JP2646521B2 - 不斉還元法による光学活性ベンゾチアゼピン類の製法 - Google Patents
不斉還元法による光学活性ベンゾチアゼピン類の製法Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は不斉還元法による光学活
性ベンゾチアゼピン類の製法に関し、さらに詳しくは光
学活性シス−３−ヒドロキシ−２−フェニル−２，３−
ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オ
ン類の新規な製法に関する。
性ベンゾチアゼピン類の製法に関し、さらに詳しくは光
学活性シス−３−ヒドロキシ−２−フェニル−２，３−
ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オ
ン類の新規な製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】本発明の目的化合物である光学活性シス
−３−ヒドロキシ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン類は、冠
血管拡張剤として有用な塩酸ジルチアゼムやその他各種
医薬品の中間体として重要な化合物である。
−３−ヒドロキシ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン類は、冠
血管拡張剤として有用な塩酸ジルチアゼムやその他各種
医薬品の中間体として重要な化合物である。
【０００３】３−ヒドロキシ−２−フェニル−２，３−
ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オ
ン類は、２位および３位に二つの不斉炭素を有している
ため四つの立体異性体が存在している。例えば２−（ｐ
−アルコキシフェニル）−３−アシルオキシ−５−（ω
−ジアルキルアミノアルキル）−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンは、冠血
管拡張作用、脳波覚醒化作用を有することが知られてい
るが、四種の立体異性体のうち（２Ｓ，３Ｒ）および
（２Ｒ，３Ｓ）の立体配置を持つトランス体の作用は弱
く、シス体のうち（２Ｓ，３Ｓ）の立体配置を持つ異性
体が強い冠血管拡張作用を、（２Ｒ，３Ｒ）の立体配置
を持つ異性体が脳波覚醒化作用を有することが知られて
いる。（特公昭５３−１８０３８号）。
ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オ
ン類は、２位および３位に二つの不斉炭素を有している
ため四つの立体異性体が存在している。例えば２−（ｐ
−アルコキシフェニル）−３−アシルオキシ−５−（ω
−ジアルキルアミノアルキル）−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンは、冠血
管拡張作用、脳波覚醒化作用を有することが知られてい
るが、四種の立体異性体のうち（２Ｓ，３Ｒ）および
（２Ｒ，３Ｓ）の立体配置を持つトランス体の作用は弱
く、シス体のうち（２Ｓ，３Ｓ）の立体配置を持つ異性
体が強い冠血管拡張作用を、（２Ｒ，３Ｒ）の立体配置
を持つ異性体が脳波覚醒化作用を有することが知られて
いる。（特公昭５３−１８０３８号）。
【０００４】従って、目的とする立体異性体のみを選択
的に得る製法が重要であり、上記公報ではベンゾチアゼ
ピン誘導体の合成中間体であるラセミ型トレオ−２−ヒ
ドロキシ−３−（ｐ−アルコキシフェニル）−３−（ｏ
−ニトロフェニルチオ）プロピオン酸をシンコニジン、
エフェドリン、キニンの如き光学活性有機塩基を用いて
光学分割し、光学活性ベンゾチアゼピン誘導体に導く方
法が開示されている。
的に得る製法が重要であり、上記公報ではベンゾチアゼ
ピン誘導体の合成中間体であるラセミ型トレオ−２−ヒ
ドロキシ−３−（ｐ−アルコキシフェニル）−３−（ｏ
−ニトロフェニルチオ）プロピオン酸をシンコニジン、
エフェドリン、キニンの如き光学活性有機塩基を用いて
光学分割し、光学活性ベンゾチアゼピン誘導体に導く方
法が開示されている。
【０００５】又、特開昭５９−２０２７３号及び特開平
３−１９３７７０号には５−（２−ジメチルアミノエチ
ル）基置換もしくは非置換−２−（４−メトキシフェニ
ル）−１，５−ベンゾチアゼピン−３，４（２Ｈ，５
Ｈ）−ジオン類を水素化ホウ素化合物で還元してラセミ
型３−ヒドロキシベンゾチアゼピン誘導体を得る方法が
それぞれ開示されている。
３−１９３７７０号には５−（２−ジメチルアミノエチ
ル）基置換もしくは非置換−２−（４−メトキシフェニ
ル）−１，５−ベンゾチアゼピン−３，４（２Ｈ，５
Ｈ）−ジオン類を水素化ホウ素化合物で還元してラセミ
型３−ヒドロキシベンゾチアゼピン誘導体を得る方法が
それぞれ開示されている。
【０００６】しかしながら上記方法では、ラセミ型の合
成中間体から必要な光学活性体は最高でも５０％しか得
られず、またこれらの合成中間体を１００％利用しよう
とすれば、不要な光学活性体の回収や再ラセミ化といっ
た煩雑な工程が必要であった。
成中間体から必要な光学活性体は最高でも５０％しか得
られず、またこれらの合成中間体を１００％利用しよう
とすれば、不要な光学活性体の回収や再ラセミ化といっ
た煩雑な工程が必要であった。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記従来法
の欠点を克服し、ラセミ型の合成中間体から、必要な光
学活性シス−３−ヒドロキシ−２−フェニル−２，３−
ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オ
ン類を選択的に合成する新規製造方法を提供するもので
ある。
の欠点を克服し、ラセミ型の合成中間体から、必要な光
学活性シス−３−ヒドロキシ−２−フェニル−２，３−
ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オ
ン類を選択的に合成する新規製造方法を提供するもので
ある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、一般式
〔Ｉ〕
〔Ｉ〕
【０００９】
【化９】
【００１０】（但し、環Ａ及び環Ｂは置換基を有してい
てもよいベンゼン環、Ｒ1 は水素原子又は式：
てもよいベンゼン環、Ｒ1 は水素原子又は式：
【００１１】
【化１０】
【００１２】で示される基、Ｒ2 及びＲ3 は同一又は異
なって低級アルキル基又は低級アルコキシ基置換フェニ
ル低級アルキル基、Ｑは低級アルキレン基を表す。）で
示される光学活性シス−３−ヒドロキシ−２−フェニル
−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（５Ｈ）−オン類は、一般式〔ＩＩ〕
なって低級アルキル基又は低級アルコキシ基置換フェニ
ル低級アルキル基、Ｑは低級アルキレン基を表す。）で
示される光学活性シス−３−ヒドロキシ−２−フェニル
−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（５Ｈ）−オン類は、一般式〔ＩＩ〕
【００１３】
【化１１】
【００１４】（但し、Ｒ4 は水素原子又は低級アルカノ
イル基、他の記号は前記と同一意味を有する。）で示さ
れる２−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５
Ｈ）−オン類を、光学活性α−アミノ酸と金属水素化物
との反応生成物で不斉還元することにより立体選択的に
製造することができる。
イル基、他の記号は前記と同一意味を有する。）で示さ
れる２−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５
Ｈ）−オン類を、光学活性α−アミノ酸と金属水素化物
との反応生成物で不斉還元することにより立体選択的に
製造することができる。
【００１５】本発明方法は、原料化合物〔ＩＩ〕の環Ａ
及び環Ｂが、置換基を有している場合でも、置換基のな
い場合と同様に実施できる。そのような置換基の例とし
ては、低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン
原子などがあげられる。また具体的には、環Ａの置換基
としては４位におけるメチル基、メトキシ基、クロル等
であり、環Ｂの置換基としては８位におけるメチル基、
メトキシ基、クロル等がある。
及び環Ｂが、置換基を有している場合でも、置換基のな
い場合と同様に実施できる。そのような置換基の例とし
ては、低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン
原子などがあげられる。また具体的には、環Ａの置換基
としては４位におけるメチル基、メトキシ基、クロル等
であり、環Ｂの置換基としては８位におけるメチル基、
メトキシ基、クロル等がある。
【００１６】又、上記原料化合物〔ＩＩ〕の内、Ｒ4 が
水素原子である化合物〔ＩＩ−ｂ〕は、下式：
水素原子である化合物〔ＩＩ−ｂ〕は、下式：
【００１７】
【化１２】
【００１８】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示されるように、化合物〔ＩＩ−ａ〕と互変異
性体の関係にあり、いずれも原料化合物〔ＩＩ〕に含ま
れるものである。本発明の不斉還元剤は、光学活性α−
アミノ酸と金属水素化物とを反応させることにより得ら
れるものである。光学活性α−アミノ酸としては一般式
〔ＩＩＩ〕
る。）で示されるように、化合物〔ＩＩ−ａ〕と互変異
性体の関係にあり、いずれも原料化合物〔ＩＩ〕に含ま
れるものである。本発明の不斉還元剤は、光学活性α−
アミノ酸と金属水素化物とを反応させることにより得ら
れるものである。光学活性α−アミノ酸としては一般式
〔ＩＩＩ〕
【００１９】
【化１３】
【００２０】（但し、Ｒ5 は低級アルキル基を表す。）
で示されるアミノ酸があげられるが、低級アルキル基Ｒ
5 は直鎖状のものよりも分岐しているものが好ましい。
特に好ましいα−アミノ酸としては、バリン、イソロイ
シン、ｔｅｒｔ−ロイシン等があげられ、とりわけｔｅ
ｒｔ−ロイシンが好ましい。
で示されるアミノ酸があげられるが、低級アルキル基Ｒ
5 は直鎖状のものよりも分岐しているものが好ましい。
特に好ましいα−アミノ酸としては、バリン、イソロイ
シン、ｔｅｒｔ−ロイシン等があげられ、とりわけｔｅ
ｒｔ−ロイシンが好ましい。
【００２１】又、光学活性α−アミノ酸としてＬ−アミ
ノ酸を用いた場合とＤ−アミノ酸を用いた場合とでは、
生成する光学活性シス−３−ヒドロキシ−２−フェニル
−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（５Ｈ）−オン類〔Ｉ〕の２位及び３位の立体配置が逆
になり、Ｌ−アミノ酸では（２Ｓ，３Ｓ）体が、Ｄ−ア
ミノ酸では（２Ｒ，３Ｒ）体が得られる。従って、Ｌ−
あるいはＤ−アミノ酸を任意に選択することにより必要
とする立体配置の目的物〔Ｉ〕を得ることができる。
ノ酸を用いた場合とＤ−アミノ酸を用いた場合とでは、
生成する光学活性シス−３−ヒドロキシ−２−フェニル
−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（５Ｈ）−オン類〔Ｉ〕の２位及び３位の立体配置が逆
になり、Ｌ−アミノ酸では（２Ｓ，３Ｓ）体が、Ｄ−ア
ミノ酸では（２Ｒ，３Ｒ）体が得られる。従って、Ｌ−
あるいはＤ−アミノ酸を任意に選択することにより必要
とする立体配置の目的物〔Ｉ〕を得ることができる。
【００２２】一方、金属水素化物としては、水素化ホウ
素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムの如き水素化ホウ
素アルカリ金属が好ましい。又、光学活性α−アミノ酸
と金属水素化物との使用モル比は３：１から１：２、好
ましくは１．５：１から１：１、とりわけ１：１である
のが好ましい。
素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムの如き水素化ホウ
素アルカリ金属が好ましい。又、光学活性α−アミノ酸
と金属水素化物との使用モル比は３：１から１：２、好
ましくは１．５：１から１：１、とりわけ１：１である
のが好ましい。
【００２３】又、両成分は、不活性ガス（例えば、窒
素、アルゴン等）雰囲気下、適当な溶媒（例えば、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライ
ム、イソプロピルアルコ−ル、ｔｅｒｔ−ブチルアルコ
−ル等）中、反応させるのが好ましい。反応は室温から
溶媒の還流温度、例えば２５−６５℃で適宜実施するこ
とができる。かくして得られる反応生成物は、反応液か
ら単離してもよいが、単離せずそのまま不斉還元反応に
使用することもできる。
素、アルゴン等）雰囲気下、適当な溶媒（例えば、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライ
ム、イソプロピルアルコ−ル、ｔｅｒｔ−ブチルアルコ
−ル等）中、反応させるのが好ましい。反応は室温から
溶媒の還流温度、例えば２５−６５℃で適宜実施するこ
とができる。かくして得られる反応生成物は、反応液か
ら単離してもよいが、単離せずそのまま不斉還元反応に
使用することもできる。
【００２４】本発明の不斉還元反応は、原料化合物〔Ｉ
Ｉ〕に上記で得られた光学活性α−アミノ酸と金属水素
化物との反応生成物を作用させて実施することができ
る。光学活性α−アミノ酸と金属水素化物との反応生成
物の使用量に特に制限はないが、原料化合物〔ＩＩ〕に
対して金属水素化物として１−５倍モル、好ましくは１
−３倍モル用いるのがよい。
Ｉ〕に上記で得られた光学活性α−アミノ酸と金属水素
化物との反応生成物を作用させて実施することができ
る。光学活性α−アミノ酸と金属水素化物との反応生成
物の使用量に特に制限はないが、原料化合物〔ＩＩ〕に
対して金属水素化物として１−５倍モル、好ましくは１
−３倍モル用いるのがよい。
【００２５】本反応は通常、反応に悪影響を及ぼさない
不活性溶媒中で実施される。このような不活性溶媒とし
ては、例えば、エーテル、イソプロピルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム又はジグラ
イム等のエーテル類、イソプロピルアルコ−ル又はｔｅ
ｒｔ−ブチルアルコ−ル等のアルコール類、あるいはピ
リジン等があげられる。
不活性溶媒中で実施される。このような不活性溶媒とし
ては、例えば、エーテル、イソプロピルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム又はジグラ
イム等のエーテル類、イソプロピルアルコ−ル又はｔｅ
ｒｔ−ブチルアルコ−ル等のアルコール類、あるいはピ
リジン等があげられる。
【００２６】又反応は、冷却下から加熱下の広い温度範
囲で実施でき、好ましくは−１００℃から６０℃、とり
わけ−５０℃から１５℃の間で実施することができる。
光学活性α−アミノ酸と金属水素化物との反応生成物を
単離しないで本還元反応に使用する場合は、その溶液中
へ原料化合物〔ＩＩ〕を添加することにより実施しても
よい。
囲で実施でき、好ましくは−１００℃から６０℃、とり
わけ−５０℃から１５℃の間で実施することができる。
光学活性α−アミノ酸と金属水素化物との反応生成物を
単離しないで本還元反応に使用する場合は、その溶液中
へ原料化合物〔ＩＩ〕を添加することにより実施しても
よい。
【００２７】上記の如くしてラセミ型原料化合物から光
学活性なシス体を製造することができるが、この還元反
応を酸の存在下で実施することにより、更に目的物の収
率、光学純度を向上させることができる。このような目
的で使用しうる酸としては、塩酸、硝酸、硫酸、ハロゲ
ン化水素（例えば、塩化水素、臭化水素など）などの鉱
酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、ピバリン
酸、シュウ酸などの炭素数１−６の直鎖又は分岐鎖脂肪
酸、安息香酸などの芳香族カルボン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、パラトルエンスルホン酸、パラフェノールスルホ
ン酸などの置換又は非置換ベンゼンスルホン酸、メタン
スルホン酸、エタンスルホン酸などの低級アルキルスル
ホン酸など、無機あるいは有機酸のいずれも使用するこ
とができる。
学活性なシス体を製造することができるが、この還元反
応を酸の存在下で実施することにより、更に目的物の収
率、光学純度を向上させることができる。このような目
的で使用しうる酸としては、塩酸、硝酸、硫酸、ハロゲ
ン化水素（例えば、塩化水素、臭化水素など）などの鉱
酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、ピバリン
酸、シュウ酸などの炭素数１−６の直鎖又は分岐鎖脂肪
酸、安息香酸などの芳香族カルボン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、パラトルエンスルホン酸、パラフェノールスルホ
ン酸などの置換又は非置換ベンゼンスルホン酸、メタン
スルホン酸、エタンスルホン酸などの低級アルキルスル
ホン酸など、無機あるいは有機酸のいずれも使用するこ
とができる。
【００２８】酸の存在下での還元反応は前記で説明した
と同様の条件下で実施することができる。反応系に存在
させる酸は原料化合物〔ＩＩ〕に対し０．５−５倍モ
ル、とりわけ１−２倍モル使用するのが好ましい。酸は
反応当初から反応系に添加してもよく、また反応開始後
に添加してもよい。さらに酸は所要量を一度に添加して
もよいが、好ましくは数回に分割して添加するのがよ
い。
と同様の条件下で実施することができる。反応系に存在
させる酸は原料化合物〔ＩＩ〕に対し０．５−５倍モ
ル、とりわけ１−２倍モル使用するのが好ましい。酸は
反応当初から反応系に添加してもよく、また反応開始後
に添加してもよい。さらに酸は所要量を一度に添加して
もよいが、好ましくは数回に分割して添加するのがよ
い。
【００２９】本反応において、原料化合物〔ＩＩ〕とし
てＲ4 が低級アルカノイル基である化合物を用いた場合
は、不斉還元と同時に加水分解が生起して、低級アルカ
ノイル基は除去される。反応終了後は常法に従って、目
的物〔Ｉ〕を単離することができる。
てＲ4 が低級アルカノイル基である化合物を用いた場合
は、不斉還元と同時に加水分解が生起して、低級アルカ
ノイル基は除去される。反応終了後は常法に従って、目
的物〔Ｉ〕を単離することができる。
【００３０】上記の方法で得た目的物〔Ｉ〕は、公知方
法、例えば特公昭４５−１６７４９号、特公昭４６−４
３７８５号、特公昭４７−８１３号、特公昭５３−１８
０３８号あるいは特公昭６３−１３９９４号に開示の方
法に従って一般式〔ＩＶ〕
法、例えば特公昭４５−１６７４９号、特公昭４６−４
３７８５号、特公昭４７−８１３号、特公昭５３−１８
０３８号あるいは特公昭６３−１３９９４号に開示の方
法に従って一般式〔ＩＶ〕
【００３１】
【化１４】
【００３２】（但し、Ｒ6 は低級アルカノイル基又は低
級アルコキシカルボニルメチル基であり、他の記号は前
記と同一意味を有する。）で示される光学活性１，５−
ベンゾチアゼピン誘導体とし、所望により生成物をその
薬理的に許容し得る塩とすることができる。例えば、化
合物〔ＩＶ〕は、目的物〔Ｉ〕の３位水酸基上に常法に
より基Ｒ6を導入後、Ｒ1 が水素原子の場合は、一般式
〔Ｖ〕
級アルコキシカルボニルメチル基であり、他の記号は前
記と同一意味を有する。）で示される光学活性１，５−
ベンゾチアゼピン誘導体とし、所望により生成物をその
薬理的に許容し得る塩とすることができる。例えば、化
合物〔ＩＶ〕は、目的物〔Ｉ〕の３位水酸基上に常法に
より基Ｒ6を導入後、Ｒ1 が水素原子の場合は、一般式
〔Ｖ〕
【００３３】
【化１５】
【００３４】（但し、Ｘはハロゲン原子、他の記号は前
記と同一意味を有する。）で示されるアミノアルキル化
合物と縮合反応させるか、又はアミノアルキル化合物
〔Ｖ〕との縮合反応と基Ｒ6 の導入反応をその逆の順序
で実施して製造できる。
記と同一意味を有する。）で示されるアミノアルキル化
合物と縮合反応させるか、又はアミノアルキル化合物
〔Ｖ〕との縮合反応と基Ｒ6 の導入反応をその逆の順序
で実施して製造できる。
【００３５】本発明に用いる原料化合物〔ＩＩ〕は特開
昭６０−２５９８３号に記載の方法もしくはこれに準じ
て製造することができる。すなわち、原料化合物〔Ｉ
Ｉ〕の内、Ｒ4 が低級アルカノイル基であるものは、一
般式〔ＶＩ〕
昭６０−２５９８３号に記載の方法もしくはこれに準じ
て製造することができる。すなわち、原料化合物〔Ｉ
Ｉ〕の内、Ｒ4 が低級アルカノイル基であるものは、一
般式〔ＶＩ〕
【００３６】
【化１６】
【００３７】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される３−ヒドロキシ−２−フェニル−２，
３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）
−オン類（特公昭４５−９３８３号等）をジメチルスル
ホキシド−無水酢酸を用いて酸化することにより得ら
れ、更に、得られたものを濃アンモニア水又は水酸化ナ
トリウム水溶液で処理することにより、Ｒ4 が水素原子
である化合物〔ＩＩ〕が得られる。上記で得られた化合
物を、必要により更にアミノアルキル化合物〔Ｖ〕と反
応させることにより、Ｒ1 が式：
る。）で示される３−ヒドロキシ−２−フェニル−２，
３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）
−オン類（特公昭４５−９３８３号等）をジメチルスル
ホキシド−無水酢酸を用いて酸化することにより得ら
れ、更に、得られたものを濃アンモニア水又は水酸化ナ
トリウム水溶液で処理することにより、Ｒ4 が水素原子
である化合物〔ＩＩ〕が得られる。上記で得られた化合
物を、必要により更にアミノアルキル化合物〔Ｖ〕と反
応させることにより、Ｒ1 が式：
【００３８】
【化１７】
【００３９】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される基である化合物〔ＩＩ〕が得られる。
なお、本明細書において低級アルキル基、低級アルキレ
ン基及び低級アルコキシ基とは炭素数１−６、好ましく
は炭素数１−４のものを表す。
る。）で示される基である化合物〔ＩＩ〕が得られる。
なお、本明細書において低級アルキル基、低級アルキレ
ン基及び低級アルコキシ基とは炭素数１−６、好ましく
は炭素数１−４のものを表す。
【００４０】
【実施例】実施例中の光学純度、トランス体含有率は、
光学異性体分離カラムを用いて高速液体クロマトグラフ
ィー（ＨＰＬＣ）で各異性体を定量し、下式により算出
した。
光学異性体分離カラムを用いて高速液体クロマトグラフ
ィー（ＨＰＬＣ）で各異性体を定量し、下式により算出
した。
【００４１】
【数１】
【００４２】ＨＰＬＣ分析条件 カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ （ダイセル化学工
業（株）製） 溶離液：ｎ−ヘキサン／エタノール＝８５／１５（容積
比） 流 速：０．５ｍｌ／分 検 出：ＵＶ ２３０ｎｍ 温 度：３５℃ 。
業（株）製） 溶離液：ｎ−ヘキサン／エタノール＝８５／１５（容積
比） 流 速：０．５ｍｌ／分 検 出：ＵＶ ２３０ｎｍ 温 度：３５℃ 。
【００４３】実施例１ Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン３９３ｍｇ、水素化ホウ素ナト
リウム９８ｍｇ及びテトラヒドロフラン１００ｍｌの混
合物を窒素雰囲気下で３時間加熱還流する。この混合物
を−１５℃に冷却し、２−（４−メトキシフェニル）−
１，５−ベンゾチアゼピン−３，４−（２Ｈ，５Ｈ）−
ジオン５９９ｍｇを加え、−１５℃で４８時間撹拌す
る。反応液に１Ｎ塩酸１０ｍｌ及び酢酸エチル２０ｍｌ
を加え、３０分間撹拌後、有機層を分離する。有機層を
水洗し、乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。残査にエタ
ノ−ル２２ｍｌを加え、加熱下に溶解した後、徐冷晶析
する。析出晶をろ取して、（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロ
キシ−２−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒド
ロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン３７
６ｍｇを得る。 収 率 ：６２．４％ Ｍ．Ｐ．：２０３−２０５℃ ［α］D 25 ＋１１２°（ｃ＝０．５，ジメチルホルム
アミド） シス体についての光学純度 ：９９．１％ｅｅ トランス体含有率 ：０％ 。
リウム９８ｍｇ及びテトラヒドロフラン１００ｍｌの混
合物を窒素雰囲気下で３時間加熱還流する。この混合物
を−１５℃に冷却し、２−（４−メトキシフェニル）−
１，５−ベンゾチアゼピン−３，４−（２Ｈ，５Ｈ）−
ジオン５９９ｍｇを加え、−１５℃で４８時間撹拌す
る。反応液に１Ｎ塩酸１０ｍｌ及び酢酸エチル２０ｍｌ
を加え、３０分間撹拌後、有機層を分離する。有機層を
水洗し、乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。残査にエタ
ノ−ル２２ｍｌを加え、加熱下に溶解した後、徐冷晶析
する。析出晶をろ取して、（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロ
キシ−２−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒド
ロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン３７
６ｍｇを得る。 収 率 ：６２．４％ Ｍ．Ｐ．：２０３−２０５℃ ［α］D 25 ＋１１２°（ｃ＝０．５，ジメチルホルム
アミド） シス体についての光学純度 ：９９．１％ｅｅ トランス体含有率 ：０％ 。
【００４４】実施例２ Ｌ−イソロイシン２８９ｍｇ、水素化ホウ素ナトリウム
７６ｍｇ及びテトラヒドロフラン１５ｍｌの混合物を窒
素雰囲気下で３時間加熱還流する。この混合物を−２０
℃に冷却し、２−（４−メトキシフェニル）−１，５−
ベンゾチアゼピン−３，４（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン２９
９ｍｇを加え、同温で２０時間撹拌する。反応液に酢酸
６００ｍｇを加え、２時間撹拌後、減圧下に溶媒を留去
する。残査に水を加え、析出晶をろ取し、水洗後乾燥し
て、（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（４−メト
キシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチ
アゼピン−４（５Ｈ）−オン２６３ｍｇを得る。 収 率 ：８７．４％ シス体についての光学純度 ：６１％ｅｅ トランス体含有率 ：１２％ 。
７６ｍｇ及びテトラヒドロフラン１５ｍｌの混合物を窒
素雰囲気下で３時間加熱還流する。この混合物を−２０
℃に冷却し、２−（４−メトキシフェニル）−１，５−
ベンゾチアゼピン−３，４（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン２９
９ｍｇを加え、同温で２０時間撹拌する。反応液に酢酸
６００ｍｇを加え、２時間撹拌後、減圧下に溶媒を留去
する。残査に水を加え、析出晶をろ取し、水洗後乾燥し
て、（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（４−メト
キシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチ
アゼピン−４（５Ｈ）−オン２６３ｍｇを得る。 収 率 ：８７．４％ シス体についての光学純度 ：６１％ｅｅ トランス体含有率 ：１２％ 。
【００４５】実施例３ 実施例２において、Ｌ−イソロイシンの代わりにＬ−バ
リン２５８ｍｇを用いる以外はすべて同様の操作、処理
を行い（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（４−メ
トキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（５Ｈ）−オン２５０ｍｇを得る。 収 率 ：８３．１％ シス体についての光学純度 ：５６％ｅｅ トランス体含有率 ：１１％ 。
リン２５８ｍｇを用いる以外はすべて同様の操作、処理
を行い（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（４−メ
トキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（５Ｈ）−オン２５０ｍｇを得る。 収 率 ：８３．１％ シス体についての光学純度 ：５６％ｅｅ トランス体含有率 ：１１％ 。
【００４６】実施例４ Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン４３３ｍｇ、水素化ホウ素リチ
ウム６５．４ｍｇ及びテトラヒドロフラン２８ｍｌの混
合物を窒素雰囲気下で１時間加熱還流する。この混合物
を−１０℃に冷却し、２−（４−メトキシフェニル）−
１，５−ベンゾチアゼピン−３，４（２Ｈ，５Ｈ）−ジ
オン２９９ｍｇを加え、−１０℃で１５時間撹拌する。
減圧下に溶媒を留去し、残査に１Ｎ塩酸１０ｍｌを加
え、析出晶をろ取し、水洗後乾燥して、（２Ｓ，３Ｓ）
−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−
２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５
Ｈ）−オン２８２ｍｇを得る。 収 率 ：９３．７％ シス体についての光学純度 ：６２％ｅｅ トランス体含有率 ：１３％ 。
ウム６５．４ｍｇ及びテトラヒドロフラン２８ｍｌの混
合物を窒素雰囲気下で１時間加熱還流する。この混合物
を−１０℃に冷却し、２−（４−メトキシフェニル）−
１，５−ベンゾチアゼピン−３，４（２Ｈ，５Ｈ）−ジ
オン２９９ｍｇを加え、−１０℃で１５時間撹拌する。
減圧下に溶媒を留去し、残査に１Ｎ塩酸１０ｍｌを加
え、析出晶をろ取し、水洗後乾燥して、（２Ｓ，３Ｓ）
−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−
２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５
Ｈ）−オン２８２ｍｇを得る。 収 率 ：９３．７％ シス体についての光学純度 ：６２％ｅｅ トランス体含有率 ：１３％ 。
【００４７】実施例５ Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン５２５ｍｇ、水素化ホウ素ナト
リウム１３６ｍｇ及びテトラヒドロフラン２７ｍｌの混
合物を窒素雰囲気下で３時間加熱還流する。この混合物
を０℃に冷却し、３−アセトキシ−２−（４−メトキシ
フェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−
オン６８３ｍｇを加え、０℃で５日間撹拌する。反応液
に１Ｎ塩酸１０ｍｌ及び酢酸エチル２０ｍｌを加え、３
０分間攪拌後、有機層を分離する。有機層を水洗し、乾
燥後、減圧下に溶媒を留去する。
リウム１３６ｍｇ及びテトラヒドロフラン２７ｍｌの混
合物を窒素雰囲気下で３時間加熱還流する。この混合物
を０℃に冷却し、３−アセトキシ−２−（４−メトキシ
フェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−
オン６８３ｍｇを加え、０℃で５日間撹拌する。反応液
に１Ｎ塩酸１０ｍｌ及び酢酸エチル２０ｍｌを加え、３
０分間攪拌後、有機層を分離する。有機層を水洗し、乾
燥後、減圧下に溶媒を留去する。
【００４８】残査にメタノール２５ｍｌを加え、加熱下
に溶解した後、徐冷晶析する。析出晶をろ取して、（２
Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェ
ニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（５Ｈ）−オン２７０ｍｇを得る。 収 率 ：４４．８％ Ｍ．Ｐ．：２０３−２０５℃ ［α］D 25 ＋１１２．６°（ｃ＝０．５，ジメチルホ
ルムアミド） シス体についての光学純度 ：９９．８％ｅｅ トランス体含有率 ：０％ 。
に溶解した後、徐冷晶析する。析出晶をろ取して、（２
Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェ
ニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（５Ｈ）−オン２７０ｍｇを得る。 収 率 ：４４．８％ Ｍ．Ｐ．：２０３−２０５℃ ［α］D 25 ＋１１２．６°（ｃ＝０．５，ジメチルホ
ルムアミド） シス体についての光学純度 ：９９．８％ｅｅ トランス体含有率 ：０％ 。
【００４９】実施例６ Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン２８９ｍｇ、水素化ホウ素ナト
リウム７６ｍｇ及びテトラヒドロフラン１５ｍｌの混合
物を窒素雰囲気下で３時間加熱還流する。この混合物を
−１５℃に冷却し、８−クロロ−２−（４−メトキシフ
ェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−３，４（２Ｈ，
５Ｈ）−ジオン３３４ｍｇを加える。反応温度を５℃ま
で上げ、同温で５日間撹拌する。減圧下に溶媒を留去
し、残査に水１０ｍｌを加え、析出晶をろ取し、水洗後
乾燥して、（２Ｓ，３Ｓ）−８−クロロ−３−ヒドロキ
シ−２−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン２８４
ｍｇを得る。 収 率 ：８４．５％ シス体についての光学純度 ：７２％ｅｅ トランス体含有率 ：６％ 。
リウム７６ｍｇ及びテトラヒドロフラン１５ｍｌの混合
物を窒素雰囲気下で３時間加熱還流する。この混合物を
−１５℃に冷却し、８−クロロ−２−（４−メトキシフ
ェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−３，４（２Ｈ，
５Ｈ）−ジオン３３４ｍｇを加える。反応温度を５℃ま
で上げ、同温で５日間撹拌する。減圧下に溶媒を留去
し、残査に水１０ｍｌを加え、析出晶をろ取し、水洗後
乾燥して、（２Ｓ，３Ｓ）−８−クロロ−３−ヒドロキ
シ−２−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン２８４
ｍｇを得る。 収 率 ：８４．５％ シス体についての光学純度 ：７２％ｅｅ トランス体含有率 ：６％ 。
【００５０】実施例７ Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシン２８９ｍｇ、水素化ホウ素ナト
リウム７６ｍｇ及びテトラヒドロフラン１５ｍｌの混合
物を窒素雰囲気下で３時間加熱還流する。この混合物を
−１０℃に冷却し、８−メチル−２−（４−メチルフェ
ニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−３，４（２Ｈ，５
Ｈ）−ジオン２９７ｍｇのテトラヒドロフラン３ｍｌ溶
液を加える。−１０℃で１７時間撹拌した後、酢酸６０
０ｍｇを加え、減圧下に溶媒を留去する。残査に水１０
ｍｌを加え、析出晶をろ取し、水洗後乾燥して、（２
Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−８−メチル−２−（４−
メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（５Ｈ）−オン２８０ｍｇを得る。 収 率 ：９３．６％ シス体についての光学純度 ：７７％ｅｅ トランス体含有率 ：９％ 。
リウム７６ｍｇ及びテトラヒドロフラン１５ｍｌの混合
物を窒素雰囲気下で３時間加熱還流する。この混合物を
−１０℃に冷却し、８−メチル−２−（４−メチルフェ
ニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−３，４（２Ｈ，５
Ｈ）−ジオン２９７ｍｇのテトラヒドロフラン３ｍｌ溶
液を加える。−１０℃で１７時間撹拌した後、酢酸６０
０ｍｇを加え、減圧下に溶媒を留去する。残査に水１０
ｍｌを加え、析出晶をろ取し、水洗後乾燥して、（２
Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−８−メチル−２−（４−
メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（５Ｈ）−オン２８０ｍｇを得る。 収 率 ：９３．６％ シス体についての光学純度 ：７７％ｅｅ トランス体含有率 ：９％ 。
【００５１】上記で得られた結晶をエタノ−ル８ｍｌか
ら再結晶して、精製品１２５ｍｇを得る。 Ｍ．Ｐ．：２１２−２１４℃ ［α］D 25 −１２９°（ｃ＝１，ジメチルホルムアミ
ド） シス体についての光学純度 ：９９％ｅｅ トランス体含有率 ：０％ 。
ら再結晶して、精製品１２５ｍｇを得る。 Ｍ．Ｐ．：２１２−２１４℃ ［α］D 25 −１２９°（ｃ＝１，ジメチルホルムアミ
ド） シス体についての光学純度 ：９９％ｅｅ トランス体含有率 ：０％ 。
【００５２】実施例８ ２−（４−メトキシフェニル）−５−〔２−（ジメチル
アミノ）エチル〕−１，５−ベンゾチアゼピン−３，４
（２Ｈ，５Ｈ）−ジオンを実施例１と同様に処理して、
（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ
フェニル）−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−
２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５
Ｈ）−オンを得る。 塩酸塩 Ｍ．Ｐ．：２２５−２２７℃（分解）。
アミノ）エチル〕−１，５−ベンゾチアゼピン−３，４
（２Ｈ，５Ｈ）−ジオンを実施例１と同様に処理して、
（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ
フェニル）−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−
２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５
Ｈ）−オンを得る。 塩酸塩 Ｍ．Ｐ．：２２５−２２７℃（分解）。
【００５３】実施例９ Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン７２１ｍｇ、水素化ホウ素ナト
リウム１８９ｍｇ及びテトラヒドロフラン５０ｍｌの混
合物を窒素雰囲気下で３時間加熱還流する。この混合物
を−３０℃に冷却し、２−（４−メトキシフェニル）−
１，５−ベンゾチアゼピン−３，４（２Ｈ，５Ｈ）−ジ
オン９９７ｍｇを加える。２５％酢酸／テトラヒドロフ
ラン溶液０．３８ｍｌ（酢酸として１．６７ｍｍｏｌ）
を反応開始からそれぞれ３，１７，４５時間後に加え、
４８時間反応後、溶媒を留去し水７０ｍｌを加える。析
出晶をろ取し乾燥後イソプロピルアルコール１２ｍｌに
懸濁し、８０℃で３時間加熱攪拌後５℃まで冷却し５時
間静置する。析出晶をろ取して、（２Ｓ，３Ｓ）−３−
ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−２，３−
ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オ
ン８６７ｍｇを得る。 収 率 ：８６．４％ シス体についての光学純度 ：９９．４％ｅｅ トランス体含有率 ：０．１３％ 。
リウム１８９ｍｇ及びテトラヒドロフラン５０ｍｌの混
合物を窒素雰囲気下で３時間加熱還流する。この混合物
を−３０℃に冷却し、２−（４−メトキシフェニル）−
１，５−ベンゾチアゼピン−３，４（２Ｈ，５Ｈ）−ジ
オン９９７ｍｇを加える。２５％酢酸／テトラヒドロフ
ラン溶液０．３８ｍｌ（酢酸として１．６７ｍｍｏｌ）
を反応開始からそれぞれ３，１７，４５時間後に加え、
４８時間反応後、溶媒を留去し水７０ｍｌを加える。析
出晶をろ取し乾燥後イソプロピルアルコール１２ｍｌに
懸濁し、８０℃で３時間加熱攪拌後５℃まで冷却し５時
間静置する。析出晶をろ取して、（２Ｓ，３Ｓ）−３−
ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−２，３−
ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オ
ン８６７ｍｇを得る。 収 率 ：８６．４％ シス体についての光学純度 ：９９．４％ｅｅ トランス体含有率 ：０．１３％ 。
【００５４】実施例１０−１７ 実施例９と同様にＬ−ｔｅｒｔ−ロイシン７２１ｍｇ、
水素化ホウ素ナトリウム１８９ｍｇ及びテトラヒドロフ
ラン５０ｍｌから還元剤を調製し、−１５℃に冷却した
のち２−（４−メトキシフェニル）−１．５−ベンゾチ
アゼピン−３，４（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン９９７ｍｇを
加える。下記第１表に示した酸（３．３３ｍｍｏｌ）を
３０分後及び２時間後に分けて添加し同温で反応する。
ＨＰＬＣで原料の消失を確認後、実施例９と同様に処理
して（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（４−メト
キシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチ
アゼピン−４（５Ｈ）−オンを得る。収率、シス体の光
学純度及びトランス体の含有率を下記第１表に示す。
水素化ホウ素ナトリウム１８９ｍｇ及びテトラヒドロフ
ラン５０ｍｌから還元剤を調製し、−１５℃に冷却した
のち２−（４−メトキシフェニル）−１．５−ベンゾチ
アゼピン−３，４（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン９９７ｍｇを
加える。下記第１表に示した酸（３．３３ｍｍｏｌ）を
３０分後及び２時間後に分けて添加し同温で反応する。
ＨＰＬＣで原料の消失を確認後、実施例９と同様に処理
して（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（４−メト
キシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチ
アゼピン−４（５Ｈ）−オンを得る。収率、シス体の光
学純度及びトランス体の含有率を下記第１表に示す。
【００５５】
【表１】
【００５６】実施例１８ Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン７２１ｍｇ、水素化ホウ素ナト
リウム１８９ｍｇ及びテトラヒドロフラン５０ｍｌの混
合物を窒素雰囲気下で３時間加熱還流する。この混合物
を−１５℃に冷却し、８−クロロ−２−（４−メトキシ
フェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−３，４（２
Ｈ，５Ｈ）−ジオン１１１３ｍｇを加える。２５％酢酸
／テトラヒドロフラン溶液０．３８ｍｌ（酢酸として
１．６７ｍｍｏｌ）づつを反応開始後２０分及び２時間
２０分後に添加し、同温で１９時間攪拌する。減圧下に
溶媒を留去し残査に１Ｎ塩酸（７０ｍｌ）を加え、析出
した結晶をろ取し水洗後乾燥する。得られた結晶をクロ
ロホルム５０ｍｌに懸濁し、６５℃で加熱攪拌後、５℃
に冷却し一晩静置する。析出した結晶をろ取し乾燥し
て、（２Ｓ，３Ｓ）−８−クロロ−３−ヒドロキシ−２
−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン８９６ｍｇを
得る。 収 率 ：８０．０％ Ｍ．Ｐ．：２３８−２４０℃ ［α］D 25 ＋９２．２°（ｃ＝０．５，ジメチルホル
ムアミド） シス体についての光学純度 ：９９．７％ｅｅ トランス体含有率 ：０．０８％ 。
リウム１８９ｍｇ及びテトラヒドロフラン５０ｍｌの混
合物を窒素雰囲気下で３時間加熱還流する。この混合物
を−１５℃に冷却し、８−クロロ−２−（４−メトキシ
フェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−３，４（２
Ｈ，５Ｈ）−ジオン１１１３ｍｇを加える。２５％酢酸
／テトラヒドロフラン溶液０．３８ｍｌ（酢酸として
１．６７ｍｍｏｌ）づつを反応開始後２０分及び２時間
２０分後に添加し、同温で１９時間攪拌する。減圧下に
溶媒を留去し残査に１Ｎ塩酸（７０ｍｌ）を加え、析出
した結晶をろ取し水洗後乾燥する。得られた結晶をクロ
ロホルム５０ｍｌに懸濁し、６５℃で加熱攪拌後、５℃
に冷却し一晩静置する。析出した結晶をろ取し乾燥し
て、（２Ｓ，３Ｓ）−８−クロロ−３−ヒドロキシ−２
−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン８９６ｍｇを
得る。 収 率 ：８０．０％ Ｍ．Ｐ．：２３８−２４０℃ ［α］D 25 ＋９２．２°（ｃ＝０．５，ジメチルホル
ムアミド） シス体についての光学純度 ：９９．７％ｅｅ トランス体含有率 ：０．０８％ 。
【００５７】実施例１９ Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシン７２１ｍｇ、水素化ホウ素ナト
リウム１８９ｍｇ及びテトラヒドロフラン５０ｍｌの混
合物を窒素雰囲気下で３時間加熱還流する。この混合物
を−１５℃に冷却し、８−メチル−２−（４−メチルフ
ェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−３，４（２Ｈ，
５Ｈ）−ジオン９９１ｍｇのテトラヒドロフラン３ｍｌ
溶液を加える。２５％酢酸／テトラヒドロフラン溶液
０．３８ｍｌ（酢酸として１．６７ｍｍｏｌ）づつを反
応開始後２５分及び２時間１０分後に添加し、同温で２
０時間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し残査に１Ｎ塩酸
（７０ｍｌ）を加え、析出した結晶をろ取し水洗後乾燥
する。得られた結晶をイソプロピルアルコール１２ｍｌ
に懸濁し、８０℃で３時間加熱攪拌後５℃まで冷却し５
時間静置する。析出した結晶をろ取し冷イソプロピルア
ルコールで洗浄後乾燥することにより（２Ｒ，３Ｒ）−
３−ヒドロキシ−８−メチル−２−（４−メチルフェニ
ル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−
４（５Ｈ）−オン８０４ｍｇを得る。 収 率 ：８０．５％ Ｍ．Ｐ．：２１２−２１４℃ ［α］D 25 −１２９．９°（ｃ＝１，ジメチルホルム
アミド） シス体についての光学純度 ：９８．７％ｅｅ トランス体含有率 ：０．１％ 。
リウム１８９ｍｇ及びテトラヒドロフラン５０ｍｌの混
合物を窒素雰囲気下で３時間加熱還流する。この混合物
を−１５℃に冷却し、８−メチル−２−（４−メチルフ
ェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−３，４（２Ｈ，
５Ｈ）−ジオン９９１ｍｇのテトラヒドロフラン３ｍｌ
溶液を加える。２５％酢酸／テトラヒドロフラン溶液
０．３８ｍｌ（酢酸として１．６７ｍｍｏｌ）づつを反
応開始後２５分及び２時間１０分後に添加し、同温で２
０時間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し残査に１Ｎ塩酸
（７０ｍｌ）を加え、析出した結晶をろ取し水洗後乾燥
する。得られた結晶をイソプロピルアルコール１２ｍｌ
に懸濁し、８０℃で３時間加熱攪拌後５℃まで冷却し５
時間静置する。析出した結晶をろ取し冷イソプロピルア
ルコールで洗浄後乾燥することにより（２Ｒ，３Ｒ）−
３−ヒドロキシ−８−メチル−２−（４−メチルフェニ
ル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−
４（５Ｈ）−オン８０４ｍｇを得る。 収 率 ：８０．５％ Ｍ．Ｐ．：２１２−２１４℃ ［α］D 25 −１２９．９°（ｃ＝１，ジメチルホルム
アミド） シス体についての光学純度 ：９８．７％ｅｅ トランス体含有率 ：０．１％ 。
【００５８】実施例２０ Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン７２１ｍｇ、水素化ホウ素ナト
リウム１８９ｍｇ及びテトラヒドロフラン２５ｍｌの混
合物を３時間加熱還流した後、室温にもどしテトラヒド
ロフラン２５ｍｌを加える。この混合物を−３０℃に冷
却し、２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾ
チアゼピン−３，４（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン９９７ｍｇ
を加える。濃塩酸１３９μｌ（塩化水素として１．６７
ｍｍｏｌ）を反応開始からそれぞれ１、３、５及び２２
時間後に添加する。４５時間後ＨＰＬＣで原料の消失を
確認後、減圧下に溶媒を留去し残査に水７０ｍｌを加え
る。室温で１時間攪拌後析出した結晶をろ取し、乾燥す
る。得られた結晶をイソプロピルアルコール１３ｍｌに
懸濁し、還流下１時間攪拌後５℃に冷却し、一晩静置す
る。析出した結晶をろ取し、冷イソプロピルアルコール
で洗浄後乾燥して、（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−
２−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン８４２ｍ
ｇを得る。 収 率 ：８３．９％ シス体についての光学純度 ：９９．９％ｅｅ以上 トランス体含有率 ：０．１３％ 。
リウム１８９ｍｇ及びテトラヒドロフラン２５ｍｌの混
合物を３時間加熱還流した後、室温にもどしテトラヒド
ロフラン２５ｍｌを加える。この混合物を−３０℃に冷
却し、２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾ
チアゼピン−３，４（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン９９７ｍｇ
を加える。濃塩酸１３９μｌ（塩化水素として１．６７
ｍｍｏｌ）を反応開始からそれぞれ１、３、５及び２２
時間後に添加する。４５時間後ＨＰＬＣで原料の消失を
確認後、減圧下に溶媒を留去し残査に水７０ｍｌを加え
る。室温で１時間攪拌後析出した結晶をろ取し、乾燥す
る。得られた結晶をイソプロピルアルコール１３ｍｌに
懸濁し、還流下１時間攪拌後５℃に冷却し、一晩静置す
る。析出した結晶をろ取し、冷イソプロピルアルコール
で洗浄後乾燥して、（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−
２−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン８４２ｍ
ｇを得る。 収 率 ：８３．９％ シス体についての光学純度 ：９９．９％ｅｅ以上 トランス体含有率 ：０．１３％ 。
【００５９】〔原料化合物の調製〕 参考例１ （１）８−クロロ−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ
−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（５Ｈ）−オン３６．０ｇ、無水酢酸５０ｍ
ｌ、ジメチルスルホキシド１００ｍｌ、ピリジン３ｍｌ
及びトルエン１００ｍｌの混合物を室温で３日間攪拌す
る。この混合物に水を加えた後、酢酸エチル抽出し、水
洗後乾燥する。溶媒を留去し、残査にエーテルを加え、
析出晶をろ取して、３−アセトキシ−８−クロロ−２−
（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（５Ｈ）−オン２４．５ｇを得る。 収 率 ：６０．８％ Ｍ．Ｐ．：２３６−２３８℃ 。
−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（５Ｈ）−オン３６．０ｇ、無水酢酸５０ｍ
ｌ、ジメチルスルホキシド１００ｍｌ、ピリジン３ｍｌ
及びトルエン１００ｍｌの混合物を室温で３日間攪拌す
る。この混合物に水を加えた後、酢酸エチル抽出し、水
洗後乾燥する。溶媒を留去し、残査にエーテルを加え、
析出晶をろ取して、３−アセトキシ−８−クロロ−２−
（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（５Ｈ）−オン２４．５ｇを得る。 収 率 ：６０．８％ Ｍ．Ｐ．：２３６−２３８℃ 。
【００６０】（２）本品７．５２ｇを２Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液２５ｍｌ、メタノール６０ｍｌ及びジメチル
スルホキシド１００ｍｌの混合溶媒に溶かし、終夜攪拌
する。この混合物に２Ｎの塩酸を加えｐＨ３に調整す
る。酢酸エチル抽出し、水洗後乾燥する。溶媒を留去
し、残査にエーテルを加えて得られる結晶をろ取して、
８−クロロ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−
ベンゾチアゼピン−３，４（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン６．
３８ｇを得る。 収 率 ：９５．６％ Ｍ．Ｐ．：１６８−１６９℃ 。
ウム水溶液２５ｍｌ、メタノール６０ｍｌ及びジメチル
スルホキシド１００ｍｌの混合溶媒に溶かし、終夜攪拌
する。この混合物に２Ｎの塩酸を加えｐＨ３に調整す
る。酢酸エチル抽出し、水洗後乾燥する。溶媒を留去
し、残査にエーテルを加えて得られる結晶をろ取して、
８−クロロ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−
ベンゾチアゼピン−３，４（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン６．
３８ｇを得る。 収 率 ：９５．６％ Ｍ．Ｐ．：１６８−１６９℃ 。
【００６１】参考例２ （１）２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−８−メチル
−２−（４−メチルフェニル）−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（５Ｈ）−オン３０．０ｇ、無水酢酸５０ｍ
ｌ、ジメチルスルホキシド１００ｍｌ、ピリジン３ｍｌ
及びトルエン１００ｍｌの混合物を室温で４日間攪拌し
た後、参考例１−（１）と同様に処理して、３−アセト
キシ−８−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン２４．０ｇを
得る。 収 率 ：７０．６％ Ｍ．Ｐ．：２３３−２３５℃ 。
−２−（４−メチルフェニル）−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（５Ｈ）−オン３０．０ｇ、無水酢酸５０ｍ
ｌ、ジメチルスルホキシド１００ｍｌ、ピリジン３ｍｌ
及びトルエン１００ｍｌの混合物を室温で４日間攪拌し
た後、参考例１−（１）と同様に処理して、３−アセト
キシ−８−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン２４．０ｇを
得る。 収 率 ：７０．６％ Ｍ．Ｐ．：２３３−２３５℃ 。
【００６２】（２）本品５．１ｇを、２Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液１５ｍｌ及びメタノール１５ｍｌの混液に溶
解し、２時間攪拌した後、参考例１−（２）と同様に処
理して、８−メチル−２−（４−メチルフェニル）−
１，５−ベンゾチアゼピン−３，４（２Ｈ，５Ｈ）−ジ
オン４．２ｇを得る。 収 率 ：９４．０％ Ｍ．Ｐ．：１４１．５−１４４℃ 。
ウム水溶液１５ｍｌ及びメタノール１５ｍｌの混液に溶
解し、２時間攪拌した後、参考例１−（２）と同様に処
理して、８−メチル−２−（４−メチルフェニル）−
１，５−ベンゾチアゼピン−３，４（２Ｈ，５Ｈ）−ジ
オン４．２ｇを得る。 収 率 ：９４．０％ Ｍ．Ｐ．：１４１．５−１４４℃ 。
【００６３】
【発明の効果】本発明によれば、工業的に入手容易な光
学活性α−アミノ酸と金属水素化物との反応生成物を不
斉還元剤として用いることによって、ラセミ型原料化合
物から医薬品の中間体として重要な（２Ｓ，３Ｓ）−あ
るいは（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−フェニル
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン類を、
高い光学収率で合成しうるので、工業的に有利な製造法
となるものである。
学活性α−アミノ酸と金属水素化物との反応生成物を不
斉還元剤として用いることによって、ラセミ型原料化合
物から医薬品の中間体として重要な（２Ｓ，３Ｓ）−あ
るいは（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−フェニル
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン類を、
高い光学収率で合成しうるので、工業的に有利な製造法
となるものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭59−20273（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−32779（ＪＰ，Ａ) 特開 昭53−105401（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−161927（ＪＰ，Ａ) ＴＥＴＲＡＨＥＤＲＯＮ ＬＥＴＴＥ ＲＳ，〜４！，Ｐ．295−296（1976) ＣＨＥＭ．ＰＨＡＲＭ．ＢＵＬＬ．, 27〜６！，Ｐ．1479−1481（1979)
Claims (9)
- 【請求項１】 一般式〔ＩＩ〕 【化１】 （但し、環Ａ及び環Ｂは置換基を有していてもよいベン
ゼン環、Ｒ4 は水素原子又は低級アルカノイル基、Ｒ1
は水素原子又は式： 【化２】 で示される基、Ｒ2 及びＲ3 は同一又は異なって低級ア
ルキル基又は低級アルコキシ基置換フェニル低級アルキ
ル基、Ｑは低級アルキレン基を表す。）で示される２−
フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オ
ン類を、光学活性α−アミノ酸と金属水素化物との反応
生成物で不斉還元することを特徴とする一般式〔Ｉ〕 【化３】 （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
光学活性シス−３−ヒドロキシ−２−フェニル−２，３
−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−
オン類化合物の製法。 - 【請求項２】 一般式〔ＩＩ−ａ〕 【化４】 （但し、環Ａ及び環Ｂは置換基を有していてもよいベン
ゼン環、Ｒ1 は水素原子又は式： 【化５】 で示される基、Ｒ2 及びＲ3 は同一又は異なって低級ア
ルキル基又は低級アルコキシ基置換フェニル低級アルキ
ル基、Ｑは低級アルキレン基を表す。）で示される２−
フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−３，４（２Ｈ，
５Ｈ）−ジオン類を、光学活性α−アミノ酸と金属水素
化物との反応生成物で不斉還元することを特徴とする一
般式〔Ｉ〕 【化６】 （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
光学活性シス−３−ヒドロキシ−２−フェニル−２，３
−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−
オン類化合物の製法。 - 【請求項３】 酸の存在下で不斉還元することを特徴と
する請求項１又は２記載の製法。 - 【請求項４】 環Ａ及び環Ｂが低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよいベ
ンゼン環である請求項１，２又は３記載の製法。 - 【請求項５】 光学活性α−アミノ酸が一般式〔ＩＩ
Ｉ〕 【化７】 （但し、Ｒ5 は低級アルキル基を表す。）で示されるア
ミノ酸である請求項１，２，３又は４記載の製法。 - 【請求項６】 光学活性α−アミノ酸がバリン、イソロ
イシン、ｔｅｒｔ−ロイシンである請求項１，２，３又
は４記載の製法。 - 【請求項７】 金属水素化物が水素化ホウ素アルカリ金
属である請求項１，２，３，４，５又は６記載の製法。 - 【請求項８】 請求項１，２又は３記載の製法により得
られた化合物〔Ｉ〕を３位水酸基上に低級アルカノイル
基又は低級アルコキシカルボニルメチル基を導入後、Ｒ
1 が水素原子の場合は一般式〔Ｖ〕 【化１９】 （但し、Ｘはハロゲン原子、Ｒ 2 及びＲ 3 は同一又は異
なって低級アルキル基又は低級アルコキシ基置換フェニ
ル低級アルキル基、Ｑは低級アルキレン基を表す。）で
示される化合物と縮合反応させ、一般式〔ＩＶ〕 【化８】 （但し、環Ａ及び環Ｂは置換基を有していてもよいベン
ゼン環、Ｒ 6 は低級アルカノイル基又は低級アルコキシ
カルボニルメチル基を表し、他の記号は前記と同一意味
を有する。）で示される光学活性１，５−ベンゾチアゼ
ピン誘導体とし、所望により生成物をその薬理的に許容
しうる塩とすることを特徴とする光学活性１，５−ベン
ゾチアゼピン誘導体又はその薬理的に許容しうる塩の製
法。 - 【請求項９】 請求項１、２又は３記載の製法により得
られた化合物〔Ｉ〕を、Ｒ 1 が水素原子の場合は一般式
〔Ｖ〕 【化２０】 （但し、Ｘはハロゲン原子、Ｒ 2 及びＲ 3 は同一又は異
なって低級アルキル基又は低級アルコキシ基置換フェニ
ル低級アルキル基、Ｑは低級アルキレン基を表す。）で
示される化合物と縮合反応させた後、３位水酸基上に低
級アルカノイル基又は低級アルコキシカルボニルメチル
基を導入し、一般式〔ＩＶ〕 【化２１】 （但し、環Ａ及び環Ｂは置換基を有していてもよいベン
ゼン環、Ｒ 6 は低級アルカノイル基又は低級アルコキシ
カルボニルメチル基を表し、他の記号は前記と同一意味
を有する。）で示される光学活性１，５−ベンゾチアゼ
ピン誘導体とし、所望により生成物をその薬理的に許容
しうる塩とすることを特徴とする光学活性１，５−ベン
ゾチア ゼピン誘導体又はその薬理的に許容しうる塩の製
法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4341754A JP2646521B2 (ja) | 1992-01-10 | 1992-12-22 | 不斉還元法による光学活性ベンゾチアゼピン類の製法 |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4-40040 | 1992-01-10 | ||
| JP4004092 | 1992-01-10 | ||
| JP20940292 | 1992-06-25 | ||
| JP4-209402 | 1992-06-25 | ||
| JP4341754A JP2646521B2 (ja) | 1992-01-10 | 1992-12-22 | 不斉還元法による光学活性ベンゾチアゼピン類の製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0673034A JPH0673034A (ja) | 1994-03-15 |
| JP2646521B2 true JP2646521B2 (ja) | 1997-08-27 |
Family
ID=27290345
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4341754A Expired - Lifetime JP2646521B2 (ja) | 1992-01-10 | 1992-12-22 | 不斉還元法による光学活性ベンゾチアゼピン類の製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2646521B2 (ja) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6034523B2 (ja) * | 1977-02-25 | 1985-08-09 | 田辺製薬株式会社 | 新規不斉還元方法 |
| JPS5920273A (ja) * | 1982-07-27 | 1984-02-01 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | ベンゾチアゼピン誘導体の新規製造法 |
| JPS6032779A (ja) * | 1983-08-01 | 1985-02-19 | Hamari Yakuhin Kogyo Kk | ベンゾチアゼピン誘導体の新規製造法 |
| JPS60161927A (ja) * | 1984-01-31 | 1985-08-23 | Ajinomoto Co Inc | ケトンの不斉還元方法 |
-
1992
- 1992-12-22 JP JP4341754A patent/JP2646521B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| ＣＨＥＭ．ＰＨＡＲＭ．ＢＵＬＬ．，２７〜６！，Ｐ．１４７９−１４８１（１９７９） |
| ＴＥＴＲＡＨＥＤＲＯＮ ＬＥＴＴＥＲＳ，〜４！，Ｐ．２９５−２９６（１９７６） |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0673034A (ja) | 1994-03-15 |
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