NL194204C - Werkwijze voor de bereiding van een tussenproduct van Diltiazem. - Google Patents

Description

1 194204

Werkwijze voor de bereiding van een tussenproduct van Diltiazem

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor de omzetting van 2,3-dihydro-3-hydroxy- 2-(4-methoxyfenyl)-1,5-benzothiazepin-4 (5H)-on met cis(2R, 3R) configuratie in een mengsel van cis (2R, 5 3R) en ds (2S, 2S) 2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-1l5-benzothiazepin-4 (5H)-on.

Diltiazem, (+)-(2S, 3S)-3-acetoxy-5-(2-(dimethylamino)ethyl]-2,3,dihydro-2-(4-methoxyfenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on (Merck Index, XI Ed. (1989), No. 3188, blz. 505) is een bekend geneesmiddel met calcium-antagonistische werking en ook beschreven in Brits octrooischrift 1.236.467.

Verschillende werkwijzen voor de bereiding van Diltiazem zijn bekend zoals bijvoorbeeld die, welke 10 beschreven in het Britse octrooischrift 1.236.467, in de Europese octrooiaanvrage 59.335 en in het Japanse octrooipublicatie 71/8982 (Chem. Abstr. 75:36164 (1971)).

De meeste van deze werkwijzen voorzien in hoofdzaak in het reactieschema I van het formuleblad, waarin R een amino of een nitrogroep is, R1 een lager alkyl is en de asterisken de asymmetrische koolstofatomen aangeven.

15 Elk van deze werkwijzen vereisen noodzakelijkerwijs een optische resolutiestap, over het algemeen op het niveau van een tussenproduct van de synthese, om de (2S, 3S) van de (2R, 3R) enantiomeer te scheiden.

In feite is de resolutie van het tussenproduct met formule V van het formuleblad met behulp van optische actieve basen zoals α-fenethylamine beschreven in Europese octrooischrift 98.892 en L-Lysine beschreven 20 in Brits octrooiaanvrage 2.130.578.

Eveneens is de resolutie van het tussenproduct l-cis met behulp van geschikte chromatografische kolommen bekend (Japans octrooiaanvrage 59/110686, Higashigawa - (Chemical Abstracts 101:211188j (1984)) of door chirale marcocyclische polyethers (Japanse octrooiaanvrage 59/144776, Higashigawa -Chemical Abstracts 102:62286f ()).

25 De resolutie op het niveau van tussenproduct V-threo geeft het isomeer V-(2S, 3S) dat bruikbaar is voor de synthese van Diltiazem en het isomeer V-(2R, 3R).

Op analoge wijze geeft resolutie op het niveau van verbinding l-cis het isomeer l-(2S, 3S) dat bruikbaar is voor de synthese van Diltiazam en het isomeer l-(2R, 3R).

Het isomeer l-(2R, 3R) kan eveneens bereid worden met behulp van bekende methoden uit verbinding 30 V-(2R, 3R).

De isomeren met (2R, 3R) configuratie zijn niet geschikt voor de synthese van Diltiazem.

Wij hebben nu een werkwijze gevonden en dit is doel van de onderhavige uitvinding voor de conversie van isomeer l-cis met configuratie (2R, 3R) in een racemisch mengsel l-cis, dat is in een mengsel van (2R, 3R) en (2S, 3S) enantiomeren.

35 Door resolutie van dit mengsei wordt de enantiomeer l-(2S, 3S) welke gebruikt wordt voor de sythese van Diltiazem, en de enantiomeer l-(2R, 3R) welke gerecirculeerd wordt, gescheiden.

Alternatief is het mogelijk uit het racemisch mengsel l-cis met bekende werkwijzen (±)-3-acetoxy-5-(2-(dimethylamino)ethyl)-2,3Idihydro-2-(4-methoxyfenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on te bereiden waaruit het (+)-isomeer, Diltiazem, gescheiden wordt door bekende werkwijzen (bijvoorbeeld volgens Japans octrooi-40 aanvrage 58/032872, Nohira - Chemical Abstracts 99:70782z (1983)).

De werkwijze die het doel van de onderhavige uitvinding is omvat de twee volgende stappen.

1. l-cis (2R, 3R) oxidatie formule VI van het formuleblad.

2. VI reductie l-cis (2R, 3R) + l-cis (2S, 3S).

De uitvinding wordt nu gekenmerkt, doordat het cis (2R, 3R) enantiomeer wordt geoxideerd met behulp 45 van een carbonylverbinding, gekozen uit aceton, 2-butanon, cyclohexanon, benzofenon, fluorenon en benzaldehyde, en een sterke base die een metaalalkoxide is, in een aprotisch inert oplosmiddel, gekozen uit tetrahydrofuran, dioxaan, tolueen en dimethylformamide, en de daarbij verkregen verbinding met formule VI van het formuleblad wordt gereduceerd met behulp van een hydride, gekozen uit de groep van boraan, aluminiumhydriden en NaBH4, in een inert oplosmiddel, gekozen uit tetrahydrofuran, methanol, ethanol en 50 mengsels daarvan met water.

Een werkwijze volgens de uitvinding is bijzonder geschikt om het nutteloze cis (2R, 3R) enantiomeer om te zetten in een racemisch mengsel dat gebruikt kan worden door de synthese van Diltiazem. Aldus voorziet de uitvinding in de mogelijkheid de uiteindelijke opbrengst aanzienlijk te verhogen.

Bijzonder goede resultaten zijn verkregen met een werkwijze waarbij de sterke base een metaalalkoxide 55 is gekozen uit een groep van kalium t. butoxide, aluminium t.butoxide en kaliumamylaten. Dergelijke alkoxiden kunnen eveneens direct in het reactiemilieu bereid worden.

De reactietemperatuur tijdens de oxidatie is niet kritisch binnen de normale intervallen en, bij voorkeur ligt 194204 2 deze tussen kamertemperatuur en 100°C.

Een overmaat van de carbonylverbinding met betrekking tot verbinding l-(2R, 3R), bij voorkeur 3-6 mol p/mol van l-(2R, 3R), wordt gebruikt. Eveneens wordt de base gebruikt in overmaat, 2-4 mol p/mol verbinding l-(2R, 3R).

5 Verbinding VI van het formuleblad is bekend. De bereiding daarvan is beschreven door ringexpansie uitgaande van derivaten van 2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-on (Japanse octrooiaanvrage 58/213764.

Abstracts 100:1748621 (1984) of door hydrolyse van de verbinding met formule VII van het formuleblad (Japanse octrooiaanvrage 60/025982, Tanabe Seiyaku - Chemical Abstracts 103:87918x (1985)).

De reductie van verbinding VI van het formuleblad met behulp van een hydride in een inert oplosmiddel 10 levert het racemisch mengsel van verbindingen (-cis met hoge opbrengsten en hoge zuiverheid.

Van de geschikte hydriden wordt NaBH4 geprefereerd vanwege zijn gemakkelijke industriële toepasbaarheid. Het hydride wordt bij voorkeur gebruikt in een equimolaire hoeveelheid of in een lichte overmaat. Het geschikte inerte oplosmiddel hangt af van het specifieke hydride dat gebruikt wordt. In hef geval van NaBH4, kan de reactie uitgevoerd worden in een etherisch oplosmiddel (tetrahydrofuran, dioxaan), in een alcohol 15 (methanol, ethanol) eventueel in mengsel met water.

De reductie wordt bij voorkeur uitgevoerd bij een temperatuur tussen -10°C en 70°C.

Een gelijksoortige reductie wordt beschreven in de Japanse octrooiaanvragen 59/020273 en 60/32779 (Chemical Abstracts 101:38486e (1984) en 105:1530784 (1986) maar dan van een analoog van verbinding VI, t.w. de N-(2-dimethylaminoethyl)-gesubstitueerde analoog.

20 Het uitgangsproduct van de werkwijze die het onderwerp van de onderhavige uitvinding is, t.w. de verbindingen l-(2R, 3R) kan verkregen worden door een resolutiewerkwijze van de tussenproducten en l-cis maar ook op een andere wijze, bijvoorbeeld zoals boven genoemd door cyclisering van tussenproduct (2R, 3R)-3-(2-aminofenylthio)-3-(4-methoxyfenyl)-2-hydroxy-propionzuur.

In een voorkeursuitvoeringsvorm omvat de bereiding van verbinding VI door oxidatie van verbinding l-cis 25 (2R, 3R) met een carbonylverbinding en kalium t.butoxide in een aprotisch inert oplosmiddel en de reductie van verbinding VI met NaBH4 in een inert oplosmiddel.

In een meer geprefereerde uitvoeringsvorm wordt de carbonylverbinding gekozen uit benzofenon en fluorenon, wordt het oplosmiddel van de oxidatie reactie gekozen uit tetrahydrofuran, dioxaan en tolueen, wordt het oplosmiddel van de reductie reactie gekozen uit tetrahydrofuran, methanol en ethanol.

30

Voorbeeld I

In een 50 ml reactor uitgerust met een magnetische roerder, een thermometer en een refluxkoeler werden onder stikstofatmosfeer en onder verhitting in een oliebad, tetrahydrofyran (30 ml), (2R, 3R)-(-)-ds-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-1,5-benzothiazepin-4 (5H)-on (1,5 g; 5 mmol), benzofenon (4,7 g; 26 35 mmol) en kalium t.butoxide (1,95 g; 16 mmol) geladen onder roeren.

Het reactiemengsel werd verhit tot refluxtemperafuur (70°C) en de suspensie werd gedurende 20 uur onder roeren gehouden.

Vervolgens werd het reactiemengsel uitgegoten in een oplossing van monobasisch en dibasisch kaliumfosfaaf (50 ml) bij pH 7.

40 Ethylacetaat (30 ml) werd toegevoegd en de fasen werden gescheiden. De waterige fase werd verder geëxtraheerd met ethylacetaat (30 ml). De verzamelde organische fasen werden gewassen met water (10 ml), gedroogd en het oplosmiddel werd verdampt onder verminderde druk.

De verkregen ruwe vaste stof werd verzameld met tetrahydrofuran (20 ml) en natriumboorhydride (1,2 g; 31,5 mmol) werd toegevoegd bij 15°C terwijl de oplossing onder roeren werd gehouden.

45 Na een uur werd het reactiemengsel uitgegoten in een bufferoplossing (20 ml) bij pH 7.

De fasen werden gescheiden en de waterige fase werd geëxtraheerd met methyleenchloride (20 ml).

Een oplossing werd verkregen welke na HPLC analyse uiteindelijk een 1:1 mengsel bevatte van (2S, 3S) en (2R, 3R)cis-2,3,dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on (1,1 g) met een 70% molaire opbrengst met betrekking tot de uitgangsverbinding.

50 Het oplosmiddel werd verwijderd van de bovengenoemde oplossing door verdamping onder verminderde druk en gaf een ruw product waarvan het gewenste racemisch mengsel (smeltpunt 168-170°C) door kristallisatie met methanol geïsoleerd werd.

Voorbeeld II

55 Verbinding (2R, 3R)-(-)-cis-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-1,5-benzothiazepin-4 (5H)-on (5 g) werd geoxideerd volgens de procedure beschreven In Voorbeeld I.

Het ruwe reactiemengsel werd met chromatografie op silica gel met een mengsel van methyleenchloride

Claims (2)

3 194204 en ethylacetaat (9:1) gescheiden om een racemische verbinding VI (4,25 g; 85% opbrengst) te geven. In oplossing scheen de verbinding een mengsel te zijn van tautomeren. NMR: in CDC13 (300 MHz) δ 5,45 ppm CHCO; I.R.: C=0 stretching 1730 cm’1. Natriumboorhydride (0,567 g; 15 mmol) werd toegevoegd in één minuut bij 15°C onder roeren aan een 5 oplossing van verbinding VI (14,2 mmol) in methanol (65 ml) en het reactiemengse! werd onder roeren gedurende 1 uur bij 15°C gehouden. Vervolgens werd het mengsel uitgegoten in een bufferoplossing van dibasisch en monobasisch fosfaat (100 ml) bij pH 7; methanol werd verwijderd door distillatie onder vacuum; vervolgens werd het mengsel geëxtraheerd met methyleenchloride (2 x 30 ml). 10 Na drogen van het organisch extract werd het oplosmiddel verdampt onder vacuüm om een 1:1 mengsel te geven van (2S, 3S) en (2R, 3R)-cis-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-1,5-benzothiazepin-4 (5H)-on (4,15 g; 97% opbrengst; smeltpunt = 168-170°C). Voorbeeld III 15 Verbinding (2R, 3R)-(-)*cis-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-1,5-benzothiazepin-4 (5H)-on werd geoxideerd tot verbinding VI volgens de procedure beschreven in Voorbeeld I, maar benzofenon was vervangen door een equimolaire hoeveelheid fluorenon. Voorbeeld IV 20 Verbinding (2R, 3R)-(-)-cis-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-1,5-benzothiazepin-4 (5H)-on werd geoxideerd tot verbinding VI volgens de procedure beschreven in Voorbeeld I, maar tolueen (15 ml) werd gebruikt als een oplosmiddel in plaats van tetrahydrofuran. 25 Conclusies

1. Werkwijze voor de omzetting van 2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-1,5-benzothiazepin-4 (5H)-on met cis(2R, 3R) configuratie in een mengsel van cis (2R, 3R) en cis (2S, 2S)2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-1,5-benzothiazepin-4 (5H)-on, met het kenmerk, dat het cis (2R, 3R) enantiomeer wordt 30 geoxideerd met behulp van een carbonylverbinding, gekozen uit aceton, 2-butanon, cydohexanon, benzofenon, fluorenon en benzaldehyde, en een sterke base die een metaalalkoxide is, in een aprotisch inert oplosmiddel, gekozen uit tetrahydrofuran, dioxaan, tolueen en dimethylformamide, en de daarbij verkregen verbinding met formule VI van het formuleblad wordt gereduceerd met behulp van een hydride, gekozen uit de groep van boraan, aluminiumhydriden en NaBH4, in een inert oplosmiddel, gekozen uit 35 tetrahydrofuran, methanol, ethanol en mengsels daarvan met water.

2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat in de oxidatie kalium t.butoxide en benzofenon worden gebruikt en in de reductie NaBH4. Hierbij 2 bladen tekening