EA001732B1 - Тиенотриазолодиазепиновые соединения и лекарственное средство - Google Patents
Тиенотриазолодиазепиновые соединения и лекарственное средство Download PDFInfo
- Publication number
- EA001732B1 EA001732B1 EA199900287A EA199900287A EA001732B1 EA 001732 B1 EA001732 B1 EA 001732B1 EA 199900287 A EA199900287 A EA 199900287A EA 199900287 A EA199900287 A EA 199900287A EA 001732 B1 EA001732 B1 EA 001732B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- carbon atoms
- formula
- acid
- triazolo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Тиенотриазолодиазепиновые соединения формулы (1)где каждый символ является таким, как определено в описании, их фармацевтически приемлемые соли или их гидраты и фармацевтические агенты, содержащие это соединение, его фармацевтически приемлемую соль или его гидрат. Фармацевтический агент, содержащий соединение по изобретению, полезен в качестве терапевтического агента, профилактического лекарственного средства или рецидивного лекарственного средства при воспалительных заболеваниях кишечника, вызываемых клеточной адгезией, таких как язвенный колит и болезнь Крона. Кроме того, соединение по изобретению может использоваться для профилактики и лечения венозной недостаточности и венозных язв или для поддержания ремиссии обоих заболеваний. Более того, вследствие низкой токсичности соединения по изобретению, что было установлено в экспериментах на животных, соединение полезно в качестве высокобезопасного фармацевтического продукта.
Description
Настоящее изобретение относится к новым тиенотриазолодиазепиновым соединениям, обладающим сильным ингибирующим действием на клеточную адгезию и которые полезны в качестве терапевтического лекарственного средства при воспалительных заболеваниях кишечника, таких как язвенный колит, болезнь Крона и тому подобных, и к их фармацевтическому применению.
Предшествующий уровень техники
В международной публикации № ШО 89/05812 и не прошедшей экспертизы публикации патента Японии № 223290/1991 описаны тиенодиазепиновые соединения, обладающие антагонистическим действием к ССК или антагонистическим действием к гастрину; в международной публикации № Ж.) 93/07129 описано тиенотриазолодиазепиновое соединение, используемое в качестве терапевтического агента при остеопорозе; и в международных публикациях №№ ШО 93/12177, ШО 94/06082 и ШО 94/22872 раскрываются тиенотриазолодиазепиновые соединения, обладающие ингибирующим действием на клеточную адгезию.
В не прошедшей экспертизы публикации патента Японии № 243691/1990 описано тиенотриазолодиазепиновое соединение, обладающее ингибирующей активностью для тромбоцитактивирующего фактора (ТАФ). Раскрытые в примерах соединения имеют либо заместитель в 2-положении тиофена, либо циклоалкан, образованный сочетанием 2-положения и 3положения, и фенил, имеющий хлор в ортоположении (2-положение), т.е. 2-хлорфенил в 4положении, 6-положение в этих соединениях замещено метилом, гидроксилом, карбоксиалкилом, гидроксиалкилом, алкоксикарбонилом, алкоксикарбонилалкилом, морфолинокарбонилэтилом и тому подобными. Среди них соединение по примеру 8, имеющее структуру следующей формулы (А), известно как соединение, имеющее амид в 6-положении.
При различных воспалениях и аллергических заболеваниях инфильтрация так называемых воспалительных клеток (лейкоциты в широком смысле), таких как полиморфоядерные лейкоциты, макрофаги и лимфоциты, глубоко связана с симптомами заболевания. Прогресс последнего времени в молекулярной биологии дал возможность идентификации молекул, связанных с адгезией, и показал им функциональную значимость, то есть были прояснены явление адгезии лейкоцитов за счет определенных адгезионных молекул, экспрессируемых на со судистых эндотелиальных клетках, и адгезии молекул на лейкоцитах, которые специфически связываются с указанными молекулами с последующей инфильтрацией лейкоцитов в воспалительные клетки.
В связи с заболеваниями, сообщалось о промотированных экспрессиях 1САМ-1 (межклеточная адгезионная молекула-1) и Е-селектина в места воспалений при автоиммунных заболеваниях, таких как воспалительные кожные заболевания (например, контактный дерматит, световая сыпь, вызываемая высокой фоточувствительностью и так далее) и хронический ревматоидный артрит, и было предложено участие УСАМ-1 (сосудистая клеточная адгезионная молекула-1), 1САМ-1 и Мас-1 при астме. Также сообщалось, что клеточная адгезия через 1САМ-1 играет важную роль в отторжении трансплантата после трансплантации органа, и что адгезионные молекулы связаны с метастазами опухолей. Недавние исследования установили, что клеточные адгезионные молекулы, такие как Мас-1, Е-селектин, УСАМ-1 и тому подобные, глубоко связаны с началом и развитием язвенного колита, болезни Крона, нефрита и тому подобных. Более того, известно, что клеточные адгезионные молекулы глубоко вовлечены в процессы образования и развития атеросклероза, при ишемическом реперфузионном повреждении, септическом шоке и так далее.
При таких обстоятельствах предполагается, что соединение, обладающее ингибирующим действием на клеточную адгезию, будет представлять собой прекрасное противовоспалительное лекарственное средство или противоаллергическое лекарственное средство. Например, Ргос. Ναΐί. Асаб. 8οί. И.Б.А., νοΐ.88, рр.355-359 (1991) указывает, что №(флуоренил-9-метоксикарбонил)аминокислоты подавляют реакции в различных воспалительных моделях животных путем ингибирования адгезии лейкоцитов, и выдержка из Ашепсап Еебегабоп £ог С11П1са1 КезеагсЕ Аппиа1 МееЕпд, 6 мая 1991 года, указывает, что те же серии соединений ингибируют адгезию лейкоцитов на сосудистых эндотелиальных клетках посредством ингибирования экспрессии адгезионных молекул (СО18 и тому подобных) на лейкоцитах. Как обсуждалось, предполагается, что соединения, обладающие ингибирующим действием на клеточную адгезию, будут пригодными в качестве фармацевтических агентов для профилактики и лечения вышеуказанных заболеваний и нарушений.
Однако соединения, описанные в различных известных литературных источниках, включая указанные выше, не являются достаточными для оказания достаточного ингибирующего воздействия на клеточную адгезию, и желательна разработка соединения, обладающего более сильным ингибирующим действием на клеточную адгезию.
Язвенный колит и болезнь Крона представляют собой хронические трудноизлечимые заболевания, для которых не разработано полного излечения. Для терапии язвенного колита и болезни Крона использовали стероидные агенты, такие как преднизолон, 5-аминосалициловую кислоту (5-А8А), Салазосульфапиридин (8А8Р) и тому подобные. При этом стероидные агенты часто вызывают серьезные побочные эффекты, такие как луноликость, гипергликемия, повышение объема мочи, ингибирование функций коры надпочечников и тому подобные, а другие лекарственные средства не дают достаточного терапевтического эффекта. Следовательно, имеется серьезная потребность в терапевтическом агенте, способном заменить эти лекарственные средства.
Также из вышеуказанных публикаций известны противоаллергический агент и противовоспалительный агент, основанные на ТАФ антагонистическом действии, терапевтический агент при панкреатите и желудочное ингибирующее лекарственное средство, основанные на антагонистическом действии к ССК и антагонистическом действии к гастрину, и терапевтические агенты при воспалительных, аллергических заболеваниях и автоиммунных заболеваниях, которые основаны на ингибирующем действии клеточной адгезии, и тому подобные, но терапевтический агент при язвенном колите или болезни Крона, основанный на ингибирующем действии клеточной адгезии, известен не был.
Описание изобретения
Изобретатели изыскивали соединение, обладающее сильным ингибирующим действием клеточной адгезии, с целью разработки терапевтического агента для воспалительных кишечных заболеваний, таких как язвенный колит и болезнь Крона, и установили, что оптически активное соединение формулы (1), его фармацевтически приемлемая соль или гидрат эффективно ингибируют экспрессию Мас-1 (СИ11Ь), УСАМ-1 и Е-селектина, являющихся адгезионными молекулами, ответственными за болезненные состояния при воспалительном заболевании кишечника и существенно подавляют увеличение веса кишечника, вызываемое началом колита в экспериментах с использованием модели колита на животных, что привело к завершению изобретения.
Соответственно, в настоящем изобретении предложено следующее.
(1) Тиенотриазолодиазепиновое соединение формулы (1)
где
X представляет собой галоген;
К1 представляет собой алкил, имеющий 1-4 атома углерода;
К2 представляет собой алкил, имеющий 1-4 атома углерода;
а равен 1 и
К3 представляет собой алкил, имеющий 1-4 атома углерода; гидроксиалкил, имеющий 1-4 атома углерода, алкокси, имеющий 1-4 атома углерода, фенил, необязательно имеющий заместитель, или пиридил, необязательно имеющий заместитель, его фармацевтически приемлемая соль или его гидрат.
(2) Тиенотриазолодиазепиновое соединение (1) выше, где в формуле (1) Х представляет собой хлор, и К1 и К2 оба представляют собой метил, его фармацевтически приемлемая соль или его гидрат.
(3) Тиенотриазолодиазепиновое соединение (1) выше, где соединение формулы (1) представляет собой (8)-2-[4-(4-хлорфенил)-2,3,9триметил-6Н-тиено[3,2-1][1,2,4]триазоло[4,3-а] [1,4]диазепин-6-ил]-№-(4-гидроксифенил)ацетамид, его фармацевтически приемлемая соль или его гидрат.
(4) (8)-2-[4-(4-Хлорфенил)-2,3,9-триметил6Н-тиено[3,2-1]-[1,2,4]триазоло[4,3 -а] [1,4] диазепин-6-ил] -№-(4-гидроксифенил)ацетамид дигид рат.
(5) Лекарственное средство, содержащее тиенотриазолодиазепиновое соединение форму- лы (1) х
(СН2)аСОИН-К3 н3с (I) где
Х представляет собой галоген;
К1 представляет собой алкил, имеющий 1-4 атома углерода;
К2 представляет собой алкил, имеющий 1-4 атома углерода;
а равен 1 и
К3 представляет собой алкил, имеющий 1-4 атома углерода; гидроксиалкил, имеющий 1-4 атома углерода, алкокси, имеющий 1-4 атома углерода, фенил, необязательно имеющий заместитель, или пиридил, необязательно имеющий заместитель, его фармацевтически приемлемая соль или его гидрат.
(6) Лекарственное средство согласно (5) выше, содержащее тиенотриазолодиазепиновое соединение формулы (1), где Х представляет собой хлор, и К1 и К2 оба представляют собой метил, его фармацевтически приемлемую соль или его гидрат.
(7) Лекарственное средство согласно (5) выше, где соединение формулы (1) представляет собой (8)-2-[4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил6Н-тиено[3,2-Г][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-6-ил]-Ы-(4-гидроксифенил)ацетамид.
(8) Лекарственное средство согласно (5) выше, которое является терапевтическим агентом для лечения воспалительного заболевания кишечника.
(9) Лекарственное средство согласно (5) выше, которое является терапевтическим агентом для лечения язвенного колита.
(10) Лекарственное средство согласно (5) выше, которое является терапевтическим агентом для лечения болезни Крона.
(11) Лекарственное средство, содержащее (8)-2-[4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6Н-тиено [3,2-Г][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-6-ил]Ы-(4-гидроксифенил)ацетамид дигидрат.
(12) Лекарственное средство согласно (11) выше, которое является терапевтическим агентом для лечения воспалительного заболевания кишечника.
(13) Лекарственное средство согласно (11) выше, которое является терапевтическим агентом для лечения язвенного колита.
(14) Лекарственное средство согласно (11) выше, которое является терапевтическим агентом для лечения болезни Крона.
Соединение по настоящему изобретению характеризуется наличием заместителя, имеющего амидную связь, представленного формулой
-(С11;)аСС)\Н-1С в 6-положении подобно формуле (1) и определенной конфигурацией (8 конфигурацией) заместителя. Кроме того, сочетание заместителей в 2-, 3-и 9-положениях, являющихся алкилами, такими как метил, и заместитель в 4-положении, представляющий собой 4-галогенфенил, имеющий галоген в пара-положении, является важным. Задача настоящего изобретения впервые была достигнута посредством тиенотриазолодиазепинового соединения, имеющего такое сочетание заместителей в 2-, 3-, 4-, 6- и 9положениях.
В формуле (1) каждый символ означает следующее. Галоген в Х представляет собой хлор, бром, фтор или иод, предпочтительным является хлор. Алкил, имеющий 1-4 атома углерода, в К1, В2 и В3 представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторбутил или трет-бутил, предпочтительно метил. Гидроксиалкил,имеющий 1-4 атома углерода, в В3 представляет собой гидроксиметил, 2гидроксиэтил, 1-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 4-гидроксибутил и тому подобные. Алкокси, имеющий 1-4 атома углерода, в В3 представляет собой метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси и тому подобные. Фенил, необязательно имеющий заместитель, в В3 представляет собой фенил, необязательно имеющий, в качестве заместителя, один или два из галогена (например, хлор, бром, фтор и тому подобные), алкила, имеющего 1-4 атома углерода (например, метил, этил и тому подобные), гидрокси, гидроксиалкила, имеющего 1-4 атома углерода (например, гидроксиметил, гидроксиэтил и тому подобные), амино и нитро, и примерами которого являются 4-гидроксифенил, 4-аминофенил, 3-хлорфенил и тому подобные. Пиридил, необязательно имеющий заместитель, в определении радикала В3 представляет пиридил, имеющий, в качестве заместителя, 1 или 2 из галогена (например, хлор, бром, фтор и тому подобные), алкила, имеющего 1-4 атома углерода (например, метил, этил и тому подобные), гидрокси, амино, нитро и алкокси, имеющего 1-4 атома углерода (например, метокси, этокси и тому подобные), и примерами которого являются 3-пиридил, 2-метокси-3пиридил, 4-метокси-3-пиридил, 1,2,3,4-тетрагидро-2-оксохинолин-6-ил и тому подобные.
Фармацевтически приемлемые соли соединений по изобретению представляют собой, например, соли присоединения кислот с неорганической кислотой (например, хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой и азотной кислотой) или с органической кислотой (например, уксусной кислотой, пропионовой кислотой, янтарной кислотой, гликолевой кислотой, молочной кислотой, яблочной кислотой, винной кислотой, лимонной кислотой, малеиновой кислотой, фумаровой кислотой, метансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой и аскорбиновой кислотой) и соли с неорганическим основанием (например, гидроксидом натрия, гидроксидом калия, гидроксидом кальция, гидроксидом магния, гидроксидом цинка, гидроксидом аммония и тому подобными), органическим основанием (например, метиламином, диэтиламином, триэтиламином, дициклогексиламином, триэтаноламином, этилендиамином, трисгидроксиметиламинометаном, хинином, гуанидином, цинхонином и тому подобными) или аминокислотой (например, лизином, орнитином, аргинином, аланином и тому подобными). С точки зрения объекта настоящего изобретения эти соли, предпочтительно, являются нетоксичными. Кроме того, также включены гидраты (например, моногидрат, дигидрат и тому подобные) и другие сольваты.
Соединение формулы (1) предпочтительно представляет собой (8)-2-[4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6Нтиено [3,2-Г][1,2,4]триазоло [4,3-а][ 1,4] диазепин6-ил]-Л-(4-гидроксифенил)ацетамид следующей формулы, и его дигидрат является наиболее предпочтительным с точки зрения стабильности.
Соединение формулы (1) по настоящему изобретению может быть получено взаимодействием соединения формулы (2) с соединением формулы (3), как показано следующим уравнением реакции.
где каждый символ является таким, как определено выше.
Взаимодействие осуществляют в подходящем растворителе, который не ингибирует реакцию, таком как органический растворитель (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, диоксан, дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, этилацетат, бензол, толуол, ксилол, диметилформамид, диметилацетамид и диметилсульфоксид) в присутствии, когда необходимо, основания, тионилгалогенида, галогенида органической кислоты или конденсирующего агента при температуре от -60°С до температуры кипения растворителя.
Примеры используемых при необходимости оснований включают гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия и гидроксид калия, карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия и карбонат калия, бикарбонаты щелочных металлов, такие как бикарбонат натрия и бикарбонат калия, гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия, алкоксиды щелочных металлов, такие как метилат натрия и трет-бутилат калия, и органические основания, такие как триэтиламин, пиридин, пиколин и Ν-метилморфолин. Гидроксид щелочного металла, карбонат щелочного металла или бикарбонат щелочного металла можно использовать в двухфазной системе из вышеуказанного органического растворителя и воды с использованием, когда необходимо, межфазного катализатора, такого как бромид тетрабутиламмония и иодид бензилтриэтиламмония. Примерами тионилгалогенида являются тионилхлорид и тионилбромид. Галогенид органической кислоты предпочтительно образует смешанный ангидрид кислоты вместе с карбоновой кислотой формулы (2) и представлен примерами этилхлорформиата, изобутилхлорформиата и пивалоилхлорида. Конденсирующий агент предпочтительно представляет собой агент, использующийся для амидного синтеза, и представлен примерами дициклогексилкарбодиимида (ЭСС), гидрохлорида ^этил-№-(диметиламинопропил)карбодиимида (Ш9С), дифенилфосфорилазида (ΌΡΡΑ), иодида Ы-метил-2хлорпиридиния, гексафторфосфата бензотриазол-1 -ил-окси-трис(диметиламино)фосфония (реагент Вор), хлорида 2-хлор-1,3-диметилимидазолиния и молекулярными ситами.
Полученные таким образом соединения (1) по настоящему изобретению могут быть выделены из реакционных смесей и очищены известными в данной области способами, такими как перекристаллизация и колоночная хроматография.
Для получения солей традиционным способом соединения формулы (1) обрабатывают неорганической кислотой (например, хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой и азотной кислотой, органической кислотой (например, уксусной кислотой, пропионовой кислотой, янтарной кислотой, гликолевой кислотой, молочной кислотой, яблочной кислотой, винной кислотой, лимонной кислотой, малеиновой кислотой, фумаровой кислотой, метансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой и аскорбиновой кислотой), неорганическим основанием (например, гидроксидом натрия, гидроксидом калия, гидроксидом кальция, гидроксидом магния, гидроксидом цинка и гидроксидом аммония), органическим основанием (например, метиламином, диэтиламином, триэтиламином, дициклогексиламином, триэтаноламином, этилендиамином, трисгидроксиметиламинометаном, хинином, гуанидином и цинхонином) или аминокислотой (например, лизином, орнитином, аргинином и аланином).
Соединение формулы (2) может быть получено следующим образом. Соединение фор-
где каждый символ является таким, как определено выше, взаимодействует с диалкилкарбонатом, таким как диэтилкарбонат и диметилкарбонат, в присутствии основания, такого как, этилат натрия, метилат натрия, гидрид натрия, трет-бутилат калия, диизопропиламид лития и бутиллитий, для введения в 6-положение алкоксикарбонила, такого как этоксикарбонил и метоксикарбонил, и взаимодействует с галогенэфиром формулы (5)
0-(СН2)аСООВ4 (5) где О представляет собой галоген, такой как хлор и бром, и К4 представляет собой алкил, такой как метил и этил, с получением соединения формулы (6) х
н3с где К5 представляет собой алкил, такой как метил и этил, и другие символы являются такими, как определено выше.
Соединение формулы (6) подвергают гидролизу в воде или смешанном растворителе из воды и подходящего растворителя (например, метанол, этанол, тетрагидрофуран и диоксан) в присутствии основания, такого как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия и гидроксид бария, при температуре от 0°С до температуры кипения используемого растворителя и далее подвергают декарбоксилированию путем подкисления реакционной системы с использованием кислоты, такой как хлористо водородная кислота, серная кислота, уксусная кислота, бромистоводородная кислота, трифторуксусная кислота и трифторметансульфоновая кислота, при этом получают соединение форму лы (7)
(7) где каждый символ является таким, как определено выше.
Из соединения формулы (6), в зависимости от условий гидролиза, может быть получено соединение формулы (8)
где каждый символ является таким, как определено выше, который представляет собой промежуточное соединение для соединения формулы (7).
Соединение формулы (7) может быть получено непосредственно взаимодействием соединения формулы (4) с соединением формулы (5) в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диоксан, диэтиловый эфир, бензол, толуол и диметилформамид, в присутствии основания (например, гидроксида натрия, третбутилата калия, диизопропиламида лития и бутиллития) при температуре от -50°С до 0°С и гидролизом получаемого соединения.
Оптически активные соединения формулы (7) могут быть получены, например, следующими способами.
Способ А
Соединение формулы (7) или (8) конвертируют в диастереомерную соль с оптически активным амином и разделяют кристаллизацией или перекристаллизацией.
Примеры оптически активных аминов для образования соли включают (1К,28)-(-)-2амино-1,2-дифенилэтанол, (18,2К)-(+)-2-амино1,2-дифенилэтанол, И-(-)-аргинин, Ь-(+)аргинин, бруцин, цинхонин, цинхонидин, (+)дегидробиэтиламин, Ь-(+)-лизин, (К)-(+)-1-(1нафтил)этиламин, (8)-(-)-1 -(1 -нафтил)этиламин, (К)-(+)-1 -фенэтиламин, (8)-(-)-1 -фенэтиламин, хинин, и стрихнин, и кристаллизацию осуществляют в растворителе, таком как метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, ацетон, этилацетат и ацетонитрил. Полученное таким образом оптически активное соединение формулы (8) подвергают гидролизу в воде или в смешанном растворителе из воды и подходящего растворителя (например, метанол, этанол, тетрагидрофуран и диоксан) в присутствии основания, такого как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия и гидроксид бария, при температуре от 0°С до температуры кипения используемого растворителя и далее подвергают декарбоксилированию с использованием кислоты, такой как хлористоводородная кислота, серная кислота, бромистоводородная кислота, лимонная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота и трифторметансульфоновая кислота, при этом может быть получено оптически активное соединение формулы (7).
Способ(В)
Соединение формулы (7) или (8) превращают в диастереомерный сложный эфир с оптически активным спиртом и разделяют.
Соединение формулы (7) или (8) этерифицируют оптически активным спиртом, таким как (К)-(-)-2-бутанол, (8)-(+)-2-бутанол, (+)ментол, (-)-ментол, (К)-(+)-1-фенилэтанол и (8)(-)-1-фенилэтанол традиционным способом;
разделяют колоночной хроматографией, перекристаллизацией и тому подобными; и подвергают гидролизу в воде или в смешанном растворителе из воды и подходящего растворителя (например, метанол, этанол, тетрагидрофуран и диоксан) в присутствии основания, такого как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия и гидроксид бария, при температуре от 0°С до температуры кипения используемого растворителя. В случае соединения формулы (8), соединение дополнительно подвергают декарбоксилированию с использованием кислоты, такой как хлористоводородная кислота, серная кислота, бромистоводородная кислота, лимонная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота и трифторметансульфоновая кислота, при этом может быть получено оптически активное соединение формулы (7). Способ (С)
Соединение формулы (6), (7) или (8) превращают в диастереомерную соль с оптически активной сульфоновой кислотой и разделяют кристаллизацией или перекристаллизацией.
Примеры оптически активной сульфоновой кислоты для получения соли включают (+)10-камфорсульфоновую кислоту, (-)-10-камфорсульфоновую кислоту, (+)-3-бромкамфор-8сульфоновую кислоту и (-)-3-бромкамфор-8сульфоновую кислоту. Кристаллизацию осуществляют в растворителе, таком как метанол, этанол, 1 -пропанол, 2-пропанол, ацетон, этилацетат и ацетонитрил. Полученное таким образом оптически активное соединение формулы (6) или (8) подвергают гидролизу в воде или в смешанном растворителе, состоящем из воды и подходящего растворителя (например, метанол, этанол, тетрагидрофуран и диоксан) в присутствии основания, такого как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия и гидроксид бария при температуре от 0°С до температуры кипения, используемого растворителя, и далее подвергают декарбоксилированию с использованием кислоты, такой как хлористоводородная кислота, серная кислота, бромистоводородная кислота, лимонная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота и трифторметансульфоновая кислота, при этом может быть получено оптически активное соединение формулы (7).
Вышеуказанное соединение формулы (4) синтезируют следующим образом.
где каждый символ является таким, как определено выше, полученное с использованием соединения формулы (9)
где каждый символ является таким, как определено выше, способом, описанным в публикациях, не прошедших экспертизы патентов Японии № 79185/1989 и 156982/1989, и соединение формулы (11)
Н3ССОНННН2 (11) взаимодействуют, при этом получают соединение формулы (4). Альтернативно, соединение
где каждый символ является таким, как определено выше, полученное взаимодействием соединения формулы (10) с гидразингидратом, взаимодействует с уксусной кислотой формулы (13)
Н3ССООН (13) ее реакционноспособным производным или соединением формулы (14)
Н3СС(ОК6)3 (14) где К6 представляет собой алкил, такой как метил и этил, при этом получают соединение формулы (4).
Взаимодействие между соединением формулы (10) и соединением формулы (11) обычно протекает в растворителе, инертном к реакции (например, бензол, толуол, ксилол, тетрагидрофуран, диоксан и их смешанный растворитель), в присутствии органической кислоты (например, уксусная кислота и пропионовая кислота), неорганической кислоты (например, хлористоводородная кислота и серная кислота) или силикагеля при температуре от комнатной до температуры кипения используемого растворителя в течение от 30 мин до 5 ч. Взаимодействие между соединением формулы (10) и гидразингидратом обычно протекает в растворителе, инертном к реакции (например, метанол, этанол, про панол, изопропиловый спирт и бутанол) при 040°С в течение от примерно 5 мин до 3 ч.
Взаимодействие между соединением формулы (12) и соединением формулы (13), его реакционноспособным производным или соединением формулы (14) протекает в растворителе, инертном к реакции (например, бензол, толуол, ксилол, тетрагидрофуран, диоксан и их смешанный растворитель), в присутствии органической кислоты (например, уксусная кислота и пропионовая кислота), неорганической кислоты (например, хлористоводородная кислота и серная кислота) или силикагеля при температуре от комнатной до температуры кипения используемого растворителя в течение от 30 мин до 6 ч с использованием, когда необходимо, ловушки Дина-Старка.
Соединение формулы (1) по настоящему изобретению, полученное, как указано выше, и содержащий его фармацевтический агент полезны в качестве терапевтического агента, профилактического лекарственного средства или рецидивного профилактического лекарственного средства при воспалительных заболеваниях кишечника, вызываемых клеточной адгезией, таких как язвенный колит и болезнь Крона, у млекопитающих, включая человека, обезьяну, корову, лошадь, собаку, кошку, кролика, крысу и тому подобных. Соединение по изобретению может использоваться для профилактики и лечения венозной недостаточности и венозных язв или для поддержания ремиссии при обоих заболеваниях.
При использовании соединения по изобретению в качестве фармацевтического агента соединение по изобретению смешивают с фармацевтически приемлемыми носителями (например, эксципиентами, связующими веществами, дезинтеграторами, нейтрализующими добавками, корригентами, эмульгирующими агентами, разбавителями и солюбилизирующими добавками) с получением фармацевтической композиции или фармацевтического препарата (например, таблетки, пилюли, капсулы, гранулы, порошки, сиропы, эмульсии, эликсиры, суспензии, растворы, инъекции, препараты для переливания и суппозитории), которые могут вводиться пациентам перорально или парентерально.
Из фармацевтической композиции может быть обычными способами составлена рецептура фармацевтического препарата. В настоящем описании под парентеральным введением подразумевается подкожная инъекция, внутривенная инъекция, внутримышечная инъекция, интраперитонеальная инъекция, переливание и тому подобное. Препарат для инъекции, такой как стерильная водная или масляная суспензии для инъекции, может быть получен способом, известным в данной области с использованием подходящего диспергирующего агента, смачивающего агента и суспендирующего агента.
Стерильный препарат для инъекции может быть стерильным инъецируемым раствором (например, водным раствором) или суспензией в разбавителе или растворителе, который нетоксичен и применяется для парентерального введения. Примеры подходящих наполнителей и растворителей включают воду, раствор Рингера, изотонический солевой раствор и тому подобные. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующего растворителя может обычно использоваться стерильное нелетучее масло. С этой целью может использоваться любое нелетучее масло или жирная кислота, и их примеры включают природное, синтетическое или полусинтетическое липидное масло или жирную кислоту и природные, синтетические или полусинтетические моно-, ди- или триглицериды.
Суппозитории для ректального введения могут быть получены при смешении лекарственного средства с подходящим нераздражающим наполнителем, таким как масло какао и полиэтиленгликоли, которые являются твердыми при нормальной температуре и жидкими при температуре кишечника, и которые расплавляются в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства.
Твердая лекарственная форма для перорального введения может представлять собой, например, порошок, гранулу, таблетку, пилюлю или капсулу, упомянутые выше. В этих лекарственных формах активное соединение может быть смешано, по меньшей мере, с одной добавкой, такой как сахароза, лактоза, целлюлозный сахар, маннит, мальтит, декстран, крахмалы, агар, альгинаты, хитины, хитозаны, пектины, трагант, гуммиарабик, желатины, коллагены, казеин, альбумин, синтетические или полусинтетические полимеры и глицерины. Продукт, имеющий такую лекарственную форму, обычно может дополнительно содержать различные добавки, такие как инертные разбавители, смазки, такие как стеарат магния, консерванты, такие как п-гидроксибензоат натрия и сорбиновые кислоты, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, α-токоферол и цистеин, дезинтеграторы, связующие вещества, загустители, буферы, подсластители, вкусовые добавки, отдушки и тому подобное. Таблетки и пилюли, кроме того, могут быть дополнительно покрыты энтеросолюбильной оболочкой.
Жидкий препарат для перорального введения представлен примерами фармацевтически приемлемых эмульсии, сиропа, эликсира, суспензии, раствора и тому подобными, которые могут содержать инертный разбавитель, обычно используемый в данной области, такой как вода.
Доза определяется в соответствии с возрастом, весом тела, общим состоянием здоровья, полом, диетой, временем введения, путем введения, скоростью выделения, сочетанием лекарственных препаратов, болезненным состоянием подвергаемого лечению пациента и другими факторами. Соединение по изобретению, его фармацевтически приемлемая соль и его гидрат обладают низкой токсичностью и могут использоваться безопасно. Дневная доза, которая изменяется в соответствии с условиями и весом тела пациента, типом соединения, путем введения и тому подобным, составляет примерно 0,1-500 мг/пациент/день в случае подкожного, внутривенного, внутримышечного или внутриректального введения, и примерно 0,5-1000 мг/пациент/день для перорального введения.
Настоящее изобретение далее описано более подробно со ссылкой на примеры получения исходных материалов, примеры, примеры составов и экспериментальные примеры, которые не ограничивают настоящее изобретение.
Пример 1 получения исходного материала.
С1
н3с
4-Хлорфенилцианометилкетон, морфолин и этилметилкетон растворяют в этаноле и суспендируют серу. Суспензию кипятят с обратным холодильником в течение 10 ч. После завершения реакции растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток растворяют в хлороформе. Смесь промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния. По каплям добавляют хлорацетилхлорид и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. После завершения реакции полученную смесь промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и сушат над безводным сульфатом магния, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. К остатку добавляют метанол и кристаллизуют, получая Ν-(2-(3(4-хлорбензоил)-4,5-диметил)тиенил)хлорацетамид. Это соединение растворяют в тетрагидрофуране и суспендируют в растворе иодид натрия. Суспензию кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до -50°С с помощью сухого льдаацетона и добавляют жидкий аммиак с последующим перемешиванием. После завершения реакции растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток растворяют в этилацетате. После промывания водой смесь сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в изопропиловом спирте и добавляют уксусную кислоту. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток растворяют в хлороформе. Смесь промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и кристаллизация из этилацетата дает 5-(4-хлорфенил)-6,7-диметил1,2-дигидро-3Н-тиено[2,3-е][ 1,4] диазепин-2-он.
5-(4-Хлорфенил)-6,7-диметил-1,2-дигидро3Н-тиено[2,3-е][1,4]диазепин-2-он растворяют в хлороформе и при перемешивании добавляют пентасульфид дифосфора. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь нейтрализуют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток суспендируют в метаноле. К суспензии при охлаждении добавляют 100% гидразин гидрат и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции осажденные кристаллы собирают фильтрацией, получая 5 -(4-хлорфенил)-6,7-диметил-1,2-дигидро-3 Н-тиено [2,3-е][ 1,4] диазепин-2-гидразон, температура плавления 226°С (разложение). Это соединение суспендируют в толуоле и добавляют триэтилортоацетат. Смесь перемешивают при 80°С в течение 4 ч. После завершения реакции растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученные неочищенные кристаллы перекристаллизовывают из этилацетата, получая 4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6Н-тиено [3,2-1] [1,2,4]триазоло[4,4-а] диазепин, температура плавления не менее чем 250°С.
1Н-ЯМР (С1)С1;, м.д.) δ: 1,64 (с, 3Н), 2,39 (с, 3Н), 2,63 (с, 3Н), 4,06 (д, 1Н, 1=12 Гц), 5,06 (д, 1Н, 1=12 Гц), 7,22-7,44 (м, 4Н).
Пример 2 получения исходного материала.
4-(4-Хлорфенил)-2,3,9-триметил-6Н-тиено [3,2-1][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин (50 г) растворяют в диэтилкарбонате (500 мл) в потоке азота и добавляют при комнатной температуре при перемешивании 60% гидрид натрия. После кипячения с обратным холодильником в течение 2 ч реакционную смесь охлаждают ледяной водой и добавляют этилбромацетат. После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 ч реакционную смесь выливают в холодный 5% водный раствор уксусной кислоты и экстрагируют хлороформом. После промывания водой экстракт сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле. Целевую фракцию концентрируют при пониженном давлении и полученные кристаллы (95
г) суспендируют в этаноле (910 мл). Суспензию перемешивают при 5°С при охлаждении льдом и добавляют 1н. водный раствор гидроксида натрия (570 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 7 ч полученную смесь нейтрализуют уксусной кислотой (90 мл) и концентрируют при пониженном давлении. Полученные неочищенные кристаллы перекристаллизовывают из смешанного растворителя этанол (400 мл)-вода (250 мл), получая 71 г (±)-[4-(4-хлорфенил)-6-этоксикарбонил-2,3,9триметил-6Н-тиено[3,2-1] [ 1,2,4]триазоло [4,3 -а] [1,4]диазепин-6-ил]уксусную кислоту, температура плавления 198-202°С.
Пример 3 получения исходного материала.
С1
н3с
Этанол (500 мл) добавляют к (±)-[4-(4хлорфенил)-6-этоксикарбонил-2,3,9-триметил6Н-тиено[3,2-1][1,2,4]триазоло [4,3-а][ 1,4] диазепин-6-ил]уксусной кислоте (43 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре. Добавляют 2н. гидроксид натрия (182 мл), и смесь перемешивают при 50°С в течение ночи. После завершения реакции этанол выпаривают и остаток доводят до рН 4-5 уксусной кислотой. Затем полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 30 мин и охлаждают до комнатной температуры. Смесь экстрагируют хлороформом и органический слой промывают насыщенным солевым раствором. Слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученные кристаллы перекристаллизовывают из хлороформа-метанола, получая 20 г (±)-[4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6Н-тиено [3,2-Г][1,2,4]триазоло [4,3-а][ 1,4] диазепин-6-ил]уксусную кислоту, температура плавления 287-290°С.
Пример получения исходного соединения 4.
| С1 8-изомер | | С1 В-изомер - |
| ίι | Д |
| Н3С. )=Ν —ί V* СН2СОЫН НзС х ЭС Дч /^Ν н3с | Н3С. СН2СООН н3с—ς 1 7 /^Ν Н3с |
(±)-[4-(4-хлорфенил)-6-этоксикарбонил2,3,9-триметил-6Н-тиено[3,2-1][1,2,4]триазоло [4,3-а][1,4]диазепин-6-ил]уксусную кислоту (82 г) и цинхонидин (50 г) тщательно растворяют в метаноле (1 л) и растворитель выпаривают, получая аморфный продукт. Добавляют этилацетат (980 мл) и аналогичным образом растворяют аморфный продукт. Смесь оставляют на ночь при комнатной температуре и осажденную соль удаляют фильтрованием с помощью отсасывания. Растворитель выпаривают из фильтрата (76% энантиомерный избыток) при пониженном давлении и к остатку добавляют хлороформ (500 мл). Смесь промывают дважды 10% хлористоводородной кислотой и органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. К остатку (62 г) добавляют этилацетат (3720 мл) и остаток полностью растворяют. Полученную смесь оставляют на ночь при комнатной температуре и осажденный рацемат удаляют фильтрованием и отсасыванием. Растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении и к остатку (43 г) (94% энантиомерный избыток) добавляют этанол (500 мл). При перемешивании при комнатной температуре добавляют 2н. водный раствор (182 мл) гидроксида натрия и смесь перемешивают при 50°С в течение ночи. При завершения реакции этанол выпаривают и полученную смесь доводят до рН 4 уксусной кислотой. Смесь перемешивают при 60°С в течение 30 мин. Реакционную смесь экстрагируют хлороформом и органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния. После концентрирования слоя при пониженном давлении к остатку (32 г) (92% энантиомерный избыток) добавляют этанол (1920 мл) и смесь перемешивают. Нерастворившийся рацемат удаляют фильтрованием с помощью отсасывания,и растворитель из фильтрата выпаривают при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из хлороформа, получая 8-изомер [(8)-4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6Н-тиено [3,2-1][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-6-ил]уксусной кислоты] (20 г), температура плавления 1 67-1 69°С в виде белых порошкообразных кристаллов (>99% энантиомерный избыток). К-изомер [(К)[4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6Н-тиено [3,3ί] [1,2,4]триазоло[4,3-а][ 1,4] диазепин-6-ил] уксусной кислоты], температура плавления 1661 70°С, получают аналогичной обработкой кристаллов, осажденных в виде цинхонидиновой соли.
Оптическую чистоту (энантиомерный избыток) определяют методом ВЭЖХ при следующих условиях:
Условия определения:
использованная колонка - И11гоп Е8-ОУМ (аналитическая колонка);
подвижная фаза 1/15 водный раствор первичного кислого фосфата калия : 1/15 водный раствор вторичного кислого фосфата натрия : ацетонитрил = 333:500:120 скорость потока - 1 мл/мин;
время удерживания - примерно 4,5 мин (8изомер), примерно 5,5 мин (К-изомер).
Пример 1
(8)-[4-(4-Хлорфенил)-2,3,9-триметил-6Нтиено[3,2-1][1,2,4]триазоло[4,3-а][ 1,4] диазепин6-ил]уксусную кислоту (3,0 г) и триэтиламин (1,2 мл) добавляют к смешанному растворителю из диметилформамида (30 мл) и тетрагидрофурана (15 мл). Смесь охлаждают до -10°С и при указанной температуре по каплям добавляют пивалоилхлорид (1,0 мл). Через тридцать минут добавляют по каплям при указанной температуре раствор 4-аминофенола (0,99 г) в диметилформамиде (20 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 7,5 ч. После завершения реакции тетрагидрофуран выпаривают и добавляют насыщенный солевой раствор (200 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом и органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:метанол=10:1) и кристаллизуют из изопропилового спирта, получая 620 мг (8)-2-[4-(4хлорфенил)-2,3,9-триметил-6Н-тиено[3,2-1] [1,2,4]триазоло[4,3-а][ 1,4] диазепин-6-ил]-Ы-(4гидроксифенил)ацетамида в виде бледнорозовых порошкообразных кристаллов, температура плавления 215-220°С.
Пример 2
(8)-2-[4-(4-Хлорфенил)-2,3,9-триметил-6Нтиено[3,2-1][1,2,4]триазоло[4,3-а][ 1,4] диазепин6-ил]-Ы-(4-гидроксифенил)ацетамид (5 г) растворяют в этаноле (25 мл) и, нагревая при 50°С, порциями добавляют воду (25 мл). Осажденные кристаллы собирают фильтрованием, получая 4,8 г дигидрата (8)-2-[4-(4-хлорфенил)-2,3,9триметил-6Н-тиено[3,2-1][1,2,4]триазоло[4,3-а] [1,4]диазепин-6-ил]-Ы-(4-гидроксифенил) ацетамида, температура плавления 231,4°С.
[а]о 25=-19,2°С (1%, метанол).
Пример 3
(8)-[4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6Нтиено[3,2-1][1,2,4]триа-золо[4,3-а][ 1,4] диазепин6-ил]уксусную кислоту (7,0 г) и триэтиламин (2,73 мл) добавляют к смешанному растворителю из диметилформамида (70 мл) и тетрагидрофурана (30 мл). Смесь охлаждают до -5°С и при указанной температуре добавляют по каплям пивалоилхлорид (2,38 мл). Через десять минут добавляют по каплям при указанной температуре раствор метиламина (0,69 г) в диметилформамиде (5 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают и остаток перекристаллизовывают из воды/метанола, получая 2,29 г 1/4 гидрат (8)-2-[4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6Н-тиено[3,2-1][1,2,4]триазоло[4,3-а][ 1,4] диазепин-6-ил] -Ν-метилацетамида, температура плавления 1 43-1 45°С.
[а]о 26=+18,4°С (с=1, метанол).
Пример 4
С1 нзс\ Λ=Ν
--ζ СН2СОМН-СН2СН2ОН
Н3с—< X. /I
-1/4Н2О
Н3с (8)-[4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6Нтиено[3,2-1][1,2,4]триазоло[4,3-а][ 1,4] диазепин6-ил]уксусную кислоту (7,0 г) и триэтиламин (2,73 мл) добавляют к смешанному растворителю из диметилформамида (70 мл) и тетрагидрофурана (30 мл). Смесь охлаждают до -5°С и при указанной температуре добавляют по каплям пивалоилхлорид (2,38 мл). Через десять минут добавляют по каплям при указанной температуре раствор этаноламина (1,17 г) в тетрагидрофуране (10 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают и остаток очищают колоночной хроматографией (хлороформ : метанол = 50:1) и перекристаллизовывают из этилацетата, получая 2,29 г 1/4 гидрат (8)-2-[4-(4хлорфенил)-2,3,9-триметил-6Н-тиено[3,2-1] [1,2,4]триазоло[4,3-а][ 1,4] диазепин-6-ил]^-(2гидроксиэтил)ацетамида, температура плавления 254-255°С.
[а]о 26=+24,9°С (с=1, метанол).
Пример 5
(8)-[4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6Нтиено[3,2-1][1,2,4]триазоло[4,3-а][ 1,4] диазепин6-ил]уксусную кислоту (3,0 г), триэтиламин (1,56 мл) и п-фенилендиамин (0,97 г) растворяют в диметилформамиде (30 мл). Добавляют гексафторфосфат бензотриазол-1 -ил-окси-трис (диметиламино)фосфония (3,6 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. После завершения реакции добавляют воду (200 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния. После выпаривания растворителя при пониженном давлении остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и полученные кристаллы перекристаллизовывают из толуола, получая 0,56 г (8)-Ы-(4-аминофенил)-2-[4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6Нтиено[3,2-1]-[1,2,4]триазоло[4,3-а][ 1,4] диазепин6-ил]ацетамида, температура плавления 1 69173°С.
Пример 6
С1
Н3С (8)-[4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6Нтиено[3,2-1][1,2,4]триазоло[4,3-а][ 1,4] диазепин6-ил]уксусную кислоту (2,64 г) растворяют в диметилформамиде (30 мл). Смесь охлаждают на ледяной бане и последовательно добавляют 1-гидроксибензотриазол (1,08 г), Ν-диметиламинопропил-Ы'-этилкарбодиимид гидрохлорид (1,51 г) и триэтиламин (1,08 мл), после чего перемешивают. Через 5 мин к реакционной смеси добавляют 3-аминопиридин (0,66 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливают в воду и полученные кристаллы очищают колоночной хроматографией (хлороформ : метанол = 50:1). Кристаллы превращают в гидрохлорид с использованием этанола/хлористоводородной кислоты в этилацетате и перекристаллизовывают из этанола/этилацетата, получая 0,88 г гидрохлорида (8)-2-[4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6Н-тиено[3,2-1][12,4]триазоло[4,3-а][ 1,4] диазепин-6-ил] -N-(3 -пиридил)ацетамида, температура плавления 198-201°С, [α]ο 25=-22,6° (с=1, метанол).
Следующие соединения получают аналогичными способами, как указано в примерах выше.
Пример 7
С1
Н3с (8)-2-[4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6Нтиено[3,2-1][1,2,4]триазоло[4,3-а][ 1,4] диазепин6-ил]-Ы-(2-метокси-3 -пиридил)ацетамид.
1Н-ЯМР 270 МГц (СЭС13) δ: 1,69 (с, 3Н), 2,41 (с, 3Н), 2,68 (с, 3Н), 3,66 (м, 2Н), 4,00 (с, 1Н), 4,65 (т, Н), 6,88 (дд, 1Н), 7,39 (дд, 4Н), 7,85 (дд, 1Н), 8,60 (дд, 1Н), 8,67 (ш.с, 1Н).
(8)-2-[4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6Нтиено[3,2-1][1,2,4]триазоло[4,3-а][ 1,4] диазепин6-ил]-N-(4-метокси-3-пиридил)ацетамид, температура плавления 281-283°С.
(8)-2-[4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6Нтиено[3,2-1][1,2,4]триазоло[4,3-а][ 1,4] диазепин6-ил]-N-метоксиацетамид 1/4 гидрат, температура плавления 230-231°С, [α]ο 26=+13,7° (с=1,0, метанол).
Пример рецептуры 1.
Соединение по изобретению (0,5 части), лактозу (25 частей), кристаллическую целлюлозу (35 частей) и кукурузный крахмал (3 части) тщательно перемешивают и хорошо размешивают со связующим веществом, полученным из кукурузного крахмала (2 части). Перемешанный продукт пропускают через сито 16 меш, сушат в печи при 50°С и пропускают через сито 24 меш. Полученный таким образом перемешанный продукт, кукурузный крахмал (8 частей), кристаллическую целлюлозу (11 частей) и тальк (9 частей) хорошо перемешивают, прессуют в таблетки, содержащие 0,5 мг активного ингредиента на таблетку. Полученные таблетки могут быть покрыты энтеросолюбильной оболочкой с получением покрытых энтеросолюбильной оболочкой таблеток, которые могут быть дополнительно превращены в таблетки, покрытые сахаром.
Пример рецептуры 2.
Соединение по изобретению (1 часть) и лактозу (90 частей) тщательно смешивают и перемешивают хорошо со связующим веществом, полученным из подходящего количества метилцеллюлозы. Перемешанный продукт пропускают через сито 16 меш и сушат в печи при 50°С. Высушенные гранулы продавливают через сито 32 меш и хорошо смешивают с подхо дящим количеством диоксида кремния, получая 1%-ный порошок.
Фармакологическое действие соединения по изобретению было показано следующим образом. В экспериментах, (8)-2-[4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6Н-тиено |3.2-Г||1.2.4|триазоло [4,3-а][ 1,4] диазепин-6-ил] -Ы-(4-гидроксифенил)ацетамид (далее называемое как соединение 1) и (8)-2-[4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6Нтиено[3,2-Г][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин6-ил |-Ν -(4-гидроксифенил)ацетамид дигидрат (далее называемое как соединение 2) используют в качестве исследуемых соединений. В качестве контрольного соединения в эксперименте 1 и эксперименте 2 используют соединение формулы (А) примера 8 публикации, не прошедшей экспертизы патента Японии № 243691/1990, т.е.[5-(2-хлорфенил)-7-(морфолинокарбонилэтил) -10-метил-3,4 -дигидро -2Н,7Н -циклопента [4,5]тиено[3,2-Г][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин, которое далее называется соединением для сравнения].
Эксперимент 1: действие на экспрессию СЭ11Ь человеческой гистициоцитной лейкемической клеточной линии И937.
Исследовалось действие на экспрессию СЭ11Ь антигена, который составляет α-цепь Мас-1, который является одной из адгезионных молекул, экспрессируемых на поверхности лейкоцитных клеток. Клетки И937 суспендируют в ВРМ11640 среде, содержащей 20% зародышевой телячьей сыворотки, и наносят на 96-луночные фильтрационные планшеты (30000 клеток/ лунку), содержащие форбол-12,13-дибутират (ΡΌΒ, 10 нг/мл) и исследуемое соединение и культивируют в течение 3 дней при 37°С в 5% СО2. После однократного промывания клеток средой ВРМ11640, добавляют крысиное моноклональное антитело против СЭ11Ь человека (2 мкг/мл) и планшеты оставляют на 1 ч при охлаждении льдом. Клетки промывают дважды и добавляют конъюгированное пероксидазой антитело против иммуноглобулина крысы (1 мкг/мл). Клетки оставляют в течение 1 ч при охлаждении льдом. Клетки промывают 3 раза и добавляют пероксидазный субстрат (офенилендиамин) для окрашивания. Планшеты оставляют в течение 15 мин при комнатной температуре и при 490 нм с помощью считывания для 96-луночных микропланшетов измеряют оптическую плотность, используемую как индикатор экспрессии СЭ11Ь антигена.
В таблице 1 представлены значения 1С50 (мкМ), полученные путем расчета % ингибирования, когда оптическая плотность при добавлении ΡΌΒ или без добавления ΡΌΒ взята как 100% и 0%. соответственно.
Таблица 1
| Соединение | Ингибирующее действие на экспрессию С1)11Ь (1С50, мкМ) |
| Соединение 2 | <0,03 |
| Соединение для сравнения | >3 |
Как показано в таблице 1. установлено, что соединение 2 ингибирует экспрессию СИ11Ь в И937 клетках. С другой стороны, соединение для сравнения демонстрирует активность, не более чем 1/100 активности соединения 2.
Эксперимент 2: ингибирующее действие на экспрессию УСАМ-1 и Е-селектина в эндотелиальных клетках пупочной вены человека (НиУЕС).
НИУЕС суспендируют в 199 среде, содержащей 20% зародышевой телячьей сыворотки, 20 мкг/мл фактора роста эндотелиальных клеток, полученного из бычьего мозга, и 100 мкг/мл гепарина, наносят на 96-луночные планшеты для микрокультур, покрытые коллагеном, и культивируют при 37°С в 5% СО2. Когда клетки вырастают до слияния слоя, к ним добавляют фактор α некроза опухоли (20 ед/мл для индуцирования экспрессии УСАМ-1. 100 ед/мл для индуцирования экспрессии Еселектина) и исследуемое соединение, после чего дополнительно культивируют в течение 5
ч. Клетки промывают один раз 199 средой и добавляют мышиное моноклональное антитело против УСАМ-1 человека (2 мкг/мл) или крысиное моноклональное антитело против Еселектина человека (2 мкг/мл). Клетки оставляют на один час при комнатной температуре. Клетки промывают дважды и добавляют конъюгированное пероксидазой антитело против иммуноглобулина мыши или антитело против иммуноглобулина крысы. Клетки оставляют в течение 1 часа при комнатной температуре. Клетки промывают 3 раза и добавляют в качестве пероксидазного субстрата 2,2'-азино-бис(3-этилбензотиазолин-6-сульфоновую кислоту). Планшеты оставляют на 15 мин при комнатной температуре и при 405 нм/490 нм с помощью считывателя для 96-луночных микропланшетов измеряют оптическую плотность, используемую как индикатор экспрессии УСАМ-1 или Еселектина.
В таблице 2 представлены значения 1С50 (мкМ). полученные путем расчета % ингибирования, когда оптическая плотность с добавлением или без добавления фактора а некроза опухоли взята за 100% и 0%. соответственно.
Таблица 2
| Ингибирующее действие (1С50, мкМ) на | ||
| Соединение | экспрессию УСАМ-1 | экспрессию Е-селектина |
| Соединение 2 | 0,11 | 0,073 |
| Соединение для сравнения | >10 | >10 |
Как показано в таблице 2, установлено, что соединение 2 ингибирует экспрессию УСАМ-1 и Е-селектина на НИУЕС. С другой стороны, ингибирующее действие на экспрессию УСАМ1 соединения для сравнения составляет не более чем 1/90 такового, для соединения 2, и ингибирующее действие экспрессии Е-селектина составляет не более чем 1/130 активности соединения 2.
Эксперимент 3: влияние на инфильтрацию лейкоцитов, индуцированную тиогликолятной (ТГ) средой.
Один (1) мл ТГ среды инъецируют в перитонеальную полость мышам ВЛЬВ/е, на 0 день и на 4 день, лейкоциты, инфильтрованные в перитонеальную полость, собирают с использованием 3 мл забуференного фосфатом физиологического раствора, содержащего 0,02% ЭДТК. Концентрацию лейкоцитов (клетки/мл) определяют с помощью автоматического счетчика клеток крови. Общее число инфильтрованных лейкоцитов (X) рассчитывают из концентрации лейкоцитов (А клеток/мл) по следующей формуле:
Х=3А, допуская, что инфильтрованные лейкоциты гомогенно распределялись в извлеченных жидкостях.
Исследуемое соединение суспендируют в 0,5% гидроксипропилметилцеллюлозе (Ме1о1о5С) и вводят перорально (0,1 мл/10 г веса тела) в дни с 0 по 3 после инъекции ТГ среды.
Соединение по изобретению ингибирует индуцированную ТГ-средой инфильтрацию лейкоцитов доза-зависимым образом и подавляет инфильтрацию лейкоцитов в место воспаления путем ингибирования клеточной адгезии также ίη νΐνο.
Эксперимент 4: влияние на адгезию лейкоцитов, индуцированную липополисахаридами (ЛПС).
Сообщалось, что при введении ЛПС мышам индуцируется зависимая от адгезионной молекулы Мас-1 адгезия лейкоцитов, лейкоциты инфильтруются в легкие, печень и так далее, и в результате снижается число лейкоцитов в периферической крови (МогЕаО е! а1., С1т. 1ттипо1. 1ттипора11то1. 61, 365-375, 1991). Влияние на ЛПС-индуцированную адгезию лейкоцитов исследовали, используя в качестве индикатора адгезии лейкоцитов снижение количества лейкоцитов периферической крови.
Раствор ЛПС (50 нг/мл в физиологическом растворе, 0,5 мл/мышь) инъецируют в перитонеальную полость мышам ВАЕВ/е. Через шесть часов после ЛПС-инъекции подсчитывают число лейкоцитов периферической крови с помощью автоматического счетчика клеток крови. Исследуемые соединения суспендируют в 0,5% гидроксипропилметилцеллюлозе (Ме1о1о5С) и вводят перорально (0,1 мл/10 г веса тела), с 4 дней перед инъекцией ЛПС до дня инъекции ЛПС.
Соединения по изобретению ингибируют доза-зависимым образом уменьшение лейкоци тов, вызванное ЛПС-индуцированной адгезией лейкоцитов.
Эксперимент 5: влияние на индуцированный тринитробензолсульфоновой кислотой (ΤΝΕ8) колит у крысы.
Колит индуцируют путем внутрикишечной инъекции раствора ΤΝΕ8 (60 мг/мл в 50% ΕΐΘΗ, 500 мкл) крысам 8Ό. Через семь дней крыс подвергают аутопсии и толстую кишку (8 см от ануса) иссекают и взвешивают.
Измеряют миелопероксидазную (МПО) активность в ткани кишечника, используя в качестве индикатора число инфильтрованных лейкоцитов. То есть, кишку гомогенизируют и трижды повторяют цикл замораживанияоттаивания ткани. Супернатант, полученный центрифугированием, анализируют на МПО активность с использованием пероксидазного субстрата (о-фенилендиамин). Единицы МПО в супернатанте подсчитывают с использованием в качестве стандарта коммерческого МПО. Увеличение веса кишечника и возрастание активности МПО, определенные, как указано выше, были взяты в качестве индикаторов степени развития колита. Исследуемое соединение суспендируют в 0,5% растворе гидроксипропилметилцеллюлозы (МеЮ1о5С) и вводят перорально (0,4 мл/100 мг) или внутрикишечно (0,2 мл/крысу) в течение 5 дней, начиная со дня инъекции ΤΝΕ8. Результаты взвешивания кишечника и МПО активности представлены далее.
(1) Действие соединения 1 при внутрикишечном введении.
Таблица ЗА
| Обработка (ШВ8) | Соединение | Доза (мг/сайт) | Вес кишечника (мг, значение ± стандартное отклонение) | Значимость* |
| Несенсибилизированные | 0 | 431,3±47,2 | ||
| Сенсибилизированные | 0 | 2304,2+1375,0 | Контрольная группа | |
| Сенсибилизированные | Соединение 1 | 0,01 | 501,5±78,3 | Р<0,01 |
| Сенсибилизированные | Соединение 1 | 0,1 | 472,0±43,4 | Р<0,01 |
| Сенсибилизированные | Соединение 1 | 1 | 460,8±52,3 | Р<0,01 |
* тест Даннета (ЭиппеИ)
Таблица ЗВ
| Обработка (ШВ8) | Соединение | Доза (мг/сайт) | МПО активность (Ед/мл ± стандартное отклонение) | Значимость* |
| Несенсибилизированные | 0 | 0,457±0,079 | ||
| Сенсибилизированные | 0 | 6,211±5,106 | Контрольная группа | |
| Сенсибилизированные | Соединение 1 | 0,01 | 0,716±0,158 | Р<0,05 |
| Сенсибилизированные | Соеди- нения 1 | 0,1 | 0,654+0,109 | Р<0,05 |
| Сенсибилизированные | Соединение 1 | 1 | 0,676+0,172 | Р<0,05 |
*: и-тест Манна-Витни (Мапп-%Ы1пеу) (2) Действие соединения 2 при внутрикишечном введении
Таблица 4 А
| Обработка (ΤΝΒ8) | Соединение | Доза (мг/сайт) | Вес кишечника (мг, значение ± стандартное отклонение) | Значимость* |
| Несенсибилизированные | 0 | 439,9+37,0 | ||
| Сенсибилизированные | 0 | 704,9±211,1 | Контрольная группа | |
| Сенсибилизированные | Соединение 2 | 0,01 | 499,6±71,7 | Р<0,01 |
| Сенсибилизированные | Соединение 2 | 0,1 | 502,0±51,5 | Р<0,01 |
| Сенсибилизированные | Соединение 2 | 1 | 536,0±62,2 | Р<0,05 |
*: тест Даннета (Пиппей)
Таблица 4В
| Обработка (ΤΝΒ8) | Соединение | Доза (мг/сайт) | МПО активность (Едмл ±стандартное отклонение) | Значимость* |
| Несенсибилизированные | 0 | 0,428±0,100 | ||
| Сенсибилизированные | 0 | 0,796±0,557 | Контрольная группа | |
| Сенсибилизированные | Соединение 2 | 0,01 | 0,354±0,081 | Р<0,01 |
| Сенсибилизированные | Соединение 2 | 0,1 | 0,334±0,069 | Р<0,01 |
| Сенсибилизированные | Соединение 2 | 1 | 0,345±0,097 | Р<0,01 |
*: и-тест Манна-Витни (Мапп-М111пеу) (3) Действие соединения 2 при пероральном введении
Таблица 5А
| Обработка (ΤΝΒ8) | Соединение | Доза (мг/сайт) | Вес кишечника (мг, значение ±стандартное отклонение) | Значимость* |
| Несенсабилизированные | 0 | 402,3±30,6 | ||
| Сенсибилизированные | 0 | 804,3±381,9 | Контроль ная группа | |
| Сенсибилизированные | Соединение 2 | 0,03 | 699,3±163,7 | нет |
| Сенсибилизированные | Соединение 2 | 1 | 468,5±47,6 | Р<0,01 |
| Сенсибилизированные | Соединение 2 | 3 | 458,0±34,7 | Р<0,01 |
*: тест Даннета (ПиннеИ)
Таблица 5 В
| Обработка (ΤΝΒ8) | Соединение | Доза (мг/сайт) | МПО активность (Ед/мл+ стандартное отклонение) | Значимость* |
| Несенсабилизированные | 0 | 0,434±0,065 | ||
| Сенсибилизированные | 0 | 1,434±0,651 | Контроль ная группа | |
| Сенсибилизированные | Соединение 2 | 0,3 | 1,568±0,222 | нет |
| Сенсибилизированные | Соединение 2 | 1 | 0,769±0,222 | Р<0,05 |
| Сенсибилизированные | Соединение 2 | 3 | 0,740±0,142 | Р<0,05 |
*: и-тест Манна-Витни (Мапп-М111пеу)
Как показано в вышеприведенных таблицах, соединение 1 и соединение 2 значительно ингибируют увеличение веса кишечника и лейкоцитную инфильтрацию, вызываемую началом колита у крыс, что позволяет предположить полезность соединений по изобретению в качестве терапевтических или профилактических лекарственных средств при воспалительных заболеваниях кишечника (язвенный колит и болезнь Крона) и у человека.
Эксперимент 6: влияние на индуцированный карагеном колит у кроликов.
Смешанную эмульсию 1% λ-деградированного карагена и полного адъюванта Етеипй подкожно инъецируют кроликам для сенсибилизации. Начиная с 7-го дня (день 0) от сенсибилизации λ-деградированный караген (2501000 мг/день/кролик) вводят принудительно перорально в течение 8 недель для индуцирования колита. На следующий день (56 день) после окончания введения λ-деградированного карагена кроликов подвергают аутопсии и оценивают нарушения в толстой кишке с использованием аномального исследования слизистой эпителии образцов тканей, уровня инфильтрации воспалительных клеток и тому подобного в качестве индексов. Исследуемые соединения (10 мг/кг) вводят последовательно от 0 дня до 8 недель. Результаты представлены следующим образом.
Таблица 6
| Соединение | Значение ± стандартное отклонение | Значимость * |
| Контроль | 10,9±2,0 | |
| Соединение 2 | 5,3±0,6 | Р<0,05 |
*: и-тест Манна-Витни (Мапп-Ми1пеу)
Эксперимент 7: исследование токсичности. Соединение 2 многократно вводят перорально самкам крыс в течение 10 дней. При дозе 300 мг/кг случаев смерти не наблюдалось. Кроме того, не было выявлено аномальностей в общем состоянии, весе тела, приеме пищи, при гематологических тестах, биохимических тестах, анализе мочи, взвешивании органов или при биопсии.
Как следует из экспериментальных примеров, описанных выше, соединение по настоящему изобретению обладает (1) ингибирующим действием на адгезию лейкоцитов к эндотелиальным клеткам пупочной вены человека (НИУЕС) путем ингибирования экспрессии СЭ11Ь на лейкоцитах, (2) ингибирующим действием на экспрессию УСАМ-1 и Е-селектина на НИУЕС, и (3) ингибирующим действием на инфильтрацию лейкоцитов ш νίνο. Такие влияния позволяют предположить, что соединение по настоящему изобретению полезно в качестве профилактического и терапевтического лекарственного средства при различных заболеваниях, при которых в начало и развитие болезни включена клеточная адгезия. Действительно, значительное подавление воспалений было продемонстрировано в экспериментах с использованием модели колита на животных. Соединение формулы (1) по настоящему изобретению, полученное как описано выше, и содержащий его фармацевтический агент являются полезными в качестве терапевтического агента, профилактического лекарственного средства или рецидивного профилактического лекарственного средства при воспалительных заболеваниях кишечника, вызываемых клеточной адгезией, таких как язвенный колит и болезнь Крона, у млекопитающих, включая человека, обезьяну, корову, лошадь, собаку, кошку, кролика, крысу и тому подобных. Кроме того, соединение по изобретению может использоваться для профилактики и лечения венозной недостаточности и венозных язв или для поддержания ремиссии обоих заболеваний.
Кроме того, так как низкая токсичность соединения по изобретению была установлена в экспериментах на животных, то соединение полезно в качестве высокобезопасного фармацевтического продукта.
Данная заявка основана на заявке № 243793/1996, поданной в Японии, содержание которой включено в данное описание в качестве ссылки.
Claims (14)
1. Тиенотриазолодиазепиновое соединение формулы (1) где Х представляет собой галоген;
К1 представляет собой алкил, имеющий 1-4 атома углерода;
К2 представляет собой алкил, имеющий 1-4 атома углерода;
а равен 1;
К3 представляет собой алкил, имеющий 1-4 атома углерода, гидроксиалкил, имеющий 1-4 атома углерода, алкокси, имеющий 1-4 атома углерода, фенил, необязательно имеющий заместитель, или пиридил, необязательно имеющий заместитель, его фармацевтически приемлемая соль или его гидрат.
2. Тиенотриазолодиазепиновое соединение по п.1, где в формуле (1) Х представляет собой хлор и К1 и К2 оба представляют собой метил, его фармацевтически приемлемая соль или его гидрат.
3. Тиенотриазолодиазепиновое соединение по
п.1, где соединение формулы (1) представляет собой (8)-2- [4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6Нтиено [3,2-1] [1,2,4]триазоло [4,3-а] [ 1,4] диазепин-6 ил]-Ы-(4-гидроксифенил)ацетамид, его фармацевтически приемлемую соль или его гидрат.
4. (8)-2-[4-(4-хпорфенил)-2,3,9-триметил-6Нтиено [3,2-ί] [1,2,4]триазоло [4,3-а] [ 1,4] диазепин-6ил]-Ы-(4-гидроксифенил)ацетамид дигидрат.
5. Лекарственное средство, содержащее тиенотриазолодиазепиновое соединение формулы (1)
X н3с где Х представляет собой галоген;
К1 представляет собой алкил, имеющий 1-4 атома углерода;
К2 представляет собой алкил, имеющий 1-4 атома углерода;
а равен 1;
К3 представляет собой алкил, имеющий 1-4 атома углерода, гидроксилалкил, имеющий 1-4 атома углерода, алкокси, имеющий 1-4 атома углерода, фенил, необязательно имеющий заместитель, или пиридил, необязательно имеющий заместитель, его фармацевтически приемлемую соль или его гидрат.
6. Лекарственное средство по п.5, содержащее тиенотриазолодиазепиновое соединение формулы (1), где Х представляет собой хлор и К1 и К2 оба представляют собой метил, его фармацевтически приемлемую соль или его гидрат.
7. Лекарственное средство по п.5, где соединение формулы (1) представляет собой (8)-2-[4-(4хлорфенил)-2,3,9-триметил-6Н-тиено[3,2-1][1,2,4] триазоло[4,3-а][1,4] диазепин-6-ил]-К-(4-гидроксифенил)ацетамид.
8. Лекарственное средство по п.5, которое представляет собой терапевтический агент при воспалительном заболевании кишечника.
9. Лекарственное средство по п.5, которое представляет терапевтический агент при язвенном колите.
10. Лекарственное средство по п.5, которое представляет терапевтический агент при болезни Крона.
11. Лекарственное средство, содержащее (8)2- [4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6Н-тиено [3,2-ί] [1,2,4] триазоло [4,3-а] [ 1,4] диазепин-6-ил]-К-(4гидроксифенил)ацетамид дигидрат.
12. Лекарственное средство по п.11, которое представляет терапевтический агент при воспалительном заболевании кишечника.
13. Лекарственное средство по п.11, которое представляет терапевтический агент при язвенном колите.
14. Лекарственное средство по п.11, которое представляет терапевтический агент при болезни Крона.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24379396 | 1996-09-13 | ||
| PCT/JP1997/002817 WO1998011111A1 (fr) | 1996-09-13 | 1997-08-11 | Composes de thienotriazolodiazepine et leurs utilisations a des fins medicinales |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA199900287A1 EA199900287A1 (ru) | 1999-08-26 |
| EA001732B1 true EA001732B1 (ru) | 2001-08-27 |
Family
ID=17109041
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA199900287A EA001732B1 (ru) | 1996-09-13 | 1997-08-11 | Тиенотриазолодиазепиновые соединения и лекарственное средство |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0989131B1 (ru) |
| JP (1) | JP3094453B2 (ru) |
| KR (1) | KR100338144B1 (ru) |
| CN (1) | CN1109037C (ru) |
| AT (1) | ATE227727T1 (ru) |
| AU (1) | AU716490B2 (ru) |
| CA (1) | CA2265645C (ru) |
| DE (1) | DE69717160T2 (ru) |
| DK (1) | DK0989131T3 (ru) |
| EA (1) | EA001732B1 (ru) |
| ES (1) | ES2182108T3 (ru) |
| HK (1) | HK1023571A1 (ru) |
| NO (1) | NO323892B1 (ru) |
| PT (1) | PT989131E (ru) |
| WO (1) | WO1998011111A1 (ru) |
Families Citing this family (77)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4875277B2 (ja) * | 2000-06-16 | 2012-02-15 | 田辺三菱製薬株式会社 | 放出ｐＨ域及び／又は速度制御組成物 |
| EP1887008B1 (en) * | 2005-05-30 | 2021-04-21 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Thienotriazolodiazepine compound and a medicinal use thereof |
| CN101910182B (zh) * | 2007-12-28 | 2013-07-17 | 田边三菱制药株式会社 | 抗癌剂 |
| WO2011054553A1 (en) | 2009-11-05 | 2011-05-12 | Glaxosmithkline Llc | Benzodiazepine bromodomain inhibitor |
| GB0919432D0 (en) * | 2009-11-05 | 2009-12-23 | Glaxosmithkline Llc | Use |
| RS54645B1 (en) | 2009-11-05 | 2016-08-31 | Glaxosmithkline Llc | BENZODIAZEPINE AS A BROMODOMEN INHIBITOR |
| BR112012029005A2 (pt) | 2010-05-14 | 2016-07-26 | Dana Farber Cancer Inst Inc | composições e métodos de tratamento de neoplasia, doença inflamatória e outros distúrbios |
| WO2011143660A2 (en) | 2010-05-14 | 2011-11-17 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compositions and methods for treating leukemia |
| CN103180318B (zh) | 2010-05-14 | 2017-05-10 | 达那-法伯癌症研究所 | 雄性避孕组合物以及使用方法 |
| EP2585465B1 (en) | 2010-06-22 | 2014-11-12 | GlaxoSmithKline LLC | Benzotriazolodiazepine compounds inhibitors of bromodomains |
| GB201020015D0 (en) * | 2010-11-25 | 2011-01-12 | Glaxo Group Ltd | Method of treatment |
| WO2012075456A1 (en) | 2010-12-02 | 2012-06-07 | Constellation Pharmaceuticals | Bromodomain inhibitors and uses thereof |
| AR084070A1 (es) | 2010-12-02 | 2013-04-17 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Inhibidores del bromodominio y usos de los mismos |
| EP2705039B1 (en) | 2011-05-04 | 2017-07-26 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Bromodomain inhibitors and uses thereof |
| EP2721031B1 (en) | 2011-06-17 | 2016-01-20 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Bromodomain inhibitors and uses thereof |
| DE102011082013A1 (de) * | 2011-09-01 | 2013-03-07 | Bayer Pharma AG | 6H-Thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine |
| WO2013097052A1 (en) | 2011-12-30 | 2013-07-04 | Abbott Laboratories | Bromodomain inhibitors |
| WO2013155695A1 (en) | 2012-04-20 | 2013-10-24 | Abbott Laboratories | Isoindolone derivatives |
| US9624244B2 (en) | 2012-06-06 | 2017-04-18 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Benzo [B] isoxazoloazepine bromodomain inhibitors and uses thereof |
| TWI602820B (zh) | 2012-06-06 | 2017-10-21 | 星宿藥物公司 | 溴域抑制劑及其用途 |
| CA2874953A1 (en) | 2012-06-12 | 2013-12-19 | Abbvie Inc. | Pyridinone and pyridazinone derivatives |
| RU2659171C2 (ru) * | 2012-06-25 | 2018-06-28 | Онкоэтикс Гмбх | Способ лечения лимфомы, применяя тиенотриазолодиазепиновые соединения |
| WO2014026997A1 (de) | 2012-08-16 | 2014-02-20 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 2,3-benzodiazepine |
| ES2625959T3 (es) | 2012-09-28 | 2017-07-21 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 5-Aril-triazolo-azepinas inhibidoras de la proteína BET |
| CN104968334B (zh) * | 2012-09-28 | 2018-09-14 | 翁科埃斯克斯有限公司 | 包含噻吩并***并二氮杂卓化合物的药物制剂 |
| AU2014249192B2 (en) | 2013-03-11 | 2017-12-21 | The Regents Of The University Of Michigan | BET bromodomain inhibitors and therapeutic methods using the same |
| US9714946B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-07-25 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Bromodomain binding reagents and uses thereof |
| WO2015013635A2 (en) | 2013-07-25 | 2015-01-29 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of transcription factors and uses thereof |
| JP6453877B2 (ja) * | 2013-08-01 | 2019-01-16 | オンコエシックス ゲーエムベーハー | チエノトリアゾロジアゼピン化合物を含む医薬製剤 |
| CN103694253A (zh) * | 2013-11-04 | 2014-04-02 | 湖南华腾制药有限公司 | 一种噻吩并***并[4,3-a][1,4]二氮杂卓类化合物的制备方法 |
| CA2929652A1 (en) | 2013-11-08 | 2015-05-14 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Combination therapy for cancer using bromodomain and extra-terminal (bet) protein inhibitors |
| RU2016134947A (ru) | 2014-01-31 | 2018-03-01 | Дана-Фарбер Кансер Институт, Инк. | Производные диаминопиримидин бензолсульфона и их применение |
| JP2017504650A (ja) | 2014-01-31 | 2017-02-09 | ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド | ジアゼパン誘導体およびその使用 |
| JP2017504651A (ja) | 2014-01-31 | 2017-02-09 | ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド | ジアゼパン誘導体の使用 |
| EP3110818B1 (en) | 2014-02-28 | 2019-10-23 | The Regents of The University of Michigan | 9h-pyrimido[4,5-b]indoles and related analogs as bet bromodomain inhibitors |
| WO2015131113A1 (en) | 2014-02-28 | 2015-09-03 | Tensha Therapeutics, Inc. | Treatment of conditions associated with hyperinsulinaemia |
| CA2952830C (en) | 2014-06-20 | 2022-11-01 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of 2-((4s)-6-(4-chlorophenyl)-1-methyl-4h-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-yl)acetamide |
| JP2017525759A (ja) | 2014-08-08 | 2017-09-07 | ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド | ジヒドロプテリジノン誘導体およびその使用 |
| RU2017104897A (ru) | 2014-08-08 | 2018-09-10 | Дана-Фарбер Кэнсер Инститьют, Инк. | Производные диазепана и их применения |
| BR112017008714A2 (pt) | 2014-10-27 | 2017-12-19 | Tensha Therapeutics Inc | inibidores de bromodomínio |
| WO2016105518A1 (en) | 2014-12-23 | 2016-06-30 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules |
| US9694084B2 (en) | 2014-12-23 | 2017-07-04 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules |
| US10307407B2 (en) | 2015-02-27 | 2019-06-04 | The Regents Of The University Of Michigan | 9H-pyrimido [4,5-B] indoles as BET bromodomain inhibitors |
| US10683305B2 (en) | 2015-04-27 | 2020-06-16 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated OTX-015 |
| WO2016196065A1 (en) | 2015-05-29 | 2016-12-08 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for assessing responsiveness of cancers to bet inhibitors |
| AU2016276963C1 (en) | 2015-06-12 | 2021-08-05 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors |
| WO2017007612A1 (en) | 2015-07-07 | 2017-01-12 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules |
| SG10202007099TA (en) | 2015-09-11 | 2020-08-28 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Acetamide thienotriazoldiazepines and uses thereof |
| US11306105B2 (en) | 2015-09-11 | 2022-04-19 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Cyano thienotriazolodiazepines and uses thereof |
| CN114957291A (zh) | 2015-11-25 | 2022-08-30 | 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 | 二价溴结构域抑制剂及其用途 |
| CN109071562B (zh) | 2016-02-15 | 2022-03-22 | 密执安大学评议会 | 作为bet溴结构域抑制剂的稠合1,4-氧氮杂䓬和相关类似物 |
| EP3440082A1 (en) | 2016-04-06 | 2019-02-13 | The Regents of The University of Michigan | Monofunctional intermediates for ligand-dependent target protein degradation |
| CN113788818A (zh) | 2016-04-06 | 2021-12-14 | 密执安大学评议会 | Mdm2蛋白质降解剂 |
| CA3020541A1 (en) | 2016-04-12 | 2017-10-19 | The Regents Of The University Of Michigan | Bet protein degraders |
| EP3693369A3 (en) | 2016-04-15 | 2020-09-09 | AbbVie Inc. | Bromodomain inhibitors |
| CN109562113A (zh) | 2016-05-10 | 2019-04-02 | C4医药公司 | 用于靶蛋白降解的螺环降解决定子体 |
| EP3454856A4 (en) | 2016-05-10 | 2019-12-25 | C4 Therapeutics, Inc. | HETEROCYCLIC DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION |
| WO2017197046A1 (en) | 2016-05-10 | 2017-11-16 | C4 Therapeutics, Inc. | C3-carbon linked glutarimide degronimers for target protein degradation |
| CN110062759B (zh) | 2016-09-13 | 2022-05-24 | 密执安大学评议会 | 作为bet蛋白降解剂的稠合的1,4-氧氮杂䓬 |
| EP3858837A1 (en) | 2016-09-13 | 2021-08-04 | The Regents of The University of Michigan | Fused 1,4-diazepines as bet protein degraders |
| WO2018064589A1 (en) | 2016-09-29 | 2018-04-05 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Targeted protein degradation using a mutant e3 ubiquitin ligase |
| JP2020502148A (ja) | 2016-12-16 | 2020-01-23 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | ジアゼピン誘導体の製造のための方法 |
| US11046709B2 (en) | 2017-02-03 | 2021-06-29 | The Regents Of The University Of Michigan | Fused 1,4-diazepines as BET bromodomain inhibitors |
| US11186588B2 (en) * | 2017-05-31 | 2021-11-30 | Ayumi Pharmaceutical Corporation | 6H-thieno[2,3-e][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,2,4]triazepine derivative |
| WO2018237026A1 (en) | 2017-06-20 | 2018-12-27 | C4 Therapeutics, Inc. | N / O-LINKED DEGRONS AND DEGRONIMERS FOR DEGRADATION OF PROTEINS |
| CN111278816B (zh) | 2017-09-04 | 2024-03-15 | C4医药公司 | 二氢喹啉酮 |
| EP3679027A1 (en) | 2017-09-04 | 2020-07-15 | C4 Therapeutics, Inc. | Dihydrobenzimidazolones |
| CN111278815B (zh) | 2017-09-04 | 2024-03-08 | C4医药公司 | 戊二酰亚胺 |
| US11267822B2 (en) | 2017-09-13 | 2022-03-08 | The Regents Of The University Of Michigan | BET bromodomain protein degraders with cleavable linkers |
| EP3710002A4 (en) | 2017-11-16 | 2021-07-07 | C4 Therapeutics, Inc. | DEGRADER AND DEGRONE FOR TARGETED PROTEIN DEGRADATION |
| CN111902141A (zh) | 2018-03-26 | 2020-11-06 | C4医药公司 | 用于ikaros降解的羟脑苷脂结合剂 |
| EP3781156A4 (en) | 2018-04-16 | 2022-05-18 | C4 Therapeutics, Inc. | SPIROCYCLIC COMPOUNDS |
| AU2019284971A1 (en) | 2018-06-13 | 2020-12-03 | Worg Pharmaceuticals (Zhejiang) Co., Ltd. | Preparation of condensed triazepine derivatives and their use as BET inhibitors |
| TW202019946A (zh) | 2018-07-04 | 2020-06-01 | 日商田邊三菱製藥股份有限公司 | 具有ｂｅｔ蛋白質分解誘導作用的醯胺化合物及其作為醫藥的用途 |
| CN113631559B (zh) * | 2019-03-07 | 2023-05-23 | 南京明德新药研发有限公司 | 同时具有BET Bromodomain蛋白抑制和PD-L1基因调控作用的化合物 |
| CN115087658A (zh) | 2020-02-06 | 2022-09-20 | 田边三菱制药株式会社 | 具有诱导brd4蛋白质分解作用的磺酰胺或亚磺酰胺化合物及其药物用途 |
| WO2022048685A1 (zh) * | 2020-09-07 | 2022-03-10 | 南京明德新药研发有限公司 | 苯并四氢呋喃肟类化合物的晶型及其制备方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DD265405A5 (de) * | 1986-01-21 | 1989-03-01 | Boehringer Ingelheim Kg,De | Neue thieno-1,4-diazepine |
| EP0368175A1 (de) * | 1988-11-06 | 1990-05-16 | Boehringer Ingelheim Kg | 3S,7S-3-(Morpholinocarbonyl)-5-(2-chlorphenyl)-7,10-dimethyl-3,4-dihydro-2H,7H-cyclopenta[4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin. |
| EP0387613A1 (de) * | 1989-03-03 | 1990-09-19 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue Thienodiazepine |
| CA2020806A1 (en) * | 1989-07-12 | 1991-01-13 | Karl-Heinz Weber | Thienodiazepine derivatives |
| WO1994006801A1 (en) * | 1990-05-23 | 1994-03-31 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Thienodiazepine compound and medicinal use thereof |
| DE4027470A1 (de) * | 1990-08-30 | 1992-03-05 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue hetrazepinoide amide |
| KR100255493B1 (ko) * | 1991-10-11 | 2000-08-01 | 가마쿠라 아키오 | 골조송증 치료제 |
| ES2143993T3 (es) * | 1991-12-11 | 2000-06-01 | Yoshitomi Pharmaceutical | Farmaco para tratar una enfermedad autoinmune. |
| JP3215489B2 (ja) * | 1992-04-23 | 2001-10-09 | 日本電信電話株式会社 | 燃料電池排熱利用システムとその制御方法 |
| EP0661284A1 (en) * | 1992-09-18 | 1995-07-05 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Thienodiazepine compound and medicinal use thereof |
| WO1994022872A1 (en) * | 1993-03-30 | 1994-10-13 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Cell adhesion inhibitor and thienotriazolodiazepine compound |
| JP3633008B2 (ja) * | 1993-11-15 | 2005-03-30 | 三菱ウェルファーマ株式会社 | チエノトリアゾロジアゼピン化合物 |
| JPH0879471A (ja) * | 1994-09-01 | 1996-03-22 | Konica Corp | 画像形成装置 |
-
1997
- 1997-08-11 CN CN97199667A patent/CN1109037C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 EA EA199900287A patent/EA001732B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-08-11 AT AT97934774T patent/ATE227727T1/de active
- 1997-08-11 CA CA002265645A patent/CA2265645C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 ES ES97934774T patent/ES2182108T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 WO PCT/JP1997/002817 patent/WO1998011111A1/ja active IP Right Grant
- 1997-08-11 EP EP97934774A patent/EP0989131B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 PT PT97934774T patent/PT989131E/pt unknown
- 1997-08-11 KR KR1019997002057A patent/KR100338144B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-08-11 DE DE69717160T patent/DE69717160T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 AU AU37860/97A patent/AU716490B2/en not_active Expired
- 1997-08-11 JP JP10513480A patent/JP3094453B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 DK DK97934774T patent/DK0989131T3/da active
-
1999
- 1999-03-11 NO NO19991191A patent/NO323892B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-05-03 HK HK00102681A patent/HK1023571A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69717160T2 (de) | 2003-05-08 |
| DE69717160D1 (de) | 2002-12-19 |
| EP0989131A4 (en) | 2000-03-29 |
| KR100338144B1 (ko) | 2002-05-24 |
| NO323892B1 (no) | 2007-07-16 |
| AU3786097A (en) | 1998-04-02 |
| WO1998011111A1 (fr) | 1998-03-19 |
| NO991191D0 (no) | 1999-03-11 |
| JP3094453B2 (ja) | 2000-10-03 |
| ATE227727T1 (de) | 2002-11-15 |
| KR20000036057A (ko) | 2000-06-26 |
| DK0989131T3 (da) | 2003-03-03 |
| ES2182108T3 (es) | 2003-03-01 |
| EP0989131A1 (en) | 2000-03-29 |
| AU716490B2 (en) | 2000-02-24 |
| CN1109037C (zh) | 2003-05-21 |
| CA2265645A1 (en) | 1998-03-19 |
| NO991191L (no) | 1999-04-23 |
| CN1237180A (zh) | 1999-12-01 |
| CA2265645C (en) | 2007-01-23 |
| EP0989131B1 (en) | 2002-11-13 |
| EA199900287A1 (ru) | 1999-08-26 |
| HK1023571A1 (en) | 2000-09-15 |
| PT989131E (pt) | 2003-03-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA001732B1 (ru) | Тиенотриазолодиазепиновые соединения и лекарственное средство | |
| US6110910A (en) | Carbocyclic heterocyclic fused-ring quinolinecarboxylic acids useful as immunosuppressive agents | |
| US4879301A (en) | Antiallergic and antiinflammatory benzothiazolinone derivatives | |
| EP0692483A1 (en) | Cell adhesion inhibitor and thienotriazolodiazepine compound | |
| WO1994006802A1 (en) | Thienodiazepine compound and medicinal use thereof | |
| KR20010072080A (ko) | 페닐아졸 화합물, 그의 제조 방법 및 고지혈증용 약제 | |
| US5578609A (en) | 2-carbocyclic and 2-heterocyclic quinoline-4-carboxylic acids and salts thereof useful as immunosuppressive agents | |
| JPS6157587A (ja) | 縮合複素環誘導体および抗潰瘍剤 | |
| JP3122792B2 (ja) | 新規な活性化合物 | |
| JP2022549601A (ja) | ヘテロアリール血漿カリクレインインヒビター | |
| US5523408A (en) | 2-carbocyclic and 2-heterocyclic quinoline-4-carboxylic acids and salts thereof useful as immunosuppressive agents | |
| KR900006118B1 (ko) | 4-퀴놀론 유도체의 제법 | |
| WO2008054290A1 (en) | 1h-pyridine- 2 -one derivatives useful in treatment of pai-1 related disorders | |
| JPH0555511B2 (ru) | ||
| SU1722227A3 (ru) | Способ получени производных 1-ацил-2,3-дигидро-4(IH)-хинолинон-4-оксима или их солей | |
| EP0538477B1 (en) | Novel cyclic aminophenylacetic acid derivative, production thereof, and immune response modulator containing the same as active ingredient | |
| JPS604170A (ja) | キノロン誘導体 | |
| JPS6229585A (ja) | エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用 | |
| CN113980001B (zh) | 吡唑醇-哒嗪酮类耦联化合物、其药物组合物及其在药物中的应用 | |
| WO2001000613A1 (fr) | Composes de benzimidazole et medicaments les contenant | |
| EP0284069B1 (en) | Benzopyranopyridineacetic acid ester compounds and their pharmaceutical uses | |
| JP2535528B2 (ja) | 〔２−（１，３−ベンゾジオキソ−ル−５−イル）エチル〕チオ誘導体 | |
| JPH04211666A (ja) | ４−フェニルフタラジン誘導体 | |
| JPH03284669A (ja) | ４―フェニルフタラジン誘導体 | |
| JPS6229588A (ja) | ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
| TC4A | Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
| PD4A | Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title | ||
| TC4A | Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent | ||
| MK4A | Patent expired |
Designated state(s): RU |