JPS625987A - エラスタ−ゼ阻害剤として有用なβ−ラクタムのテトラゾリル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 我々はセファロスポリン及びペニシリンのようｈβ−ラ
クタムのテトラゾリル誘導体が強力なエラスターゼ阻害
剤であり、従って有用な抗炎症剤／抗変性剤であること
を発見した。

顆粒球及びマクロファージからのプロテアーゼは、リウ
マチ性関節炎及び気腫を含む炎症を伴う慢性組織崩壊機
構に反応し得ることが報告された。従ってこれらプロテ
アーゼの特異的且つ選択的阻害剤は結合組織崩壊、例え
ばリウマチ様関節炎、気腫、気管支炎、骨関節炎、を推
炎、狼癒、乾癖、及び急性呼吸困難症候群の結果起る炎
症状態の治療に有用な強力な抗炎症剤の候補者である。

顆粒球、白血球又はマクロファージのプロテアーゼの役
割は、炎症状態の進行の過程で起る急速な一連の事態と
関連している：（１）　　アラキドン酸から合成される
プロスタグランジン（ＰＧ）及び関連化合物の速やかな
生産が行なわれる。どのＰＧ合成は、インドメサシン及
びフェニルブタシンを含むアスピリン関連の非ステロイ
ド性の抗炎症剤匠より阻害されることが認められた。プ
ロテアーゼ阻害剤はＰＧ合成を阻害する幾つかの証拠が
ある。

（２）血管透過性にも変化が起り、炎症部位からの液体
の漏洩が起り、結果として起る浮腫は一般に炎症の程度
を測定する指標として使用される。この過程はプロテア
ーゼ特に顆粒球に含まれるそれらの蛋白分解又はペプチ
ド分解活性により誘導され、そのため種々の合成プロテ
アーゼ阻害剤、例えばＮ−アシルベンズイソチアゾロン
及び相当する１、１−ジオキシドに阻害されることが見
出された。Ｃモリス・チンメルマン（Ｍｏｒｒｉｓ Ｚｉｍｍｅｒｕｍａｎ　）等、ジャーナル・オン・バイ
オロジカル・ケミストリー（Ｊ。

Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、　）　２５５巻、９８４８ペー
ジ、１９８０年を参照せよ。）。

（３）　　リンパ様細胞、特にマクロファージ及び多形
核白血球（ＰＭＮ）の出現及び／又は存在がある。マク
ロファージ及び ＰＭＮから種々のプロテアーゼが放出される事が知られ
ており、プロテアーゼ炎症に重要ガ役割を果すことを示
唆している。

一般に、プロテアーゼはペプチド結合分解酵素に属する
重要な種類の酵素でありその一員は消化、血塊の形成及
び溶解、ホルモンの活性形体の形成、外来細胞及び生物
に対する免疫反応等のような種々の正常な生物活性、及
びリウマチ様関節炎等における関節軟骨／パンヌス連結
の構造蛋白質の分解のような病理的状態に必須のもので
ある。

エラスターゼはプロテアーゼの一つである。

それは哺乳動物に存在する大部分のプロテアーゼには含
１れない性質である結合組織成分であるエラスチンを加
水分解する能力のある酵素である。それは蛋白質の脂肪
族アミノ酸に隣接する非末端結合に作用する。好中球エ
ラスターゼは天然の結合組織基質て対して最も広範囲の
活性スペクトルを持つ為に特に興味がある。特に顆粒球
のエラスターゼは、上に記述したように顆粒球は多くの
炎症性疾患を特徴づける急性炎症及び慢性形態の炎症の
急激な病勢悪化に閣内する為重要である。

プロテアーゼは酵素の活性部位に緊密に結合し封鎖する
阻害剤により不活性化される。

天然に存在するプロテアーゼ阻害剤は生物の福利に決定
的な制御又は防御機構の一部を形成する。これらの制御
機構が無い場合、プロテアーゼは如何なる蛋白質をも分
解することができる。天然に存在する酵素阻害剤は、そ
れらが酵素に緊密に結合するのに適した形状を持つとと
が示されている。どの形状は阻害剤が酵素に緊密に結合
する理由の一部を成すＣストラウド（５ｔｒｏｕｄ　）
　、ゝア・ファミリー・オフ゛・プロティン・カッティ
ング・プロテアーゼ“（Ａ　Ｆａｍｉｌｙ　ｏｆ　Ｐｒ
ｏｔｅｉｎ　　ＣｕｔｔｉｎｇＰｒｏｔｅｉｎｓ　）　
Ｓｅｔ、　Ａｍ、　６月号７４〜８８ページ（１９７４
年）を参照せよ）。例えば、天然の阻害剤の一つである
α１−アンチトリプシンはヒトの血清に含才れる糖蛋白
質であり、他酵素の中で膵臓及び多形核白血球（ＰＭＮ
）の双方のエラスターゼを含む広い阻害スペクトルを持
つ。この阻害剤はプロテアーゼにより加水分解されて安
定なアシル酵素を形成し、そこでは活性部位はもはや役
立たない。遺伝的又は酸化体による血清α１−アンチト
リプシンの懸著な減少が、肺弾性の進行性の喪失とその
結果起る呼吸困難によって特徴付けられる疾患である肺
気腫に伴っている。この肺弾性の喪失は白血球から放出
されるエラスターゼのようなプロテアーゼによる肺組織
の構造の進行性且つ無制御な蛋白分解又は崩壊によって
起ることが報告されている。（ジエー・シー・パワーズ
（Ｊ、　Ｃ，Ｐｏｗｅｒｓ　）　　ティー・アイ・ビー
・ニス（ＴＩＢＳ）２１１ページ、１９７６年を参照。

） リウマチ様関節炎は関節腔の縁辺にある自由表面及び軟
骨如何き合う滑脱組織により形成された侵食前端におけ
る関節軟骨の進行性崩壊眞よって特徴付けられる。どの
崩壊過程は次にヒトの顆粒球に存在する中性プロテアー
ゼテする蛋白切断酵素エラスターゼの作用による。どの
結論は次の観察により支持される： （１）最近の組織化学的研究はリウマチ様関節炎におい
て軟骨／パンヌス結節に顆粒球の蓄積を示しており、又 （２）　　精製したエラスターゼによる攻撃に反応する
軟骨の機械的挙動の最近の研究は、リウマチ様軟骨崩壊
における顆粒球酵素、特にエラスターゼの直接の関与を
示している。エッチ・メニンガ＋（Ｈ，Ｍｅｎｎｉｎｇ
ｅｒ）他、バイオロジカル・ファンクションズ・オフ・
プロテア−ゼス（ＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＦｕｎｃｔｉｏ
ｎｓ　ｏｆ　−Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ　）　ａエッチ
・ホルザー（Ｈ−Ｈｏｌｚｅｒ　）及びエッチ・ツエツ
シュ（Ｈ・Ｔｓｃｈｅｓｃｈｅ　）編集、スプリンゲル
・フエアラーク（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ　−Ｖｅｒｌａｇ　
）　、ベルリン（Ｂｅｒｌｉｎ　）　、ハイデルベルク
（Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ　）　、ニューヨーク（Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ　）　１９６〜２０６ページ、１９７９年。

従って本発明の目的はプロテアーゼ特にエラスターゼが
介在する組織の損傷及び種々な炎症又は変性状態を抑制
するのに有用な新規のプロテアーゼ阻害剤、特にエラス
ターゼ阻害剤を開発することである。

本発明の他の目的はプロテアーゼ阻害剤として活性のテ
トラゾリル化合物を投与するだめの医薬組成物を提供す
るととである。更に本発明の他の目的はそのような他の
治療を必要とする哺乳動物種に対して一つまたはそれ以
上の活性のあるテトラゾリル化合物の充分量を投与する
ことにより炎症状態を抑制する方法を提供することであ
る。

本発明は炎症状態特に関節炎及び気腫の予防、制御及び
治療に有用な強力々エラスターゼ阻害剤であるβ−ラク
タムのテトラゾリル誘導体に関する。テトラゾリル誘導
体の成る物は米国特許第４，１７９，５１１号、第４．
１０５　、６６８号、第３．９６６．７１９号、第４．
０４５．４３６号及びＤＴ第２，５４６，５０３号に記
載された公知の抗生物質である。

本化合物の活性化合物は式 の化合物であわ、式中Ｔは であシ、式中、ｎは０〜２の整数であり：Ｍは （１）　　水素： （２）トリフルオロメチル基： （３）　　クロロ又はフルオロ： （４）　　−ＣＯＯＨ： 部）−ＣＨＯ：又は （６）　　−ＣＭ２Ａであり、但しＡは（ａ）　　水素
： （ｂ）ハロゲン特にα、Ｆｌ又はＢｒ：（ｃ）　　−０
Ｒａであり、但しＲａは（１）　　水素： （２）１〜２０個の炭素原子を持っ直鎖又は分枝状鋼ア
ルキル基、特にメチ ル基、トリフルオロメチル基、エチ ル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル 基、ペンチル基又はヘキシル基： （３）６〜１０個の炭素原子を持つアリール基特にフェ
ニル基、置換された フェニル基又はナフチル基； （４）３〜８個の炭素原子を持つシクロアルキル基特に
シクロペンチル基又 はシクロヘキシル基： （５）２〜２０個の炭素原子を持つアルケニル基特にビ
ニル基、アリル基、 又はブテニル基のようなＣ２〜６アル ・　ケニル基； （６）５〜８個の炭素原子を持つシクロアルケニル基特
にシクロペンテニル 基又はシクロへキセニル基： （７）２〜２０個の炭素原子を持つアルキニル基特にエ
チニル基、プロピニ ル基又はヘキシニル基のようなＣ２〜６アルキニル基； （８）　　アルキル基、アリール基、アルケニル基及び
アルキニル基は前に定義 したような基であるアラルキル基、 アルカリール基、アラルケニル基、 アラルキル基、アルケニルアリー ル基又はアルキニルアリール基； （９）各々のヘテロアリール環にヘテロ原子Ｎ、Ｓ又は
Ｏのいずれか一つ又 はそれ以上を１〜３個含むモノへテ ロアリール基、ジ又はポリヘテロア リール基、又は縮合ヘテロアリール 基、例えばピリジル基、ピリル基、 チェニル基、イソチアゾリル基、イ ミダゾリル基、テトラゾリル基、ピ ラジニル基、ピリミジル基、キノリ ル基、イソキノリル基、ベンゾチェ ニル基、イソベンゾフリル基、ピラ ゾリル基、インドリル基、プリニル 基、カルボゾリル基、イソキサゾリ ル基等；　　　　　　　　　　　　　　　」（１０）　
２−ピリジルメチル基、２−チェニルメチル基及び３−
イソチアゾリ ルエチル基等のようなヘテロアリー ルアルキル基；又は （１１）へテロシクロアルキル基例えば１゜３−ジオキ
サシクロへウス−４−イ ル基、ピペリジノ基、モノホリノ基、 オキサシクロプロピル基、ピロリジ ノ基、テトラシロ基、ベンゾチアゾ ロ基、イミダゾリジノ基、ピラゾリ ジノ基、及びピペラジノ基： （１２）ピロリノ基、２−イミダゾリジノ、３−ピラゾ
リノ基又はイソインドリ ノ基のようなヘテロシクロアルケニ ル基： （１３）ハロ低級アルキル基特にハロＣ１〜６アルキル
基；例えばＣＦ３−：又は （１４）アルケニルアリール基 を表わし、 二の基（１）〜（１４）は置換されないか又は水酸基、
ニトロＣ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ
１〜６アルカノイル基、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ基
、フッ素、塩素、臭素、ヨードのようなハロゲン、シア
ノ基、カルボキシ基、Ｃ１〜６アルキルー５ＮＨ−、カ
ルバモイル基、↓ （０）　ｎ Ｒａ−８−（式中ｎは０．１又は２である。）、↓ （０）ｎ 例えばＣ１〜６アルキルスルホニル基、アジド基、カル
バモイルオキシ基、カルボキサミド基、アミノ基、モノ
アルキルアミノ基及びジアルキルアミノ基のような置換
されたアミノ基、ハロアルキル基、カルボキシアルキル
基、カルバモイルアルキル基、Ｎ−メヂルカルバモイル
メチル基のようなＮ−置換力ルバモイルアルキル基、グ
アニジノ基、Ｎ置換グアニジノ基、グアニジノアルキル
基などのような基により置換えられることができ： （ｄ）　　Ｒａ−Ｃｏ　−： （ｅ）　　Ｒａ−Ｃ０−０例えばアセトキシ基、フェニ
ルカルボニルオキシ基、スクシノ イルオキシ基及びペンシルカルボニル オキシ基； （ｆｌ　　Ｒａ−０−Ｃｏ−０例えばメトキシカルホニ
ルオキシ基； （ｇｌ　　Ｒａ　−Ｓ−例えば−８ｌ（、ＣＨ３５−１
］工↓ ・　（０）ｎ ニルチオ基、ベンジルチオ基、及びヘ テロシクロチオ基特に Ｒａ ■ （ｈｌ　　Ｒａ−０−ｃｏ−例えばフェニルオキシカル
ボニル基又はナフチルオキシカルボ ニル基； （ｉ）　　Ｒａ　−８−Ｃ８−０−： （ｊ）　　　Ｒａ　−Ｃｏ−８−： （ｋ）　　ＲａＲｂＮ−Ｃｏ−８−１ＲｂＦｉＲａで定
義されているものであるがＲａと同じであっても異なっ
てもよい； （ｌｌ　　ＲａＲｂＮ−Ｃｏ−８−： （ｍｌ　　Ｒａ　Ｒｂ　Ｎ−１例えば−ＮＨ２、−Ｎ（
ＣＨｓ　）　２、Ｎ−（２−クロロエチル）アミノ基で あり、Ｒａ及びＲｈは互圧結合し複素環基、例えば ′ｒ １式中、−〇は５−シアノトリアゾ ール−１−イル基、４−メトキシカル ボニルテトラゾール−１−イル基のよ うな窒素含有複素環及びその誘導体を 表わす。）の一部を形成することがで き； （ｎ）　　Ｒａ−Ｃ０”Ｎ’Ｒｂ−１例えばアセタミド
基；（ｏ）　　ＲａＲｂＮ−Ｃｏ−ＮＲｃ　−（Ｒｅは
Ｒｈと定義され、Ｒｂ　　と同−又は異々ることができ
る。）、例えばカルバモイルアミノ 基； （ｐ）　　ＲａＲｂＮ−Ｃｏ　−： ’　Ｒａ、　Ｒｈ、　　Ｒｅは互いに結合し、ピリジニ
ウム、３−メチルピリジニウム、４−メチルピリジニウ
ム、３−クロロ ピリジニウム、３−ブロモピリジニウ ム、３−ヨードピリジニウム、４−力 ルバモイルビリジニウム、４−（Ｎ− ヒドロ主ジメチルカルバモイル）ピリ ジニウム、４−（Ｎ−カルボメトキシ カルバモイル）ピリジニウム、４− （Ｎ−シアノカルバモイル）ピリジニ ウム、４−カルボキシメチルピリジニ ウム、４−ヒドロキシメチルピリジニ ラム、４−トリフルオロメチルピリジ ニウム、キノリニウム、ピコリニウム 及びルチジニウムのよう々複素環基の 一部を形成することができる；を表わ す。

好ましいＡは （ａ）　　Ｒａ　−Ｃｏ　Ｏｌ例えばアセトキシ基及び
ベンゾイルオキシ基； （ｂ）　　Ｒａ　Ｒｂ　Ｎ　−ＣＯ−０−１例えばベン
ジルアミノカルボニルオキシ基及びＮ、Ｎ− ジメチルアミノカルボニルオキシ基； Ｉｃ）　　ＲａＯＣｏ、−ＣＩＨ２ＮＲｂ　Ｃｏ　Ｏ＝
、例えばＣＰ−メチルベンジルオキシカルボニ ル）メチルアミノカルボキシ基、カル ボキシメチルアミノカルボキシ基又は メトキシカルボニルメチルアミノカル ボキシ基； （ｄｌ　、　Ｒａ−８，−１例えば ↓ （０）ｎ Ｈ３ ■ である。

ＣＴ（２Ａ　　基の代表例はメトキシメチル、ｎ　−プ
ロポキシメチル、メチルチオメチル、アセトキシメチル
、プロピオニルオキシメチル、ベンゾイルオキシメチル
、（ｐ−クロロベンゾイル）オキシメチル、スクシノイ
ルオキシメチル、ＣＰ−メチルベンゾイル）オキシメチ
ル、ピバロイルオキシメチル、（１−アダマンチル）−
力ルポキシメチル、フ゛タノイルオキシメチル、カルバ
モイルオキシメチル、（ｎ−メチルカルバモイル）オキ
シメチル、（ｎ−エチルカルバモイル）オキシメチル、
Ｃｎ、　−＜　２−クロロエチル）−力ルバモイル〕オ
キシメチル、（ｎ−フェニルカルバモイル）オキシメチ
ル、Ｃｎ−（カルボキシメチル）−力ルバモイル〕オキ
シメチル、（ｎ−ｐ−ヒドロキシスルホニルフェニル−
カルバモイル）オキシメチル、ｐ−カルボキシメチルフ
ェニルカルバモイルオキシメチル、メトキシカルボニル
オキシメチル、イソブタノイルオキシメチル、シクロフ
゛チルカルボニルオキシメチル、カルバモイルチオメチ
ル、（エトキシチオカルボニル）チオメチル、（ｎ−プ
ロポキシチオカルボニル）チオメチル、（シクロペンタ
ンオキシチオカルボニル）チオメチル、メチルチオメチ
ル、Ｎ、Ｎ−ジエチルチオカルバモイルチオメチル、Ｎ
−メチル−ピペラジニウム−１−チオカルボニルチオメ
チル、Ｎ、Ｎ−ジメチルピペラジニル−１−チオカルボ
ニルチオメチル、２−フロイルチオメチル、イソチオウ
ロニウムメチル、（５−メチル−１，３，４−チアジア
ゾール−２−イル）チオメチル、ｐ−１リルスルホニル
チオメチル、２−ベンゾチアゾロチオメチル、メシルオ
キシメチル、１−メチル−１，２゜３．４−テトラゾリ
ル−５−チオメチル、トシルオキシメチル、スルファモ
イルオキシメチル、１−ナフトイルオキシメチル、２−
フリル−アセトキシメチル、シンナモイルオキシメチル
、ｐ−ヒドロキシシンナモイルオキシメチル、ｐ−スル
ホシンナモイルオキシメチル及びＩＲ：２８−エポキシ
プロピルホスホニルオキシメチル、アミノメチル、アセ
タミドメチル、カルバモイルアミノメチル、Ｎ。

Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ（２−クロロエチル）ア
ミノメチル、５−シアノトリアゾール−１−イル−メチ
ル、４−メトキシカルボニルトリアゾール−１−イル−
メチルの各基である。

より好ましいＡは （ａ）　　Ｒａ−Ｃｏ−０特に Ｏ−ＣＣ）Ｔ２ＮＣＯＯｔ−Ｂｕ　　：ＩＩ　　　　１ 　　ＣＨ３ （ｂ）　　ＲａＨＮ−ＣＯ−０、特にペンシルアミノカ
ルボニルオキシ基、Ｎ、Ｎ−ジメチ ルアミノカルボニルオキシ基、又はＬ 若しくはＤ型の−ＱＣ−ＮＨＣＨＣＯＯＨ：夏 アルキル （ｃ）　　ＲａＯ−Ｃｏ−ＣＨ２ＮＨ−Ｃｏ−０−（Ｒ
ａは■、ベンジル基又は０１〜６アルキル基である。）
； （ｄ）前に定義したＲａ　−Ｓ　−； である。

Ｒ１は： （ａ）　　水素： （ｂｌ　　　Ｒａ： （。）Ｒａ−８−： ↓ （０）ｎ （ｄ）ＲａＯ−； （ｅ）　　　ＲａＣ００−： （ｆ）　　　ＲａＣ０Ｓ　−： （ｇ）　　シアノ基； （ｈ）　　−８ｏ３Ｈ： （ｉｌ　　−８Ｏ２ＮＲｆＲｇ　（Ｒｆ及びＲｇは下で
定義する通りである。）： （ｊｌ　　−０−Ｃｏ−ＯＲｅ　（Ｒ，ｅは下で定義す
る通りである。）； （ｋ）　　−０−Ｃｏ　ＳＲｅ： （１１−０−Ｃｏ　＝ＮＲｅ　　； （ｍ）　　ハロゲン： （ｒ＋）　　Ｒｄ（Ｃ＝Ｚ）−（式中２は酸素又は硫黄
でありＲｄけ水素、ハロゲン、水酸基、Ｒａ　−８−１
ＲａＲｂＮ　　、アルキル基、ア〔５５） リール基、アラルキル基、ベンジルオ キシ基、アルコキシ基又はアリールオ キシ基のようなＲａＯ、例えばフェノキシ基、ピロール
オキシ基、フリルオキ シ基及びチェニルオキシ基、アリキル チオ基又はアリールチオ基である。）、これらの置換基
の例は−ＣＯＲｅ　、　−ＣＯＯＲｅ　。

−ＣＯ８Ｒｅ　、　−Ｃ８ＳＲｅ　、−ＣＯＮＨ２、−
Ｃ８ＮＨ２、−Ｃ８Ｒｅ　、　−ＣＯＮＨＲｅ　、　−
Ｃ８ＮＨＲｅ　、　−ＣＯＮＲｆＲｇ及び−Ｃ８ＮＨＲ
ｅ　（式中Ｒｅは水素、直鎖又は分枝状銀のアルキル基
又は１〜６ 個の炭素原子のハロアルキル基、前に 定義したようなアリール基及びアラル キル基であシそしてＲｆ及びＲｇはＲｅを表わしＲｅと
同−又は異なることが できる。）であシ： ↑ （ｏ）　　−ｆＯ）ｔ　−Ｐ　−Ｙ　。

直 Ｃ式中ｔはＯ又は１、Ｙ及びＷは同一 又は異なり、Ｒｅ　、　−０Ｒｅ　、　−ＮＲｆＲｇ　
ｓｅ ■ 一■−ＣＨ−Ｃ０ＯＨ、−ＮＲ２−ＮＲｆＲｇ　。

Ｒｅ −ＮＲｒＮ＝ＣＲｆＲｇ　、　　−ＮＲｅ−Ｃ−ＮＲｆ
Ｒｇ　。

ｚ　　　　　　　ｚ　　　　゛ −ＮＨ−ＣＺＲｅ　、　　−ＮＨＣ−ＮＲｆＲｇ　、　
　ＮＣ＝Ｚ　。

−０ＣＯＲｅ及び−Ｎ３を表わす。）；（１））　　Ｒ
，ＩＮＨ−Ｃ式中、Ｒ８は（１）　　式−Ｃｏ（ＣＨ）
ｍ（ＣＨ，）ｑＲ’のアシル基Ｒｇ Ｃ式中ｍ及びｑは独立に０〜４の整 数であり、Ｒ４はＲａ又はＲａＥであ り、ここでＲａは前に定義した通シ であシＥは一〇−１−Ｓ−１又は−ＮＨ−であり例えば
： （１）ｍ及びｑが共に０Ｏ場合は、ア シル基はＲａ−Ｃｏ−又はＲａ０−Ｃｏ−で表わされ、
そのようなアシル基の 代表例は、Ｒａがメトキシ基、工 トキシ、ベンジル、Ｐ−ヒドロキ シベンジル、３−又は４−ニトロ ベンジル、Ｐ−アミノベンジル、 ０−アミノベンジル、ｍ−アミノ ベンジル、０−メチルスルホニル、 ０−メチルスルフィニル、又はＰ −メチルチオベンジル、Ｐ−カル ボキシメチルベンジル、Ｐ−カル バモイルメチルベンジル、ｍ−フ ルオロベンジル、ｍ−ブロモベン ジル、Ｐ−クロロベンジル、Ｐ− メトキシベンジル、Ｐ−アミノメ チルベンジル、水素、メチル、エ チル、シアノメチル、２−ペンテ ニル、ｎ−アミル、ｎ−ヘプチル、 フェネチル、ジフルオロメチル、 トリフルオロメチル、ジクロロメ チル、ジブロモエチル、　１−（３ −メチルイミダゾリル）メチル、 ２−又は３−（５−カルボキシメ チルチェニル）メチル、２−又は ３−（４−カルバモイルチェニル） メチル、２−又は３−（５−メチ ルチェニル）メチル、２−又は３ −（５−メトキシチェニル）メチ ル、２−又は３−（４−クロロチ アミル）メチル、２−又は３− （５−スルホチェニル）メチル、 ２−又は３−（５−カルボキシチ アミル）メチル、３−（１，２゜ ５−チアジアゾリル）メチル、３ −（４−メトキシ−１，２，５− チアジアゾリル）メチル、２−フ ジルメチル、２−（５−ニトロフ ジル）メチル、３−フリルメチル、 ２−チェニルメチル、及びテトラ ゾリルメチルの各基であるそれで ある； （ｉｔ）　　ｍがＯの場合には、アシル基が式 ％式％ 置換基司ＣＨ２）　ｔ　”’Ｒａ　　の代表的々構成員
はアリルチオメチル、アリル アミノメチル、フェニルチオメチ ル、ブチルメルカプトメチル、α 一クロロクロチルメルカプトメチ ル、フェノキシメチル、フェニル アミノメチル、フェノキシエチル、 フェノキシブチル、フェノキシベ ゾリル、ジフェノキシメチル、ジ メチルメトキシメチル、ジメチル ブトキシメチル、ジメチルフェノ キシメチル、４−グアニジノフェ ノキシメチル、４−ピリジルチオ メチル、ＣＰ−（カルボキシメチ ル）フェノキシ）メチル、（Ｐ− Ｃカルボキシメチル）フアミルチ オ）メチル、２−チアゾリルチオ メチル、ＣＰ−（メチルチオ）フ エノキシ）メチル、（０−（メチ ルスルフィニル）フェニルチオ） メチル、（Ｐ−（カルボキシ）フ エノキシ）メチル、（ｍ−（カル ボキシ）フェニルチオ）メチル、 ＣＰ−Ｃカルボキシメチル）フェ ノキシ）メチル、（０−（カルボ キシメチル）フェニルチオ）メチ ル、２−ピリミジニルチオメチル、 フェネチルチオメチル、１−（５゜ ６．７．８−テトラヒドロナフチ ル）オキソメチル、６，８−ビス （メチルチオ）オクタノイルの各 基である： （ｉｉＤ　　ｑが０の場合には、アシル基は式 ％式％ Ｃ式中、Ｒａは上で定義した通り であり、Ｒｇはアミノ基、水酸基、 アジド基、カルバモイル基、グア ニジノ基、アルカノイルオキシ基、 ハロゲン、Ｃ８〜６アルキルスルホ ニルアミノ基、テトラゾリル基、 Ｃ１〜６アルキルスルホニル基、 Ｃ８〜６アルキルスルフイニル基又 はＣ１〜６アルキルチオ基、カルボ キシ基、カルバルコキシ基ガどの ような基である。）で表わされ、 置独基−ＣＨＲａの代表的な構成員 Ｒｇ はα−アミノベンジル、α−アミ ノ−２−チェニル、α−メチルア ミノベンジル、α−アミノ−β− メチルチオプロピル、α−アミノ −３又は４−クロロペンシル、α 一アミノー３又は４−ヒドロキシ ベンジル、α−アミノ−２，４− ジクロロベンジル、α−アミノ− ３，４−ジクロロペンシル、 Ｄ（Ｉ−α−ヒドロキシベンジル、 α−カルボキシペンシル、α−ア ミノ−３−チェニル、α−アミノ −２−チェニル、Ｄに）−α−アミ ノ−３−クロロ−４−ヒドロキシ ベンジル、ＤＣ−）−α−アミノ−３ −チェニル、１−アミノシクロへ キシル、α−（５−テトラゾリル） ベンジル、α−アミノ−スルオニ ルペンシル、α−メチルスルホニ ルアミノ−３−チェニル、α− （Ｎ−メチルスルホニルアミノ） ベンジル、ＤＨ−α−グアニジノ ＝２−チェニル、Ｄ（→−α−グア ニジノペンシル、α−グアニルウ レイドペンシル、α−ヒドロキシ ベンジル、α−アジドベンジル、 α−フルオロベンジル、４−（５ 一メトキシー１，３−オキサジア ゾリル）アミノメチル、４−（５ 一メトキシー１，３−オキサシリ ル）ヒドロキシメチル、４−（５ 一メトキシー１，３−オキサジア ゾリル）カルボキシメチル、４− （５−メトキシ−１，３−チアゾ リル）アミノメチル、４−（５− メトキシ−１，３−チアゾリル） ヒドロキシメチル、４−（５−メ トキシー１，３−チアソ゛リル）カ ルボキシメチル、２−（５−クロ ロチェニル）−アミノメチル、２　　　　　　［−（５
−クロロチェニル）ヒドロ キシメチル、２−Ｃ５−クロロチ アミル）カルボキシメチル、３− （１，２−チアゾリル）アミノメ チル、３−　（４、２−チアゾリル） ヒドロキシメチル、３−（１，２ 一チアゾリル）−カルボキシメチ ル、２１１．４−チアゾリル） 一アミノメチル、２−（１，４− チアゾリル）−ヒドロキシメチル、 ２−（１，４−チアゾリル）カル ボキシメチル、２−ベンゾチェニ ルアミノメチル、２−ベンゾチェ ニルヒドロキシメチル、２−ベン ツ゛チェニルカルボキシメチル、２ −アジドオクチル−３−フェニル 一３〜アジドメチル、α−ヒドロ キシスルホニルベンジル、及びα 一ホスホノベンジルの各基である； ２）Ｒ−ａＳＯ２−１例えばＲａ５Ｏ２ＮＨ−はベンゼ
ンスルホンアミド、エチルス ルホンアミド、トリフルオロメチル スルホンアミド、フェニルメタンス ルホンアミド、２，５−ジメチルベ ンゼンスルホンアミド、４−クロロ ベンゼンスルホンアミド、４−メト キシベンゼンスルホンアミドなどの ような置換されない又は置換された アルキル又はアリールスルホンアミ ドである； （３）　　Ｒａ５Ｏ２（ＣＨ（Ｒｅ））ｋ　　（式中、
ｋは１〜４）、例えばＣＩ（ａｓＯ２ＣＴ（（ＣＨ３）
　−及びＣ６Ｈ，５Ｏ２ＣＨ−である。

好捷しくけ、Ｒ３は： （１）水素： ｆ２）　　ＲｌＬ−（ＣＨ２）　ｑ　−Ｃ（式中、Ｒａ
は（ａ）　　水素； （ｂ）　　メチル基又はトリフルオロメチル基、シアノ
メチル基又はメトキシメチル基 のような置換されたメチル基； （ｃｌ　　チェニル基： （ｄ）　　フェニル基： （ｅ）　　モノ−又はジ置換フェニル基又はチェニル基
（置換基は塩素、臭素、フッ 素、ニトロ基、Ｃ１〜６アルキル基及びＣ，〜６アルコ
キシ基から成る群より選ばれる。） であり、ｑは０又は１であり；そして （３）　　Ｒａ　−Ｅ−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ−（式中、Ｅ
は酸素又は硫黄、Ｒａ及びｑは前に定義した通りである
。）である。　　　　　０ 更により好捷しくけ、Ｒ３はＲａ−Ｃ−であり、 Ｒａは： （１）トリフルオロメチル基； （２）　　メチル基； （３）　　メトキシ基； （４）水素； （５）ベンジル基； （６）　　フェニル基； （７）２−チェニルメチル基； （８）　　フェニルチオメチル基； （９）　　フェノキシメチル基； （１０）　　ペンシルオキシ基；又は （１１）　　ＮＣＣ）（２ＳＣＩ（２−：から成る群よ
シ選ばれる。

本発明の好ましい具体例においては、 Ｒ１は： （ａ）　　　０Ｒａ−： （ｂ）　　ＣＩ−６アルキル基： （ｃ）　　Ｒａ　　Ｓ−； ↓ Ｃ０）ｎ （Ｃ＋）　　フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードのよ
うなハロゲン：又は； （ｅ）　　水素： （ｆ）　　フェニル基のよりなＣ６〜、。アリール基： （ｇ）　　ＲｉがＨ，Ｃ，〜６アルキル基又はハロＣ１
〜６アルキル基であるＲ３−Ｃｏ−ＮＨ：である。

本発明のよシ好ましい具体例においては、Ｒ１は： （ａ）Ｃ＋〜３アルキル基： （ｂ）　　水酸基： （ｃ）　　−０Ｒａ、但しＲａは： （１）Ｃ＋〜６アルキル基、特にメチル基、エチル基、
ｎ−プロピル基： （２１＝ＣａＨ，＋； （３１−ＣＨ２Ｃ”６Ｈ，： （４］　　−ＬＣ’Ｈ２ＣＨ，Ｃ６Ｈ，：又は（５］　
　−Ｃ−Ｒｈ　（式中、Ｒｈは水素、ＣＩ〜６アルキル
基、フェニル基、置換され た又は置換されていないベンジル基、 又はＣＨ３ＮＨ−、Ｃ２Ｈ，ＮＨ−のようなＣ８〜Ｇア
ルキルアミノ基）； （ｄ）ハロゲン特にＣ２はＦ； （ｅ）　　　５Ｏ２Ｒｈ　：又は （ｆｌ　　フェニル基； （ｇ）ハロＣ１〜６アルキルーＣ’０−ＮＴ（、例えば
ＣＦ３−Ｃ０−ＮＨ−： Ｒ２は（ａｌＩ（； （ｂｌ　　−ｏ−ｃ、〜６アルキル基特に−ＯＣＨ，：
（ｃ）　　ハロゲン特にα若しくはＦ；又は（ｄ）　　
’ｃ、〜６アルキル基； であシ、好ましくはＲ２はＨである。

Ｑｌ及びＣ２は独立に： （１）水素； （２）Ｃ１〜６アルキル基、特にメチル基、エチル基、
イソプロピル基、ｎ−ペンチル基又はｎ−ヘキシル基； （３）ハロＣＩ〜６アルキル基特にクロロ又はフルオロ
Ｃ１〜６アルキル基；又は （４）　　ヒドロキシ０１〜６アルキル基：（５）　　
メチレン基又は置換されたメチレン基特にＣＩ＝６アル
キルメチレン基；置換すれていない又は置換されたフェ
ニルメチレン基；フェニルチオメチレン基；フェニルス
ルフィニルメチレン基又はフェニルスルホニルメチレン
基； （６）Ｃ，〜６アルコキシＣ１〜６アルキル基；（７）
　　アラルキル基特に置換されていない又は置換された
ベンジル基又はフェネチル基； （８）置換されていない又は置換されたフェニルチオＣ
１〜６アルキル基、フェニルスルホニルＣ１〜６基； （９）置換されていない又は置換されたフェノキシＣ重
〜６アルキル基； （１ｏ）置換されてい力い又は置換されたフェニルアミ
ノ０８〜６アルキル基；又は （１１）　　−ＣＨ２−Ｃ０−０−Ｒｈ　：であり、好
ましいＱ、及びＣ２は独立に：（１）　　水素； （２）Ｃ１〜６アルキル基； （３）置換された又は置換されていないメチレン基； （４）置換されていない又は置換されたフェニルチオＣ
１へ、６アルキル基又はフェニルスルホニルＣ１〜。ア
ルキル基； （５）　　アラルキル基；又は （６）　　−ＣＨｚ−Ｃｏ−ＯＲｈ　：である。

更により好ましいＱ、及びＣ２は、独立に−（１）水素
： （７１）　　。

（２）　　メチル基、エチル基又はｉ−又はｎ　−プロ
ピル基： （３）　　メチレン基： （４）　　フェニルチオメチル基又はフェニルスルホニ
ルメチル基； （５）ペンシル基； （６）ｔ−ブトキシカルボメチル基又はカルボキシメチ
ル基； であり、 ＲはＲａであり：好ましくはＲは： （ａ）Ｈ： （ｂ）　　フェニル基又はＰ−メチルフェニル基又はＰ
−メトキシフェニル基のよう な置換されたフェニル基： （Ｃ１式 Ｃ式中、Ｘｌ、Ｘ、は独立にＨｌ ｏｃＨ３、−ｃｏｏＨ，ｃ　、〜６アルキル基、Ｃ７２
） −ＣＯＯＣ＋〜６アルキル基、−ＣＩ（２ＣＯＯＨ。

−ＣＨ２ＣＯＯＣ＋〜。アルキル基などである。）のペ
ンシル基： である。

本発明の化合物は、米国特許第４，４５９，４０５号、
第４．２９７．４８８号、第４．．２６０，５９８号、
第４．３１６．８４２号、第４，０３５，３５９号、及
び第４，２３４，５７９号に記載されたような公知のβ
−ラクタムカルボン酸から製造することができる。

式 のテトラゾリル誘導体を得るためには、セファロスポリ
ン又はペニシリン−４−カルボン酸を当該技術分野でよ
く知られた通常の方法例えば、周辺温度、適当な溶媒中
で、良好な脱水剤、例えばジシクロへキシルカルボジイ
ミド（ＤＣＣ）の存在下で酸をアミンで処理するととて
より得られる。次いで、得られるアミドを、有機塩基、
例えばピリジンの存在下で適当々試剤例えば、五塩化リ
ン／メタノール／ナトリウムアジドで順次処理する。反
応は通常無水条件下、非プロトン性溶媒中で実施される
。

本発明の化合物に導かれる全反応は次の工程図に要約す
ることができる。

（ａｌ　Ｔ−ＣｏＯＨ−＋Ｔ−Ｃ−ＮＨ−Ｌ　、図中り
は保護基、例えば （ａ）　　Ｐ→トキシペンシル （ＰＭＢ） （ｂ）ｐ−ｔ−フ゛トキシカルボ ニルベンジル （ｃｌ　　他の適当に置換 されたベンジル基 を表わす。

０　　　　　　　　　、Ｔ　　　　　　　　　　　　　
　Ｔ（Ｉｌ 工程（ｃ）に示したように、−族テトラゾリル構造が構
成されると、公知のＮ−アルキル化、Ｎ−アリル化又は
Ｎ−アシル化の方法により式（Ｉ）の化合物に変換され
る。

本発明は又、活性化合物として式（Ｉ）の化合物、特に
特別に好ましい化合物を患者の炎症を治療する方法にも
関する。

式（Ｉ）の化合物は抗炎症抗変性活性を持ち、又ヒトの
顆粒球エラスターゼのタンパク分解機能を有効に抑制す
ることにより、下の第二衣に示すように浮腫及び肉芽腫
組織形成の予防及び阻害に有効であるととが認められた
。

／／　　　　ＰＭＢ−０−ＣＯ−ＣＨ，ＮＨ−ＣＯ−０
−／／　　　　Ｈ−０−ＣＯ−ＣＨ２ＮＴ（−ＣＯ−０
−ｔｔ　　　　）（ＯＣＯＣＨ２ＮＨＣ０−０−ｔｔ　
　　　ＣＨ３−０−Ｃｏ−ＣＨ２ＮＨ−Ｃｏ−０−ｔｔ
　　　　ＣＨ３−ｃＱ−ｏ− ＰＭＢ　　　　　　　　　　　　　　　　　ＨＯ，３Ｐ
ＭＢ　　　　　　　　　　　　　　　　Ｔ（０，０７Ｈ
Ｈ５，Ｏ ＰＭＢ　　　　　　　　　　　　　　　　　ＨＯ，８Ｐ
ＭＢ　　　　　　　　　　　　　　　　ＣＨｓ　　　　
Ｏ，１プロトコル 析試薬： ０．０５Ｍ　　ＴＥＳ（Ｎ−トリス〔ヒドロキシメチル
〕メチルー２−アミノ−エタンスルホン酸）緩衝液、ｐ
ｎ　７．５゜ ０．２ｍＭＮ−ｔ　　Ｂｏｃ−アラニル−アラニル−プ
ロリル−アラニン−ｐ−ニトロアニリド（ＢｏＣ−ＡＡ
ＰＡＮ）。

基質を調整するため、最初に固形物（分子量５５０）を
１０．０ｒｎ１．のＤＭＳＯに溶解した。

次いでｐ■７．５の緩衝液を添加して最終液量を１０′
□Ｉゴとした。

エラスターゼ活性を含むヒトの多形核白血球（ＰＭＮ）
の粗抽出液。

使用直前、ＤＭＳ　Ｏに溶解した被験阻害剤（セファロ
スポリンスルホンエステル）。

分析方法　・ キュベツト中１．０−の０．２　ｍＭ　Ｂｏｃ　−ＡＡ
ＰＡＮに、阻害剤を添加した又は添加していない０．０
１〜０．１−のＤＭＳ　Ｏを添加した。混合後、試験化
合物の存在による自然発生的な加水分解を検出するため
４１０ｍμで測定を行った。次いで０．０５ｒｎｌのＰ
ＭＮ抽出液を添加し、４１０ｒｈμにおけるΔＯＤ／分
を測定し記録した。ベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ）モデ
ル３５分光光度計を使用した。

結果 結果はＥＤ５０ｓすなわち０時間から２分間における酵
素活性の５０係阻害に要するマイクログラム／ミリリッ
トル（Ｍｇ／ｍ）で表わした有効な投与量で報告した。

注解 粗ＰＭＮ抽出液中のエラスターゼ活性は、各々の調製物
で変動した。各々の新しいバッチについて対照を併行し
、活性に応じて測定方法中で加えられる容積を調整した
。

従って式（Ｉｌの化合物は、気腫、リウマチ様関節炎、
骨関節炎、痛風、気管支炎、感染性関節炎、リウマチ熱
等のような疾患における炎症を軽減し痛みを除去するの
に使用することができる。

炎症、熱又は痛みの治療のためには弐■の化合物は通常
の無毒の医薬的に受容し得る担体、補助薬及びビヒクル
を含む単位投与形体で経口的、局所的、非経口的又は吸
入噴霧により又は直腸的に投与することができる。ここ
で使用する非経口的の用語は皮下注射、静脈注射、筋肉
注射、胸骨内注射又は注入法を含む。マウス、ラット、
ウマ、イヌ、ネコ等の温血動物の治療に加えて、本発明
の化合物はヒトの治療に有効である。

活性成分を含む本医薬組成物は経口使用に適した形、例
えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性懸濁液、
分散性粉末又は顆粒、エマルジョン、硬又は軟カプセル
、又はシロップ又はエリキシルとするととができる。経
口使用に用いる組成物は医薬組成物の製造の技術分野で
公知のいずれかの方法で製造することができ、そのよう
な組成物は製剤的に優美且つ美味な製剤を作るために甘
味剤、香味剤、着色剤及び保存剤から成る群より選ばれ
る一つ又はそれ以上の材料を含むととができる。錠剤は
無毒の医薬的に受容し得る錠剤の製造に適した賦形剤と
混合した活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば炭
酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウ
ム又はリン酸ナトリウムのような不活性の希釈剤、トウ
モロコシ殿粉又はアルギン酸のような顆粒化剤及び崩壊
剤、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴムのような結合
剤及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタ
ルクのよう々滑沢剤であることができる。錠剤は、コー
ティングしないか又は公知の方法でコーティングするこ
とができ、それにより消化管内での崩壊と吸収を遅らせ
、長時間に渡って持続する作用を作り出すことができる
。

例えば、グリセリルモノステアレート又はグリセリルジ
ステアレートのような時間遅延材料を使用することがで
きる。

経口作用のだめの処方は又、活性成分を不活性の固形希
釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカ
オリンと混合した硬ゼラチンカプセル、又は活性成分を
水又は油性培地、例えば落花生油、流動パラフィン、又
はオリーブ油と混合した軟ゼラチンカプセルに存在させ
ることができる。

水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合
した活性成分を含むことができる。そのような賦形剤は
懸濁剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース
、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、
トラガカントゴム及びアラビアゴムであり、分散剤又は
湿潤剤は天然のリン脂質、例えばレシチン、又はアルキ
レンオ牛シトと脂肪酸の縮合生産物例えばポリオキシエ
チレンステアレート、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪
族アルコールの縮合生産物、例えばヘプタデカエチレン
オキシセタノール、又はエチレンオキシドと脂肪酸及び
ヘキシトールから得られる部分エステルとの縮合生産物
例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレート
、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水
物から得られる部分エステルとの縮合生産物、例えばポ
リオキシエチレンソルビタンモノオレートとするととが
できる。前記水性懸濁液はまた、一つ又はそれ以上の保
存剤、例えばエチル、又はｎ　−プロピル、ｐ−ヒドロ
主ジベンゾエート、一つ又はそれ以上の着色剤、一つ又
はそれ以上の香味剤、及び一つ又はそれ以上の甘味剤例
えば蔗糖又はサッカリンを含むことができる。

油性懸濁液は活性成分を植物油例えば落花生油、オリー
ブ油、ゴマ油又はココナツツ油、又は流動パラフィンの
ような鉱物油に懸濁して処方することができる。油性懸
濁液は増粘剤例えば密ロウ、硬パラフィン又はセチルア
ルコールを含むことができる。上に挙げたような１１味
剤、及び香味剤を美味なる経口製剤を作るために添加す
ることができる。これらの製剤はアスコルビン酸のよう
な抗酸化剤を添加することにより保存することができる
。

水の添加により水性懸濁液を製造するのに適した分散性
粉末及び顆粒は活性成分を分散又は湿潤剤、懸濁剤及び
一つ又はそれ以上の保存剤と混合して製造する。適当な
分散又は湿潤剤及び懸濁剤はすでに上で述べたような物
である。付加的な賦形剤、例えば甘味剤、香味剤及び着
色剤を添加することもできる。

本発明の医薬組成物はまた、水中油滴型エマルジョンの
形とすることができる。油層は植物油、例えばオリーブ
油又は落花生油、又は流動パラフィンのような鉱物油、
又はこれらの混合物とするととができる。適当な乳化剤
は、天然のゴム例えばアラビアゴム又はトラガカントゴ
ム、天然のリン脂質例えば大豆レシチン、及び脂肪酸及
びヘキシトール無水物から得られるエステル又は部分エ
ステル例えばソルビタンモノオレート、及び前記部分エ
ステルのエチレンオキシドとの縮合生産物例えばポリオ
キシエチレンソルビタンモノオレートである。エマルジ
ョンは又甘味剤及び香味剤を含むとともできる。

シロップ及びエリキシルは甘味剤、例えばグリセリン、
プロピレングリコール、ソルビトール又は蔗糖と処方す
るととができる。そのような処方はまた、保護剤、保存
剤及び香味剤及び着色剤を含むととができる。医薬組成
物は無菌の注射可能な水性又は油性懸濁液の形とすると
とができる。との懸濁液は上述の適当な分散又は湿潤剤
及び懸濁剤を使用して公知の方法で処方することができ
る。無菌の注射可能な製剤はまた、無毒の非経口的に受
容し得る希釈剤又は溶媒中での例えば１゜３−ブタンジ
オール中の溶液として無菌の注射可能な溶液又は懸濁液
とすることができる。

受容し得るビヒクル及び溶媒には水、リンゲル（Ｒｉｎ
ｇｅｒ　）　　溶液及び等張性食塩溶液がある。その上
、無菌の不揮発性油は溶媒又は懸濁用媒体として使用さ
れる。この目的のためには合成モノ又はジグリセリドを
含む任意のブランドの不揮発性油を使用することができ
る。その上、オレイン酸のような脂肪酸は注射用製剤に
使用される。

式（Ｉ）の化合物は１だ、薬剤の直腸内投与のための生
薬の形で投与するとともできる。とれらの組成物は通常
温度では固形であるが直腸内温度では液体となり、その
ため直腸内で融解して薬剤を放出する適当な無刺激性賦
形剤と薬剤を混合することにより製造することができる
。そのような材料はココアバター及ヒホリエチレングリ
コールである。

局所使用のためには抗炎症剤を含むクリーム、軟膏、ゼ
リー、溶液又は懸濁液を使用すＣ８８） る。

１日当シ体重にｇ当り０．２１ｎｇ〜１４０＃１９の投
与量水準Ｃ１日当り患者１人当り１０　ｍｇ〜７１）が
上に示した条件の治療に有用である。

例えば、１日当り体重に２当り約０．５〜５０ｒｑ（１
日尚シ患者−人当り２５ｍｇ〜３．５ｊｉ’）の化合物
の投与により炎症は有効に治療され、下熱及び鎮痛活性
が発現する。好便に毎日体重にｇ当り約２ｍｇ〜約２０
　ｍ９　（１日当り患者１人肖り５０〜〜１グ）の投与
は高度に有効な結果を産む。

単一投与形体を作るために担体材料と組み合せることの
できる活性成分の量は治療を受ける患者及び個別の投与
方法により異なる。

例えば、ヒトの経口投与に用いる処方、担体材料の適当
且つ好便な量と組み合せたｓＴｎｇ〜５グの活性成分を
含むことができ、担体材料は全組成物の約５〜９５％の
範囲で変動させることのできる。単位投与形体は一般に
約２５ｑ〜５００■の活性成分を含む。

しかしながらいずれかの個別の患者の投与量水準は使用
する個別化合物の活性、年令、体重、一般健康状態、性
別、食事、投与時間、投与経路、***速度、薬剤の組み
合せ及び治療を受ける個別疾患の重篤塵によって異なる
ことを理解すべきである。

実施例１ 工程Ａ：３−アセトキシメチル−７α−メト酸の製造 ｔ−ブチル　３−アセトキシメチル−７α−メトキシ−
３−セフェム−４−カルボキシレート（９，３ｆ）をあ
らかじめ冷却したトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１００
ｍｌりに溶解し０℃で１時間攪拌した。揮発物質を最初
に真空下で次いで窒素気流下で除去した。残留物を二塩
化メチレンに取り、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、蒸発して６，５りの３−アセトキシ
メチル−７α−メトキシ−３−セフェム−４−カルボン
酸を得た０ ３−アセトキシメチル−７α−メトキシ−３−セフェム
−４−カルボ゛ン酸（６，５グ）を乾燥ジオキサン（１
００ｍ／）に溶解し、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（
３，９９）及びジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣ
Ｃ）（７，Ｏｒ）を添加した。３０分後トリエチルアミ
ン（６ｍｌ！　）を添加し、更に１５分後、ジオキサン
（１０ｍｇ）中Ｐ−メトキシベンジルアミン（６，５１
ｎりを添加した。１時間後反応液を５０ｍ１の２規定Ｎ
Ｃ／！を含む酢酸エチル及び水の混液中で急冷した。層
を分離し酢酸エチル層を水、重炭酸ナトリウム溶液及び
ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発し
た。残留物を４０〜６０％酢酸エチル−ヘキサンの溶媒
グラジェントを使用してフラッシュクロマトグラフを行
い、５．６ｔの３−アセトキシメチル−７α−メトキシ
−［Ｎ−（１−ｐ−メトキシベンジル）−力ルバモイル
〕−２−セフェムを得た。ＮＭＲ（ＣＤα、）：δ＝　
２．０５（ｓＬ３１Ｈ；　３．５２（ｓ）３　Ｈ；　３
．８１１ｓ１３　Ｈ；　４．．２〜４．．８（ｍ）６　
）（：　５．１４（ｓ）１　’Ｈ；６．４９（ｓ）　Ｉ
　Ｈ：　６．８５　（広いｓ　）　Ｉ　Ｈ：　７．０（
ＡＢｑ　）　４　Ｈ。

ｐ−ｔ−フ゛トキシカルボニルベンジルアミンを使用し
て上の工程を繰り返し、３−アセトキシメチル−７α−
メトキシ−４−［Ｎ−（Ｐ−ｔ−〕゛トトキシカルボニ
ルベンジカルバモイルシー２−セフェムを得た。ＮＭＲ
（ＣＤＣ１３）　：δ２．０７（ｓ）３　Ｈ；　３．５
２　（ｓ’）３Ｈ：４．４５（ｄｄ）２Ｈ：４．６２（
広い５）ＩＨ：４．６４（ＡＢｑ）ｚＨ；４．８６（広
い５）ＩＨ；５．１４（広い５）ＩＨ：６．５０（広い
ｓ　）　Ｉ　Ｈ：　７．２２　（広いｔ　）　Ｉ　Ｈニ
ア、　３　６　（ｄ）　２　）（：　　７．９　８　（
ｄ）　２　Ｈ。

３−アセトキシメチル−７α−メトキシ−４−［Ｎ−（
ｐ−メトキシベンジル）カルバモイルクー２−セフェム
（３，８グ）をＣＤの３（６０ｒｎｌ）に溶解し窒素ガ
ス下水浴中で冷却した。ピリジン（４，５ｍｌりを添加
し、次いで五塩化リン（４，Ｏｆ）をゆっくり添加した
。

反応液を激しく攪拌し、１時間に渡って室温まで昇温さ
せた。反応液を再び冷却し、ピリジン（４，５ｍｌり次
いでメタノール（４５Ｉｎｌ）を添加した。１５分後塩
化アンモニウム（２，５２）及びナトリウムアジドＣ３
，０グ）を添加した。反応液を室温で２時間激しく攪拌
し、次いで２規定Ｈαの５０１ｎｌを含む二塩化メチレ
ン及び水の混合物中で急冷した。二塩化メチレン層を分
離し、水、重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥し蒸発した。残留物を４０〜５０
係酢酸エチル／ヘキサンの溶媒グラジェントを使用して
フラッシュクロマトグラフを行って３０１の３−アセト
キシメチル−７α−メトキシ−４−（１−（ｐ−メトキ
シベンジル）テトラゾール−５−イルヨー２−セフェム
を得た。ＮＭＲ（ＣＤα２）：δ１．’７６　（ｓ）　
３　Ｈ；３．４９（ｓ１３　Ｈ：　４．３８（ＡＢｑ）
’２　Ｈ：４．６４（ｓ）ＩＨ：　５．６７（ｓ）ＩＨ
：　５．７０　（ＡＢｑ）２Ｈ；６．６４（ｓ）Ｉ　Ｈ
：　７．１５　（ＡＢｑ　）　４Ｈ・３−アセトキシメ
チル−７α−メトキシ−４、−［Ｎ　−（ｐ−〕゛トト
キシカルポニルベンジルルバモイル〕−２−セフェムか
ら出発して同じ方法をくり返し、３−アセトキシメチル
−７α−メトキシ−４−〔１−（Ｐ−ｔ−ブトキシカル
ボニルベンジル）テトラゾール−５−イルヨー２−セフ
ェムを得た。ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！３）：δ１．５８（ｓ
）９　Ｈ：　２．０６（ｓ）３　Ｈ：３．４６（ｓ）３
Ｈ；　４．４６　（ＡＢｑ　）　２）（；４．５９ｆｓ
）Ｉ　Ｉ（：　４．６１１ｓ）Ｉ　Ｈ；’　５．８１　
（広い５）ＩＨ：５．８５（ＡＢｑ）２Ｈ：６．６７（
広いＳ）Ｉ　Ｈ；　７．２１　（ａ）　２　Ｈ：　ｓ、
　０４　（ｄ）　２　Ｈ。

ド 二塩化メチレン（１０ｒｎｌ）中３−アセトキシメ、チ
ルー７α−メトキシ−４−〔１（Ｐ−メトキシベンジル
）テトラゾール−５−イルヨー２−セフェム（３３０ｍ
ｇ　）の溶液に８０係ｍ−クロロ過安息香酸（’４６０
＃Ｉｆ）を添・加しく９５） た。反応液を室温で２４時間攪拌し、次いで重炭酸ナト
リウム及び亜硫酸ナトリウム溶液中で急冷した。ニ塩化
メチリン層をブラインで洗浄し硫酸ナトリウム上で乾燥
した。ピリジン（２滴）を添加して２−セフェム生産物
を完全に３−セフェムに変換し溶媒を蒸発した。生産物
を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して２４０　ｍ９の
３−アセトキシメチル−７α−メトキシ−４−［１−（
１）−メトキシベンジル）テトラゾール−５−イル〕−
３−セフェムー１．１−ジオキシドを得た。ＮＭＲ（Ｃ
Ｄα３）：δ２．００（ｓ）３　Ｈ：　３．５７（ｓ１
３Ｈ：３．８２（ｓ１３Ｈ：　３．８４　（ＡＢｑ　）
２’Ｈ：　４．０６（ＡＢｑ）２）Ｔ：４．６８（広い
ｓ　）　Ｉ　Ｈ：５．２１（ｄ）　Ｉ　Ｈ；　５．５６
　（広い５）ＩＨニア、０８（ＡＢｑ）４Ｈ。

３−アセトキシメチル−７α−メトキシ−４−（Ｎ−（
ｐ　　ｔ−ブトキシカルボニルベンジル）テトラゾール
−５−イル〕−２−セフエムから出発して方法をくり返
し、３−アセトキシメチル−７α−メトキシ−４−〔１
−（ｐ　　ｔ−ブトキシ力ルボニ／Ｌベンジル〕゛テト
ラゾール−５−イルヨー２−セフェム−１，１−ジオキ
シドを得た。ＮＭ　Ｒ（ＣＤＣＪ！３）：δ１．６０（
ｓ）９　Ｈ：　１．９８（ｓ）３　Ｈ；　３．５６（ｓ
）３Ｈ：３．８８（ＡＢｑ）２Ｉ（：４．１８（ＡＢｑ
）２）Ｔ：４．６８（広いｓ）’ＩＨ：５．２０（ｄ）
ＩＨ：５．６４（ｓ）２　Ｈ：　７．４４（ｄ）２　Ｈ
；　８．０５（ｄ１２　Ｈ。

ＴＦＡ（５ゴ）及びアニソール（１ゴ）中３−アセトキ
シメチルー７α−メトキシ−４−（、１−（ｐ−メトキ
シベンジル）テトラゾール−５−イル〕−３−セフェム
ー１．１−ジオキシド（２００ｑ）の溶液を４５〜５０
℃で２時間加熱した。揮発物を真空下、次いで窒素気流
中で除去した。残留物を二塩化メチレンに取り、冷型炭
酸ナトリウムで抽出した。水層を酢酸エチルの存在下２
規定ＨＣｌでｐＨ２〜３に酸性化した。酢酸エチル層を
分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し
蒸発した。残留物をエーテルですりつぶし沢過して１２
０ｍｇの３−アセトキシメチル−７α−メトキシ−４−
（テトラゾール−５−イル）−３−セフェム−１，１−
ジオキシドを得た。ＮＭＲ（アセトン−δ６）：δ２．
０４（ｓ）３　Ｈ：　３．６３（ｓ）３　Ｈ：　４．３
３　（ＡＢｑ）２Ｈ：４．９２（ＡＢｑ）２Ｈ：５．３
０（ｄ）ＩＨ：５．４６（広い５）ＩＨ。

実施例２ ＤＭＦＣ５ｍ）中３−アセトキシメチルー７α−メトキ
シ−４−（テトラゾール−５−イル）−３−セフェム（
２００ｍｇ　）の溶液にエチルジイソプロピルアミン（
２００μｔ）、ヨウ化ナトリウム（１０ｍｆｉ　）及び
臭化−ｐ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ベルジル（３０
０〜）を添加した。４時間後反応物をエーテルに注入し
、希ＨＣＪ！溶液、水、重炭酸ナトリウム溶液及びブラ
インで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し蒸発した。残
留物を２　Ｘ　１０００μｍの分取用薄層板上で５０％
酢酸エチル／ヘキサンで溶離して異性体の混合物を得た
。

所望の異性体を分取用薄層板上で１５％酢酸エチル／二
塩化メチレンを用いて分離し１８０■の３−アセトキシ
メチル−７α−メトキシ−４−（，２−（ｐ−ｔ−〕゛
トトキシカルボニルベンジルトラゾール−５−イル）−
３−セフェム−１，１−ジオキシドを得た。ＮＭＲ（’
ＣＤα３）：δ１．６０（ｓ）９　Ｈ：　２．０６（ｓ
１３　Ｈ；３．６２（ｓ）３　Ｈ：　３．６２（ｓ）３
　Ｈ：　３．９８　（ＡＢｑ）２Ｈ：４．８０（ＡＢｑ
、）２）Ｔ；４．９０（広い５）ＩＨ：　５．２２（ｄ
）ＩＨ：　　５．８８（ＡＢｑ）２Ｈニア、　４２（ａ
）ｚ　Ｈ：　　ｓ、　ｏ　４（ｄ）２）（。

実施例３ ムー１．１−ジオキシド ３−アセトキシメチル−７α−メトキシ−４−［：２−
（ｐ−ｔ−ブトキシカルボニルベンジル）テトラゾール
−５−イルヨー３−セフェム−１，１−ジオキシド（１
６０ｍｇ　）をアニソール（、０，５ｍｌ）及び予め冷
却したＴＦＡｒｌＯｒｎりに溶解し、０℃で１時間攪拌
した。

揮発物を真空下で除去し残留物を２　Ｘ　１０００μｍ
の分取用ＴＬＣ板上で１！１酢酸エチル／ヘキサン中１
係酢酸で溶離して１２０ｍｇの３−アセトキシメチル−
７α−メトキシ−４−〔２−（ｐ−ヒドロキシカルボニ
ルベンジル）テトラゾール−５−イル〕−３−セフェム
−１．１−ジオキシドを得た。ＮＭＲ（アセトン−α６
　）：δ２．００（ｓ）３　Ｈ：　３．６０（ｓ）３　
Ｈ：４．２８（ＡＢｑ）２Ｈ：４．８０（ＡＢｑ）２）
Ｔ：５．２４（ｄ）Ｉ　Ｈ：　５．４２　（広い５）Ｉ
Ｈ：６，１５（ｓ）　２　Ｈ：　７．５４　（広いｓ　
）　２　Ｉ（：　８．１０　（広い５）２Ｈ。

３−アセトキシメチル−７α−メトキシ−４−［１−（
ｐ−ｔ−ブトキシカルボニルベンジル）テトラゾール−
５−イルヨー３−セフェム−１，１−ジオキシドを使用
して方法を＜シ′返し、３−アセトキシメチル−７α−
メトキシー４−（１−（ｐ−ヒドロキシカルボニルベン
ジル）テトラゾール−５−イルヨー３−セフェム−１，
１−ジオキシドを得た。

ＮＭＲ（アセトン−δ６）；δ１．９８（ｓ）　３　Ｈ
：３．５２（ｓ）３　Ｈ：　４．３４　（ＡＢｑ　）　
２Ｈ：４．４６（Ａ、Ｂｑ）２Ｈ；５．２９（ｄ）ＩＨ
：５．４６（広いｓ　）　Ｉ　Ｈ，：　５．８６（ｓ）
２Ｈ：　７．５６（ｄ）２Ｈ；８、０６　（ｄ）　２　
Ｈ。

実施例４ ３−アセトキシメチル−７α−メトキシ−２−メチル−
４−（テトラゾール−５−イル）工程Ａ：ｔ−ブチル３
−アセトキシ−７α−メトキシ−２−メチル−３−セフ
ェ ム−４−カルボキシレートの製造 乾燥ジメチルホルムアミド（４０ｍ＃）中ｔ−ブチル３
−アセトキシメチル−７α−メトキシ−２−メチル−３
−セフェム−４−カルボキシレート−１β−オキシド（
２，３６？）の溶液を０℃で無水塩化第一スズ及び塩化
アセチル（６，５ｍＪ）で処理した。０℃で３０分間攪
拌後溶液を氷水に注入し、エーテルで３回抽出した。合
併した抽出液を水で１回重炭酸ナトリウム溶液で２回、
飽和食塩水で２回、順次洗浄した。硫酸ナトリウム上で
乾燥後、溶媒を回転蒸発により除去してｔ−ブチル３−
７セトキシー７α−メトキシ−２−メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート（２，２５Ｓ’）を２α−及
び２β−異性体の混合物（３：１）の黄色油状物として
得た。

ＮＭ　Ｒ（ＣＤＱＩ！ｓ　）　：δ１．５０．１．５６
（９Ｈ。

ｓ　）　：　１．５２　（３Ｈ，ｄ　、　Ｊ＝７Ｈｚ　
）　。

２．１２　（３Ｈｓ　）　：　３．５７　、３．６０　
（３］Ｈ。

ｓ）：３．６１（ＩＨ，ｍ）：４．６０（ＩＨ。

ｄ　、　Ｊ＝１．５Ｈｚ　）　：　４．７６　：　４．
９２　（２Ｈ。

ＡＢｑ　、　Ｊ＝１２Ｈｚ　）　：　５．０　（ＩＨ、
ｄ　。

Ｊ＝１．５１ＦＴｚ）。

製造 ｔ−ブチル３−アセトキシメチル−７α−メトキシ−２
−メチル−３−セフェム−４−力、ルポキシレート（２
，２５ｆ）を実施例１の工程ＡからＥまでのそれと同様
な方法で処理して３−アセトキシメチル−７α−メトキ
シ−２−メチル−４−（テトラゾール−５−イル）−３
−セフェム（９０り）を得た。ＮＭＲ（ＣＤ（δ３）：
　　δ　１．６８：１．７６（３Ｈ，ｄ。

Ｊ＝７Ｈｚｐｌ：３）：２．０８：２．１１（３Ｉ（。

ｓ　　、　　１　　：、３　　）　　：３．ｓｓ　　（
３Ｈ，ｓ　　）　　：’３．８６　　：４、２０　　（
Ｌ　Ｈ、ｑ　　＋　　Ｊ　”　７Ｈｚ　　ｙ　　３　　
：　　１　　）　　：４．８２　　：　　４，８６　　
（ＩＨ、ｄ　　、Ｊ＝１２Ｈｚ’＋１：３）：５．３０
（ＩＨ，広いｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ　　）　　：　　４．９
６　　（Ｉ　Ｈｔ　　ｄ　　、Ｊ　””　４．５　Ｈｚ
　　）　　：５．２４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）。

実施例５ 臭化ベンジル（０，３９ｍｇ）及び油状分散物中６０係
水素化ナトリウム（３９ｍ９　）を乾燥ジメチルホルム
アミド（３ｍ１）中３−アセトキシメチルー７α−メト
キシ−４−（１−ｐ−メトキシベンジル−テトラゾ゛−
ルー５−イル）−３−セフェム−１，１−ジオキシド（
３００〜）に窒素ガス下−５０℃で添加した。１時間に
豆ってゆっくり溶液を加温して０℃に至らしめ次いで飽
和塩化アンモニウム及び氷の中に注入した。この混液を
酢酸エチルで３回抽出した。合併した抽出液を水（３回
）及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥した。溶媒を回転蒸発により除去し、残留物を分
取用薄層クロマトグラフにより精製して３−アセトキシ
メチル−２−ベンジル−７α−メトキシ−４−（１−ｐ
−メトキシベンジル−テトラゾール−１−イル）−３−
セフェム−１，１−ジオキシド（８０η）をガラス状固
形物として得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＪ３）　：　ａ　１．８８　（３Ｈ、ｇ
’）　：３．３０（３Ｈ，ｓ）：３．０３：３．４’０
（２ＨαＡＢｑ　、　Ｊ＝ｉ　６．４Ｈｚ　）　：　３
．７２　（ＩＨ。

ｄ　、　Ｊ−１，５Ｈｚ　）　：　３．９’４　（ＩＨ
、ｔ　、　Ｊ＝４Ｈｚ）：４．１８〜４．４０（２Ｈｓ
ｍ）：５．０８　（ＬＨ、ｄ　、　Ｊ＝１．５Ｈｚ　）
　：　５．２４　：５．４８　　（２Ｈ、ＡＢｑ　　、
Ｊ＝１　５Ｈｚ　　）：　　６．８６（２Ｈ、’　ｄ　
、　Ｊ＝７．Ｈｚ　）　；　７．１８〜７．４０（７Ｈ
、ｍ　　）　　・ 実施例６ ２０−の２−プロパツール中２．８ｆ（６，５ミリモル
）の３−アセトキシメチル−７α−メトキシ−４−（１
−、−メトキシベンジルテトラゾール−５−イル）−２
−セフェムの溶液を穏やかに加熱して調製した。チタニ
ウム（ＩＶ）イソプロポキシド（２ｒｎｌ！、６．７ミ
リモル）を溶液に添加し、フラスコを窒素ガス下５０〜
５５℃の浴中で加熱した。１時間後反応混合物を酢酸エ
チルで希釈し水に注入した。層を分離し、水層を酢酸エ
チルで抽出した。合併した酢酸エチル層を水、飽和食塩
水で洗浄し、乾燥した。濃縮した戸液を３０〜４０ｑｌ
）アセトン−ヘキサンを使用してクロマトグラフを行い
、１．９６ｒ（７８％収率）の３−ヒドロキシメチル−
７α−メトキシ−４−’（■−ｐ−メトキシベンジル−
テトラゾール−５−イル）−２−セフェムを得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤα、）：δ３．４８（ｓ、３Ｈ）：３
．８（、ｓ　、３Ｈ１：３．９６（ｍ、２Ｈ）：４．６
２（ｂＢ、ＩＩ（）：４．７（ｂｓ　、ＩＩ（）；５．
６４（ｂｓ、ＩＨ）；５．７３（ＡＢｑ、Ｊ−１４）（
ｚ、　２’Ｈ）　：６．５　（ｂｓ　、　Ｉ　Ｈ）　：
６、９３．　（ｄ　ｙ　Ｊ　”’　８　Ｈｚ　、２　’
ＦＴ　）　：　７．３６（ｄ　、Ｊ＝８Ｈｚ　、’２Ｈ
）。

実施例７ ベンジルイソシアネート（０，２１ｄ　、　１．７ミリ
モル）を３１Ｒ１の二塩化メチレン中０．４５ｆ（１，
１６ミリモル）の３−ヒドロキシメチル−７α−メトキ
シ−４−（１−ｐ−メトキシベンジル−テトラゾール−
５−イル）−２−セフェムの溶液に添加した。４−ジメ
チルアミノピリジン（３ｍｇ　）を添加し、溶液を還流
下で加熱した。１．５時間後、反応混合物を二塩化メチ
レンで希釈し水に注入した。層を分離し、水層を二塩化
メチレンで抽出した。

合併した有機層を重炭酸ナトリウム溶液、飽和食塩水で
洗浄し、乾燥した。ｐ液を濃縮し、残留物を２０〜５０
係酢酸エチル−ヘキサンを使用してクロマトグラフを行
い、０．３４グ（５６％収率）の３−（Ｎ−ベンジルカ
ルバモイルオキシメチル）−７α−メトキシ−４−（１
−ｐ−メトキシベンジル−テトラゾール−５−イル）−
２−セフェムを得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ３．４８　（ａ　、　３Ｈ
）；３、．６７　（ｓ　、３　Ｈ）　：　４．１〜４．
７　（ｍ　＋　６　Ｈ）　：５、．６８（ｂｓ、ＩＨ）
：５．７２（ＡＢｑ、Ｊ＝１４］Ｈｚ、２Ｈ）；６．６
４（ｂｓ　、ＩＨ）：６．８８　　（ｄ　、Ｊ＝８Ｈｚ
　　、２Ｈ）：　　７ｙ２〜７，５（ｍ　　＋　　７　
Ｈ）。

実施例８ ３−（Ｎ−ベンジル−カルバモイルオキシ−実施例１．
工程りに記載した方法に従って、０．３４Ｆの３−（Ｎ
−ベンジル−カルバモイルオキシ−メチル）−７α−メ
トキシ−４−（１−ｐ−メトキシベンジル−テトラゾー
ル−５−イル）−２−セフェムを変換して０．３１の３
−（Ｎ−ベンジル−カルバモイルオキシ−メチル）−７
α−メトキシ−４−（１−ｐ−メトキシベンジル−テト
ラゾール−５−イル）−３−セフェム−１，１−ジオキ
シドを得た。’ＨＮＭＲ（アセトン−ａ６）δ３．５３
（ｓ　、３Ｈ）：３．８２（ｓ　、３Ｈ）：４．１〜４
．６（ｍ、６Ｈ）；５．２８　（ｄ、Ｊ　＝　２　Ｈｚ
　。

ＬＨ）：　５．４６　　（ｂｓ　　、ＩＨ）；　　５．
６１　（ｂｓ。

２ＦＩ）：６．９６（ｄ、Ｊニ８Ｈｚ、２］Ｈ）ニア、
３−７．５　　（ｍ　、　７　Ｈ）　。

実施例９ ３−（Ｎ−ベンジル−カルバモイルオキシール）−７α
−メトキシ−４−（１−ｐ−メトキシベンジル−テトラ
ゾール−５−イル）−３−セフェム−１，１−ジオキシ
ド（１１０巧）を実施例１、工程Ｅと同様の方法で処理
して４３〜の３−（Ｎ−ベンジル−カルバモイルオキシ
−メチル）−７α−メトキシ−４−（ＩＨ−テトラゾー
ル−５−イル）−３−セフェム−１，１−ジオキシドを
得た。

’Ｉ−ＩＮ−ＭＲ，（アセトン−ｄ６）：δ３，６２（
ｓ。

３’ｆ（）　：　４．１〜４．６　（ｍ　、　４Ｈ）　
：　４．９２（ＡＢｑ　　、Ｊ＝１３Ｈｚ　　、２Ｈ）
’　；　　５．２８　（ｂｓ。

］、　ＩＨ）　　：　　５．４７　　（ｂ　ｓ　　ｔ　
Ｉ　Ｈ）　　：　　７．　Ｏ（ｂ　ｓ　　ｅｌ）（）ニ
ア、３６　　（ｍ、５Ｈ）。

実施例１〇 −５−イル）−３−セフェム−１，１−ジオキシド ２０ｍ１のテトラヒドロフラン及び１．１−のピリジン
中１．７１グ（４，４ミリモル）の３−ヒドロキシメチ
ル−α−メトキシ−４−（１−ｐ−メトキシベンジル−
テトラゾール−５−イル）−２−セフェムの溶液を水浴
中で冷却した。塩化チオニル（０，５ｒｎＩ！、６．４
ミリモル）を５分間に亘って溶液に滴下添加した。

１５分間攪拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し冷水
に注入した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した
。合併した酢酸エチル層を実炭酸ナトリウム溶液、水、
１．２規定ＨＣＪ！、飽和食塩水で洗浄し乾燥した。Ｐ
液を濃縮して１．５４′？の残留物を得た。

残留物を１５＋＋＋Ａ’の二塩化メチレンに溶解し、１
．５１グ（８０係、７ミリモル）のｍ−クロロ過安息香
酸を数回に分けて添加した。反応混合物を一夜攪拌後、
二塩化メチレンで希釈し重炭酸ナトリウム溶液に注入し
た。層を分離し、水層を二塩化メチレンで抽出した。有
機層を合併した。亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水
で洗浄し乾燥した。ｐ液を濃縮し、残留物を熱二塩化メ
チレンに溶解した。溶液を涙過し冷却し、３０係酢酸エ
チル−ヘキサンを添加して結晶化を開始した。得られる
黄色結晶を濾過し乾燥して０．７７ｆの３−クロロメチ
ル−７α−メトキシ−４−（１−ｐ−メトキシベンジル
−テトラゾール−５−イル）−３−セフェム−１，１−
ジオキシドを得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤα、）δ３．５８（ａ、３Ｈ）：３．
８２　（、ｓ　、　３Ｈ）　：　３．５〜４．２　（ｍ
　、　４Ｈ）；４．６６（ｂｓ　、１］Ｈ）：５．２（
ｄ　、Ｊ＝２Ｈｚ。

１］Ｈ）：５．５７（ＡＢｑ　、Ｊ＝１４Ｈｚ　、２Ｈ
）：６．９２　（ｄ　、　Ｊ＝８Ｈｚ　、　２Ｈ）　：
　７．２５　（ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｔ（）。

実施例１１ 一テトラヒドロー５，６−シオキソー２−メ１．５−の
水に溶解した７８〜（０，４８ミリモル）の１　’ｙ　
２　、５　、６−チトラヒドロー５゜６−シオキソー３
−メルカプト−２−メチノし−ａＢ−トリアジンの溶液
を８５ｒｎｇ（１ミリモル）の重炭酸ナトリウムを添加
しガから調整シた。３ｄのアセトン中２１０■（０，４
８ミリモル）の３−クロロメチル−７α−メトキシ−４
−１１−ｐ−メトキシベンジル−テトラゾール−５−イ
ル）−３−セフェム−１゜１−ジオキシドの溶液をこれ
に添加した。反応混合物を窒素ガス下で一夜攪拌後、暗
黄色溶液を濃縮した。残留物を７係重炭酸ナトリウム溶
液で希釈し、エーテルで洗浄した。水溶液を酢酸エチル
の存在下、濃Ｈαで中和した。層を分離し、水層を酢酸
エチルで抽出した。合併した酢酸エチル層を水、飽和食
塩水で洗浄し乾燥した。ろ液を濃縮した残留物を酢酸エ
チルで再結した１　６８　ｒｑ　（６３％収率）の７α
−メトキシ−３−（［：（１，２，５゜６−テトラヒド
ロ−５，６−シオキソー２−メチル−ａｓ　−トリアジ
ン−３−イル）チオコメチル）−４−（１−ｐ−メトキ
シ−ベンジル−テトラゾール−５−イル）−３−セフェ
ム−１，１−ジオキシドを得た。

’Ｉ（ＮＭＲ（アセトン−ｄｆｉ　）δ：３，５６（ｓ
。

３Ｈ）：３．７７（ｓ　、３Ｈ）；３．８３（ｓ　。

３Ｈ）　：　４．Ｏ〜４；７　（ｍ　、　４Ｈ）　：　
５．２９（ｂｓｔｌＨ）：５．４８（Ｍ　、１］Ｈ）：
５．７２（ｍｙ２Ｈ）：６．９７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ。

２Ｈ）ニア、４３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ　　、２Ｈ）。

実施例１２ イル）−３−セフェム−１，１−ジオキシド７０ｒｎｇ
（０，１２ミリモル）の７α−メトキシ−３−［：［（
１，２，５，６−テトラヒドロ−５，６−シオキソー２
−メチル−ａｓ−トリアジン−３−イル）チオコメチル
〕−４−（１−ｐ−メトキシベンジル−テトラゾール−
５−イル）−３−セフェム−１，１−ジオキシドに２．
５　ｍｌの冷トリフルオロ酢酸及び０．５ｄのアニソー
ルを添加した。溶液を窒素ガス下５５°の浴中で加熱し
た。１．５時間後、暗色溶液を冷却し、真空下で濃縮し
た。残留物を重炭酸ナトリウム及びエーテルに溶解した
。層を分離し、有機層を重炭酸ナトリウムで抽出した。

合併した水層をエーテルで洗浄した。水層を酢酸エチル
の存在下濃ＨＣｌで中和した。層を分離し水層を酢酸エ
チルで抽出した。合併した有機層を飽和食塩水で洗浄し
乾燥した。ｐ液を真空下で濃縮した。残留物を逆相Ｃ−
１８’ＨＰＬＣカラム上で０，２係トリフルオロ酢酸を
含む３０チアセトニトリル−水を使用してクロマトグラ
フを行い、３７ｍグ（６７チ収率）の７α−メトキシ−
３−［：［（１，２，５，６−チトラヒドロー５゜６−
シオキソー２−メチル−ａｓ−トリアジン−３−イル）
チオコメチル］−４，−（ＩＨ−テトラゾール−５−イ
ル）−３−セフェム−１，１−ジオキシドを淡黄色固形
物として得た。’Ｉ（ＮＭＲ（アセトン−ａａ）δ３．
５６（ｓ　＋　３　Ｈ）　：　３．７４　（ｓ　ｔ　３
　Ｈ）　：　３．９〜４．７（ｍ、４Ｈ）；５．２４（
ｓ、１）（）：５．３２　（ｂｓ　、　Ｉ　Ｈ）　：　
４．８〜５．５．（広い、２Ｈ）。

実施例１３ ３−（Ｎ−ベンジル−カルバモイルオキシ−メチル）−
７α−メトキシ−４−（ＩＩ（−チー３−アセトキシメ
チルｌα−メト キシ−２−セフェム−４−カルボキ サミドの製造 冷トリフルオロ酢酸（２０ｍ）及びアニソール（５ｒｎ
ｌ）に２．８２ｆ（８，２ミリモル）の３−アセトキシ
−メチル−７−メトキシ−３−セフェム−４−カルボン
酸−ｔ−ブチルエステルを添加した。溶液を水浴中で冷
却した。

０．５時間後、浴温を３５°以下に保ちながらトリフル
オロ酢酸を真空下で除去した。残留物を７チ重炭酸ナト
リウム溶液に溶解し、エーテルで洗浄した。水層を酢酸
エチルの存在下濃ＨαでｐＨ２に酸性化した。合併した
有機層を水、飽和食塩水で洗浄し乾燥した。ろ液を濃縮
した。

残留物を２０ｒｎ１．のジオキサンに溶解し、１．１５
９’（１０ミリモル）のＮ−ヒドロキシスクシンイミド
及び２，０６９（１０ミリモル）のＤＣＣを添加した。

溶液を激しく攪拌した。

１５分後２．１ｍｇ（１５ミリモル）のトリエチルアミ
ンを添加した。３０分後５−のジオキサン中２．４７（
１１，８ミリモル）の２，４−ジメトキシベンジルアミ
ン及び２，１ｍｌ！（１５ミリモル）のトリエチルアミ
ンを含む懸濁液を添加した。１．５時間後反応混合物を
酢酸エチル及び１．２規定Ｈαで希釈した。溶液を濾過
し、Ｆ液を分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。有
機層を合併し、水、重炭酸ナトリウム溶液、飽和食塩水
で洗浄し乾燥した。

涙液を濃縮し残留物をフラッシュカラム上で３０〜５０
％酢酸エチル／ヘキサンを使用してクロマトグラフを行
い、Ｎ−（２，４−ジメトキシペンシル）−３−アセト
キシメチル−７α−メトキシ−２−セフェム−４−カル
ボキサミド（１，７５Ｆ、４８％収率）を黄色油状物と
して得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤα３）δ２．０３（ｓ　、
３Ｈ）：３．５（ｓ　、３Ｈ）：３、’８１（ｓ、３Ｈ
）；３．８４（ｓ、３Ｈ）：４．２〜４．８　（ｍ　、
　５Ｈ）　：　４．７９　（ａ　、　ＩＩＨ）；５．０
８　（ｓ　、　ＩＨ）　：　６．４〜６．５　（ｍ　、
　３Ｈ）：６．８８（広いｇ　＊　Ｉ　Ｈ）　：　７．
１７　（ｄ　、Ｊ　＝７　Ｈｚ　、　Ｉ　Ｈ）　。

２５ｒｎｌのクロロホルム中１．７５　ｆ　（３，９ミ
リモル）のＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−
アセトキシ−７α−メトキシ−２−セフェム−４−カル
ボキサミドの溶液に、２−のピリジン及び１．６６ｆ（
８ミリモル）の五塩化リンを添加した。溶液を激しく攪
拌した。１時間後、すべての五塩化リンが溶解した。フ
ラスコを水浴中で冷却し、２　ｍｌのピリジン及び３．
５−のメタノールを添加した。

溶液を１５分に亘って室温まで昇温させた。

ナトリウムアジド（１，３ｒ、２０ミリモル）及びＮＨ
４α（１，’０７グ、２０ミリモル）を添加した。反応
混合物を１時間激しく攪拌後、二塩化メチレンで希釈し
、溶液を１．２規定ＨＣｌに・注入した。層を分離し、
水層を二塩化メチレンで抽出した。合併した有機層を水
、重炭酸ナトリウム溶液、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し
た。涙液を濃縮し、残留物をフラッシュカラム上で５０
〜６０係酢酸エチル−ヘキサンを使用してクロマトグラ
フを行い、１．１７２（６５係収率）で３−アセトキシ
−７α−メトキシー４−　（１−２’　　、４’−ジメ
トキシベンジル）テトラゾール−５−イル）−２−セフ
ェムを得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）、δ１．８５　
（ｓ　、３Ｈ）：　３．４９（ｓ　、３Ｈ）；３．８２
（ｓ、３Ｈ）：３．’８４（ｓ、３Ｈ）：４．２８（ｄ
、Ｊ＝１３Ｈｚ、ＩＨ）；４．５４（ｄ　　ｙ　　Ｊ　
＝１３　Ｈｚ　ｓ　　Ｉ　Ｈ）　　：　　４．６４　　
（ｓ　　ｔＩＨ）：４．７５（ｓ、１）（）：５．６６
（ｓ。

２Ｈ１：　　５．９　　（ｓ　　、　　ＩＨ）　　；　
　６．５〜６．６　　（ｍ　。

２Ｈ）：６．６！５（ｓ、ＩＨ）？７．３２（ｄ。

Ｊ＝７Ｈｚ、ＩＨ）。

２０ｍ１のプロパツール中１．１７　ｆｔ’（２，５ミ
リモル）の３−アセトキシメチル−７α−メトキシ−４
−［：１−（２’　　、４’　−ジメトキシベンジル）
テトラゾール−５−イルツー２−セフェムの溶液をおだ
やかに加熱しながら調製した。チタニウム（ＩＶ）イソ
プロポキシド（０，８ｍｇ、２．７ミリモル）を溶液に
添加し、フラスコを窒素ガス下５０〜５５°の浴中で加
熱した。１時間後反応混合物を酢酸エチル中で希釈し、
水に注入した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し
た。合併した酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄し、
乾燥した。

濃縮したＦ液をフラッシュカラム上で５０〜６０チ酢酸
エチル−ヘキサンを使用したクロマトグラフを行い、０
．６５ｆ（６２％収率）の３−ヒドロキシメチル−７α
−メトキシ−４−（１−（２，４−ジメトキシベンジル
）テトラゾール−５−イルツー２−セフェムを得た。’
）ＴＮＭＲ（ＣＤα３）δ３．４８（ｓ。

３　Ｈ）　：　３．８２　（ｓ　、３　Ｈ）：　３．８
４　（ｓ　、ｒ３Ｈ）　：　４．０　（ｍ　、　２Ｈ）
　：　４．６２　（ｓ　。

ＩＨ）：４．７６（ｓ、ＩＨ）：５．６６（ＡＢｑ。

Ｊ＝１６Ｈｚ、２Ｈ）：６．０４（ｓ、ＬＨ）：６．５
〜６．６（ｍ、３Ｈ）ニア、３２（’ｄ　、Ｊ＝７Ｈｚ
、１）（）。

キシベンジル）テトラ／−ＪＬ、−５−イルヨー３−セ
フェム−１，１−ジ ローの二塩化メチレン中０．６５ｆ（１，５ミリモル）
の３−ヒドロキシメチルし一７α−メトキシ−４−（１
−（２’　　、４／　−ジメトキシベンジル）テトラゾ
ール−５−イルツー２−セフェムの溶液に、０．４４　
ｍｌ（３，５ミリモル）のベンジルイソシアネート及び
３　ｍｇの４−ジメチルアミノピリジンを添加した。溶
液を還流下で加熱した。３時間後、反応混合物を冷却し
、二塩化メチレンで希釈した。水、重炭酸ナトリウム溶
液、飽和食塩水で洗浄し、乾燥した。ｐ液を濃縮して１
．ｏｓｙの残留物を得た。

残留物を１５−の二塩化メチレンに溶解し、１．５ｆｒ
ＢＯ係、６．９ミリモル）のｍ−クロロ過安息香酸を数
回に分けて添加した。混合物を一夜攪拌した後、過剰の
亜硫酸ナトリウムを含む重炭酸ナトリウム溶液に注入し
た。

層を分離し、水層を二塩化メチレンで抽出した。合併し
た有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥した。濃縮し
たｐ液をフラッシュカラム上で５０〜６０ｅｆＩ）酢酸
エチル−ヘキサンを使用してクロマトグラフを行い、Ｑ
、　１．９　Ｆ（２２％収率）の３−（Ｎ−ベンジル−
カルバモイルオキシメチル）−７α−メトキシ−４−［
：１−（２’　　、４’　−ジメトキシベンジル）テト
ラゾール−５−イルツー３−セフェム−１，１−ジオキ
シドを得た。’Ｉ（ＮＭｆｔ（ＣＤα３）δ３．５　（
ｓ　＊３Ｈ）　：　３．６８　（ｓ　。

３）（）：３．７８　（ｓ　、３Ｈ）：３．９〜４．４
（ｍ、６Ｈ）：４，６８（ｓ、ＬＨ）：５．０４（広い
、ＩＨ）：５．１４（ｓ、ＩＨ）：５．５４　（ｓ　ｔ
　２）Ｔ）　：　６．４〜６．５５　（ｍ　。

２　Ｈ）　：　７．１〜７．４　（ｍ　、　６　Ｈ）　
。

ル）−３−セフェム−１，１−ジオ キシドの製造 冷トリフルオロ酢酸（２ｒｎｌ）及びアニソール（０，
５ｍ７りを９０　ｍｆ　（０，１９ミリモル）の３−（
Ｎ−ベンジル−カルバモイルオキシ−メチル）−７α−
メトキシ−４−（１−（２’。

４′−ジメトキシベンジル）−テトラゾール−５−イル
シー３−セフェム−１，１−ジオキシドに添加した。０
．５時間攪拌後、反応混合物を濃縮し、残留物を重炭酸
ナトリウム溶液に溶解した。それをエーテルで洗浄した
。

水層を酢酸エチルの存在下、濃Ｈαでｐｎ　２に酸性化
した。合併した酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し乾燥
した。ν液を濃縮し、残留物をエーテルですりつぶした
。白色固形物を沢過し洗浄して３７〜（４５係収率）の
３−（Ｎ−ベンジル−カルバモイルオキシメチル）−７
α−メトキシ−４−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）
−３−セフェム−１，１−ジオキシドを得た。”ＨＮＭ
Ｒ（アセトン−ａａ）δ３．６２　（ｓ　、３Ｈ）　：
４．１〜４．６　（ｍ　。

４Ｈ）：　４．９２　（ＡＢｑ　　、Ｊ＝１３Ｈｚ　　
、２Ｈ）：５．２８（ｂｓ、１１（）；５．４７（ｓ、
ＩＨ）ニア、０　　（ｂｒｓ、ＩＨ）ニア、３６（ｍ、
５Ｈ）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、無毒な医薬用担体及び構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼ （ I ） 〔式中、Ｔは （ａ）▲数式、化学式、表等があります▼；又は（ｂ）
   ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｎは０〜２の整数であり； Ｍは： （１）水素； （２）トリフルオロメチル基； （３）クロロ又はフルオロ； （４）−ＣＯＯＨ； （５）−ＣＨＯ；又は （６）−ＣＨ＿２Ａ、（式中、Ａは （ａ）水素； （ｂ）ハロゲン； （ｃ）−ＯＲａ、（式中、Ｒａは （１）Ｈ； （２）１〜１０個の炭素原子を持つ直 鎖又は分子状鎖アルキル基； （３）６〜１０個の炭素原子を持つア リール基； （４）３〜８個の炭素原子を持つシク ロアルキル基； （５）２〜１０個の炭素原子を持つア ルケニル基； （６）５〜８個の炭素原子を持つシク ロアルケニル基； （７）２〜１０個の炭素原子を持つア ルキニル基； （８）アルキル基、アリール基、アル ケニル基及びアルキニル基は前に 定義したようなアラルキル基、ア ルカリール基、アラルケニル基、 アラルキニル基、アルケニルアリ ール基又はアルキニルアリール基； （９）各ヘテロアリール環に１〜３個 のヘテロ原子Ｎ、Ｓ又はＯのいづ れか一つ又はそれ以上を含むモノ ヘテロアリール基、ジ又はポリヘ テロアリール基、又は縮合ヘテロ アリール基； （１０）ヘテロアリールアルキル基； （１１）ヘテロシクロアルキル基； （１２）ヘテロシクロアルケニル基； （１３）ハロＣ＿１＿〜＿６アルキル基；又は（１４）
   Ｃ＿１＿〜＿６アルケニルＣ＿１＿〜＿６アルキル基； であり、上の基（１）〜（１４）は置換されないか、又
   は水酸基、ニトロＣ＿１＿〜＿６アルキル基、Ｃ＿１＿
   〜＿６アルコキシ基、Ｃ＿１＿〜＿６アルカノイル基、
   Ｃ＿１＿〜＿６アルカノイルオキシ基、ハロゲン、シア
   ノ基、カルボキシル基、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル▲数式
   、化学式、表等があります▼、カルバモイル基、▲数式
   、化学式、表等があります▼、 （ｎは０、１又は２である）、アジド基、 カルバモイルオキシ基、カルボキサミド基、アミノ基、
   モノアルキルアミノ基、ジアル キルアミノ基、ハロアルキル基、カルボキ シアルキル基、カルバモイルアルキル基、 Ｎ−置換カルバモイルアルキル基、グアニ ジノ基、Ｎ−置換グアニジノ基、又はグア ニジノアルキル基によつて置換されること ができる。）； （ｄ）Ｒａ−ＣＯ−； （ｅ）Ｒａ−ＣＯ−Ｏ−； （ｆ）Ｒａ−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−； （ｇ）▲数式、化学式、表等があります▼； （ｈ）Ｒａ−Ｏ−ＣＯ−； （ｉ）Ｒａ−Ｓ−ＣＳ−Ｏ−； （ｊ）Ｒａ−ＣＯ−Ｓ−； （ｋ）ＲａＲｂＮ−ＣＯ−Ｏ−、（式中、ＲｂはＲａと
   定義され、但しＲａと同一か又 は異なることができる）； （ｌ）ＲａＲｂＮ−ＣＯ−Ｓ−； （ｍ）ＲａＲｂＮ−、（式中、Ｒａ及びＲｂは互いに結
   合し、複素環系 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、−Ｎは窒素含有複素環を 表わす。）の一部分を形成する。）； （ｎ）Ｒａ−ＣＯ−ＮＲｂ−； （ｏ）ＲａＲｂＮ−ＣＯ−ＮＲｃ−（式中、ＲｃはＲｂ
   と定義され、Ｒｂと同一か又は 異なることができる。）； （ｐ）ＲａＲｂＮ−ＣＯ−； （ｑ）ＲａＲｂＲｃＮ−である。）であり；Ｒ＾１は： （ａ）水素； （ｂ）Ｒａ； （ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼； （ｄ）ＲａＯ−； （ｅ）Ｒａ−ＣＯ−Ｏ−； （ｆ）Ｒａ−ＣＯ−Ｓ−； （ｇ）シアノ基； （ｈ）−ＳＯ＿３Ｈ； （ｉ）−ＳＯ＿２ＮＲｆＲｇ、（式中、Ｒｆ及びＲｇは
   下で定義した通りである。）； （ｊ）−Ｏ−ＣＯ−ＯＲｅ、（Ｒｅは下で定義した通り
   である。）； （ｋ）−Ｏ−ＣＯ−ＳＲｅ； （ｌ）−Ｏ−ＣＯ−ＮＲｅ； （ｍ）ハロゲン； （ｎ）Ｒｄ（Ｃ＝Ｚ）−、（式中、Ｚは 酸素及び硫黄であり、そしてＲｄは 水素、ハロゲン、水酸基、Ｒａ−Ｓ−、 ＲａＲｂＮ−、アルキル基、アリール基、 アラルキル基、ＲａＯである。）； （ｏ）▲数式、化学式、表等があります▼（式中、ｔは
   ０又は １であり、Ｙ及びＷは同一又は異な り、そしてＲｅ、−ＯＲｅ−、−ＮＲｆＲｇ、（式中、
   Ｒｅは、Ｈ、直鎖又は分枝 状鎖のアルキル基又は１〜６個の炭 素原子のハロアルキル基、前に定義 したようなアリール基又はアラルキ ル基を表わし、又Ｒｆ及びＲｇはＲｅ を表わし、Ｒｅと同一か又は異なる ことができる。）、 ▲数式、化学式、表等があります▼、−ＮＲ＿２−ＮＲ
   ｆＲｇ、 −ＮＲ＿２Ｎ＝ＣＲｆＲｇ、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、−ＮＣ＝Ｚ、 −ＯＣＯＲｅ及び−Ｎ＿３である。）； （ｐ）Ｒ＾３ＮＨ−、（式中、Ｒ＾３は （１）式▲数式、化学式、表等があります▼（式中 ｍ及びｑは独立に０〜４の整数、 Ｒ＾４はＲａ又はＲａＥ（Ｒａは前に定 義した通りであり、Ｅは−Ｏ−、 −Ｓ−、又は−ＮＨ−である。）であ る。）のアシル基； （２）ＲａＳＯ＿２−； （３）ＲａＳＯ＿２（ＣＨ（Ｒｅ））＿ｑである。）で
   あり； Ｒ＾２は（ａ）水素； （ｂ）−Ｏ−Ｃ＿１＿〜＿６アルキル基； （ｃ）ハロゲン；又は、 （ｄ）Ｃ＿１＿〜＿６アルキル基であり； Ｑ＾１、及びＱ＾２は独立に： （１）水素； （２）Ｃ＿１＿〜＿６アルキル基； （３）ハロＣ＿１＿〜＿６アルキル基； （４）ヒドロキシＣ＿１＿〜＿６アルキル基；（５）メ
   チレン基又は置換されたメチレン 基； （６）Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシＣ＿１＿〜＿６アルキ
   ル基；（７）アラルキル基； （８）フェニルチオＣ＿１＿〜＿６アルキル基又はフェ
   ニルスルホニルＣ＿１＿〜＿６基； （９）フェノキシＣ＿１＿〜＿６アルキル基；（１０）
   フェニルアミノＣ＿１＿〜＿６アルキル基；又は、 （１１）−ＣＨ＿２−ＣＯ−Ｏ−Ｒｈである。〕であり
   ；ＲはＲａである。〕の化合物の有効量から 成る哺乳動物に於けるエラスターゼが介在 する状況を治療する医薬組成物。 ２、Ｍは （１）トリフルオロメチル基； （２）クロロ又はフルオロ； （３）−ＣＯＯＨ； （４）−ＣＨ＿２Ａ、（式中、Ａは （ａ）ＲａＣＯ−Ｏ−； （ｂ）ＲａＲｂ−ＣＯ−Ｏ−； （ｃ）ＲａＣＯＣＨ＿２ＮＲｂ−ＣＯ−Ｏ−；（ｄ）▲
   数式、化学式、表等があります▼；又は （ｅ）アリールオキシ基である。）であ り； Ｒ＾１は（１）Ｃ＿１＿〜＿６アルキル基；（２）−Ｏ
   Ｒａ； （３）▲数式、化学式、表等があります▼； （４）ハロゲン； （５）水素； （６）Ｃ＿６＿〜＿１＿０アリール基；又は（７）Ｒｉ
   −ＣＯ−ＮＨ−（式中、ＲｉはＨ、Ｃ＿１＿〜＿６アル
   キル基又はハロＣ＿１＿〜＿６アルキル基である。）で
   あり； Ｑ＾１及びＱ＾２は独立に： （１）水素； （２）Ｃ＿１＿〜＿６アルキル基； （３）メチレン基又は置換されたメチレン 基； （４）ＲａＳ−Ｃ＿１＿〜＿６アルキル基（式中、Ｒａ
   はフェニル基又は置換されたフェニル 基である。）； （５）アラルキル基；又は、 （６）−ＣＨ＿２−ＣＯ−Ｏ−Ｒｂであり；Ｒは（ａ）
   水素； （ｂ）フェニル基又は置換されたフェニ ル基； （ｃ）ベンジル基又は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ＿１、Ｘ＿２は独立にＨ、 −ＣＯＯＨ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル基、 −ＣＯＯＣ＿１＿〜＿６アルキル基、−ＣＨ＿２ＣＯＯ
   Ｈ、又は−ＣＨ＿２ＣＯＯＣ＿１＿〜＿６アルキル基で
   ある。）の置換されたベンジル基であ る特許請求の範囲第１項に記載の医 薬組成物。 ３、Ｍは （１）トリフルオロメチル基； （２）クロロ又はフルオロ；又は （３）−ＣＨ＿２Ａ、（式中、Ａは （ａ）Ｒａ−ＣＯ−Ｏ−； （ｂ）ＲａＨＮ−ＣＯ−Ｏ−； （ｃ）ＲａＯ−ＣＯ−ＣＨ＿２ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−；又は
   （ｄ）Ｒａ−Ｓ−である。）であり； Ｒ＿１は（１）Ｃ＿１＿〜＿６アルキル基；（２）水酸
   基； （３）ＯＲａ、（式中、Ｒａは （ａ）Ｃ＿１＿〜＿６アルキル基； （ｂ）−Ｃ＿６Ｈ＿５； （ｃ）−ＣＨ＿２Ｃ＿６Ｈ＿５； （ｄ）−ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｃ＿６Ｈ＿５； （ｅ）▲数式、化学式、表等があります▼、（式中、Ｒ
   ｈは水素、 Ｃ＿１＿〜＿６アルキル基、フェニル基、 ベンジル基、又はＣ＿１＿〜＿６アルキ ルアミノ基である。）；又は （４）フルオロ又はクロロ； （５）ハロゲン； （６）−ＳＯ＿２Ｒｈ； （７）フェニル基；又は （８）ハロＣ＿１＿〜＿６アルキル−ＣＯ−ＮＨ＿２で
   あり； Ｑ＾１及びＱ＾２は独立に： （１）水素； （２）メチル基、エチル基又はｉ−若しく はｎ−プロピル基； （３）メチレン基； （４）フェニルチオメチル基、又はフェニ ルスルホニルメチル基； （５）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ＿１及びＸ＿２は独立にＨ、 ＯＣＨ＿３、−ＣＯＯＨ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル基、
   −ＣＯＯＣ＿１＿〜＿６アルキル基、−ＣＨ＿２ＣＯＯ
   Ｈ、又はＣＨ＿２ＣＯＯＣ＿１＿〜＿６アルキル基であ
   る。）のベンジル基；又は （６）−ＣＨ＿２−ＣＯ−ＣＲｈであり、又Ｒは前に定
   義した通りである特許請求の範 囲第１項に記載の医薬組成物。 ４、式 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼ （ I ） 〔式中、Ｔは、 （ａ）▲数式、化学式、表等があります▼；又は（ｂ）
   ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｎは０〜２の整数であり； Ｍは： （１）水素； （２）トリフルオロメチル基； （３）クロロ又はフルオロ； （４）−ＣＯＯＨ； （５）−ＣＨＯ；又は （６）−ＣＨ＿２Ａ、（式中、Ａは （ａ）水素； （ｂ）ハロゲン； （ｃ）−ＯＲａ、（式中、Ｒａは （１）Ｈ； （２）１〜１０個の炭素原子を持つ直 鎖又は分枝状鎖アルキル基； （３）６〜１０個の炭素原子を持つア リール基； （４）３〜８個の炭素原子を持つシク ロアルキル基； （５）２〜１０個の炭素原子を持つア ルケニル基； （６）５〜８個の炭素原子を持つシク ロアルケニル基； （７）２〜１０個の炭素原子を持つア ルキニル基； （８）アルキル基、アリール基、アル ケニル基及びアルキニル基は前に 定義したようなアラルキル基、ア ルカリール基、アラルケニル基、 アラルキニル基、アルケニルアリ ール基又はアルキニルアリール基； （９）各ヘテロアリール環に１〜３個 のヘテロ原子Ｎ、Ｓ又はＯのいず れか一つ又はそれ以上を含むモノ ヘテロアリール基、ジ又はポリヘ テロアリール基、又は縮合ヘテロ アリール基； （１０）ヘテロアリールアルキル基； （１１）ヘテロシクロアルキル基； （１２）ヘテロシクロアルケニル基； （１３）ハロＣ＿１＿〜＿６アルキル基；又は（１４）
   Ｃ＿１＿〜＿６アルケニルＣ＿１＿〜＿６アルキル基； であり、上の基、（１）〜（１４）は置換されないか、
   又は水酸基、ニトロＣ＿１＿〜＿６アルキル基、Ｃ＿１
   ＿〜＿６アルコキシ基、Ｃ＿１＿〜＿６アルカノイル基
   、Ｃ＿１＿〜＿６アルカノイルオキシ基、ハロゲン、シ
   アノ基、カルボキシル基、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル▲数
   式、化学式、表等があります▼、カルバモイル基、▲数
   式、化学式、表等があります▼ （ｎは０、１又は２である）、アジド基、 カルバモイルオキシ基、カルボキサミド基、アミノ基、
   モノアルキルアミノ基、ジアル キルアミノ基、ハロアルキル基、カルボキ シアルキル基、カルバモイルアルキル基、 Ｎ−置換カルバモイルアルキル基、グアニ ジノ基、Ｎ−置換グアニジノ基、又はグア ニジノアルキル基によつて置換されること ができる。）； （ｄ）Ｒａ−ＣＯ−； （ｅ）Ｒａ−ＣＯ−Ｏ−； （ｆ）Ｒａ−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−； （ｇ）▲数式、化学式、表等があります▼； （ｈ）Ｒａ−Ｏ−ＣＯ−； （ｉ）Ｒａ−Ｓ−ＣＳ−Ｏ−； （ｊ）Ｒａ−ＣＯ−Ｓ−； （ｋ）ＲａＲｂＮ−ＣＯ−Ｏ−、（式中、ＲｂはＲａと
   定義され、但しＲａと同一か又 は異なることができる。）； （ｌ）ＲａＲｂＮ−ＣＯ−Ｓ−； （ｍ）ＲａＲｂＮ−、（式中、Ｒａ及びＲｂは互いに結
   合し、複素環系、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、▲数式、化学式、表等があります▼は窒素含有
   複素環を 表わす。）の一部分を形成する。）； （ｎ）Ｒａ−ＣＯ−ＮＲｂ−； （ｏ）ＲａＲｂＮ−ＣＯ−ＮＲｃ−、（式中、ＲｃはＲ
   ｂと定義され、Ｒｂと同一か又は 異なることができる。）； （ｐ）ＲａＲｂＮ−ＣＯ−； （ｑ）ＲａＲｂＲｃＮ−である。）であり；Ｒ＾１は （ａ）水素； （ｂ）Ｒａ： （ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼； （ｄ）ＲａＯ−； （ｅ）Ｒａ−ＣＯ−Ｏ−； （ｆ）Ｒａ−ＣＯ−Ｓ−； （ｇ）シアノ基； （ｈ）−ＳＣＯ＿３Ｈ； （ｉ）−ＳＯ＿２ＮＲｆＲｇ、（式中、Ｒｆ及びＲｇは
   下で定義した通りである。）； （ｊ）−Ｏ−ＣＯ−ＯＲｅ、（Ｒｅは下で定義した通り
   である。）； （ｋ）−Ｏ−ＣＯ−ＳＲｅ； （ｌ）−Ｏ−ＣＯ−ＮＲｅ； （ｍ）ハロゲン； （ｎ）Ｒｄ（Ｃ＝Ｚ）−、（式中、Ｚは 酸素及び硫黄であり、又Ｒｄは水素、 ハロゲン、水酸基、Ｒａ−Ｓ−、 ＲａＲｂＮ−、アルキル基、アリール基、 アラルキル基、ＲａＯである。）； （ｏ）▲数式、化学式、表等があります▼、（式中、ｔ
   は０又 は１であり、Ｙ及びＷは同一又は異 なり、そしてＲｅ、−ＯＲｅ、−ＯＲｆＲｇ（式中、Ｒ
   ｅは、Ｈ、直鎖または分 枝状鎖のアルキル基又は１〜６個の 炭素原子のハロアルキル基、前に定 義したようなアリール基又はアラル キル基を表わし、又Ｒｆ及びＲｇはＲｅ を表わし、Ｒｅと同一か又は異なるこ とができる。）、 ▲数式、化学式、表等があります▼、−ＮＲ＿２−ＮＲ
   ｆＲｇ、 −ＮＲ＿２Ｎ＝ＣＲｆＲｇ、▲数式、化学式、表等があ
   ります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 −ＮＣ＝Ｚ、−ＯＣＯＲｅ及び−Ｎ＿３である。）；（
   ｐ）ハロＣ＿１＿〜＿６アルキル−ＣＯ−ＮＨであり； Ｒ＾２は（ａ）水素； （ｂ）−Ｏ−Ｃ＿１＿〜＿６アルキル基； （ｃ）ハロゲン；又は （ｄ）Ｃ＿１＿〜＿６アルキル基であり； Ｑ＾１及びＱ＾２は独立に： （１）水素； （２）Ｃ＿１＿〜＿６アルキル基； （３）ハロＣ＿１＿〜＿６アルキル基； （４）ヒドロキシＣ＿１＿〜＿６アルキル基；（５）メ
   チレン基又は置換されたメチレン 基； （６）Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシＣ＿１＿〜＿６アルキ
   ル基；（７）アラルキル基； （８）フェニルチオＣ＿１＿〜＿６アルキル基又はフェ
   ニルスルホニルＣ＿１＿〜＿６基； （９）フェノキシＣ＿１＿〜＿６アルキル基；（１０）
   フェニルアミノＣ＿１＿〜＿６アルキル基；又は （１１）−ＣＨ＿２−ＣＯ−Ｏ−Ｒｈである。〕であり
   、ＲはＲａである。〕の化合物。 ５、Ｍは （１）トリフルオロメチル基； （２）クロロ又はフルオロ； （３）−ＣＯＯＨ； （４）−ＣＨ＿２Ａ、（式中、Ａは、 （ａ）ＲａＣＯ−Ｏ； （ｂ）ＲａＲｂ−ＣＯ−Ｏ−； （ｃ）ＲａＣＯＣＨ＿２ＮＲｂ−ＣＯ−Ｏ−；（ｄ）▲
   数式、化学式、表等があります▼；又は （ｅ）アリールオキシ基である。）であ り； Ｒ＾１は（１）Ｃ＿１＿〜＿６アルキル基；（２）−Ｏ
   Ｒａ； （３）▲数式、化学式、表等があります▼； （４）ハロゲン； （５）水素； （６）Ｃ＿６＿〜＿１＿０アリール基；又は（７）ハロ
   Ｃ＿１＿〜＿６アルキル−ＣＯ−ＮＨであり； Ｑ＾１及びＱ＾２は独立に： （１）水素； （２）Ｃ＿１＿〜＿６アルキル基； （３）メチレン基又は置換されたメチレン 基； （４）ＲａＳ−Ｃ＿１＿〜＿６アルキル基（式中、Ｒａ
   はフェニル基又は置換されたフェニル 基である。）； （５）アラルキル基；又は （６）−ＣＨ＿２−ＣＯ−Ｏ−Ｒｈであり；Ｒは（ａ）
   水素； （ｂ）フェニル基又は置換されたフェニ ル基； （ｃ）ベンジル基又は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ＿１、Ｘ＿２は独立にＨ、 −ＣＯＯＨ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル基、 −ＣＯＯＣ＿１＿〜＿６アルキル基、 −ＣＨ＿２ＣＯＯＨ、又は−ＣＨ＿２ＣＯＯＣ＿１＿〜
   ＿６アルキル基である。）の置換されたベ ンジル基である特許請求の範囲第４ 項に記載の化合物。 ６、Ｍは （１）トリフルオロメチル基； （２）クロロ又はフルオロ：又は （３）−ＣＨ＿２Ａ（式中、Ａは （ａ）Ｒａ−ＣＯ−Ｏ−； （ｂ）ＲａＨＮ−ＣＯ−Ｏ−； （ｃ）ＲａＯ−ＣＯ−ＣＨ＿２ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−；又は
   （ｄ）Ｒａ−Ｓ−である。）であり； Ｒ＿１は（１）Ｃ＿１＿〜＿６アルキル基；（２）水酸
   基； （３）ＯＲａ（式中、Ｒａは （ａ）Ｃ＿１＿〜＿６アルキル基； （ｂ）−Ｃ＿６Ｈ＿５； （ｃ）−ＣＨ＿２Ｃ＿６Ｈ＿５； （ｄ）−ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｃ＿６Ｈ＿５； （ｅ）▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒｈ
   は水素、 Ｃ＿１＿〜＿６アルキル基、フェニル基、 ベンジル基、又はＣ＿１＿〜＿６アルキ ルアミノ基である。）； （４）フルオロ又はクロロ； （５）ハロゲン； （６）−ＳＯ＿２Ｒｈ； （７）フェニル基；又は （８）ハロＣ＿１＿〜＿６アルキル−ＣＯ−ＮＨであり
   ； Ｑ＾１及びＱ＾２は独立に： （１）水素； （２）メチル基、エチル基又はｉ−若 しくはｎ−プロピル基； （３）メチレン基； （４）フェニルチオメチル基、又はフ ェニルスルホニルメチル基； （５）前に定義したベンジル基； （６）−ＣＨ＿２−ＣＯ−ＯＲｈであり；又Ｒは前に定
   義した通りである特許請求の範 囲第４項に記載の化合物。 ７、（ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｌは保護基を表わす。）の化 合物を有機塩基及び五塩化リンの存在 下でアジ化ナトリウムで処理し、 （ｂ）得られるテトラゾリル誘導体を適当 な反応剤により変換して式（ I ）の化合物 を得ることを含んでなる、式 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼ （ I ） 〔式中、Ｔは （ａ）▲数式、化学式、表等があります▼；又は（ｂ）
   ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｎは０〜２の整数であり； Ｍは； （１）水素； （２）トリフルオロメチル基； （３）クロロ又はフルオロ； （４）−ＣＯＯＨ； （５）−ＣＨＯ；又は （６）−ＣＨ＿２Ａ（式中、Ａは （ａ）水素； （ｂ）ハロゲン； （ｃ）−ＯＲａ、（式中、Ｒａは （１）Ｈ； （２）１〜１０個の炭素原子を持つ直 鎖又は分枝状鎖アルキル基； （３）６〜１０個の炭素原子を持つア リール基； （４）３〜８個の炭素原子を持つシク ロアルキル基； （５）２〜１０個の炭素原子を持つア ルケニル基； （６）５〜８個の炭素原子を持つシク ロアルケニル基； （７）２〜１０個の炭素原子を持つア ルキニル基； （８）アルキル基、アリール基、アル ケニル基及びアルキニル基は前に 定義したようなアラルキル基、ア ルカリール基、アラルケニル基、 アラルキニル基、アルケニルアリ ール基又はアルキニルアリール基； （９）各ヘテロアリール環に１〜３個 のヘテロ原子Ｎ、Ｓ又はＯのいず れか一つ又はそれ以上を含むモノ ヘテロアリール基、ジ又はポリヘ テロアリール基、又は縮合ヘテロ アリール基； （１０）ヘテロアリールアルキル基； （１１）ヘテロシクロアルキル基； （１２）ヘテロシクロアルケニル基； （１３）ハロＣ＿１＿〜＿６アルキル基；又は（１４）
   Ｃ＿１＿〜＿６アルケニルＣ＿１＿〜＿６アルキル基； であり、上の基（１）〜（１４）は置換されないか、又
   は水酸基、ニトロＣ＿１＿〜＿６アルキル基、Ｃ＿１＿
   〜＿６アルコキシ基、Ｃ＿１＿〜＿６アルカノイル基、
   Ｃ＿１＿〜＿６アルカノイルオキシ基、ハロゲン、シア
   ノ基、カルボキシル基、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル▲数式
   、化学式、表等があります▼、カルバモイル基、▲数式
   、化学式、表等があります▼ （ｎは０、１又は２である）、アジド基、 カルバモイルオキシ基、カルボキサミド基、アミノ基、
   モノアルキルアミノ基、ジアル キルアミノ基、ハロアルキル基、カルボキ シアルキル基、カルバモイルアルキル基、 Ｎ−置換カルバモイルアルキル基、グアニ ジノ基、Ｎ−置換グアニジノ基、又はグア ニジノアルキル基によつて置換されること ができる。）； （ｄ）Ｒａ−ＣＯ−； （ｅ）Ｒａ−ＣＯ−Ｏ−； （ｆ）Ｒａ−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−； （ｇ）▲数式、化学式、表等があります▼； （ｈ）Ｒａ−Ｏ−ＣＯ−； （ｉ）Ｒａ−Ｓ−ＣＳ−Ｏ−； （ｊ）Ｒａ−ＣＯ−Ｓ−； （ｋ）ＲａＲｂＮ−ＣＯ−Ｏ−（式中、ＲｂはＲａと定
   義され、但しＲａと同一か又は異 なることができる）； （ｌ）ＲａＲｂＮ−ＣＯ−Ｓ−； （ｍ）ＲａＲｂＮ−、（式中、Ｒａ及びＲｂは互いに結
   合し、複素環系、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、−Ｎは窒素含有複素環を表 わす。）の一部分を形成する。）； （ｎ）Ｒａ−ＣＯ−ＮＲｂ−； （ｏ）ＲａＲｂＮ−ＣＯ−ＮＲｃ−、（式中、ＲｃはＲ
   ｂと定義され、Ｒｂと同一か又は 異なることができる。）； （ｐ）ＲａＲｂＮ−ＣＯ−； （ｑ）ＲａＲｂＲｃＮ＾＋−である。）であり；Ｒ＾１
   は： （ａ）水素； （ｂ）Ｒａ； （ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼； （ｄ）ＲａＯ−； （ｅ）Ｒａ−ＣＯ−Ｏ−； （ｆ）Ｒａ−ＣＯ−Ｓ−； （ｇ）シアノ基； （ｈ）−ＳＯ＿３Ｈ； （ｉ）−ＳＯ＿２ＮＲｆＲｇ（式中、Ｒｆ及びＲｇは下
   で定義した通りである。）； （ｊ）−Ｏ−ＣＯ−ＯＲｅ（Ｒｅは下で定義した通りで
   ある。）； （ｋ）−Ｏ−ＣＯ−ＳＲｅ； （ｌ）−Ｏ−ＣＯ−ＮＲｅ； （ｍ）ハロゲン； （ｎ）Ｒｄ（Ｃ＝Ｚ）、（式中、Ｚは 酸素及び硫黄であり、又、Ｒｄは水 素、ハロゲン、水酸基、Ｒａ−Ｓ−、 ＲａＲｂＮ−、アルキル基、アリール 基、アラルキル基、ＲａＯである。）； （ｏ）▲数式、化学式、表等があります▼、（式中、ｔ
   は０又 は１であり、Ｙ及びＷは同一又は 異なり、そしてＲｅ、−ＯＲｅ、 −ＮＲｆＲｇ（式中、ＲｅはＨ、直鎖 又は分枝状鎖のアルキル基又は１ 〜６個の炭素原子のハロアルキル 基、前に定義したようなアリール 基又はアラルキル基を表わし、そ してＲｆ及びＲｇはＲｅを表わし、 Ｒｅと同一か又は異なることができ る。）、 ▲数式、化学式、表等があります▼、−ＮＲ＿２−ＮＲ
   ｆＲｇ、 −ＮＲ＿２Ｎ＝ＣＲｃＲｇ、▲数式、化学式、表等があ
   ります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 −ＮＣ＝Ｚ、−ＯＣＯＲｅ及び−Ｎ＿３である。） （ｐ）ハロＣ＿１＿〜＿６アルキル−ＣＯ−ＮＨ−であ
   り； Ｒ＾２は（ａ）水素； （ｂ）−Ｏ−Ｃ＿１＿〜＿６アルキル基； （ｃ）ハロゲン；又は （ｄ）Ｃ＿１＿〜＿６アルキル基であり； Ｑ＾１及びＱ＾２は独立に： （１）水素； （２）Ｃ＿１＿〜＿６アルキル基； （３）ハロＣ＿１＿〜＿６アルキル基； （４）ヒドロキシＣ＿１＿〜＿６アルキル基；（５）メ
   チレン基又は置換されたメチレン 基； （６）Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシＣ＿１＿〜＿６アルキ
   ル基；（７）アラルキル基； （８）フェニルチオＣ＿１＿〜＿６アルキル基又はフェ
   ニルスルホニルＣ＿１＿〜＿６アルキル基；（９）フェ
   ノキシＣ＿１＿〜＿６アルキル基；（１０）フェニルア
   ミノＣ＿１＿〜＿６アルキル基；又は （１１）−ＣＨ＿２−ＣＯ−Ｏ−Ｒｈである。〕であり
   、ＲはＲａである。〕で表わされる化合物の製造法。