JP3164385B2 - ホスホナート類のプロドラッグ - Google Patents

ホスホナート類のプロドラッグ

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JP3164385B2 JP23333791A JP23333791A JP3164385B2 JP 3164385 B2 JP3164385 B2 JP 3164385B2 JP 23333791 A JP23333791 A JP 23333791A JP 23333791 A JP23333791 A JP 23333791A JP 3164385 B2 JP3164385 B2 JP 3164385B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明はホスホナートヌクレオチド類似体
の新規経***性プロドラッグ、それらの薬学的に許容で
きる酸付加塩、それらの製法、及びそれらの使用に関す
る。本発明のプロドラッグは抗腫瘍活性及び広域スペク
トルの抗ウイルス活性を示す。感染性ウイルス疾患は重
要な医学問題として認識されている。感染性ウイルス疾
患に対する進歩は選択的抗ウイルス活性を有し、同時に
正常細胞系に対して良性を保つ薬物の開発を必要とす
る。選択性を有すると思われる現在研究中の抗ウイルス
物質にはホスホナートヌクレオチド類似体がある。一般
に、これらの化合物はモノホスファートヌクレオシド類
似体の構造類似体である。
【０００２】多くのホスホナートヌクレオシド類似体が
文献に記載された。のれらのヌクレオシド類似体は広域
スペクトルのＤＮＡ及びＲＮＡウイルスに対する活性を
有する有効かつ選択的抗ウイルス物質と記載されてい
る。例えば、プリン〔アデニン（Ａ）、グアニン
（Ｇ）、２，６−ジアミノプリン（ＤＡＰ）、２−モノ
アミノプリン（ＭＡＰ）、ヒポキサンチン（Ｈｘ）〕及
びピリミジン〔シトシン（Ｃ）、ウラシル（Ｕ）、チミ
ン（Ｔ）〕の９−（３−ヒドロキシ−２−ホスホニルメ
トキシプロピル（ＨＰＭＰ）及び（２−ホスホニルメト
キシ）エチル（ＰＭＥ）類似体が抗ウイルス性について
評価された。（Ｓ）−ＨＰＭＰＡ，（Ｓ）−環状ＨＰＭ
ＰＡ，（Ｓ）−ＨＰＭＰＣ，（Ｓ）−ＨＰＭＰＧ，
（Ｓ）−ＨＰＭＰＤＡＰ，ＰＭＥＤＡＰ，ＰＭＥＧ及び
ＰＭＥＡは単純ヘルペスウイルス１及び２型（ＨＳＶ−
１及び−２）に対して活性であった。（Ｓ）−ＨＰＭＰ
Ａ及び（Ｓ）−環状ＨＰＭＰＡは水痘帯状疱疹ウイルス
（ＺＳＶ）に対して活性であった。（Ｓ）−ＨＰＭＰＣ
はヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）、後天性免疫
不全症候群（ＡＩＤＳ）患者における日和見感染の普通
の原因、に対し活性であった。（Ｓ）−ＨＰＭＰＡ及び
（Ｓ）−環状ＨＰＭＰＡはアデノウイルス及びワクシニ
アウイルスに対し活性である。ＰＭＥＡ，ＰＭＥＤＡＰ
及びＰＭＥＭＡＰはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ），
ＡＩＤＳの原因であるヒトレトロウイルス、に対し活性
である。デクラーク （ＤｅＣｌｅｒｃｑ） ほか、An
tiviral Research, ８：２６１〜２７２（１９８７）。
【０００３】フ゛ロンソン (Bronson)ほかは製造され、レトロ
ウイルス及びヘルペスに対する生体内抗ウイルス活性に
ついて選択されたプリン又はピリミジン塩基に結合した
普通のＰＭＥ側鎖を有する一連の非環状ヌクレオチド類
似体について報告している。アデニン類似体ＰＭＥＡは
ＨＩＶ及びローシャー (Rauscher) マウス白血病ウイル
ス（Ｒ−ＭｕＬＶ）に対し良好な試験管内活性を示し、
マウスのＲ−ＭｕＬＶの治療において３′−アジド−
３′−デオキシチミジン（ＡＺＴ）より生体内で有効で
あった。ＰＭＥＡはまたマウスサイトメガロウイルス
（ＭＣＭＶ）に対し生体内で有意な抗ウイルス効果を、
又ＨＣＭＶに対し有意な試験管内活性を有した。グアニ
ン類似体、ＰＭＥＧはヘルペスウイルスに対し試験管内
で非常に有効であった。生体内で、ＰＭＥＧはマウスに
おけるＨＳＶ−１感染に対しアシクロビル (acyclovir)
より５０倍以上有効であった。「抗ウイルス物質として
のヌクレオチド類似体 (Nucleotide Analogs as Antivi
ral Agents) 」、ＡＣＳシンポジウム・シリーズ４０
１；マーチン (Martin, J. C.)編；アメリカ化学会、ワ
シントンＤＣ，１９８９年、５章、７２〜８７頁。キム
(Kim)ほかはJ. Med. Chem.,３３：１２０７〜１２１３
（１９９０）中に類似の一連の化合物を記載している。
【０００４】デクラーク (DeClercq) ほかは Nature,３
２３：４６４〜４６７（１９８６）中に（Ｓ）−ＨＰＭ
ＰＡがＨＳＶ−１及び２、ＺＳＶ、単純ヘルペスＨＣＭ
Ｖのチミジンキナーゼ欠損（ＴＫ- ) 変異体、アザラシ
ヘルペス１型（シールヘルペスウイルス、ＳｅＨＶ）、
シミアンヘルペスウイルスプラチリナエ（ＨＶＰ），イ
ノシシヘルペスウイルス１型（ＳＨＶ−１、又は偽狂犬
病ウイルス又はアウジェスキー病ウイルス）、ウシヘル
ペスウイルス１型（感染性ウシ鼻気管炎ウイルス、ＢＨ
Ｖ−１）、ウマヘルペスウイルス１型（ウマ流産ウイル
ス、ＥＨＶ−１）、アフリカブタ熱（ＡＳＦ）ウイル
ス、ワクシニアウイルス；並びにヒトアドノウイルス、
及びレトロウイルス例えばマウス肉腫ウイルス（ＭＳ
Ｖ）を含む広域スペクトルのＤＮＡウイルスに対して有
効かつ選択的活性を有することを記載している。それは
またマウス及びウサギ生体内で該化合物が、古典抗ヘル
ペス薬に耐性であるＴＫ- 変異体により起こされるヘル
ペス性角膜炎を含め、単純ヘルペスウイルス１型による
局所及び全身性感染に対して有効であることを報告して
いる。
【０００５】１９８６年１２月３０日発行されたデクラ
ーク (DeClercq) ほかに対する欧州特許出願第２０5,８
２６号にはＨＰＭＰＡ類似体がモロニー (Moloney)マウ
ス肉腫ウイルスに対して活性であり、一般にレトロウイ
ルスに対して有効であると予期されることが開示されて
いる。１９８４年１２月６日に発行されたＰＣＴ／ＵＳ
８４／００７３７中にライストほか (Reist and Sturm)
はウイルスＤＮＡ中への取込みに対し抗ウイルス物質と
して有用であるヌクレオシドホスファート類の新規ホス
ホン酸類似体を開示している。
【０００６】アデニンホスホン酸類似体及びそれらの合
成は１９８４年８月２２日に発行されたホーリ (Holy)
ほかの英国特許出願ＧＢ2,１３4,９０７Ａ及びその関連
米国特許第4,６５9,８２５号中に開示されている。これ
らの化合物の１つの好ましい例は（Ｓ）−９〔（３−ヒ
ドロキシ−２−ホスホニルメトキシ）プロピル〕アデニ
ン（ＨＰＭＰＡ）として知られている。ＨＰＭＰＡはデ
クラーク (E. DeClercq)ほかにより Nature,３２３：４
６４〜４６７（１９８６）中に、Antiviral Research,
８：２６１〜２７２（１９８７）中に、及びより早くホ
ーリ(A. Holy) ほかにより Nucleic Acids Research 、
シンポジウム・シリーズNo. １４：２７７〜２７８（１
９８４）中に開示されている。
【０００７】ホスホニルメトキシアルキルプリン類似体
はまたマウス腫瘍モデル中のそれらの抗腫瘍活性につい
て評価された。ＨＰＭＰＡ，ＰＭＥＡ及びＰＭＥＧは腹
腔内Ｐ３８８白血病に対し活性であると認められた。Ｐ
ＭＥＧはまたＢ１６黒色腫に対し活性であると認められ
た。ローズ (Rose) ほか、J. of the Nat. Cancer Ins
t., Vol. ８２，No. ６（１９９０）。
【０００８】ヌクレオチド及び他のイオン性オルガノリ
ン酸エステルに関する問題はそれらが生体膜を通過でき
ないことである。リーブマン (Liebman)ほか、J. Biol.
Chem.２１６：８２３（ｌ９５５）；ロール(Roll)ほ
か、J. Biol. Chem., ２２０；４３９（１９５６）。従
ってこれらの化合物は抗ウイルス効果を及ぼす適当な血
中濃度を達成するために非経口的に与えねばならない。
【０００９】非経口治療は、殊にＨＩＶ感染患者に関し
て非常に望ましくない。ＨＩＶ感染患者に関する経口治
療は、（ｉ）ＨＩＶ感染患者が非常に悪く、彼らの健康
を維持するために長期化学療法プログラムである必要が
ある；（ii)注射針の使用及び血液による汚染の危険が
看護者に対して高い；（iii)感染した針の処分が問題で
ある；及び（iv) 長期維療法の必要性のある場合に好ま
しい。
【００１０】本発明の発明者は前記問題を回避するため
に研究を行なった。従って本出願はホスホナートヌクレ
オチド類似体の多くの経口プロドラッグの製造及び使用
に関する。J. Med. Chem.,３２：１４５７〜１４６３
（１９８９）中にブロンソン(Bronson) ほかはＨＰＭＰ
Ｃの合成を開示し、その中に次の化合物
【００１１】
【化７】
【００１２】が中間体として開示されている。「抗ウイ
ルス物質としてのヌクレオチド類似体」、ＡＣＳシンポ
ジウム・シリーズ４０１、マーチン（ J. C. Martin )
編、ｐ．７２、アメリカ化学会、ワシントンＤ．Ｃ．
（１９８９）中にブロンソン（ Bronson )ほかはホスホ
ニルメトキシエーテル誘導体の合成を開示し、その中に
次の化合物
【００１３】
【化８】
【００１４】（式中、Ｒはエチル又はイソプロピルであ
る）が中間体として開示された。１９８８年６月１５日
に発行されたウェブ（ Webb ) ほかの欧州特許出願ＥＰ
−２７0,８８５には若干の中間体がプロセスの実施中に
生成されるプリン−９−イルアルキレンオキシメチルホ
スホン酸の製法が開示されている。そのような中間体の
１つは一般構造式
【００１５】
【化９】
【００１６】（式中、Ｒ1 及びＲ2 は独立にＣ1〜Ｃ6
アルキルから選ばれる）を有するジアルキルホスホニル
メチルである。１９８８年１月２０日に発行されたホー
リ（ Holy ) ほかの欧州特許出願ＥＰ２５3,４１２には
プロセスの実施中に若干の中間体が生成される抗ウイル
ス活性を示すピリミジン及びプリン塩基の一連のＮ−ホ
スホニルメトキシアルキル誘導体の製造が開示されるて
いる。そのような中間体の１つは一般構造式
【００１７】
【化１０】
【００１８】を有する。１９８８年６月８日に発行され
たウェブ（ R．R. Webb ) ほかの欧州特許出願ＥＰ−２
６9,９４７には次の一般構造式
【００１９】
【化１１】
【００２０】（式中、Ｒ3 及びＲ4 は独立に水素、Ｃ1
〜Ｃ16アルキル、フェニル及びフェニル−Ｃ1 〜Ｃ4 −
アルキレンから選ばれる）を有するホスホノメトキシア
ルキレンプリン及びピリミジン誘導体である一連の抗ウ
イルス物質が開示されている。文献化合物は一般に、リ
ン原子に結合する基の性質により本発明の化合物と区別
される。前記文献又はそれらの組合せ中には、経口使用
のための適当に保護されたホスホナート誘導体プロドラ
ッグの使用を自明にする開示又は示唆が存在しない。
【００２１】本発明は抗腫瘍活性及び広域スペクトルの
抗ウイルス活性を示し、若干を経口的に使用できるホス
ホナートヌクレオチド類似体の新規プロドラッグに関す
る。本発明の化合物はピリミジン及びプリン塩基のヌク
レオチド類似体とジエステル−ホスホナートとの連鎖を
含む。より詳しくは本発明は、式Ｉ
【００２２】
【化１２】
【００２３】で示されるような一般構造式の化合物に関
する。式中、Ｂはアデニン（Ａ）、シトシン（Ｃ）、グ
アニン（Ｇ）、チミン（Ｔ）、ウラシル（Ｕ）、２，６
−ジアミノプリン（ＤＡＰ）、ヒポキサンチン（Ｈ
ｘ）、又はＺであり；Ｒ1 及びＲ2 は同一か又は異な
り、互いに独立にそれぞれＯＲ4 、ＮＨ2 、ＮＨＲ5 、
又はＮ（Ｒ5)2 であり；若干の場合にＲ1 及びＲ2 は互
いに結合して環状基を形成し、他の場合にＲ1 又はＲ2
はＲ3 に結合して環状基を形成し；Ｒ3 は、ヒドロキ
シ、酸素、窒素及びハロゲンからなる群から独立に選ば
れる置換基により置換されているか又は置換されていな
いＣ1 〜Ｃ20アルキルを表わし；Ｒ3 が CH(CH2OR6)CH2
であるときにＲ1 及びＲ2 は各独立にＯＨを表わし、Ｒ
6 は加水分解できるエステル基であり；Ｒ4 は生理的に
加水分解できるエステル基例えば CH2C(O)NR5 2、CH2C
(O)OR5、CH2OC(O)R5、CH(R5)OC(O)R5 （Ｒ、Ｓ又はＲＳ
立体化学）、 CH2C(R5)2CH2OH又は CH2OR5 を表わし；
Ｒ4 はまたＲ5´であってもよいがしかしＲ4 とＲ5´は
同時にはアルキルではない；Ｒ5 は、ヒドロキシ、酸
素、窒素及びハロゲンからなる群から独立に選ばれる置
換基により置換されているか又は置換されていないＣ1
〜Ｃ20アルキル、アリール又はアリール−アルキルを表
わし；Ｒ5´は、ヒドロキシ、酸素、窒素及びハロゲン
からなる群から独立に選ばれる置換基により置換されて
いるか又は置換されていないＣ4 〜Ｃ20アルキル、アリ
ール又はアリール−アルキルを表わし；Ｚは独立に式
【００２４】
【化１３】
【００２５】から選ばれ、ＱはＨ、Ｃl 、NHR5、NR5 2、
NHC(O)R5、N[C(O)R5]2、 OH 又は N＝CHN(R5)2から独立
に選ばれる。本発明の範囲内には種々の互変異性形態で
存在できる式Ｉの化合物の薬学的に許容できる酸付加
塩、金属塩及び溶媒和物が含まれる。
【００２６】１観点において本出願は、式Ｉの化合物の
製法に関する。他の観点において本出願は、式Ｉの少く
とも１つの化合物の有効であり、非毒性である用量を投
与することを含む、哺乳動物におけるウイルス感染を治
療する方法としての式Ｉの化合物の使用に関する。本出
願の他の観点は、式Ｉの少くとも１つの化合物の有効で
あり、非毒性である用量を投与することを含む、腫瘍を
もつ哺乳動物中の腫瘍の増殖を阻止する方法としての式
Ｉの化合物の使用に関する。
【００２７】式Ｉの化合物はホスホナートヌクレオチド
のプロドラックであり、既知又は親ヌクレオチド類似体
と同様の利用性を有する。従って式Ｉの化合物は抗ウイ
ルス及び抗腫瘍物質として有用である。本発明の新規化
合物は、これらの新規化合物が経口的に活性である点で
それらの既知ヌクレオチド又はそれらの類似体より著し
い利点を提供する。
【００２８】本発明の最も好ましい化合物は後に列挙さ
れ、それらの製造及び確認に対する実験の詳細が後記さ
れる。特定の実施例により示されないものは類似の操作
により容易に製造される。本発明の化合物の好ましい例
は式II
【００２９】
【化１４】
【００３０】〔式中、Ｂ、Ｒ1 及びＲ2 は式Ｉにおいて
記載したとおりであるが、しかしＱが N＝CHN(R5)2であ
るときにＲ5 はＣＨ3 ではなく；Ｘは水素、メチル、CH
2OR6（Ｒ、Ｓ又はＲＳ立体化学）、ヒドロキシメチルあ
るいは置換又は不置換低級アルキルを表わし；Ｘが CH2
OR6 であるときにＲ1 及びＲ2 はさらにＯＨから独立に
選ぶことができ；Ｒ6 は加水分解できる基であり；しか
し、Ｘが CH2OR6 であり、Ｒ6 が CH2PhでないときにＲ
1 及びＲ2 はともにエトキシであることはなく；さらに
Ｒ1 がメトキシであり、Ｒ2 が水素であるときにＲ6 は
メチルではなく；さらにＲ1 がメトキシであり、Ｒ2 が
水素であるときにＲ6 はオクチルではない〕で示される
一般構造式を有する化合物である。
【００３１】本発明の化合物の他の好ましい例は式（II
I)
【００３２】
【化１５】
【００３３】（式中、Ｂ及びＲ1 は式Ｉにおいて記載し
たとおりであり；Ｘは式IIにおいて記載したとおりであ
り；Ｒ7 はＯＨ、ＮＨ2 、ＮＨＲ5 又はＮＲ5 2を表わ
し；Ｒ5 は式Ｉにおいて記載したとおりである）で示さ
れる一般構造式を有する化合物である。本発明の化合物
のなお他の好ましい例は式（IV）
【００３４】
【化１６】
【００３５】（式中、Ｒ8 及びＲ9 は同一か又は異な
り、互いに独立にそれぞれＮＲ12又は酸素であり；Ｒ10
及びＲ11は同一か又は異なり、互いに独立にそれぞれ水
素又はＲ 5 であり；Ｒ12は水素又は低級アルキルを表わ
し；ｍ及びｎは同一か又は異なり、互いに独立にそれぞ
れ０又は１であり；Ｂ及びＲ5 は式Ｉにおいて記載した
とおりであり；Ｘは式IIにおいて記載したとおりであ
る）で示される一般構造式を有する化合物である。
【００３６】本発明の化合物のなお他の好ましい例は式
Ｖ
【００３７】
【化１７】
【００３８】（式中、Ｒ13はＯＲ4 、ＮＨＲ5 、ＮＲ5 2
又はＯＨを表わすがしかしＲ13はＢがＡ又はＣであると
きにＯＨではなく；Ｂ、Ｒ4 及びＲ5は式Ｉにおいて記
載したとおりである）で示される一般構造式を有する化
合物である。こゝに及び特許請求の範囲中に使用される
「Ｃ1 〜Ｃ20アルキル」という語は（文脈から異なるこ
とが示されなければ）１〜２０個の炭素原子をもつ飽和
又は不飽和、枝分れ又は直鎖の炭化水素基例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ｔ−ブチルなどを意味する。個々の場合に異なっ
て示されなければこゝに及び特許請求の範囲中に使用さ
れる「置換又は不置換」という語は、原子、元素又は基
が水素原子を置換されたとみなされる炭化水素基を意味
する意図であり、前記置換アルキル基は、好ましくはヒ
ドロキシ、酸素、窒素及びハロゲンからなる群から選ば
れる一員で置換される。
【００３９】こゝに及び特許請求の範囲中に使用される
「プロドラッグ」という語は（文脈から異なることが示
されなければ）投与後に活性薬物に転化される活性薬物
の誘導体を示す。より詳しくは、それは活性遊離薬物を
遊離するようにエステル部分が加水分解されあるいはエ
ステル又はアミド部分が酸化開裂されることができるヌ
クレオチドホスホナート類抗ウイルス薬物の誘導体を示
す。生理的に加水分解できる基は体中で加水分解されて
親薬物そのものを生ずることによりプロドラッグとして
働き、従って本発明のプロドラッグは好ましくは経口的
に投与される。ホスホナートヌクレオチド類似体の合成
ホスホナートヌクレオチド類似体は既知化合物であり、
従って、化合物それ自体及びそれらの化学的合成は本発
明の一部ではない。多くのホスホナートヌクレオチド類
似体の合成が文献に記載されている。
【００４０】例えば、ホスホナートＰＭＥＡの合成がホ
ーリほか（ Holyand Rosenberg ) 、Collect. Czech. C
hem. Commum.,５２：２８０１（１９８７）、及びブロ
ンソン（ Bronson )ほか、「抗ウイルス物質としてのヌ
クレオチド類似体」、ＡＣＳシンポジウム・シリーズ４
０１、マーチン（ J. C. Martin ) 編、ｐ．７２、アメ
リカ化学会、ワシントン、Ｄ．Ｃ．（１９８９）中に開
示されている。
【００４１】ブロンソン（ Bronson )ほか、J. Med. Ch
em.,３２：１４５７〜１４６３（１９８９）は（Ｒ）−
２，３−ｏ−イソプロピリデングリセロールからのＨＰ
ＭＰＣの製造を開示している。ホーリ（ Holy ）ほかに
対する１９８８年１月２０日に発行された欧州特許出願
第２５3,４１２号にはピリミジン及びプリン塩基のＰＭ
Ｅ及びＨＰＭＰ類似体の製法が開示されている。
【００４２】最近ホーリ（ Holy ）ほか、Collect. Cze
ch. Chem. Commum.,５４：２１９０〜２２１０（１９８
９）には抗ウイルス性９−（２−ホスホニルメトキシエ
チル）アデニン（「ＰＭＥＡ」）の類似体としてプリン
及びピリミジン塩基のＮ−（２−ホスホニルメトキシ−
エチル）（「ＰＭＥ」）類似体の製造が記載されてい
る。合成法は複素環塩基又はそれらのＮ−又はＯ−置換
類似体のアルカリ金属塩のジエチル２−ｐ−トルエンス
ルホニルオキシエトキシメチルホスホナート、２−クロ
ロエトキシメチルホスホナート、又は２−ブロモエトキ
シメチルホスホナートによるアルキル化からなる。得ら
れた複素環塩基のＮ−（２−ジエトキシホスホニルメト
キシエチル）類似体をブロモトリメチルシランで処理し
てホスホン酸を得た。該ホスホン酸類はピリミジン類
（ウラシル、シトシン及びそれらの５−メチル類似
体）、プリン類（アデニン及びそのＮ−6 及びＣ（２）
−置換類似体、ヒポキサンチン、グアニン、６−ヒドラ
ジノプリン及び６−メチルチオプリンなど）及びそれら
の類似体（３−デアザアデニンなど）から製造された。
【００４３】ＨＰＭＰＡの合成はホーリほか（ Holy, R
osenberg and Dvorakova )、Collect. Czech. Chem. Co
mmum.,５４：２１９０（１９８９）中に開示されてい
る。ジアルキルホスホナート類の合成クアスト（ Quast
)ほか、Synthesis 、４９０（１９７４）はジクロロホ
スホナート類をホスホナート類と PCl5 との反応により
製造できることを示した：
【００４４】
【化１８】
【００４５】モエドリッツァー（ Moedritzer 、K. )、
ＣＡ ８２、８６３４０、はジクロロホスホナート類を
ジメチルホスホナート類と塩化チオニルとの反応により
製造できることを示した。
【００４６】
【化１９】
【００４７】ストウェル（ Stowell )ほか〔 Tetrahedr
on Lett., ３２６１（１９９０）〕はジクロロホスホナ
ート類をアルコール類又はアミン類と反応させてジアル
キルエステル類又はジアルキルアミド類を得ることがで
きることを示した：
【００４８】
【化２０】
【００４９】本発明の置換されたホスホナート類は次の
若干の方法により製造された： （１）ホスホナートと塩化チオニルとを反応させてジク
ロロホスホナートを得、それをさらに反応させてジ置換
ホスホナートを得る：
【００５０】
【化２１】
【００５１】（２）モノ置換ホスホナート類はジ置換ホ
スホナートの塩基加水分解により得た：
【００５２】
【化２２】
【００５３】（３）モノ置換ホスホナート類を前記のよ
うに塩素化し、異なるアルコール又はアミンと反応させ
て変動的に置換したホスホナート類を得た。
【００５４】
【化２３】
【００５５】（４）ジアシルオキシアルキルホスホナー
ト類は不置換ホスホナートと置換クロロメチルエステル
との反応により得た：
【００５６】
【化２４】
【００５７】プロドラッグの経口生物学的利用能の決定
のためのプロトコルラットの群、一郡３ラット、にＰＭ
ＥＡ３０mg／kgの１回 iv 用量又はＰＭＥＡ又はＰＭＥ
Ａプロドラツグ３０mg当量／kgの１回経口用量を与え
た。尿を０〜２４時間、及び２４〜４８時間間隔で捕集
し、ＰＭＥＡの濃度について分析した。尿の***データ
を基にしてＰＭＥＡの生物学的利用能及びプロドラツグ
として与えたときのＰＭＥＡの生物学的利用能を決定し
た。結果は次に示されている。
【００５８】 ＊＊ モノエチルエステルとして検出
【００５９】 ＰＭＥＡプロドラッグのＨＳＶ−２（Ｇ株） に対する試験管内活性 化 合 物 実施例No． ID50( μg/ｍL)a 毒性（μg/ｍl) １(PMEA) 39 >166 ９ 0.28 100 1２ 0.17 100 1３ <0.1 100 1４ 3.3 100 1５ 8.1 100 1６ >100 100 2２ 110 >166 3４ 42 >166 3５ 34 >166 ａ プラーク形成の５０％低下を与える用量
【００６０】式Ｉの化合物は既知薬学的担体及び賦形剤
を用いて常法で経口又は非経口使用のために配合するこ
とができ、またそれらを単位剤形で、又は多用量容器中
で提供できる。組成物は錠剤、カプセル剤、溶液、懸濁
液又は乳濁液の形態であることができる。これらの化合
物はまた普通の坐剤基剤例えばカカオ脂又は他の脂肪物
質を用いて坐剤として配合することができる。化合物
は、望むならば他の抗ウイルス抗生物質と組合せて投与
することができる。
【００６１】単位剤形で提供するとき、組成物は式Ｉの
活性成分約0.１〜１００mg／kg／用量を含むことができ
る。式Ｉの化合物の投薬量は患者の体重及び年令並びに
疾患の個々の性質及び重さのような因子により考慮さ
れ、これは医師の裁量内にある。成人治療のための投薬
量は投与の頻度及び経路により変動することができる。
以下の実施例は単に例示のために意図され、本発明を領
域又は範囲を制限すると解すべきではない。温度はすべ
て特定しないときに℃である。核磁気共鳴（ＮＭＲ）ス
ペクトル特性は対照基準としてのテトラメチルシラン
（ＴＭＳ）に対する百万分率（ ppm )で表わされた化学
シフト（δ）を示す。他に示した場合を場合を除き 1Ｈ
スペクトルは３００ＭＨz で記録され、13Ｃスペクトル
は７５ＭＨz で記録された。プロトンＮＭＲスペクトル
データ中の種々のシフトに対して示される相対面積は分
子中の個々の官能型の水素原子の数に相当する。ＮＭＲ
帰属は次の位置番号付与体系
【００６２】
【化２５】
【００６３】に基づく。多重度に関するシフトの性質は
ブロード一重線（ｂｓ）、一重線（ｓ）、多重線
（ｍ）、二重線（ｄ）、二重線の二重線（ｄｄ）、三重
線（ｔ）、又は四重線（ｑ）として示される。結合定数
はヘルツで示される。特定しなければ用いた略号はＡＣ
Ｓ様式ガイドに登録された標準アメリカ化学会（ＡＣ
Ｓ）略号である。赤外（ＩＲ）スペクトルの記載には官
能基帰属値をもつ吸収波数（ｃｍ−１）のみ示してあ
る。化合物はすべて元素分析又は高分解能質量分光測定
（ＨＲＭＳ）により満足な値を与えた。 Ｉ．表１中に列挙した化合物に対する一般実験法 表１中に挙げた化合物は表の末端に示した方法により合
成した。反応時間、温度及び収率が表１中に示されてい
る。実施例の構造は表１の上部に示した化学式１又は２
に相当する。すべての化合物に対するスペクトルデータ
は後続する実施例中に示されている。
【００６４】
【表１】
【００６５】
【表２】
【００６６】
【表３】
【００６７】
【表４】
【００６８】
【表５】
【００６９】
【表６】
【００７０】表１の化合物に対する合成の方法 Ａ： ＰＭＥＡ（１）1.００ｇ（3.６６ミリモル）の塩
化チオニル５０ｍl 中の懸濁液を１時間還流した（反応
式１参照）。均一な橙赤色溶液を冷却させ、溶媒を真空
で除去すると粗ジクロロホスホナート（２）が得られ
た。ジクロリドをアルコール又はアミン（３）中に加
え、表１中に示した温度でその時間かくはんした。反応
混合物が室温に冷却した後、溶媒を真空で除去した。
【００７１】残留物を３０ｍｍフラッシュクロマトグラ
フィーカラムで精製し、１０％MeOH／CH2Cl2で溶離して
化合物（４）を得た（反応式１参照）。
【００７２】
【化２６】
【００７３】Ｂ： 化合物（４）の水性懸濁液に４当量
の NaOH を加え、表１中に示した時間及び温度で処理し
た（反応式２参照）。混合物を室温に冷却させ、酸を用
いて pＨ８にした。溶媒の大部分を蒸発させ、残留物を
Ｃ−１８シリカゲルカラムで精製し、０〜２５％MeOH／
H2O の勾配で溶離した。生成物を含む画分を合わせて蒸
発し、化合物（５）を得た（反応式２参照）。
【００７４】
【化２７】
【００７５】Ｃ： この反応は方法Ａと同様に行なった
が、しかし粗ジクロロホスホナート（２）をアルコール
又はアミン（３）の添加前に塩化メチレン３０ｍl 中に
懸濁した（反応式Ｉ参照）。 Ｄ： この反応は方法Ｂと同様に行なったが、しかし室
温に冷却した後反応混合物を pＨ1.５に酸性化した（反
応式２参照）。 Ｅ： この反応は方法Ｂと同様に行なったが、しかし室
温に冷却した後反応混合物を水２０ｍl 中に懸濁させ
た。混合物を pＨ約３〜４まで酸性化した。生じた固体
を捕集し、水で洗浄した。濾液を０℃に冷却し、生じた
固体を捕集し、冷水で洗浄した。固体を合わせて0.００
５mmで一夜乾燥してモノオクチル−ＰＭＥＡ１０６mg
（0.２３ミリモル）を得た。 Ｆ： この反応は方法Ａと同様に行なったが、しかし粗
ジクロロホスホナート（２）をアルコール又はアミン
（３）の添加前にアセトニトリル３０ｍl 中に懸濁させ
た（反応式Ｉ参照）。 表１にあげた化合物に対する特定の実験法
【００７６】実施例１ ９−（２−ホスホニルメトキシ）エチルアデニン（ＰＭ
ＥＡ）の合成 ＰＭＥＡジイソプロピルエステル（７5.５ｇ、0.２１モ
ル）の無水アセトニトリル８００ｍl の溶液にブロモト
リメチルシラン（２５８ｇ、1.６９モル）を加えた。生
じた透明黄色溶液をアルゴン気流下に室温で約１６時間
かくはんした。反応混合物を減圧で濃縮し、黄色残留物
を高真空下に約５時間置いた。次いで水４００ｍl を加
えると直ちに白色沈殿が形成された。アセトン５００ｍ
l を加え、淡黄色スラリーを室温で約１４時間かくはん
した。固体を濾過により捕集し、アセトン１５０ｍl で
２回及び無水エーテル１５０ｍl で１回洗浄した。濾液
から追加部分の固体を捕集し、ＰＭＥＡ合計５5.０ｇ
（９０％）を灰白色結晶固体として得た。
【００７７】m.p.＞250 ℃；ＵＶmax (H2O) 208 nm（ε
＝19,600）260 nm（ε＝14,100）；ＵＶmax (0.1 N HC
l) 210 nm（ε＝19,000）260 nm（ε＝13,700）；ＵＶ
max (0.1 N HaOH) 216 nm （ε＝9,600 ）262 nm（ε＝
14,500）； 1H NMR (DMSO-ｄ 6 ）δ 8.14 (ｓ，１H ),
8.13 (s, １H ）, 7.27（br s, ２H ，NH2)，4.32 (t,
Ｊ=5, ２H, H-1´), 3.87 (t, Ｊ=5, ２H, H-2´), 3.5
9 (d, Ｊ=9, ２H, H-4´）, 13C NMR (DMSO-ｄ 6 ）δ 1
51.10 (C-6), 148.70 (C-2), 146.28 (C-4), 143.80 (C
-8), 118.05 (C-5), 69.94 ( d, Ｊ=10, C-2´), 66.27
（ d, Ｊ＝160, C-4´), 43.15（ C-1´).
【００７８】実施例２ ＰＭＥＡ、ジイソプロピルエステル アデニン（２1.２ｇ、１５７ミリモル）、メタンスルホ
ン酸２−〔（ジイソプロピルホスホニル）メトキシ〕エ
チル（５0.０ｇ、１５７ミリモル、ブロンソン（ J. J.
Bronson )ほかにより J. Med. Chem., ３２；１４５７
（１９８９）に記載された操作に従って製造）、及び炭
酸セシウム（５6.０ｇ、１７３ミリモル）の無水ＤＭＦ
１６０ｍl 中のスラリーを、機械かくはん機及びアルゴ
ン送入アダプターを備えた三口５００ｍl 丸底フラスコ
中で１２０℃に加熱した。反応混合物を１２０℃で約５
時間かくはんし、次いで室温に冷却させた。不溶物質を
濾過により除去し、濾液を減圧で濃縮して黄色固体６６
ｇを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１
０：１、３％〜５％〜７％MeOH／CH2Cl2で溶離）により
精製し灰白色固体３３ｇを得た。酢酸エチルから再結晶
しＰＭＥＡ、ジイソプロピルエステル３0.１ｇ（５４
％）を白色固体として得た。
【００７９】Ｍp 136-138 ℃；ＵＶmax (MEOH) 262 nm
（ε＝14,360）; 1H NMR ( DMSO-ｄ 6 ）δ 8.15 (s, １
H), 8.09 (ｓ，１H), 7.21（br s, exch,２H ，NH2)，
4.50（見掛け八重線、Ｊ=6.5 H, 2H，2POCＨ )，4.34
（ｔ，Ｊ=5 H, 2H, NCＨ 2 ），3.91（ t, Ｊ=5Hz, ２H,
CＨ 2OCH2P )，3.79（ d，Ｊ=8Hz, 2H, OCＨ 2P )，1.18
( d, Ｊ=6.5H, 6H, POCH(CＨ 3)2], 及び 1.13 ( d,Ｊ=
6.5Hz, 6H，POCH(CＨ 3) 2]) ; 13C NMR (DMSO-ｄ 6 ）δ
155.86 (C-6), 152.23 (C-2), 149.46 (C-4), 140.90
(C-8), 118.57 (C-5), 70.22 ( d, Ｊ=10Hz, POＣH),
70.05 (d, Ｊ=12Hz, (ＣH2OCH2P)，64.50 (d, Ｊ＝165H
z, OＣH2P ), 42.35 ( NＣH2), 23.61[ d, Ｊ＝７H, P
OCH(ＣH3)2] ，及び 23.52 [ d, Ｊ＝7Hz, POCH(Ｃ
H3)2] ; 質量スペクトル（メタンＤＣＩ），ｍ／ｅ（相
対強度）358 (M+H, 100), 334 (10), 316 (10)。
【００８０】元素分析；計算値： C14H24N5O4P ;Ｃ，４
7.０６； Ｈ，6.７７； Ｎ，１9.６０． 測定値： Ｃ，４7.０６； Ｈ，7.０４； Ｎ，１9.６
５．
【００８１】実施例３ ＰＭＥＡ、（モノメチル、モノフェニル）エステルの合
成 フェノールとジクロロホスホニル−ＰＭＥＡとの反応の
粗残留物（一般法Ｆ参照）をフラッシュクロマトグラフ
ィーカラムで精製し、１０％MeOH／CH2Cl2で溶離した。
２化合物が得られた。ＰＭＥＡ、ジフェニルエステルが
初めに（３８％）、次いでＰＭＥＡ、モノメチル、モノ
フェニルエステル（１６％）が溶離した。
【００８２】Ｍp 70-72 ℃. 1H NMR ( ｄ 6-DMSO) 8.13
(1H, s, H-8), 8.08 (1H, s, H-2), 7.32 (2H, t, J=
8, ArH), 7.20 (2H, s, NH2), 7.17 (1H, t, J=7, Ar
H), 7.00 (2H, d, J=8.5, ArH), 4.34 (2H, t, J=5, H-
1´), 4.02 (2H, dd, J=8.3, H-4 ´), 3.91 (2H, t, J
=5, H-2´), 3.67 (3H, d, J=11, CH3). 13C NMR (ｄ 6
-DMSO； 90MHz), 156.20 (C-6), 152.84 (C-2), 150.07
(ArC, d, J=8), 149.85 (C-4), 141.79 (C-8), 130.3
1, 125.64, 120.77 (ArC), 118.84 (C-5), 70.87 (C-2
´, d, J=11), 63.53 (C-4´, d, J=163), 53.83 (CH3,
d，J=8), 43.01 (C-1´. IR (KBr) 3270, 3110, 167
0, 1600, 1484. MS (FAB) 364 (M+H, 100). 元素分析；計算値： C15H18N5O4P・ 0 .16H2O ：Ｃ，４
9.２０； Ｈ，5.０４； Ｎ，１9.１３． 測定値： Ｃ，４9.５１； Ｈ，4.９２； Ｎ，１8.７
３．
【００８３】実施例４ ９−（２−ホスホニルメトキシ）エチルヒポキサンチン
（ＰＭＥＨx ）、モノイソプロピルエステルの合成 ６−クロロ−９−（２−ホスホニルメトキシ）エチルプ
リン、ジイソプロピルエステル（１ｇ、2.６５ミリモ
ル）の１Ｎ− NaOH ２７ｍl 中の溶液を１時間加熱還流
し、室温に冷却させ、１Ｎ−ＨＣl で pＨ１になし、減
圧で濃縮した。残留物をＣ−１８シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより精製し、２０％MeOH／H2O で溶離
して表題化合物0.５１ｇ（６８％）を得た。
【００８４】Ｍp 192-194 ℃. 1H NMR (d6-DMSO) 12.2
7 (1H, br s, NH), 8.04, 8.02 (2H, 2s, H-2, H-8),
4.39 (1H, septet, J=6, C Ｈ(CH3)2), 4.30 (2H, t, J
=5, H-1´), 3.85 (2H, t, J=5, H-2´), 3.65 (2H, d,
J=8.5, H-4´ ), 1.10 (6H, d, J=6, CH3). 13C NMR
(D2O) 157.57 (C=0), 149.94, 149.72 (C-2, C-4), 14
3.02 (C-8), 119.94 (C-5), 72.09 （ＣH(CH3)2, d, J=
6), 71.70 (C-2´, d, J=13), 67.80 (C-4´, d, J=16
0), 47.05 ( C-1´), 25.28 (CH3, d, J=4), IR (KBr)
3423, 2979, 1716, 1642, 1587, 1562. MS (FAB) 317
(M+H, 100). 元素分析；計算値： C11H17N4O5P・ 0.4 H2O：Ｃ，４0.
９５； Ｈ，5.５３； Ｎ，１7.３７． 測定値： Ｃ，４1.１９； Ｈ，5.６８； Ｎ，１7.５
１．
【００８５】実施例５ ６−クロロ−９−（２−ホスホニルメトキシ）エチルプ
リン、ジイソプロピルエステルの合成 ６−クロロプリン9.８６ｇ（６3.８ミリモル）の無水Ｄ
ＭＦ３５０ｍl 中の高速かくはん溶液に水素化ナトリウ
ム（鉱油中８０％）1.９１ｇ（６3.８ミリモル）を加え
た。不均一混合物を９５℃で約２０時間加熱し、室温に
冷却し、減圧で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマト
グラフィーにより精製し、５％MeOH／CH 2Cl2で溶離し、
表題化合物4.５３ｇを得た。
【００８６】1H NMR (d6-DMSO) 8.76 (1H, s, H-8), 8.
63 (1H, s, H-2), 4.82 (2H, t, J=5, H-1´), 4.42 (
2H, 七重線、J=6, CH(CH3)2, 3.93 (2H, t,J=5, H-2
´), 3.75 (2H, d, J=8, H-4´), 1.11 (6H, d, J=6, C
H3), 1.05 (6H, d, J=6, CH3). 13C NMR (d6-DMSO) 152.
44 (C-6), 151.88 (C-2), 149.39 (C-4), 148.13 (C-
8), 131.13, (C-5), 70.24 (ＣH(CH3)2, d，J=6), 70.0
0 (C-2´, d, J=11), 64.64 (C-4´, d, J=165), 43.43
( C-1´), 23.65 (CH3, d，J=4.5), 23.47 (CH3, d ，
J=4.5). IR (KBr) 3459, 3077, 2982, 2936, 1564. M
S ( メタン／DCI) 377 (M+H, 100). 元素分析；計算値： C14H22N4O4ClP：Ｃ，４4.６３；
Ｈ，5.８９； Ｎ，１4.８７． 測定値： Ｃ，４4.４０； Ｈ，5.９３； Ｎ，１4.５
３．
【００８７】実施例６ ９−（２−ホスホニルメトキシ）エチルプリン、ジイソ
プロピルエステルの合成 ６−クロロ−９−（２−ホスホニルメトキシ）エチルプ
リン、ジイソプロピルエステル（0.９４ｇ、2.５ミリモ
ル）のエタノール／シクロヘキセン（１：１）２０ｍl
中の溶液に Pd(OH)2／C 0.５ｇを加えた。反応混合物を
約２０時間還流かくはんし、熱エタノールで希釈し、セ
ライトを通して濾過した。濾液を減圧で濃縮し、残留物
をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１０％
MeOH／CH 2Cl2で溶離し表題プリン0.４９ｇ（５８％）を
澄明黄色油状物質として得た。
【００８８】1H NMR (d6-DMSO) 9.14, 8.92, 8.55 (3H,
3s, H-2, H-6, H-8), 4.47 (2H, t, J=5, H-1´), 4.4
2 ( 2H, 七重線、J=6, CＨ(CH3)2), 3.94 (2H, t, J=5,
H-2´), 3.77 (2H, d, J=8, H-4´), 1.12 (6H, d, J=
6, CH3), 1.05 (6H, d, J=6,CH3). IR 3459, 2982, 29
37, 1597, 1581, 1506. MS ( メタン／DCI) 343 (M+H,
100), 329 (12), 301 (50) 元素分析；計算値： C14H23N4O4P・0.25 H2O：Ｃ，４8.
５０； Ｈ，6.８３； Ｎ，１6.１６． 測定値： Ｃ，４8.５５； Ｈ，6.７１； Ｎ，１5.８
８．
【００８９】実施例７ 実施例２１及び実施例２７の製造に必要なヒドロキシア
セトアミドの合成 （ａ）２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド ２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド１0.５ｇ
（0.０７０２モル）の氷酢酸３５ｍl 中の溶液を約１６
時間還流した。溶媒を減圧で除去し、酢酸の最後の痕跡
をトルエンと共沸的に除去した。残留物をメタノール１
２５ｍl 中に溶解し、ナトリウムメトキシド１0.８５ｇ
（0.２０モル）を加えた。反応混合物を約３時間かくは
んし、ダウエックス（ Dowex )５０×８−２００酸性イ
オン交換樹脂で中和した。溶媒を真空で除去し、残留物
をフラッシュクロマトグラフィーカラムで精製し、ヘキ
サン／酢酸エチル１：１で溶離し、２−ヒドロキシ−
Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド6.７５ｇ（７３％）を得
た。 （ｂ）２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアセト
アミドＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン４4.５ｇ（0.４４
モル）のヘキサン１２５ｍl 中の−７８℃に冷却した溶
液にクロロアセチルクロリド１7.６ｍl （0.２２モル）
を滴加した。添加が終った後冷却浴を除き、かくはんを
約３０分間続けた。イソプロピルアンモニウムニウムク
ロリドをセライトに通す濾過により除去し、濾液をスト
リップして２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアセト
アミド３0.５ｇ（７７％）を得た。この化合物を前記の
ように加水分解して２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジジイソ
プロピルアセトアミドを４５％収率で得た。
【００９０】実施例８ 実施例３４の製造に必要なジフルオロアルコールの合成 （ａ）２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−
１−オール １，３−ジアセチルアセトン9.０７ｇ（0.０５２１モ
ル）のＤＡＳＴ２０ｍl 中の溶液を２２℃で２日間かく
はんし、酢酸エチルで希釈し、飽和 NaHCO3 及び水で洗
浄し、次いで Na2SO4上で乾燥し、濃縮して１，３−ジ
アセチル−２，２−ジフルオロプロパン9.５４ｇを得
た。ジアセチル−ジフルオロプロパン（7.５３ｇ、３8.
４ミリモル）をメタノール３００ｍl 中に溶解し、ナト
リウムメトキシド6.４５ｇ（１１９ミリモル）を加え
た。２２℃で約2.５時間かくはんした後反応混合物をダ
ウエックス５０×８−２００酸性イオン交換樹脂で中和
し、濾過し、ストリップして表題化合物3.７ｇ（８６
％）を得た。
【００９１】実施例９ ＰＭＥＡ、ジ（ピバロイルオキシメチルエステル）の合
成 ＰＭＥＡ1.００ｇ（3.６６ミリモル）の無水ＤＭＦ１５
ｍl 中の高速かくはん溶液にＮ，Ｎ´−ジシクロヘキシ
ル−４−モルホリンカルボキサミジン2.０８ｇ（7.３２
ミリモル）及びピバル酸クロロメチル2.７５ｇ（１8.３
３ミリモル）を加えた。不均一混合物は約１５分後に均
一になり、次いで２２℃で約３６時間かくはんした。不
溶解物を濾去し、濾液を減圧で濃縮した。次いで残留物
を水（５０ｍl ）及びトルエン（５０ｍl ）の間に分配
させ、分離し、次いで水層をトルエン（２×５０ｍl）
で抽出した。トルエン層を合わせて減圧で濃縮した。残
留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、５
％MeOH／CH2Cl2で溶離し、表題化合物0.５９ｇ（３２
％）を得た。
【００９２】1H NMR (CDCl3) 8.32 (1H, s, H-8), 7.9
1 (1H, s, H-2), 5.77 (2H, s, NH2), 5.63 (4H, m, CH
2OP), 4.37 (2H, t, J=5.0, H-1´), 3.92 (2H, t, J=
5.0,H-2´), 3.82 (2H, d, J=7.7, H-4´), 1.18 (18H,
s, CH3). 13C NMR (CDCl3) 177.55(C-0), 156.23 (C
-6), 153.45 (C-2),150.48 (C-4), 142.05 (C-8), 119.
85 (C-5), 82.04 (CH2OP, d, J=6.0), 71.70 ( C-2´,
d, J=9.8), 65.86 (C-4´, d, J=167), 43.63 ( C-1
´), 38.95 (ＣC(=0), 27.11 (CH3). IR(KBr) 3366, 3
178, 2976, 1754, 1660, 1600. MS ( イソブタン／DC
I) 502 (M+H,100). 元素分析；計算値： C20H32N5O8P：Ｃ，４7.９０；
Ｈ，6.４３； Ｎ，１3.９６． 測定値： Ｃ，４8.０２； Ｈ，6.２７； Ｎ，１3.６
３．
【００９３】実施例１０ ＰＭＥＡ、（モノイソプロピル、モノピバロイルオキシ
メチル）エステルの合成 モノイソプロピルＰＭＥＡ（実施例１１）２００mg（0.
６ミリモル）の無水ＤＭＦ５ｍl 中の高速かくはん溶液
にＥt3Ｎ0.８３ｍl （6.０ミリモル）及びピバル酸クロ
ロメチル0.４５ｇ（3.０ミリモル）を加えた。不均一混
合物はＥt3Ｎの添加後均一になり、次いで２２℃で約３
日間かくはんした。混合物を減圧で濃縮し、残留物をシ
リカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１０％MeOH
／CH2Cl2で溶離して表題化合物１９０mg（７４％）を得
た。
【００９４】実施例１１ ＰＭＥＡ、モノコリンエステルの合成 ＰＭＥＡ2.００ｇ（7.３３ミリモル）の塩化チオニル３
０ｍl 中の懸濁液を約１時間還流した。均一橙赤色溶液
を冷却させ、溶媒を真空で除去して粗ジクロロホスホナ
ートを得た。ジクロリドをアセトニトリル４０ｍl中に
加え、次いで無水エチレングリコール2.００ｇ（３2.３
４ミリモル）を加え、約１６時間還流した。２２℃に冷
却した後溶媒を真空で除去した。残留物をシリカゲルク
ロマトグラフィーにより精製し、MeOH／CH2Cl2／NH4OH
３０／７０／１で溶離してモノ（クロロエチル）エステ
ル1.４２ｇ（６５％）を得た。
【００９５】前記化合物４６０mg（1.３７ミリモル）の
MeOH３０ｍl 中の懸濁液を０℃においてMe3Nガスで飽和
した。次いで反応混合物を金属ボンベ中に密閉し、６５
℃で約２日間加熱した。反応混合物を２２℃に冷却した
後溶媒を真空で除去し、残留物をＣ−１８クロマトグラ
フィーにより精製し、１５％MeOH／H2O で溶離して表題
化合物２７０mg（ＰＭＥＡから３５％）を得た。1 H NMR(CD3OD) 8.24(1H, s, H-8), 8.20(1H, s, H-2),
4.42(2H, t, J=5.0, H-1′), 4.12(2H, ＣＨ 2CH2OP),
3.89(2H, t, J=5.0, H-2′), 3.64(2H, d, J=9.0, H-
4′), 3.47(2H, m, CH2OP), 3.14(9H, s, CH3). 13C NM
R(CD3OD) 157.55 (C-6), 154.03(C-2), 151.02(C-4), 1
44.02(C-8),120.15(C-5),72.04(C-2′), 68.24(C-4′,
d, J=159), 68.05(CH2OP), 60.10 (ＣH2CH2OP, d, J=4.
9), 55.02(CH3), 54.98(CH3), 54.92(CH3), 44.95( C-
1′). IR(KBr) 3396, 1648, 1602, 1480. MS(FAB) 359
(M+H,30). 元素分析：計算値：C13H23N6O4P ・2.5H2O: Ｃ，３8.６
０； Ｈ，7.００； Ｎ，２0.７８． 測定値：Ｃ，３8.２６； Ｈ，6.６０； Ｎ，２0.４
７．
【００９６】実施例１２ ＰＭＥＡ、ジ−（プロピオニルオキシメチルエステル）
の合成 ＰＭＥＡ1.００ｇ（3.６６ミリモル）の無水ＤＭＦ１５
ｍl 中の高速かくはん溶液にＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシ
ル−４−モルホリンカルボキサミジン2.０８ｇ（7.３２
ミリモル）及びプロピオン酸クロロメチル2.２３ｇ（１
8.３ミリモル）を加えた。不均一混合物は３０分以内に
均一になり、次いで２２℃で約５日間かくはんした。不
溶解物を濾去し、濾液を減圧で濃縮した。残留物を２回
シリカゲルクロマトグラフィー（２００：１）で精製し
て５％MeOH／CH2Cl2で溶離し、表題化合物0.１４ｇ（９
％）を得た。1H NMR(CDCl3) 8.29(1H, s, H-8), 7.88(1
H, s, H-2), 5.65(2H, s, NH2), 5.60(4H, m, CH2OP),
4.35(2H, t, J=5.0, H-1′), 3.89(2H, t, J=5.0, H-2
′), 3.80(2H, d, J=7.8, H-4 ′), 2.34(4H, q, J=7.
5, CH3CＨ 2), 1.10(6H, t, J=7.5, CH3). IR(KBr) 329
0, 3122, 1766, 1666, 1602. MS(FAB) 446(M+H, 100). 元素分析：計算値：C16H24N5O8P1: Ｃ，４3.１５；
Ｈ，5.４３； Ｎ，１5.７２． 測定値：Ｃ，４3.０７； Ｈ，5.４６； Ｎ，１5.４
２．
【００９７】実施例１３ ＰＭＥＡ、ジ（イソブチリルオキシメチルエステル）の
合成 ＰＭＥＡ1.００ｇ（3.６６ミリモル）の無水ＤＭＦ１５
ｍl 中の高速かくはん溶液にＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシ
ル−４−モルホリンカルボキサミジン2.０８ｇ（7.３２
ミリモル）及びイソ酪酸クロロメチル2.４８ｇ（１8.３
ミリモル）を加えた。不均一混合物は３０分以内に均一
になり、次いで２２℃で約５日間かくはんした。混合物
を減圧で濃縮し、水（５０ｍl ）及びトルエン（５０ｍ
l ）の間に分配させた。水層をトルエン（２５０ｍl ）
で抽出し、有機層を合わせて減圧で濃縮した。残留物を
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、５％MeOH
／CH2Cl2で溶離して表題化合物0.１６ｇ（９％）を得
た。1H NMR(CDCl3) 8.31(1H, s, H-8), 8.28(1H, s, H-
2), 5.68(2H, s, NH2), 5.59(4H, m, CH2OP), 4.33(2H,
t, J=5.0, H-1′), 3.88(2H, t, J=5.0, H-2 ′), 3.7
8(2H, d, J=7.7H, H-4′), 2.52(2H, 見掛け七重線, J=
7.0, CH), 1.11(6H, d, J=7.0, CH3). IR(KBr) 3360, 2
980, 1758, 1660, 1602. MS(イソブタン／DCI)474(M+H,
100). 元素分析：計算値：C18H28N5O8P1・0.65 H2O: Ｃ，４4.
５６； Ｈ，6.０９； Ｎ，１4.４４． 測定値：Ｃ，４5.６７； Ｈ，5.９６； Ｎ，１4.７
９．
【００９８】実施例１４ ＰＭＥＡ、（モノエチル、モノイソブチリルオキシメチ
ル）エステルの合成 モノエチルＰＭＥＡ４００mg（1.３３ミリモル）の無水
ＤＭＦ１５ｍl 中の高速かくはん溶液にEt3N2.００ｍl
（１4.３ミリモル）及びピバル酸クロロメチル1.０ｇ
（6.７ミリモル）を加えた。不均一混合物はEt3Nの添加
後均一になり、次いで２２℃で２日間かくはんした。混
合物を減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラ
フィーにより精製し、１０％MeOH／CH2Cl2で溶離して表
題化合物１８０mg（３３％）を得た。1 H NMR(CDCl3) 8.32(1H, s, H-8), 7.92(1H, s, H-2),
5.74(2H, s, NH2), 5.62(2H, m, OCH2OP), 4.38(2H, t,
J=5.0, H-1 ′), 4.10(2H, m, CH3ＣＨ 3CH2OP),3.92(2
H, t, J=5.0, H-2 ′), 3.79(2H, d, J=8.0, H-4 ′),
1.27(3H, t, J=7.0, ＣＨ 3CH2), 1.18(9H, s, (（ＣH3)
C). 13C NMR(CDCl3) 176.87(C=0), 155.40(C-6), 152.9
4(C-2), 149.8(C-4), 141.51(C-8), 119.7(C-5), 81.85
（ＣH2OP, d, J=6.2), 71.26(C-2′, d, J=10.2), 65.
46(C-4 ′, d, J=167), 62.73（ＣH2CH3, d, J=7.0), 4
3.49(C-1 ′), 38.70((CH3)3 Ｃ), 26.84((ＣH3)3C), 1
6.27(CH 2ＣH3, d, J=5.8), IR(KBr) 3288, 3120, 2982,
1752, 1666, 1600. MS(FAB) 416(M+H, 100). 元素分析：計算値：C16H26N5O6P1・0.5H2O: Ｃ，４5.２
８； Ｈ，6.４１； Ｎ，１6.５１． 測定値：Ｃ，４5.４７； Ｈ，6.３４； Ｎ，１6.５
５．
【００９９】実施例１５ ＰＭＥＡ、モノピバロイルオキシメチルエステルの合成 水素化ナトリウム（0.９５ｇ、８０％、３1.７ミリモ
ル）及びベンジルアルコール（6.８ｍl 、６3.５ミリモ
ル）の無水ＤＭＳＯ（５０ｍl ）中の溶液にかくはん下
にＰＭＥＡ、ジフェニルエステル（3.４ｇ、８ミリモ
ル、実施例２６）のＤＭＳＯ（５０ｍl ）中の溶液を加
えた。混合物を２２℃で１時間かくはんし、約２５ｍl
の体積に濃縮した。EtOAc （２００ｍl ）を加え、沈殿
を真空濾過により捕集した。沈殿をＣ−１８クロマトグ
ラフィーにより精製し、２０％MeOH／H2O で溶離し、Ｐ
ＭＥＡ、モノベンジルエステル、ナトリウム塩2.０９ｇ
（６８％）を得た。
【０１００】無水ＤＭＦ１４ｍl 中の前記化合物６００
mg（1.５６ミリモル）にEt3N2.１６ｍl （１5.５ミリモ
ル）及びビバル酸クロロメチル1.４４ｇ（9.６１ミリモ
ル）を加えた。混合物を２２℃で２日間かくはんし、減
圧で濃縮し、生じた残留物を粗状態で次の段階に用い
た。粗混成エステル（３００mg）のEtOH１７ｍl 及びH2
O １７ｍl 中のかくはん溶液にシクロヘキセン3.４５ｍ
l 及び２０％Pd(OH)2 ／Ｃ0.２２５ｇを加えた。混合物
を１時間加熱還流し、減圧で濃縮し、残留物をＣ−１８
クロマトグラフィーにより精製し、１００％H2O で溶離
して表題化合物２７０mg（ＰＭＥＡ、ジフェニルエステ
ルから３１％）を得た。1 H NMR(d6-DMSO) 8.09(2H, s, H-8, H-2), 7.17(2H, s,
NH2), 5.44(2H, m, CH2OP), 4.26(2H, t, J=5.0, H-
1′), 3.83(2H, t, J=5.0, H-2′), 3.47(2H, d,J=8.
0, H-4 ′), 1.04(9H, s, CH3). 13C NMR(d6-DMSO) 17
6.70(C=0), 155.98(C-6), 152.39(C-2), 149.55(C-4),
141.30(C-8), 118.59(C-5), 83.14 (CH2OP),69.89(C-
2′), 64.5( C-4′), 42.84(C-1′), 38.13((CH3)3
Ｃ), 26.69(CH3).IR(KBr) 3360, 1742, 1648, 1602.MS
(FAB) 386(M-H, 100). HRMS: 計算値：３８8.１３８６． 測定値：３８8.１３７７．
【０１０１】実施例１６ ＰＭＥＡ、（モノイソプロピル、モノフェニル）エステ
ルの合成 モノフェニルＰＭＥＡ0.７５ｇ（2.１ミリモル）の塩化
チオニル２０ｍl 中の懸濁液を１時間還流した。均一な
橙赤色溶液を冷却し、溶媒を減圧で除去して粗モノクロ
ロホスホナートを得た。残留物をイソプロピルアルコー
ル４０ｍl 中に加え、２２℃で１６時間かくはんした。
溶媒を真空で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラ
フィーにより精製し、１０％MeOH／CH2Cl2で溶離して表
題化合物0.２４ｇ（２９％）を得た。Mp 96-99℃. 1H N
MR(CDCl3) 8.31(1H, s, H-8), 7.87(1H, s, H-2), 7.19
(5H, m, Ph), 5.96(2H, s, NH2), 4.80(1H, 見掛け七重
線, J=6.2, CH),4.36(2H, t, J=5.0, H-1′), 3.93(2H,
t, J=5.0, H-2′), 3.86(2H, d, J=7.9, H-4′), 1.
26(3H, d, J=6.2, CH3). 1.21(3H, d, J=6.2, CH3). 13
C NMR(CDCl3) 155.52(C-6), 152.88(C-2), 150.13(ArC,
d, J=8.3), 149.89(C-4), 141.46(C-8), 129.71(ArC),
125.14(ArC), 120.50(ArC, d, J=4.5), 119.43(C-5),
72.65(CH, d, J=7.3), 71.18( C-2′, d, J=10.6), 65.
27( C-4′, d, J=167.5), 43.45(C-1′),23.93(CH3, d,
J=4.5), 23.82(CH3, d, J=4.5). IR(KBr) 3290, 311
6, 1670, 1600. MS(イソブタン／DCI) 392(M+H, 100).
元素分析：計算値：C17H22N5O4P:Ｃ，５2.１７； Ｈ，
5.６６； Ｎ，１7.８９． 測定値：Ｃ，５2.０１； Ｈ，5.５７； Ｎ，１7.６
４．
【０１０２】実施例１７ ＰＭＥＡ、（モノ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、モ
ノピバロイルオキシメチル）エステルの合成 ＰＭＥＡ、モノ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミドエステ
ル（ナトリウム塩）（実施例２７）0.１００ｇ（0.２３
９ミリモル）のCH3CN 2.５ｍl 中の懸濁液にEt 3N 0. ２
５ｍlを加えると反応混合物が均一になった。この混合
物にピバル酸クロロメチル0.１７ｍl （1.１９ミリモ
ル）を加えた。反応混合物を２２℃で２４時間かくはん
し、真空で蒸発乾固し、２０mmフラッシュカラムで精製
した。１０％MeOH／CH2Cl2で溶離して表題化合物を無色
油状物質２５mg（２１％）を得た。 1H NMR(CDCl3) 8.25
(1H, s, H-8), 7.94(1H, s, H-2), 6.26(2H, s, NH2),
5.65(1H, dd, J=12.3, 5.4, OCH2O), 5.60(1H, dd, J=1
2.3, 4.8, OCH2O), 4.75(1H,dd, J=14.7, 10.8, OCH2C
(O)), 4.56(1H, dd, J=14.5, 14.3, OCH2C(O)), 4.32(2
H, dd, J=5.7, 4.4, H-1′), 3.97(2H, d, J=8.4, H-
4′), 3.91(2H, t, J=4.8, H-2′), 3.28(2H, q, J=7.
5, ＣＨ 2CH3), 3.09(1H, q, J=7.2, ＣＨ 2CH3),1.12(9
H, s, (CH3)3), 10.7(3H, m, ＣＨ 3CH2), 1.05(3H, t,
J=6.9, ＣＨ 3CH2). 13C NMR(CDCl3) 177.85(C(0)O), 16
6.25(C(0)N), 156.34(C-6), 153.48(C-2), 150.49(C-
4), 142.22(C-8), 119.79(C-5), 81.94 ((CH3) 3Ｃ), 8
1.71(OCH2O),71.55(C-2′, d, J=10), 65.10( C-4′,
d, J=165), 63.99(CＣH2OP), 43.53(C-1′), 41.03(NCH
2), 40.78(NCH2), 27.00((CH3)3), 14.21(ＣH3CH2), 1
3.00(ＣH3CH2). MS(FAB) 501(M+H, 100). IR 3500-30
00, 2978, 1750, 1654, 1600, 1480, 1250. 元素分析：計算値：C20H33N6O7P・0.5H2O Ｃ，４7.１
５； Ｈ，6.７２； Ｎ，１6.５０． 測定値：Ｃ，４7.３０； Ｈ，6.５８； Ｎ，１6.１
４． 以下の実施例は表１中に示した方法により製造した。
【０１０３】実施例１８ ＰＭＥＡ、環状プロパニルジエステル Mp 195-199℃. 1H NMR(d6-DMSO) 8.13(1H, s, H-8), 8.
12(1H, s, H-2),4.35(2H, t, J=4.8, H-1′), 4.2(4H,
m, CH2OP), 3.95(2H, d, J=8.8, H-4′), 3.86(2H, t,
J=4.8, H-2 ′), 1.98(1H, m, CH2ＣＨ 2CH2), 1.55(1H,
m, CH2ＣＨ 2CH2). 13C NMR(d6-DMSO) 156.01(C-6), 15
2.48(C-2), 149.69(C-4), 141.11(C-8), 118.68(C-5),
70.71(C-2′, d, J=13.8), 68.30(CH2OP, d, J=6.9), 6
4.55(C-4 ′, d, J=158), 42.52(C-1′), 25.85(CH 2Ｃ
Ｈ2CH2, d, J=9.0). IR(KBr) 3351,3169, 1660, 1601,
1256, 1063. MS(FAB) 314 (M+H, 100). 元素分析：計算値：C11H16N5O4P・1.5H2O．Ｃ，３8.８
５； Ｈ，5.６３； Ｎ，２0.６０． 測定値：Ｃ，３8.６３； Ｈ，5.４６； Ｎ，２0.４
９．
【０１０４】実施例１９ ＰＭＥＡ、ビス−ジエチルアミド Mp 93-96℃. 1H NMR(d6-DMSO) 8.11(1H, s, H-8), 8.07
(1H, s, H-2), 7.18(2H,s, NH2), 4.31 (2H, t, J=4.8,
H-1′), 3.85(2H, t, J=4.8, H-2′), 3.68(2H, d, J
=8.1, H-4′), 2.70(8H, m, CH3ＣＨ 2), 0.86(12H, t,
J=7.0, ＣＨ 3). 13C NMR(d6-DMSO) 155.98(C-6), 152.
33(C-2), 149.63(C-4), 141.04(C-8), 118.75(C-5), 7
0.30( C-2′, d, J=13.0), 66.30( C-4′, d, J=133),
42.63(C-1′), 37.53(CH 3ＣＨ2), d, J=4.1). 13.93(CH
3, d, J=1.9). IR(KBr) 3370-2935, 2875, 1680, 1649,
1605, 1211. MS(FAB) 384 (M+H, 100). 元素分析：計算値：C16H30N7O2P・0.5H2O Ｃ，４8.９６； Ｈ，7.９６； Ｎ，２4.９９． 測定値：Ｃ，４8.８５； Ｈ，7.７７； Ｎ，２4.９
２．
【０１０５】実施例２０ ＰＭＥＡ、イソプロピルエステル（ナトリウム塩） Mp 77-85℃でガラス質に変り、次の４０℃以上で融解し
た。1H NMR(d6-DMSO) 8.19(1H, s, H-8), 8.13(1H, s,
H-2), 7.22(2H, s, NH2), 4.30 (2H, t, J=4.4, H-
1′), 4.10(1H, m, OＣＨ), 3.76(2H, t, J=4.4, H-
2′), 3.31(2H, d, J=8.6, H-4 ′), 0.90(6H, d, J=6.
0, CH3). 13C (d6-DMSO; 90MHz), 155.90(C-6), 152.35
(C-2), 149.54(C-4), 141.39(C-8), 118.53(C-5), 70.2
3(OCH, d, J=10), 68.70(C-4′, d, J=192), 65.55(C-
2′, d, J=5), 42.72(C-1′), 24.43(CH3). IR(Film) 3
321, 3163,1647, 1601, 1578. MS(FAB) 338(M+H, 70).
元素分析：計算値：C11H17N5O4P1Na1・H2O Ｃ，３7.１
８； Ｈ，5.３８； Ｎ，１9.７１． 測定値：Ｃ，３7.１１； Ｈ，5.４９； Ｎ，１9.７
１．
【０１０６】実施例２１ ＰＭＥＡ、環状（２，２−ジメチル）プロパニルジエス
テル Mp 224-226℃. 1H NMR(d6-DMSO) 8.11(2H, s, H-8, H-
2), 7.21(2H, s, NH2), 4.34 (2H, t, J=5.0, H-1′),
3.99(2H, d, J=8.7, H-4 ′), 3.91(2H, t, J=5.0, H-2
′), 3.95-3.75(4H, m, ＣＨ 2C(CH3)2ＣＨ 2), 1.06(3
H, s, CH3), 0.67(3H, s, CH3). 13C NMR(d6-DMSO; 50
MHz) 155.89(C-6), 152.33(C-2), 149.53(C-4), 140.86
(C-8), 118.57(C-5), 76.67(ＣH2C(CH3)2 ＣH2,d, J=6.
8), 70.44(C-2′, d, J=13.7), 64.43(C-4 ′, d, J=15
7), 42.23(C-1′), 31.70（Ｃ(CH3)2, d, J=7.6), 21.0
5(CH3), 19.46(CH3). IR(KBr) 3417, 3324, 3152, 297
0, 1668, 1650, 1602. MS(FAB) 342 (M+H, 100). 元素分析：計算値：C13H20N5O4P・0.25H2O Ｃ，４5.１
８； Ｈ，5.９７； Ｎ，２0.２７． 測定値：Ｃ，４5.５８； Ｈ，6.０５； Ｎ，２0.０
５．
【０１０７】実施例２２ ＰＭＥＡ、３−ヒドロキシプロパニルエステル（ナトリ
ウム塩）1 H NMR(d6-DMSO) 8.17(1H, s, H-8), 8.11(1H, s, H-
2), 7.20(2H, s, NH2), 5.11 (1H, t, OH), 4.28(2H,
t, J=4.7, H-1′), 3.76(2H, t, J=4.7,H-2 ′), 3.64
(2H, q, J=6.6, CH2CＨ 2OP), 3.41(2H, d, J=8.0, H-
4′), 3.35(2H, t, J=6.2, HOＣＨ 2), 1.45(2H, m, HOC
H2CＨ 2). 13C NMR(d6-DMSO; 50 MHz), 155.82(C-6), 15
2.25(C-2), 149.43(C-4), 141.38(C-8), 118.43(C-5),
69.77(C-2′, d,J=10), 67.42(C-4 ′, d, J=152), 59.
33(CH 2ＣH2OP, d, J=6), 56.88(HOCH2),42.60(C-1′),
33.91(HOCH 2ＣH2; d, J=4). IR(KBr) 3412, 2956, 164
7, 1604,1482, 1421. MS(FAB) 354 (M+H, 17). 元素分析：計算値：C11H17N5O5P1Na1・2.5H2OＣ，３3.
１７； Ｈ，5.５６； Ｎ，１7.５９． 測定値：Ｃ，３3.３２； Ｈ，5.２８； Ｎ，１7.６
３．
【０１０８】実施例２３ ＰＭＥＡ、モノオクチルエステル1 H NMR(d5-ピリジン) 9.47, 9.34(2H, 2s, H-2, H-8),
5.46(2H, t, J=4.5), 5.3-5.1(6H, m, H-2′, H-4 ′,
CH2CH2ＣＨ 2O), 2.68 (2H, m, CH2CＨ 2CH2O), 2.33(2H,
m, CH2CＨ 2CH2O), 2.1(8H, m, CH3(CＨ 2)4)), 1.79(3
H, t, J=6.5, CH3). IR(KBr) 3416, 2928, 1690, 106
5. MS(FAB) 386 (M+H, 100). 元素分析：計算値：C16H28N5O4P・H2O・Na・0.6NaCl Ｃ，
４1.５９； Ｈ，6.５４； Ｎ，１5.１５． 測定値：Ｃ，４1.８０； Ｈ，6.８７； Ｎ，１5.０
２．
【０１０９】実施例２４ ＰＭＥＡ、ジメチルエステル Mp 133-135℃. 1H NMR(d6-DMSO) 8.14(1H, s, H-8), 8.
10(1H, s, H-2),7.29 (2H, s, NH2), 4.33(2H, t, J=5.
0, H-1 ′), 3.90(2H, d, J=8.3, H-4 ′), 3.85(2H,
t, J=5.0, H-2 ′), 3.57(6H, d, J=10.6, CH3). 13C N
MR(d6-DMSO) 155.87 (C-6), 152.87(C-2), 149.59(C-
4), 141.27(C-8),118.65(C-5), 70.40(C-2 ′, d, J=1
1.5), 63.17(C-4 ′, d, J=182), 52.79(CH3, d, J=6.
4), 42.48(C-1′). IR(KBr) 3400, 3188, 1671, 1647,
1605. MS(メタン／DCI) 302 (M+H, 100). 元素分析；計算値： C10H16N5O4P・0.6 H2O Ｃ，３8.４
３； Ｈ，5.５６； Ｎ，２2.４１． 測定値： Ｃ，３8.７６； Ｈ，5.４５； Ｎ，２2.１
８．
【０１１０】実施例２５ＰＭＥＡ、モノメチルエステル（ナトリウム塩） 1 H NMR (d6-DMSO) 8.19 (1H, s, H-8), 8.11 (1H, s,
H-2), 7.17 (2H, s, NH2), 4.27 (2H, t, J=5.0, H-1
´), 3.77 (2H, t, J=5.0, H-2´), 3.35 (2H, d, J=8.
0, H-4´), 3.24 (3H, d, J=10.0, CH3). 13C (d6-DMS
O; 90MHz) 155.87 (C-6), 152.26 (C-2), 149.49 (C-
4), 141.44 (C-8),118.51 (C-5), 69.69 (C-2´, d, J=
9), 67.09 ( C-4´, d, J=152), 50.78(CH3, d，J=5),
42.64 (C-1´). IR (KBr) 3421, 3195, 1649, 1605, 1
578, 1516. MS (FAB) 310 (M+H,23). 元素分析；計算値： C9H13N5O4P1Na1 ・ 3H2O・NaClＣ，
２5.６３； Ｈ，4.５４； Ｎ，１6.６１． 測定値： Ｃ，２5.３９； Ｈ，4.８４； Ｎ，１6.７
３． HRMS 計算値： 310.0681 測定値： 310.0688
【０１１１】実施例２６ＰＭＥＡ、モノ−３−アミノ−２，２−ジメチルプロピ
ルアミド 1 H NMR (D2O) 8.13 (1H, s, H-8), 8.11 (1H, s, H-
2), 4.36 (2H, t, J=5, H-1´), 3.90 (2H, t, J=5, H-
2´), 3.53 (2H, d, J=8.5, H-4´), 2.71 (2H,s, NH2C
Ｈ 2), 2.07 (2H, d, J=9.4, CＨ 2NH), 0.70 (6H, s, C
H3). 13C NMR (D2O) 157.25 (C-6), 154.19 (C-2), 1
50.78 (C-4), 144.73 (C-8), 120.03 (C-5), 72.24 ( C
-2´, d, J=12.5), 69.63 (C-4´, d, J=143), 50.05
(CH2NH), 48.41 (H2NCH2), 45.53 (C-1´), 35.36 (Ｃ
(CH3)2, d ，J=4),24.09 (CH3).IR (KBr) 3786, 3381,
1648, 1605, 1478. MS (FAB) 380 (M+H, 20). HR-MS
(M+H) 元素分析計算値： C13H23N7O3P1Na1：380.1576. 測定値： 380.1567.
【０１１２】実施例２７ＰＭＥＡ、モノヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル
エステル 1 H NMR (d6-DMSO) 8.14 (1H, s, H-8), 8.09 (1H, s,
H-2), 7.16 (2H, s, NH2), 5.84 (1H, t, OH), 4.27 (2
H, t, J=4.9, H-1´), 3.77 (2H, t,J=4.9, H-2´), 3.
33 (2H, d, J=8.7, H-4´), 3.24 (2H, d, J=10, C(C
H3)2CＨ 2OP), 3.00 (2H, d, HOCＨ 2), 0.63 (6H, s, CH
3). 13C NMR (d6-DMSO, 50MHz), 155.84(C-6), 152.21
(C-2), 149.45 (C-4), 141.26 (C-8), 118.48 (C-5),
69.71 ( C-2´, d, J=9.2), 68.27 ( C(CH3) 2ＣH2OP,
d, J=6.2), 67.48 ( C-4´, d, J=152), 65.93 (HOC
H2), 42.57 (C-1´), 36.71 (Ｃ(CH3)2, d ，J=2.5), 2
1.35 (CH3). IR (KBr) 3426, 2960, 2883, 1645, 147
8, 1417. MS (FAB) 360 (M+H,100). 元素分析；計算値： C13H22N5O5P・1.3 H2O ：Ｃ，４0.
７７； Ｈ，6.４８； Ｎ，１8.２９． 測定値： Ｃ，４0.９６； Ｈ，6.１６； Ｎ，１7.９
５．
【０１１３】実施例２８ＰＭＥＡ、環状−２，２−ジメチル−プロパニルジアミ
ド 1 H NMR (d6-DMSO) 8.11 (1H, s, H-8), 8.10 (1H, s,
H-2), 7.18 (2H, s, NH2), 4.30 (2H, t, J=5.0, H-1
´), 3.83 (2H, t, J=5.0, H-2´), 3.63 (2H, d, J=7.
5, H-4´), 4.27 (2H, s, NH, NH), 2.65-2.40 ( 4H,
m, CＨ 2C(CH3)2ＣＨ 2), 0.98 (3H, s, CH3), 0.64 (3H,
s, CH3). 13C NMR (d6-DMSO) 156.01 (C-6), 152.42
(C-2), 149.60 (C-4), 141.24 (C-8), 118.68 (C-5), 7
0.35 ( C-2´, d, J=11.2), 68.53 (C-4´, d, J=131),
52.72 (ＣH2C(CH3) 2 ＣH2, d, J=2.3, 42.78 (C-1´),
30.54 (Ｃ(CH3)2, d, J=5.6), 24.82 (CH3), 23.25 (C
H3).IR (KBr) 3100, 2980, 2940, 1650, 1605. MS (FA
B) 340 (M+H, 100). HR-MS(M+H) 元素分析計算値： C13H22N7O2P：340.1651. 測定値： 340.1647.
【０１１４】実施例２９ＰＭＥＡ、Ｎ，Ｎ´−ジメチル−環状プロパニルジアミ
ド 1 H NMR (d6-DMSO) 8.08 (2H, s, H-8, H-2), 7.14 (2
H, s, NH2), 4.28 (2H,br s, H-1´), 3.80 (2H, br s,
H-2´), 3.73 (2H, dd, J=7.6, 2.8H-4´),2.85-2.60
(4H, m, CH3NCＨ 2), 1.8-1.3 (2H, m, CH2C Ｈ 2CH2),
2.36 (3H, d, J=3, NCH3), 2.33 (3H, d, J=3, NCH3).
13C NMR (d6-DMSO) 156.02 (C-6),152.44 (C-2), 14
9.77 (C-4), 141.09 (C-8), 118.74 (C-5), 70.44 ( C-
2´, d, J=14), 65.42 (C-4´, d, J=164), 50.22 (NCH
3), 42.85 ( C-1´),34.28(CH3NCＨ 2), 24.79 (CH 2ＣH2
CH2). IR (KBr) 3300, 3180, 2930, 2877, 1651, 160
0. MS (メタン／DCI) 340 (M+H, 100). 元素分析；計算値： C13H22N7O2P・0.9 HCl ：Ｃ，４1.
９３； Ｈ，6.２２； Ｎ，２6.３３． 測定値： Ｃ，４2.３３； Ｈ，6.１９； Ｎ，２5.９
３． HR-MS (M+H) 計算値： C13H22N7O2P：340.1651. 測定値： 340.1649.
【０１１５】実施例３０ＰＭＥＡ、モノ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミドエステ
ル Mp 189-191℃. 1H NMR (d6-DMSO) 8.16 (1H, s, H-
8), 8.14 (1H, s, H-2),7.55 (2H, s, NH2), 4.80 (2H,
d, J=9.0, C(O)CH2O), 4.31 (2H, t, J=5.0, H-1´),
4.03 (2H, t, J=5.0, H-2´), 3.74 (2H, d, J=8.5, H-
4´), 3.22 (2H, q, J=7, CH3CＨ 2), 3.16 (2H, q, J=
7, CH3CＨ 2), 1.01 (3H, t, J=7, CH3), 1.01 (3H, t,
J=7, CH3). 13C NMR (CF3CO2D; 90MHz) 166.10 (C=
0),150.04, 148.67 (C-6, C-4), 144.74, 144.55 (C-2,
C-8), 117.96 (C-5), 70.05 (C-2 ´, d, J=10), 65.3
7 (C-4´, d, J=162), 62.87 (C(O)CH 2, d, J=5), 43.4
4 ( C-1 ´), 14.06 (CH3), 12.91 (CH3). IR (KBr) 3
392, 3093, 1692, 1650, 1515. MS (メタン／DCI) 500
(M+H, 30), 132 (100). HR-MS (M+H) 元素分析計算値： C14H23N6O5P：387.1546. 測定値： 387.1543.
【０１１６】実施例３１ＰＭＥＡ、モノ−酢酸エステル Mp 197-200℃. 1H NMR (d6-DMSO) 8.19 (1H, s, H-
8), 8.17 (1H, s, H-2),7.75 (2H, s, NH2), 4.34 (2H,
d, J=4, C(O)CH2O), 4.32 (2H, t, J=5, H-1´), 3.86
(2H, t, J=5, H-2´), 3.71 (2H, d, J=8, H-4´).
13C NMR (d6-DMSO) 177.19 (C=0, d, J=7), 156.84 (C
-6), 153.72 (C-2), 150.03 (C-4), 144.05 (C-8), 11
9.44 (C-5), 71.66 ( C-2´, d, J=11),67.39 (C-4´,
d, J=157),64.90 (C(O)ＣＨ 2O, d, J=6), 44.59 ( C-1
´). IR (KBr) 3366, 3109, 1690,1611, 1516, 1415.
MS (FAB) 332 (M+H, 55). 元素分析；計算値： C10H14N5O6P・0.3 H2O ：Ｃ，３5.
７４； Ｈ，4.３８； Ｎ，２0.８５． 測定値： Ｃ，３5.４１； Ｈ，4.４３； Ｎ，２0.６
０．
【０１１７】実施例３２ＰＭＥＡ、ジ（ブチルアセタートエステル） Mp 78-80℃. 1H NMR (d6-DMSO) 8.11 (1H, s, H-8),
8.06 (1H, s, H-2), 7.18 (2H, s, NH2), 4.62 (4H, d,
J=11, C(O)CH2OP), 4.31 (2H, t,J=5.0, H-1´), 4.07
(4H, t, J=7, CH2OC(O)), 4.00 (2H, d, J=8, H-4
´), 3.90 (2H, t, J=5, H-2´), 1.54 ( 4H, 見掛け五
重線、J=7, CH3CH2CＨ 2), 1.31 (4H, 見掛け六重線、J=
7, 7，CH3CＨ 2), 0.86 (6H, t, J=7, CH3). 13C NMR
(d6-DMSO)168.16 (C=0, d, J=4.7), 156.03 (C-6), 15
2.44 (C-2), 149.59 (C-4), 141.10(C-8), 118.65 (C-
5), 70.58 (C-2´, d, J=10), 64.70(ＣH2OC(O)), 64.1
9 (C-4´, d, J=165), 62.05 (CH2OP, d, J=6), 42.45
(C-1´), 30.10 (CH3CH 2ＣH2), 18.53 ( CH 3ＣH2), 13.
56 (CH3). IR (KBr) 3339, 3158, 2994, 2962, 1764,
1662, 1600. MS (メタン／DCI) 502 (M+H, 100). 元素分析；計算値： C20H32N5O8P：Ｃ，４7.９０；
Ｈ，6.４３； Ｎ，１3.９７． 測定値： Ｃ，４7.９４； Ｈ，6.４０； Ｎ，１3.９
０．
【０１１８】実施例３３ＰＭＥＡ、ジ（エチルアセタートエステル） Mp 82-84℃. 1H NMR (d6-DMSO) 8.11 (1H, s, H-8),
8.06 (1H, s, H-2),7.16 (2H, s, NH2), 4.59 (4H, d,
J=11, C(O)CH2O), 4.30 (2H, t, J=5.0, H-1´), 4.13
( 4H, q, J=7.0, CH3CＨ 2), 4.00 ( 2H, d, J=8.0, H-4
´), 3.98 (2H, t, J=5.0, H-2´), 1.18 (6H, t, J=7.
0, CH3). 13C NMR (D2O) 171.44 (C=0, d, J=5), 156.
90 (C-6), 153.85 (C-2), 150.56 (C-4), 144.66 (C-
8), 119.86 (C-5), 73.02 (C-2´, d, J=10.5), 66.12
(C-4´, d, J=166), 64.85 ( CH 3ＣH2), 64.75 (C(O)Ｃ
H2O), 45.57 (C-1´), 15.22 (CH3). IR (KBr) 3296,
3122, 1764, 1667, 1602. MS ( メタン／DCI) 446 (M+
H, 100). 元素分析；計算値： C16H24N5O8P：Ｃ，４3.１５；
Ｈ，5.４３； Ｎ，１5.７２． 測定値： Ｃ，４3.０４； Ｈ，5.３３； Ｎ，１5.５
８．
【０１１９】実施例３４ＰＭＥＡ、モノフェニルエステル（ナトリウム塩） Mp 223-228℃. 1H NMR (d6-DMSO) 8.14 (1H, s, H-
8), 8.13 (1H, s, H-2),7.50 (2H, s, NH2), 7.25 (2H,
t, J=8, ArH), 7.07 (1H, t, J=8, ArH), 7.01( 2H,
d, J=8, ArH), 4.33 (2H, t, J=5, H-1´), 3.89 (2H,
t, J=5, H-2´),3.73 (2H, d, J=8, H-4´). 13C NMR
(D20；部分スペクトル) 131.46, 126.06(ArC), 122.27
(ArC, d, J=3.5), 72.27 (C-2; d, J=12), 67.68 (C-
4′; d, J=160), 46.08 ( C-1´). IR (KBr) 3389, 30
68, 1693, 1594. MS (FAB) 350 (M+H, 40). 元素分析；計算値： C14H16N5O4P・H2O ・ 0.45 Na ：
Ｃ，４4.４５； Ｈ，4.８１； Ｎ，１8.５１． 測定値： Ｃ，４4.４５； Ｈ，4.４５； Ｎ，１8.４
５．
【０１２０】実施例３５ＰＭＥＡ、ジフェニルエステル Mp 103-114℃. 1H NMR (d6-DMSO) 8.15 (1H, s, H-
8), 8.11 (1H, s, H-2),7.40 (2H, s, NH2), 7.34 (4H,
t, J=7, ArH), 7.20 (2H, t, J=7, ArH), 7.04(4H, t,
J=7, ArH), 4.38 ( 2H, t, J=5, H-1´), 4.24 (2H,
d, J=8, H-4´),3.98 (2H, t, J=5, H-2´). 13C NMR
(d6-DMSO) 155.51 (C-6), 151.77 (C-2), 149.57 (C-
4), 141.46 (C-8), 130.02, 125.49, (ArC), 120.56 (A
rC, d, J=4), 118.71 (C-5), 70.58 (C-2´, d, J=12),
63.52 (C-4´, d, J=164), 42.68( C-1´). IR (KBr)
3270, 3100, 1675, 1646, 1601, 1490. MS (FAB) 426
(M+H, 100). 元素分析；計算値： C20H20N5O4P・ 0.25 H2O ：Ｃ，５
5.８７； Ｈ，4.８１； Ｎ，１6.２９． 測定値： Ｃ，５5.８０； Ｈ，4.６５； Ｎ，１5.９
８．
【０１２１】実施例３６ＰＭＥＡ、モノ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアセトアミド
エステル（ナトリウム塩） Mp 219-221℃. 1H NMR (d6-DMSO) 8.14 (1H, s, H-
8), 8.13 (1H, s, H-2),7.37 (2H, s, NH2), 4.45 (2H,
d, J=9, CH2OP), 4.31 ( 2H, t, J=5, H-1´),3.88 (2
H, t, J=5, H-2´), 3.74 (2H, d, J=8, H-4´), 3.43
( 2H, m, CＨ(CH3)2), 1.26 (6H, d, J=6, CH3), 1.08
(6H, d, J=6, CH3). 13C NMR (d6-DMSO/D2O) 170(C=
0), 156.90 (C-6), 153.89 (C-2), 150.35 (C-4), 144.
29 (C-8),119.68 (C-5), 71.89 ( C-2´, d, J=12), 6
7.81 (C-4´, d, J=158), 65.25 (CH2OP , d, J=5), 4
9.72 (ＣH(CH3)2), 47.30 ( ＣH(CH3)2), 45.00 (C-1
´), 21.21 (CH3). IR (KBr) 3425, 2969, 1691, 164
3, 1515. MS (FAB) 415 (M+H, 100). 元素分析；計算値： C16H27N6O5P・0.67 H2O ・ 0.5 Na
：Ｃ，４3.８７； Ｈ，6.５２； Ｎ，１9.１９． 測定値： Ｃ，４3.９２； Ｈ，6.１７； Ｎ，１8.７
９．実施例３７ＰＭＥＡ、ジ−（ｐ−ニトロ−ベンジルエステル） Mp 190-193℃. 1H NMR (d6-DMSO) 8.16 (4H, d, J=8,
ArH), 8.09 (1H, s, H-8), 8.08 (1H, s, H-2), 7.51
(4H, d, J=8, ArH), 7.17 (2H, s, NH2), 5.10( 4H, d,
J=8, ArCＨ 2O), 4.32 (2H, t, J=5, H-1´), 4.07 (2
H, d, J=8, H-4´), 3.90 (2H, t, J=5, H-2´). 13C
NMR (d6-DMSO)155.97 (C-6), 152.94 (C-2), 149.62 (C
-4), 147.19, 143.96 (ArC), 141.13(C-8), 128.15, 12
3.56 (ArC), 118.65 (C-5), 70.62 ( C-2´, d, J=7),
65.86 (ArＣH2O, d, J=6), 63.75 (C-4´, d, J=162),
42.49 ( C-1´).IR (KBr) 3420, 3268, 3110, 1674,164
2, 1604. MS (FAB) 544 (M+H, 60). 元素分析；計算値： C22H22N7O8P：Ｃ，４8.６３；
Ｈ，4.０９； Ｎ，１8.０５． 測定値： Ｃ，４8.６１； Ｈ，4.０１； Ｎ，１8.０
４．
【０１２２】実施例３８ＰＭＥＡ、モノ−ｐ−ニトロ−ベンジルエステル（ナト
リウム塩） Mp 230-240℃. 1H NMR (d6-DMSO) 8.19 (2H, d, J=8.
6, ArH), 8.12 (1H, s, H-8), 8.11 (1H, s, H-2), 7.5
4 (2H, d, J=8.6, ArH), 4.93 (2H, d,J=7.7,ArCＨ 2O),
4.63 (2H, t, J=5, H-1´), 4.31 (2H, t, J=5, H-2
´), 3.72 (2H,d, J=8.6, H-4´). IR (KBr) 3742, 19
30, 1692, 1606, 1518. MS (FAB) 409(M+H, 27). 元素分析；計算値： C15H17N6O6P・0.75 H2O・0.5 Na：
Ｃ，４1.５８； Ｈ，4.３０； Ｎ，１9.４０． 測定値： Ｃ，４1.３７； Ｈ，3.９２； Ｎ，１9.０
３．
【０１２３】実施例３９ＰＭＥＡ、ジ−（２，２，２−トリクロロエチルエステ
ル） Mp 155-157℃. 1H NMR (d6-DMSO) 8.11 (1H, s, H-
8), 8.08 (1H, s, H-2),7.16 (2H, s, NH2), 4.68 (2H,
d, J=7, CCl3CH2), 4.67 (2H, d,J=7, CCl3CH 2), 4.34
( 2H, t, J=5, H-1´), 4.18 (2H, d, J=8, H-4´),
3.95 (2H, t, J=5, H-2´). 13C NMR (d6-DMSO) 156.0
9 (C-6),152.59 (C-2), 149.71 (C-4), 141.28 (C-8),
118.75 (C-5), 95.42 (CCl3, d, J=8.6), 75.48 (CCl3C
H2, d, J=5.7), 70.92 ( C-2´, d, J=7), 63.99 ( C-4
´, d, J=163), 42.72 ( C-1´).IR (KBr) 3372, 3334,
3210, 1658, 1604, 1576. MS (メタン／DCI) 536 (10
0), 534 (50), 192 (95). 元素分析；計算値： C12H14N5O14PCl6：Ｃ，２6.８９；
Ｈ，2.６３； Ｎ，１3.０７． 測定値： Ｃ，２6.８５； Ｈ，2.５５； Ｎ，１2.８
６．
【０１２４】実施例４０ＰＭＥＡ、モノ−（２，２，２−トリクロロエチルエス
テル） Mp 218-225℃. 1H NMR (d6-DMSO) 8.51 (2H, s, N
H2), 8.30, 8.24 (2H, 2s, H-8, H-2), 4.36 (2H, t, J
=5, H-1´), 4.33 (2H, d, J=6, Cl3CCH2), 3.72 (2H,
d, J=8, C-4´), 3.91 (2H, t, J=5, H-2´). 13CNMR
(d6-DMSO) 153.03 (C-6), 148.91 (C-2), 148.22 (C-
4), 142.78 (C-8), 118.27 (C-5), 97.05 (CCl3), 75.6
7 (CCl 3ＣH2, d, J=5), 69.99 ( C-2´, d, J=10), 66.
17 (C-4´ d, J=159), 43.12 (C-1´). IR (KBr) 342
4, 1930, 1690, 1614, 1514, 1414.MS (メタン／DCI) 4
04 (M+H, 1), 136(40), 113 (100). 元素分析；計算値： C10H13N5O4PCl3・ 0.3 CCl3CH2OH
：Ｃ，２8.３４； Ｈ，3.０５； Ｎ，１5.５９． 測定値： Ｃ，２8.１９； Ｈ，3.１７； Ｎ，１5.５
９．
【０１２５】実施例４１ＰＭＥＡ、ジ−（ベンゾイルオキシメチルエステル） Mp 49-52℃. 1H NMR (d6-DMSO) 8.09 (1H, s, H-8),
7.99 (1H, s, H-2), 7.92 (4H, d, J=7, ArH), 7.67 (2
H, t, J=7.5, ArH), 7.49 (2H, t, J=7.5, ArH), 7.18
(2H, s, NH2), 5.82 (4H, d, J=13, OCH2O), 4.22 (2H,
t, J=5, H-1´), 4.04 (2H, d, J=8, H-4´), 3.82 (2
H, d, J=5, H-2´).13C NMR (d6-DMSO) 164.53 (C=0),
156.02 (C-6), 152.45 (C-2), 149.55 (C-4), 140.99
(C-8),134.22 (ArH), 129.60 (ArH), 128.98 (ArH), 12
8.35 (ArH), 118.70 (C-5), 70.62 ( C-2´, d, J=11.
5), 64.17 (C-4´, d, J=163), 42.29 (C-1 ´). IR
(KBr) 3328, 3182, 1739, 1644, 1602. MS (FAB) 542
(M+H, 45). 元素分析；計算値： C24H24N5O6P・0.66 H2O：Ｃ，５2.
０９； Ｈ，4.６１； Ｎ，１2.６５． 測定値： Ｃ，５2.０９； Ｈ，4.３６； Ｎ，１2.３
７．
【０１２６】実施例４２ＰＭＥＡ、ジ−（ｐ−トリフルオロメチルベンジルエス
テル） Mp 115-125℃. 1H NMR (d6-DMSO) 8.18 (1H, s, H-
8), 8.17 (1H, s, H-2),7.66 (4H, d, J=8, ArH), 7.47
(4H, d, J=8, ArH), 7.57 (2H, s, NH2), 5.09(4H, d,
J=8, ArCH2), 4.35 ( 2H, t, J=5, H-1´), 4.04 (2H,
d, J=8, H-4´), 3.91 (2H, t, J=5, H-2´). 13C NM
R (d6-DMSO) 154.99 (C-6), 151.13 (C-2), 149.44 (C
-4), 141.7 (C-8), 141.12 (ArC), 128.63 (CF3-ArＣ,
q, J=31.8), 127.93, 125.31 (ArC), 124.17 (CF3, q,
J=275), 118.53 (C-5), 70.46 (C-2´, d, J=11) , 6
6.14 (ArCH2, d, J=5.5), 63.78 ( C-4´ d, J=161), 4
2.61 (C-1´). IR (KBr) 3292, 3118, 1670, 1602, 14
76. MS (FAB) 590 (M+H, 100). 元素分析；計算値： C24H22N5O4PF6・0.5 H2O ：Ｃ，４
8.１７； Ｈ，3.８７； Ｎ，１1.７０． 測定値： Ｃ，４7.８１； Ｈ，3.５５； Ｎ，１1.３
０．
【０１２７】実施例４３ＰＭＥＡ、モノ−（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキ
シプロピルエステル） 1 H NMR (d6-DMSO) 8.20 (2H, s, H-8, H-2), 7.80 (2
H, s, NH2), 4.34 (2H,t, J=5.0, H-1´), 4.04 (2H, d
t, J=13.2, 7.9), CF2CＨ 2OP), 3.87 (2H, t,J=5.0,
H-2´), 3.70 (2H, d, J=8.0, H-4´), 3.60 ( 2H, t,
J=13, HOCＨ 2). 13C NMR (D2O/NaOD) 157.34 (C-6),
154.24 (C-2), 150.67 (C-4), 144.72 (C-8), 123.54
(CF2, t, J=30), 120.12 (C-5), 72.40 (C-2´, d, J=1
2), 67.75 (C-4´, d, J=159), 64.94 ( CF 2ＣH2OP, d
t, J=30, 5), 63.28 (HOCH2, d, J=27), 45.49 (C-1
´). IR (KBr) 3310, 3112, 1694, 1602, 1514. MS
(FAB) 368 (M+H, 55). HR-MS (M+H). 元素分析計算値： C11H16N5O5F2P：368.0935. 測定値： 368.0930.
【０１２８】実施例４４ＰＭＥＡ、モノ−（ｐ−トリフルオロメチルベンジルエ
ステル） 1 H NMR (d6-DMSO) 8.13 (2H, s, H-8, H-2), 7.69 (2
H, d, J=8, ArH), 7.49(2H, d, J=8, ArH), 7.34 (2H,
s, NH2), 4.92 (2H, d, J=8, ArCＨ 2O), 4.32 (2H, t,
J=5, C-1´), 3.87 (2H, t, J=5, H-2´), 3.75 (2H,d,
J=8, H-4´).IR (KBr) 3062, 1696, 1602, 1514, 141
8. MS (FAB) 432 (M+H, 80). HR-MS (M+H). 元素分析：計算値： C16H17N5O4PF3：432.1048. 測定値： 432.1039.
【０１２９】実施例４５ＰＭＥＡ、ジブチルアミド Mp 117-119℃. 1H NMR (d6-DMSO) 8.12 (2H, s, H-8,
H-2), 7.19 (2H, s, NH2), 4.29 (2H, t, J=5, H-1
´), 3.82 (2H, t, J=5, H-2´), 3.83 (2H, s, NH),
3.52 (2H, d, J=8, H-4´), 2.64 ( 4H, m, CＨ 2NH),
1.24 (8H, m, CH3C Ｈ 2CＨ 2), 0.80 (6H, t, J=7, C
H3). 13C NMR (d6-DMSO) 155.98 (C-6), 152.61 (C-
2), 149.71 (C-4), 141.52 (C-8), 118.65 (C-5), 70.4
6 ( C-2´, d,J=11), 67.28 (C-4´, d, J=131), 42.83
( C-1´), 39.22 (NHCH2), 34.10 (NHCH 2ＣH2), 19.59
( CH 3ＣH2), 13.92 (CH3). IR 3278, 3242, 2952, 2
928, 2872,1682, 1608. MS (FAB) 384 (M+H, 100). 元素分析；計算値： C16H30N7O2P：Ｃ，５0.１２；
Ｈ，7.８９； Ｎ，２5.５７． 測定値： Ｃ，４9.７７； Ｈ，7.７９； Ｎ，２5.３
０． 実施例４６ＰＭＥＡ、ジ（２−メチル−プロピルエステル） Mp 109-110℃. 1H NMR (d6-DMSO) 8.10 (1H, S, H-
8), 8.05 (1H, S, H-2),7.19 (2H, S, NH2), 4.31 ( 2
H, t, J=5.0, H-1´), 3.87 (2H, t, J=5.0 H-2´),
3.85 (2H, d, J=8.5, H-4´), 3.61 (4H, dt, J=6.8,
1.4, CH2OP), 1.72 ( 2H, 見掛け七重線、J=6.7, CH),
0.77 (12H, d, J=6.7, CH3). 13C NMR (d6-DMSO) 15
6.04 (C-6), 152.42 (C-2), 149.60 (C-4), 141.05 (C-
8), 118.69 (C-5), 71.42 (ＣH2OP, d, J=6.7), 70.36
( C-2´,d, J=11.6), 63.65 (C-4´, d, J=163), 42.52
( C-1´), 28.72 (CH, d, J=5.7), 18.45 (CH3). IR
(KBr) 3286, 3104, 2960, 1670, 1600. MS (FAB) 386
(M+H, 100). 元素分析；計算値： C16H28N5O4P1 ：Ｃ，４9.８６；
Ｈ，7.３２； Ｎ，１8.１７． 測定値： Ｃ，４9.８１； Ｈ，7.２６； Ｎ，１8.１
１． 実施例４７ＰＭＥＡ、ジ（３−メチル−ブチル）エステル Mp 94-98℃. 1H NMR (CDCl3) 8.30 (1H, S, H-8), 7.
94 (1H, S, H-2), 6.21 (2H, S, NH2), 4.37 ( 2H, t,
J=5.0, H-1´), 4.01 (4H, dt, J=6.8, 6.8, CH2OP),
3.91 (2H, t, J=5.0, H-2´), 3.75 (2H, d, J=8.0, H-
4´), 1.63 (2H,見掛け七重線、J=6.6, CH), 1.47 ( 4
H, dt, J=6.7, 6.7, CＨ 2CH2OP), 0.84 (12H, d, J=6.
5, CH3). 13C NMR (CDCl3) 155.28 (C-6), 152.38 (C
-2), 150.38(C-4), 141.70 (C-8), 119.76 (C-5), 71.1
3 (C-2´, d, J=10.0), 65.17 (C-4´, d, J=166), 65.
02 (CH2OP, d, J=6.8), 43.46 (C-1´), 39.19 (ＣH2CH
2OP,d, J=5.7), 24.50 (CH), 22.31 (CH3), 22.29 (C
H3). IR (KBr) 3282, 3106,2958, 1672, 1600, 1478.
MS (メタン／DCI) 414 (M+H, 100). 元素分析；計算値： C18H32N5O4P1 ・0.75 H2O：Ｃ，５
0.６３； Ｈ，7.９１； Ｎ，１6.４０． 測定値： Ｃ，５0.６７； Ｈ，7.６６； Ｎ，１6.２
６．
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｆ 9/6571 Ｃ０７Ｆ 9/6571 9/6584 9/6584 (72)発明者 ジョン エドワード スターレット ジ ュニア アメリカ合衆国 コネチカット州 06457 ミドルタウン ホークス ネス ト サークル 23 (72)発明者 ムザンミル エム マンスーリ アメリカ合衆国 コネチカット州 06410 チェシャー ディーア ラン サークル 1320 (72)発明者 ジョン シー マーティン アメリカ合衆国 コネチカット州 06410 チェシャー ブルックサイド プレイス 40 (72)発明者 ディヴィッド アール トルトラニ アメリカ合衆国 コネチカット州 06450 メリダン アビー レーン 19 (72)発明者 ジョアン ジェイ ブロンソン アメリカ合衆国 コネチカット州 06443 マディソン スペリー ロード 20 (56)参考文献 特開 平２−293（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−17090（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07F 9/6512 A61K 31/675 A61P 31/12 A61P 35/00 C07F 9/6561 C07F 9/6571 C07F 9/6584 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (11)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 構造式Ｉを有する化合物： 【化１】 式中、 Ｂはアデニン（Ａ）、シトシン（Ｃ）、グアニン
    （Ｇ）、２，６−ジアミノプリン（ＤＡＰ）又はＺであ
    り； Ｒ1及びＲ2は同一か又は異なり、互いに独立にそれぞれ
    ＯＲ4、ＮＨ2、ＮＨＲ5又はＮ(Ｒ5)2であり（ただしＲ1
    又はＲ2がＲ3に結合して環状基を形成する場合には結合
    に参加しないＲ1又はＲ2はＯＨであることができる）； Ｒ1及びＲ2は互いに結合して環状基を形成してもよく、
    Ｒ1又はＲ2はＲ3に結合して環状基を形成してもよい
    が、Ｒ1及びＲ2が互いに結合して環状基を形成する場合
    には、前記化合物は以下の一般構造式IVを有する化合物
    を表し、 【化２】 （式中、Ｒ8及びＲ9は同一か又は異なり、互いに独立に
    それぞれＮＲ12又は酸素であり；Ｒ10及びＲ11は同一か
    又は異なり、互いに独立にそれぞれ水素又はＲ5であ
    り；Ｒ12は水素又は低級アルキルを表わし；ｍ及びｎは
    同一か又は異なり、互いに独立にそれぞれ０又は１であ
    り；Ｂは上記記載のとおりであり；Ｒ5は下記記載のと
    おりであり；及びＸは水素、メチル、ヒドロキシメチル
    あるいは置換又は無置換低級アルキルを表わし； Ｒ1又はＲ2はＲ3に結合して環状基を形成する場合に
    は、前記化合物は一般構造式Ｖを有する化合物を表し、 【化３】 （式中、Ｒ13はＯＲ4、ＮＨＲ5、Ｎ(Ｒ5)2又はＯＨを表
    すが、しかしＲ13はＢがＡ又はＣであるときにＯＨでは
    なく； Ｂは上記に定義するとおりであり；及びＲ4及びＲ5は下
    記に定義するとおりである）； Ｒ3は、ヒドロキシ及びハロゲンからなる群から独立に
    選ばれる置換基により置換されているか又は置換されて
    いないＣ1〜Ｃ20 アルキレンを表わし； Ｒ4は生理的に加水分解できるエステル基を表わし；Ｒ 4
    はまたヒドロキシ及びハロゲンからなる群から独立に選
    ばれる置換基により置換されているか又は置換されてい
    ないＣ 4 〜Ｃ 20 アルキル、アリール又はアリール−アル
    キルを表わし； Ｒ5は、ヒドロキシ及びハロゲンからなる群から独立に
    選ばれる置換基により置換されているか又は置換されて
    いないＣ1〜Ｃ20アルキル、アリール又はアリール−ア
    ルキルを表わし； Ｚは独立に式 【化４】 から選ばれ； ＱはＨ、Ｃｌ、ＮＨＲ5、Ｎ(Ｒ)5 2、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ5、Ｎ
    (Ｃ(Ｏ)Ｒ5)2、ＯＨ又はＮ＝ＣＨＮ(Ｒ5)2から独立に選
    ばれる。
  2. 【請求項２】 一般構造式IIを有する、請求項１に記載
    の化合物： 【化５】 式中、Ｂ、Ｒ1及びＲ2は請求項１中に記載のとおりであ
    るが、しかしＱがＮ＝ＣＨＮ(Ｒ5)2であるときにＲ5は
    ＣＨ3ではなく；Ｘは水素、メチル、ヒドロキシメチル
    あるいは置換又は無置換低級アルキルを表わす。
  3. 【請求項３】 一般構造式IIIを有する化合物。 【化６】 式中、 Ｂはアデニン（Ａ）、シトシン（Ｃ）、グアニン（Ｇ）
    ２，６−ジアミノプリン（ＤＡＰ）又はＺであり； Ｒ1はＯＲ4、ＮＨ2、ＮＨＲ5又はＮ(Ｒ5)2であり； Ｘは水素又はメチルであり； Ｒ7はＯＨ、ＮＨ2、ＮＨＲ5又はＮ(Ｒ5)2を表わし；及
    びＲ4は生理的に加水分解できるエステル基を表わし；
    Ｒ 4 はまたヒドロキシ及びハロゲンからなる群から独立
    に選ばれる置換基により置換されているか又は置換され
    ていないＣ 4 〜Ｃ 20 アルキル、アリール又はアリール−
    アルキルであってもよく； Ｒ5は、ヒドロキシ及びハロゲンからなる群から独立に
    選ばれる置換基により置換されているか又は置換されて
    いないＣ1〜Ｃ20アルキル、アリール又はアリール−ア
    ルキルを表わし； Ｚは独立に式 【化７】 から選ばれ； ＱはＨ、Ｃｌ、ＮＨＲ5、Ｎ(Ｒ)5 2、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ5、Ｎ
    (Ｃ(Ｏ)Ｒ5)2、ＯＨ又はＮ＝ＣＨＮ(Ｒ5)2から独立に選
    ばれる。
  4. 【請求項４】 Ｒ 4 の生理的に加水分解できるエステル
    基が、ＣＨ 2 Ｃ(Ｏ)ＮＲ 5 2 、ＣＨ 2 Ｃ(Ｏ)ＯＲ 5 、ＣＨ 2 Ｏ
    Ｃ(Ｏ)Ｒ 5 、ＣＨ(Ｒ 5 )ＯＣ(Ｏ)Ｒ 5 （Ｒ、ＳまたはＲＳ
    立体化学）、ＣＨ 2 Ｃ(Ｒ 5 ) 2 ＣＨ 2 ＯＨまたはＣＨ 2 ＯＲ 5
    からなる群より選ばれる、請求項１〜３のいずれか一項
    に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 下記のいずれか一つの化合物である、請
    求項２に記載の化合物： ＰＭＥＡ、（モノイソプロピル、モノピバロイルオキシ
    メチル）エステル； ＰＭＥＡ、ジ−（プロピオニルオキシメチルエステ
    ル）； ＰＭＥＡ、ジ−（イソブチリルオキシメチルエステ
    ル）； ＰＭＥＡ、（モノエチル、モノイソブチリルオキシメチ
    ル）エステル； ＰＭＥＡ、（モノイソプロピル、モノフェニル）エステ
    ル； ＰＭＥＡ、ビス−ジエチルアミド； ＰＭＥＡ、ジ（ブチルアセタートエステル）； ＰＭＥＡ、ジ−（エチルアセタートエステル）； ＰＭＥＡ、ジフェニルエステル； ＰＭＥＡ、ジ−（ｐ−ニトロ−ベンジルエステル）； ＰＭＥＡ、ジ−（２，２，２−トリクロロエチルエステ
    ル）； ＰＭＥＡ、ジ−（ベンゾイルオキシメチルエステル）； ＰＭＥＡ、ジ−（ｐ−トリフルオロメチルベンジルエス
    テル）； ＰＭＥＡ、ジブチルアミド。
  6. 【請求項６】 下記のいずれか一つの化合物： ＰＭＥＡ、ジ（２−メチル−プロピルエステル）； ＰＭＥＡ、ジ−（３−メチル−ブチル）エステル。
  7. 【請求項７】 下記のいずれか一つの化合物である、請
    求項３に記載の化合物： ＰＭＥＡ、モノコリンエステル； ＰＭＥＡ、モノピバロイルオキシメチルエステル； ＰＭＥＡ、（モノ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、モ
    ノピバロイルオキシメチル）エステル； ＰＭＥＡ、３−ヒドロキシプロパニルエステル； ＰＭＥＡ、モノオクチルエステル； ＰＭＥＡ、モノ−３−アミノ−２，２−ジメチルプロピ
    ルアミド； ＰＭＥＡ、モノ−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピ
    ルエステル； ＰＭＥＡ、モノ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミドエステ
    ル； ＰＭＥＡ、モノ酢酸エステル； ＰＭＥＡ、モノフェニルエステル； ＰＭＥＡ、モノ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアセトアミド
    エステル； ＰＭＥＡ、モノ−ｐ−ニトロ−ベンジルエステル； ＰＭＥＡ、モノ−（２，２，２−トリクロロエチルエス
    テル）； ＰＭＥＡ、モノ−（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキ
    シプロピルエステル）； ＰＭＥＡ、モノ−（ｐ−トリフルオロメチルベンジルエ
    ステル）。
  8. 【請求項８】 下記に記載の化合物： ＰＭＥＡ、ジ（ピバロイルオキシメチルエステル）。
  9. 【請求項９】 下記のいずれか一つの化合物である、請
    求項１に記載の化合物。 ＰＭＥＡ、環状プロパニルジエステル； ＰＭＥＡ、環状（２，２−ジメチル）プロパニルジエス
    テル； ＰＭＥＡ、環状−２，２−ジメチル−プロパニルジアミ
    ド； ＰＭＥＡ、Ｎ，Ｎ′−ジメチル−環状プロパニルジアミ
    ド。
  10. 【請求項１０】 請求項１〜９に記載の少なくとも１種
    の化合物と、薬学的に許容できる非毒性の担体又は賦形
    剤とを含む、哺乳動物におけるウイルス感染の治療用医
    薬組成物。
  11. 【請求項１１】 請求項１〜９のいずれか一項に記載の
    少なくとも１種の化合物と、薬学的に許容できる非毒性
    の担体又は賦形剤とを含む、哺乳動物における腫瘍の治
    療用医薬組成物。
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