JP3094453B2 - チエノトリアゾロジアゼピン化合物およびその医薬用途 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は強い細胞接着阻害作用を有し、潰瘍性大腸
炎、クローン病などの炎症性腸疾患の治療薬として有用
なチエノトリアゾロジアゼピン化合物およびその医薬用
途に関する。

背景技術 国際出願公開WO89/05812号公報および特開平３−2232
90号公報にはCCK拮抗作用またはガストリン拮抗作用を
有するチエノジアゼピン化合物が開示されている。国際
出願公開WO93/07129号公報には骨粗鬆症治療薬として用
いられるチエノトリアゾロジアゼピン化合物が開示され
ている。また、国際出願公開WO93/12177号公報、WO94/0
6082号公報およびWO/94/22872号公報には細胞接着阻害
作用を有するチエノトリアゾロジアゼピン化合物が開示
されている。

特開平２−243691号公報には血小板活性化因子（PA
F）阻害活性を有するチエノトリアゾロジアゼピン化合
物が開示されている。その実施例化合物はいずれもチオ
フェンの２位に置換基を有するか、または２位と３位が
結合してシクロアルカンを形成し、かつ４位がオルト位
（２位）に塩素を有するフェニル基、すなわち２−クロ
ロフェニル基である化合物が開示されている。またその
６位はメチル基、ヒドロキシル基、カルボキシアルキル
基、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル基、ア
ルコキシカルボニルアルキル基、モルホリノカルボニル
エチル基等が置換している。これらのうち、６位にアミ
ド基を有する化合物としては次式（Ａ）の構造を有する
実施例８の化合物が公知である。

種々の炎症・アレルギー性疾患においては、多形核白
血球、マクロファージおよびリンパ球などのいわゆる炎
症性細胞（広義の白血球）の浸潤がその病態に深く関与
している。近年の分子生物学の進歩により、接着に関与
する分子が次々に同定され、それらの機能的意義、すな
わち、血管内皮細胞上に発現したある特定の接着分子
と、それに特異的に結合する白血球上の接着分子を介し
て白血球接着が起こり、それに引き続いて炎症組織への
白血球浸潤が起こるという現象が明らかにされた。

疾患との関連では、炎症性皮膚疾患（接触性過敏症、
光線過敏症など）および慢性関節リウマチなどの自己免
疫疾患において、炎症部位でのICAM−１（intercellula
r adhesion molecule−１）ならびにＥ−selectin発
現の亢進が報告されている他、喘息においてもVCAM−１
（vascular cell adhesion molecule−１）、ICAM−
１、Mac−１などの関与が示唆されている。また、臓器
移植後の拒絶反応においてもICAM−１などを介した細胞
接着が重要な役割を果たしていることが報告されてい
る。さらに、癌転移においても接着分子が関与している
ことが示されている。また、近年になって、潰瘍性大腸
炎、クローン病、腎炎などの発症・進行においてもMac
−１、Ｅ−selectin、VCAM−１などの細胞接着分子が深
く関与していることが明らかとなってきている。さら
に、細胞接着分子は動脈硬化巣の形成と進展、虚血再潅
流障害、敗血症等にも深く関わっていることが知られて
いる。

このような状況のなかで細胞接着阻害作用を有する化
合物が優れた抗炎症薬または抗アレルギー薬となり得る
ことが期待されている。たとえば、プロシーディングズ
・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・
ユー・エス・エー（Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.）第88
巻（1991年）355〜359頁には、Ｎ−（フルオレニル−９
−メトキシカルボニル）アミノ酸類が白血球接着を阻害
することにより種々の動物炎症モデルにおける反応を抑
制することが、また、アメリカン・フェデレーション・
フォー・クリニカル・リサーチ・アニュアル・ミーティ
ング（American Federation for Clinical Researc
h Annual Meeting,1991年５月６日）の抄録には同系
化合物が白血球上の接着分子（CD18など）発現を抑制す
ることにより血管内皮細胞への白血球接着を阻害するこ
となどが記載されている。このように、細胞接着阻害作
用を有する化合物は、前述の疾患および障害の予防また
は治療薬として期待できる。

しかし、従来の技術欄に挙げた文献を含む種々の公知
文献に記載された化合物では未だに十分な細胞接着阻害
作用を得ることができず、さらに強力な細胞接着阻害作
用を有する化合物の開発が望まれている。

潰瘍性大腸炎やクローン病は慢性の難治性疾患であり
根治療法はいまだ確立されていない。潰瘍性大腸炎やク
ローン病に対する治療薬としては、プレドノゾロンなど
のステロイド剤、５−アミノサリチル酸（５−ASA）、
サラゾスルファピリジン（SASP）などが使用されている
が、これらの薬剤のうち、ステロイド剤ではしばしば重
篤な副作用（ムーンフェース、高血糖、尿量増加、副腎
皮質機能の抑制など）が発現すること、また他の薬剤に
おいては必ずしも十分な治療硬化が得られないことなど
が問題となっている。従って、これら薬剤に代わる治療
薬が強く望まれている。

また、前記文献よってPAF拮抗作用に基づく抗アレル
ギー薬あるいは抗炎症薬、CCK拮抗作用、ガストリン拮
抗作用に基づく膵炎治療薬あるいは胃酸分泌抑制薬、お
よび細胞接着阻害作用による炎症性疾患治療薬、アレル
ギー性疾患治療薬あるいは自己免疫性疾患治療薬などが
知られているが、細胞接着阻害作用に基づく潰瘍性大腸
炎あるいはクローン病の治療薬は未だ知られていない。

発明の開示 本発明者らは、潰瘍性大腸炎やクローン病などの炎症
性腸疾患の治療薬を開発することを目的に強い細胞接着
阻害作用を有する物質を探索したところ、光学活性な一
般式（１）の化合物、その医薬上許容される塩またはそ
れらの水和物が炎症性腸疾患の病態に関連する接着分子
であるMac−１（CD11b）、VCAM−１およびＥ−selectin
の発現を強く阻害し、かつ腸炎モデル動物を用いた実験
で腸炎発症による腸重量の増加を有意に抑制することを
見出して、本発明を完成させるに至った。

即ち、本発明は以下の通りである。

一般式（１） （式中、Ｘはハロゲンを示す。R¹は炭素数１〜４のアル
キルを示す。R²は炭素数１〜４のアルキルを示す。ａは
１〜４の整数を示す。R³は炭素数１〜４のアルキル、炭
素数１〜４のヒドロキシアルキル、炭素数１〜４のアル
コキシ、置換基を有していてもよいフェニル、または置
換基を有していてもよいヘテロアリールを示す。） により表されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物、そ
の医薬上許容される塩またはそれらの水和物。

一般式（１）において、Ｘが塩素であり、R¹、R²が共
にメチル基である上記に記載のチエノトリアゾロジア
ゼピン化合物、その医薬上許容される塩またはそれらの
水和物。

一般式（１）において、ａが１である上記または
に記載のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、その医薬
上許容される塩またはそれらの水和物。

一般式（１）の化合物が（Ｓ）−２−〔４−（４−ク
ロロフェニル）−2,3,9−トリメチル−６Η−チエノ
〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジ
アゼピン−６−イル〕−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニ
ル）アセトアミドである上記に記載のチエノトリアゾ
ロジアゼピン化合物、その医薬上許容される塩またはそ
れらの水和物。

（Ｓ）−２−〔４−（４−クロロフェニル）−2,3,9
−トリメチル−６Η−チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリ
アゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン−６−イル〕−Ｎ
−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド・２水和
物。

一般式（１） （式中、Ｘはハロゲンを示す。R¹は炭素数１〜４のアル
キルを示す。R²は炭素数１〜４のアルキルを示す。ａは
１〜４の整数を示す。R³は炭素数１〜４のアルキル、炭
素数１〜４のヒドロキシアルキル、炭素数１〜４のアル
コキシ、置換基を有していてもよいフェニル、または置
換基を有していてもよいヘテロアリールを示す。） により表されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物、そ
の医薬上許容される塩またはそれらの水和物を含有して
なる医薬。

一般式（１）において、Ｘが塩素であり、R¹、R²が共
にメチル基であるチエノトリアゾロジアゼピン化合物、
その医薬上許容される塩またはそれらの水和物を含有し
てなる上記に記載の医薬。

一般式（１）において、ａが１であるチエノトリアゾ
ロジアゼピン化合物、その医薬上許容される塩またはそ
れらの水和物を含有してなる上記またはに記載の医
薬。

一般式（１）の化合物が（Ｓ）−２−〔４−（４−ク
ロロフェニル）−2,3,9−トリメチル−６Η−チエノ
〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジ
アゼピン−６−イル〕−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニ
ル）アセトアミドである上記に記載の医薬。

炎症性腸疾患治療薬である上記に記載の医薬。

潰瘍性大腸炎治療薬である上記に記載の医薬。

クローン病治療薬である上記に記載の医薬。

（Ｓ）−２−〔４−（４−クロロフェニル）−2,3,9
−トリメチル−６Η−チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリ
アゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン−６−イル〕−Ｎ
−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド・２水和物
を含有してなる医薬。

炎症性腸疾患治療薬である上記に記載の医薬。

潰瘍性大腸炎治療薬である上記に記載の医薬。

クローン病治療薬である上記に記載の医薬。

本発明化合物は一般式（１）の如く、６位に式 −（CH₂）aCONH−R³ により表されるアミド結合を有する置換基を有すること
およびその置換基が特定の立体配置（Ｓ配置）を有する
ことを特徴とするが、それ以外に２位、３位および９位
が共にメチル基等のアルキルであること、４位がパラ位
にハロゲンを有する４−ハロゲノフェニル基である組み
合わせが重要である。２、３、４、６、９位におけるこ
の組み合わせを有するチエノトリアゾロジアゼピン化合
物によって始めて本発明の目標が達成された。

一般式（１）における各基の具体例は以下の通りであ
る。

Ｘにおけるハロゲンとは塩素、臭素、フッ素、ヨウ素
を示し、塩素が好ましい。R¹,R²,R³における炭素数１〜
４のアルキルとは、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、第２級ブチル、第３級ブ
チルを示し、メチルが好ましい。R³における炭素数１〜
４のヒドロキシアルキルとは、ヒドロキシメチル、２−
ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロ
キシプロピル、４−ヒドロキシブチル等を示す。R³にお
ける炭素数１〜４のアルコキシとは、メトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、
イソブトキシ等を示す。R³における置換基を有してもよ
いフェニルとは、置換基としてハロゲン（塩素、臭素、
フッ素など）、炭素数１〜４のアルキル（メチル、エチ
ルなど）、ヒドロキシ、炭素数１〜４のヒドロキシアル
キル（ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルなど）、ア
ミノ、ニトロを１〜２個有してもよいフェニルを示し、
４−ヒドロキシフェニル、４−アミノフェニル、３−ク
ロロフェニルなどが例示される。R³における置換基を有
してもよいヘテロアリールとは、置換基としてハロゲン
（塩素、臭素、フッ素など）、炭素数１〜４のアルキル
（メチル、エチルなど）、ヒドロキシ、アミノ、ニト
ロ、炭素数１〜４のアルコキシ（メトキシ、エトキシな
ど）を１〜２個有してもよいピリジル、ピラジニル、ピ
リミジニル、チエニル、フリル等を示し、３−ピリジ
ル、２−メトキシ−３−ピリジル、４−メトキシ−３−
ピリジル、1,2,3,4−テトラヒドロ−２−オキソキノリ
ン−６−イルなどが例示される。

本化合物の医薬上許容される塩としては無機酸（塩
酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）または有機
酸（酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳
酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、フマル
酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸、アスコルビン酸など）との酸付加塩、
および無機塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、
水酸化アンモニウムなど）、有機塩基（メチルアミン、
ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシル
アミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、ト
リスヒドロキシメチルアミノメタン、キニーネ、グアニ
ジン、シンコニンなど）またはアミノ酸（リジン、オル
ニチン、アルギニン、アラニンなど）との塩があげら
れ、本発明の目的からするとそれら塩は無毒性のものが
好ましい。また、水和物（１水和物、２水和物など）や
その他の溶媒和物も含まれる。

一般式（１）の化合物は下記式で表される（Ｓ）−２
−〔４−（４−クロロフェニル）−2,3,9−トリメチル
−6H−チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−
ａ〕〔1,4〕ジアゼピン−６−イル〕−Ｎ−（４−ヒド
ロキシフェニル）アセトアミドが好ましく、特に安定性
の点からその２水和物が最も好ましい。

本発明の一般式（１）の化合物は下記反応式のよう
に、一般式（２）の化合物と一般式（３）の化合物を反
応させることによって得ることができる。

（式中、各記号は前記と同義である。） 反応は、本反応を阻害しない適当な溶媒、たとえばテ
トラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピル
エーテル、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホル
ム、四塩化炭素、ジクロロエタン、酢酸エチル、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなどの有機溶
媒中、必要により塩基、ハロゲン化チオニル、有機酸ハ
ロゲン化物または脱水縮合剤の存在下に−60℃から溶媒
の沸点までの温度で行う。

必要により用いられる塩基としては、アルカリ金属水
酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、ア
ルカリ金属炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウムな
ど）、アルカリ金属炭酸水素塩（炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウムなど）、アルカリ金属水素化物（水素
化ナトリウムなど）、アルカリ金属アルコキシド（ナト
リウムメトキシド、カリウム第３級ブトキシドなど）、
または有機塩基（トリエチルアミン、ピリジン、ピコリ
ン、Ｎ−メチルモルホリンなど）が挙げられる。また、
必要によりテトラブチルアンモニウムブロマイド、ベン
ジルトリエチルアンモニウムアイオダイドなどの相関移
動触媒を用い、上記の有機溶媒と水との２相系にてアル
カリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属
炭酸水素塩などを使用することもできる。ハロゲン化チ
オニルとしては、例えばチオニルクロライド、チオニル
ブロマイドなどが挙げられる。有機酸ハロゲン化物とし
ては一般式（２）のカルボン酸と混合酸無水物を形成す
るものが望ましく、例えばエチルクロロフォルメート、
イソブチルクロロフォルメート、ピバロイルクロライド
などが挙げられる。脱水縮合剤としてはアミド合成に用
いられるものがよく、例えばジシクロヘキシルカルボジ
イミド（DCC）、Ｎ−エチル−Ｎ′−（ジメチルアミノ
プロピル）カルボジイミドハイドロクロライド（WS
C）、ジフェニルホスホリルアジド（DPPA）、Ｎ−メチ
ル−２−クロロピリジニウムアイオダイド、ベンゾトリ
アゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミ
ノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（Bop
試薬）、２−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリウム
クロライド（DMC）、分子篩などが挙げられる。

このようにして得られた一般式（１）の化合物は再結
晶、カラムクロマトグラフィーなどのそれ自体公知の方
法により、反応混合物から分離、精製することができ
る。

一般式（１）の化合物は常法により無機酸（塩酸、臭
化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）、有機酸（酢酸、
プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ
酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、メタン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、アスコルビン酸など）、無機塩基（水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグ
ネシウム、水酸化亜鉛、水酸化アンモニウムなど）、有
機塩基（メチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルア
ミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエタノールアミ
ン、エチレンジアミン、トリスヒドロキシメチルアミノ
メタン、キニーネ、グアニジン、シンコニンなど）また
はアミノ酸（リジン、オルニチン、アルギニン、アラニ
ンなど）と処理することにより塩とすることができる。

一般式（２）の化合物はつぎのようにして得られる。

一般式（４） （式中、各記号は前記と同義である。） の化合物をナトリウムエチラート、ナトリウムメチラー
ト、水素化ナトリウム、カリウム第３級ブトキシド、リ
チウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウムなどの塩
基の存在下に、炭酸ジエチル、炭酸ジメチルなどの炭酸
ジアルキルと反応させて６位にエトキシアルボニル基、
メトキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基を
導入し、次いで一般式（５） Ｑ−（CH₂）aCOOR⁴ （５） （式中、Ｑは塩素、臭素などのハロゲンを示し、R⁴はメ
チル、エチルなどのアルキルを示す。） により表されるハロエステルを反応させることによって
一般式（６） （式中、R⁵はメチル、エチルなどのアルキルを示し、他
の記号は前記と同義である。） により表される化合物が得られる。

一般式（６）の化合物を水酸化リチウム、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、水酸化バリウムなどの塩基の
存在下に水または水と適当な溶媒（メタノール、エタノ
ール、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）との混合
溶媒中、０℃から用いた溶媒の沸点までの温度で加水分
解反応を行い、次いで、塩酸、硫酸、酢酸、臭化水素
酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸
などの酸を用いて酸性にして脱炭酸反応を行うことによ
って、一般式（７） （式中、各記号は前記と同義である。） の化合物が得られる。

また一般式（６）の化合物は加水分解の条件によって
一般式（７）の中間体である一般式（８） （式中、各記号は前記と同義である） により表される化合物として得ることもできる。

一般式（７）の化合物は、一般式（４）の化合物をテ
トラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベ
ンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミドなどの不活性
溶媒中、塩基（水素化ナトリウム、カリウム第３級ブト
キシド、リチウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウ
ムなど）の存在下、０℃以下−50℃までの温度で一般式
（５）の化合物と反応させ、次いで得られた化合物を加
水分解することによって直接的に得ることもできる。

さらに、一般式（７）の光学活性な化合物は例えば以
下の方法により得られる。

方法（Ａ）：一般式（７）もしくは一般式（８）の化合
物を光学活性なアミンとのジアステレオマー塩とし、結
晶化あるいは再結晶化により分割する方法。

塩を形成する光学活性なアミンとしては（1R,2S）−
（−）−２−アミノ−1,2−ジフェニルエタノール、（1
S,2R）−（＋）−２−アミノ−1,2−ジフェニルエタノ
ール、Ｄ−（−）−アルギニン、Ｌ−（＋）−アルギニ
ン、ブルシン、シンコニン、シンコニジン、（＋）−デ
ヒドロアビエチルアミン、Ｌ−（＋）−リジン、（Ｒ）
−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン、（Ｓ）
−（−）−１−（１−ナフチル）エチルアミン、（Ｒ）
−（＋）−１−フェネチルアミン、（Ｓ）−（−）−１
−フェネチルアミン、キニーネ、ストリキニーネなどが
挙げられ、メタノール、エタノール、１−プロパノー
ル、２−プロパノール、アセトン、酢酸エチル、アセト
ニトリルなどの溶媒中で結晶化を行う。得られた光学活
性な一般式（８）の化合物は、水酸化リチウム、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化バリウムなどの塩
基の存在下に水または水と適当な溶媒（メタノール、エ
タノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）との
混合溶媒中、０℃から用いた溶媒の沸点までの温度で加
水分解を行い、さらに酸（塩酸、硫酸、臭化水素酸、ク
エン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタン
スルホン酸など）を用いて脱炭酸反応を行うことによっ
て、光学活性な一般式（７）の化合物に導くことができ
る。

方法（Ｂ）：一般式（７）もしくは一般式（８）の化合
物を光学活性なアルコールとのジアステレオなエステル
とし、分割する方法。

光学活性なアルコールとしてＲ−（−）−２−ブタノ
ール、Ｓ−（＋）−２−ブタノール、（＋）−メントー
ル、（−）−メントール、Ｒ−（＋）−１−フェニルエ
タノール、Ｓ−（−）−１−フェニルエタノールなどを
用い、常法に従ってエステル化を行い、カラムクロマト
グラフィー、再結晶などにより分割後、水酸化リチウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化バリウ
ムなどの塩基の存在下に水または水と適当な溶媒（メタ
ノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン
など）との混合溶媒中、０℃から用いた溶媒の沸点まで
の温度で加水分解を行う。式（８）の化合物の場合に
は、さらに酸（塩酸、硫酸、臭化水素酸、クエン酸、酢
酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸
など）を用いて脱炭酸反応を行うことによって、光学活
性な一般式（７）の化合物に導くことができる。

方法（Ｃ）：一般式（６）、（７）もしくは（８）の化
合物を光学活性なスルホン酸とのジアステレオマー塩と
し、結晶化あるいは再結晶化により分割する方法。

塩を形成する光学活性なスルホン酸としては（＋）−
10−カンファースルホン酸、（−）−10−カンファース
ルホン酸、（＋）−３−ブロモカファー−８−スルホン
酸、（−）−３−ブロモカンファー−８−スルホン酸な
どが挙げられ、メタノール、エタノール、１−プロパノ
ール、２−プロパノール、アセトン、酢酸エチル、アセ
トニトリルなどの溶媒中で結晶化を行う。得られた光学
活性な一般式（６）または（８）の化合物は、水酸化リ
チウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化バ
リウムなどの塩基の存在下に水または水と適当な溶媒
（メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンなど）との混合溶媒中、０℃から用いた溶媒の沸
点までの温度で加水分解を行い、さらに酸（塩酸、硫
酸、臭化水素酸、クエン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、
トリフルオロメタンスルホン酸など）を用いて脱炭酸反
応を行うことによって、光学活性な一般式（７）の化合
物に導くことができる。

前記における一般式（４）の化合物の合成方法は次の
通りである。

一般式（９） （式中、各記号は前記と同義である） の化合物を用いて特開平１−79185号、特開平１−15698
2号などの公報に記載の方法により得られる一般式（1
0） （式中、各記号は前記と同義である） の化合物と式（11） CH₃CONHNH₂ （11） の化合物を反応させることによって一般式（４）の化合
物が製造される。あるいは、一般式（10）の化合物にヒ
ドラジン水和物を反応させて得られる一般式（12） （式中、各記号は前記と同義である） の化合物に式（13） CH₃COOH （13） により表される酢酸もしくはその反応性誘導体、または
一般式（14） CH₃C（OR⁶）_３ （14） （式中、R⁶はメチル、エチルなどのアルキルを示す。） により表される化合物を反応させることによっても一般
式（４）の化合物が製造される。

一般式（10）の化合物と式（11）の化合物との反応
は、通常、反応に不活性な溶媒（ベンゼン、トルエン、
キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど、また
はその混合溶媒）中、有機酸（酢酸、プロピオン酸な
ど）、無機酸（塩酸、硫酸など）またはシリカゲルの存
在下に室温から用いた溶媒の還流温度で30分から５時間
で進行する。一般式（10）の化合物とヒドラジン水和物
との反応は、通常、反応に不活性な溶媒（メタノール、
エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、
ブタノールなど）中、０〜40℃、５分から３時間程度で
進行する。

一般式（12）の化合物と、式（13）の化合物もしくは
その反応性誘導体または一般式（14）の化合物との反応
は、反応に不活性な溶媒（ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど、またはその
混合溶媒）中、有機酸（酢酸、プロピオン酸など）、無
機酸（塩酸、硫酸など）またはシリカゲルの存在下に室
温から用いた溶媒の還流温度で場合によってはディーン
スターク水分離器を使用し、30分から６時間で進行す
る。

以上のようにして得られる一般式（１）の本発明化合
物およびそれを含有する医薬は、ヒトをはじめとするサ
ル、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラットなどの哺
乳類における、細胞接着が関与する潰瘍性大腸炎やクロ
ーン病の炎症性腸疾患に対する治療薬、予防薬または再
燃防止薬として有用である。また、本発明化合物は静脈
不全および静脈潰瘍の予防・治療または両者の寛解の維
持に使用することができる。

本化合物を医薬として用いる場合、本化合物を製薬上
許容しうる担体（賦形剤、結合剤、崩壊剤、矯味剤、矯
臭剤、乳化剤、希釈剤、溶解補助剤など）と混合して得
られる医薬組成物あるいは製剤（錠剤、ピル剤、カプセ
ル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、エマルジョン剤、エ
リキシル剤、懸濁剤、溶液剤、注射剤、点滴剤あるいは
坐剤など）の形態で経口的または非経口的に患者に投与
することができる。

医薬組成物は通常の方法にしたがって製剤化すること
ができる。本明細書において、非経口とは、皮下注射、
静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射あるいは点滴法な
どを含むものである。注射用調剤、たとえば無菌注射用
水性懸濁物あるいは油性懸濁物は、適当な分散化剤また
は湿化剤および懸濁化剤を用いて当該分野で知られた方
法で調製することができる。その無菌注射用調剤は、ま
た、たとえば水溶液などの非毒性の非経口投与すること
のできる希釈剤あるいは溶剤中の無菌の注射のできる溶
液または懸濁液であってもよい。使用することのできる
ベーヒクルあるいは溶剤として許されるものとしては、
水、リンゲル液、等張食塩液などがあげられる。さら
に、通常溶剤または懸濁化溶液として無菌の不揮発性油
も用いることができる。このためには、いかなる不揮発
性油も脂肪酸も使用でき、天然あるいは合成あるいは半
合成の脂肪性油または脂肪酸、そして天然あるいは合成
あるいは半合成のモノあるいはジあるいはトリグリセリ
ド類も含められる。

直腸投与用と坐剤は、その薬物と適当な非刺激性の補
形剤、たとえば、ココアバターやポリエチレングリコー
ル類といった常温では固体であるが、腸管の温度では液
体で、直腸内で融解し、薬物を放出するものなどと混合
して製造することができる。

経口投与用の固形投与剤型としては、粉剤、顆粒剤、
錠剤、ピル剤、カプセル剤などの上記したものがあげら
れる。そのような剤型において、活性成分化合物は少な
くとも一つの添加物、たとえばショ糖、乳糖、セルロー
ス糖、マニトール、マルチトール、デキストラン、デン
プン類、寒天、アルギネート類、キチン類、キトサン
類、ペクチン類、トラガントガム類、アラビアゴム類、
ゼラチン類、コラーゲン類、カゼイン、アルブミン、合
成または半合成のポリマー類またはグリセリド類と混合
することができる。そのような剤型物は、また、通常の
如く、さらなる添加物を含むことができ、たとえば不活
性希釈剤、マグネシウムステアレートなどの滑沢剤、パ
ラベン類、ソルビン類などの保存剤、アスコルビン酸、
α−トコフェロール、システインなどの抗酸化剤、崩壊
剤、結合剤、増粘剤、緩衝剤、甘味付与剤、フレーバー
付与剤、パーフューム剤などがあげられる。錠剤および
ピル剤はさらにエンテリックコーティングされて製造さ
れることもできる。

経口投与用の液剤は、医薬として許容されるエマルシ
ョン剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、溶液剤な
どがあげられ、それらは当該分野で普通用いられる不活
性希釈剤、たとえば水を含んでいてもよい。

投与量は、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食
事、投与時間、投与方法、***速度、薬物の組み合わ
せ、患者のその時に治療を行っている病状の程度に応
じ、それらあるいはその他の要因を考慮して決められ
る。本化合物もしくはその医薬上許容しうる塩たはそれ
らの水和物は、低毒性で安全に使用することができ、そ
の１日の投与量は、患者の状態や体重、化合物の種類、
投与経路などによって異なるが、たとえば非経口的には
皮下、静脈内、筋肉内または直腸内に、0.1〜500mg/人
／日程度投与され、また経口的には0.5〜1000mg/人／日
程度投与される。

以下、原料調製例、実施例、製剤処方例および実験例
により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに
より何ら限定されるものではない。

原料調製例１ ４−クロロフェニルシアノメチルケトンとモルホリン
およびエチルメチルケトンをエタノールに溶解し、硫黄
を懸濁させ、10時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を
減圧下留去して、残渣をクロロホルムに溶解して、水洗
した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、クロロアセチル
クロライドを滴下して、１時間加熱還流した。反応後、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣にメタ
ノールを加え、結晶化させることにより、Ｎ−（２−
（３−（４−クロロベンゾイル）−4,5−ジメチル）チ
エニル）クロロアセトアミドを得た。これをテトラヒド
ロフランに溶解し、ヨウ化ナトリウムを懸濁させ、２時
間加熱還流した。反応液をドアイアイス−アセトンにて
−50℃に冷却し、液体アンモニアを加え攪拌した。反応
終了後、減圧下溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルに溶解
し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下
溶媒を留去した。残渣をイソプロピルアルコールに溶解
し、酢酸を加え、５時間加熱還流した。減圧下溶媒を留
去し、クロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下溶媒を留去した後、酢酸エチルから結晶化させるこ
とにより、５−（４−クロロフェニル）−6,7−ジメチ
ル−1,2−ジヒドロ−３Η−チエノ〔2,3−ｅ〕〔1,4〕
ジアゼピン−２−オンを得た。

５−（４−クロロフェニル）−6,7−ジメチル−1,2−
ジヒドロ−３Η−チエノ〔2,3−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン
−２−オンをクロロホルムに溶解し、五硫化二リンを攪
拌下加え、３時間加熱還流した。反応後、反応液を飽和
炭酸水素ナトリウム水で中和し、水洗後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をメ
タノールに懸濁させ、冷却下、100％ヒドラジン・ヒド
ラートを加え、室温にて２時間攪拌した。反応後、析出
した結晶を濾取し、融点226℃（分解）の５−（４−ク
ロロフェニル）−6,7−ジメチル−1,2−ジヒドロ−３Η
−チエノ〔2,3−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−２−ヒドラゾ
ンを得た。この化合物をトルエンに懸濁し、オルト酢酸
トリエチルを加え、80℃で４時間攪拌した。反応後、減
圧下溶媒を留去した後、得られた粗結晶を酢酸エチルに
より再結晶して、４−（４−クロロフェニル）−2,3,9
−トリメチル−６Η−チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリ
アゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピンを得た。融点250
℃以上^１ Η−NMR（CDCl₃,ppm）δ:1.64（s,3Η）,2.39（s,3
Η）,2.63（s,3Η）,4.06（d,1Η,J＝12Hz）,5.06（d,1
Η,J＝12Hz）,7.22−7.44（m,4Η） 原料調製例２ 窒素気流下、４−（４−クロロフェニル）−2,3,9−
トリメチル−６Η−チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリア
ゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン50gを炭酸ジエチル5
00mlに溶解し、室温で攪拌下、60％水素化ナトリウムを
加えた。混合液を２時間加熱還流した後、氷水で冷却
し、ブロモ酢酸エチル20mlを加えた。室温で４時間攪拌
した後、反応液を冷５％酢酸水にあけ、クロロホルムで
抽出した。水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過さらに減圧濃縮を行い、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付した後、目的画分を減圧濃縮し、得
られた結晶95gをエタノール910mlに懸濁させた。氷冷下
５℃で攪拌し、１規定水酸化ナトリウム水溶液570mlを
加え、室温で７時間攪拌した後、酢酸を90ml加え中和
し、減圧濃縮した。得られた粗結晶をエタノール400ml
−水250mlの混合溶媒で再結晶することにより（±）−
〔４−（４−クロロフェニル）−６−エトキシカルボニ
ル−2,3,9−トリメチル−６Η−チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,
2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン−６−
イル〕酢酸71gを得た。融点198〜202℃ 原料調製例３ （±）−〔４−（４−クロロフェニル）−６−エトキ
シカルボニル−2,3,9−トリメチル−６Η−チエノ〔3,2
−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼ
ピン−６−イル〕酢酸43gにエタノール500mlを加え室温
下撹拌した中に、２規定水酸化ナトリウム182mlを加え5
0℃で一夜撹拌した。反応終了後、エタノールを留去し
た後、酢酸を加えてpH4〜５にした。次にその物を60℃
で30分撹拌した。その後室温まで温度を下げた後、クロ
ロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。
得られた結晶をクロロホルム−メタノールにて再結晶
し、（±）−〔４−（４−クロロフェニル）−2,3,9−
トリメチル−６Η−チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリア
ゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン−６−イル〕酢酸20
gを得た。融点287〜290℃ 原料調製例４ （±）−〔４−（４−クロロフェニル）−６−エトキ
シカルボニル−2,3,9−トリメチル−６Η−チエノ［3,2
−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジアゼ
ピン−６−イル〕酢酸82gとシンコニジン50gをメタノー
ル１リットル中に加え完全に溶解した。その溶媒を留去
し、アモルファスとした後、酢酸エチル980mlを加えて
同様に溶解した。室温下一晩放置して、析出した塩を吸
引濾過により除いた。濾液（76％ee）を減圧下溶媒を留
去し、残渣にクロロホルム500mlを加え10％塩酸で２回
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮
した。残渣62gに酢酸エチル3720mlを加え完全に溶解し
た。その物を室温下一晩放置して、析出するラセミ体を
吸引濾過により除いた。濾液を減圧下、溶媒留去し、残
渣43g（94％ee）にエタノール500mlを加え室温下撹拌し
た中に、２規定水酸化ナトリウム水溶液182mlを加え50
℃で一夜撹拌した。反応終了後、エタノールを留去した
後、酢酸を加えてpH4に調整し、60℃で30分撹拌した。
反応液をクロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で
濃縮した。残渣32g（92％ee）にエタノール1920mlを加
えて撹拌し、不溶物であるラセミ体を吸引濾過により除
いた。濾液を減圧下、溶媒留去し、残渣をクロロホロム
により結晶化させ、融点167〜169℃のＳ体〔（Ｓ）−
〔４−（４−クロロフェニル）−2,3,9−トリメチル−
６Η−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−
ａ］［1,4］ジアゼピン−６−イル〕酢酸〕20gを白色粉
末状結晶として得た（＞99％ee）。なお、Ｒ体〔（Ｒ）
−〔４−（４−クロロフェニル）−2,3,9−トリメチル
−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−
ａ］［1,4］ジアゼピン−６−イル〕酢酸、融点166〜17
0℃〕はシンコニジン塩として析出した結晶を同様に反
応処理することにより得た。

光学純度（ee）の検定はHLPCを用いて下記の条件で行
った。

検定条件：使用カラム・・・ウルトロンES−OVM（分析
用カラム） 移動相・・・・・1/15リン酸２水素カリウム 水溶液:1/15リン酸水素２ナトリウ ム水溶液：アセトニトリル ＝333:500:120 流速・・・・・・1ml/分 リテンションタイム・・・・約4.5分（Ｓ体） 約5.5分（Ｒ体） 実施例１ ジメチルホルムアミド30ml、テトラヒドロフラン15ml
の混合溶媒に（Ｓ）−〔４−（４−クロロフェニル）−
2,3,9−トリメチル−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］
トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジアゼピン−６−イル〕
酢酸3.0g、トリエチルアミン1.2mlを加えた。−10℃に
冷却し、ピバロイルクロライド1.0mlを同温度にて滴下
した。30分後、４−アミノフェノール0.99gのジメチル
ホルムアミド20mlの混合溶液を同温度で滴下し、室温で
7.5時間撹拌した。反応終了後、テトラヒドロフランを
留去し飽和食塩水200mlを加え酢酸エチルで抽出した。
有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝10:
1）で精製し、イソプロピルアルコールより結晶化させ
て、（Ｓ）−２−〔４−（４−クロロフェニル）−2,3,
9−トリメチル−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリ
アゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジアゼピン−６−イル〕−Ｎ
−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド620mgを淡
桃色粉末状結晶として得た。融点215〜220℃ 実施例２ （Ｓ）−２−〔４−（４−クロロフェニル）−2,3,9
−トリメチル−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリア
ゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジアゼピン−６−イル〕−Ｎ−
（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド5gをエタノー
ル25mlに溶解させ、50℃に加温下、水25mlを徐々に加え
た。析出した結晶を濾取し、（Ｓ）−２−〔４−（４−
クロロフェニル）−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ
［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジ
アゼピン−６−イル〕−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニ
ル）アセトアミド・２水和物4.8gを得た。融点231.4℃ 〔α〕_D ²⁵＝−19.2゜（１％，メタノール） 実施例３ ジメチルホルムアミド70ml、テトラヒドロフラン30ml
の混合溶媒に（Ｓ）−〔４−（４−クロロフェニル）−
2,3,9−トリメチル−6H−チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕
トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン−６−イル〕
酢酸7.0g、トリエチルアミン2.73mlを加えた。−５℃に
冷却し、ピバロイルクロライド2.38mlを同温度にて滴下
した。10分後、メチルアミン0.69gのジメチルホルムア
ミド5ml溶液を同温度で滴下し、室温で２時間撹拌し
た。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出し、水洗
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を留去
し、残渣を水／エタノールから再結晶することにより、
（Ｓ）−２−〔４−（４−クロロフェニル）−2,3,9−
トリメチル−6H−チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾ
ロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン−６−イル〕−Ｎ−メ
チルアセトアミド・1/4水和物2.29gを得た。融点143−1
45℃〔α〕_D ²⁶＝＋18.4゜（ｃ＝１ メタノール） 実施例４ ジメチルホルムアミド70ml、テトラヒドロフラン30ml
の混合溶媒に（Ｓ）−〔４−（４−クロロフェニル）−
2,3,9−トリメチル−6H−チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕
トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン−６−イル〕
酢酸7.0g、トリエチルアミン2.73mlを加えた。−５℃に
冷却し、ピバロイルクロライド2.38mlを同温度にて滴下
した。10分後、エタノールアミン1.17gのテトラヒドロ
フラン10mlを同温度で滴下し、室温で２時間撹拌した。
反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出し、水洗後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を留去し、残渣
をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノー
ル＝50:1）にて精製し、酢酸エチルから再結晶すること
により、（Ｓ）−２−〔４−（４−クロロフェニル）−
2,3,9−トリメチル−6H−チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕
トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン−６−イル〕
−Ｎ−（２−ヒドロキシルエチル）アセトアミド・1/4
水和物2.29gを得た。融点254−255℃ 〔α〕_D ²⁶＝＋24.9゜（ｃ＝１ メタノール） 実施例５ ジメチルホルムアミド30ml中に、（Ｓ）−〔４−（４
−クロロフェニル）−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ
［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジ
アゼピン−６−イル〕酢酸3.0g、トリエチルアミン1.56
mlおよびｐ−フェニレンジアミン0.97gを溶解した。ベ
ンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチ
ルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート3.
6gを加え、室温下12時間撹拌した。反応終了後、水200m
lを加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、得られる結晶をトルエンにて再結晶して、（Ｓ）
−Ｎ−（４−アミノフェニル）−２−〔４−（４−クロ
ロフェニル）−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ［3,2−
ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジアゼピ
ン−６−イル〕アセトアミドを0.56g得た。融点169〜17
3℃ 実施例６ （Ｓ）−〔４−（４−クロロフェニル）−2,3,9−ト
リメチル−6H−チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ
〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン−６−イル〕酢酸2.64g
をジメチルホルムアミド30mlに溶解させた。これに氷冷
下、１−ヒドロキシベンズトリアゾール1.08g、Ｎ−ジ
メチルアミノプロピル−Ｎ′−エチルカルボジイミドハ
イドロクロライド1.51g,トリエチルアミン1.08mlを順次
加え撹拌した。５分後この反応混合物に３−アミノピリ
ジン0.66gを加え、室温にて１晩撹拌した。反応混合物
を水にあけ、得られた結晶をカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール＝50:1）で精製した。酢酸
エチル中、エタノール／塩酸にて塩酸塩とし、エタノー
ル／酢酸エチルから再結晶すると（Ｓ）−２−〔４−
（４−クロロフェニル）−2,3,9−トリメチル−6H−チ
エノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,
4〕ジアゼピン−６−イル〕−Ｎ−（３−ピリジル）ア
セドアミド・塩酸塩0.88gを得た。融点198−201℃ 〔α〕_D ²⁵＝−22.6゜（ｃ＝１ メタノール） 上記実施例と同様の方法によって、次の化合物を得
た。

実施例７ （Ｓ）−２−〔４−（４−クロロフェニル）−2,3,9
−トリメチル−6H−チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリア
ゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン−６−イル〕−Ｎ−
（２−メトキシ−３−ピリジル）アセトアミド ¹H−NMR 270MHz（CDCl₃）:1.69（s,3H）,2.41（s,3
H）,2.68（s,3H）,3.66（m,2H）,4.00（s,1H）,4.65
（t,H）,6.88（dd,1H）,7.39（dd,4H）,7.85（dd,1H）,
8.60（dd,1H）,8.67（br.s,1H） 実施例８ （Ｓ）−２−〔４−（４−クロロフェニル）−2,3,9
−トリメチル−6H−チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリア
ゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン−６−イル〕−Ｎ−
（４−メトキシ−３−ピリジル）アセトアミド 融点28
1〜283℃ 実施例９ （Ｓ）−２−〔４−（４−クロロフェニル）−2,3,9
−トリメチル−6H−チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリア
ゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン−６−イル〕−Ｎ−
メトキシアセトアミド・1/4水和物 融点230−231℃、
〔α〕_D ²⁶＝＋13.7゜（ｃ＝1.0、メタノール） 製剤処方例１ 本化合物0.5部、乳糖25部、結晶セルロース35部およ
びコーンスターチ３部とをよく混和したのち、コーンス
ターチ２部で製した結合剤とよく練合した。この練合物
を16メッシュで篩過し、オーブン中50℃で乾燥後、24メ
ッシュで篩過した。ここに得た練合粉体とコーンスター
チ８部、結晶セルロース11部およびタルク９部とをよく
混合した後、圧搾打錠し、１錠当たり有効成分0.5mg含
有の錠剤を得る。また、得られた錠剤に腸溶性コーティ
ング剤を施して腸溶剤とし、さらに糖衣錠にすることも
できる。

製剤処方例２ 本化合物１部と乳糖90部とをよく混和し、適当量のメ
チルセルロースより製した結合剤とよく練合する。これ
を16メッシュで篩過し、オーブン中50℃で乾燥する。乾
燥顆粒末を32メッシュで圧篩過し、適量のシリコンジオ
キシドとよく混和して、１％散剤を得る。

以下に本化合物の薬理作用を示す。なお、試験には
（Ｓ）−２−〔４−（４−クロロフェニル）−2,3,9−
トリメチル−6H−チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾ
ロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン−６−イル〕−Ｎ−
（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（以下、化合
物１と称する）と（Ｓ）−２−〔４−（４−クロロフェ
ニル）−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ〔3,2−ｆ〕
〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン−
６−イル〕−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトア
ミド・２水和物（以下、化合物２と称する）を試験化合
物として用いた。また、実験例１、実験例２における比
較対照化合物として、前記式（Ａ）で表される特開平２
−243691号公報の実施例８〔５−（２−クロロフェニ
ル）−７−（モルホリノカルボニルエチル）−10−メチ
ル−3,4−ジヒドロ−2H,7H−シクロペンタ〔4,5〕チエ
ノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕
ジアゼピン：以下、比較化合物という〕を用いた。

実験例1:ヒト組織球性白血病細胞株U937のCD11b発現に
対する作用 白血球系細胞の表面に発現する接着分子の一つである
Mac−１のα鎖を構成するCD11b抗原の発現に対する作用
を検討した。U937細胞を、牛胎児血清を20％含むRPMI16
40培地に浮遊させた後、フォルボール−12,13−ジブチ
レイト（PDB、10ng/ml）および試験化合物と共に96ウェ
ル濾過用プレートに添加した（30000細胞／ウェル）。3
7℃、５％二酸化炭素存在下で３日間培養した後、RPMI1
640培地にて１回洗浄し、ラット抗ヒトCD11bモノクロー
ナル抗体（２μg/ml）を添加した。氷冷下で１時間放置
した後、２回洗浄し、パーオキシダーゼ標識抗ラットイ
ムノグロブリン抗体（１μg/ml）を添加した。氷冷下で
１時間放置した後、３回洗浄し、パーオキシダーゼ用発
色基質（オルトフェニレンジアミン）を添加した。室温
で15分放置した後、96ウェルプレート用吸光度計を用い
て490nmの吸光度を測定し、CD11b抗原発現の指標とし
た。

PDB添加時の吸光度を100％、非添加時の吸光度を０％
として算出した抑制率（％）から得たIC₅₀値（μＭ）を
第１表に示す。

上記の第１表のように、化合物２はU937細胞のCD11b
発現を抑制することが明らかとなった。一方、比較化合
物は化合物２の100分の１以下の活性であった。

実験例2:ヒトさい帯静脈由来血管内皮細胞（HUVEC）上
のVCAM−１およびＥ−selectin発現抑制作用 HUVECを牛胎児血清（20％）、牛脳由来血管内皮細胞
増殖因子（20μg/ml）およびヘパリン（100μg/ml）を
含む199培地に浮遊させ、コラーゲンでコートされた96
ウェル細胞培養用プレートに添加後、37℃、５％二酸化
炭素存在下で培養した。細胞がコンフルエントに達した
時点で腫瘍壊死因子α（VCAM−１発現誘導時20U/ml、Ｅ
−selectin発現誘導時100U/ml）および試験化合物を添
加し、さらに５時間培養した。199培地にて１回洗浄
し、マウス抗ヒトVCAM−１モノクローナル抗体（２μg/
ml）またはラット抗ヒトＥ−selectinモノクローナル抗
体（２μg/ml）を添加した。室温で１時間放置した後、
２回洗浄し、ペルオキシダーゼ標識抗マウスイムノグロ
ブリン抗体または抗ラットイムノグロブリン抗体を添加
した。室温で１時間放置した後、３回洗浄し、ペルオキ
シダーゼ用基質として2,2′−azino−bis−（３−ethyl
benzothiazoline−６−sufonic acid）を添加した。室
温で15分間放置した後、96ウェルプレート用吸光度計を
用いて405n/490nmの吸光度を測定し、VCAM−１およびＥ
−selectin発現の指標とした。

腫瘍壊死因子α添加時の吸光度を100％、非添加時の
吸光度を０％として算出した抑制率（％）から得たIC₅₀
値（μＭ）を第２表に示す。

上記の第２表のように、化合物２はHUVEC上のVCAM−
１およびＥ−selectin発現を抑制することが明らかとな
った。一方、比較化合物はVCAM−１発現抑制は化合物２
の90分の１以下であり、またＥ−selectin発現抑制は化
合物２の130分の１以下の活性しか認められなかった。

実験例3:チオグリコート（TG）培地誘発白血球浸潤に対
する作用 BALB/cマウス腹腔内にTG培地を1ml注入した後、４日
目に腹腔内に浸潤した白血球をEDTA（0.02％）を含むリ
ン酸緩衝生理食塩水3mlを用いて回収し、自動血球計数
器を用いて白血球濃度（cells/ml）を測定した。浸潤し
た白血球は回収液中に均一に浮遊しているものとし、総
浸潤白血球数Ｘは白血球濃度（Ａ cells/ml）から以下
の式に従って算出した。

Ｘ＝3A 試験化合物は0.5％ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース（メトローズ）に懸濁し、TG培地注入後０〜３日目
に経口投与した（0.1ml/体重10g）。

本化合物はTG培地誘発白血球浸潤を用量依存的に抑制
し、in vivoにおいても細胞接着を阻害することによっ
て炎症部への白血球浸潤を抑制する。

実験例4:リポポリサッカライド（LPS）誘発白血球接着
に対する作用 マウスにLPSを投与することにより、接着分子Mac−１
を介した白血球接着が誘導され、肺、肝臓などへの白血
球浸潤が起こり、その結果として、末梢白血球数が減少
すると報告されている（Morisakiら、Clin.Immunol.Imm
unopathol.,61,365−375,1991）。そこで、LPS誘発白血
球接着に対する作用を末梢血白血球数の減少を指標とし
て検討した。

0.5mlのLPS溶液（生理食塩水溶液中50ng/ml）をBALB/
cマウスの腹腔内に注入した。LPS注入６時間後、自動血
球計数器を用いて末梢白血球数を測定した。試験化合物
は0.5％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メタロ
ーズ）に懸濁し、LPS注入の４日前からLPS注入日まで経
口投与した（0.1ml/体重10g）。

本化合物はLPS誘発白血球接着による白血球減少を用
量依存的に抑制し、in vivoにおいても細胞接着を阻害
する。

実験例5:TNBS（トリニトロベンゼンスルホン酸）誘発ラ
ット腸炎モデルに対する作用 SDラットの腸内にTNBS溶液（50％エタノール中60mg/m
l）500μｌを注入して、腸炎を誘発した。７日目に解剖
し、大腸を肛門側より8cm切り出し、重量を測定した。
また、腸組織中のミエロパーオキシダーゼ（MPO）活性
を測定し、浸潤している白血球数の指標とした。すなわ
ち、腸をホモジナイズし、凍結融解を３回繰り返した
後、遠心により得た上清中のMPO活性をパーオキシダー
ゼ用基質（オルトフェニレンジアミン）を用いて測定し
た。市販のMPOを標準品として上清中のMPOのユニットを
算出した。このようにして測定された大腸重量の増加お
よびMPO活性の増加を腸炎発症の指標とした。試験化合
物は0.5％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メト
ローズ）溶液に懸濁し、TNBS注入当日から５日間、経口
投与（0.4ml/100mg）または腸内投与した（0.2ml/ラッ
ト）。腸重量の結果とMPO活性の結果を以下に示す。

（１）腸内投与による化合物１の作用 上記表のように、化合物１および化合物２はラット腸
炎の発症による腸重量の増加および白血球浸潤の双方を
有意に抑制した。本化合物はヒトにおいても炎症性腸疾
患（潰瘍性大腸炎およびクローン病）に対する治療薬ま
たは予防薬として有用であることが示唆された。

実験例6:カラゲニン誘発ウサギ腸炎モデルに対する作用 ウサギに１％λ−degraded carrageenanとFreund's
complete adjuvantの乳化混合液を皮下注射し、感作
した。感作７日目（day ０）より８週間、１羽当たり
λ−degraded carrageenan250−1000mg/dayを強制経口
投与させて腸炎を誘発した。λ−degraded carrageena
nの摂取終了翌日（day56）に解剖を行い、大腸粘膜障害
を大腸組織標本の粘膜上皮の異常所見、炎症細胞浸潤の
程度などを指標にスコア化した。試験化合物は感作７日
目より８週間連続投与した（10mg/kg）。結果を以下に
示す。

実験例7:毒性試験 化合物２を雌ラットに10日間反復経口投与したとこ
ろ、300mg/kgの投与量で死亡例はみられなかった。ま
た、一般状態、体重、摂餌量、血液学的検査、血液生化
学的検査、尿検査、臓器重量および剖検では、何れも異
常は認められなかった。

上記実験例から明らかなように、本発明化合物は、
（１）白血球上のCD11b発現を抑制することによって血
管内皮細胞（HUVEC）への白血球接着を阻害する作用、
（２）血管内皮細胞（HUVEC）上のVCAM−１、Ｅ−selec
tin発現を抑制する作用、および（３）in vivoにおい
て白血球の浸潤を抑制する作用等を有している。この作
用により、本発明化合物は細胞接着がその発症、進行に
関与する種々の疾患に対する予防・治療薬として有用で
あることが示唆された。また、腸炎モデル動物を用いた
実験では炎症を有意に抑制することが明らかとなった。
以上のようにして得られる一般式（１）の本発明化合物
およびそれを含有する医薬は、ヒトをはじめとするサ
ル、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラットなどの哺
乳類における、細胞接着が関与する潰瘍性大腸炎やクロ
ーン病の炎症性腸疾患に対する治療薬、予防薬または再
燃防止薬として有用である。また、本発明化合物は静脈
不全および静脈潰瘍の予防・治療または両者の寛解の維
持に使用することができる。

また、本発明化合物は動物を用いた実験で低毒性であ
ることが証明されたので、安全性の高い医薬品として有
用である。

本出願は、日本で出願された平成８年特許願第243793
号を基礎としており、それに記載された内容は本明細書
に全て包含するものとする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 小松 弘嗣 埼玉県入間市小谷田３丁目７番25号 吉 富製薬株式会社創薬第一研究所内 (56)参考文献 特開 平２−243691（ＪＰ，Ａ) 国際公開93／7129（ＷＯ，Ａ１) 国際公開93／12117（ＷＯ，Ａ１) 欧州特許出願公開661284（ＥＰ，Ａ １) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 495/14 A61K 31/5513 ＣＡ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (16)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（１） （式中、Ｘはハロゲンを示す。R¹は炭素数１〜４のアル
   キルを示す。R²は炭素数１〜４のアルキルを示す。ａは
   １〜４の整数を示す。R³は炭素数１〜４のアルキル、炭
   素数１〜４のヒドロキシアルキル、炭素数１〜４のアル
   コキシ、置換基を有していてもよいフェニル、または置
   換基を有していてもよいヘテロアリールを示す。） により表されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物、そ
   の医薬上許容される塩またはそれらの水和物。
2. 【請求項２】一般式（１）において、Ｘが塩素であり、
   R¹、R²が共にメチル基である請求の範囲１に記載のチエ
   ノトリアゾロジアゼピン化合物、その医薬上許容される
   塩またはそれらの水和物。
3. 【請求項３】一般式（１）において、ａが１である請求
   の範囲１または２に記載のチエノトリアゾロジアゼピン
   化合物、その医薬上許容される塩またはそれらの水和
   物。
4. 【請求項４】一般式（１）の化合物が（Ｓ）−２−〔４
   −（４−クロロフェニル）−2,3,9−トリメチル−６Η
   −チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕
   〔1,4〕ジアゼピン−６−イル〕−Ｎ−（４−ヒドロキ
   シフェニル）アセトアミドである請求の範囲１に記載の
   チエノトリアゾロジアゼピン化合物、その医薬上許容さ
   れる塩またはそれらの水和物。
5. 【請求項５】（Ｓ）−２−〔４−（４−クロロフェニ
   ル）−2,3,9−トリメチル−６Η−チエノ〔3,2−ｆ〕
   〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン−
   ６−イル〕−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトア
   ミド・２水和物。
6. 【請求項６】一般式（１） （式中、Ｘはハロゲンを示す。R¹は炭素数１〜４のアル
   キルを示す。R²は炭素数１〜４のアルキルを示す。ａは
   １〜４の整数を示す。R³は炭素数１〜４のアルキル、炭
   素数１〜４のヒドロキシアルキル、炭素数１〜４のアル
   コキシ、置換基を有していてもよいフェニル、または置
   換基を有していてもよいヘテロアリールを示す。） により表されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物、そ
   の医薬上許容される塩またはそれらの水和物を含有して
   なる医薬。
7. 【請求項７】一般式（１）において、Ｘが塩素であり、
   R¹、R²が共にメチル基であるチエノトリアゾロジアゼピ
   ン化合物、その医薬上許容される塩またはそれらの水和
   物を含有してなる請求の範囲６に記載の医薬。
8. 【請求項８】一般式（１）において、ａが１であるチエ
   ノトリアゾロジアゼピン化合物、その医薬上許容される
   塩またはそれらの水和物を含有してなる請求の範囲６ま
   たは７に記載の医薬。
9. 【請求項９】一般式（１）の化合物が（Ｓ）−２−〔４
   −（４−クロロフェニル）−2,3,9−トリメチル−６Η
   −チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕
   〔1,4〕ジアゼピン−６−イル〕−Ｎ−（４−ヒドロキ
   シフェニル）アセトアミドである請求の範囲６に記載の
   医薬。
10. 【請求項１０】炎症性腸疾患治療薬である請求の範囲６
    に記載の医薬。
11. 【請求項１１】潰瘍性大腸炎治療薬である請求の範囲６
    に記載の医薬。
12. 【請求項１２】クローン病治療薬である請求の範囲６に
    記載の医薬。
13. 【請求項１３】（Ｓ）−２−〔４−（４−クロロフェニ
    ル）−2,3,9−トリメチル−６Η−チエノ〔3,2−ｆ〕
    〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン−
    ６−イル〕−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトア
    ミド・２水和物を含有してなる医薬。
14. 【請求項１４】炎症性腸疾患治療薬である請求の範囲13
    に記載の医薬。
15. 【請求項１５】潰瘍性大腸炎治療薬である請求の範囲13
    に記載の医薬。
16. 【請求項１６】クローン病治療薬である請求の範囲13に
    記載の医薬。