機能、成長、分化および破壊（アポトーシス）を管理する。実験により、蛋白キナーゼが、情報伝達、転写制御、細胞運動および細胞分割を含む、多くの細胞機能の重要な制御物質であることがわかった。数種の癌遺伝子もまた、蛋白キナーゼをコードすることが知られており、このことはキナーゼが腫瘍形成にて一の役割を果たすことを示唆する。これらの工程は、各キナーゼそれ自身が１またはそれ以上のキナーゼにより制御されるであろう、しばしば複雑な互いにかみ合う経路により、高度に制御されている。その結果、異常なまたは不適当な蛋白キナーゼ活性はかかる異常なキナーゼ活性と関連する病態の発症に寄与しうる。その生理的関連性、多様性および偏在性のため、蛋白キナーゼは、生化学および医学研究における最も重要かつ広く試験される酵素のファミリーの一つとなった。
酵素の蛋白キナーゼファミリーは、典型的には、該キナーゼがリン酸化するアミノ酸残基に基づいて、蛋白チロシンキナーゼと蛋白セリン／トレオニンキナーゼの、２つの主たるサブファミリーに分類される。該セリン／トレオニンキナーゼ（ＰＳＴＫ）は、サイクリックＡＭＰ−およびサイクリックＧＭＰ−依存性キナーゼ、カルシウム−およびリン脂質−依存性蛋白キナーゼ、カルシウム−およびカルモズリン−依存性蛋白キナーゼ、カゼインキナーゼ、細胞***サイクル蛋白キナーゼなどを包含する。これらのキナーゼは、通常、細胞質性であるか、あるいはおそらく、アンカリング蛋白により細胞の顆粒画分と関連付けられる。異常蛋白セリン／トレオニンキナーゼ活性は、関節リウマチ、乾癬、敗血性ショック、骨喪失、多種の癌および他の増殖性疾患などの病状と関連付けられており、あるいはそれら病状との関係が疑われている。したがって、セリン／トレオニンキナーゼおよびそれらがその一部である信号変換経路は薬物設計のための重要な標的である。チロシンキナーゼはチロシン残基をリン酸化する。チロシンキナーゼは細胞調整において等しく重要な役割を果たす。これらのキナーゼとして、成長因子およびホルモンなどの分子のための数種の受容体、例えば、皮膚成長因子受容体、インスリン受容体、血小板誘導成長因子受容体などが挙げられる。研究により、多数のチロシンキナーゼがその受容体ドメインを細胞の外側に位置させ、そしてそのキナーゼドメインをその内側に位置させる膜貫通蛋白であることが分かった。多数の研究もまた、同様にチロシンキナーゼのモジュレータを同定する進歩の過程にある。
細胞により利用される主たる情報変換システムはＲｈｏＡ−シグナル化経路である。ＲｈｏＡは、成長因子、ホルモン、機械的ストレス、浸透圧の変化ならびにグルコースなどの高濃度の代謝物のような数種の細胞外刺激物により活性化されうる、小さなＧＴＰ結合蛋白である。ＲｈｏＡの活性化として、ＧＴＰ結合、構造変換、翻訳後修飾（ｇｅｒａｎｙｌｇｅｒａｎｙｌｌｉｚａｔｉｏｎおよびｆａｒｎｅｓｙｌａｔｉｏｎ）およびその固有のＧＴＰａｓｅ活性の活性化が挙げられる。活性化されたＲｈｏＡはＲｈｏ−キナーゼ（ＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２、以下、「ＲＯＣＫ」または「ＲＯＣＫｓ」という）を含む、数種のエフェクター蛋白と相互作用し、情報を細胞質および核中に伝達する能力を有する。
ＲＯＣＫ１および２は物理結合を介してＲｈｏＡ−ＧＴＰ複合体により活性化されうる一連のキナーゼを構成する。活性化されたＲＯＣＫは多くの基質をリン酸化し、回転性細胞機能にて重要な役割を果たす。ＲＯＣＫについての基質としては、ミオシン軽鎖ホスファターゼのミオシン結合サブユニット（ＭＢＳ、ＭＹＰＴ１ともいう）、アダシン、モエシン、ミオシン軽鎖（ＭＬＣ）、ＬＩＭキナーゼ、ならびに転写因子ＦＨＬが挙げられる。これら基質のリン酸化は該蛋白の生物活性を制御し、かくして外部刺激に対する細胞応答を改変する手段を提供する。一の記載されている例が平滑筋収縮におけるＲＯＣＫの関与である。フェニレフリンにより刺激されると、血管からの平滑筋は収縮する。研究はフェニレフリンがβ−アドレナリン作動性受容体を刺激し、ＲｈｏＡの活性化をもたらすことを示した。活性化されたＲｈｏＡは、順次、ＲＯＣＫ１のキナーゼ活性を刺激し、順次、ＭＢＳをリン酸化する。かかるリン酸化はミオシン軽鎖ホスファターゼの酵素活性を阻害し、カルシウム依存性ミオシン軽鎖キナーゼ（ＭＬＣＫ）によりミオシン軽鎖そのもののリン酸化が増大し、その結果として、ミオシン−アクリンの束の収縮性が増大する。この現象はまた、カルシウム感作化と呼ばれることも多い。平滑筋の収縮に加えて、ＲＯＣＫはまた、アポトーシス、細胞移動、転写活性化、線維形成、細胞質***、炎症および細胞増殖を含む細胞の機能に関与していることも分かった。その上、ニューロン中のＲＯＣＫはミエリン関連糖蛋白（ＭＡＧ）などのミエリン関連阻害因子による軸索成長の阻害にて臨界的役割を果たす。ＲＯＣＫ活性はまた、発生中のニューロンでの成長円錐の崩壊を媒介する。両方のプロセスは、ＬＩＭキナーゼおよびミオシン軽鎖ホスファターゼなどの基質のＲＯＣＫ誘発のリン酸化により媒介され、ニューロン性アクチン−ミオシン系の収縮性の増大が得られるものと考えられる。
本発明は、ＲＯＣＫ活性の阻害剤であり、他の蛋白キナーゼよりも興味のある選択性を示す、新規なインダゾール化合物を見出した。かかる誘導体は不当なＲＯＣＫ活性に伴う障害の治療にて有用である。
本発明は以下に記載の化合物を包含する：
本発明は一般式（Ｉ）：
Figure 2011173915
 （Ｉ）
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素および所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され、それでＲ１およびＲ２は一の環を表わすことができ；
Ｒ３は、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルケニル、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキニルおよび所望により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ４は、水素、所望により置換されていてもよいアラルキル、ＣＨ２ＣＯＮＲ９Ｒ１０および所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され、それでＲ４およびＲ５は一の環を表すことができ；
Ｒ５は所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され、それでＲ４およびＲ５は一の環を表すことができ；
Ｒ６は塩素、フッ素または水素からなる群より選択され；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、ハロゲンおよび所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され；および
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、あるいは一緒になって骨格中に６個までの炭素を含有する一の環を形成する］
で示される化合物または生理学的に許容される塩を提供する。
上記した式（Ｉ）にて定義される置換基Ｒ１ないしＲ５およびＲ７ないしＲ１０は少なくとも１個の不斉中心を含有してもよいことが認識されるし、本願発明がそこから生じる可能性のあるすべてのエナンチオマーおよびラセミ体を含むその混合物を包含することが理解されるべきである。
本発明は、かくして一般式（ＩＩ）：
Figure 2011173915
 （ＩＩ）
［式中、
Ｒ３は、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルケニル、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキニルおよび所望により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ４は、水素または所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ２アルキルからなる群より選択され；
Ｒ５は、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ２アルキからなる群より選択され；
Ｒ６は、塩素、フッ素または水素からなる群より選択され；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、ハロゲンおよび所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され；および
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルから選択される］
で示される化合物またはその生理学的に許容される塩を提供する。
上記した式（ＩＩ）にて定義される置換基Ｒ１ないしＲ５およびＲ７ないしＲ１０は少なくとも１個の不斉中心を含有してもよいことが認識されるし、本願発明がそこから生じる可能性のあるすべてのエナンチオマーおよびラセミ体を含むその混合物を包含することが理解されるべきである。
一の基または一の基の部分、例えば、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、所望により置換されていてもよいアルキル、例えばアミノアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキルとしての「アルキル」なる語は、Ｃ１−Ｃ６の直鎖または分岐鎖アルキル基をいう。
「ハロゲン」なる語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を包含する。
一の基または一の基の部分、例えば、アリールオキシ、アラルキルまたはアリールアミノとしての「アリール」なる語は、所望により置換されていてもよいフェニルまたは縮合二環式アリール基、例えば、ナフチルをいう。一の基または一の基の部分としてのアリール、所望により置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルおよび一の基または一の基の部分としての４−７員のヘテロシクリルなる語は、同じまたは異なっていてもよい、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、トリフルオロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アシルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ヘテロアリールアミノアルキル、シクロアルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＣＳＮＲ９Ｒ１０、ＣＨ２ＣＯＮＲ９Ｒ１０、カルボキシアミド、アルコキシカルボニル、アミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、アシルアミノアルコキシ、スルホンアミド、アミノスルホニル、シアノ、ホルミル、ニトロ、Ｒ１１ＯまたはＲ１１Ｓ（Ｏ）ｎ（ここで、Ｒ１１はアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルアルコキシから選択される基であり、ｎは０、１または２である）から選択される１個ないし３個の置換基で所望により置換されていてもよく、あるいは当該基の各々が１０個までの環員を含有する縮合二環式環系を形成し、少なくとも部分的に飽和されうる、そのような基を包含する。
一の基または一の基の部分、例えば、ヘテロアリールオキシとしての「ヘテロアリール」なる語は、５員または６員環あるいは縮合５,６または６,６二環式環系をいう。
ヘテロアリールが５員基を表す場合、該基はＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を含有し、所望によりさらなる１ないし３個の窒素原子を含有してもよい。かかる基の例として、フラニル、チエニル、イソキサゾリル、オキサゾリルまたはイミダゾリルが挙げられる。
ヘテロアリールが６−員基を示す場合、該基は１ないし３個の窒素原子を含有する。かかる基の例として、ピリジン、ピリミジニルまたはトリアジニルが挙げられる。５，６−縮合二環式ヘテロアリール基なる語は、５−員環が酸素、硫黄またはＮＨ基を含有し、所望によりさらに１ないし２個の窒素原子を含有してもよく、６員環が所望により１ないし３個の窒素原子を含有してもよい基をいう。かかる基の例として、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾールまたはインドリルが挙げられる。
６，６−縮合二環式へテロアリール基なる語、一方の環にて少なくとも１個の窒素原子を含有し、各環にて３個までの窒素原子を含有してもよい二環式へテロアリール基をいう。かかる基の例は、キノリニル、イソキノリニルまたはナフチリジニルを包含する。また、６，６−縮合二環式ヘテロアリール基なる語は、部分飽和の炭素環式基に縮合している６−員のヘテロアリール基をいう。かかる基の例はテトラヒドロキノリニルまたはテトラヒドロイソキノリニルを包含する。
一の基または一の基の部分、例えば、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロシクリルアルキリデンとしての「ヘテロシクリル」なる語は、その基中にある炭素または窒素原子を介して式（Ｉ）の化合物の残基に連結されており、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｎから選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する、架橋複素環式基または４−７員のヘテロシクリル基をいい、そのヘテロシクリル基が環メンバーにＮＨを含有する場合、またはそのヘテロシクリル基が第一または第二アミノ基により置換されている場合、その場合、該語はまたＮ−アルキル、Ｎ−所望により置換されていてもよいフェニル、Ｎ−アラアルキル、Ｎ−スルホニル、またはそのＮ−アシル誘導体を包含する。「複素環」なる語はまた、架橋した複素環を包含する。かかる複素環基の例として、所望により置換されていてもよいピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリン、チオモルホリンおよび（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル）−アミンが挙げられる。
一の基または一の基の部分、例えば、シクロアルキルアルキルまたはシクロアルキリデンとしての「シクロアルキル」なる語は、３−７員の炭素環基をいう。
１１個までの環原子を含有し、少なくとも部分的に飽和の「縮合二環式環系」なる語は、炭素環および複素環６，５、６，６および６，７二環式環系を包含する。かかる６，５および６，６炭素環式環系の例として、二環式環が５−または６−員の炭素環式環に縮合したベンゼン環を含み、少なくとも部分的に飽和状態であるところの環系、例えば、テトラヒドロナフチル、インダニルまたはインデニルが挙げられる。かかる６，５−、６，６−または６，７−複素環式環の例として、一の環が、Ｏ、ＳまたはＮより選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する５、６または７員環に縮合するベンゼンであるところの環系、例えば、インドリニル、イソインドリニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾピロリル、１，３−ベンゾジチオリル、１，４−ベンゾジオキサニル、クロマニル、クロメニルまたは２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルが挙げられる。
一の基またはアシルアミノ基の部分としての「アシル」なる語は、アルカノイル、アロイル、アラルカノイル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはアラルコキシカルボニル基をいう。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は無機酸および有機酸との塩を形成し、本発明は生理学上許容される無機および有機酸で形成されるかかる塩を包含する。
Ｒ３の好ましい例は、所望により置換されていてもよいアリール（例えば、４−フルオロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−ナフチル）を包含するが、これに限定されるものではない。
Ｒ４の好ましい例は、水素およびメチルを包含するが、これに限定されるものではない。
Ｒ５の好ましい例は、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル）を包含するが、これに限定されるものではない。
Ｒ６の好ましい例は、水素またはフッ素を包含する。
Ｒ７の好ましい例はＨである。
Ｒ８の好ましい例は、水素、ハロゲン（例えば、クロロまたはブロモ）およびＣ１−Ｃ３アルキル（例えば、メチルまたはエチル）を包含するが、これらの限定されるものではない。
本明細書中で使用する場合の、「有効量」なる語は、例えば、研究者または臨床医により研究されている、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を惹起するであろう薬物または医薬の量を意味する。さらには、「治療上有効な量」なる語は、かかる量を投与されていない対応する対象と比較した場合に、疾患、障害または副作用の改良された治療、治癒、防護、または改善、あるいは疾患または障害の進行速度の減少が得られる量を意味する。該語はまた、その範囲内に、正常な生理学的機能を強化するのに効果的な量を包含する。本明細書中で使用する場合の、「疾患を治療する」または「疾患の治療」とは、疾患、障害または副作用の改良された治癒、防護、または改善、あるいは疾患または障害の進行速度の減少を意味する。
本発明の化合物および方法を用いて治療することのできる疾患または障害として、高血圧、慢性または鬱血性心不全、虚血性狭心症、心臓肥大および線維症、再狭窄、慢性腎不全、アテローム性動脈硬化症、喘息、男性の***不全、女性の性的不全、および過剰活性の膀胱症候群、発作、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、炎症性疼痛、関節リウマチ、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、神経再生を必要とする適応症、新規な軸索成長およびＣＮＳ内の病変を横切る軸索路形成（axonal rewiring）、脊髄損傷、急性ニューロン損傷、パーキンソン病、アルツハイマー病、癌、腫瘍転移、ウイルスおよび細菌感染、インスリン耐性および糖尿病が挙げられる。
ある実施態様において、治療される疾患は、高血圧、慢性および鬱血性心不全、虚血性狭心症、喘息、男性の***不全、女性の性的不全、発作、炎症性腸疾患、脊髄損傷、緑内障および腫瘍転移から選択される。
さらに別の実施態様において、治療される疾患は、高血圧、慢性および鬱血性心不全および虚血性狭心症から選択される。
本明細書中で使用する場合の、「生理学上機能的な誘導体」なる語は、本発明の化合物の医薬上許容される誘導体、例えば、哺乳動物に投与すると、本発明の化合物またはその活性な代謝物を（直接または間接的に）提供することのできる、エステルまたはアミドをいう。かかる誘導体は、過度の実験を行うことなく、生理学上機能的な誘導体を教示する程度まで、出典明示により本明細書の一部とする、Burger’s Medicinal Chemistry And Drug Discovery、第５版、第１巻：Principles and Practiceの教示を参考にすることで当業者に明らかである。
本明細書中で使用する場合の、「溶媒和物」なる語は、溶質（本発明においては、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは生理学上機能的な誘導体）と溶媒とで形成される可変的な化学量論量の複合体をいう。本発明の目的のためのかかる溶媒は溶質の生化学活性の邪魔をしない。適当な溶媒の例として、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられるが、これに限定されるものではない。好ましくは、使用される溶媒は医薬上許容される溶媒である。適当な医薬上許容される溶媒の例として、水、エタノールおよび酢酸が挙げられるが、これに限定されるものではない。使用される溶媒は水であることが最も好ましい。
本明細書中で使用する場合の、「置換されている」なる語は、指定されている置換基または複数の置換基での置換をいう。特記しない限り、多重度の置換も可能である。
本明細書に記載されている特定の化合物は１個またはそれ以上のキラル原子を含有してもよく、あるいはまた２種のエナンチオマーとして存在することもできる。本発明の化合物はエナンチオマーの混合物ならびに純粋なエナンチオマーまたはエナンチオマーに富む混合物を包含する。上記した式（Ｉ）で示される化合物の個々の異性体ならびにその全体的または部分的に平衡な混合物も本発明の範囲内に含まれる。本発明はまた、１個またはそれ以上のキラル中心が反転したその異性体との混合物として上記の式で示される化合物の個々の異性体にも及ぶものである。式（Ｉ）の化合物の互変異性体および互変異性体の混合物も式（Ｉ）の化合物の範囲内に含まれることが理解される。
典型的には、本発明の塩は医薬上許容される塩である。「医薬上許容される塩」なる語に含まれる塩は、本発明の化合物の非毒性の塩をいう。本発明の化合物の塩は式（Ｉ）の化合物の置換基にある窒素より誘導される酸付加塩を含む。代表的な塩は以下の塩を包含する：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトレート、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、マレイン酸一カリウム、ムカート（mucate）、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、シュウ酸塩、パモ酸（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロネート（polygalacturonate）、カリウム、サリチル酸塩、ナトリウム、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート（teoclate）、トシレート、トリエチオダイド（triethiodide）、トリメチルアンモニウムおよび吉草酸塩。 医薬上許容されない他の塩も本発明の化合物の調製において有用であり、これらの塩も本発明のさらなる態様を形成する。
治療に用いる場合、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理学上機能的な誘導体を原料として投与することも可能であるが、その有効成分を医薬組成物として投与することもできる。従って、本発明はさらには、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理学上機能的な誘導体と、１種またはそれ以上の医薬上許容される担体、希釈体または賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。式（Ｉ）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理学上機能的な誘導体は上記したとおりである。担体、希釈体または賦形剤は処方における他の成分と適合し、その受容者に有害でない、という意味で許容されなければならない。本発明の他の態様によれば、式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物および生理学上機能的な誘導体と、１種またはそれ以上の医薬上許容される担体、希釈体または賦形剤とを混合することを含む、医薬処方の調製方法も提供される。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、特にヒトを含む、哺乳動物における、多数の適応症の治療法を記載する。
医薬処方は単位用量当たり所定量の有効成分を含有する単位投与形にて投与されてもよい。かかる単位は、治療される症状、投与形路、および患者の年齢、体重および状態に応じて、例えば、０．５ｍｇないし１ｇ、好ましくは１ｍｇないし７００ｍｇ、より好ましくは５ｍｇないし１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含有してもよく、あるいは医薬処方は単位用量当たり所定量の活性成分を含有する単位投与形態にて投与されてもよい。好ましい単位投与処方は上記したように一日の用量または細分割の用量、あるいはその適当なフラクションの活性成分を含有する処方である。さらには、かかる医薬処方は製薬学の分野にて周知の方法により調製されてもよい。
医薬処方は、いずれか適当な経路により、例えば、経口（バッカルまたは舌下を含む）、経直腸、経鼻、局所（バッカル、舌下または経皮を含む）、経膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）による投与に適するものであってもよい。かかる処方は、製薬学の分野にて公知の方法により、例えば、活性成分を担体または賦形剤と接触させることにより調製されてもよい。
経口投与に適する医薬処方は、カプセルまたは錠剤；散剤または顆粒；水性または非水性液体中の液剤または懸濁液；可食性フォームまたはホイップ；あるいは水中油型の液体エマルジョンまたは油中水型の液体エマルジョンなどの個別単位として服用されてもよい。
例えば、錠剤またはカプセルの形態にて経口投与する場合、活性な薬物成分は、エタノール、グリセロール、水などの経口用の非毒性の医薬上許容される不活性担体と組み合わせることができる。散剤は化合物を細かな適当な大きさに粉砕し、同様に粉砕した、例えば澱粉またはマンニトールのような食用の炭水化物などの医薬担体と混合することにより調製される。矯味矯臭剤、保存剤、分散剤および着色剤も配合することができる。
カプセルは、上記したように、散剤の混合物を調製し、形成されたゼラチン製シースに充填することで製造される。コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固形ポリエチレングリコールなどの流動促進剤および滑沢剤が充填操作の前にその散剤の混合物に添加されうる。寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤を加え、カプセルが摂取される時の医薬の利用可能性を改善することもできる。
その上、所望により、あるいは必要ならば、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤を該混合物に配合することもできる。適当な結合剤は澱粉、ゼラチン、グルコースまたはベータラクトースなどの天然糖、コーン甘味剤、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ガム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等を包含する。これらの投与形態に使用される滑沢剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を包含する。崩壊剤は、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等を包含するが、限定されるものではない。錠剤は、例えば、散剤の混合物を調製し、顆粒化またはスラグ化し、滑沢剤および崩壊剤を添加し、打錠することにより処方される。散剤の混合物は、適宜粉砕した化合物を、上記したように希釈剤または基剤と、所望により、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶解遅延剤、四級塩などの吸収促進剤および／またはベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムなどの吸収剤と混合することで調製される。散剤の混合物は、シロップ、澱粉ペースト、アカディア粘液またはセルロース系もしくはポリマー系材料の溶液などの結合剤で湿らせ、スクリーンに強引に通すことで顆粒化させることができる。別の顆粒化法として、散剤の混合物を打錠装置に通し、形成不完全なスラグを得、それを粉砕して顆粒とすることができる。その顆粒をステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を添加することで滑らかにし、錠剤形成ダイスに対する粘性を防止することができる。ついでその滑沢剤で処理された混合物が打錠される。本発明の化合物はまた、易流動性の不活性な担体と組み合わされ、顆粒化またはスラグ化工程を介することなく、直接打錠されうる。セラックニスのシールコート、ショ糖またはポリマー系材料のコートおよびワックスの研磨コートからなる透明または不透明な保護コートが提供されうる。これらのコーティングに染料を加え、種々の単位投与形と区別することができる。
液剤、シロップおよびエリキシルなどの経口用流体物は、一定の量で所定量の化合物を含有するような、投与単位形態にて調製されうる。エリキシルが非毒性のアルコール性ビヒクルを介して調製されるのに対して、シロップは該化合物を適宜フレーバー処理された水溶液に溶かすことで調製されうる。懸濁液は該化合物を非毒性のビヒクルに分散させることで処方されうる。エトキシル化されたイソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエステルなどの可溶化剤および乳化剤、保存剤、ペパーミント油または天然甘味剤あるいはサッカリンまたは他の人工甘味剤等を添加することもできる。
適当な場合、経口投与用の投与単位処方はマイクロカプセル化されうる。該処方はまた、粒子材料をポリマーまたはワックスでコーティングするか、あるいはそこに埋め込むことで、その放出を長期化または持続するように調製されうる。
式（Ｉ）の化合物、およびその塩、溶媒和物および生理学上機能的な誘導体はまた、スモール単層ベシクル、ラージ単層ベシクルおよび多層ベシクルなどのリポソームデリバリー系の形態にて投与されうる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質から形成されうる。
式（Ｉ）の化合物、およびその塩、溶媒和物および生理学上機能的な誘導体はまた、その化合物分子とカップリングする個々の担体としてのモノクローナル抗体を用いることでデリバリーされてもよい。該化合物はまた、標的可能な薬物担体としての可溶性ポリマーとカップリングされてもよい。適当なポリマーとして、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノールまたはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンを挙げることができる。さらには、該化合物を、薬物の放出制御を達成するのに有用な一連の生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポレプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーとカップリングさせてもよい。
経皮投与に適する医薬処方は、受容者の表皮との親密な接触を長期間にわたって維持することを意図とする個別のパッチとして提供されうる。例えば、Pharmaceutical Research、３（６）、３１８（１９８６）に記載されるように、活性成分がイオントフォレシスによりパッチよりデリバリーされてもよい。
局所投与に適する医薬処方が、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、液剤、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾルまたはオイルとして処方されてもよい。
眼または他の外部組織、例えば口および皮膚を処理する場合、処方は局所用軟膏またはクリームとして適用されることが好ましい。軟膏に処方される場合、活性成分はパラフィンまたは水混和性軟膏基剤と一緒に用いられてもよい。また、活性成分は水中油型クリーム基剤または油中水型基剤と一緒にクリームに処方されてもよい。
眼への局所投与に適する医薬処方は、活性成分が適当な担体、特に水性溶媒に溶解または懸濁されているところの点眼剤を包含する。
口中における局所投与に適する医薬処方は、ロゼンジ、トローチおよびマウスウォッシュを包含する。
経直腸投与に適する医薬処方は、坐剤または浣腸剤として提供されうる。
担体が固体であるところの、経鼻投与に適する医薬処方は、粒径が、例えば２０ないし５００ミクロンの範囲にある粗末を包含し、それは嗅ぎタバコを吸うように、すなわち、鼻に近づけた散剤の容器から鼻孔を介して速やかに吸引することで投与される。担体が液体であるところの、鼻スプレーまたは点鼻剤としての適当な処方は、活性成分の水溶液または油剤を包含する。
吸入投与に適する医薬処方は、種々の型の計量される加圧エアロゾルの噴霧器または吸入器を用いて生成される細粒の粉末または噴霧を包含する。
経膣投与に適する医薬処方は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー処方として提供されうる。
非経口投与に適する医薬処方は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、および該処方を意図する受容者の血液と等張にする溶質を含有していてもよい水性および非水性滅菌注射液；懸濁化剤および増粘剤を含みうる水性および非水性滅菌懸濁液を包含する。該処方は単位用量または複数回用量の容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルで提供されてもよく、使用直前に滅菌液体担体、例えば注射用水を添加することだけを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態にて貯蔵されてもよい。即時注射溶液および懸濁液は滅菌散剤、顆粒および錠剤から調製されてもよい。
特に上記した成分に加えて、該処方は問題の処方の型を考慮して当該分野にて慣用的な他の物質を含んでもよいことを理解すべきであり、例えば、経口投与に適する物質として、矯味矯臭剤を挙げることができる。
本発明の化合物の治療上有効量は、例えば、ヒトまたは他の動物の年齢および体重、処理を必要とする正確な状態およびその重篤度、処方の性質、および投与形路を含む、多くのファクターにより変化するであろうし、最終的に顧問医または獣医の裁量によるであろう。しかしながら、新生物の増殖、例えば結腸癌または乳癌の治療のための式（Ｉ）の化合物の有効量は、一般に、受容者（哺乳動物）の体重１ｋｇ当たり一日に０．１ないし１００ｍｇの範囲に、より一般的には体重１ｋｇ当たり一日に１ないし１０ｍｇの範囲にある。かくして、７０ｋｇの成人の場合、一日当たりの実際の量は、通常、７０ないし７００ｍｇであり、この量は一日当たりの単回量にて、またはより一般的には全体の一日量が同じであるように一日に付き細分割の用量を複数回（２回、３回、４回、５回または６回など）にて投与されてもよい。その塩、溶媒和物、または生理学上機能的な誘導体の有効量は、式（Ｉ）の化合物それ自体の有効量の割合として決定されうる。同様の用量が上記した他の症状の治療に適することが予想される。
本発明の化合物は、標準的な化学的方法を含む、種々の方法により製造されうる。上記した可変基は、特記しない限り、依然として前に定義したと同じ意義を有するであろう。事例的な一般的合成方法を以下に示す。本発明の化合物は実施例にて調製される。
一般式（Ｉ）の化合物は、以下の合成スキームにより、その一部が記載されるように、有機合成の分野にて公知の方法により調製されうる。以下に記載のすべてのスキームにおいて、化学の一般的原理に従って、必要ならば、官能基または反応基の保護基を利用することが十分に理解される。保護基は有機合成の標準的方法に従って操作される（T. W. GreenおよびP. G. M. Wuts （１９９１） Protecting Groups in Organic Synthesis、John Wiley & Sons）。これらの基は当業者に容易想到である方法を用いて化合物を合成する都合のよい段階にて除去される。該方法の選択ならびに反応条件およびその遂行の順序は式（Ｉ）の化合物の製造と合致すべきものである。
一般構造式６の化合物はスキーム１に記載される操作に従って調製されうる。適宜置換されたアルデヒド１を２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４,６−ジオン，β−ケトエステル２および酢酸アンモニウムと反応させることで置換されたジヒドロピリドン３が得られる。一般構造式４の化合物はエステルをカルボン酸に変換することにより一般構造式３の化合物より合成されうる。この変換は使用されるエステルの型に依存し、各型のエステルに対する種々の条件を用いて達成されうる。その一例が、文献、具体的には「Protective Groups on Organic Synthesis」 GreeneおよびWutsに記載されている。したがって、Ｒ＊はアルキル、アラルキル、アリール等であってもよい。一般構造式４の酸を一般構造式５のアミノインダゾールと当業者に公知の方法（例えば、ＥＤＣ、ＤＭＡＰ）を用いてカップリングさせ、置換されたインダゾールアミド６を得ることができる。別法として、一般構造式４の酸を酸塩化物（例えば、塩化オキサリル）に変え、その後、アミノインダゾール５とカップリングさせ、一般式６のアミドを得ることができる。一般構造式５の化合物は当業者に公知の種々の方法により調製されうる。また、一般構造式６の化合物は、ケトアミド７とメルドラム酸（meldrum’s acid）、適宜置換されたアルデヒド１および酢酸アンモニウムとの反応により直接入手することも可能である。
Figure 2011173915
一般構造式３の化合物はスキーム２に示されるようにさらに変形することもできる。塩基で処理し、つづいて適当な求電子物質と反応させて一般構造式８のＮ−置換ピリドンを得た。一般構造式９の化合物は、エステルをカルボン酸に変換することにより一般構造式８の化合物より合成されてもよい。この変換は使用するエステルの型に依存し、エステルの各々の型に対する種々の条件で達成されうる。その一例が、文献、具体的には「Protective Groups on Organic Synthesis」 GreeneおよびWutsに記載されている。一般構造式９の酸を一般式５のアミノインダゾールと当業者に公知の方法（例えば、ＥＤＣ、ＤＭＡＰまたは酸塩化物のカップリング）を用いてカップリングさせ、置換インダゾールアミド１０を得ることができる。
Figure 2011173915
本発明の適当な化合物の例として、以下に列挙したものが挙げられ、実施例１−１０７において見ることができる。これらは例示を意味するものであり、何ら本発明を限定するものではない。
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−２−メチル−４−（２−ナフタレニル）−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−２−メチル−６−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
４−（４−ビフェニルイル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
４−（３,４−ジクロロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−１,２−ジメチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−２−メチル−６−オキソ−４−（３−キノリニル）−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−４−（２−ナフタレニル）−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
２−メチル−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
Ｎ−（３−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
Ｎ−（３−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
２−メチル−Ｎ−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
Ｎ−（３−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
Ｎ−（３−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチル−Ｎ−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
Ｎ−（３−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−Ｎ−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
Ｎ−（３−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−４−（２−ナフタレニル）−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
２−メチル−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（２−ナフタレニル）−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
Ｎ−（３−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−４−（２−ナフタレニル）−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
２−メチル−Ｎ−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（２−ナフタレニル）−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−４−（２−ナフタレニル）−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
Ｎ−（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−１,２−ジメチル−６−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
４−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
４−（４−シアノフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２−ジメチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２−ジメチル−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２−ジメチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１,２−ジメチル−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１,２−ジメチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１,２−ジメチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
Ｎ−（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
Ｎ−（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロ−メチル）フェニル］−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
Ｎ−（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（４−クロロフェニル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
４−（４−クロロフェニル）−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
Ｎ−（６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（４−クロロフェニル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−１,２−ジメチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−１,２−ジメチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−１,２−ジメチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１,２−ジメチル−６−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１,２−ジメチル−６−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１,２−ジメチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
４−（４−クロロフェニル）−１,２−ジメチル−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−［２−フルオロ−５−（メチルオキシ）フェニル］−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−［２−フルオロ−３−（メチルオキシ）フェニル］−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
４−（２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
４−［５−（アミノスルホニル）−４−クロロ−２−フルオロフェニル］−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
４−［３−（アミノスルホニル）−４−クロロフェニル］−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
４−［３−（アミノスルホニル）フェニル］−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
４−（２,３−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
４−（２,３−ジフルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
４−（２,４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
４−（２,４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（３−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
４−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
４−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
４−｛４−クロロ−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−４−［３−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
４−［３−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−４−［３−［（メチルスルホニル）アミノ］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
４−［３−［（エチルスルホニル）アミノ］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロ メチル）フェニル］−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
４−［２,３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
４−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
４−（４−ビフェニルイル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−４−［４−（２−チエニル）フェニル］−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
４−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
４−（５−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−［２−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−［４−クロロ−３−（メチルオキシ）フェニル］−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
Ｎ−（３−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−［４−クロロ−３−（メチルオキシ）フェニル］−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
４−［４−クロロ−３−（メチルオキシ）フェニル］−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
４−［４−クロロ−３−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ−（３−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
４−［４−クロロ−３−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
４−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
Ｎ−（３−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
４−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
４−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
４−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（４−クロロフェニル）−１,２−ジメチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−１−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−６−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
１−エチル−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−６−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；および
１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
実施例
以下の実施例は単なる例示であって何ら本発明を限定するものではない。
実施例１ Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−２−メチル−４−（２−ナフタレニル）−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
工程１ ２−メチル−４−（２−ナフタレニル）−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸メチル
２−ナフトアルデヒド（３０.０ｇ、１９２ミリモル、１.００当量）、２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４,６−ジオン（２７.６ｇ、１９２ミリモル、１.００当量）、アセト酢酸メチル（２０.７ｍＬ、１９２ミリモル、１.００当量）および酢酸アンモニウム（１５.６ｇ、２０２ミリモル、１.０５当量）を酢酸（０.２０Ｌ）に溶かし、および４時間加熱還流し、ついで室温に冷却した。水（１Ｌ）を該冷却反応混合物に添加すると、白色沈殿物の形成が誘発された。該固体を濾過により集め、ジエチルエーテルでトリチュレートし、２０.５ｇ（３６％）の生成物を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ２９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２ ２−メチル−４−（２−ナフタレニル）−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸
工程１からの生成物（２.３２ｇ、７.９ミリモル、１.００当量）をＭｅＯＨ（３２ｍＬ）に溶かした。ＴＨＦ（１０ｍＬ）を添加し、つづいて２.５Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を添加した。該反応混合物を６０℃に６時間加熱し、ついで室温でさらに１６時間攪拌した。該反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。その有機相を再度１Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。その水相を合し、５Ｎ ＨＣｌでｐＨを約１に酸性化した。該水溶液を酢酸エチルで２回抽出した。合した有機抽出液を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過した。濾液を真空下（en vacuo）で濃縮し、ヘキサンと一緒に数回共沸混合に付した。得られた固体を５０％ ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンを用いてトリチュレーションに付し、５７０ｍｇの酸を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ２８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３ Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−２−メチル−４−（２−ナフタレニル）−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
工程２の生成物（４５０ｍｇ、１.６０ミリモル、１当量）を６ｍＬのＤＭＦ中にて１Ｈ−インダゾール−５−アミン（２１２ｍｇ、１.６０ミリモル、１当量）およびポリスチレン−結合カルボジイミド（１.７８ｇ、１.１ミリモル／ｇ、１.９７ミリモル、１.２当量）と合した。反応混合物を室温で２２時間攪拌した。樹脂を濾過で除去し、交互にＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨで、そして最後にＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。揮発性溶媒を真空下で除去し、水を添加し、固体残渣を得た。その残渣を酢酸エチルでトリチュレートし、１４０ｍｇの表記化合物を白色結晶固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２ ４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
工程１ ４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸メチル
４−フルオロベンズアルデヒド（０.９９７ｍＬ、９.３０ミリモル、１.００当量）、２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４,６−ジオン（１.３４ｇ、９.３０ミリモル、１.００当量）、アセト酢酸メチル（１.００ｍＬ、９.３０ミリモル、１.００当量）および酢酸アンモニウム（０.７５２ｇ、９.７７ミリモル、１.０５当量）を酢酸（１０ｍＬ）に溶かし、３.５時間加熱還流した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、２Ｎ ＮａＯＨで中和した。相を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３で、ついでＮａＣｌで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、黄色残渣にまで濃縮した。再結晶（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）に付し、４８０ｍｇ（２０％）の生成物を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ２６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２ ４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸
工程１からの生成物（０.２００ｇ、０.７６ミリモル、１.００当量）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶かした。２.５Ｎ ＮａＯＨ（１ｍＬ）を添加した後、反応混合物を６０℃にて６時間加熱し、ついで室温でさらに１６時間攪拌した。該反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を再度１Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。水相を合し、５Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨを約１まで酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。合した有機抽出液を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過した。濾液を真空下で濃縮し、ヘキサンと一緒に数回共沸混合に付し、１２８ｍｇ（６７％）の酸を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ２５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３ ４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
工程２の生成物（１２８ｍｇ、０.５１４ミリモル、１.００当量）、１Ｈ−インダゾール−５−アミン（８２.０ｍｇ、０.６１７ミリモル、１.２０当量）、ＥＤＣ（１１８ｍｇ、０.６１７ミリモル、１.２０当量）およびＤＭＡＰ（１０ｍｇ、触媒量）を２.０ｍＬのＤＭＦに懸濁させた。Ｅｔ３Ｎ（０.０８６ｍＬ、１.３５ミリモル、２.４当量）を添加し、該溶液を８０℃にて２時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＨＣｌ希釈した。相を分離し、有機相を１Ｎ ＨＣｌで２回、飽和ＮａＨＣＯ３で１回、および飽和ＮａＣｌで１回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、２５.０ｍｇ（１３％）の表記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３ ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
工程１ ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸メチル
４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（１.００ｇ、６.３０ミリモル、１.００当量）、２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４,６−ジオン（９０７ｍｇ、６.３０ミリモル、１.００当量）、アセト酢酸メチル（０.６７９ｍＬ、６.３０ミリモル、１.００当量）および酢酸アンモニウム（０.５１２ｇ、６.６０ミリモル、１.０５当量）を酢酸（７.０ｍＬ）に溶かし、２時間加熱還流した。該反応混合物を室温に冷却し、固形Ｋ２ＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。相を分離し、有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、黄色残渣にまで濃縮した。再結晶（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）に付し、５０３ｍｇ（２７％）の生成物を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ２９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２ ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸
工程１からの生成物（５０３ｍｇ、１.７０ミリモル、１.００当量）をＭｅＯＨ：ＴＨＦ（３／１、合計８ｍＬ）に溶かした。２.５Ｎ ＮａＯＨ（２ｍＬ）を添加した後、反応混合物を６０℃で６時間加熱し、ついで室温でさらに１６時間攪拌した。該反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を再度１Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。水相を合し、および５Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨを約１まで酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。合した有機抽出液を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過した。濾液を真空下で濃縮し、ヘキサンと共に数回共沸混合に付し、２５２ｍｇ（５２％）の酸を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ２８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３ ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
工程２の生成物（２５２ｍｇ、０.８９０ミリモル、１.００当量）、１Ｈ−インダゾール−５−アミン（１４２ｍｇ、１.０７ミリモル、１.２０当量）、ＥＤＣ（２２９ｍｇ、１.０７ミリモル、１.２０当量）およびＤＭＡＰ（１０ｍｇ、触媒量）を４.０ｍＬのＤＭＦに懸濁させた。Ｅｔ３Ｎ（０.２９８ｍＬ、２.１４ミリモル、１.００当量）を添加し、該溶液を８０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＨＣｌで希釈した。相を分離し、有機相を１Ｎ ＨＣｌで２回、飽和ＮａＨＣＯ３で１回、および飽和ＮａＣｌで１回洗浄した。その有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１００％ ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、０.１００ｇ（２８％）の表記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４ ４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
工程１ ４−（４−クロロフェニル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸メチル
４−クロロベンズアルデヒド（１.３０ｇ、９.３０ミリモル、１.００当量）、２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４,６−ジオン（１.３４ｇ、９.３０ミリモル、１.００当量）、アセト酢酸メチル（１.００ｍＬ、９.３０ミリモル、１.００当量）および酢酸アンモニウム（０.７５２ｇ、９.７７ミリモル、１.０５当量）を酢酸（１０ｍＬ）に溶かし、２時間加熱還流した。該反応混合物を室温に冷却し、固形Ｋ２ＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。相を分離し、有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で黄色残渣に濃縮した。再結晶（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）に付して７３５ｍｇ（２８％）の生成物を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ２８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２ ４−（４−クロロフェニル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸
工程１からの生成物（７３５ｍｇ、２.６３ミリモル、１.００当量）をＭｅＯＨ：ＴＨＦ（３／１、合計１２ｍＬ）に溶かした。２.５Ｎ ＮａＯＨ（３ｍＬ）を添加した後、反応混合物を６０℃で６時間加熱し、ついで室温でさらに１６時間攪拌した。該反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を再度１Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。水相を合し、５Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨを約１まで酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。合した有機抽出液を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過した。濾液を真空下で濃縮し、ヘキサンと共に数回共沸混合に付し、４９４ｍｇ（７１％）の酸を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ２６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３ ４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
工程２の生成物（４９４ｍｇ、１.８６ミリモル、１.００当量）、１Ｈ−インダゾール−５−アミン（２９６ｍｇ、２.２３ミリモル、１.２０当量）、ＥＤＣ（４２６ｍｇ、２.２３ミリモル、１.２０当量）およびＤＭＡＰ（１０ｍｇ、触媒量）を８.０ｍＬのＤＭＦに懸濁させた。Ｅｔ３Ｎ（０.６２１ｍＬ、４.４６ミリモル、１.００当量）を加え、該溶液を８０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＨＣｌで希釈した。相を分離し、有機相を１Ｎ ＨＣｌで２回、飽和ＮａＨＣＯ３で１回、および飽和ＮａＣｌで１回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１００％ ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、０.１２０ｇ（１７％）の表記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５ Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−２−メチル−６−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
工程１ ４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸メチル
４−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（２５.０ｍＬ、１４７ミリモル、１.００当量）、２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４,６−ジオン（２１.２ｇ、１４７ミリモル、１.００当量）、アセト酢酸メチル（１５.８ｍＬ、１４７ミリモル、１.００当量）および酢酸アンモニウム（１１.８ｇ、１５４ミリモル、１.０５当量）を酢酸（１５０ｍＬ）に溶かし、２時間加熱還流した。水を該攪拌反応混合物に添加して固体の残渣の沈殿を誘導した。該固体を濾過により回収し、５０％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンでトリチュレートし、８.５０ｇ（１９％）の生成物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３００［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２ ４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸
工程１からの生成物（１.００ｇ、３.３４ミリモル、１.００当量）をＭｅＯＨ（１１ｍＬ）に溶かした。２.５Ｎ ＮａＯＨ（４ｍＬ）を添加した後、該反応混合物を８時間加熱還流した。該反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を再度１Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。水相を合し、５Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨを約１まで酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。合した有機抽出液を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過した。該濾液を真空下で濃縮し、ヘキサンと共に数回共沸混合に付した。得られた白色固体をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、１４６ｍｇ（１５％）の酸を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ２６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３ Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−２−メチル−６−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
工程２の生成物（１４６ｍｇ、０.５１２ミリモル、１.００当量）、１Ｈ−インダゾール−５−アミン（６８ｍｇ、０.５１２ミリモル、１.００当量）およびＥＤＣ（１１８ｍｇ、０.６１５ミリモル、１.２０当量）を８.０ｍＬ ＤＭＦに懸濁させた。Ｅｔ３Ｎ（０.０８６ｍＬ、０.６１５ミリモル、１.２０当量）を加え、該溶液を室温で一夜攪拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＨＣｌで希釈した。相を分離し、有機相を１Ｎ ＨＣｌで２回、飽和ＮａＨＣＯ３で１回、および飽和ＮａＣｌで１回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１００％ ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、０.０７０ｇ（３３％）の表記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６ ４−（４−ビフェニルイル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
工程１ Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−３−オキソブタンアミド
丸底フラスコ中、１Ｈ−インダゾール−５−アミン（５００ｍｇ、３.７５ミリモル、１当量）をアセトニトリル（１ｍＬ）に懸濁させた。分離フラスコ中、ジケテン（硫酸銅を用いて安定化した、０.２８９ｍＬ、３.７５ミリモル、１当量）をアセトニトリルに溶かした。該ジケテン溶液を４回に分けて該アミン懸濁液に添加した。反応物を密封し、５０℃で１４時間加熱した。該混合物をジエチルエーテル（約２ｍＬ）で希釈し、該固形生成物を濾過により集め、ジエチルエーテルで数回洗浄した。ケトアミドを淡褐色粉末として単離した（７６１ｍｇ、９４％）。ＭＳ ｍ／ｅ ２１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２ ４−（４−ビフェニルイル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
工程１の生成物（０.５００ｇ、２.３０ミリモル、１.００当量）、４−ビフェニルカルボキシアルデヒド（４２０ｍｇ、２.３０ミリモル、１.００当量）、２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４,６−ジオン（３３１ｍｇ、２.３ミリモル、１.００当量）および酢酸アンモニウム（１８６ｍｇ、２.４２ミリモル、１.０５当量）を酢酸（２.３ｍＬ）に溶かし、２時間加熱還流した。水を該攪拌反応混合物に添加して固形残渣の沈殿を誘導した。該固体を濾過により回収し、該残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３の間に分配した。相を分離し、有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。該残渣を逆相ＨＰＬＣ（Xterra Prep ３０ｘ１００、２５ｍＬ／分、１０分間に及ぶ３０−７０％ ５ｍＭ水性ＮＨ４ＨＣＯ３／ＣＨ３ＣＮ）に付して精製し、５ｍｇの白色固体を得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７ ４−（３,４−ジクロロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
実施例６、工程１の生成物（０.１００ｇ、０.４６０ミリモル、１.００当量）、３,４−ジクロロベンズアルデヒド（８０.５ｍｇ、０.４６０ミリモル、１.００当量）、２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４,６−ジオン（６６.０ｍｇ、０.４６０ミリモル、１.００当量）および酢酸アンモニウム（３７.０ｍｇ、０.４８４ミリモル、１.０５当量）を酢酸（０.５ｍＬ）に溶かし、２時間加熱還流した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水の間に分配した。相を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３および飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１００％ ＥｔＯＡｃ）で予備精製に付し、つづいて逆相ＨＰＬＣ（Xterra Prep ３０ｘ１００、２５ｍＬ／分、１０分間に及ぶ１０−９０％ ５ｍＭ水性ＮＨ４ＨＣＯ３／ＣＨ３ＣＮ）で精製し、４０ｍｇの白色固体を得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８ ４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
実施例６、工程１の生成物（０.２０６ｇ、０.９４９ミリモル、１.００当量）、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（０.１３０ｍｌ、０.９４９ミリモル、１.００当量）、２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４,６−ジオン（１３７ｍｇ、０.９４９ミリモル、１.００当量）および酢酸アンモニウム（７８.０ｍｇ、０.９９７ミリモル、１.０５当量）を酢酸（１.０ｍＬ）に溶かした。反応混合物を８０℃で１.５時間加熱し、ついで１２０℃で２時間加熱し、室温に一夜冷却した。水を該反応混合物に添加して沈殿物の形成を誘導した。沈殿物を濾過で集め、ジエチルエーテルで洗浄し、１３３ｍｇ（３２％）の表記化合物を淡灰色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９ Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−２−メチル−６−オキソ−４−（３−キノリニル）−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
実施例６、工程１の生成物（０.２１７ｇ、１.３８ミリモル、１.００当量）、３−キノリンカルボキシアルデヒド（０.３００ｇ、１.３８ミリモル、１.００当量）、２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４,６−ジオン（１９９ｍｇ、１.３８ミリモル、１.００当量）および酢酸アンモニウム（１１２ｍｇ、１.３８ミリモル、１.０５当量）を酢酸（１.４ｍＬ）に溶かした。該反応混合物を８０℃で１.５時間加熱し、ついで１２０℃で２時間加熱し、室温に一夜冷却した。該反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ついで固体のＮａＨＣＯ３で中和した。相を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。得られた固体をＥｔＯＡｃでトリチュレートし、３９ｍｇ（７％）の表記化合物を淡灰色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０ ４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−１,２−ジメチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
工程１ ４−（４−フルオロフェニル）−１,２−ジメチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸メチル
実施例２、工程１の生成物（１.５ｇ、５.７０ミリモル、１当量）およびヨードメタン（８０９ｍｇ、５.７０ミリモル、１当量）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。これに、鉱油中６０％水素化ナトリウム（２２８ｍｇ、５.７０ミリモル、１当量）を滴下し、１時間にわたって室温にまで加温した。該反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を真空下で濃縮した。生成物を明黄色油として得た（１.５８ｇ、定量）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ２７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２ ４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−１,２−ジメチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
工程１の生成物（１.５８ｇ、５.７０ミリモル、１当量）をメタノール（２４ｍＬ）に溶かし、２.５Ｎ ＮａＯＨ（８ｍＬ）を添加した。該反応物を６０℃で３時間加熱した。冷却後、得られた混合物をＥｔＯＡｃと水の間に分配した。水層をｐＨ１にまで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。相を分離し、有機相を真空下で濃縮した。得られた残渣（１.５０ｇ、５.７０ミリモル、１.１当量）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶かした。１Ｈ−インダゾール−５−アミン（７００ｍｇ、５.１８ミリモル、１.０当量）およびＰＳ−カルボジイミド樹脂（８.２７ｇ、７.７７ミリモル、１.５当量）を加え、該混合物を室温で一夜攪拌した。樹脂を濾過で除去し、メタノールおよびＣＨ２Ｃｌ２で交互に、つづいてジエチルエーテルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して揮発性溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、水で２回、飽和ＮａＨＣＯ３で１回洗浄した。有機相を真空下で濃縮し、その残渣を逆相ＨＰＬＣ（Xterra Prep １９ｘ５０、２５ｍＬ／分、９分間に及ぶ１０−９０％の５ｍＭ 水性ＮＨ４ＨＣＯ３／ＣＨ３ＣＮ）で精製し、８ｍｇ（０.４％）の白色結晶固体を得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１ Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
実施例５、工程２の生成物（０.１００ｇ、０.３３０ミリモル、１.００当量）、３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（８４ｍｇ、０.５０２ミリモル、１.５０当量）およびＰＳ−カルボジイミド樹脂（４５６ｍｇ、０.５０２ミリモル、１.００当量）を２.０ｍＬのＤＭＦに懸濁させ、室温で一夜攪拌した。該反応混合物を約１ｍＬのＤＭＦにまで濃縮し、水を添加した。得られた沈殿物を濾過で集め、５０％ ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンで洗浄した。該生成物を分取性逆相ＨＰＬＣ（１９ｘ５０ Xterra Prep RP ９分間に及ぶ１０−９０％ ＣＨ３ＣＮ／５ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、２５ｍｌ／分）に付して精製し、５.０ｍｇ（３％）の表記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２ Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
実施例２、工程２の生成物（１７０ｍｇ、０.６８ミリモル、１.０当量）を３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（１７２ｍｇ、１.０２ミリモル、１.５当量）およびＰＳ−カルボジイミド樹脂（０.９９４ミリモル／ｇのローディング、１.０８５ｇ、１.０２ミリモル、１.５当量）と１０ｍＬのＤＭＦ中にて合し、室温で一夜反応させた。該反応混合物を濾過し、ＭｅＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２（２回）で交互に、ついでジエチルエーテルで洗浄した。その濾液を真空下で濃縮し、酢酸エチルに溶かした。該溶液を０.５Ｎ ＨＣｌ、０.５Ｎ ＮａＯＨおよび飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０−５０％ ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、つづいてＣＨ２Ｃｌ２でトリチュレートし、４５ｍｇ（１６.５％）の表記化合物を明桃色結晶として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３ Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−４−（２−ナフタレニル）−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
実施例１、工程２の生成物（１００ｍｇ、０.３６ミリモル、１.０当量）を３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（９０ｍｇ、０.５３ミリモル、１.５当量）およびＰＳ−カルボジイミド樹脂（０.９９４ミリモル／ｇのローディング、５６４ｍｇ、０.５３ミリモル、１.５当量）と５ｍＬのＤＭＦ中にて合し、室温で一夜反応させた。該反応混合物を濾過し、ＭｅＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２（２回）で交互に、ついでジエチルエーテルで洗浄した。その濾液を真空下で濃縮し、酢酸エチルに溶かした。該溶液を０.５Ｎ ＨＣｌ、０.５Ｎ ＮａＯＨおよび飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層を真空下で濃縮した。残渣を塩化メチレン／メタノール／酢酸エチルでトリチュレートし、２０ｍｇ（１３％）の表記化合物を明桃色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４ ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
実施例３、工程２の生成物（１０３ｍｇ、０.３６ミリモル、１.０当量）を３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（９１ｍｇ、０.５４ミリモル、１.５当量）およびＰＳ−カルボジイミド樹脂（０.９９４ミリモル／ｇのローディング、５８０ｍｇ、０.５４ミリモル、１.５当量）と６ｍＬのＤＭＦ中で合し、室温で一夜反応させた。該反応混合物を濾過し、ＭｅＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２（２回）で交互に、ついでジエチルエーテルで洗浄した。該濾液を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶かした。該溶液を０.５Ｎ ＨＣｌ、０.５Ｎ ＮａＯＨおよび飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０−５０％ＥｔＯＡｃ）による精製に付した後、該固体をＣＨ２Ｃｌ２でトリチュレートし、１０ｍｇ（６.５％）の表記化合物を明桃色結晶として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５ ２−メチル−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
実施例５、工程２の生成物（２２５ｍｇ、０.７５ミリモル、１.００当量）、５−アミノ−３−メチルインダゾール（１１０ｍｇ、０.７５ミリモル、１.０当量）およびＥＤＣ（１７２ｍｇ、０.９０ミリモル、１.２０当量）を２.０ｍＬのＤＭＦに懸濁させた。Ｅｔ３Ｎ（０.１２５ｍＬ、０.９０ミリモル、１.２当量）を加え、該溶液を室温で１８時間攪拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＨＣｌで希釈した。相を分離し、有機相を１Ｎ ＨＣｌで２回、飽和ＮａＨＣＯ３で１回、および飽和ＮａＣｌで１回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−１００％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、さらに逆相ＨＰＬＣ（２０分間にわたって１０−７０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ−ＮＨ４ＯＨでｐＨ１０に、保持時間１１.７４分）に付して精製し、１８ｍｇ（６％）の表記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６ Ｎ−（３−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
実施例５、工程２の生成物（１１０ｍｇ、０.３６８ミリモル、１.００当量）、５−アミノ−３−ブロモインダゾール（７８ｍｇ、０.３６８ミリモル、１.０当量）およびＥＤＣ（８４ｍｇ、０.４４１ミリモル、１.２０当量）を１.０ｍＬのＤＭＦに懸濁させた。Ｅｔ３Ｎ（０.０６１ｍＬ、０.４４１ミリモル、１.２当量）を加え、該溶液を室温で１８時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＨＣｌで希釈した。相を分離し、有機相を１Ｎ ＨＣｌで２回、飽和ＮａＨＣＯ３で１回、および飽和ＮａＣｌで１回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−１００％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、５２ｍｇ（２９％）の表記化合物を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７ Ｎ−（３−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
実施例５、工程２の生成物（１２５ｍｇ、０.４１８ミリモル、１.００当量）、５−アミノ−３−エチルインダゾール（６７ｍｇ、０.４１８ミリモル、１.０当量）およびＥＤＣ（９６ｍｇ、０.５０１ミリモル、１.２０当量）を１.２５ｍＬのＤＭＦに懸濁させた。Ｅｔ３Ｎ（０.０７０ｍＬ、０.５０１ミリモル、１.２当量）を加え、該溶液を室温で１８時間攪拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＨＣｌで希釈した。相を分離し、有機相を１Ｎ ＨＣｌで２回、飽和ＮａＨＣＯ３で１回、および飽和ＮａＣｌで１回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよびＣＨ２Ｃｌ２でトリチュレートし、濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄して３２ｍｇ（１７％）の表記化合物を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８ Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
実施例５、工程２の生成物（２００ｍｇ、０.６７ミリモル、１.００当量）、５−アミノ−６−フルオロインダゾール（１０１ｍｇ、０.６７ミリモル、１.０当量）およびＥＤＣ（１５３ｍｇ、０.８０ミリモル、１.２０当量）を２.０ｍＬのＤＭＦに懸濁させた。Ｅｔ３Ｎ（０.１１２ｍＬ、０.８０ミリモル、１.２当量）を加え、該溶液を室温で１８時間攪拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＨＣｌで希釈した。相を分離し、有機相を１Ｎ ＨＣｌで２回、飽和ＮａＨＣＯ３で１回、および飽和ＮａＣｌで１回で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−１００％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、６５ｍｇ（２２％）の表記化合物を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９ Ｎ−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
実施例５、工程２の生成物（２５０ｍｇ、０.８３５ミリモル、１.００当量）、５−アミノ−７−クロロインダゾール（１４０ｍｇ、０.８３５ミリモル、１.０当量）およびＥＤＣ（１９１ｍｇ、１.００ミリモル、１.２０当量）を２.０ｍＬのＤＭＦに懸濁させた。Ｅｔ３Ｎ（０.１４０ｍＬ、１.００ミリモル、１.２当量）を加え、該溶液を室温で１８時間攪拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＨＣｌで希釈した。相を分離し、有機相を１Ｎ ＨＣｌで２回、飽和ＮａＨＣＯ３で１回、および飽和ＮａＣｌで１回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−１００％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、さらに逆相ＨＰＬＣ（１７分にわたって１０−８０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ−ＮＨ４ＯＨでｐＨ１０に、保持時間１１.６７分）に付して精製し、４５ｍｇ（１２％）の表記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０ ２−メチル−Ｎ−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
実施例５、工程２の生成物（１６０ｍｇ、０.５３５ミリモル、１.００当量）、５−アミノ−７−メチルインダゾール（７９ｍｇ、０.５３５ミリモル、１.０当量）およびＥＤＣ（１２３ｍｇ、０.６４２ミリモル、１.２０当量）を１.５ｍＬのＤＭＦに懸濁させた。Ｅｔ３Ｎ（０.０８９ｍＬ、０.６４２ミリモル、１.２当量）を加え、該溶液を室温で１８時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＨＣｌで希釈した。相を分離し、有機相を１Ｎ ＨＣｌで２回、飽和ＮａＨＣＯ３で１回、および飽和ＮａＣｌで１回洗浄した。該有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよびＣＨ２Ｃｌ２でトリチュレートし、濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、８２ｍｇ（３６％）の表記化合物を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１ Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
工程１ ４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸メチル
２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを用いる以外、実施例１、工程１に記載の操作を用いて表記化合物を合成し、灰白色固体として生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２ ４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸
工程１の生成物を用い、ＴＨＦを用いない以外、実施例１、工程２に記載の操作を用いて表記化合物を合成し、灰白色固体として生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３ Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
工程２の生成物（２００ｍｇ、０.６３ミリモル、１.００当量）、５−アミノ−３−クロロインダゾール（１０６ｍｇ、０.６３ミリモル、１.０当量）およびＥＤＣ（１４５ｍｇ、０.７５７ミリモル、１.２０当量）を１.７５ｍＬのＤＭＦに懸濁させた。Ｅｔ３Ｎ（０.１０６ｍＬ、０.７５７ミリモル、１.２当量）を加え、該溶液を室温で１８時間攪拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＨＣｌで希釈した。相を分離し、有機相を１Ｎ ＨＣｌで２回、飽和ＮａＨＣＯ３で１回、および飽和ＮａＣｌで１回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−１００％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、さらに逆相ＨＰＬＣ（１７分間にわたって１０−８０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ−ＮＨ４ＯＨでｐＨ１０に、保持時間１２.４１分）に付して精製し、６０ｍｇ（２０％）の表記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２ Ｎ−（３−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
実施例２１、工程２の生成物（２００ｍｇ、０.６３ミリモル、１.００当量）、５−アミノ−３−ブロモインダゾール（１３４ｍｇ、０.６３ミリモル、１.０当量）およびＥＤＣ（１４５ｍｇ、０.７５７ミリモル、１.２０当量）を１.７５ｍＬのＤＭＦに懸濁させた。Ｅｔ３Ｎ（０.１０６ｍＬ、０.７５７ミリモル、１.２当量）を加え、該溶液を室温で１８時間攪拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＨＣｌで希釈した。相を分離し、有機相を１Ｎ ＨＣｌで２回、飽和ＮａＨＣＯ３で１回、および飽和ＮａＣｌで１回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−１００％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、さらに逆相ＨＰＬＣ（１７分間にわたって１０−８０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ−ＮＨ４ＯＨでｐＨ１０に、保持時間１２.５９分）に付して精製し、６５ｍｇ（２０％）の表記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３ ４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
実施例２１、工程２の生成物（２００ｍｇ、０.６３ミリモル、１.００当量）、５−アミノ−３−メチルインダゾール（９３ｍｇ、０.６３ミリモル、１.０当量）およびＥＤＣ（１４５ｍｇ、０.７５７ミリモル、１.２０当量）を１.７５ｍＬのＤＭＦに懸濁させた。Ｅｔ３Ｎ（０.１０６ｍＬ、０.７５７ミリモル、１.２当量）を加え、該溶液を室温で１８時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＨＣｌで希釈した。相を分離し、有機相を１Ｎ ＨＣｌで２回、飽和ＮａＨＣＯ３で１回、および飽和ＮａＣｌで１回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−１００％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、６５ｍｇ（２３％）の表記化合物を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４ Ｎ−（３−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
実施例２１、工程２の生成物（５０ｍｇ、０.１５８ミリモル、１.００当量）、５−アミノ−３−エチルインダゾール（２５ｍｇ、０.１５８ミリモル、１.０当量）およびＥＤＣ（３６ｍｇ、０.１８９ミリモル、１.２０当量）を０.５ｍＬのＤＭＦに懸濁させた。Ｅｔ３Ｎ（０.０２６ｍＬ、０.１８９ミリモル、１.２当量）を加え、該溶液を室温で１８時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＨＣｌで希釈した。相を分離し、有機相を１Ｎ ＨＣｌで２回、飽和ＮａＨＣＯ３で１回、および飽和ＮａＣｌで１回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−１００％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、２５ｍｇ（３４％）の表記化合物を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５ Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
実施例２１、工程２の生成物（２４５ｍｇ、０.７７２ミリモル、１.００当量）、５−アミノ−６−フルオロインダゾール（１１７ｍｇ、０.７７２ミリモル、１.０当量）およびＥＤＣ（１７７ｍｇ、０.９２７ミリモル、１.２０当量）を２.０ｍＬのＤＭＦに懸濁させた。Ｅｔ３Ｎ（０.１２９ｍＬ、０.９２７ミリモル、１.２当量）を加え、該溶液を室温で１８時間攪拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＨＣｌで希釈した。相を分離し、有機相を１Ｎ ＨＣｌで２回、飽和ＮａＨＣＯ３で１回、および飽和ＮａＣｌで１回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−１００％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、１４１ｍｇ（４１％）の表記化合物を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６ ４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチル−Ｎ−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
実施例２１、工程２の生成物（１６５ｍｇ、０.５２ミリモル、１.００当量）、５−アミノ−７−メチルインダゾール（７７ｍｇ、０.５２ミリモル、１.０当量）およびＥＤＣ（１１９ｍｇ、０.６２４ミリモル、１.２０当量）を１.５ｍＬのＤＭＦに懸濁させた。Ｅｔ３Ｎ（０.０８７ｍＬ、０.６２４ミリモル、１.２当量）を加え、該溶液を室温で１８時間攪拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＨＣｌで希釈した。相を分離し、有機相を１Ｎ ＨＣｌで２回、飽和ＮａＨＣＯ３で１回、および飽和ＮａＣｌで１回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−１００％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、７７ｍｇ（３３％）の表記化合物を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７ Ｎ−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
実施例２１、工程２の生成物（２００ｍｇ、０.６３ミリモル、１.００当量）、５−アミノ−７−クロロインダゾール（１０６ｍｇ、０.６３ミリモル、１.０当量）およびＥＤＣ（１４５ｍｇ、０.７５７ミリモル、１.２０当量）を１.５ｍＬのＤＭＦに懸濁させた。Ｅｔ３Ｎ（０.１０６ｍＬ、０.７５７ミリモル、１.２当量）を加え、該溶液を室温で１８時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＨＣｌで希釈した。相を分離し、有機相を１Ｎ ＨＣｌで２回、飽和ＮａＨＣＯ３で１回、および飽和ＮａＣｌで１回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−１００％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、さらに逆相ＨＰＬＣ（１８分間にわたって１０−８０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ−ＮＨ４ＯＨでｐＨ１０に、保持時間１２.４１分）に付して精製し、６０ｍｇ（２０％）の表記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８ ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
実施例３、工程２の生成物（５０ｍｇ、０.１７６ミリモル、１.００当量）、５−アミノ−３−メチルインダゾール（２６ｍｇ、０.１７６ミリモル、１.０当量）およびＥＤＣ（４１ｍｇ、０.２１２ミリモル、１.２０当量）を０.５ｍＬのＤＭＦに懸濁させた。Ｅｔ３Ｎ（０.０３０ｍＬ、０.２１２ミリモル、１.２当量）を加え、該溶液を室温で１８時間攪拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＨＣｌで希釈した。相を分離し、有機相を１Ｎ ＨＣｌで２回、飽和ＮａＨＣＯ３で１回、および飽和ＮａＣｌで１回洗浄した。該有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−１００％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、２０ｍｇ（２７％）の表記化合物を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９ Ｎ−（３−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
実施例３、工程２の生成物（１２５ｍｇ、０.４４１ミリモル、１.００当量）、５−アミノ−３−ブロモインダゾール（９４ｍｇ、０.４４１ミリモル、１.０当量）およびＥＤＣ（１０１ｍｇ、０.５２９ミリモル、１.２０当量）を１.０ｍＬのＤＭＦに懸濁させた。Ｅｔ３Ｎ（０.０７４ｍＬ、０.５２９ミリモル、１.２当量）を加え、該溶液を室温で１８時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＨＣｌで希釈した。相を分離し、有機相を１Ｎ ＨＣｌで２回、飽和ＮａＨＣＯ３で１回、および飽和ＮａＣｌで１回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−１００％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、２１ｍｇ（１０％）の表記化合物を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０ ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
実施例３、工程２の生成物（５０ｍｇ、０.１７６ミリモル、１.００当量）、５−アミノ−３−エチルインダゾール（２８ｍｇ、０.１７６ミリモル、１.０当量）およびＥＤＣ（４１ｍｇ、０.２１２ミリモル、１.２０当量）を１.５ｍＬのＤＭＦに懸濁させた。Ｅｔ３Ｎ（０.０３０ｍＬ、０.２１２ミリモル、１.２当量）を加え、該溶液を室温で１８時間攪拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＨＣｌで希釈した。相を分離し、有機相を１Ｎ ＨＣｌで２回、飽和ＮａＨＣＯ３で１回、および飽和ＮａＣｌで１回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−１００％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、２６ｍｇ（３５％）の表記化合物を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１ ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
実施例３、工程２の生成物（２００ｍｇ、０.７１ミリモル、１.００当量）、５−アミノ−６−フルオロインダゾール（１０７ｍｇ、０.７１ミリモル、１.０当量）およびＥＤＣ（１６２ｍｇ、０.８５ミリモル、１.２０当量）を１.５ｍＬのＤＭＦに懸濁させた。Ｅｔ３Ｎ（０.１１８ｍＬ、０.８５ミリモル、１.２当量）を加え、該溶液を室温で１８時間攪拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＨＣｌで希釈した。相を分離し、有機相を１Ｎ ＨＣｌで２回、飽和ＮａＨＣＯ３で１回、および飽和ＮａＣｌで１回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−１００％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、２４ｍｇ（８％）の表記化合物を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２ ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−Ｎ−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
実施例３、工程２の生成物（１８０ｍｇ、０.６３５ミリモル、１.００当量）、５−アミノ−７−メチルインダゾール（９４ｍｇ、０.６３５ミリモル、１.０当量）およびＥＤＣ（１４５ｍｇ、０.７６１ミリモル、１.２０当量）を１.５ｍＬのＤＭＦに懸濁させた。Ｅｔ３Ｎ（０.１０６ｍＬ、０.７６１ミリモル、１.２当量）を加え、該溶液を室温で１８時間攪拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＨＣｌで希釈した。相を分離し、有機相を１Ｎ ＨＣｌで２回、飽和ＮａＨＣＯ３で１回、および飽和ＮａＣｌで１回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよびＣＨ２Ｃｌ２でトリチュレートし、濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄して６９ｍｇ（２６％）の表記化合物を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３ ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
実施例３、工程２の生成物（２５０ｍｇ、０.８８１ミリモル、１.００当量）、５−アミノ−７−クロロインダゾール（１４８ｍｇ、０.８８１ミリモル、１.０当量）およびＥＤＣ（２０３ｍｇ、１.０６ミリモル、１.２０当量）を２.０ｍＬのＤＭＦに懸濁させた。Ｅｔ３Ｎ（０.１４８ｍＬ、１.０６ミリモル、１.２当量）を加え、該溶液を室温で１８時間攪拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＨＣｌで希釈した。相を分離し、有機相を１Ｎ ＨＣｌで２回、飽和ＮａＨＣＯ３で１回、および飽和ＮａＣｌで１回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−１００％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、３８ｍｇ（１０％）の表記化合物を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４ Ｎ−（３−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−４−（２−ナフタレニル）−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
実施例１、工程２の生成物（１１５ｍｇ、０.４０９ミリモル、１.００当量）、５−アミノ−３−ブロモインダゾール（８７ｍｇ、０.４０９ミリモル、１.０当量）およびＥＤＣ（９４ｍｇ、０.４９１ミリモル、１.２０当量）を１.０ｍＬのＤＭＦに懸濁させた。Ｅｔ３Ｎ（０.０６８ｍＬ、０.４９１ミリモル、１.２当量）を加え、該溶液を室温で１８時間攪拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＨＣｌで希釈した。相を分離し、有機相を１Ｎ ＨＣｌで２回、飽和ＮａＨＣＯ３で１回、および飽和ＮａＣｌで１回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−１００％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、４７ｍｇ（２４％）の表記化合物を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５ ２−メチル−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（２−ナフタレニル）−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
実施例１、工程２の生成物（５０ｍｇ、０.１７８ミリモル、１.００当量）、５−アミノ−３−メチルインダゾール（２６ｍｇ、０.１７８ミリモル、１.０当量）およびＥＤＣ（４１ｍｇ、０.２１３ミリモル、１.２０当量）を０.５ｍＬのＤＭＦに懸濁させた。Ｅｔ３Ｎ（０.０３０ｍＬ、０.２１３ミリモル、１.２当量）を加え、該溶液を室温で１８時間攪拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＨＣｌで希釈した。相を分離し、有機相を１Ｎ ＨＣｌで２回、飽和ＮａＨＣＯ３で１回、および飽和ＮａＣｌで１回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−１００％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、１５ｍｇ（２１％）の表記化合物を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６ Ｎ−（３−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−４−（２−ナフタレニル）−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
実施例１、工程２の生成物（５０ｍｇ、０.１７８ミリモル、１.００当量）、５−アミノ−３−エチルインダゾール（２９ｍｇ、０.１７８ミリモル、１.０当量）およびＥＤＣ（４１ｍｇ、０.２１３ミリモル、１.２０当量）を０.５ｍＬのＤＭＦに懸濁させた。Ｅｔ３Ｎ（０.０３０ｍＬ、０.２１３ミリモル、１.２当量）を加え、該溶液を室温で１８時間攪拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＨＣｌで希釈した。相を分離し、有機相を１Ｎ ＨＣｌで２回、飽和ＮａＨＣＯ３で１回、および飽和ＮａＣｌで１回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−１００％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、さらに逆相ＨＰＬＣ（１０分間にわたって５−８５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ−ＮＨ４ＯＨでｐＨ１０に、保持時間６.３２分）に付して精製して１７ｍｇ（２２％）の表記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７ ２−メチル−Ｎ−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（２−ナフタレニル）−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
実施例１、工程２の生成物（１８０ｍｇ、０.６４ミリモル、１.００当量）、５−アミノ−７−メチルインダゾール（９４ｍｇ、０.６４ミリモル、１.０当量）およびＥＤＣ（１４７ｍｇ、０.７６８ミリモル、１.２０当量）を１.５ｍＬのＤＭＦに懸濁させた。Ｅｔ３Ｎ（０.１０７ｍＬ、０.７６８ミリモル、１.２当量）を加え、該溶液を室温で１８時間攪拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＨＣｌで希釈した。相を分離し、有機相を１Ｎ ＨＣｌで２回、飽和ＮａＨＣＯ３で１回、および飽和ＮａＣｌで１回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよびＣＨ２Ｃｌ２でトリチュレートし、濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄して３５ｍｇ（１３％）の表記化合物を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３８ Ｎ−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−４−（２−ナフタレニル）−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
実施例１、工程２の生成物（１００ｍｇ、０.３５５ミリモル、１.００当量）、５−アミノ−７−クロロインダゾール（５９ｍｇ、０.３５５ミリモル、１.０当量）およびＥＤＣ（８２ｍｇ、０.４２７ミリモル、１.２０当量）を１.０ｍＬのＤＭＦに懸濁させた。Ｅｔ３Ｎ（０.０５９ｍＬ、０.４２７ミリモル、１.２当量）を加え、該溶液を室温で１８時間攪拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＨＣｌで希釈した。相を分離し、有機相を１Ｎ ＨＣｌで２回、飽和ＮａＨＣＯ３で１回、および飽和ＮａＣｌで１回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−１００％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、さらに逆相ＨＰＬＣ（９分間にわたって１０−８０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ−ＮＨ４ＯＨでｐＨ１０に、保持時間６.１８分）に付して精製し、５ｍｇ（３％）の表記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３９ Ｎ−（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
工程１ ３−クロロ−６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール
６−フルオロ−５−ニトロインダゾール（８５０ｍｇ、４.６９３ミリモル、１.０当量）を２０ｍＬのＥｔＯＨに溶かし、ＮａＯＣｌ（１０ｍＬ、１６４.２６ミリモル、３５当量）を加え、該反応混合物を室温で３時間攪拌した。該反応混合物を真空下で濃縮してＥｔＯＨを除去し、ついでＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。相を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３で１回、および飽和ＮａＣｌで１回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−１００％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、５８３ｍｇ（５８％）の表記化合物を明橙色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ２１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２ ３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−アミン
工程１からの生成物（５７５ｍｇ、２.６６７ミリモル、１.０当量）を１５ｍＬのＥｔＯＨに溶かし、ＳｎＣｌ２（２.５ｇ、１３.３３７ミリモル、５.０当量）を添加した。該反応混合物を７０℃で４時間加熱した。該反応混合物をＥｔＯＡｃおよび６Ｎ ＮａＯＨで希釈し、セライト床を介して濾過し、ＥｔＯＡｃおよび水で洗浄した。濾液の相を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３で１回、および飽和ＮａＣｌで１回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−１００％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、２５０ｍｇ（５１％）の表記化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ １８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３ Ｎ−（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
実施例３、工程２の生成物（１９１ｍｇ、０.６６８ミリモル、１.００当量）、工程２の生成物（１２５ｍｇ、０.６６８ミリモル、１.０当量）およびＥＤＣ（１５３ｍｇ、０.８０２ミリモル、１.２０当量）を２.０ｍＬのＤＭＦに懸濁させた。Ｅｔ３Ｎ（０.１１２ｍＬ、０.８０２ミリモル、１.２当量）を加え、該溶液を室温で１８時間攪拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＨＣｌで希釈した。相を分離し、有機相を１Ｎ ＨＣｌで２回、飽和ＮａＨＣＯ３で１回、および飽和ＮａＣｌで１回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（１３分間にわたって２０−９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ−ＮＨ４ＯＨでｐＨ１０に、保持時間７.７９分）に付して精製し、２０ｍｇ（７％）の表記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０ ４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
実施例４、工程２の生成物（２４０ｍｇ、０.９０３ミリモル、１.００当量）、５−アミノ−６−フルオロインダゾール（１３７ｍｇ、０.９０３ミリモル、１.０当量）およびＥＤＣ（２０７ｍｇ、１.０８４ミリモル、１.２０当量）を２.０ｍＬのＤＭＦに懸濁させた。Ｅｔ３Ｎ（０.１５１ｍＬ、１.０８４ミリモル、１.２当量）を加え、該溶液を室温で１８時間攪拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＨＣｌで希釈した。相を分離し、有機相を１Ｎ ＨＣｌで２回、飽和ＮａＨＣＯ３で１回、および飽和ＮａＣｌで１回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−１００％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、８３ｍｇ（２３％）の表記化合物を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４１ Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−１,２−ジメチル−６−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
工程１ １,２−ジメチル−６−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸メチル
３.０ｍＬのＤＭＦに溶かした実施例５、工程１の生成物（２００ｍｇ、０.６３８ミリモル、１.０当量）を氷浴にて０℃にまで冷却した。ＮａＨ（２６ｍｇ、０.６３８ミリモル、１.０当量）およびＭｅＩ（０.０４０ｍＬ、０.６３８ミリモル、１.０当量）を加え、反応混合物を１時間にわたって室温にまで加温した。１時間後、さらにＮａＨ（１３ｍｇ、０.３１９ミリモル、０.５当量）およびＭｅＩ（０.０２０ｍＬ、０.３１９ミリモル、０.５当量）を該反応混合物に加え、室温にて４５分間攪拌した。該反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、有機相を飽和ＮａＣｌで１回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して２０９ｍｇ（１００％）の表記化合物を無色油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２ １,２−ジメチル−６−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸
工程１の生成物を用いることを除いて、実施例５、工程２に記載の操作に従って、表記化合物を合成し、灰白色固体として生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３ Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−１,２−ジメチル−６−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
工程２の生成物を用いることを除いて、実施例１、工程１に記載の操作に従って、表記化合物を合成し、残渣をさらに逆相ＨＰＬＣ（２０分間にわたって１０−６５％ＣＨ３ＣＮ／５ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、保持時間１２.５５分）に付して精製し、１６ｍｇ（３％）の表記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４２ ４−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
３−ヒドロキシベンズアルデヒド（２００ｍｇ、１.６４ミリモル、１.００当量）、２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４,６−ジオン（２３６ｍｇ、１.６４ミリモル、１.００当量）、実施例６、工程１の生成物（３５６ｍｇ、１.６４ミリモル、１.００当量）および酢酸アンモニウム（１３２ｍｇ、１.７２ミリモル、１.０５当量）を酢酸（１.５ｍＬ）に溶かし、３時間加熱還流し、ついで室温に冷却した。該反応物を固体Ｋ２ＣＯ３でクエンチし、ついで水（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）でゆっくりと希釈した。相を分離し、有機相を飽和ＮａＣｌで１回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（１８分間にわたって５−５０％ＣＨ３ＣＮ／５ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、保持時間８.５９分）に付して精製し、２６ｍｇ（４％）の表記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４３ ４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
４−ホルミルベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、１.０７ミリモル、１.００当量）、２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４,６−ジオン（１５５ｍｇ、１.０７ミリモル、１.００当量）、Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−３−オキソブタンアミドメチル（２３３ｍｇ、１.０７ミリモル、１.００当量）および酢酸アンモニウム（８７ｍｇ、１.１３ミリモル、１.０５当量）を酢酸（１.０ｍＬ）に溶かし、３時間加熱還流し、ついで室温に冷却した。該反応物を固体Ｋ２ＣＯ３でクエンチし、ついで水（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）でゆっくりと希釈した。相を分離し、有機相を飽和ＮａＣｌで１回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよびＣＨ２Ｃｌ２でトリチュレートし、濾過し、ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄して３７ｍｇ（８％）の表記化合物を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４ ４−（４−シアノフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
４−ホルミルベンゾニトリル（１３３ｍｇ、１.６１ミリモル、１.００当量）、２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４,６−ジオン（２３２ｍｇ、１.６１ミリモル、１.００当量）、Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−３−オキソブタンアミドメチル（３５０ｍｇ、１.６１ミリモル、１.００当量）および酢酸アンモニウム（１３０ｍｇ、１.６９ミリモル、１.０５当量）を酢酸（１.５ｍＬ）に溶かし、３時間加熱還流し、ついで室温に冷却した。該反応物を固体Ｋ２ＣＯ３でクエンチし、ついで水（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）でゆっくりと希釈した。相を分離し、有機相を飽和ＮａＣｌで１回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（２０分間にわたって１５−４５％ＣＨ３ＣＮ／５ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、保持時間１０.６５分）に付して精製し、４０ｍｇ（７％）の表記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４５ Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−yインダゾール−５−イル）−４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２−ジメチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
工程１ ４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２−ジメチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸メチル
実施例２１、工程１の生成物（３.０ｇ、９.０５６ミリモル、１.０当量）を１００ｍＬのＤＭＦに溶かし、ＮａＨ（７２５ｍｇ、１８.１１ミリモル、２.０当量）をゆっくりと該反応混合物に添加した。Ｍｅ２ＳＯ４（１.７２ｍＬ、１８.１１ミリモル、２.０当量）を加え、該反応物を室温で４５分間攪拌した。該反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離した後、該有機相を飽和ＮａＨＣＯ３で１回および飽和ＮａＣｌで１回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、濾過して１.５ｇ（４８％）の表記化合物を明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２ ４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２−ジメチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸
工程１の生成物を用い、ＴＨＦを用いないことを除き、実施例１、工程２に記載の操作に従って表記化合物を合成し、灰白色固体として生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３ Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２−ジメチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
工程２の生成物（１６５ｍｇ、０.４９８ミリモル、１.００当量）、５−アミノ−６−フルオロインダゾール（７５ｍｇ、０.４９８ミリモル、１.０当量）およびＥＤＣ（１１４ｍｇ、０.５９８ミリモル、１.２０当量）を１.０ｍＬのＤＭＦに懸濁させた。Ｅｔ３Ｎ（０.０８３ｍＬ、０.５９８ミリモル、１.２当量）を加え、該溶液を室温で１８時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＨＣｌで希釈した。相を分離し、有機相を１Ｎ ＨＣｌで２回、飽和ＮａＨＣＯ３で１回、および飽和ＮａＣｌで１回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０−８０％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、さらに逆相ＨＰＬＣ（２４分間にわたって１０−８０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ、保持時間１５.５５分）に付して精製し、７ｍｇ（３％）の表記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４６ ４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２−ジメチル−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
実施例４５、工程２の生成物（２１５ｍｇ、０.６４９ミリモル、１.００当量）、５−アミノ−３−メチルインダゾール（９６ｍｇ、０.６４９ミリモル、１.０当量）およびＥＤＣ（１４９ｍｇ、０.７７９ミリモル、１.２０当量）を１.５ｍＬのＤＭＦに懸濁させた。Ｅｔ３Ｎ（０.１０９ｍＬ、０.７７９ミリモル、１.２当量）を加え、該溶液を室温で１８時間攪拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＨＣｌで希釈した。相を分離し、有機相を１Ｎ ＨＣｌで２回、飽和ＮａＨＣＯ３で１回、および飽和ＮａＣｌで１回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０−８０％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、７０ｍｇ（２３％）の表記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４７ Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２−ジメチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
実施例４５、工程１の生成物（１５０ｍｇ、０.４５３ミリモル、１.００当量）、５−アミノ−３−クロロインダゾール（７６ｍｇ、０.４５３ミリモル、１.０当量）およびＥＤＣ（１０４ｍｇ、０.５４３ミリモル、１.２０当量）を１.０ｍＬのＤＭＦに懸濁させた。Ｅｔ３Ｎ（０.０７６ｍＬ、０.５４３ミリモル、１.２当量）を加え、該溶液を室温で１８時間攪拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＨＣｌで希釈した。相を分離し、有機相を１Ｎ ＨＣｌで２回、飽和ＮａＨＣＯ３で１回、および飽和ＮａＣｌで１回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０−８０％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、さらに逆相ＨＰＬＣ（２７分間にわたって３０−８０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ−ＮＨ４ＯＨでｐＨ１０に、保持時間１３.９８分）に付して精製し、１５ｍｇ（７％）の表記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４８ ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１,２−ジメチル−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
工程１ ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１,２−ジメチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸メチル
実施例３、工程２の生成物（３.０ｇ、１０.０８ミリモル、１.０当量）を１００ｍＬのＤＭＦに溶かし、ＮａＨ（８０６ｍｇ、２０.１５ミリモル、２.０当量）を該反応混合物にゆっくりと添加した。Ｍｅ２ＳＯ４（１.９ｍＬ、２０.１５ミリモル、２.０当量）を加え、該反応物を室温で４５分間攪拌した。該反応物を水でクエンチして濾過した。沈殿物を水で洗浄し、風乾させて２.２９ｇ（７３％）の表記化合物を明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２ ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１,２−ジメチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸
工程１の生成物を用いること、ＴＨＦを用いないことを除き、実施例１、工程２の操作に従って表記化合物を合成し、灰白色固体として生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ２９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３ ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１,２−ジメチル−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
工程２の生成物（１３０ｍｇ、０.４３７ミリモル、１.００当量）、５−アミノ−３−メチルインダゾール（６４ｍｇ、０.４３７ミリモル、１.０当量）およびＥＤＣ（１００ｍｇ、０.５２４ミリモル、１.２０当量）を１.０ｍＬのＤＭＦに懸濁させた。Ｅｔ３Ｎ（０.０７３ｍＬ、０.５２４ミリモル、１.２当量）を加え、該溶液を室温で１８時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＨＣｌで希釈した。相を分離し、有機相を１Ｎ ＨＣｌで２回、飽和ＮａＨＣＯ３で１回、および飽和ＮａＣｌで１回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０−８０％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、３５ｍｇ（１９％）の表記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４９ ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１,２−ジメチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
実施例４８、工程２の生成物（２００ｍｇ、０.６７２ミリモル、１.００当量）、５−アミノ−３−クロロインダゾール（１１３ｍｇ、０.６７２ミリモル、１.０当量）およびＥＤＣ（１５４ｍｇ、０.８０６ミリモル、１.２０当量）を１.５ｍＬのＤＭＦに懸濁させた。Ｅｔ３Ｎ（０.１１２ｍＬ、０.８０６ミリモル、１.２当量）を加え、該溶液を室温で１８時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＨＣｌで希釈した。相を分離し、有機相を１Ｎ ＨＣｌで２回、飽和ＮａＨＣＯ３で１回、および飽和ＮａＣｌで１回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０−８０％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、さらに逆相ＨＰＬＣ（１２分間にわたって１５−８０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ−ＮＨ４ＯＨでｐＨ１０に、保持時間１０.４７分）に付して精製し、４０ｍｇ（１３％）の表記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５０ ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１,２−ジメチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
実施例４８、工程２の生成物（２００ｍｇ、０.６７２ミリモル、１.００当量）、５−アミノ−６−フルオロインダゾール（１０２ｍｇ、０.６７２ミリモル、１.０当量）およびＥＤＣ（１５４ｍｇ、０.８０６ミリモル、１.２０当量）を１.５ｍＬのＤＭＦに懸濁させた。Ｅｔ３Ｎ（０.１１２ｍＬ、０.８０６ミリモル、１.２当量）を加え、該溶液を室温で１８時間攪拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＨＣｌで希釈した。相を分離し、有機相を１Ｎ ＨＣｌで２回、飽和ＮａＨＣＯ３で１回、および飽和ＮａＣｌで１回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０−８０％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、１３ｍｇ（４％）の表記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５１ Ｎ−（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
実施例３９、工程２の生成物（１２５ｍｇ、０.６６８ミリモル、１.０当量）を、実施例５、工程２の生成物（２００ｍｇ、０.６６８ミリモル、１.０当量）、ＥＤＣ（１５３ｍｇ、０.８０２ミリモル、１.２当量）およびＥｔ３Ｎ（１１２μＬ、０.８０２ミリモル、１.２当量）とＤＭＦ（２ｍＬ）中で合し、室温で１８時間攪拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＨＣｌで希釈した。相を分離し、有機相を１Ｎ ＨＣｌで２回、飽和ＮａＨＣＯ３で１回、および飽和ＮａＣｌで１回洗浄した。有機相を真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−１００％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、さらに逆相ＨＰＬＣ（２０分間にわたって１０−７５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ、保持時間１３.９分）に付して精製し、１５ｍｇ（５％）の表記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５２ Ｎ−（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロ−メチル）フェニル］−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
実施例２１、工程２の生成物（１.０ｇ、３.１５２ミリモル、１.０当量）および塩化オキサリル（３３０μＬ、３.７８３ミリモル、１.２当量）を触媒としてのＤＭＦ（２０μＬ）と一緒にＣＨ２Ｃｌ２（１２.５ｍＬ）中にて室温で４５分間攪拌した。該反応混合物を真空下で濃縮し、半分をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶かした。この溶液を５分間にわたって−２０℃での実施例３９、工程２の生成物（３２２ｍｇ、１.７３３ミリモル、１.１当量）のピリジン（４ｍＬ）中溶液に滴下した。該反応混合物をゆっくりと３時間にわたって室温にまで加温した。該反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＨＣｌで希釈した。相を分離し、有機相を１Ｎ ＨＣｌで２回、飽和ＮａＨＣＯ３で１回、および飽和ＮａＣｌで１回洗浄した。有機相を真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０−８０％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、さらに逆相ＨＰＬＣ（１３分間にわたって２０−９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ、保持時間８.１１分）に付して精製し、６０ｍｇ（８％）の表記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５３ Ｎ−（３−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（４−クロロフェニル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
実施例３９、工程２の生成物（２１０ｍｇ、１.１２９ミリモル、１.０当量）を、実施例４、工程２の生成物（３００ｍｇ、１.１２９ミリモル、１.０当量）、ＥＤＣ（２６０ｍｇ、１.３５５ミリモル、１.２当量）およびＥｔ３Ｎ（１８９μＬ、１.３５５ミリモル、１.２当量）とＤＭＦ（３ｍＬ）中にて合し、室温で１８時間攪拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＨＣｌで希釈した。相を分離し、有機相を１Ｎ ＨＣｌで２回、飽和ＮａＨＣＯ３で１回、および飽和ＮａＣｌで１回洗浄した。有機相を真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−１００％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、さらに逆相ＨＰＬＣ（１３分間にわたって１７−９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ、保持時間７.５分）に付して精製し、１２５ｍｇ（２６％）の表記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５４ ４−（４−クロロフェニル）−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（１６６ｍｇ、１.１２９ミリモル、１.０当量）を、実施例４、工程２の生成物（３００ｍｇ、１.１２９ミリモル、１.０当量）、ＥＤＣ（２６０ｍｇ、１.３５５ミリモル、１.２当量）およびＥｔ３Ｎ（１８９μＬ、１.３５５ミリモル、１.２当量）とＤＭＦ（３ｍＬ）中で合し、室温で１８時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＨＣｌで希釈した。相を分離し、有機相を１Ｎ ＨＣｌで２回、飽和ＮａＨＣＯ３で１回、および飽和ＮａＣｌで１回洗浄した。有機相を真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−１００％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、１０５ｍｇ（２４％）の表記化合物を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５５ Ｎ−（６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（４−クロロフェニル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（６４ｍｇ、０.３８２ミリモル、１.０当量）を実施例４、工程２の生成物（１０１ｍｇ、０.３８２ミリモル、１.０当量）、ＥＤＣ（８８ｍｇ、０.４５８ミリモル、１.２当量）およびＥｔ３Ｎ（６４μＬ、０.４５８ミリモル、１.２当量）とＤＭＦ（１ｍＬ）中で合し、室温で１８時間攪拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＨＣｌで希釈した。相を分離し、有機相を１Ｎ ＨＣｌで２回、飽和ＮａＨＣＯ３で１回、および飽和ＮａＣｌで１回洗浄した。有機相を真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、さらに逆相ＨＰＬＣ（１３分間にわたって１５−９８％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、ＮＨ４ＯＨを用いてｐＨ１０に調整、保持時間６.５６分）に付して精製し、４０ｍｇ（２５％）の表記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５６ ４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−１,２−ジメチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
工程１ ４−（４−クロロフェニル）−１,２−ジメチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸メチル
実施例４、工程２の生成物（１.０ｇ、３.６ミリモル、１.０当量）をＤＭＦ（３６ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（１４４ｍｇ、鉱油中６０％、３.６ミリモル、１.０当量）を添加し、つづいてヨードメタン（２２２μＬ、３.６ミリモル、１.０当量）を加えた。該反応物を室温にまで加温させ、２時間攪拌した。さらなる部分のＮａＨ（７２ｍｇ、１.８ミリモル、０.５０当量）およびヨードメタン（１１１μＬ、１.８ミリモル、０.５０当量）を添加し、該反応物を１時間攪拌した。該反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、有機相を飽和ＮａＣｌで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（線形勾配で１０から５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、４７０ｍｇの表記化合物（４５％）を灰白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２ ４−（４−クロロフェニル）−１,２−ジメチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸
工程１の生成物（４７０ｍｇ、１.６ミリモル、１.０当量）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かし、２.５Ｍ ＮａＯＨ（２.５ｍＬ）を添加した。その混合物を６０℃で３時間加熱した。反応物を室温に冷却して、水およびＥｔＯＡｃを添加した。相を分離し、水層を６Ｎ ＨＣｌでｐＨ７に調整した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、乾固の状態まで濃縮した。残渣をヘキサンとの共沸混合に付し、３３５ｍｇ（７５％）の表記化合物を泡沫状の白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ２８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３ ４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−１,２−ジメチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
工程２の生成物（３３５ｍｇ、１.２０ミリモル、１.００当量）、１Ｈ−インダゾール−５−アミン（１９１ｍｇ、１.４４ミリモル、１.２０当量）およびＥＤＣ（２７６ｍｇ、１.４４ミリモル、１.２０当量）を１０.０ｍＬのＤＭＦに懸濁させた。Ｅｔ３Ｎ（０.１９１ｍＬ、１.４４ミリモル、１.２０当量）を加え、該溶液を室温で５日間攪拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＨＣｌで希釈した。相を分離し、有機相を１Ｎ ＨＣｌで２回、飽和ＮａＨＣＯ３で１回、および飽和ＮａＣｌで１回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０から１００％までのＥｔＯＡｃ）に付して精製し、０.０６０ｇ（１３％）の表記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５７ ４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−１,２−ジメチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
 実施例５６、工程１−３に記載の方法を用いて、実施例２１、工程１の生成物から表記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５８ ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−１,２−ジメチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
 実施例５６、工程１−３に記載の方法を用いて、実施例３、工程１の生成物から表記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５９ Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１,２−ジメチル−６−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
 実施例５６、工程３に記載の方法を用いて、実施例４１、工程２の生成物および５−アミノ−３−クロロインダゾールから表記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６０ Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１,２−ジメチル−６−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
 実施例５６、工程３に記載の方法を用いて、実施例４１、工程２の生成物および５−アミノ−６−フルオロインダゾールから表記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６１ ４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１,２−ジメチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
 実施例５６、工程３に記載の方法を用いて、実施例５６、工程２の生成物および５−アミノ−６−フルオロインダゾールから表記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６２ ４−（４−クロロフェニル）−１,２−ジメチル−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
 実施例５６、工程３に記載の方法を用いて、実施例５６、工程２の生成物および５−アミノ−６−フルオロインダゾールから表記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６３ Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−［２−フルオロ−５−（メチルオキシ）フェニル］−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
工程１ Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−オキソブタンアミド
ジケテン（硫酸銅で安定化されている、１.０ｍＬ、１２.９ミリモル、１.５当量）を、０℃にて３０分間にわたって６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（１.３ｇ、８.６ミリモル、１当量）のアセトニトリル（８ｍＬ）中懸濁液に添加した。ついで、該反応混合物を室温で１６時間攪拌した。該混合物を冷ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、その固形生成物を濾過で集め、冷ジエチルエーテルで数回洗浄した。表記化合物を淡褐色粉末として単離した（１.４９ｇ、７４％）。ＭＳ ｍ／ｚ ２３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２ Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−［２−フルオロ−５−（メチルオキシ）フェニル］−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
工程１の生成物（０.１０ｇ、０.４３ミリモル、１.０当量）、２−フルオロ−５−（メチルオキシ）ベンズアルデヒド（６６ｍｇ、０.４３ミリモル、１.０当量）、２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４,６−ジオン（６２ｍｇ、０.４３ミリモル、１.０当量）および酢酸アンモニウム（３５ｍｇ、０.４５ミリモル、１.０５当量）を酢酸（０.５ｍＬ）に溶かし、１２０℃で３時間加熱した。水を該攪拌反応混合物に加え、固形残渣の沈殿を誘導した。該固体を濾過で回収し、その残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３の間に分配した。相を分離し、有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（Xterra Prep ３０ｘ１００、２５ｍＬ／分、１２分間にわたって２０−５０％５ｍＭ ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＮＨ４ＯＨ、ｐＨ９）に付して精製し、生成物（３５ｍｇ、２０％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６４ Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−［２−フルオロ−３−（メチルオキシ）フェニル］−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
実施例６３、工程１の生成物（１００ｍｇ、０.４３ミリモル、１.００当量）、２−フルオロ−３−（メチルオキシ）ベンズアルデヒド（６６ｍｇ、０.４３ミリモル、１.００当量）、２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４,６−ジオン（６２ｍｇ、０.４３ミリモル、１.００当量）および酢酸アンモニウム（３５ｍｇ、０.４５ミリモル、１.０５当量）を酢酸（０.５ｍＬ）に溶かし、１２０℃で３時間加熱した。水を該反応混合物に加え、固形残渣の沈殿を誘導した。固体を濾過で回収し、残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３の間に分配した。相を分離し、有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（Xterra Prep ３０ｘ１００、２５ｍＬ／分、１２分間にわたって２０−５０％５ｍＭ ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＮＨ４ＯＨ、ｐＨ９）に付して精製し、生成物（２９ｍｇ、１６％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６５ ４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
工程１ ２−フルオロ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド
ＢＢｒ３（４ｍＬ、４ミリモル、ヘプタン中１.０Ｍ）を−７８℃にて２−フルオロ−５−（メチルオキシ）ベンズアルデヒドのＣＨ２Ｃｌ２中溶液に滴下した。反応混合物を−７８℃にて１時間攪拌し、０℃までゆっくりと加温し、２時間攪拌した。該反応混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。抽出液を合し、水、ブラインで洗浄して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させ、残渣を０−２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いてシリカゲル上で精製し、所望の生成物（１４２ｍｇ、２５％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ １４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２ ４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
工程１の生成物（６０ｍｇ、０.４３ミリモル、１.００当量）、実施例６３、工程１の生成物（１００ｍｇ、０.４３ミリモル、１.００当量）、２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４,６−ジオン（６２ｍｇ、０.４３ミリモル、１.００当量）および酢酸アンモニウム（３５ｍｇ、０.４５ミリモル、１.０５当量）を酢酸（０.５ｍＬ）に溶かし、１２０℃で３時間加熱した。水を該反応混合物に加え、固形残渣の沈殿を誘導した。該固体を濾過で回収し、残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３の間に分配した。相を分離し、有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（Xterra Prep ３０ｘ１００、２５ｍＬ／分、１２分間にわたって１０−４０％ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ）に付して精製し、生成物（３３ｍｇ、１９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６６ ４−（２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
工程１ ２−フルオロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド
ＢＢｒ３（４ｍＬ、４ミリモル、ヘプタン中１.０Ｍ）を、−７８℃にて、２−フルオロ−５−（メチルオキシ）ベンズアルデヒドのＣＨ２Ｃｌ２中懸濁液に滴下した。該反応混合物を−７８℃にて１時間攪拌し、０℃までゆっくりと加温し、２時間攪拌した。該反応混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。該抽出液を合し、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させ、残渣を０−２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いてシリカゲル上で精製し、所望の生成物（１５８ｍｇ、２８％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ １４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２ ４−（２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
工程１の生成物（０.０６０ｇ、０.４３ミリモル、１.０当量）、実施例６３、工程１の生成物（０.１０ｇ、０.４３ミリモル、１.０当量）、２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４,６−ジオン（６２ｍｇ、０.４３ミリモル、１.０当量）および酢酸アンモニウム（３５ｍｇ、０.４５ミリモル、１.０５当量）を酢酸（０.５ｍＬ）に溶かし、１２０℃で３時間加熱した。水を該反応混合物に加え、固形残渣の沈殿を誘導した。該固体を濾過で回収し、残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３の間に分配した。相を分離し、有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（Xterra Prep ３０ｘ１００、２５ｍＬ／分、１２分間にわたって１０−４０％ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ）に付して精製し、生成物（３５ｍｇ、２０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６７ ４−［５−（アミノスルホニル）−４−クロロ−２−フルオロフェニル］−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
工程１ ５−（アミノスルホニル）−４−クロロ−２−フルオロ安息香酸メチル
ＣＨ３ＯＨ（３ｍＬ）中の５−（アミノスルホニル）−４−クロロ−２−フルオロ安息香酸（５０７ｍｇ、２.０ミリモル）を濃硫酸（３滴）と一緒に８０℃で６０時間加熱した。該反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させ、生成物（５０８ｍｇ、９５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２ ２−クロロ−４−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ベンゼンスルホンアミド
５−（アミノスルホニル）−４−クロロ−２−フルオロ安息香酸メチル（５００ｍｇ、１.８７ミリモル）のＴＨＦ／ＥｔＯＨ（２０ｍＬ、１：１）中溶液に、ＣａＣｌ２（４１５ｍｇ、３.７４ミリモル）およびＮａＢＨ４（２８３ｍｇ、７.４８ミリモル）を、各々、一度に添加した。反応混合物を室温で６時間攪拌し、水でクエンチした。１Ｍ水性クエン酸（５ｍＬ）を該混合物に添加し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。該抽出液を合し、ブラインで洗浄し、および乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させて生成物（４４０ｍｇ、９８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２６２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程３ ２−クロロ−４−フルオロ−５−ホルミルベンゼンスルホンアミド
２−クロロ−４−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ベンゼンスルホンアミド（４４０ｍｇ、１.８４ミリモル）のアセトン（１８ｍＬ）中溶液をＭｎＯ２（１.６０ｇ、１８.４ミリモル）含有の丸底フラスコに添加した。該混合物を出発物質が無くなるまで５０時間攪拌し、ついでセライト床を介して濾過した。該濾液を蒸発させて生成物（２６３ｍｇ、６０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４ ４−［５−（アミノスルホニル）−４−クロロ−２−フルオロフェニル］−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
工程３の生成物（１０２ｍｇ、０.４３ミリモル、１.００当量）、実施例６３、工程１の生成物（１００ｍｇ、０.４３ミリモル、１.００当量）、２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４,６−ジオン（６２ｍｇ、０.４３ミリモル、１.００当量）および酢酸アンモニウム（３６ｍｇ、０.４７ミリモル、１.１当量）を酢酸（０.５ｍＬ）に溶かし、１２０℃で３時間加熱した。水を該反応混合物に加え、固形残渣の沈殿を誘導した。該固体を濾過で回収し、残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３の間に分配した。相を分離し、有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（Xterra Prep ３０ｘ１００、２５ｍＬ／分、１２分間にわたって１０−４０％ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ）に付して精製し、生成物（６３ｍｇ、３０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６８ ４−［３−（アミノスルホニル）−４−クロロフェニル］−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
工程１ ３−（アミノスルホニル）−４−クロロ安息香酸メチル
３−（アミノスルホニル）−４−クロロ安息香酸（９４３ｍｇ、４.０ミリモル）をＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）中７０℃にて濃硫酸（３滴）と一緒に３４時間加熱した。該反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させ、生成物（９５０ｍｇ、９５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２ ２−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ベンゼンスルホンアミド
３−（アミノスルホニル）−４−クロロ安息香酸メチル（９５０ｍｇ、３.８ミリモル）のＴＨＦ／ＥｔＯＨ（４０ｍＬ、１：１）中溶液に、ＣａＣｌ２（８４３ｍｇ、７.６ミリモル）およびＮａＢＨ４（５７５ｍｇ、１５.２ミリモル）を、各々、一度に添加した。該反応混合物を室温で６時間攪拌し、ついで水でクエンチした。１Ｍ水性クエン酸（１０ｍＬ）を該混合物に加え、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。該抽出液を合し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させ、生成物（６９６ｍｇ、８３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２４４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程３ ２−クロロ−５−ホルミルベンゼンスルホンアミド
２−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ベンゼンスルホンアミド（６９６ｍｇ、３.１４ミリモル）のアセトン（３０ｍＬ）中溶液をＭｎＯ２（２.７３ｇ、３１.４ミリモル）含有の丸底フラスコに添加した。該混合物を出発物質が消費されるまで５０時間攪拌し、ついでセライト床を介して濾過した。該濾液を蒸発させて生成物（４４４ｍｇ、６４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４ ４−［３−（アミノスルホニル）−４−クロロフェニル］−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
工程３の生成物（９４ｍｇ、０.４３ミリモル、１.００当量）、実施例６３、工程１の生成物（１００ｍｇ、０.４３ミリモル、１.００当量）、２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４,６−ジオン（６２ｍｇ、０.４３ミリモル、１.００当量）および酢酸アンモニウム（３６ｍｇ、０.４７ミリモル、１.１当量）を酢酸（０.５ｍＬ）に溶かし、１２０℃で３時間加熱した。水を該反応混合物に加え、固形残渣の沈殿を誘導した。該固体を濾過で回収し、残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３の間に分配した。相を分離し、有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（Xterra Prep ３０ｘ１００、２５ｍＬ／分、１２分間にわたって１０−４０％ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ）に付して精製し、生成物（４４ｍｇ、２１％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６９ ４−［３−（アミノスルホニル）フェニル］−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
工程１ ３−（アミノスルホニル）安息香酸メチル
３−（アミノスルホニル）安息香酸（６０３ｍｇ、３.０ミリモル）をＣＨ３ＯＨ（３ｍＬ）中８０℃にて濃硫酸（３滴）と一緒に６０時間加熱した。該反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させ、生成物（６３０ｍｇ、９８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２ ３−（ヒドロキシメチル）ベンゼンスルホンアミド
３−（アミノスルホニル）安息香酸メチル（５２０ｍｇ、２.４ミリモル）のＴＨＦ／ＥｔＯＨ（２４ｍＬ、１：１）中溶液に、ＣａＣｌ２（５３３ｍｇ、４.８ミリモル）およびＮａＢＨ４（３６３ｍｇ、９.６ミリモル）を、各々、一度に添加した。該反応混合物を室温で６時間攪拌し、ついで水でクエンチした。１Ｍ水性クエン酸（８ｍＬ）を該混合物に添加し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。該抽出液を合し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させ、生成物（３０７ｍｇ、６８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２１０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程３ ３−ホルミルベンゼンスルホンアミド
３−（ヒドロキシメチル）ベンゼンスルホンアミド（３０７ｍｇ、１.６４ミリモル）のアセトン（１６ｍＬ）中溶液をＭｎＯ２（１.４３ｇ、１６.４ミリモル）含有の丸底フラスコに添加た。該混合物を出発物質が消費されるまで５０時間攪拌し、ついでセライト床を介して濾過した。濾液を蒸発させて生成物（２３２ｍｇ、７６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ １８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４ ４−［３−（アミノスルホニル）フェニル］−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
工程３の生成物（８０ｍｇ、０.４３ミリモル、１.００当量）、実施例６３、工程１の生成物（１００ｍｇ、０.４３ミリモル、１.００当量）、２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４,６−ジオン（６２ｍｇ、０.４３ミリモル、１.００当量）および酢酸アンモニウム（３６ｍｇ、０.４７ミリモル、１.１当量）を酢酸（０.５ｍＬ）に溶かし、１２０℃で３時間加熱した。水を該反応混合物に加え、固形残渣の沈殿を誘導した。固体を濾過で回収し、残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３の間に分配した。相を分離し、有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（Xterra Prep ３０ｘ１００、２５ｍＬ／分、１２分間にわたって１０−４０％ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ）に付して精製し、生成物（４９ｍｇ、２６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７０ ４−（２,３−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
工程１ ４−（２,３−ジフルオロフェニル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸メチル
窒素下にある２,３−ジフルオロベンズアルデヒド（２.２３ｍＬ、２０ミリモル）、２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４,６−ジオン（２.８８ｇ、２０ミリモル）および酢酸アンモニウム（１.６２ｇ、２１ミリモル）の混合物に、３−オキソブタン酸メチル（２.１６ｍＬ、２０ミリモル）および酢酸（２０ｍＬ）を添加した。ついで、この混合物を１１０℃に１時間加熱いた。該反応混合物を室温に冷却し、ついで水（８０ｍＬ）中に注いだ。該混合物をデカントして黄色油を得、ついでそれを５％エーテル／ヘキサンでトリチュレートし、表記化合物（１.８９ｇ、３４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ２８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２ ４−（２,３−ジフルオロフェニル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸
工程１からの生成物（６００ｍｇ、２.１３ミリモル）をメタノール（１５ｍＬ）に溶かし、ＮａＯＨ溶液（５ｍＬ、２.５Ｍ）を添加し、この反応混合物を６０℃で１８時間加熱した。該反応混合物を濃縮し、ついでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中に注いだ。水層を６Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨを３未満まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を５％エーテル／ヘキサンでトリチュレートし、表記化合物（３１２ｍｇ、５５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ２６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３ ４−（２,３−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
工程２の生成物（４０ｍｇ、０.１５ミリモル）を、アルゴン下、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に懸濁させた。ＤＭＦ（１０μＬ）を、つづいて塩化オキサリル（１３μＬ、０.１５ミリモル）を添加した。この混合物を室温で３０分間攪拌し、ついで得られた黄色溶液を−１５℃の６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（２５ｍｇ、０.１７ミリモル）のピリジン（２ｍＬ）中溶液に添加した。−１５℃で１５分間攪拌した後、該反応混合物を１時間にわたって室温にまで加温させた。該混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に注ぎ、水性ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）、ＮａＯＨ（１０ｍＬ、２.５ Ｎ）、ＨＣｌ（１０ｍＬ、１.０Ｎ）および飽和ＮａＣｌで連続して洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を１０％ＥｔＯＡｃ／１０％エーテル／８０％ヘキサンでトリチュレートし、表記化合物（３４ｍｇ、５７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７１ ４−（２,３−ジフルオロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
実施例７０、工程２の生成物（８０ｍｇ、０.３０ミリモル）を、アルゴン下、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に溶かした。ＤＭＦ（２０μＬ）を、つづいて塩化オキサリル（２７μＬ、０.３０ミリモル）を添加した。この混合物を室温で３０分間攪拌し、ついで得られた黄色溶液を−１５℃のアルゴン下にて１Ｈ−インダゾール−５−アミン（４４ｍｇ、０.３３ミリモル）のピリジン（３ｍＬ）中溶液に添加した。−１５℃で１５分間攪拌した後、該反応混合物を１時間にわたって室温にまで加温させた。該混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に注ぎ、水性ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）、ＮａＯＨ（１０ｍＬ、２.５Ｎ）、ＨＣｌ（１０ｍＬ、１.０Ｎ）、ついでブラインで連続して洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を１０％酢酸エチル／１０％エーテル／８０％ヘキサンでトリチュレートし、表記化合物（５６ｍｇ、４９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７２ ４−（２,４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
工程１ ４−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸メチル
２,４−ジフルオロベンズアルデヒド（３.２８ｍＬ、３０ミリモル）、２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４,６−ジオン（４.３２ｇ、３０ミリモル）、酢酸アンモニウム（２.４６ｇ、３２ミリモル）および３−オキソブタン酸メチル（３.２３ｍＬ、３０ミリモル）を、窒素下、酢酸（３０ｍＬ）中で合した。この混合物を１１０℃で１時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、ついで水（１００ｍＬ）中に注いだ。該混合物をデカントし、黄色油および白色固体を得、それをＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃに溶かし、ついで濃縮した。該残渣を５％エーテル／ヘキサンでトリチュレートし、表記化合物（２.７２ｇ、３２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ２８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２ ４−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸
工程１からの生成物（６００ｍｇ、２.１３ミリモル）をメタノール（１５ｍＬ）に溶かし、ＮａＯＨ（５ｍＬ、２.５Ｍ）を添加した。この反応混合物を６０℃で１８時間加熱した。該反応混合物を濃縮し、ついでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中に注いだ。水層を６Ｎ ＨＣｌ溶液を添加してｐＨが３未満になるまで酸性化し、ついでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。得られた残渣を５％エーテル／ヘキサンでトリチュレートし、表記化合物（２８７ｍｇ、５０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ２６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３ ４−（２,４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
工程２の生成物（８０ｍｇ、０.３０ミリモル）を、アルゴン下、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に懸濁させた。ＤＭＦ（２０μＬ）を、つづいて塩化オキサリル（２７μＬ、０.３０ミリモル）を加えた。この混合物を室温で３０分間攪拌し、得られた黄色溶液を−１５℃のアルゴン下にて６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（５０ｍｇ、０.３３ミリモル）のピリジン（３ｍＬ）中溶液に添加した。該反応物を−１５℃で１５分間攪拌した後、該反応混合物を室温で１時間にわたって加温させた。ついで、該混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に注ぎ、水性ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）、ＮａＯＨ（１０ｍＬ、２.５Ｎ）、ＨＣｌ（１０ｍＬ、１.０Ｎ）およびブラインで連続して洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。該残渣を１０％ＥｔＯＡｃ／１０％エーテル／８０％ヘキサンでトリチュレートし、表記化合物（７８ｍｇ、６５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７３ ４−（２,４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
 表記化合物を、実施例７１に記載の操作に従って、実施例７２、工程２の生成物より調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７４ Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（３−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
 表記化合物を、実施例６、工程２に記載の操作に従って、３−ヒドロキシベンズアルデヒドより調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７５ Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−４−｛３−［（メチル−スルホニル）アミノ］フェニル｝−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
 表記化合物を、実施例６、工程２に記載の操作に従って、Ｎ−（３−ホルミルフェニル）メタンスルホンアミドより調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７６ ４−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
工程１ ４−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル
表記化合物を、実施例２、工程１に記載の操作に従って、４−クロロ−３−ニトロベンズアルデヒドより調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２ ４−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸
表記化合物を、実施例２、工程２に記載の操作に従って、実施例７６、工程１の生成物より調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３ ４−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
表記化合物を、実施例７０、工程３に記載の操作に従って、実施例７６、工程２の生成物より調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７７ ４−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
実施例７６，工程３の生成物（２２２ｍｇ、０.５ミリモル、１.０当量）をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶かし、ＳｎＣｌ２（３８０ｍｇ、２.０ミリモル、４当量）およびＨ２Ｏ（０.５ｍＬ）を添加した。該混合物を３時間還流させた。該反応物を室温に冷却し、２Ｎ ＮａＯＨを添加し、該混合物を３０分間攪拌した。その二相溶液をセライトを介して濾過し、相を分離した。有機相をブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付して精製し、表記化合物を收率６４％にて得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７８ ４−｛４−クロロ−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
アニリン（６４ｍｇ、０.１５５ミリモル、１.０当量）のピリジン中溶液に、塩化メタンスルホニル（１２μＬ、０.１５５ミリモル、１.０当量）を添加した。該混合物を−１０℃で３０分間攪拌し、その時点でＬＣ−ＭＳは２種の異性体の生成物が形成されたことを示した。塩化メタンスルホニル（３６μＬ、３当量）のさらなる部分を添加し、該混合物を室温で３時間攪拌した。該反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合した有機相を２Ｎ ＨＣｌで１回、ブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶かし、２Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を添加した。該混合物を減圧下で濃縮し、２Ｎ ＨＣｌで約４のｐＨに酸性化した。該混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、相を分離した。有機相をブライン（２ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（１０％−８０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ）に付して精製し、表記化合物を收率５０％にて得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７９ Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−４−［３−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
工程１ ３−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
４−クロロ−３−ニトロベンズアルデヒド（５.５７ｇ、３０ミリモル、１.０当量）のＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド中溶液に、Ｃｕ（１１.５ｇ、１８０ミリモル、６.０当量）およびＣＦ２Ｂｒ２（６.０ｍＬ、６３ミリモル、２.１当量）を添加した。該混合物を１００℃で７時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、それをセライトを介して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。相を分離し、有機相をブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮した。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、表記化合物を６０％收率にて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、１０.１６（１Ｈ、ｓ）、８.６２（１Ｈ、ｓ）、８.４１（１Ｈ、ｄ、８.０Ｈｚ）、８.３１（１Ｈ、ｄ、８.０Ｈｚ）.
工程２ ２−メチル−４−［３−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル
表記化合物を、実施例２、工程１に記載の操作に従って、実施例７９、工程１の生成物より調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３ ２−メチル−４−［３−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸.
表記化合物を、実施例２、工程２に記載の操作に従って、実施例７９、工程２の生成物より調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４ Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−４−［３−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
表記化合物を、実施例７０、工程３に記載の操作に従って、実施例７８、工程２の生成物より調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８０ ４−［３−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
 表記化合物を、実施例７７に記載の操作に従って、実施例７９の生成物より調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８１ Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−４−［３−［（メチルスルホニル）アミノ］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
 表記化合物を、実施例７８に記載の操作に従って、実施例８０の生成物より調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８２ ４−［３−［（エチルスルホニル）アミノ］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
 表記化合物を、実施例７８に記載の操作に従って、実施例８０の生成物より開始し、塩化メタンスルホニルの代わりに塩化エタンスルホニルを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８３ Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
 表記化合物を、実施例６、工程２に記載の操作に従って、２−フルオロ−５−ニトロベンズアルデヒドより調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８４ Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロ メチル）フェニル］−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
 表記化合物を、実施例６、工程２に記載の操作に従って、４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドより調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８５ ４−［２,３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
 表記化合物を、実施例６、工程２に記載の操作に従って、２,３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチルベンズアルデヒドより調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８６ Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
 表記化合物を、実施例６、工程２に記載の操作に従って、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンズアルデヒドより調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８７ ４−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
 表記化合物を、実施例６、工程２に記載の操作に従って、４−シアノベンズアルデヒドより調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８８ ４−（４−ビフェニルイル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
 表記化合物を、実施例６、工程２に記載の操作に従って、４−フェニルベンズアルデヒドより調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８９ Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−４−［４−（２−チエニル）フェニル］−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
 表記化合物を、実施例６、工程２に記載の操作に従って、４−（２−チエニル）ベンズアルデヒドより調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９０ ４−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
 表記化合物を、実施例６、工程２に記載の操作に従って、４−ブロモベンズアルデヒドより調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９１ ４−（５−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
 表記化合物を、実施例６、工程２に記載の操作に従って、２−フルオロ−５−シアノベンズアルデヒドより調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９２ Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−［２−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
 表記化合物を、実施例６、工程２に記載の操作に従って、２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒドより調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９３ Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−［４−クロロ−３−（メチルオキシ）フェニル］−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
工程１ １−クロロ−４−メチル−２−（メチルオキシ）ベンゼン
２−クロロ−５−メチルフェノール（５.００ｇ、３５.０ミリモル、１.００当量）および炭酸カリウム（２９.０ｇ、２.１０モル、６当量）をＤＭＦ中で合し、１５分間攪拌した。硫酸ジメチル（９.９５ｍＬ、１.０５モル、３.００当量）を添加し、該混合物を７０℃で加熱した。１時間後、該反応物を室温に冷却し、さらに１８時間攪拌した。該混合物を２００ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機相をＨ２Ｏで３回、ブラインで１回洗浄し、ついでＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。５.４８ｇ（１００％）の生成物を赤色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） ７.２５（ｄ，１Ｈ）、６.７７（ｓ，１Ｈ）、６.７３（ｄ，１Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）、２.５６（ｓ，３Ｈ）。
工程２ ４−クロロ−３−（メチルオキシ）ベンズアルデヒド
硝酸セリウムアンモニウム（４３.３ｇ、７９.０ミリモル、４.００当量）を１：１のＨＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）に溶かした。この溶液を１００℃にて１時間にわたって工程１の生成物（３.０９ｇ、１９.７ミリモル、１.００当量）のＨＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（１：１、１００ｍＬ）中攪拌溶液に滴下した。添加終了後、該反応物をさらに１５分間攪拌した。該反応物を冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏで２回抽出した。合した有機抽出液をＨ２Ｏで３回、飽和ＮａＨＣＯ３で３回、およびブラインで１回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮し、表記化合物（３.００ｇ、８９％）をアンバー色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３） ９.９７（ｓ，１Ｈ）、７.５７（ｄ，１Ｈ）、７.４６（ｓ，１Ｈ）、７.４３（ｄ，１Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）。
工程３ ４−［４−クロロ−３−（メチルオキシ）フェニル］−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸メチル
表記化合物を、実施例１、工程１に記載の一般的操作に従って、実施例９３、工程２の生成物より調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４ ４−［４−クロロ−３−（メチルオキシ）フェニル］−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸
表記化合物を、実施例５、工程２に記載の一般的操作に従って、実施例９３、工程３の生成物より調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ２９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５ Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−［４−クロロ−３−（メチルオキシ）フェニル］−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（９９ｍｇ、０.５９ミリモル、１.０当量）をＤＭＦ（１.７５ｍＬ）中にて工程４の生成物（１７５ｍｇ、０.５９２ミリモル、１.００当量）、ＥＤＣ（１３４ｍｇ、０.７１０ミリモル、１.２０当量）およびＥｔ３Ｎ（９９.０μＬ、０.７１０ミリモル、１.２０当量）と合し、３０℃にて１８時間攪拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＨＣｌで希釈した。相を分離し、有機相を１Ｎ ＨＣｌで２回、飽和ＮａＨＣＯ３で１回、および飽和ＮａＣｌで１回洗浄した。固体が有機相より析出し、それを濾過し、エーテルを用いてトリチュレートし、１２５ｍｇ（４７％）の表記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９４ Ｎ−（３−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−［４−クロロ−３−（メチルオキシ）フェニル］−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
３−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（１２６ｍｇ、０.５９２ミリモル、１.００当量）をＤＭＦ（１.７５ｍＬ）中にて実施例９３、工程４の生成物（１７５ｍｇ、０.５９２ミリモル、１.００当量）、ＥＤＣ（１３４ｍｇ、０.７１０ミリモル、１.２０当量）およびＥｔ３Ｎ（９９μＬ、０.７１０ミリモル、１.２０当量）と合し、３０℃にて１８時間攪拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＨＣｌで希釈した。相を分離し、有機相を１Ｎ ＨＣｌで２回、飽和ＮａＨＣＯ３で１回、および飽和ＮａＣｌで１回洗浄した。固体が有機層より析出し、それを濾過し、エーテルでトリチュレートして１４５ｍｇ（５０％）の表記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９５ ４−［４−クロロ−３−（メチルオキシ）フェニル］−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（８７ｍｇ、０.５９２ミリモル、１.０当量）を、ＤＭＦ（１.７５ｍＬ）中、実施例９３、工程４の生成物（１７５ｍｇ、０.５９２ミリモル、１.０当量）、ＥＤＣ（１３４ｍｇ、０.７１０ミリモル、１.２当量）およびＥｔ３Ｎ（９９μＬ、０.７１０ミリモル、１.２当量）と合し、３０℃で１８時間攪拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＨＣｌで希釈した。相を分離し、有機相を１Ｎ ＨＣｌで２回、飽和ＮａＨＣＯ３で１回、および飽和ＮａＣｌで１回洗浄した。固体が有機層より析出し、それを濾過し、エーテルでトリチュレートして１５５ｍｇ（６２％）の表記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９６ ４−［４−クロロ−３−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ−（３−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
３−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（２１８ｍｇ、１.３５ミリモル、１.００当量）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）中にて、実施例９３、工程４の生成物（０.４００ｇ、１.３５ミリモル、１.００当量）、ＥＤＣ（０.３１０ｇ、１.６２ミリモル、１.２当量）およびＥｔ３Ｎ（２２６μＬ、１.６２ミリモル、１.２０当量）と合し、３０℃にて１８時間攪拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＨＣｌで希釈した。相を分離し、有機相を１Ｎ ＨＣｌで２回、飽和ＮａＨＣＯ３で１回、および飽和ＮａＣｌで１回洗浄した。固体が有機層より析出し、それを濾過してエーテルでトリチュレートし、２９５ｍｇ（５０％）の表記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９７ ４−［４−クロロ−３−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（１０２ｍｇ、０.６７６ミリモル、１.０当量）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中、実施例９３、工程４の生成物（０.２００ｇ、０.６７６ミリモル、１.０当量）、ＥＤＣ（１５５ｍｇ、０.８１２ミリモル、１.２当量）およびＥｔ３Ｎ（１１３μＬ、０.８１２ミリモル、１.２当量）と合し、３０℃にて１８時間攪拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＨＣｌで希釈した。相を分離し、有機相を１Ｎ ＨＣｌで２回、飽和ＮａＨＣＯ３で１回、および飽和ＮａＣｌで１回洗浄した。固体が有機層より析出し、それを濾過し、エーテルでトリチュレートして８５.０ｍｇ（２９％）の表記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９８ ４−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
実施例９３、工程５の生成物（７５ｍｇ、０.１６８ミリモル、１.０当量）を１.７５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中で−７８℃にまで冷却し、ＢＣｌ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１.０Ｍ、２.５ｍＬ、２.５２６ミリモル、１５.０当量）を滴下した。該反応物を３５℃にまで加温し、９０時間攪拌した。ＢＣｌ３（２.５ｍＬ、２.５２６ミリモル、１５.０当量）のＣＨ２Ｃｌ２中のさらなる部分を滴下し、その反応物を別に９６時間攪拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、６Ｎ ＮａＯＨを用いてｐＨを１４にまで塩基性化した。相を分離し、水相を６Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨを４にまで酸性化した。沈殿物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（１８分間にわたって１０−９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ、保持時間１０.５５分）に付して精製し、１６ｍｇ（２２％）の表記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９９ Ｎ−（３−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
実施例９４の生成物（９５ｍｇ、０.１９ミリモル、１.０当量）を２.０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中−７８℃に冷却し、ＢＣｌ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１.０Ｍ、２.９０ｍＬ、２.９１ミリモル、１５.０当量）を滴下した。該反応物を３５℃まで加温し、９０時間攪拌した。付加的な部分のＢＣｌ３（２.９０ｍＬ、２.９１ミリモル、１５.０当量）を滴下し、該反応物を別に９６時間攪拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、６Ｎ ＮａＯＨを用いてｐＨを１４にまで塩基性化した。相を分離し、水相を６Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨを４にまで酸性化した。沈殿物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（１８分間にわたって１０−９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ、保持時間１０.６３分）に付して精製し、２５ｍｇ（２７％）の表記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１００ ４−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
実施例９５の生成物（１０５ｍｇ、０.２４７ミリモル、１.００当量）を、２.０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中、−７８℃に冷却し、ＢＣｌ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１.０Ｍ、３.７０ｍＬ、３.７１ミリモル、１５.０当量）を滴下した。該反応物を３５℃に加温し、９０時間攪拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、６Ｎ ＮａＯＨを用いてｐＨを１４にまで塩基性化した。相を分離し、水相を６Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨを４にまで酸性化した。沈殿物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（１８分間にわたって１０−９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ、保持時間９.１５分）に付して精製し、２０ｍｇ（２０％）の表記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０１ ４−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
実施例９６（０.０５０ｇ、０.１１ミリモル、１.０当量）の生成物を、１.５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中、−７８℃に冷却し、ＢＣｌ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１.０Ｍ、１.７０ｍＬ、１.７１ミリモル、１５.０当量）を滴下した。反応物を３０℃にまで加温し、７２時間攪拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、６Ｎ ＮａＯＨを用いてｐＨを１４にまで塩基性化した。相を分離し、水相を６Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨを４にまで酸性化し、生成物をＥｔＯＡｃ中に抽出させた。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、真空下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（６分間にわたって１０−９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ、保持時間３.４８分）に付して精製し、１ｍｇ（０.７％）の表記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０２ ４−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
実施例１０２の生成物（３５ｍｇ、０.０８２ミリモル、１.０当量）を、１.２５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中、−７８℃に冷却し、ＢＣｌ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１.０Ｍ、１.２０ｍＬ、１.２２ミリモル、１５.０当量）を滴下した。反応物を３５℃にまで加温し、９０時間攪拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、６Ｎ ＮａＯＨを用いてｐＨを１４にまで塩基性化した。相を分離し、水相を６Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨを４にまで酸性化し、生成物をＥｔＯＡｃ中に抽出させた。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、真空下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（１７分間にわたって１０−９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ、保持時間９.４４分）に付して精製し、１１ｍｇ（３２％）の表記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０３ Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（４−クロロフェニル）−１,２−ジメチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
 表記化合物を、実施例５６、工程３に記載の方法を用い、実施例５６、工程２の生成物および５−アミノ−３−クロロインダゾールより調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０４ Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−１−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−６−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
工程１ ２−メチル−１−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−６−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸メチル
実施例５、工程１の生成物（０.６２７ｇ、２.００ミリモル、１.００当量）および炭酸セシウム（０.９７５ｇ、３.００ミリモル、１.５０当量）をＤＭＦ（９ｍＬ）中室温にて１５分間合した。臭化３−メトキシベンジル（０.４３６ｍＬ、３.１２ミリモル、１.５６当量）を加え、該反応物を１００℃で６時間加熱した。反応物をＨ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機相をＨ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して０.７６２ｍｇ（８８％）の表記化合物を油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２ ２−メチル−１−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−６−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸
工程１からの生成物（０.７６２ｇ、１.７６ミリモル、１.００当量）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＮａＯＨ（２.０Ｍ、３.５ｍＬ）に溶かし、該混合物を１.５時間加熱還流した。該反応物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏに溶かし、６Ｎ ＨＣｌを加えて該溶液をｐＨ１にまで酸性化した。結晶性沈殿物を濾過で単離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、風乾させた。残渣をさらに真空下で乾燥させ、０.５８６ｇ（８０％）の生成物を無定形固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３ Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−１−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−６−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
表記化合物を、実施例７０、工程３に記載の一般的操作に従って、実施例１０４、工程２の生成物より調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ５５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０５ １−エチル−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
工程１ １−エチル−２−メチル−６−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸メチル
実施例５、工程１の生成物（０.６２７ｇ、２.００ミリモル、１.００当量）をＤＭＦ（９ｍＬ）に溶かし、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、０.１１２ｇ、１.４０当量）を添加した。該反応物を室温で２０分間攪拌させた後、硫酸ジエチル（０.３１４ｍＬ、２.４０ミリモル、１.２０当量）を添加し、該反応物を１００℃で４時間加熱した。該反応物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。該有機相をＨ２Ｏで４回、飽和ＮａＣｌで１回洗浄した。ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して０.６２７ｇ（９２％）の表記化合物を油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２ １−エチル−２−メチル−６−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸
表記化合物を実施例１０４、工程２に記載の一般的操作に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３ Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−１−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−６−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
表記化合物を実施例７０、工程３に記載の一般的操作に従い、実施例１０５、工程２の生成物より調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０６ Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−６−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
工程１ ２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−６−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸メチル
表記化合物を、実施例１０４、工程１に記載の一般的操作に従って、臭化３−メトキシベンジルの代わりに臭化イソブチルを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２ ２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−６−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸
表記化合物を実施例１０４、工程２に記載の一般的操作に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３ Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−１−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−６−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
表記化合物を、実施例７０、工程３に記載の一般的方法に従って、実施例１０６、工程２の生成物より調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０７ １−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
Figure 2011173915
工程１ １−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−メチル−６−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸メチル
表記化合物を、実施例１０４、工程１に記載の一般的操作に従って、臭化３−メトキシベンジルの代わりにＮ,Ｎ−ジメチルクロロアセトアミドを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２ １−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−メチル−６−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸
表記化合物を実施例１０４、工程２に記載の一般的操作に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３ Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−１−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−６−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド
表記化合物を、実施例７０、工程３に記載の一般的方法に従って、実施例１０７、工程２の生成物より調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＲＯＣＫキナーゼ活性：
ＲＯＣＫキナーゼアッセイ：
ＲＯＣＫ阻害剤活性をＳｆ９細胞にて発現させたヒト組換えＲＯＣＫ１キナーゼドメイン（アミノ酸２−５４３）を用いて測定した（ＷＯ９９６７２８３を参照のこと）。該酵素をＨｉｓ−タグＮＴＡカラムおよびソース１５ＨＰＬＣクロマトグラフィーを用いて精製した。ＲＯＣＫ−１活性のアッセイは、ペプチド基質とＡＴＰ３３とを一緒にインキュベートすることを含み、その後、Ｐ３３の該ペプチドへの取り込みがシンチレーションプロキシミティアッセイ（Scintillation Proximity Assay）（SPA-Amersham Pharmacia）により定量された。
ＩＣ５０を測定する場合、典型的には、試験化合物を１０ｍＭで１００％ＤＭＳＯに溶かし、その後、１００％ＤＭＳＯで連続希釈を行う。典型的には、５０μＭから０．８ｎＭの３倍希釈のアッセイにて、一定の濃度の１１点の希釈範囲にわたって化合物をアッセイした。ＩＣ５０値は特製の曲線の当て嵌めソフトウェアにより計算され、ついでｐＩＣ５０に変換された。ある場合には、１０μＭから０．８ｎＭの３倍希釈のアッセイにて、一定の濃度の１１点の希釈範囲にわたって化合物をアッセイした。これらの場合の用量応答曲線に関するデータを正規化し、式：１００＊（（Ｕ−Ｃ１）／（Ｃ２−Ｃ１））（ここで、Ｕは未知数であり、Ｃ１は高信号（０％）コントロールウェルの平均値であって、Ｃ２は低信号（１００％）コントロールウェルの平均値である）を用いて％阻害として表された。曲線の当て嵌めは次の等式を用いて行われた：ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（１０^ｘ／１０^Ｃ）^Ｄ））（ここで、Ａは最小応答であり、Ｂは最大応答であって、Ｃはｌｏｇ１０ＩＣ５０であり、Ｄはヒルスロープである）。各化合物の結果をｐＩＣ５０値（上記の等式におけるＣ）として記録した。分析したすべての実施例は、実施例番号１０４の化合物を除いて、ＲＯＣＫキナーゼアッセイにて明瞭な活性を示した。実施例１０４の化合物は試験範囲（１０μＭないし０．８ｎＭ）にて活性ではなかった。
アッセイは、２０μｌのアッセイの総容量にて、白濁した３８４ウェルのプレートで行われた。いくつかのケースでは、アッセイの総容量は１０μｌであった。該アッセイは、１ｎＭ ｈＲＯＣＫ１；１μＭビオチニル化ペプチド（ビオチン−Ａｈｘ−ＡＫＲＲＲＬＳＳＬＲＡ−ＣＯＮＨ２）；１μＭ ＡＴＰ；１．８５ｌＢｑ／ウェルのＡＴＰ（＊−３３Ｐ）；２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）；１５ｍＭ ＭｇＣｌ２；０．０１５％ＢＳＡを含有した。反応物を２２℃で１２０分間インキュベートし、ついで６０ｍＭ ＥＤＴＡおよびストレプトアビジンＰＶＴ ＳＰＡビーズを含有する５０μｌの溶液を添加して反応を終えた。ＳＰＡビーズは０.１４ｍｇ／ウェルの濃度まで加えられた。いくつかのケースでは、反応物を２２℃で９０分間インキュベートし、ついで６０ｍＭ ＥＤＴＡおよび０．０８ｍｇ／ウェルの濃度のストレプトアビジンＰＶＴ ＳＰＡビーズを含有する５０μｌの溶液を添加して反応を終えた。また、アッセイの総容量が１０μｌのケースにおいては、反応物を２２℃で９０分間インキュベートし、ついで１５０ｍＭ ＥＤＴＡおよび０．０３ｍｇ／ウェルの濃度のストレプトアビジン結合のＰＳイメージングビーズを含有する１０μｌの溶液を添加することで反応を終えた。あらゆるケースにおいて、１５００ｒｐｍで１分間遠心分離に付す前にプレートを２２℃で１０分間インキュベートさせた。パッカード・トップ・カウントにてシンチレーションカウントすることでＰ３３を定量した。１０μｌの溶液を添加することで反応を終え、パーキンエルマー・ビュールックス・ウルトラＨＴＳマイクロプレートイメージャーを用いて発光を検出することでＰ３３の取り込みを定量した。
本明細書にて引用されている特許および特許出願を含め、限定されるものではないが、すべての刊行物は出典を明示することで本明細書の一部とする。
上記はその好ましい実施態様を含め本発明を十分に開示するものである。本明細書に具体的に開示されている実施態様の修飾および改良は添付した特許請求の範囲の記載の範囲内にある。さらなる創意工夫をすることなく、当業者であれば、当該記載を用いて、本発明を最大限利用することができると考える。したがって、本明細書における実施例は、単なる例示に過ぎず、何ら本発明の範囲を限定するものではない、と考えられるべきである。排他権または特権を主張する本発明の態様は添付したとおりである。

Claims (8)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2011173915
     （Ｉ）
    ［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素および置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され、それでＲ１およびＲ２は一の環を表わすことができ；
    Ｒ３は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルケニル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキニルおよび置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールからなる群より選択され；
    Ｒ４は、水素、置換されていてもよいアラルキル、ＣＨ２ＣＯＮＲ９Ｒ１０および置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され、それでＲ４およびＲ５は一の環を表すことができ；
    Ｒ５は置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され、それでＲ４およびＲ５は一の環を表すことができ；
    Ｒ６は塩素、フッ素または水素からなる群より選択され；
    Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、ハロゲンおよび置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され；および
    Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、あるいは一緒になって骨格中に６個までの炭素を含有する一の環を形成する；
    ただし、Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
    Ｒ３が、Ｆ、Ｃｌ、トリフルオロメチルおよびフェニルからなる群より選択される１ないし３種の置換基で置換されているフェニル；ナフチル；およびキノリニルからなる群より選択され；
    Ｒ４が、水素およびメチルからなる群より選択され；
    Ｒ５がＣ１−Ｃ３アルキルであり；
    Ｒ６が塩素、フッ素および水素からなる群より選択され；および
    Ｒ７およびＲ８が、独立して、水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択される化合物を除く］
    で示される化合物または生理学的に許容される塩。
  2. 一般式（ＩＩ）：
    Figure 2011173915
     （ＩＩ）
    ［式中、
    Ｒ３は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルケニル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキニルおよび置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールからなる群より選択され；
    Ｒ４は、水素または置換されていてもよいＣ１−Ｃ２アルキルからなる群より選択され；
    Ｒ５は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ２アルキからなる群より選択され；
    Ｒ６は、塩素、フッ素または水素からなる群より選択され；
    Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、ハロゲンおよび置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され；および
    Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルから選択される］
    で示される請求項１記載の化合物またはその生理学的に許容される塩。
  3. ４−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
    ４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
    ４−（４−シアノフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
    Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−［２−フルオロ−５−（メチルオキシ）フェニル］−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
    Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−［２−フルオロ−３−（メチルオキシ）フェニル］−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
    ４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
    ４−（２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
    ４−［５−（アミノスルホニル）−４−クロロ−２−フルオロフェニル］−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
    ４−［３−（アミノスルホニル）−４−クロロフェニル］−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
    ４−［３−（アミノスルホニル）フェニル］−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
    Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（３−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
    Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
    ４−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
    ４−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
    ４−｛４−クロロ−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
    Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−４−［３−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
    ４−［３−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
    Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−４−［３−［（メチルスルホニル）アミノ］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
    ４−［３−［（エチルスルホニル）アミノ］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
    Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
    ４−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
    Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−４−［４−（２−チエニル）フェニル］−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
    ４−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
    ４−（５−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
    Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−［２−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
    Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−［４−クロロ−３−（メチルオキシ）フェニル］−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
    Ｎ−（３−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−［４−クロロ−３−（メチルオキシ）フェニル］−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
    ４−［４−クロロ−３−（メチルオキシ）フェニル］−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
    ４−［４−クロロ−３−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ−（３−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
    ４−［４−クロロ−３−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
    ４−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
    Ｎ−（３−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
    ４−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
    ４−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
    ４−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
    Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−１−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−６−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
    Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−６−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；および
    １−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシアミド；
    からなる群より選択される請求項１記載の化合物またはその生理学的に許容される塩。
  4. Ｒｈｏ−キナーゼの阻害を介する疾患の治療方法であって、その必要とする対象に、治療上有効量の式（Ｉ）：
    Figure 2011173915
     （Ｉ）
    ［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素および置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され、それでＲ１およびＲ２は一の環を表わすことができ；
    Ｒ３は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルケニル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキニルおよび置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールからなる群より選択され；
    Ｒ４は、水素、置換されていてもよいアラルキル、ＣＨ２ＣＯＮＲ９Ｒ１０および置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され、それでＲ４およびＲ５は一の環を表すことができ；
    Ｒ５は置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され、それでＲ４およびＲ５は一の環を表すことができ；
    Ｒ６は塩素、フッ素または水素からなる群より選択され；
    Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、ハロゲンおよび置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され；および
    Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、あるいは一緒になって骨格中に６個までの炭素を含有する一の環を形成する］
    で示される化合物または生理学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
  5. 疾患が、高血圧、慢性および鬱血性心不全、虚血性不整脈、心臓肥大および線維形成、再狭窄、慢性腎不全、アテローム性動脈硬化症、喘息、男性***不全、女性性的不全、膀胱活動過剰症候群、発作、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、炎症性痛覚、関節リウマチ、過敏性腸症候群、炎症性腸症候群、クローン病、神経再生を必要とする適応症、新規な軸索成長およびＣＮＳ内の病変を横切る軸索の誘導、脊髄損傷、急性ニューロン損傷、パーキンソン病、アルツハイマー病、癌、腫瘍転移、ウイルスおよび細菌感染、インスリン耐性および糖尿病からなる群より選択されるところの、請求項４記載の方法。
  6. 疾患が、高血圧、慢性および鬱血性心不全、虚血性不整脈、喘息、男性***不全、女性性的不全、発作、炎症性腸症候群、クローン病、脊髄損傷、緑内障、腫瘍転移からなる群より選択されるところの、請求項５記載の方法。
  7. 疾患が、高血圧、慢性および鬱血性心不全ならびに虚血性不整脈からなる群より選択されるところの、請求項５記載の方法。
  8. 式（Ｉ）：
    Figure 2011173915
     （Ｉ）
    ［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素および置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され、それでＲ１およびＲ２は一の環を表わすことができ；
    Ｒ３は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルケニル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキニルおよび置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールからなる群より選択され；
    Ｒ４は、水素、置換されていてもよいアラルキル、ＣＨ２ＣＯＮＲ９Ｒ１０および置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され、それでＲ４およびＲ５は一の環を表すことができ；
    Ｒ５は置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され、それでＲ４およびＲ５は一の環を表すことができ；
    Ｒ６は塩素、フッ素または水素からなる群より選択され；
    Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、ハロゲンおよび置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され；および
    Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、あるいは一緒になって骨格中に６個までの炭素を含有する一の環を形成する］
    で示される化合物または生理学的に許容される塩および適当な担体とを含む、医薬組成物。
JP2011103169A 2004-02-20 2011-05-02 新規な化合物 Withdrawn JP2011173915A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US54616004P 2004-02-20 2004-02-20
US60/546,160 2004-02-20

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2006554256A Division JP4857128B2 (ja) 2004-02-20 2005-02-18 新規な化合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2011173915A true JP2011173915A (ja) 2011-09-08

Family

ID=34910753

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2006554256A Expired - Fee Related JP4857128B2 (ja) 2004-02-20 2005-02-18 新規な化合物
JP2011103169A Withdrawn JP2011173915A (ja) 2004-02-20 2011-05-02 新規な化合物

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2006554256A Expired - Fee Related JP4857128B2 (ja) 2004-02-20 2005-02-18 新規な化合物

Country Status (4)

Country Link
US (1) US7592357B2 (ja)
EP (1) EP1718638A4 (ja)
JP (2) JP4857128B2 (ja)
WO (1) WO2005082890A1 (ja)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070135499A1 (en) * 2005-07-11 2007-06-14 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Hydrazide compounds
ES2580108T3 (es) * 2005-07-11 2016-08-19 Aerie Pharmaceuticals, Inc Compuestos de isoquinolina
WO2007026920A2 (en) 2005-09-02 2007-03-08 Astellas Pharma Inc. Amide derivatives as rock inhibitors
US7625890B2 (en) 2005-11-10 2009-12-01 Smithkline Beecham Corp. Substituted imidazo[4,5-c]pyridine compounds as Akt inhibitors
CN101460477A (zh) * 2006-06-08 2009-06-17 宇部兴产株式会社 侧链具有螺环结构的新型吲唑衍生物
WO2008036540A2 (en) 2006-09-20 2008-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Rho kinase inhibitors
US8455513B2 (en) * 2007-01-10 2013-06-04 Aerie Pharmaceuticals, Inc. 6-aminoisoquinoline compounds
US8455514B2 (en) * 2008-01-17 2013-06-04 Aerie Pharmaceuticals, Inc. 6-and 7-amino isoquinoline compounds and methods for making and using the same
US8450344B2 (en) 2008-07-25 2013-05-28 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Beta- and gamma-amino-isoquinoline amide compounds and substituted benzamide compounds
EP2382202A1 (en) 2008-12-23 2011-11-02 F. Hoffmann-La Roche AG Dihydropyridone amides as p2x7 modulators
CA2747925A1 (en) * 2008-12-23 2010-07-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydropyridone amides as p2x7 modulators
SG172336A1 (en) * 2008-12-23 2011-07-28 Hoffmann La Roche Dihydropyridone amides as p2x7 modulators
CN102264701A (zh) 2008-12-23 2011-11-30 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为p2x7调节剂的二氢吡啶酮脲
WO2010126626A2 (en) 2009-05-01 2010-11-04 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Dual mechanism inhibitors for the treatment of disease
CN105263494A (zh) 2013-03-15 2016-01-20 爱瑞制药公司 联合治疗
WO2014177699A1 (en) * 2013-05-03 2014-11-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Rhoa (rock) inhibitors for the treatment of enflammatory bowel disease
TWI667233B (zh) 2013-12-19 2019-08-01 德商拜耳製藥公司 新穎吲唑羧醯胺，其製備方法、含彼等之醫藥製劑及其製造醫藥之用途
US20180296474A1 (en) 2015-10-13 2018-10-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of retinal capillary non-perfusion
EP4088719A1 (en) 2015-10-13 2022-11-16 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of retinal capillary non-perfusion
US9643927B1 (en) 2015-11-17 2017-05-09 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of kinase inhibitors and intermediates thereof
US10550087B2 (en) 2015-11-17 2020-02-04 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of kinase inhibitors and intermediates thereof
CA3035566A1 (en) 2016-08-31 2018-03-08 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Ophthalmic compositions
SG11201908179UA (en) 2017-03-31 2019-10-30 Aerie Pharmaceuticals Inc Aryl cyclopropyl-amino-isoquinolinyl amide compounds
US11427563B2 (en) 2018-09-14 2022-08-30 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Aryl cyclopropyl-amino-isoquinolinyl amide compounds

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5185350A (en) * 1991-09-23 1993-02-09 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Substituted pyridinylamino-1h-indoles,1h-indazoles,2h-indazoles, benzo (b)thiophenes and 1,2-benzisothiazoles
WO2002100833A1 (fr) 2001-06-12 2002-12-19 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Inhibiteurs de rho kinase
TW200306819A (en) * 2002-01-25 2003-12-01 Vertex Pharma Indazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US7560467B2 (en) * 2003-06-19 2009-07-14 Smithkline Beecham Corporation Indazolo-tetrahydropyrimidine-carboxamide derivative kinase inhibitors
WO2006009889A1 (en) * 2004-06-17 2006-01-26 Smithkline Beecham Corporation Novel inhibitors of rho-kinases

Also Published As

Publication number Publication date
WO2005082890A1 (en) 2005-09-09
EP1718638A1 (en) 2006-11-08
JP4857128B2 (ja) 2012-01-18
US20080058384A1 (en) 2008-03-06
EP1718638A4 (en) 2009-04-22
JP2007523186A (ja) 2007-08-16
US7592357B2 (en) 2009-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4857128B2 (ja) 新規な化合物
US9403823B2 (en) Protein kinase inhibitors
CN105358547B (zh) 作为rock1和rock2抑制剂的苯基吡唑衍生物
CN101889004B (zh) 蛋白激酶抑制剂
JP5235887B2 (ja) Ｒｈｏキナーゼ阻害剤
EP2114869B1 (en) Rho kinase inhibitors
JP2008503492A (ja) Ｒｈｏ−キナーゼの新規阻害剤
JP4764823B2 (ja) キナーゼ阻害剤としての１，６−二置換アザベンゾイミダゾールの調製
DE60125026T2 (de) Fluorisochinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung
JP2007507549A (ja) キナーゼ阻害剤としての１，６，７−三置換アザベンゾイミダゾールの調製
JP6525422B2 (ja) リジン特異的なデメチラーゼ−１の阻害剤
JP2007507547A (ja) キナーゼ阻害剤としての１，７−二置換アザベンゾイミダゾールの調製
JP2019108346A (ja) リジン特異的なデメチラーゼ−１の阻害剤
KR20170018913A (ko) 리신 특이적 데메틸라제-1의 억제제
JP2005504080A (ja) 化合物
CN101124207A (zh) 显示出crth2受体拮抗作用的苯并咪唑乙酸类和其用途
JP2007519754A (ja) 化合物
EP1912939A1 (en) Metabotropic glutamate-receptor-potentiating isoindolones
CN101616667A (zh) 可用作激酶抑制剂的杂环酰胺化合物
WO2012044090A2 (ko) 단백질 키나제 억제 활성을 갖는 신규한 아미노퀴나졸린 화합물
JP2005519074A (ja) 治療用の置換インダゾール誘導体
JP2005526794A (ja) 薬剤
JP2007511570A (ja) 不適切なａｌｋ５に関連する疾患を治療するための１−アミノ−イソキノリン誘導体
US20030105073A1 (en) Quinolone derivatives
JPH11152275A (ja) 含窒素縮合環化合物、その製造法および剤

Legal Events

Date Code Title Description
A761 Written withdrawal of application

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761

Effective date: 20121019