CN101812090B

CN101812090B - 一种阿德福韦单酯的制备方法

Info

Publication number: CN101812090B
Application number: CN 201010165903
Authority: CN
Inventors: 蒲通; 范一; 李友锋; 王乃星; 李东兴; 李丰庭; 陈恬
Original assignee: Zhejiang Charioteer Pharmaceutical CO Ltd
Current assignee: Zhejiang Charioteer Pharmaceutical CO Ltd
Priority date: 2010-05-10
Filing date: 2010-05-10
Publication date: 2013-08-14
Anticipated expiration: 2030-05-10
Also published as: CN101812090A

Abstract

本发明公开了一种阿德福韦单酯的制备方法，所述方法包括：在醇和水的混合溶液里加入阿德福韦酯，进行醇解和水解，处理得阿德福韦单酯。本发明提供的制备方法主要优点有：所用溶剂清洁环保，制备工艺简单，可一次性制得高含量的阿德福韦单酯。

Description

一种阿德福韦单酯的制备方法

技术领域

本发明涉及一种核苷类化合物阿德福韦单酯的制备方法。

背景技术

阿德福韦酯是一种新型的HBV-DNA聚合酶抑制剂，一种新型的抗病毒药物，其对动物和人具有抗病毒活性。阿德福韦酯为阿德福韦的前体药物，易发生水解反应，生成阿德福韦单酯和阿德福韦，降低了口服生物利用度。阿德福韦单酯作为阿德福韦酯中的主要杂质，为保证药品质量需对其含量进行控制，因此制备一种高含量的阿德福韦单酯作为对照品是极其必要的。而且阿德福韦单酯具有一定的药理活性，制备高纯度产品对其在治疗方面的研究能够提供帮助。

中国专利CN101085786公开了一种阿德福韦单酯的制备方法，它采用阿德福韦酯在乙腈和水的混合介质中进行水解，水解后的固体产物用二氯甲烷洗涤，干燥得阿德福韦单酯粗品，然后在乙腈和水的混合液里进行重结晶得阿德福韦单酯纯品。该方法步骤较多，且用到了易燃试剂乙腈。

中国专利CN101190987则公开了阿德福韦酯在无机碱存在下进行水解，产物需用柱层析纯化才能得到所需纯度的阿德福韦单酯。

发明内容

本发明要解决的技术问题在于提供一种阿德福韦单酯的制备方法，该方法所用溶剂清洁环保，制备工艺简单，可一次性制得高含量阿德福韦单酯。

为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：

一种阿德福韦单酯的制备方法，所述方法包括：在醇和水的混合溶液里加入阿德福韦酯，进行醇解和水解，处理得阿德福韦单酯。

在上述技术方案中，阿德福韦酯在醇和水溶液里首先发生醇解，然后发生水解，得阿德福韦单酯，其合成路线如下：

进一步，本发明优选所述混合溶液中醇和水的体积比例为100∶0.1～10。更优选体积比例为100∶0.1～1。

进一步，本发明所述醇和水的混合溶液的体积用量以阿德福韦酯的质量计为5～20ml/g；优选为8～12ml/g。

进一步，本发明优选所述醇解和水解在50℃至加热回流温度下进行。更优选在加热回流温度下进行。

进一步，本发明优选所述醇解和水解的反应时间为3～10小时。

进一步，本发明所述醇优选为下列一种或任意几种按任意比例的混合：甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。

本发明具体推荐所述阿德福韦单酯的制备方法按照如下步骤进行：在醇和水的体积比例为100∶0.1～10的混合溶液里加入阿德福韦酯，其中醇为下列一种或任意几种按任意比例的混合：甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，并于50℃至加热回流温度下进行醇解和水解3～10小时，冷却至室温放置，至物料不再析出，过滤、干燥得阿德福韦单酯；所述醇和水的混合溶液的体积用量以阿德福韦酯的质量计为5～20ml/g。

更进一步，本发明具体推荐所述阿德福韦单酯的制备方法按照如下步骤进行：在醇和水的体积比例为100∶0.1～1的混合溶液里加入阿德福韦酯，其中醇为下列一种或任意几种按任意比例的混合：甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，并于加热回流温度下进行醇解和水解3～10小时，冷却至室温放置，至物料不再析出，过滤、干燥得阿德福韦单酯；所述醇和水的混合溶液的体积用量以阿德福韦酯的质量计为8～12ml/g。

与现有技术相比，本发明提供的阿德福韦单酯的制备方法主要优点有：采用醇和水的混合溶剂，所用溶剂清洁环保，制备工艺简单，可一次性制得含量在99.5％以上的阿德福韦单酯。

附图说明

图1为本发明制得的阿德福韦单酯的红外吸收光谱图。

具体实施方式

以下以具体实施示例说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：

实施例1

将10g阿德福韦酯粗品溶于100ml乙醇和10ml水混合溶液中，加热回流4小时，室温放置至不再有物料析出，过滤、烘干得阿德福韦单酯2.5g，收率32.4％，采用HPLC检测含量为99.8％。图1为所得阿德福韦单酯的红外图谱。

实施例2

将10g阿德福韦酯粗品溶于190.5ml甲醇和9.5ml水混合溶液中，加热回流3小时，放置自然降温，析料。过滤、烘干得阿德福韦单酯约2.1g，收率27.2％，采用HPLC检测含量为99.5％。红外图谱与图1相同。

实施例3

将10g阿德福韦酯粗品溶于119.4ml乙醇和0.6ml水混合溶液中，50℃加热10小时，放置自然降温，析料。过滤、烘干得阿德福韦单酯约2.7g，收率35.0％，采用HPLC检测含量为99.6％。红外图谱与图1相同。

实施例4

将10g阿德福韦酯粗品溶于100ml甲醇和0.1ml水混合溶液中，加热回流4小时，放置自然降温，析料。过滤、烘干得阿德福韦单酯约2.4g，收率31.1％，采用HPLC检测含量为99.6％。红外图谱与图1相同。

实施例5

将10g阿德福韦酯粗品溶于100ml乙醇和1ml水混合溶液中，加热回流8小时，放置自然降温，析料。过滤、烘干得阿德福韦单酯约2.6g，收率33.7％，采用HPLC检测含量为99.7％。红外图谱与图1相同。

实施例6

将10g阿德福韦酯粗品溶于100ml异丙醇和2ml水混合溶液中，50℃加热6小时，放置自然降温，析料。过滤、烘干得阿德福韦单酯约2.3g，收率29.8％，采用HPLC检测含量为99.8％。红外图谱与图1相同。

实施例7

将10g阿德福韦酯粗品溶于100ml丙醇和1ml水混合溶液中，加热回流5小时，放置自然降温，析料。过滤、烘干得阿德福韦单酯约2.2g，收率28.5％，采用HPLC检测含量为99.6％。红外图谱与图1相同。

实施例8

将10g阿德福韦酯粗品溶于50ml丙醇和2.5ml水混合溶液中，加热回流7小时，放置自然降温，析料。过滤、烘干得阿德福韦单酯约2.1g，收率27.2％，采用HPLC检测含量为99.6％。红外图谱与图1相同。

Claims

1.一种阿德福韦单酯的制备方法，其特征在于所述方法为：在醇和水的混合溶液里加入阿德福韦酯，进行醇解和水解，所述醇解和水解是在50℃至加热回流温度下进行的，反应时间为3～10小时，处理得阿德福韦单酯；所述混合溶液中醇和水的体积比例为100：0.1～10，所述醇和水的混合溶液的体积用量以阿德福韦酯的质量计为5~20ml/g，所述醇为下列一种或任意几种按任意比例的混合：甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述混合溶液中醇和水的体积比例为100：0.1～1。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述醇解和水解是在加热回流温度下进行的。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述方法按照如下步骤进行：在醇和水的体积比例为100：0.1～10的混合溶液里加入阿德福韦酯，其中醇为下列一种或任意几种按任意比例的混合：甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，并于50℃至加热回流温度下进行醇解和水解3～10小时，冷却至室温放置，至物料不再析出，过滤、干燥得阿德福韦单酯；所述醇和水的混合溶液的体积用量以阿德福韦酯的质量计为5~20ml/g。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述方法按照如下步骤进行：在醇和水的体积比例为100：0.1～1的混合溶液里加入阿德福韦酯，其中醇为下列一种或任意几种按任意比例的混合：甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，并于加热回流温度下进行醇解和水解3～10小时，冷却至室温放置，至物料不再析出，过滤、干燥得阿德福韦单酯；所述醇和水的混合溶液的体积用量以阿德福韦酯的质量计为8~12ml/g。