CN113631559B - 同时具有BET Bromodomain蛋白抑制和PD-L1基因调控作用的化合物 - Google Patents
同时具有BET Bromodomain蛋白抑制和PD-L1基因调控作用的化合物 Download PDFInfo
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Abstract
一类同时具有BET Bromodomain蛋白抑制活性和调控PD‑L1基因表达的化合物，及其在制备治疗与BET Bromodomain蛋白抑制及PD‑L1基因表达相关肿瘤疾病的药物中的应用。具体公开了式(1)所示化合物、其异构体及其药学上可接受的盐。
Description
相关申请的引用
本申请主张如下优先权：
CN201910172886.0，申请日：2019-03-07。
技术领域
本发明涉及一类同时具有BET Bromodomain蛋白抑制活性和调控PD-L1基因表达的化合物，及其在制备治疗与BET Bromodomain蛋白抑制及PD-L1基因表达相关疾病的药物中的应用。具体涉及式(Ⅰ)所示化合物及其药学上可接受的盐。
背景技术
BET(bromodomain and extraterminal)蛋白BRD4经RNA聚合酶Ⅱ(PolⅡ)直接与组蛋白尾部上的乙酰化赖氨酸和其他核蛋白结合，促进基因转录。BET抑制剂在抗肿瘤方面已显示出巨大的潜力，在血液***恶性肿瘤的临床试验已经证实了其抗肿瘤活性。BET抑制剂还具有调节PD-L1基因表达和增强细胞毒性T细胞活性的作用，从而抑制卵巢癌模型体中肿瘤的进展。
发明内容
本发明提供了式(Ⅰ)所示化合物、其异构体或药学上可接受的盐，
其中，
R1、R2和R3分别独立地选自任选被1、2或3个Ra取代的C1-3烷基；
R4选自H、F、Cl、Br、I、OH和NH2；
R5选自H、OH、NH2、CN、C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基和4-6元杂环烷基，所述C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基或4-6元杂环烷基分别独立地任选被1、2或3个Rb取代；
Z选自O、NR6和CHR6；
R6选自H和任选被1、2或3个Rc取代的C1-3烷基；
或者R5、R6和与它们相连的原子共同构成5-6元杂环烯基或5-6元杂芳基，所述5-6元杂环烯基或5-6元杂芳基分别独立地任选被1、2或3个Rd取代；
Ra、Rc和Rd分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH2和CH3；
Rb选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-3烷基和C1-3烷氧基，所述C1-3烷基或C1-3烷氧基分别独立地任选被1、2或3个R取代；
R分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH2和CH3；
所述4-6元杂环烷基、5-6元杂环烯基和5-6元杂芳基分别包含1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-和N的杂原子或杂原子团。
本发明的一些方案中，上述R1、R2和R3分别独立地选自任选被1、2或3个Ra取代的CH3，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R1、R2和R3分别独立地选自CH3，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R4选自Cl，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述Rb选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CH3、CH2CH3和OCH3，所述CH3、CH2CH3和OCH3任选被1、2或3个R取代，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述Rb选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3和OCH3，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R5选自H、OH、NH2、CN、C1-3烷基、C1-3烷氨基、C1-3烷氧基和噁丁环基，所述C1-3烷基、C1-3烷氨基、C1-3烷氧基或噁丁环基分别独立地任选被1、2或3个Rb取代，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R5选自H、OH、NH2、CN、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCH2CH3、NH(CH3)和噁丁环基，所述CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCH2CH3、NH(CH3)或噁丁环基分别独立地任选被1、2或3个Rb取代，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R5选自H、OH、NH2、CN、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2OCH3、NH(CH3)、N(CH3)2、NHCH(CH3)2和
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R5、R6和与它们相连的原子共同构成4,5-二氢异恶唑基、吡唑基、吡咯基和咪唑基，所述4,5-二氢异恶唑基、吡唑基、吡咯基或咪唑基分别独立地任选被1、2或3个Rd取代。
本发明的一些方案中，上述R5、R6和与它们相连的原子共同构成
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
选自/>
其他变量如本发明所定义。
本发明还有一些方案是由上述各变量任意组合而来。
本发明的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自
其中，
R1、R2、R3、R4和R5如本发明所定义；
T1为CH或N；
T2为CH、N或O。
本发明的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自
其中，
R1、R2、R4和R3如本发明所定义。
本发明还提供了下式所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，所述化合物选自
本发明的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自
本发明还提供了一种药物组合物，包括治疗有效量的根据上述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分以及药学上可接受的载体。
本发明的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐或者上述的组合物在制备用于治疗BET Bromodomain蛋白抑制及PD-L1基因表达相关疾病的药物上的应用。
本发明的一些方案中，上述的药物是用于***的药物。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。
除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
除非另有说明，“(D)”或者“(+)”表示右旋，“(L)”或者“(-)”表示左旋，“(DL)”或者“(±)”表示外消旋。
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除非另有说明，当化合物中存在双键结构，如碳碳双键、碳氮双键和氮氮双键，且双键上的各个原子均连接有两个不同的取代基时(包含氮原子的双键中，氮原子上的一对孤对电子视为其连接的一个取代基)，如果该化合物中双键上的原子与其取代基之间用波浪线
连接，则表示该化合物的(Z)型异构体、(E)型异构体或两种异构体的混合物。例如下式(A)表示该化合物以式(A-1)或式(A-2)的单一异构体形式存在或以式(A-1)和式(A-2)两种异构体的混合物形式存在；下式(B)表示该化合物以式(B-1)或式(B-2)的单一异构体形式存在或以式(B-1)和式(B-2)两种异构体的混合物形式存在。下式(C)表示该化合物以式(C-1)或式(C-2)的单一异构体形式存在或以式(C-1)和式(C-2)两种异构体的混合物形式存在。
除非另有说明，术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指在室温下，不同官能团异构体处于动态平衡，并能很快的相互转化。若互变异构体是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键异构体(valence tautomer)包括一些成键电子的重组来进行的相互转化。其中酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊烷-2,4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮两个互变异构体之间的互变。
除非另有说明，术语“富含一种异构体”、“异构体富集”、“富含一种对映体”或者“对映体富集”指其中一种异构体或对映体的含量小于100％，并且，该异构体或对映体的含量大于等于60％，或者大于等于70％，或者大于等于80％，或者大于等于90％，或者大于等于95％，或者大于等于96％，或者大于等于97％，或者大于等于98％，或者大于等于99％，或者大于等于99.5％，或者大于等于99.6％，或者大于等于99.7％，或者大于等于99.8％，或者大于等于99.9％。
除非另有说明，术语“异构体过量”或“对映体过量”指两种异构体或两种对映体相对百分数之间的差值。例如，其中一种异构体或对映体的含量为90％，另一种异构体或对映体的含量为10％，则异构体或对映体过量(ee值)为80％。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。
术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR)0-，表示该连接基团为单键。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，
中连接基团L为-M-W-，此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和环B构成/>
也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和环B构成/>
所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，术语“C1-6烷基”用于表示直链或支链的由1至6个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-6烷基包括C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C6和C5烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-6烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)、丁基(包括n-丁基，异丁基，s-丁基和t-丁基)、戊基(包括n-戊基，异戊基和新戊基)、己基等。
除非另有规定，术语“C1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-3烷基包括C1-2和C2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-3烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)等。
除非另有规定，术语“C1-6烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至6个碳原子的烷基基团。所述C1-6烷氧基包括C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C6、C5、C4和C3烷氧基等。C1-6烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)、丁氧基(包括n-丁氧基、异丁氧基、s-丁氧基和t-丁氧基)、戊氧基(包括n-戊氧基、异戊氧基和新戊氧基)、己氧基等。
除非另有规定，术语“C1-3烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C1-3烷氧基包括C1-2、C2-3、C3和C2烷氧基等。C1-3烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)等。
除非另有规定，术语“C1-6烷氨基”表示通过氨基连接到分子的其余部分的那些包含1至6个碳原子的烷基基团。所述C1-6烷氨基包括C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C6、C5、C4、C3和C2烷氨基等。C1-6烷氨基的实例包括但不限于-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-N(CH3)CH2CH3、-N(CH2CH3)(CH2CH3)、-NHCH2CH2CH3、-NHCH2(CH3)2、-NHCH2CH2CH2CH3等。
除非另有规定，术语“C1-3烷氨基”表示通过氨基连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C1-3烷氨基包括C1-2、C3和C2烷氨基等。C1-3烷氨基的实例包括但不限于-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-N(CH3)CH2CH3、-NHCH2CH2CH3、-NHCH2(CH3)2等。
除非另有规定，术语“4-6元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由4至6个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“4-6元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述4-6元杂环烷基包括5-6元、4元、5元和6元杂环烷基等。4-6元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基或高哌啶基等。
除非另有规定，术语“5-6元杂环烯基”本身或者与其他术语联合分别表示包含至少一个碳-碳双键的由5至6个环原子组成的部分不饱和的环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环，此体系的任意环都是非芳香性的。此外，就该“5-6元杂环烯基”而言，杂原子可以占据杂环烯基与分子其余部分的连接位置。所述5-6元杂环烯基包括5元和6元杂环烯基等。5-6元杂环烯基的实例包括但不限于
除非另有规定，本发明术语“5-6元杂芳环”和“5-6元杂芳基”可以互换使用，术语“5-6元杂芳基”表示由5至6个环原子组成的具有共轭π电子体系的单环基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子。其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。5-6元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述5-6元杂芳基包括5元和6元杂芳基。所述5-6元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、***基(1H-1,2,3-***基、2H-1,2,3-***基、1H-1,2,4-***基和4H-1,2,4-***基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基或嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)。
除非另有规定，Cn-n+m或Cn-Cn+m包括n至n+m个碳的任何一种具体情况，例如C1-12包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、和C12，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如C1-12包括C1-3、C1-6、C1-9、C3-6、C3-9、C3-12、C6-9、C6-12、和C9-12等；同理，n元至n+m元表示环上原子数为n至n+m个，例如3-12元环包括3元环、4元环、5元环、6元环、7元环、8元环、9元环、10元环、11元环、和12元环，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如3-12元环包括3-6元环、3-9元环、5-6元环、5-7元环、6-7元环、6-8元环、和6-10元环等。
术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲和取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的常规方法来确认结构，如果本发明涉及化合物的绝对构型，则该绝对构型可以通过本领域常规技术手段予以确证。例如单晶X射线衍射法(SXRD)，把培养出的单晶用Bruker D8 venture衍射仪收集衍射强度数据，光源为CuKα辐射，扫描方式：
扫描，收集相关数据后，进一步采用直接法(Shelxs97)解析晶体结构，便可以确证绝对构型。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。本发明采用下述缩略词：aq代表水；HATU代表O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐；EDC代表N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐；m-CPBA代表3-氯过氧苯甲酸；eq代表当量、等量；CDI代表羰基二咪唑；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DIAD代表偶氮二羧酸二异丙酯；DMF代表N,N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲亚砜；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；CBz代表苄氧羰基，是一种胺保护基团；BOC代表叔丁氧羰基是一种胺保护基团；HOAc代表乙酸；NaCNBH3代表氰基硼氢化钠；r.t.代表室温；O/N代表过夜；THF代表四氢呋喃；Boc2O代表二叔丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；DIPEA代表二异丙基乙基胺；SOCl2代表氯化亚砜；CS2代表二硫化碳；TsOH代表对甲苯磺酸；NFSI代表N-氟-N-(苯磺酰基)苯磺酰胺；NCS代表1-氯吡咯烷-2,5-二酮；n-Bu4NF代表氟化四丁基铵；iPrOH代表2-丙醇；mp代表熔点；LDA代表二异丙基胺基锂；LiHMDS代表六甲基二硅基胺基锂；Xantphos代表4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽；LiAlH4代表四氢铝锂；Pd2(dba)3代表三(二亚苄基丙酮)二钯；Pd(dba)2代表双(二亚苄基丙酮)钯；Pd(dppf)Cl2代表[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯；Pd(PPh3)4代表四三苯基膦钯；IPA代表异丙醇；DEA代表二乙胺；DMAP代表4-二甲氨基吡啶；T3P代表1-正丙基磷酸酐；TBAI代表四丁基碘化铵；NBS代表N-溴代琥珀酰亚胺；POCl3代表***；NaBH4代表硼氢化钠；PPh3代表三苯基磷；HEPES代表4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸；BSA代表牛血清白蛋白；CHAPS代表3-((3-胆汁氨丙基)二甲基胺)-1-丙磺酸；solutol代表聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯。
化合物依据本领域常规命名原则或者使用
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
技术效果：
本发明化合物具有BET Bromodomain抑制活性和调节PD-L1基因的表达。本发明化合物具有较好的PK性质，能够显著下调PD-L1基因的表达，在MC38小鼠结肠癌细胞动物移植瘤模型的抑瘤效果明显。
附图说明
图1：本发明化合物对MCF7细胞PD-L1表达水平的影响。
图2：本发明化合物对MDA-MB-231细胞PD-L1表达水平的影响。
图3：化合物4对小鼠PAN02胰腺癌肿瘤模型瘤体积的影响。
图4：化合物4对小鼠EMT-6乳腺癌肿瘤模型瘤体积的影响。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
流程1
实施例1
化合物1-3的合成
室温将化合物1-1(850g，4.73mol，1eq)加入5L三口瓶中，然后加入i-PrOH(3400mL)。依次加入化合物1-2(344.66g，4.78mol，427.62mL，1.01eq)，***啉(461.79g，5.30mol，466.45mL，1.12eq)，加料完成后升温到65℃。再将升华硫(160.88g，5.02mol，1.06eq)加入到反应体系中，反应在80℃下搅拌12小时。TLC和LCMS显示原料反应完全，有目标产物生成。将反应液冷却到室温，缓慢加入到搅拌的饱和食盐水(10L)中，有固体析出，过滤，所得的固体用甲基叔丁基醚(7L)溶解，滤去不溶物，滤液减压浓缩干。将石油醚/乙酸乙酯＝5/1(2L)加入到浓缩干的固体中室温下搅拌10min。过滤，得到固体加入到正庚烷(2L)中室温搅拌10min，过滤，得到化合物1-3。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.49-7.40(m，2H)，7.38-7.36(m，2H)，6.43(brs，2H)，2.14(s，3H)，1.56(s，3H)。LCMS(ESI)m/z：266.0(M+1)。
化合物1-5的合成
氮气保护下1-3(564g，2.12mol，1eq)和吡啶(2200mL)加入到5L三口瓶中。降温至0℃，加入1-4(828.94g，2.02mol，0.95eq)。0-40℃下加入POCl3(390.21g，2.55mol，236.49mL，1.2eq)。滴加完毕后继续在室温(25℃)下搅拌1小时。TLC和LCMS显示原料反应完全，有目标产物生成。将反应液慢慢倒入搅拌的5N HCl(4.5L)溶液中，有固体析出，过滤，滤饼用水(2L)洗涤。将滤饼转移至5L水中分散，搅拌20min，过滤，滤饼用水(2L)洗涤，得到化合物1-5。LCMS(ESI)m/z：659.0(M+1)。
化合物1-6的合成
反应瓶中加入化合物1-5(2.02kg，3.07mol，1eq)和DMF(5.7L)。慢慢分批加入哌啶(621.94g，7.30mol，721.34mL，2.38eq)。室温(25℃)下继续搅拌2小时。LCMS显示原料反应完全，有目标产物生成。反应液用甲苯(40L)稀释，用水(20L*3)洗涤至水相pH～7后用饱和食盐水(20L)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤饼用无水甲苯(2L)洗涤，合并滤液加入4A分子筛。得到含有化合物1-6的甲苯溶液40L，直接用于下一步反应。
化合物1-7的合成
50L釜中加入上一步的含有化合物1-6的甲苯溶液(40L)，然后加入SiO2(2.68kg，44.62mol，14.55eq)。升温至90℃搅拌12小时。LCMS显示原料反应完毕。将反应液冷却，过滤，母液浓缩，约900g，标记为浓缩物1。上步所得滤饼用12L乙酸乙酯打浆，过滤，用乙酸乙酯洗涤。重复2次。合并的滤液浓缩，约400g，标记为浓缩物2。浓缩物1，用甲基叔丁基醚(2.7L，1.8L)打浆，过滤，滤饼加入甲基叔丁基醚(900mL)，加热至60℃。搅拌1小时，趁热过滤，所得滤饼减压浓缩至恒重，得滤饼1。浓缩物2，用甲基叔丁基醚(800mL)打浆，过滤，滤饼加入甲基叔丁基醚(400mL)，加热至60℃，搅拌1小时，趁热过滤，重复此过程3次，将滤饼减压浓缩至恒重，得滤饼2。将所得滤饼1和滤饼2合并得化合物1-7。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.20(s，1H)，7.53-7.50(m，2H)，7.44-7.42(m，2H)，3.98-3.94(m，1H)，3.11-3.07(m，1H)，2.95-2.89(m，1H)，2.29(s，3H)，1.57(s，3H)，1.40(s，9H)。
化合物1-9的合成
氮气保护下，向5L三口瓶中依次加入1-7和2-甲基四氢呋喃(3360mL)。降温至0℃。0-5℃分批加入t-BuOK(105.00g，935.70mmol，1.4eq)。加完继续在0-5℃搅拌2小时。分批加入1-8(251.36g，935.70mmol，193.35mL，1.4eq)。加完0-5℃搅拌1小时。加入乙酰肼(99.03g，1.34mol，2eq)，0-5℃下搅拌1小时。然后加热至70℃搅拌12小时。LCMS显示有原料剩余，有目标产物生成。反应液用4L乙酸乙酯稀释，过滤，滤饼用1L乙酸乙酯洗涤。滤液加入水(4L)，加入碳酸氢钠固体调节溶液pH至8。分液，水相用乙酸乙酯(3L)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后经柱层析得到化合物1-9。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.41-7.39(m，2H)，7.33-7.31(m，2H)，4.57-4.54(m，1H)，3.59-3.53(m，2H)，2.69(s，3H)，2.14(s，3H)，1.65(s，3H)，1.53(s，9H)。LCMS(ESI)m/z：457.2(M+1)。
化合物1-10的合成
向反应瓶中加入二氯甲烷(8mL)，化合物1-9(4.6g，10.07mmol，1eq)，甲酸(8mL)和TFA(13mL)。15℃反应36小时。LCMS显示原料反应完全。将反应液减压浓缩干，加入20mL水，30mL二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH～5，分液。有机相再用10mL饱和氯化钠水溶液洗一次。有机相再用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品。粗品依次用8mL乙酸乙酯，8mL二氯甲烷，8mL乙腈室温打浆半小时，得到化合物1-10。LCMS(ESI)m/z：401.1(M+1)。
化合物1-12的合成
向反应瓶依次加入甲苯(10mL)，化合物1-11(700mg，4.69mmol，1eq)和2,4-双(4-甲氧苯基)-1,3-二硫代-2,4-二磷-2,4-硫醚(劳森试剂)(949.16mg，2.35mmol，0.5eq)。加热至110℃反应18小时。冷却至至室温，加入100mL水，用20mL乙酸乙酯萃取，合并有机相再分别用10mL水洗一次，10mL饱和氯化钠水溶液洗一次，所得有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，经柱层析纯化得到合物1-12。LCMS(ESI)m/z：166.0(M+1)。
化合物1-13的合成
向反应瓶中加入二氯甲烷(10mL)，化合物1-12(50mg，211.85μmol，1eq)，化合物1-10(84.93mg，211.85μmol，1eq)。依次加入DMAP(2.59mg，21.18μmol，0.1eq)，T3P(202.22mg，317.77μmol，188.99μL，50％纯度，1.5eq)和DIPEA(51.94mg，401.88μmol，70.00μL，1.90eq)。20℃反应18小时。向反应体系中加入10mL饱和碳酸氢钠水溶液，30mL二氯甲烷，萃取分液，所得有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干得到粗品，用制备TLC纯化得到化合物1-13。LCMS(ESI)m/z：549.1(M+1)
化合物1的合成
向反应瓶中加入EtOH(10mL)，化合物1-13(100mg，182.46μmol，1eq)，NH2OH.HCl(38.04mg，547.37μmol，3eq)和NaOAc(44.90mg，547.37μmol，3eq)。30℃搅拌0.5小时。反应液减压浓缩干后用制备HPLC(碱性)纯化得到化合物1。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.59(s，1H)，7.89(s，1H)，7.53-7.51(m，1H)，7.46-7.40(m，2H)，7.39-7.32(m，3H)，6.62(brs，1H)，5.40(s，2H)，4.64-4.61(m，1H)，3.87-3.81(m，1H)，3.52-3.48(m，1H)，2.70(s，3H)，2.43(s，3H)，1.70(s，3H)。LCMS(ESI)m/z：547.1(M+1)。
流程2
实施例2
向反应瓶中加入化合物1-13(70mg，127.72μmol，1eq)，EtOH(42mL)，乙酸钠(52.39mg，638.60μmol，5eq)，NH2CN(42.95mg，510.88μmol，42.95μL，4eq)，75℃搅拌20小时。反应液减压浓缩后经制备HPLC(碱性)纯化得到化合物2。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝10.18(s，1H)，8.13(s，1H)，7.757-7.75(m，1H)，7.44-7.42(m，2H)，7.34-7.27(m，3H)，5.52(s，2H)，4.62(s，1H)，3.84-3.82(m，1H)，3.55-3.53(m，1H)，2.71(s，3H)，2.44(s，3H)，1.72(s，3H)。LCMS(ESI)m/z：556.1(M+1)。
流程3
实施例3
化合物3-3的合成
向反应瓶中加入溶于THF(120mL)的化合物3-1(6g，28.43mmol，1eq)，然后加入NaH(3.41g，85.29mmol，60％纯度，3eq)、化合物3-2(3.84g，42.64mmol，3.59mL，1.5eq)。65℃反应2小时。体系降温，向体系中加入50mL饱和食盐水淬灭反应，然后加入50mL乙酸乙酯，分液，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经柱层析纯化得到化合物3-3。LCMS(ESI)m/z：269.0，270.9(M+1，M+3)。
化合物3-4的合成
向反应瓶中加入溶于MeOH(40mL)的化合物3-3(4g，14.86mmol，1eq)，然后加入NaBH4(4.50g，118.92mmol，8eq)。75℃反应16小时。体系降温，然后向体系中加入40mL饱和氯化铵溶液，浓缩，然后向体系中加入50mL乙酸乙酯，分液，用50mL饱和食盐水洗有机相，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后的残留物经柱层析纯化得到化合物3-4。LCMS(ESI)m/z：241.0，243.0(M-1)。
化合物3-5的合成
向反应瓶中加入溶于丙酮(60mL)的化合物3-4(3g，12.34mmol，1eq)，-78℃加入Jones reagent(琼斯试剂)(2.5M，9.87mL，2eq)，缓慢升温至25℃搅拌2小时。向体系中加入50mL异丙醇，浓缩，然后加入50mL水、50mL乙酸乙酯，分液，用(50mL*2)乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，用50mL饱和食盐水洗有机相，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩经柱层析纯化得到化合物3-5。LCMS(ESI)m/z：241.0，243.0(M+1，M+3)。
化合物3-6的合成
向反应瓶中加入溶于MeOH(24mL)的化合物3-5(1.2g，4.98mmol，1eq)，然后加入NH2OH.HCl(518.85mg，7.47mmol，1.5eq)，AcONa(612.49mg，7.47mmol，1.5eq)。油浴温度75℃搅拌16小时。体系浓缩，然后向体系中加入10mL水、10mL乙酸乙酯，分液，用(10mL*3)饱和食盐水洗有机相，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩经柱层析纯化，得到化合物3-6。LCMS(ESI)m/z：256.0，258.0(M+1，M+3)。
化合物3-7的合成
向反应瓶中加入THF(60mL)、化合物3-6(0.9g，3.51mmol，1eq)，然后加入NaH(702.80mg，17.57mmol，60％纯度，5eq)、对甲苯磺酰氯(669.99mg，3.51mmol，1eq)。25℃搅拌16小时。向体系中加入10mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，然后加入10mL乙酸乙酯，分液，用10mL饱和食盐水洗有机相，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩经柱层析纯化得到化合物3-7。LCMS(ESI)m/z：237.9、239.9(M+1，M+3)。
化合物3-8的合成
向反应瓶中加入溶于甲苯(2mL)的化合物3-7(0.04g，168.01μmol，1eq)，然后加入氨基甲酸叔丁酯(59.05mg，504.03μmol，3eq)、Cs2CO3(136.85mg，420.03μmol，2.5eq)、Xantphos(19.44mg，33.60μmol，0.2eq)、Pd2(dba)3(15.39mg，16.80μmol，0.1eq)。氮气置换3次，油浴温度120℃搅拌2小时。向体系中加入10mL饱和食盐水，(10mL*3)乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到化合物3-8。LCMS(ESI)m/z：275.1(M+1)。
化合物3-9的合成
向反应瓶中加入化合物3-8(0.09g，328.09μmol，1eq)，降温至0℃，然后加入预先冷却至0℃的TFA(1mL)。滴加完毕后缓慢升至25℃搅拌1小时。向体系中加入适量冰块淬灭反应，加入10mL乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠溶液调PH＝7～8，分液萃取，用10mL饱和食盐水洗有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩干，用制备TLC纯化得到化合物3-9。LCMS(ESI)m/z：175.1(M+1)。
化合物3的合成
向反应瓶中加入溶于二氯甲烷(1mL)的化合物3-9(14.08mg，80.82μmol，1.08eq)，然后加入化合物1-10(0.03g，74.84μmol，1eq)、DMAP(914.25μg，7.48μmol，0.1eq)，氮气置换3次，然后加入DIPEA(13.35mg，103.27μmol，17.99μL，1.38eq)、T3P(33.81mg，106.27μmol，31.60μL，1.42eq，50％乙酸乙酯溶液)。20℃搅拌1小时。向体系中加入5mL饱和碳酸氢钠溶液，5mL二氯甲烷，分液，用10mL饱和食盐水洗有机相，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后用制备HPLC(碱性)纯化得到化合物3。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.82-9.37(m，1H)，7.84-7.82(m，1H)，7.63-7.54(m，1H)，7.46-7.39(m，2H)，7.39-7.29(m，3H)，4.84-4.54(m，2H)，4.00-3.72(m，3H)，3.61-3.41(m，1H)，3.25-3.02(m，1H)，2.71-2.70(m，4H)，2.43(s，3H)，1.71(s，3H)。LCMS(ESI)m/z：557.2(M+1)。
流程4
实施例4
化合物4-2的合成
将2,4-双(4-甲氧苯基)-1,3-二硫代-2,4-二磷-2,4-硫醚(劳森试剂)(28.00g，69.23mmol，1.47eq)加入到化合物4-1(10g，46.94mmol，1eq)的甲苯(200mL)中。该反应液加热至120℃搅拌12小时。反应液冷却至室温，有大量固体析出，过滤，滤饼经二氯甲烷(20mL*2)洗涤，合并滤液浓缩得到粗品。经柱层析纯化得到化合物4-2。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝5.55(s，2H)，7.65-7.68(m，2H)，7.87-7.91(m，1H)。
化合物4-3的合成
将O-甲基羟胺盐酸盐(6.5g，77.83mmol，5.91mL，3.24eq)和NaOAc(6.5g，79.24mmol，3.30eq)入到化合物4-2(5.5g，24.01mmol，1eq)的EtOH(100mL)中。该反应液加热至90℃搅拌12小时。反应液冷却至室温，浓缩。得到的粗品溶于二氯甲烷(80mL)，经水(50mL*2)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物4-3。LCMS(ESI)m/z：241.9，243.9(M+1，M+3)。
化合物4-4的合成
将Cs2CO3(15g，46.04mmol，2.19eq)，Pd(dba)2(1g，1.74mmol，8.25e-2eq)，4,5-双二苯基膦(1g，1.73mmol，8.20e-2eq)依次加到化合物4-3(5.1g，
21.07mmol，1eq)和氨基甲酸叔丁酯(3.2g，27.32mmol，1.30eq)的甲苯(150mL)溶液中，该混合物氮气置换三次加热至120℃反应1小时。反应液冷却至室温，过滤，滤饼经乙酸乙酯(50mL)洗涤。滤液浓缩得到粗品。经柱层析纯化得到化合物4-4。LCMS(ESI)m/z：278.8(M+1)。
化合物4-5的合成
将TFA(6.16g，54.02mmol，4mL，4.42eq)加到化合物4-4(3.4g，12.22mmol，1eq)的二氯甲烷(20mL)溶液中。该混合物室温(26℃)搅拌0.5小时。补加二氯甲烷(20mL)和TFA(6.16g，54.02mmol，4mL，4.42eq)，继续在室温(26℃)搅拌0.5小时。反应液用饱和NaHCO3水溶液调节pH为7～8，静置分液，有机相依次用饱和NaHCO3水溶液(40mL)和水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物4-5。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝3.82(s，3H)，3.92(s，2H)，5.25(s，2H)，6.49(s，1H)，6.59-6.61(m，1H)，7.39-7.41(m，1H)。LCMS(ESI)m/z：178.7(M+1)。
化合物4的合成
将DIPEA(742.00mg，5.74mmol，1.00mL，1.28eq)加入到化合物1-10(1.8g，4.49mmol，1eq)的二氯甲烷(50mL)中，氮气置换3次后，将T3P(3.75g，5.89mmol，3.50mL，50％纯度，1.31eq)和DMAP(500.00mg，4.09mmol，9.11e-1eq)，化合物4-5(1g，5.61mmol，1.25eq)加入到上述反应液中。该反应液在30℃搅拌1小时。反应液用二氯甲烷(20mL)稀释，依次用1M HCl水溶液(50mL*2)，饱和NaHCO3水溶液(50mL*2)，水(50mL*2)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。经柱层析纯化后再经制备HPLC(碱性)纯化得到化合物4。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.62-1.96(s，3H)，2.41(s，3H)，2.69(s，3H)，3.503.55(m，1H)，3.83-3.89(m，1H)，3.92(s，3H)，4.64_4.68(m，1H)，5.30-5.33(m，2H)，7.30-7.39(m，5H)，7.41-7.54(m，1H)，7.82(s，1H).9.79(s，1H)。LCMS(ESI)m/z：561.1(M+1)。
流程5&6
实施例5&6
化合物5-2的合成
向反应瓶中加入溶于MeOH(180mL)的化合物5-1(30g，136.70mmol，1eq)，然后加入T3P(217.47g，341.74mmol，203.25mL，50％纯度，2.5eq)，氮气置换3次，室温(25℃)搅拌16小时。LCMS和TLC显示原料点消失，有新点产生。向体系中加入饱和碳酸氢钠溶液调pH为7～8，减压浓缩，向体系中加入200mL乙酸乙酯，分液萃取，用200mL饱和食盐水洗有机相，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗品用200～300目中性氧化铝柱层析纯化，得到化合物5-2。LCMS(ESI)m/z：232.9，234.9(M-31)。
化合物5-4的合成
向反应瓶中加入溶于THF(350mL)的化合物5-2(33g，124.28mmol，1eq)、化合物5-3(52.21g，310.70mmol，2.5eq)，然后加入H2O(90mL)、Na2CO3(26.34g，248.56mmol，2eq)，Pd(dppf)Cl2(18.19g，24.86mmol，0.2eq)。氮气置换3次，油浴温度80℃搅拌16小时。LCMS显示原料反应完全，有目标产物生成，该反应液未进一步处理，直接投于下一步反应。LCMS(ESI)m/z：227.1(M+1)。
化合物5-5的合成
向化合物5-4(33g，145.57mmol，1eq)的上步反应液中加入稀HCl(1M，330mL，2.27eq)溶液，室温(25℃)搅拌3小时。LCMS和TLC显示有原料点剩余，有新点产生。向体系中加入300mL乙酸乙酯，乳化，过滤，分液，用300mL饱和食盐水洗有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品经柱层析纯化，得到化合物5-5。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝10.23-10.16(m，1H)，7.79-7.77(m，1H)，7.57-7.53(m，1H)，7.38-7.29(m，1H)，6.03-5.96(m，1H)，5.15-5.12(m，1H)，5.06-5.03(dm，1H)，3.82-3.78(m，2H)。LCMS(ESI)m/z：181.0(M+1)。
化合物5-6的合成
向反应瓶中加入H2O(21mL)、NaHCO3(2.44g，29.06mmol，1.13mL，1.25eq)、NH2OH.HCl(2.02g，29.06mmol，1.25eq)。0℃下加入溶于MeOH(21mL)的化合物5-5(4.2g，23.25mmol，1eq)。室温(25℃)搅拌3小时。TLC和LCMS显示原料反应完全，有目标产物生成。向体系中加入50mL水，浓缩，然后加入100mL乙酸乙酯，分液，用100mL饱和食盐水洗有机相，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品经柱层析纯化，得到化合物5-6。LCMS(ESI)m/z：196.0(M+1)。
化合物5-7的合成
向反应瓶中加入溶于二氯甲烷(80mL)的5-6(3.75g，19.17mmol，1eq)，然后加入NaClO(40.77g，38.33mmol，33.69mL，7％纯度，2eq)，然后加入AcONa(786.19mg，9.58mmol，0.5eq)。25℃搅拌16小时。LCMS和TLC显示原料反应完全，有目标产物生成。向体系中加入50mL二氯甲烷，50mL水，分液萃取，用100mL饱和氯化铵溶液洗有机相，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品经柱层析纯化，得到化合物5-7。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.68-7.66(m，1H)，7.37-7.33(m，2H)，4.74-4.70(m，1H)，4.00-3.94(m，1H)，3.88-3.82(m，1H)，3.23-3.17(m，1H)，2.81-2.75(m，1H)。LCMS(ESI)m/z：194.0(M+1)。
化合物3-8的合成
向反应瓶中加入溶于1,4-二氧六环(5mL)的化合物5-7(0.5g，2.58mmol，1eq)，然后加入Cs2CO3(1.18g，3.62mmol，1.4eq)、氨基甲酸叔丁酯(363.00mg，3.10mmol，1.2eq)、2-二环己基磷-2’,4’,6’-三异丙基联苯(443.16mg，929.61μmol，0.36eq)、Pd(dba)2(178.18mg，309.87μmol，0.12eq)。氮气置换3次，油浴温度105℃搅拌2.5小时。LCMS和TLC显示原料反应完全，有目标产物生成。体系降温，向体系中加入20mL水，20mL乙酸乙酯，分液，用20mL饱和食盐水洗有机相，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经柱层析纯化得到化合物3-8。LCMS(ESI)m/z：275.1(M+1)。
化合物3-9的合成
向反应瓶中加入溶于二氯甲烷(1mL)的化合物3-8(0.37g，1.35mmol，1eq)，降温至0℃，然后加入TFA(768.98mg，6.74mmol，499.34μL，5eq)。室温(25℃)搅拌5小时。TLC和LCMS显示原料反应完全，有新点产生。向体系中加入适量冰块淬灭反应，然后加入10mL乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠调PH＝7～8，体系分液，用10mL饱和食盐水洗有机相，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经柱层析纯化得到化合物3-9。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.52-7.45(m，1H)，6.81-6.57(m，2H)，4.60-4.56(m，1H)，3.91-3.83(m，1H)，3.73-3.67(m，1H)，3.07-3.02(m，1H)，2.73(s，2H)，2.64(dd，J＝7.4，15.6Hz，1H)。LCMS(ESI)m/z：175.1(M+1)。
化合物3的合成
向反应瓶中加入溶于二氯甲烷(2mL)的化合物3-9(0.1g，574.06μmol，1.1eq)，然后加入化合物1-10(209.21mg，521.87μmol，1eq)、DMAP(6.38mg，52.19μmol，0.1eq)，氮气置换3次，依次加入DIPEA(93.08mg，720.18μmol，125.44μL，1.38eq)、T3P(235.79mg，741.06μmol，220.36μL，1.42eq，50％乙酸乙酯溶液)。室温(25℃)搅拌3小时。LCMS显示原料反应完全，有目标产物生成。向体系中加入10mL饱和碳酸氢钠溶液，10mL二氯甲烷，分液，用10mL饱和食盐水洗有机相，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗品制备HPLC(碱性)纯化得到化合物3。LCMS(ESI)m/z：557.2(M+1)。
化合物5&6的合成
将化合物3(0.18g，323.12μmol，1eq)送SFC(色谱柱:DAICEL CHIRALPAK AS(250mm*50mm,10μm)；流动相:[中性-MeOH]；B(甲醇)％:40％-40％,12min)拆分成两个单一构型化合物。得到化合物5(Rt＝1.893min)和化合物6(Rt＝2.22min)。
化合物5(Rt＝1.893min)
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.60(s，1H)，7.82(s，1H)，7.57-7.55(m，1H)，7.43-7.41(m，2H)，7.34-7.32(m，2H)，7.28(brs，1H)，4.70-4.65(m，2H)，3.9-3.82(m，3H)，3.52-3.47(m，1H)，3.10-3.09(m，1H)，2.71-2.66(m，4H)，2.43(s，3H)，1.71(s，3H)。
LCMS(ESI)m/z：557.2(M+1)。
化合物6(Rt＝2.22min)
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.55(s，1H)，7.79(s，1H)，7.62-7.60(m，1H)，7.43-7.40(m，2H)，7.38-7.32(m，2H)，7.29(brs，1H)，4.68-4.62(m，2H)，3.90-3.79(m，3H)，3.53-3.50(m，1H)，3.13-3.11(m，1H)，2.73-2.70(m，4H)，2.42(s，3H)，1.70(s，3H)。
LCMS(ESI)m/z：557.2(M+1)。
流程7
实施例7
化合物7-2的合成
向反应瓶中加入溶于EtOH(3mL)的化合物4-2(0.3g，1.31mmol，1eq)、化合物7-1(215.19mg，1.96mmol，1.5eq)，然后加入AcONa(322.27mg，3.93mmol，3eq)，室温(25℃)搅拌3小时。TLC显示原料点消失，有新点产生。将体系浓缩得到粗品经柱层析纯化，得到化合物7-2。LCMS(ESI)m/z：267.9，270.0(M+1，M+3)。
化合物7-3的合成
向反应瓶加入溶于1,4-二氧六环(2mL)的化合物7-2(0.18g，671.38μmol，1eq)，依次加入氨基甲酸叔丁酯(235.95mg，2.01mmol，3eq)、Cs2CO3(546.87mg，1.68mmol，2.5eq)、2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(64.01mg，134.28μmol，0.2eq)、Pd(dba)2(38.60mg，67.14μmol，0.1eq)，氮气置换3次，加热至105℃搅拌3小时。LCMS和TLC显示原料反应完全，有目标产物生成。向体系中加入10mL水，10mL乙酸乙酯，分液萃取，用10mL饱和食盐水洗有机相，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后经柱层析纯化，得到化合物7-3。LCMS(ESI)m/z：305.1(M+1)。
化合物7-4的合成
向反应瓶中加入溶于二氯甲烷(1mL)的化合物7-3(0.1g，328.58μmol，1eq)，冷却至0℃，加入预先冷却至0℃的TFA(1.54g，13.51mmol，1mL，41.10eq)。升至室温(25℃)搅拌2小时。TLC显示，原料点消失，有新点产生。向体系中加入适量冰块淬灭反应，然后加入饱和碳酸氢钠溶液调pH＝7～8，加入10mL二氯甲烷，分液萃取，所得有机相用10mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品经柱层析纯化，得到化合物7-4。LCMS(ESI)m/z：205.1(M+1)。
化合物7的合成
向反应瓶中加入溶于二氯甲烷(1mL)的化合物7-4(25.00mg，122.41μmol，1.1eq)，然后加入化合物1-10(44.61mg，111.29μmol，1eq)、DMAP(1.36mg，11.13μmol，0.1eq)，氮气置换3次，依次加入DIPEA(19.85mg，153.57μmol，26.75μL，1.38eq)、T3P(100.56mg，158.03μmol，93.98μL，50％纯度，1.42eq)。室温(25℃)搅拌3小时。LCMS显示原料反应完全，有目标产物生成。向体系中加入10mL饱和碳酸氢钠溶液，10mL二氯甲烷，分液萃取，所得有机相用10mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品经制备HPLC(碱性)纯化，得到化合物7。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.60(s，1H)，7.88(s，1H)，7.73-7.71(m，1H)，7.44-7.42(m，2H)，7.37-7.33(m，3H)，5.20(s，2H)，5.01-4.93(m，3H)，4.76-4.73(m，2H)，4.64-4.62(m，1H)，3.87-3.81(m，1H)，3.53-3.48(m，1H)，2.70(s，3H)，2.43(s，3H)，1.71(s，3H)。LCMS(ESI)m/z：587.2(M+1)。
流程8
实施例8
化合物8-2的合成
向反应瓶中加入化合物4-2(650mg，2.84mmol，1eq)，EtOH(6.5mL)，化合物8-1(411.52mg，3.69mmol，1.3eq)，AcONa(698.22mg，8.51mmol，3eq)，25℃搅拌15小时。TLC显示原料点消失，有新点产生。将体系过滤，收集滤液减压浓缩至干，加入水(30mL)，二氯甲烷(10mL*5)萃取，收集有机相，减压浓缩硅胶拌样。粗品经柱层析纯化得到化合物8-2。LCMS(ESI)m/z：270.0，272.0(M+1，M+3)。
化合物8-3的合成
向反应瓶中加入化合物8-2(535mg，1.98mmol，1eq)，氨基甲酸叔丁酯(696.05mg，5.94mmol，3eq)，Cs2CO3(1.61g，4.95mmol，2.5eq)，Xantphos(114.60mg，198.06μmol，0.1eq)，甲苯(5.5mL)，氮气置换3次后加入Pd2(dba)3(181.37mg，198.06μmol，0.1eq)，继续氮气置换3次，120℃搅拌15小时。LCMS显示原料峰消失，有目标产物峰出现。将反应液过滤，收集滤液，减压浓缩硅胶拌样。粗品经柱层析纯化得到化合物8-3。LCMS(ESI)m/z：307.1(M+1)。
化合物8-4的合成
向反应瓶中加入化合物8-3(470.00mg，1.53mmol，1eq)，TFA(10mL)，二氯甲烷(10mL)，25℃搅拌2小时。TLC显示原料点消失，有新点产生。向体系中加入饱和碳酸氢钠水溶液至PH＝8，加入二氯甲烷(10mL*5)萃取，收集有机相，减压浓缩至干。得到化合物8-4，直接用于一下步反应。
化合物8的合成
向反应瓶中加入化合物8-4(66.88mg，324.29μmol，1.3eq)，化合物1-10(100mg，249.45μmol，1eq)，二氯甲烷(6mL)，DMAP(3.05mg，24.95μmol，0.1eq)，DIPEA(41.91mg，324.29μmol，56.48μL，1.3eq)，T3P(111.12mg，349.23μmol，103.85μL，1.4eq，50％乙酸乙酯溶液)，25℃搅拌2小时。LCMS显示原料峰消失，有目标产物峰出现。向体系中加入水(40mL)，二氯甲烷(10mL*5)萃取，收集有机相，减压浓缩至干后用制备HPLC(碱性)得到化合物8。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.36(s，1H)，7.86(s，1H)，7.60-7.58(m，1H)，7.44-7.42(m，2H)，7.37-7.33(m，3H)，5.38(s，2H)，4.62-4.60(m，1H)，4.34-4.31(m，1H)，3.81-3.78(m，1H)，3.52-3.48(m，1H)，2.69(s，3H)，2.42(s，3H)，1.70(s，3H)，1.34(d，J＝6.3Hz，6H)。LCMS(ESI)m/z：589.3(M+1)。
流程9
实施例9
化合物9-2的合成
将化合物9-1(1.00g，10.25mmol，2.35eq)和NaOAc(895.16mg，10.91mmol，2.5eq)加入到化合物4-2(1g，4.37mmol，1eq)的EtOH(10mL)溶液中并在90℃下搅拌20小时。LCMS显示原料完全消耗并有产物生成，停止反应。反应液冷却至室温，浓缩。得到的粗品溶于二氯甲烷(50mL)，用水(50mL*2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到产物。得到粗品经柱层析纯化得到化合物9-2。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.52-7.57(m，3H)，5.44(s，2H)，4.19(q，J＝7.2Hz，2H)，1.38(t，J＝7.2Hz，3H)。LCMS(ESI)m/z：255.5，257.5(M+1，M+3)。
化合物9-3的合成
往化合物9-2(200mg，780.96μmol，1eq)和氨基甲酸叔丁酯(112.28mg，958.46μmol，1.23eq)的无水1，4-二氧六环(5mL)溶液中依次加入2-二环己基磷-2’,4’,6’-三异丙基联苯(44.21mg，92.74μmol，1.19e-1eq)，Cs2CO3(525.93mg，1.61mmol，2.07eq)及Pd(dba)2(44.21mg，76.89μmol，9.85e-2eq)，反应装置用氮气置换3次后在微波合成仪中120℃下反应0.5小时。LCMS显示原料基本消耗完全并主要生成产物，停止反应。反应液加乙酸乙酯(10mL)稀释，依次用水(10mL)，饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干后经柱层析纯化，得到化合物9-3。LCMS(ESI)m/z：292.9(M+1)。
化合物9-4的合成
将TFA(385.00mg，3.38mmol，250μL，9.87eq)加入到化合物9-3(0.1g，342.08μmol，1eq)溶于二氯甲烷(1mL)的溶液中，然后在室温(25℃)下搅拌1小时。LCMS显示原料消耗完全并转化为产物，停止反应。反应液用二氯甲烷(10mL)稀释后用饱和碳酸氢钠水溶液中和至水相pH＝7，分离有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩干。得到化合物9-4。LCMS(ESI)m/z：192.7(M+1)。
化合物9的合成
往化合物9-4(35mg，182.09μmol，1eq)，化合物1-10(90mg，224.51μmol，1.23eq)和DMAP(2.22mg，18.21μmol，0.1eq)溶于无水二氯甲烷(2mL)的溶液中依次加入DIPEA(74.20mg，574.11μmol，100μL，3.15eq)及T3P(181.90mg，285.84μmol，170μL，50％纯度，1.57eq)，反应在室温(25℃)下搅拌2小时。LCMS显示原料消耗完全并有产物生成，停止反应。反应液用二氯甲烷(10mL)稀释后加水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩干。得到的粗品经制备HPLC(碱性)纯化，得到化合物9。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.61(s，1H)，7.83(s，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，1H)，7.31-7.42(m，5H)，5.36(s，2H)，4.62-4.65(m，1H)，4.15(q，J＝7.2Hz，2H)，3.81-3.84(m，1H)，3.50-3.54(m，1H)，2.69(s，3H)，2.41(s，3H)，1.69(s，3H)，1.35(t，J＝7.2Hz，2H)。LCMS(ESI)m/z：575.3(M+1)。
流程10
实施例10
化合物10-2的合成
将化合物10-1(200.00mg，2.20mmol，2.51eq)和NaOAc(71mg，865.50μmol，9.91e-1eq)加入到化合物4-2(0.2g，873.01μmol，1eq)的EtOH(2mL)溶液中并在90℃下搅拌20小时。LCMS显示原料消耗完全并有产物生成，停止反应。反应液冷却至室温浓缩，得到的粗品溶于二氯甲烷(10mL)，经水(5mL*2)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到的粗品经柱层析纯化得到化合物10-2。LCMS(ESI)m/z：285.7，287.7(M+1，M+3)。
化合物10-3的合成
往化合物10-2(80mg，279.60μmol，1eq)和氨基甲酸叔丁酯(60mg，512.18μmol，1.83eq)的无水1，4-二氧六环(1mL)溶液中依次加入2-二环己基磷-2’,4’,6’-三异丙基联苯(16.00mg，33.56μmol，0.12eq)，Cs2CO3(200.00mg，613.84μmol，2.20eq)及Pd(dba)2(16.00mg，27.83μmol，9.95e-2eq)，反应装置用氮气置换3次后在微波合成仪中120℃下反应0.5小时。TLC显示原料基本消耗完全并主要生成产物，停止反应。反应液直接过滤后减压浓缩干用制备TLC纯化，得到化合物10-3。LCMS(ESI)m/z：323.1(M+1)。
化合物10-4的合成
将TFA(308.00mg，2.70mmol，200μL，10.88eq)加入到化合物10-3(80mg，248.17μmol，1eq)溶于二氯甲烷(1mL)的溶液中，然后在室温(20℃)下搅拌1小时。LCMS显示原料消耗完全并转化为产物，停止反应。反应液用二氯甲烷(10mL)稀释后用饱和碳酸氢钠水溶液中和至水相pH＝7，分离有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩干得到化合物10-4。LCMS(ESI)m/z：222.6(M+1)。
化合物10的合成
往化合物10-4(50mg，224.98μmol，1eq)，化合物1-10(130mg，324.29μmol，1.44eq)和DMAP(3mg，24.56μmol，1.09e-1eq)溶于无水二氯甲烷(2mL)的溶液中依次加入DIPEA(111.30mg，861.19μmol，150μL，3.83eq)及T3P(267.50mg，420.36μmol，250μL，50％纯度，1.87eq)，反应在室温(19℃)搅拌2小时。LCMS显示原料消耗完全并有产物生成，停止反应。反应液用二氯甲烷(10mL)稀释后加水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩干。得到的粗品经制备HPLC(碱性)纯化，得到化合物10。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.87(s，1H)，7.80(s，1H)，7.52-7.50(m，1H)，7.41-7.36(m，3H)，7.32-7.26(m，2H)，5.32(s，2H)，4.70-4.67(m，1H)，4.25-4.22(m，2H)，3.87-3.84(m，1H)，，3.70-3.73(m，2H)，3.58-3.59(m，1H)，3.40(s，3H)，2.69(s，3H)，2.41(s，3H)，1.68(s，3H)。LCMS(ESI)m/z：605.3(M+1)。
流程11
实施例11
化合物111的合成
向反应瓶中加入EtOH(5mL)，化合物4-2(500mg，2.18mmol，1eq)，NH2OH.HCl(454.99mg，6.55mmol，3eq)和NaOAc(537.10mg，6.55mmol，3eq)。室温(20℃)搅拌1小时。LCMS显示原料反应完，监测到产品信号。体系过滤，滤饼用10mL乙醇淋洗，滤液浓缩干后经柱层析纯化得到化合物11-1。LCMS(ESI)m/z：227.9，229.9(M+1，M+3)。
化合物11-2的合成
向反应瓶中加入甲苯(35mL)，H2O(11mL)和NaOH(4.43g，110.83mmol，24.07eq)。再加入化合物11-1(1.05g，4.60mmol，1eq)，和TBAI(350.00mg，947.57μmol，2.06e-1eq)。室温(20℃)通入氯二氟甲烷(398.14mg，4.60mmol，1eq)1小时。后再用气球15psi的氯二氟甲烷(398.14mg，4.60mmol，1eq)加热至油浴80℃反应9小时。LCMS显示原料剩余，有目标产物生成。向反应体系中加入200mL水，再分别用50mL乙酸乙酯萃取两次。合并有机相再用30mL水洗一次，30mL饱和氯化钠水溶液洗一次。有机相再用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干后经柱层析纯化得到化合物11-2。LCMS(ESI)m/z：277.9，279.9(M+1，M+3)。
化合物11-3的合成
向反应瓶中加入甲苯(2mL)，化合物11-2(140.00mg，503.51μmol，1eq)，氨基甲酸叔丁酯(182.26mg，1.56mmol，3.09eq)，Cs2CO3(411.60mg，1.26mmol，2.51eq)，Xantphos(30.80mg，53.23μmol，1.06e-1eq)和Pd2(dba)3(47.60mg，51.98μmol，1.03e-1eq)。氮气置换三次后，加热至120℃反应18小时。LCMS显示原料反应完全，有目标产物生成。将反应液减压浓缩至干，再加入20mL乙酸乙酯，20mL水，分液萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品。粗品经柱层析纯化，得到化合物11-3。LCMS(ESI)m/z：315.1(M+1)。
化合物11-4的合成
向反应瓶中加入二氯甲烷(3mL)，化合物11-3(110.00mg，350.00μmol，1eq)和TFA(1.54g，13.51mmol，1mL，38.59eq)。15℃反应1小时。TLC显示原料消失，有新点产生。向反应体系中加入20mL饱和碳酸氢钠溶液，10mL二氯甲烷，分液。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得得到化合物11-4。LCMS(ESI)m/z：215.0(M+1)。
化合物11的合成
向反应瓶中加入二氯甲烷(2mL)，化合物1-10(70mg，174.62μmol，1eq)和化合物11-4(41.14mg，192.08μmol，1.1eq)，再加入DMAP(2.1mg，17.19μmol，9.84e-2eq)。氮气置换三次后再加入DIPEA(32mg，247.60μmol，43.13μL，1.42eq)和T3P(167mg，262.43μmol，156.07μL，50％乙酸乙酯溶液，1.5eq)。室温(20℃)反应2小时。LCMS显示原料消失，有目标产物生成。向反应体系中加入20mL水，再加入20mL二氯甲烷，分液。水机再用10mL二氯甲烷萃取，合并有机相再用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品用制备HPLC(碱性)纯化。得到化合物11。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝10.33(s，1H)，7.80(s，1H)，7.49-7.47(m，1H)，7.41-7.39(m，3H)，7.31-7.29(m，1H)，6.82-6.31(m，1H)，5.33(s，2H)，4.77-4.74(m，1H)，3.99-3.98(m，1H)，3.59-3.54(m，1H)，2.72(s，3H)，2.44(s，3H)，1.71(s，3H)。LCMS(ESI)m/z：597.2(M+1)。
流程12
实施例12
化合物12-2的合成
100mL三口瓶中加入化合物12-1(5g，17.70mmol，1eq)，THF(50mL)。降温至0℃。0-5℃加入硼烷二甲硫醚(10M，3.54mL，2eq)。缓慢升至室温(20℃)，搅拌12小时。然后升温至50℃，搅拌6小时。TLC原料反应完毕，有一个主点。反应液冷却至0-5℃，在此温度缓慢的加入无水甲醇(50mL)，有气泡冒出。滴加完毕后油浴加热至80℃，回流1小时。待充分淬灭后浓缩经柱层析纯化得到化合物12-2。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.73(d，J＝8.4Hz，1H)，7.49(d，J＝2.4Hz，1H)，7.02(d，J＝8.4，2.4Hz，1H)，4.65(d，J＝6.0Hz，2H)，2.02(t，J＝6.0Hz，1H)。
化合物12-3的合成
0℃下向反应瓶中加入二氯甲烷(75mL)，NBS(12.43g，69.84mmol，2.5eq)，PPh3(14.65g，55.87mmol，2eq)。0℃加入化合物12-2(7.5g，27.94mmol，1eq)。室温(20℃)搅16小时。LCMS和TLC显示原料点消失，有新点产生。向体系中加入100mL水分液，用100mL饱和食盐水洗有机相，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩经柱层析纯化，得到化合物12-3。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.77(d，J＝8.4Hz，1H)，7.47(d，J＝2.6Hz，1H)，6.99(dd，J＝2.5，8.4Hz，1H)，4.53(s，2H)。
化合物12-4的合成
向反应瓶中加入溶于THF(50mL)的化合物12-3(5g，15.09mmol，1eq)，降温至0℃。0-5℃分批加入NaH(663.90mg，16.60mmol，60％纯度，1.1eq)，0-5℃反应0.5小时。然后加入咪唑(1.08g，15.84mmol，1.05eq)。缓慢升至室温(20℃)，继续搅拌12小时。TLC发现原料反应完毕，有主点生成。向反应液加入饱和的氯化铵(100mL)，分层，用乙酸乙酯(100mL*2)萃取有机相。合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩滤液后经柱层析纯化得到化合物12-4。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.16(s，1H)，7.05(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.95(s，1H)，6.79(s，1H)，5.13(s，2H)。LCMS(ESI)m/z：318.9(M+1)。
化合物12-5的合成
微波管中加入化合物12-4(1g，3.14mmol，1eq)，DMF(12mL)。依次加入Pd(OAc)2(70.48mg，313.93μmol，0.1eq)，三(2-甲基苯基)膦(286.65mg，941.80μmol，0.3eq)和AcOK(616.19mg，6.28mmol，2eq)。微波150℃加热1小时(0bar)。LCMS显示原料反应完全，有目标产物生成。反应液冷却至室温，加入水(100mL)，搅拌2分钟，加入乙酸乙酯(100mL*3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤。用无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩。粗品经柱层析纯化得到化合物12-5。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.74(s，1H)，7.49(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40-7.36(m，2H)，7.20(s，1H)，5.02(s，2H)。LCMS(ESI)m/z：191.0(M+1)。
化合物12-6的合成
向反应瓶中加入排过空气的1，4-二氧六环(8.8mL)和化合物12-5(880mg，4.62mmol，1eq)。依次加入氨基甲酸叔丁酯(1.62g，13.85mmol，3eq)，Cs2CO3(3.76g，11.54mmol，2.5eq)，2-二环己基磷-2’,4’,6’-三异丙基联苯(220.07mg，461.63μmol，0.1eq)和Pd(dba)2(530.88mg，923.26μmol，0.2eq)。反应加热至105℃搅拌12小时。LCMS显示原料反应完全，有产物生成。将反应液冷却至室温，减压浓缩。加入乙酸乙酯(20mL)和H2O(20mL)，垫硅藻土滤去不溶物，分层，水相用乙酸乙酯(20mL*2)萃取。合并有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物12-6。LCMS(ESI)m/z：272.1(M+1)。
化合物12-7的合成
向反应瓶中加入化合物12-6(0.9g，3.32mmol，1eq)和乙酸乙酯(0.5mL)。待原料溶解后，体系降温至0-5℃。加入HCl(气)/乙酸乙酯(4M，14.93mL，18eq)。加完缓慢升至室温(20℃)继续搅拌12小时。TLC显示原料反应完全，有目标产物生成。反应液用水(20mL*2)洗涤。合并水相降温至0-5℃，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至～8。用乙酸乙酯(30mL*3)萃取水相，合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液后经柱层析纯化得到化合物12-7。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.65(s，1H)，7.35(d，J＝8.0Hz，1H)，7.02(s，1H)，6.73(s，1H)，6.70-6.68(m，1H)，4.92(s，2H)，3.76(brs，2H)。LCMS(ESI)m/z：172.1(M+1)。
化合物12的合成
向反应瓶中加入化合物1-10(18.45mg，107.76μmol，1.08eq)和二氯甲烷(2mL)。然后加入化合物12-7(40mg，99.78μmol，1eq)，DMAP(1.22mg，9.98μmol，0.1eq)。氮气置换3次，然后加入DIPEA(17.80mg，137.70μmol，23.98μL，1.38eq)，T3P(90.16mg，141.69μmol，84.27μL，50％纯度，1.42eq)。室温(20℃)搅拌2小时。LCMS显示原料反应完全，有目标产物生成。反应液中加入二氯甲烷(10mL)和H2O(10mL)，搅拌2min。分层，水相用二氯甲烷(5mL*2)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(5mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩。粗品经制备HPLC(碱性)纯化得到化合物12。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.45(s，1H)，7.85(s，1H)，7.63(s，1H)，7.44-7.40(m，3H)，7.35-7.31(m，3H)，7.10(s，1H)，4.92-4.79(m，2H)，4.70-4.66(m，1H)，3.93-3.87(m，1H)，3.53-3.49(m，1H)，2.72(s，3H)，2.43(s，3H)，1.71(s，3H)。LCMS(ESI)m/z：554.2(M+1)。
流程13
实施例13
化合物13-1的合成
将1，1-二甲基肼盐酸盐(720.00mg，7.46mmol，909.09μL，1.42eq)和NaOAc(1.3g，15.85mmol，3.03eq)加入到化合物4-2(3.0g，5.24mmol，1eq)的EtOH(30mL)溶液中并在90℃下搅拌20小时。LCMS显示原料消耗完全并有产物(23.11％)生成，停止反应。反应液冷却至室温加水(20mL)及二氯甲烷(20mL)室温搅拌5分钟后静置分层，分离有机相并用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩干，得到的粗品经柱层析纯化得到化合物13-1。LCMS(ESI)m/z：254.5，256.5(M+1，M+3)。
化合物13-2的合成
往化合物13-1(85mg，333.19μmol，1eq)和氨基甲酸叔丁酯(80mg，682.91μmol，2.05eq)的无水1，4-二氧六环(2mL)溶液中依次加入2-二环己基磷-2’,4’,6’-三异丙基联苯(17.00mg，35.66μmol，1.07e-1eq)，Cs2CO3(600.00mg，1.84mmol，5.53eq)及Pd(dba)2(17.00mg，29.56μmol，8.87e-2eq)。氮气置换3次后在微波合成仪中120℃下反应1小时。LCMS显示原料反应完全，有目标产物生成。反应液用制备TLC纯化得到化合物13-2。LCMS(ESI)m/z：291.9(M+1)。
化合物13-3的合成
将TFA(308.00mg，2.70mmol，200μL，11.24eq)加入到化合物13-2(70mg，240.26μmol，1eq)溶于二氯甲烷(1mL)的溶液中，然后在室温(20℃)下搅拌1小时。LCMS显示原料反应完全，有目标产物生成。反应液用二氯甲烷(10mL)稀释后用饱和碳酸氢钠水溶液中和至水相pH＝7，分离有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩干。得到化合物13-3。LCMS(ESI)m/z：191.9(M+1).
化合物13的合成
往化合物13-3(25mg，130.73μmol，1eq)，化合物1-10(80mg，199.56μmol，1.53eq)和DMAP(2mg，16.37μmol，1.25e-1eq)溶于无水二氯甲烷(2mL)的溶液中依次加入DIPEA(59.36mg，459.30μmol，80μL，3.51eq)及T3P(149.80mg，235.40μmol，140μL，50％乙酸乙酯溶液，1.80eq)，反应在室温(19℃)下搅拌2小时。LCMS显示原料反应完全，有目标产物生成，。反应液用二氯甲烷(10mL)稀释后加水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩干。得到的粗品经制备HPLC(碱性)纯化，得到化合物13。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.61(s，1H)，7.83(s，1H)，7.64-7.62(m，1H)，7.42-7.40(m，2H)，7.35-7.33(m，3H)，5.32(s，2H)，4.66-4.63(m，1H)，3.87-3.81(m，1H)，3.55-3.51(m，1H)，2.69(s，3H)，2.68(s，6H)，2.41(s，3H)，1.69(s，3H)。LCMS(ESI)m/z：573.9(M+1)。
生物测试
实验例一、本发明化合物的BRD4生化活性检测
1.实验准备
测试1：对化合物进行10个浓度的IC50表征。
评价化合物在10个浓度下对两个BRD(BRD4-1，BRD4-2)的IC50，单孔。
2.测试条件
BRD缓冲液成分：50mM HEPES-HCl，pH7.5，100mM NaCl，0.1％BSA，0.05％CHAPS和1％DMSO。
配体：组蛋白H4肽(1-21)K5/8/12/16Ac-Biotin
检测：AlphaScreen结合实验(Ex/Em＝680/520-620nm)
实验过程：
2.1将4XBRD加入反应板的孔中，除了无BRD对照孔，以缓冲液取代。
2.2使用Acoustic Technology(Echo550，纳升级)将化合物的100％DMSO溶液加入BRD混合物中。离心，在室温下温和的震荡，预孵育30分钟。
2.3加入4X配体，离心并震荡。
2.4温和震荡，室温孵育30分钟。
2.5避光加入4X donor beads(供体微珠)。离心并震荡。
2.6避光加入4X acceptor beads(受体微珠)。离心并震荡。避光温和震荡60分钟。
2.7使用Enspire进行Alpha检测(Ex/Em＝680/520-620nm)
数据分析：
反应对照孔(DMSO)的信号值被定义为100％酶活，背景孔(缓冲液中未加BRD但加了配体)的信号值被定义为0％酶活(或者100％抑制)。
每个测试溶液的百分比酶活是经MicrosoftExcel 2003或2007软件利用如下公式计算获得的
百分比酶活＝{{[信号值]-[背景信号值]}/{[DMSO对照孔信号值]-[背景信号值]}}×100
使用GraphPadPrism4软件利用以下公式进行四参数拟合，获得IC50拟合曲线：Y＝最低值+(最高值-最低值)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSplope))
Prism设定：4参数剂量反应曲线(斜率可变)，约束；最低值＝0，最高值＝小于120
当化合物最高浓度下对应的百分比酶活小于65％时进行曲线拟合。
3.结果
测试1：对化合物进行10个浓度的IC50表征。
测试化合物在10个浓度下对BRD4-1和BRD4-2的IC50，单孔，起始浓度10μM，3倍梯度稀释。
摩尔浓度下的IC50值总结在下方表格中。
总结表格：IC50(M)
表1 BRD4检测IC50测试结果
结论：本发明化合物均具有显著的BET Bromodomain抑制活性。
实验例二、本发明化合物对细胞PD-L1调控实验
(一)化合物对MCF7细胞的PD-L1影响
实验目的：
通过qPCR实验检测化合物对MCF7细胞的PD-L1影响，来评价化合物对PD-L1基因的下调作用。
实验方法：
MCF7细胞分别加入5μM的化合物及干扰素γ刺激，培养18小时后收样，利用qPCR法检测；DMSO在检测反应中的含量为0.1％。
试剂：
Takara PrimeScriptTMRT Master Mix Kit-RR036A；
Thermo Power SYBRTMGreen PCR Master Mix Kit-4367659；
QIAGEN RNeasy Mini Kit-74106。
化合物：
待测化合物溶解在100％的DMSO体系中稀释成10mM待用。干扰素γ以PBS稀释，处理终浓度为100ng/mL。
实验过程：
向细胞样品中分别添加各化合物和干扰素γ，使其终浓度分别为5μM和100ng/mL。加药孵育18小时后利用RNeasy试剂盒抽提细胞的RNA，并用Takara反转试剂盒反转为cDNA。取cDNA并添加基因引物、SYBRTMGreen试剂通过qPCR方法检测目的基因的相对含量。
反应检测：
利用QuantStudio 7仪器读板得到目的基因的相对丰度。
实验结果见图1.
实验结论：本发明化合物对PD-L1基因表达具有显著的下调作用。
(二)化合物对MDA-MB-231细胞的PD-L1影响
实验目的：
通过qPCR实验检测化合物对MDA-MB-231细胞的PD-L1影响，来评价化合物对PD-L1基因的下调作用。
实验方法：
MDA-MB-231细胞分别加入250nM的化合物刺激，培养18小时后收样，利用qPCR法检测；DMSO在检测反应中的含量为0.1％。
试剂：
Takara PrimeScriptTMRT Master Mix Kit-RR036A
Thermo Power SYBRTMGreen PCR Master Mix Kit-4367659
QIAGEN RNeasy Mini Kit-74106。
化合物：
待测化合物溶解在100％的DMSO体系中稀释成10mM待用。
实验过程：
向细胞样品中分别添加各化合物，使其终浓度分别为250nM。加药孵育18小时后利用RNeasy试剂盒抽提细胞的RNA，并用Takara反转试剂盒反转为cDNA。取cDNA并添加基因引物、SYBRTMGreen试剂通过qPCR方法检测目的基因的相对含量。
反应检测：
利用QuantStudio 7仪器读板得到目的基因的相对丰度。
实验结果见图2.
实验结论：本发明化合物对PD-L1基因表达具有高效的下调作用。
实验例三、本发明化合物的药代动力学研究
1.摘要
1.1以雄性CD-1小鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定小鼠静脉和灌胃分别给与测试化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究其在小鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
2.实验方案
2.1试验药品：测试化合物。
2.2试验动物：健康成年雄性CD-1小鼠8只，按照体重相近的原则分成4组，每组2只。动物购买自上海西普尔-必凯实验动物有限公司，动物生产许可证号：SCXK(沪)2018-0006。
2.3药物配制
称取适量样品，加入溶媒，搅拌超声至澄清状态用于静脉给药。
称取适量样品，加入溶媒，搅拌超声至澄清状态用于灌胃给药。
2.4给药
雄性CD-1小鼠8只，分成4组，禁食一夜后，其中两组进行静脉给药，剩余两组进行灌胃给药。
3.操作
雄性CD-1小鼠静脉给与测试化合物后，分别在0.0833，0.25，0.5，1，2，4，8及24小时采血30μL，置于含有EDTA-K2的商业化试管中。灌胃给药组给与测试化合物后，分别在0.25，0.5，1，2，4，6，8及24小时采血30μL，置于含有EDTA-K2的商业化试管中。试管在3000g离心15分钟分离血浆，并于-60℃保存。给药2小时后动物可进食。
用LC/MS/MS法测定小鼠静脉和灌胃给药后，血浆中待测化合物的含量。方法的线性范围为2.00～6000nmol/L；血浆样品经乙腈沉淀蛋白处理后进行分析。
4.药代动力学参数结果
表2药代动力学参数数据汇总
“--”：无；
ND：未测。
实验结论：本发明化合物的半衰期较短，血浆外分布较广，生物利用度适中。
实验例四、受试物体内抗肿瘤药效研究
(一)本发明化合物在MC38小鼠结肠癌细胞动物移植瘤模型中的体内药效研究
1.实验设计
表3体内药效实验动物分组及给药方案
*p.o:口服；BID：一天两次。
2.实验材料
2.1实验动物
种属：小鼠。
品系：C57BL/6小鼠。
周龄及体重：6-8周龄。
性别：雌性。
供应商：上海斯莱克实验动物有限责任公司。
3.实验方法与步骤
3.1细胞培养
小鼠结肠癌MC38细胞(货号：HYC3401)，体外单层培养，培养条件为采用含10％胎牛血清DMEM培养基，37℃5％CO2培养箱中培养。用胰酶-EDTA进行常规消化处理传代。当细胞处于指数生长期，饱和度为80％-90％时，收取细胞，计数。
3.2肿瘤细胞接种
将细胞重悬于DPBS，密度为2×105个细胞/mL。0.1mL DPBS(含2×105个MC38细胞)皮下接种于每只小鼠的右后背，待肿瘤平均体积达到～63mm3时，根据肿瘤体积进行随机分组给药。
3.3肿瘤测量和实验指标
每周三次用游标卡尺测量肿瘤直径。肿瘤体积的计算公式为：V＝0.5×a×b2，a和b分别表示肿瘤的长径和短径。
化合物的抑瘤疗效用TGI(％)或相对肿瘤增殖率T/C(％)评价。相对肿瘤增殖率T/C(％)＝TRTV/CRTV×100(TRTV：治疗组平均RTV；CRTV：阴性对照组平均RTV)。根据肿瘤测量的结果计算出相对肿瘤体积(相对肿瘤体积，RTV)，计算公式为RTV＝Vt/V0，其中V0是分组给药时(即D0)测量所得肿瘤体积，Vt为某一次测量时的肿瘤体积，TRTV与CRTV取同一天数据。
TGI(％)，反映肿瘤生长抑制率。TGI(％)＝[(1-(某处理组给药结束时平均瘤体积－该处理组开始给药时平均瘤体积))/(溶剂对照组治疗结束时平均瘤体积－溶剂对照组开始治疗时平均瘤体积)]×100。
在实验结束后将检测肿瘤重量，并计算T重量/C重量百分比，T重量/C重量分别表示给药组和溶媒对照组的瘤重。
3.4统计分析
统计分析基于试验结束时相对肿瘤体积和肿瘤重量运用SPSS软件进行分析。两组间比较用t-test进行分析，三组或多组间比较用one-way ANOVA进行分析，如果方差不齐(F值有显著性差异)，应用Games-Howell法进行检验。P<0.05认为有显著性差异。
4.实验结论
结果见表4.
表4
结论：经过18天的给药观察，与溶媒对照组相比，本发明化合物在给药剂量下均表现出显著的抑瘤效果。此外，本发明化合物显示出剂量依赖作用，高剂量组抑瘤效果高于低剂量组。给药期间，各个剂量组的动物耐受性良好。
(二)本发明化合物在PAN02肿瘤模型中的体内药效研究
实验目的：
在小鼠胰腺癌PAN02体内肿瘤模型上考察待测化合物的抑瘤效果
实验方法：
在雌性C57BL/6小鼠皮下接种PAN02小鼠胰腺癌细胞株，接种后第8天按照体重及肿瘤体积进行分组，并且按照下列描述进行给药处理。
第1组(对照组)：每天两次按照0.1mL/10g体重的剂量灌胃给药溶媒对照。
第2组：按照30mg/kg体重的剂量灌胃给药化合物4，化合物溶于(5％DMSO+40％PEG400+10％solutol+45％DDH2O)。
实验期间每周三次测量小鼠体重和瘤体积，按照长×宽2/2的公式计算瘤体积。按照公式计算肿瘤增殖率和抑瘤率：肿瘤增殖率＝治疗组瘤体积/对照组瘤体积×100％；抑瘤率＝(对照组瘤体积-治疗组瘤体积)/对照组瘤体积。
组间用Student’s t-test进行统计学分析，p<0.05为有显著性差异。
实验结果：
在小鼠PAN02肿瘤模型上，化合物4在30mg/kg的剂量下表现出抗肿瘤活性，第32天的肿瘤增殖率达到37.61％。与对照组相比，具有显著抑瘤效果(P＝0.0417)，详细结果见图3。
实验结论：
本发明化合物在PAN02模型中体现出优异的抗肿瘤作用。
(三)本发明化合物在EMT-6体内肿瘤模型上的抗肿瘤活性测试
实验目的：
在小鼠乳腺癌EMT-6体内肿瘤模型上考察待测化合物的抑瘤效果
实验方法：
在雌性BALB/C小鼠皮下接种EMT-6小鼠乳腺癌细胞株，接种第8天按照体重及肿瘤体积进行分组，并且按照下列描述进行给药处理。
第1组(对照组)：每天两次按照0.1mL/10g体重的剂量灌胃给药溶媒对照。
第2组：按照30mg/kg体重的剂量灌胃给药化合物4，化合物溶于(5％DMSO+40％PEG400+10％solutol+45％DDH2O)。
实验期间每周三次测量小鼠体重和瘤体积，按照长×宽2/2的公式计算瘤体积。按照公式计算肿瘤增殖率和抑瘤率：肿瘤增殖率＝治疗组瘤体积/对照组瘤体积×100％；抑瘤率＝(对照组瘤体积-治疗组瘤体积)/对照组瘤体积。
组间用Student’s t-test进行统计学分析，p<0.05为有显著性差异。
实验结果：
在小鼠EMT-6肿瘤模型上，化合物4在30mg/kg的剂量下表现出抗肿瘤活性，第19天的肿瘤增殖率达到23.92％。实验结束时的肿瘤增殖率达到36.79％，与对照组相比，具有显著抑瘤效果(P＝0.0493)，详细结果见图4。
实验结论：
本发明化合物在EMT-6模型中体现出优异的抗肿瘤作用。
Claims (19)
1.式(Ⅰ)所示化合物、其异构体或药学上可接受的盐，
其中，
R1、R2和R3分别独立地选自任选被1、2或3个Ra取代的C1-3烷基；
R4选自H、F、Cl、Br、I、OH和NH2；
R5选自H、OH、NH2、CN、C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基和4-6元杂环烷基，所述C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基和4-6元杂环烷基分别独立地任选被1、2或3个Rb取代；
Z选自O、NR6和CHR6；
R6选自H和任选被1、2或3个Rc取代的C1-3烷基；
或者R5、R6和与它们相连的原子共同构成5-6元杂环烯基或5-6元杂芳基，所述5-6元杂环烯基和5-6元杂芳基分别独立地任选被1、2或3个Rd取代；
Ra、Rc和Rd分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH2和CH3；
Rb选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-3烷基和C1-3烷氧基，所述C1-3烷基和C1-3烷氧基分别独立地任选被1、2或3个R取代；
R分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH2和CH3；
所述4-6元杂环烷基、5-6元杂环烯基和5-6元杂芳基分别包含1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-和N的杂原子或杂原子团。
2.根据权利要求1所述化合物、其异构体或药学上可接受的盐，其中，R1、R2和R3分别独立地选自任选被1、2或3个Ra取代的CH3。
3.根据权利要求2所述化合物、其异构体或药学上可接受的盐，其中，R1、R2和R3分别独立地选自CH3。
4.根据权利要求1～3任意一项所述化合物、其异构体或药学上可接受的盐，其中，R4选自Cl。
5.根据权利要求1～3任意一项所述化合物、其异构体或药学上可接受的盐，其中，Rb选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CH3、CH2CH3和OCH3，所述CH3、CH2CH3和OCH3任选被1、2或3个R取代。
6.根据权利要求5所述化合物、其异构体或药学上可接受的盐，其中，Rb选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3和OCH3。
7.根据权利要求1～3任意一项所述化合物、其异构体或药学上可接受的盐，其中，R5选自H、OH、NH2、CN、C1-3烷基、C1-3烷氨基、C1-3烷氧基和噁丁环基，所述C1-3烷基、C1-3烷氨基、C1-3烷氧基或噁丁环基分别独立地任选被1、2或3个Rb取代。
8.根据权利要求7所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R5选自H、OH、NH2、CN、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCH2CH3、NH(CH3)和噁丁环基，所述CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCH2CH3、NH(CH3)或噁丁环基分别独立地任选被1、2或3个Rb取代。
9.根据权利要求6或8所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R5选自H、OH、NH2、CN、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2OCH3、NH(CH3)、N(CH3)2、NHCH(CH3)2和
10.根据权利要求1～3任意一项所述化合物、其异构体或药学上可接受的盐，其中，R5、R6和与它们相连的原子共同构成4,5-二氢异恶唑基、吡唑基、吡咯基和咪唑基，所述4,5-二氢异恶唑基、吡唑基、吡咯基或咪唑基分别独立地任选被1、2或3个Rd取代。
11.根据权利要求10所述化合物、其异构体或药学上可接受的盐，其中，R5、R6和与它们相连的原子共同构成
12.根据权利要求11所述化合物、其异构体或药学上可接受的盐，其中，结构单元
选自/>
13.根据权利要求1～9任意一项所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自
其中，
R1、R2和R3如权利要求1、2或3任意一项所定义；
R4如权利要求1或4所定义；
T1为CH或N；
T2为CH、N或O；
R5如权利要求1、7、8或9任意一项所定义。
14.根据权利要求13所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自
其中，
R1、R2、R3和R4如权利要求13所定义。
15.下式所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，所述化合物选自
16.根据权利要求15所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自
17.一种药物组合物，包括治疗有效量的根据权利要求1～16任意一项所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分以及药学上可接受的载体。
18.根据权利要求1～16任意一项所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐或者权利要求17所述的组合物在制备治疗与BET Bromodomain蛋白抑制及PD-L1基因表达相关疾病的药物中的应用。
19.根据权利要求18所述的应用，其特征在于，所述药物是用于***的药物。
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