JP6022442B2 - 男性用避妊組成物および使用方法 - Google Patents
男性用避妊組成物および使用方法 Download PDFInfo
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Description
本出願は、2010年5月14日に出願された米国仮特許出願第61/334,991号明細書;2010年8月4日に出願された米国仮特許出願第61/370,745号明細書;2010年8月22日に出願された米国仮特許出願第61/375,863号明細書;2011年3月24日に出願された米国仮特許出願第61/467,376号明細書;および2011年3月24日に出願された米国仮特許出願第61/467,299号明細書の優先権を主張する。これらの特許出願の内容は、その全体を参照によって本明細書に援用する。
この研究は、国立衛生研究所からの補助金番号K08CA128972によって支援された(Bradner)。米国政府は、本発明に一定の権利を有する。
本発明の理解を容易にするために、いくつかの用語および語句を下で定義する。
MLQNVTPHNKLPGEGNAGLLGLGPEAAAPGKRIRKPSLLYEGFESPTMASVPALQLTPANPPPPEVSNPKKPGRVTNQLQYLHKVVMKALWKHQFAWPFRQPVDAVKLGLPDYHKIIKQPMDMGTIKRRLENNYYWAASECMQDFNTMFTNCYIYNKPTDDIVLMAQTLEKIFLQKVASMPQEEQELVVTIPKNSHKKGAKLAALQGSVTSAHQVPAVSSVSHTALYTPPPEIPTTVLNIPHPSVISSPLLKSLHSAGPPLLAVTAAPPAQPLAKKKGVKRKADTTTPTPTAILAPGSPASPPGSLEPKAARLPPMRRESGRPIKPPRKDLPDSQQQHQSSKKGKLSEQLKHCNGILKELLSKKHAAYAWPFYKPVDASALGLHDYHDIIKHPMDLSTVKRKMENRDYRDAQEFAADVRLMFSNCYKYNPPDHDVVAMARKLQDVFEFRYAKMPDEPLEPGPLPVSTAMPPGLAKSSSESSSEESSSESSSEEEEEEDEEDEEEEESESSDSEEERAHRLAELQEQLRAVHEQLAALSQGPISKPKRKREKKEKKKKRKAEKHRGRAGADEDDKGPRAPRPPQPKKSKKASGSGGGSAALGPSGFGPSGGSGTKLPKKATKTAPPALPTGYDSEEEEESRPMSYDEKRQLSLDINKLPGEKLGRVVHIIQAREPSLRDSNPEEIEIDFETLKPSTLRELERYVLSCLRKKPRKPYTIKKPVGKTKEELALEKKRELEKRLQDVSGQLNSTKKPPKKANEKTESSSAQQVAVSRLSASSSSSDSSSSSSSSSSSDTSDSDSG
721pa
遺伝子制御は、基本的に、可逆的な高分子の非共有結合アセンブリーによって支配される。RNAポリメラーゼへの情報伝達は、クロマチンの翻訳後修飾状態を解釈できるアセンブリー要素によって空間的に制御される、より高次のタンパク質複合体を必要とする。エピジェネティックなリーダーは、ヒストンタンパク質またはDNAの共有結合修飾を認識する、1つまたは複数の進化的に保存されたエフェクターモジュールをそれぞれが保有する、構造的に多様なタンパク質である。ヒストン尾部上のリジン残基(Kac)のε−N−アセチル化は、オープンクロマチン構造および転写活性化と関連付けられている3。アセチルリジンのコンテクスト特異的分子認識は、主にブロモドメインによって媒介される。
本発明は、BETファミリーメンバー(例えばBRDT、BRD2、BRD3、BRD4)の第1のブロモドメインのapo結晶構造の結合ポケット中に結合する化合物(例えば、JQ1、および本明細書で記述される式の化合物)を提供する。理論による拘束は望まないが、これらの化合物は、特に男性の妊性を低下させるのに効果的である。1つのアプローチでは、男性の妊性を低下させるのに有用な化合物は、ブロモドメイン構造結合ポケットに結合することが予測される化合物を同定する、分子ドッキングプログラムを使用して選択される。特定の実施形態では、本発明の化合物は、例えばブロモドメインapo結合ポケット中の結合部位に結合することにより、BETファミリーメンバー(例えばBRD2、BRD3、BRD4、BRDT)の生物学的活性を少なくとも10%、25%、50%、75%、または100%妨げ、阻害し、または妨害し、または低下させて、および/またはこのようなタンパク質の細胞内局在化を妨害し得る。
式中、
XはNまたはCR5であり;
R5は、それぞれが任意選択的に置換される、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
RBは、それぞれが任意選択的に置換される、H、アルキル、ヒドロキシラルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、または−COO−R3であり;
環Aはアリールまたはヘテロアリールであり;
各RAは独立して、それぞれが任意選択的に置換される、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;または任意の2つのRAはそれにそれぞれが付着する原子と一緒に縮合アリールまたはヘテロアリール基を形成し得て;
Rは、それぞれが任意選択的に置換される、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
R1は−(CH2)n−L(式中、nは0〜3であり、LはH、−COO−R3、−CO−R3、−CO−N(R3R4)、−S(O)2−R3、−S(O)2−N(R3R4)、N(R3R4)、N(R4)C(O)R3、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリールである)であり;
R2はH、D(重水素)、ハロゲン、または任意選択的に置換されるアルキルであり;
各R3は独立して、
(i)H、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール;
(ii)ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル;
(iii)O、S、またはNから選択される、0、1、2、または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−C1〜C8アルキル、−C2〜C8アルケニルまたは−C2〜C8アルキニル;それぞれが任意選択的に置換されていてもよい、−C3〜C12シクロアルキル、置換−C3〜C12シクロアルキル、−C3〜C12シクロアルケニル、または置換−C3〜C12シクロアルケニル;および
(iv)NH2、N=CR4R6
からなる群から選択され;
各R4は独立して、それぞれが任意選択的に置換される、H、アルキル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;またはR3およびR4はそれにそれらが付着する窒素原子と一緒になって4〜10員環を形成し;
R6は、それぞれが任意選択的に置換される、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;またはR4およびR6はそれにそれらが付着する炭素原子と一緒になって4〜10員環を形成し;
mは0、1、2、または3であるが;
ただし
(a)環Aがチエニルであり、XがNであり、Rがフェニルまたは置換フェニルであり、R2がHであり、RBがメチルであり、R1が−(CH2)n−L(式中、nは1であり、Lは−CO−N(R3R4)である)であれば、次にR3およびR4はそれにそれらが付着する窒素原子と一緒にならずモルホリノ環を形成せず;
(b)環Aがチエニルであり、XがNであり、Rが置換フェニルであり、R2がHであり、RBがメチルであり、R1が−(CH2)n−L(式中、nは1であり、Lは−CO−N(R3R4)である)であり、R3およびR4の一方がHであれば、次にR3およびR4の他方はメチル、ヒドロキシエチル、アルコキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジルまたは置換ピリジルでなく;
(c)環Aがチエニルであり、XがNであり、Rが置換フェニルであり、R2がHであり、RBがメチルであり、R1が−(CH2)n−L(式中、nは1であり、Lは−COO−R3である)であれば、次にR3はメチルでもエチルでもない
化合物、またはその塩、溶媒和化合物または水和物を提供する。
式中、
XはNまたはCR5であり;
R5は、それぞれが任意選択的に置換される、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
RBは、それぞれが任意選択的に置換される、H、アルキル、ヒドロキシラルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、または−COO−R3であり;
各RAは独立して、それぞれが任意選択的に置換される、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;または任意の2つのRAはそれにそれぞれが付着する原子と一緒に縮合アリールまたはヘテロアリール基を形成し得て;
Rは、それぞれが任意選択的に置換される、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
R’1はH、−COO−R3、−CO−R3、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリールであり;
各R3は独立して、
(i)H、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール;
(ii)ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル;
(iii)O、S、またはNから選択される、0、1、2、または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−C1〜C8アルキル、−C2〜C8アルケニルまたは−C2〜C8アルキニル;それぞれが任意選択的に置換されていてもよい、−C3〜C12シクロアルキル、置換−C3〜C12シクロアルキル、−C3〜C12シクロアルケニル、または置換−C3〜C12シクロアルケニルからなる群から選択され;
mは0、1、2、または3であるが;
ただしR’1が−COO−R3であり、XがNであり、Rが置換フェニルであり、RBがメチルであれば、次にR3はメチルでもエチルでもない
化合物、またはその塩、溶媒和化合物または水和物を提供する。
式中、
XはNまたはCR5であり;
R5は、それぞれが任意選択的に置換される、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
RBは、それぞれが任意選択的に置換される、H、アルキル、ヒドロキシラルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、または−COO−R3であり;
環Aはアリールまたはヘテロアリールであり;
各RAは独立して、それぞれが任意選択的に置換される、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;または任意の2つのRAはそれにそれぞれが付着する原子と一緒に縮合アリールまたはヘテロアリール基を形成し得て;
Rは、それぞれが任意選択的に置換される、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
各R3は独立して、
(i)H、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール;
(ii)ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル;
(iii)O、S、またはNから選択される、0、1、2、または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−C1〜C8アルキル、−C2〜C8アルケニルまたは−C2〜C8アルキニル;それぞれが任意選択的に置換されていてもよい、−C3〜C12シクロアルキル、置換−C3〜C12シクロアルキル、−C3〜C12シクロアルケニル、または置換−C3〜C12シクロアルケニル;および
(iv)NH2、N=CR4R6
からなる群から選択され;
各R4は独立して、それぞれが任意選択的に置換される、H、アルキル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;またはR3およびR4はそれにそれらが付着する窒素原子と一緒になって4〜10員環を形成し;
R6は、それぞれが任意選択的に置換される、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;またはR4およびR6はそれにそれらが付着する炭素原子と一緒になって4〜10員環を形成し;
mは0、1、2、または3であるが;
ただし
(a)環Aがチエニルであり、XがNであり、Rがフェニルまたは置換フェニルであり、RBがメチルであれば、次にR3およびR4はそれにそれらが付着する窒素原子と一緒にならずモルホリノ環を形成せず;
(b)環Aがチエニルであり、XがNであり、Rが置換フェニルであり、R2がHであり、RBがメチルであり、R3およびR4の一方がHであれば、次にR3およびR4の他方はメチル、ヒドロキシエチル、アルコキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジルまたは置換ピリジルでない、そして
化合物、またはその塩、溶媒和化合物または水和物を提供する。
式中、
XはNまたはCR5であり;
R5は、それぞれが任意選択的に置換される、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
RBは、それぞれが任意選択的に置換される、H、アルキル、ヒドロキシラルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、または−COO−R3であり;
環Aはアリールまたはヘテロアリールであり;
各RAは独立して、それぞれが任意選択的に置換される、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;または任意の2つのRAはそれにそれぞれが付着する原子と一緒に縮合アリールまたはヘテロアリール基を形成し得て;
R1は−(CH2)n−L(式中、nは0〜3であり、LはH、−COO−R3、−CO−R3、−CO−N(R3R4)、−S(O)2−R3、−S(O)2−N(R3R4)、N(R3R4)、N(R4)C(O)R3、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリールである)であり;
R2はH、D、ハロゲン、または任意選択的に置換されるアルキルであり;
各R3は独立して、
(i)H、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール;
(ii)ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル;
(iii)O、S、またはNから選択される、0、1、2、または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−C1〜C8アルキル、−C2〜C8アルケニルまたは−C2〜C8アルキニル;それぞれが任意選択的に置換されていてもよい、−C3〜C12シクロアルキル、置換−C3〜C12シクロアルキル、−C3〜C12シクロアルケニル、または置換−C3〜C12シクロアルケニル;および
(iv)NH2、N=CR4R6
からなる群から選択され;
各R4は独立して、それぞれが任意選択的に置換される、H、アルキル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;またはR3およびR4はそれにそれらが付着する窒素原子と一緒になって4〜10員環を形成し;
R6は、それぞれが任意選択的に置換される、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;またはR4およびR6はそれにそれらが付着する炭素原子と一緒になって4〜10員環を形成し;
mは0、1、2、または3であるが;
ただし
(a)環Aがチエニルであり、XがNであり、R2がHであり、RBがメチルであり、R1が−(CH2)n−L(式中、nは0であり、Lは−CO−N(R3R4)である)であれば、次にR3およびR4はそれにそれらが付着する窒素原子と一緒にならずモルホリノ環を形成せず;
(b)環Aがチエニルであり、XがNであり、R2がHであり、RBがメチルであり、R1が−(CH2)n−L(式中、nは0であり、Lは−CO−N(R3R4)である)であれば、R3およびR4の一方はHであり、次にR3およびR4の他方はメチル、ヒドロキシエチル、アルコキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジルまたは置換ピリジルでなく;
(c)環Aがチエニルであり、XがNであり、R2がHであり、RBがメチルであり、R1が−(CH2)n−L(式中、nは0であり、Lは−COO−R3である)であれば、次にR3はメチルでもエチルでもない
化合物、またはその塩、溶媒和化合物または水和物を提供する。
によって表される化合物、またはその塩、溶媒和化合物または水和物である。
またはその塩、溶媒和化合物または水和物である。
または
によって表される化合物、またはその塩、溶媒和化合物または水和物である。
または
によって表される化合物、またはその塩、溶媒和化合物または水和物である。
によって表される化合物のいずれか1つ、またはその塩、溶媒和化合物または水和物である。
によって表される化合物のいずれか1つ、またはその塩、溶媒和化合物または水和物である。
の構造のいずれか1つによって表される化合物、またはその塩、溶媒和化合物または水和物を提供する。
の構造の1つによって表され、またはその塩、溶媒和化合物または水和物であり得る。
によって表され、またはその塩、溶媒和化合物または水和物である。
によって表され、またはその塩、溶媒和化合物または水和物である。
によって表され、またはその塩、溶媒和化合物または水和物である。
(式中、R、R1、およびR2およびRBは式(I)中と同じ意味を有し;YはO、N、S、またはCR5であり、R5は式(I)中と同じ意味を有し;nは0または1であり;式(VII)中の破線の円は芳香族または非芳香族環を示す)、またはその塩、溶媒和化合物または水和物を提供する。
によって表され、またはその塩、溶媒和化合物、または水和物である。
および
からなる群から選択される化合物、またはその塩、溶媒和化合物または水和物である。
のいずれかに記載の化合物が挙げられる。
スキーム1
スキーム2
スキーム3
アミドは、例えば対応するカルボン酸またはエステルの調製と、それに続く標準条件を使用した適切なアミンでのアミド化によって、調製し得る。特定の実施形態では、アミドは、末端末端窒素含有環(例えばピリジル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリル(N−メチル−イミダゾリルを含む)、モルホリニルなどとの二炭素「リンカー」を提供する。例示的なアミド構造としては、
が挙げられる。
式中、
R’1はC1〜C4アルキルであり;
R’2は水素、ハロゲン、またはハロゲン原子またはヒドロキシル基で任意選択的に置換されるC1〜C4アルキルであり;
R’3はハロゲン原子、任意選択的にハロゲン原子によって置換されるフェニル、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、またはシアノ;−NR5−(CH2)m−R6(式中、R5は水素原子またはC1〜C4アルキルであり、mは0〜4の整数であり、R6は任意選択的にハロゲン原子によって置換されるフェニルまたはピリジルである);または−NR7−CO−−(CH2)n−R8(式中、R7は水素原子またはC1〜C4アルキルであり、nは0〜2の整数であり、R8は任意選択的にハロゲン原子によって置換されるフェニルまたはピリジルである)であり;
R’4は−(CH2)a−CO−NH−R9(式中、aは1〜4の整数であり、R9は、C1〜C4アルキルである);C1〜C4ヒドロキシアルキル;C1〜C4アルコキシ;または任意選択的にC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、アミノまたはヒドロキシル基または−(CH2)b−COOR10(式中、bは1〜4の整数であり、R10はC1〜C4アルキルである)によって置換されるフェニルまたはピリジルである。
本発明はまた、本明細書に記載される新規化合物、ならびにその他のBRDT阻害剤の男性避妊薬としての使用にも関する。このような化合物は当該技術分野で公知であり、例えば、国際公開第2009084693号パンフレットまたは対応する米国特許出願公開第2010286127号明細書に記載される。
本発明は、本明細書に記載される化合物、その誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグの1つまたは複数を活性成分として含有する、医薬組成物を特徴とする。医薬組成物は、組成物を投与される対象に、それ自体が有害な免疫応答生成を誘導せず、過度の毒性なしに投与されてもよい任意の医薬品を含む、薬学的に許容できるキャリア、賦形剤、または希釈剤を含有する。本明細書の用法では、「薬学的に許容可能」という用語は、連邦または州政府の監督官庁によって認可され、または米国薬局方、欧州薬局方に収載され、または動物、より具体的にはヒトで使用されるその他の一般に妥当と認められた薬局方に収載されていることを意味する。これらの組成物は、男性避妊薬として有用たり得る。
本発明の医薬組成物は、経口および非経口手段によって(例えば、局所的に、経皮的に、または注射によって)対象に投与し得る。このような投与様式およびその中で使用するのに適した医薬組成物を調製する方法は、参照によって本明細書に援用する、Gibaldi’s DrugDelivery Systems in Pharmaceutical Care(1sted.,American Society of Health−System Pharmacists)に記載される。
本発明の化合物を医薬品としてヒトおよび動物に投与する際、それ自体を投与し、または薬学的に許容できるキャリア、賦形剤、または希釈剤と組み合わさった活性成分を含有する医薬組成物として投与し得る。
本発明は、男性避妊をもたらすためのキットを提供する。実施形態では、キットは、本明細書に記載される化合物または医薬組成物の1つまたは複数を含有する。実施形態では、キットは使用説明を提供する。使用説明は、本明細書に記載される方法のいずれかに関連し得る。関連実施形態では、使用説明は、化合物または医薬組成物を使用して、***排出を低下または抑制することに関する。実施形態では、キットは、医薬品または生物学的製剤の製造、使用、または販売を規制する行政機関によって規定される書式の注意書きを提供し、その注意書きはヒト投与のためのキットおよびその中の構成要素の製造、使用、または販売の行政機関による認可を反映する。
本明細書に記載されるように、本発明は、JQ1を含む化合物の特定例、ならびにブロモドメイン結合ポケットに結合し、男性避妊薬として有用なその他の置換化合物を提供する。しかし本発明は、それに限定されない。本発明は、***形成を抑制できる(核酸、ペプチド、小分子阻害剤、および模倣剤を含む)作用物質を同定する、簡易手段をさらに提供する。このような化合物もまた、男性避妊薬として有用であることが予期される。
特定の実施形態では、BETファミリーメンバー拮抗薬(例えばブロモドメインと特異的に結合して活性を低下させる作用物質)は、天然物または合成(または半合成)抽出物の大きなライブラリーから、または化学物質ライブラリーまたはポリペプチドまたは核酸ライブラリーから、当該技術分野で公知の方法に従って同定される。創薬研究開発分野の当業者は、試験抽出物または化合物の正確な起源が、本発明のスクリーニング手順に重要でないことを理解する。本明細書に記載される方法を使用して、実質的にいくつもの未知の化学物質の抽出物または化合物をスクリーニングし得る。このような抽出物または化合物例としては、植物ベース、真菌ベース、原核生物ベースまたは動物ベースの抽出物、発酵ブロス、および合成化合物、ならびに既存ポリペプチドの修飾が挙げられるが、これに限定されるものではない。
実施例
本発明の化合物は、本明細書の説明を考慮して、本明細書に記載される方法によって、および/または当業者に知られている方法に従って、合成し得る。
上に示すスキームに従って、化合物JQ1を調製した。
N,N−ジメチルホルムアミド(1.5ml、1.0M)中の9−フルオレニルメトキシカルボニル−アスパラギン酸β−tert−ブチルエステル[Fmoc−Asp(Ot−Bu)−OH](864mg、2.1mmol、2.10等量)の溶液に、(2−(6−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスファート(HCTU)(827mg、2.0mmol、2.00等量)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.72ml、4.0mmol、4.00等量)を逐次添加した。次に混合物を23℃で5分間撹拌した。次にS2(266mg、1.0mmol、1等量)を固体として添加した。反応混合物を23℃で撹拌した。16時間後、酢酸エチル(20ml)および鹹水(20ml)を添加した。2層が分離し、水層を酢酸エチル(2×20ml)で抽出した。合わせた有機層を鹹水(30ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Combiflash RF system、40グラムのシリカゲル、勾配0〜100%酢酸エチル−ヘキサン)によって精製し、S3(625mg、90%)を褐色油として得た。
23℃のDMF溶液(4.0ml、0.22M)中の20%ピペリジンに、化合物S3(560mg、0.85mmol、1等量)を溶解した。30分後、酢酸エチル(20ml)および鹹水(20ml)を反応混合物に添加した。2層が分離し、水層を酢酸エチル(2×20ml)で抽出した。合わせた有機層を鹹水(3×25ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Combiflash RF system、24グラムのシリカゲル、勾配0〜100%酢酸エチル−ヘキサン)によって精製し、遊離アミンS4(370mg、90%)を黄色固体として得た。エナンチオマ純度は75%に下がった(AS−Hカラムを使用して、Berger超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)により測定された)。
アミノケトン(S4)(280mg、0.63mmol)を10%酢酸エタノール溶液(21ml、0.03M)に溶解した。反応混合物を85℃に加熱した。30分後、全ての溶剤を減圧下で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Combiflash RF system、12グラムのシリカゲル、勾配0〜100%酢酸エチル−ヘキサン)によって精製し、化合物S5(241mg、95%)を白色固体として得た。S5のエナンチオマ純度は67%であった(AS−Hカラムを使用して、Berger超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)により測定された)。
ジグリム(1.25ml、0.4M)中のS5(210mg、0.5mmol、1等量)溶液に、五硫化リン(222mg、1.0mmol、2.00等量)、炭酸水素ナトリウム(168mg、2.0mmol、4.00等量)を逐次添加した。反応混合物を90℃に加熱した。16時間後、鹹水(20ml)および酢酸エチル(35ml)を添加した。2層が分離し、水層を酢酸エチル(3×30ml)で抽出した。合わせた有機層を鹹水(2x15ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Combiflash RF system、24グラムシリカゲル、勾配0〜100%酢酸エチル−ヘキサン)によって精製し、回収されたS5(73mg、34%)と共に、S6(141mg、65%)を褐色固体として得た。
0℃のTHF(2.6ml、0.14M)中のS6(158mg、0.36mmol、1等量)溶液に、ヒドラジン(0.015ml、0.45mmol、1.25等量)を添加した。反応混合物を23℃に加温して、23℃で1時間撹拌した。全ての溶剤を減圧下で除去した。得られたヒドラジンを精製なしで直接使用した。次にヒドラジンをオルト酢酸トリメチルとトルエンの2:3混合物(6ml、0.06M)に溶解した。反応混合物を120℃に加熱した。2時間後、全ての溶剤を減圧下で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Combiflash RF system、4gのシリカゲル、勾配0〜100%酢酸エチル−ヘキサン)によって精製し、JQ1(140mg、2段階で85%)を白色固体として得た。反応条件は、不斉中心をさらにエピマー化して、ラセミ体JQ1がもたらされた。(AS−Hカラムを用いて、Berger超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)により測定された)。
N,N−ジメチルホルムアミド(1.0ml、1.0M)中の9−フルオレニルメトキシカルボニル−アスパラギン酸β−tert−ブチルエステル[Fmoc−Asp(Ot−Bu)−OH](411mg、1.00mmol、1.0等量)溶液に、(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシル)トリピロリジノホスホニウム(PyBOP)(494mg、0.95mmol、0.95等量)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.50ml、2.8mmol、2.75等量)を逐次した。次に混合物を23℃で5分間撹拌した。次にS2(266mg、1.0mmol、1等量)を固体として添加した。反応混合物を23℃で撹拌した。4時間後、酢酸エチル(20ml)および鹹水(20ml)を添加した。2層が分離し、水層を酢酸エチル(2×20ml)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Combiflash RF system、40グラムのシリカゲル、勾配0〜100%酢酸エチル−ヘキサン)によって精製し、S3(452mg,72%)を褐色油として得た。
23℃のDMF溶液(2.2ml、0.22M)中の20%ピペリジンに、化合物S3(310mg、0.47mmol、1等量)を溶解した。30分後、酢酸エチル(20ml)および鹹水(20ml)を反応混合物に添加した。2層が分離し、水層を酢酸エチル(2×20ml)で抽出した。合わせた有機層を鹹水(3×25ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Combiflash RF system、24グラムのシリカゲル、勾配0〜100%酢酸エチル−ヘキサン)によって精製し、遊離アミンS4(184mg、90%)を黄色固体として得た。エナンチオマ純度は、91%であった。(AS−Hカラムを使用して、Berger超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)によりチェックした)。
アミノケトン(S4)(184mg、0.42mmol)をトルエン(10ml、0.04M)に溶解した。シリカゲル(300mg)を添加して、反応混合物を90℃に加熱した。3時間後、反応混合物を23℃に冷却した。シリカゲルを濾過して、酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Combiflash RF system、12グラムのシリカゲル、勾配0〜100%酢酸エチル−ヘキサン)によって精製し、化合物S5(168mg、95%)を白色固体として得た。エナンチオマ純度は90%であった(AS−Hカラムを使用して、Berger超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)により測定された)。
−78℃のTHF(1.8ml、0.15M)中のS5(114mg、0.27mmol、1等量)溶液に、カリウムtert−ブトキシド(THF中の1.0M溶液、0.3ml、0.30mmol、1.10等量)を添加した。反応混合物を−10℃に加温して、23℃で30分間撹拌した。反応混合物を−78℃に冷却した。クロロリン酸ジエチル(0.047ml、0.32mmol、1.20等量)を反応混合物に添加した22。得られた混合物を−10℃で45分間加温した。酢酸ヒドラジド(30mg、0.40mmol、1.50等量)を反応混合物に添加した。反応混合物を23℃で撹拌した。1時間後、90℃に加熱された反応混合物に、1−ブタノール(2.25ml)を添加した。1時間後、全ての溶剤を減圧下で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Combiflash system、4gシリカゲル、勾配0〜100%酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、(+)−JQ1(114mg、92%)を白色固体として90%のエナンチオマ純度で得た(AS−Hカラム、85%ヘキサン−メタノール、210nm、tR(R−鏡像異性体)=1.59分、tR(S−鏡像異性体)=3.67分を使用して、Berger超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)によって測定した)。キラル分取HPLC(OD−Hカラムを使用したAgilent高圧液体クロマトグラフィー)によって生成物をさらに精製し、99%ee以上でS鏡像異性体を得た。
1HNMR(600MHz,CDCl3,25℃)δ7.39(d,J=8.4Hz,2H),7.31(d,J=8.4Hz,2H),4.54(t,J=6.6MHz,1H),3.54−3.52(m,2H),2.66(s,3H),2.39(s,3H),1.67(s,3H),1.48(s,9H).
13CNMR(150MHz,CDCl3,25℃)δ171.0,163.8,155.7,150.0,136.9,131.1,130.9,130.6,130.3,128.9,81.2,54.1,38.1,28.4,14.6,13.5,12.1.
HRMS(ESI)計算値C21H24ClN2O3S[M+H]+:457.1460,実測値457.1451m/z.
TLC(EtOAc)、Rf:0.32(UV)
[α]22 D=+75(c0.5、CHCl3)
スキームS3で図示されるようにして、追加的な本発明の化合物を調製した。
実施例1:JQ1はBRDTの阻害剤である
アセチルリジン競合的小分子による、ヒトブロモドメインの標的指向化の実現可能性が、最近確立された(Filippakopoulos et al.,Nature 468:1067(2010))。指標研究は、がん発病に関係があるとされるBETファミリー活性化補助因子タンパク質BRD4の強力なチエノジアゼピン阻害剤((+)−JQ1;図2A;Kd=90nM)を同定した(Filippakopoulos et al.)。ヒトBRD4(1)とヒトBRDT(1)とのタンパク質配列アラインメントは、(+)−JQ1に接触することが予測される全ての表面残基を含めて、81%の同一性および89%の類似性を明らかにする(図1および3)。これらの見識、および示差走査型蛍光定量法によって確立されたBRDT(1)への結合の予備的証拠(Filippakopoulos et al.)に基づいて、BRDT(1)に対する(+)−JQ1の生化学的および機能的効果を評価した。
生体内BRDT機能ブロックの可能な帰結を判定するために、オスマウスに投与されたJQ1の***形成作用を評価した。マウスBRDT(1)は、分子認識に影響する全ての表面残基(図4)を含めて、ヒトBRDT(1)に対する90%のアミノ酸配列同一性と95%の類似性を呈示し、マウスモデル系におけるJQ1使用の有効性を支持する。幼若または成体C57BL6/J/129S5ハイブリッドオスマウスに、3または6週間にわたり、JQ1(50mg/kg/日)またはビヒクル対照を毎日腹腔内注射した。3週間の処理後、マウスを殺処分し、またはJQ1投与を継続しながらメスと交尾させた。JQ1処理オスは、対照オスと比較して、大幅により小さな精巣を有することが、普遍的に観察された(図5A)。各時点で、JQ1で処理されたオスは、精巣体積の著しくかつ有意な低下を起こした(図5B)。3〜6週齢に処理されたオスは対照の75.4%への低下を示し、6〜9週齢に処理されたオスは対照の54.7%への低下を示し、JQ1で6週間にわたって(6〜12週齢)処理されたオスは、最も劇的な対照の40.6%への低下を示した(図5B)。精巣体積の低下に一致して、JQ1処理されたオスの精細管はより細く、それらの管腔内に明白で豊富な***を有する精細管の量と数が低下していた(図5C〜5F)。対照マウスからの多数の精細管が、***に満ちていることが観察された一方で(図5Cおよび5E)、JQ1処理オスでは、***のある精細管数およびこれらの精細管内の***量が低下していた(図5Dおよび5F)。精巣重量低下に一致して(図5)、JQ1処理オス(6週間の処理)における最も劇的な知見は、わずかな精細管のみが顕著な数の成熟***を含有する、精細管変性であった(図5Eおよび5G)。JQ1処理オスの精巣上体の組織学的分析もまた、同様の所見を示し、対照で観察された存在量と比較して、より少ない***が精巣上体管腔内に観察された(図5Gおよび5H)。これらの結果は、C57B6マウスがJQ1で処理された、反復研究からの知見と一致する(図8A〜8C)。
男性の妊性および受精可能性に対するJQ1の帰結をさらに評価するために、対照(n=2)および3週間処理されたJQ1処理(n=3)オスをそれぞれ2匹のメスと共に収容して、さらに3週間の処理を施した。対照オスが4匹のメスを全て妊娠させたのに対し、JQ1はオスに対する避妊効果を有した(1匹は2匹のメスを妊娠させられなかった一方、他の2つの各ケージでは、2匹のメスの内1匹のみが妊娠した)。5週間の処理後に、これらの同じオスを過剰***メス(ケージ毎に2匹のメス)に試験繁殖させた時、全てのメスは膣栓を実証し、JQ1が交尾挙動を変更させなかったことが示唆され、これらのオスにおける正常テストステロン応答性組織に一致した。これらのメスからの卵母細胞をそれらの卵管膨大部から採取して2日間培養し、それらの交尾後発生能を判定した(図6B)。対照と交尾させたメスからの卵母細胞の大部分が、2細胞(72.8%)および4細胞(70.1%)胚に発達したのに対し、JQ1オスと交尾させたメスからの卵母細胞は少数だけが2細胞(10.1%)または4細胞(6.6%)胚に発達し、それらのより低い***数、運動性低下、および妊性欠陥に一致する。重要なことには、男性の妊性に対するJQ1の効果は、可逆的であることが発見された。JQ1の休止に続いて、6匹中6匹のJQ1処理成体オスマウスが、翌1ヶ月以内に2腹の子孫(1腹あたり7.25+/−0.58仔)の雄親となった。これらの結果は、オスマウスの***運動性、精巣重量、および***数が、JQ1処理休止後に正常レベルに戻るという知見に一致する(図9A〜9C)。
JQ1がそこで機能する、***形成段階を分子的に定義するために、JQ1処理マウスおよび対照から単離された精巣上で、定量的RT−PCRを実施した(図7A)。精原幹細胞および初期分割精原細胞のマーカーである、Plzfなどの***形成の初期に発現される遺伝子(Buaas et al.,Nat.Genet.36:647(2004);およびCostoya et al.,Nat.Genet.36:653(2004))、および主に分化精原細胞および前細糸期***細胞内で発現されるStra8(Zhou et al.,Biol.Reprod.79:35(2008))は、対照オスと比較して、JQ1処理マウス精巣中でそれぞれ2.0倍および1.3倍に濃縮された。しかし、Brdt(中期から後期***細胞中で発現される)(Shang et al.,Gene Expr.Patterns4:513(2004))、Ccna1(パキテン期***細胞中で発現される)(Sweeney et al.,Development 122:53(1996))、Papolb(ステップ1〜7の円形***細胞中で発現される)(Kashiwabara et al.,Dev.Biol.228:106(2000))、Klf17(ステップ4〜7の***細胞内で発現される)(Yan et al.,Mech.Dev.118:233(2002))、およびPrm1(ステップ7〜16の***細胞内で発現される)(Kleene et al.,Dev.Biol.105:71(1984))を含む、減数***または***完成中に発現される遺伝子は、対照と対比して、JQ1処理マウス精巣中で2.1倍〜4.0倍より低い。その中でパキテン期***細胞発現遺伝子であるHist1h1tが上方制御されるBrdtノックアウト研究(Shang et al.,Development134:3507(2007))とは異なり、JQ1処理は、Ccna1抑制に一致して、この遺伝子に2.6倍の下方制御をもたらす。上で述べたこれらのmRNA知見および組織学的分析に一致して、JQ1処理は、ステップ10〜15の***細胞核内で発現される遷移タンパク質1(TNP1)に対して陽性の***細胞数を低下させる(図7Bおよび7C)(Zhao et al.,Biol.Reprod.71:1016(2004))。
先に記載されたようにして(Filippakopoulos et al.,Nature 468:1067(2010))、直接作用型小分子ブロモドメイン阻害剤を調製した。
先に記載されたようにして(Filippakopoulos et al.)、ヒトBRDTのN末端領域をクローンし、大腸菌(E−Coli)中で発現させて精製した。
製造会社のプロトコル(PerkinElmer,USA)をわずかに修正して、アッセイを実施した。全ての試薬は、50mMのHEPES、150mMのNaCl、0.1%w/vのBSA、0.01%w/vのTween20、pH7.5の中で希釈して、プレートへの添加前に室温に平衡化させた。原液へのαビーズの添加後、全ての後続ステップは弱光条件で実施した。最終濃度が80nMのBRDT、25μg/mlのNi被覆アクセプタビーズ、および80nMのビオチン化H4テトラアセチルである、構成要素の2×溶液を10μLの384ウェルプレート(AlphaPlate−384、PerkinElmer,USA)内に添加した。CEM Liberty 9008005マイクロ波ペプチド合成装置上で、BRDTのためのビオチン化ペプチドを研究所内で合成した:H4テトラアセチル、ビオチン−PEG2−SGRGKacGGKacGLGKacGGAKacRHRK−COOH。マルチチャネルピペット(最適化実験のため)またはBiotek EL406液体ハンドラーのどちらかによって、ウェルへの添加を実施した。1分間の1000rpm遠心沈殿後、Janus Workstation(PerkinElmer,USA)を使用して、ピン移動によって、貯蔵プレートからの100nlの化合物を添加した。ストレプトアビジン被覆ドナービーズ(25μg/ml最終濃度)を先の溶液同様に、2×、10μl容積で添加した。この添加に続いてプレートをホイルで密封し、遮光して蒸発を防止した。この場合もやはりプレートを1000rpmで1分間遠心沈殿した。次に、アッセイの読み取りに先だって、プレートリーダーで(温度平衡のため)、プレートを室内で1.5時間インキュベートした。Envision 2104(PerkinElmer,USA)上で、製造会社のプロトコルを利用してAlphaScreen測定を実施した。
完全長ブロモドメイン含有タンパク質のアミノ酸配列は、米国心臓、肺、血液研究所(US National Heart,Lung and Blood Institute)(ヒトBRDT受入番号Q58F21;ヒトBRD4受入番号O60885;マウスBRDT受入番号Q91Y44)から得られた。MAFFT(v6.240)を使用して、完全長BRDTおよびBRD4の多配列アラインメントを作成した。(Katoh et al.,Nucleic Acids Res.33:511(2005);Katoh et al.,Nucleic Acids Res.30:3059(2002);およびKatoh and Toh,Brief Bioinform.9:286(2008))。潜在的に大きなアラインメント不能領域を含有する適切な配列としてE−INS−iアルゴリズムを選択し、適切な高度に進化的に保存された配列としてBLOSUM62重み行列を使用した。Gap opening penaltyおよびoffset値は、デフォルトパラメータに設定した。
(+)−JQ1をDMSOに50mg/mlで溶解し、次に(2−ヒドロキシプロピル)−β−シクロデキストリン(Sigma−Aldrich,St.Louis,MO)中で1:10に希釈した。引き続く混合物をマウス体重の1%(最終量は50mg/kg/日)で、オスマウスに腹腔内注射した。対照は、(2−ヒドロキシプロピル)−β−シクロデキストリンに1:10に溶解されたDMSOであり、同様に注射された。これらの研究のための幼若または成体C57BL6/J/129S5ハイブリッドマウスは、注射前に毎日秤量して、自由給餌した。これらの研究は、ベイラー医科大学(Baylor College of Medicine)のAdministrative Committee on Laboratory Animal Careによって認可され、全ての実験は、NIHの実験動物の管理と使用に関する指針(NIH guide for the Care and Use of Laboratory Animals)に従って行われた。
ブアン固定精巣および精巣上体の組織学的分析は、過ヨウ素酸シッフおよびヘマトキシリンを使用して、先に記載されたようにして(Kumar et al.,Nature Genetics 15:201(1997))実施した。ブアン固定精巣を使用して、記載されたようにして(Zhao et al.、Biol.Reprod.71:1016(2004)、ウサギ抗TNP2(1:600)染色およびヘマトキシリン対比染色を実施した。
記載されたようにして(Roy et al.,FasebJ.21:1013(2007))、精巣上体全体から、または成体マウスの精巣上体尾部から単離された***の計数を実施した。手短に述べると、精巣上体を解剖してあらかじめ暖めたM2培地に入れて刻み、計数に先立ってCO2インキュベーター内で37℃でインキュベートした。
雌と交尾して卵母細胞を受精させる、処理マウスの***能力を評価するために、21日齢のC57BL6/J/129S5ハイブリッドメスに5IUの妊馬血清ゴナドトロピン(PMSG;Calbiochem,EMD,Gibbstown,NJ)、それに続いて48時間後に5IUのヒト絨毛性ゴナドトロピン(hCG;Calbiochem,EMD,Gibbstown,NJ)を注射して、処理されたオスと交尾させた。記載されたようにして(Andreu−Vieyra et al.,PLoS Biol.8:e1000453(2010);およびBurns et al.,Science300:633(2003))、膣栓のあるメスの卵管膨大部から卵母細胞を単離して計数し、M16培地(Sigma−Aldrich,St.Louis,MO)中で、24時間(2細胞胚の計数)および48時間(4細胞胚の計数)培養した。
TRIzol試薬(Invitrogen,Carlsbad,CA)を使用して、マウス精巣から全RNAを単離した。次にSuperscript III逆転写酵素(Invitrogen,Carlsbad,CA)を使用して、全RNAを逆転写した。SYBR green master mixおよびカスタマイズされたプライマーを使用して、定量的PCRを実施した(表1)。
前述の説明から、本明細書に記載される発明に変更および修正を加えて、様々な用途と条件に適合させてもよいことは明らかである。このような実施形態もまた、以下の請求項の範囲内である。
Claims (14)
- ブロモドメイン精巣特異的タンパク質(BRDT)を阻害する化合物またはその塩を含んでなる、男性被験体において***形成を低下または抑制するための医薬組成物であって、該化合物が、以下の構造式:
で表される化合物のいずれかまたはその薬学的に許容可能な塩である、医薬組成物。 - 該化合物が、
またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項1記載の医薬組成物。 - 該化合物が、
またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項1記載の医薬組成物。 - BRDTを阻害する化合物またはその塩を含んでなる、被験体において男性の妊性率を低下させるための医薬組成物であって、該化合物が、請求項1〜3いずれかに規定される化合物またはその薬学的に許容可能な塩である、医薬組成物。
- 前記化合物またはその塩が、***数を低下させおよび/または***運動性を低下させるのに十分な量で投与される、請求項1〜3いずれかに記載の医薬組成物。
- 前記化合物またはその塩が、無***症、***減少症、および/または***無力症を誘導するのに十分な量で投与される、請求項1〜3いずれかに記載の医薬組成物。
- 前記化合物またはその塩が、前記被験体において避妊効果を誘導する、請求項1〜3いずれかに記載の医薬組成物。
- 前記化合物またはその塩を経口的に、経皮的に、または注射によって前記被験体に投与する、請求項1〜3のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記化合物またはその塩が錠剤またはカプセルの形態で投与される、請求項1〜3いずれかに記載の医薬組成物。
- 前記化合物またはその塩が、非経口注射、筋肉内注射、静脈内注射、皮下移植、皮下注射、または経皮製剤によって投与される、請求項1〜3いずれかに記載の医薬組成物。
- 前記化合物またはその塩が、薬学的に許容できるキャリア、賦形剤、または希釈剤と組み合わせて投与される、請求項1〜3のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記被験体がヒトである、請求項1〜3のいずれかに記載の医薬組成物。
- 請求項1〜3のいずれかに規定される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる、男性の妊性を低下させるためのキット。
- 前記化合物またはその塩を使用するための使用説明書をさらに含んでなる、被験体において男性の妊性率を低下させるための請求項13に記載のキット。
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