JP2987714B2 - ジルチアゼム中間体の製造法 - Google Patents
ジルチアゼム中間体の製造法Info
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
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Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明はベンゾチアゼピン合成に於いて有用な中間体
の製法に係わり、更に詳しくはジルチアゼム合成に有用
な中間体である 式 で表される（±）シス−2,3−ジヒドロ−３−ヒドロキ
シ−２−（４−メトキシフェニル）−1,5−ベンゾチア
ゼピン−４（5H）−オンの製造方法に関するものであ
る。
の製法に係わり、更に詳しくはジルチアゼム合成に有用
な中間体である 式 で表される（±）シス−2,3−ジヒドロ−３−ヒドロキ
シ−２−（４−メトキシフェニル）−1,5−ベンゾチア
ゼピン−４（5H）−オンの製造方法に関するものであ
る。
従来技術 ジルチアゼム、（＋）−（2S,3S）−３−アセトキシ
−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−2,3−ジヒ
ドロ−２−（４−メトキシフェニル）−1,5−ベンゾチ
アゼピン−４（5H）−オン（メルス インデックス 11
版、3188号、505頁）は英国特許第1,236,467号（田辺製
薬）に記載されているカルシウム拮抗作用を有する衆知
の医薬である。
−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−2,3−ジヒ
ドロ−２−（４−メトキシフェニル）−1,5−ベンゾチ
アゼピン−４（5H）−オン（メルス インデックス 11
版、3188号、505頁）は英国特許第1,236,467号（田辺製
薬）に記載されているカルシウム拮抗作用を有する衆知
の医薬である。
ジルチアゼム合成のための各種方法が、例えば英国特
許第1,236,467号、欧州特許出願59,335号、日本特許71/
8982号等各種文献に記載され知られている。
許第1,236,467号、欧州特許出願59,335号、日本特許71/
8982号等各種文献に記載され知られている。
これらの大部分の方法は、下記反応系によるものであ
る。
る。
式中Ｒはアミノまたはニトロ基;R1は低級アルキル；
※は不斉炭素原子を表す。
※は不斉炭素原子を表す。
これらの方法はいづれも、（2R,3R）エナンシオマー
から（2S,3S）を分離するため合成のいづれか中間レベ
ルで光学分割を必要とする。事実、欧州特許出願98,892
号ではα−フェネチルアミンを、また英国特許2,130,57
8号では、Ｌ−リジンを光学活性塩基として用い式Ｖの
中間体を光学分割することが知られている。
から（2S,3S）を分離するため合成のいづれか中間レベ
ルで光学分割を必要とする。事実、欧州特許出願98,892
号ではα−フェネチルアミンを、また英国特許2,130,57
8号では、Ｌ−リジンを光学活性塩基として用い式Ｖの
中間体を光学分割することが知られている。
また日本特許出願59/110686号（ケミカル アブスト
ラクト 101:211188j）では適当なクロマトグラフカラ
ムを用い、また日本特許出願59/144776号（ケミカル
アブストラクト 102:62286f）ではカイラル マクロサ
イクリック ポリエーテルを用い、中間体Ｉ−シスの分
割を行うことが知られている。
ラクト 101:211188j）では適当なクロマトグラフカラ
ムを用い、また日本特許出願59/144776号（ケミカル
アブストラクト 102:62286f）ではカイラル マクロサ
イクリック ポリエーテルを用い、中間体Ｉ−シスの分
割を行うことが知られている。
中間体Ｖ−トレオのレベルで光学分割すればジルチア
ゼム合成に有用な異性体Ｖ−（2S,3S）と異性体Ｖ−（2
R,3R）とを与える。
ゼム合成に有用な異性体Ｖ−（2S,3S）と異性体Ｖ−（2
R,3R）とを与える。
同様に、化合物Ｉ−シスのレベルで光学分割すると、
ジルチアゼム合成に有用な異性体Ｉ−（2S,3S）と異性
体Ｉ−（2R,3R）とを与える。
ジルチアゼム合成に有用な異性体Ｉ−（2S,3S）と異性
体Ｉ−（2R,3R）とを与える。
異性体Ｉ−（2R,3R）はまた化合物Ｖ−（2R,3R）から
衆知方法で合成せられる。
衆知方法で合成せられる。
従ってジルチアゼム合成に不適当な（2R,3R）異性体
は不要物質である。
は不要物質である。
そこでかかる不要物質を回収するためそれらをラセミ
化する方法が見出されれば有用である。
化する方法が見出されれば有用である。
発明が解決しようとする問題点 本発明目的は異性体Ｉ−シスの（2R,3R）構造のもの
をラセミ混合物、即ち（2R,3R）と（2S,3S）エナンシオ
マー混合物に変換する方法を提供するにある。
をラセミ混合物、即ち（2R,3R）と（2S,3S）エナンシオ
マー混合物に変換する方法を提供するにある。
この混合物からジルチアゼム合成に用いられるエナン
シオマーＩ−（2S,3S）と、リサイクルされるエナンシ
オマーＩ−（2R,3R）とが分離される。あるいはまた、
ラセミ混合物Ｉ−シスから従来法により（±）−３−ア
セトキシ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−2,
3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−1,5−ベ
ンゾチアゼピン−４（5H）−オンが得られ、これからジ
ルチアゼムの（＋）−異性体が公知方法（例えば日本特
許出願58/32872;ケミカルアブストラクト 99:70782z）
で分離せられる。
シオマーＩ−（2S,3S）と、リサイクルされるエナンシ
オマーＩ−（2R,3R）とが分離される。あるいはまた、
ラセミ混合物Ｉ−シスから従来法により（±）−３−ア
セトキシ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−2,
3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−1,5−ベ
ンゾチアゼピン−４（5H）−オンが得られ、これからジ
ルチアゼムの（＋）−異性体が公知方法（例えば日本特
許出願58/32872;ケミカルアブストラクト 99:70782z）
で分離せられる。
問題点を解決するための手段 本発明に従えば、上記発明目的が シス（2R,3R）構造の2,3−ジヒドロ−３−ヒドロキシ
−２−（４−メトキシフェニル）−1,5−ベンゾチアゼ
ピン−４（5H）−オンをプロトン非受授性不活性溶媒中
カルボニル化合物と強塩基で酸化して、 式 で表される化合物を得、次いで不活性溶媒のハイドライ
ドによるか、あるいはアルコール中のナトリウムで該化
合物を還元することを特徴とするシス（2R,3R）構造の
2,3−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ
フェニル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン
をシス（2R,3R）とシス（2S,3S）−の2,3−ジヒドロ−
３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−1,5
−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オンの混合物に変換す
る方法により達成せられる。
−２−（４−メトキシフェニル）−1,5−ベンゾチアゼ
ピン−４（5H）−オンをプロトン非受授性不活性溶媒中
カルボニル化合物と強塩基で酸化して、 式 で表される化合物を得、次いで不活性溶媒のハイドライ
ドによるか、あるいはアルコール中のナトリウムで該化
合物を還元することを特徴とするシス（2R,3R）構造の
2,3−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ
フェニル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン
をシス（2R,3R）とシス（2S,3S）−の2,3−ジヒドロ−
３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−1,5
−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オンの混合物に変換す
る方法により達成せられる。
本発明方法は下記の２工程からなる。
反応１は不活性溶媒中、強塩基の存在下にカルボニル
化合物を用いて実施され、４−メトキシフェニル基に結
合している炭素原子がラセミックである化合物VIを与え
る。
化合物を用いて実施され、４−メトキシフェニル基に結
合している炭素原子がラセミックである化合物VIを与え
る。
使用せられるカルボニル化合物の具体例はアセトン、
２−ブタノン、シクロヘキサノン、ベンゾフェノン、フ
ルオレノン、ベンズアルデヒドである。
２−ブタノン、シクロヘキサノン、ベンゾフェノン、フ
ルオレノン、ベンズアルデヒドである。
適当な強塩基は金属アルコキシド、特にカリウムｔ−
ブトキシド、アルミニウムｔ−ブトキシド、カリウムア
ミレートである。かかるアルコキシドは反応環境で直接
作ることもできる。反応１に有用な不活性溶媒はプロト
ン非受授性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、トルエン、ジメチルホルムアミドである。
ブトキシド、アルミニウムｔ−ブトキシド、カリウムア
ミレートである。かかるアルコキシドは反応環境で直接
作ることもできる。反応１に有用な不活性溶媒はプロト
ン非受授性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、トルエン、ジメチルホルムアミドである。
反応温度は通常の範囲内で何ら限定的なものではない
が、室温乃室100℃の間が好ましい。
が、室温乃室100℃の間が好ましい。
化合物Ｉ−（2R,3R）に対し過剰量のカルボニル化合
物が、好ましくはＩ−（2R,3R）１モルに対し、３〜６
モルのカルボニル化合物が用いられる。塩基もまた過剰
に、例えば化合物Ｉ−（2R,3R）１モルに対し２〜４モ
ルが用いられる。
物が、好ましくはＩ−（2R,3R）１モルに対し、３〜６
モルのカルボニル化合物が用いられる。塩基もまた過剰
に、例えば化合物Ｉ−（2R,3R）１モルに対し２〜４モ
ルが用いられる。
化合物VIは公知である。該化合物は2H−1,4−ベンゾ
チアジン−３（4H）−オンの誘導体から出発して環を増
大させる方法（日本特許出願58/213764号；ケミカル
アブストラクト 100:174862f）あるいは式VIIの化合物
の加水分解（日本特許出願60/025982号；ケミカル ア
ブストラクト 103:87918x）により合成せられる。
チアジン−３（4H）−オンの誘導体から出発して環を増
大させる方法（日本特許出願58/213764号；ケミカル
アブストラクト 100:174862f）あるいは式VIIの化合物
の加水分解（日本特許出願60/025982号；ケミカル ア
ブストラクト 103:87918x）により合成せられる。
反応２で、化合物VIが不活性溶媒中ハイドライドを用
い、あるいはアルコール中のナトリウムを用い還元せら
れる。
い、あるいはアルコール中のナトリウムを用い還元せら
れる。
この反応で化合物Ｉ−シスのラセミ混合物が高収率、
高純度で得られる。
高純度で得られる。
好適なハライドはボラン、アルミニウムハイドライ
ド、NaBH4であり、特にNaBH4が工業的に扱い易く好適で
ある。ハイドライトは当モル量あるいは幾分過剰に用い
ることが好ましい。好適な不活性溶媒は使用せられる特
定のハイドライドにより異なる。NaBH4の場合、エーテ
ル系溶媒（テトラヒドロフラン、ジオキサン）、アルコ
ール（メタノール、エタノール）（水と混合も可）中で
実施せられる。
ド、NaBH4であり、特にNaBH4が工業的に扱い易く好適で
ある。ハイドライトは当モル量あるいは幾分過剰に用い
ることが好ましい。好適な不活性溶媒は使用せられる特
定のハイドライドにより異なる。NaBH4の場合、エーテ
ル系溶媒（テトラヒドロフラン、ジオキサン）、アルコ
ール（メタノール、エタノール）（水と混合も可）中で
実施せられる。
還元は−10℃〜70℃で実施せられるのが好ましい。
吾々の知る限り、反応２はそれ自体衆知であるが中間
体VIに対し実施されたことはない。類似の反応が日本特
許出願59/20273号に記載されているがそれは化合物VIの
同族体であるＮ−（２−ジメチルアミノエチル）−置換
同族体に対してである。本発明方法の出発化合物、即ち
化合物Ｉ−（2R,3R）は、中間体Ｉ−シスの分割法によ
り、あるいは上述の如く、Ｖ−（2R,3R）即ち（2R,3R）
−３−（２−アミノフェニルチオ）−３−（４−メトキ
シフェニル）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸の環化に
より得られる。
体VIに対し実施されたことはない。類似の反応が日本特
許出願59/20273号に記載されているがそれは化合物VIの
同族体であるＮ−（２−ジメチルアミノエチル）−置換
同族体に対してである。本発明方法の出発化合物、即ち
化合物Ｉ−（2R,3R）は、中間体Ｉ−シスの分割法によ
り、あるいは上述の如く、Ｖ−（2R,3R）即ち（2R,3R）
−３−（２−アミノフェニルチオ）−３−（４−メトキ
シフェニル）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸の環化に
より得られる。
好ましい一具体例に於いて、本発明方法は、化合物Ｉ
−（2R,3R）をプロトン非受授性不活性溶媒中カルボニ
ル化合物とカリウムｔ−ブトキシドを用いて酸化して化
合物VIを得、この化合物VIを不活性溶媒中NaBH4で還元
する工程からなる。より好ましい具体例に於いて、カル
ボニル化合物はベンゾフェノン、フルオレノンから選ば
れ、酸化反応の溶媒はテトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、トルエンから選ばれ、還元反応の溶媒はテトラヒド
ロフラン、メタノール、エタノールから選ばれる。
−（2R,3R）をプロトン非受授性不活性溶媒中カルボニ
ル化合物とカリウムｔ−ブトキシドを用いて酸化して化
合物VIを得、この化合物VIを不活性溶媒中NaBH4で還元
する工程からなる。より好ましい具体例に於いて、カル
ボニル化合物はベンゾフェノン、フルオレノンから選ば
れ、酸化反応の溶媒はテトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、トルエンから選ばれ、還元反応の溶媒はテトラヒド
ロフラン、メタノール、エタノールから選ばれる。
以下実施例により本発明を説明する。
実施例１ 磁気攪拌器、温度計、還流冷却器を付した50ml反応器
に窒化気流下、油浴で加温しつつテトラヒドロフラン
（30ml）、（2R,3R）−（−）−シス−2,3−ジヒドロ−
３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−1,5
−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン（1.5g:5ミリモ
ル）、ベンゾフェノン（4.7g:26ミリモル）およびカリ
ウムｔ−ブトキシド（1.95g:16ミリモル）を攪拌下に仕
込んだ。
に窒化気流下、油浴で加温しつつテトラヒドロフラン
（30ml）、（2R,3R）−（−）−シス−2,3−ジヒドロ−
３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−1,5
−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン（1.5g:5ミリモ
ル）、ベンゾフェノン（4.7g:26ミリモル）およびカリ
ウムｔ−ブトキシド（1.95g:16ミリモル）を攪拌下に仕
込んだ。
反応混合物を還流温度（70℃）まで加熱し、この懸濁
液を20時間攪拌保持した。
液を20時間攪拌保持した。
次に反応混合物を一塩基性および二塩基性カリウムリ
ン酸塩の溶液（50ml、pH7）中に注入した。エチルアセ
テート（30ml）を加え、相を分離させた。水相をエチル
アセテート（30ml）で抽出し、有機相を合わせ、水（10
ml）で洗い、乾燥させ、減圧で溶媒を除去した。
ン酸塩の溶液（50ml、pH7）中に注入した。エチルアセ
テート（30ml）を加え、相を分離させた。水相をエチル
アセテート（30ml）で抽出し、有機相を合わせ、水（10
ml）で洗い、乾燥させ、減圧で溶媒を除去した。
得られた粗固体をテトラヒドロフラン（20ml）にとか
し、攪拌下にナトリウムボロハイドライド（1.2g:31.5
ミリモル）を15℃で加えた。
し、攪拌下にナトリウムボロハイドライド（1.2g:31.5
ミリモル）を15℃で加えた。
１時間後、反応混合物をpH7のバッファー液（20ml）
中に注入した。
中に注入した。
相を分離させ、水相をメチレンクロライド（20ml）で
抽出した。
抽出した。
得られた溶液はHPLC分析の結果、（2S,3S）と（2R,3
R）−シス−2,3−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４
−メトキシフェニル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5
H）−オンの1:1混合物（1.1g）を含むことが判った（出
発化合物から70％収率）溶媒を減圧で蒸発させ粗生成物
を得、これからメタノールによる結晶化で所望のラセミ
混合物（m.p.168〜170℃）が分離された。
R）−シス−2,3−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４
−メトキシフェニル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5
H）−オンの1:1混合物（1.1g）を含むことが判った（出
発化合物から70％収率）溶媒を減圧で蒸発させ粗生成物
を得、これからメタノールによる結晶化で所望のラセミ
混合物（m.p.168〜170℃）が分離された。
実施例２ 実施例１と同様方法で、化合物（2R,3R）−（−）−
シス−2,3−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４−メ
トキシフェニル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）
−オン（5g）を酸化した。
シス−2,3−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４−メ
トキシフェニル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）
−オン（5g）を酸化した。
粗生成物をシリカゲル、メチレンクロライドとエチル
アセテートの9:1混合液を用いクロマトグラフし、ラセ
ミ化合物VI（4.25g:85％収率）を得た。溶液において、
この混合物は互変異性体混合物となっているようであっ
た。
アセテートの9:1混合液を用いクロマトグラフし、ラセ
ミ化合物VI（4.25g:85％収率）を得た。溶液において、
この混合物は互変異性体混合物となっているようであっ
た。
NMR:CDCl3（300MHz）デルタ5.45ppm CHCO;I.R.:C＝O
1730cm-1ナトリウムボロハイドライド（0.567g;15ミリ
モル）を化合物VI（14.2ミリモル）のメタノール（65m
l）溶液に攪拌下15℃で１分を要し加え、反応混合物を1
5℃で１時間攪拌した。
1730cm-1ナトリウムボロハイドライド（0.567g;15ミリ
モル）を化合物VI（14.2ミリモル）のメタノール（65m
l）溶液に攪拌下15℃で１分を要し加え、反応混合物を1
5℃で１時間攪拌した。
次に混合物を二塩基性および一塩基性ホスフェートの
バッファー液（100ml、pH7）に注入し、減圧蒸留でメタ
ノールを除去し、次いでメチレンクロライド30mlづつで
２回抽出した。
バッファー液（100ml、pH7）に注入し、減圧蒸留でメタ
ノールを除去し、次いでメチレンクロライド30mlづつで
２回抽出した。
有機抽出液を乾燥させた後、減圧で溶媒を除き、（2
S,3S）および（2R,3R）−シス−2,3−ジヒドロ−３−ヒ
ドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−1,5−ベン
ゾチアゼピン−４（5H）−オンの1:1混合物（4.15g、97
％収率、m.p.＝168〜170℃）を得た。
S,3S）および（2R,3R）−シス−2,3−ジヒドロ−３−ヒ
ドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−1,5−ベン
ゾチアゼピン−４（5H）−オンの1:1混合物（4.15g、97
％収率、m.p.＝168〜170℃）を得た。
実施例３ 化合物（2R,3R）−（−）−シス−2,3−ジヒドロ−３
−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−1,5−
ベンゾチアゼピン−４（5H）−オンを実施例１と同様方
法で、但しベンゾフェノンの代わりに当モル量のフルオ
レノンを用いた化合物VIへ酸化した。
−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−1,5−
ベンゾチアゼピン−４（5H）−オンを実施例１と同様方
法で、但しベンゾフェノンの代わりに当モル量のフルオ
レノンを用いた化合物VIへ酸化した。
実施例４ 化合物（2R,3R）−（−）−シス−2,3−ジヒドロ−３
−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−1,5−
ベンゾチアゼピン−４（5H）−オンを実施例１と同様方
法で、但しトルエン（15ml）をテトラヒドロフランの代
わりに溶媒として用い酸化し、化合物VIを得た。
−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−1,5−
ベンゾチアゼピン−４（5H）−オンを実施例１と同様方
法で、但しトルエン（15ml）をテトラヒドロフランの代
わりに溶媒として用い酸化し、化合物VIを得た。
実施例５ 本実施例はカリウムｔ−ブトキサイドをその場で作り
発明方法を実施する例である。カリウムハイトライド
（30ミリモル）を、ｔ−ブチルアルコール（26ミリモ
ル）のDMF（30ml）溶液に15℃で加え、混合物を２時間
攪拌した。
発明方法を実施する例である。カリウムハイトライド
（30ミリモル）を、ｔ−ブチルアルコール（26ミリモ
ル）のDMF（30ml）溶液に15℃で加え、混合物を２時間
攪拌した。
このカリウムｔ−ブトキサイドの溶液に（2R,3R）−
（−）−シス−2,3−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−
（４−メトキシフェニル）−1,5−ベンゾチアゼピン−
４（5H）−オン（５ミリモル）とベンゾフェノン（26ミ
リモル）を加え、次に混合物を100℃に攪拌加熱し、窒
素気流、攪拌下100℃に２時間保った。
（−）−シス−2,3−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−
（４−メトキシフェニル）−1,5−ベンゾチアゼピン−
４（5H）−オン（５ミリモル）とベンゾフェノン（26ミ
リモル）を加え、次に混合物を100℃に攪拌加熱し、窒
素気流、攪拌下100℃に２時間保った。
冷却後、実施例１と同様NaBH4を用いて還元し、（2S,
3S）と（2R,3R）−シス−2,3−ジヒドロ−３−ヒドロキ
シ−２−（４−メトキシフェニル）−1,5−ベンゾチア
ゼピン−４（5H）−オンの1:1混合物を得た。
3S）と（2R,3R）−シス−2,3−ジヒドロ−３−ヒドロキ
シ−２−（４−メトキシフェニル）−1,5−ベンゾチア
ゼピン−４（5H）−オンの1:1混合物を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 281/00 - 281/18 C07B 57/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (8)
- 【請求項１】シス（2R,3R）構造の2,3−ジヒドロ−３−
ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−1,5−ベ
ンゾチアゼピン−４（5H）−オンをプロトン非受授性不
活性溶媒中カルボニル化合物と強塩基で酸化して、 式 で表される化合物を得、次いで不活性溶媒のハイドライ
ドによるか、あるいはアルコール中のナトリウムで該化
合物を還元することを特徴とするシス（2R,3R）構造の
2,3−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ
フェニル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン
をシス（2R,3R）とシス（2S,3S）−の2,3−ジヒドロ−
３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−1,5
−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オンの混合物に変換す
る方法。 - 【請求項２】酸化工程でのカルボニル化合物が、アセト
ン、２−ブタノン、シクロヘキサノン、ベンゾフェノ
ン、フルオレノンおよびベンズアルデヒドから選ばれる
請求項第１項記載の方法。 - 【請求項３】酸化工程での強塩基が金属アルコキシド、
好ましくはカリウムｔ−ブトキシド、アルミニウムｔ−
ブトキシド、カリウムアミレートから選ばれる請求項第
１項記載の方法。 - 【請求項４】酸化工程でのプロトン非受授性不活性溶媒
がテトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ジメチ
ルホルムアミドから選ばれる請求項第１項記載の方法。 - 【請求項５】還元工程でのハイトライドがボラン、アル
ミニウムハイドライド、NaBH4から選ばれる請求項第１
項記載の方法。 - 【請求項６】ハイドライドを用いる還元工程で不活性溶
媒がテトラヒドロフラン、メタノール、エタノールおよ
びそれらと水の混液から選ばれる請求項第１項記載の方
法。 - 【請求項７】出発物質が（2R,3R）−３−（２−アミノ
フェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）−２−
ヒドロキシプロピオン酸の環化で作られる請求項第１項
記載の方法。 - 【請求項８】（2R,3R）−シス−2,3−ジヒドロ−３−ヒ
ドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−1,5−ベン
ゾチアゼピン−４（5H）−オンがプロトン非受授性不活
性溶媒中カリウムｔ−ブトキシドとベンゾフェノンとの
反応で化合物VIに酸化され、得られた化合物VIが不活性
溶媒中NaBH4により還元させられる請求項第１項記載の
方法。
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