NL194204C - Werkwijze voor de bereiding van een tussenproduct van Diltiazem. - Google Patents
Werkwijze voor de bereiding van een tussenproduct van Diltiazem. Download PDFInfo
- Publication number
- NL194204C NL194204C NL9002529A NL9002529A NL194204C NL 194204 C NL194204 C NL 194204C NL 9002529 A NL9002529 A NL 9002529A NL 9002529 A NL9002529 A NL 9002529A NL 194204 C NL194204 C NL 194204C
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- compound
- cis
- mixture
- methoxyphenyl
- benzothiazepin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 194204
Werkwijze voor de bereiding van een tussenproduct van Diltiazem
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor de omzetting van 2,3-dihydro-3-hydroxy- 2-(4-methoxyfenyl)-1,5-benzothiazepin-4 (5H)-on met cis(2R, 3R) configuratie in een mengsel van cis (2R, 5 3R) en ds (2S, 2S) 2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-1l5-benzothiazepin-4 (5H)-on.
Diltiazem, (+)-(2S, 3S)-3-acetoxy-5-(2-(dimethylamino)ethyl]-2,3,dihydro-2-(4-methoxyfenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on (Merck Index, XI Ed. (1989), No. 3188, blz. 505) is een bekend geneesmiddel met calcium-antagonistische werking en ook beschreven in Brits octrooischrift 1.236.467.
Verschillende werkwijzen voor de bereiding van Diltiazem zijn bekend zoals bijvoorbeeld die, welke 10 beschreven in het Britse octrooischrift 1.236.467, in de Europese octrooiaanvrage 59.335 en in het Japanse octrooipublicatie 71/8982 (Chem. Abstr. 75:36164 (1971)).
De meeste van deze werkwijzen voorzien in hoofdzaak in het reactieschema I van het formuleblad, waarin R een amino of een nitrogroep is, R1 een lager alkyl is en de asterisken de asymmetrische koolstofatomen aangeven.
15 Elk van deze werkwijzen vereisen noodzakelijkerwijs een optische resolutiestap, over het algemeen op het niveau van een tussenproduct van de synthese, om de (2S, 3S) van de (2R, 3R) enantiomeer te scheiden.
In feite is de resolutie van het tussenproduct met formule V van het formuleblad met behulp van optische actieve basen zoals α-fenethylamine beschreven in Europese octrooischrift 98.892 en L-Lysine beschreven 20 in Brits octrooiaanvrage 2.130.578.
Eveneens is de resolutie van het tussenproduct l-cis met behulp van geschikte chromatografische kolommen bekend (Japans octrooiaanvrage 59/110686, Higashigawa - (Chemical Abstracts 101:211188j (1984)) of door chirale marcocyclische polyethers (Japanse octrooiaanvrage 59/144776, Higashigawa -Chemical Abstracts 102:62286f ()).
25 De resolutie op het niveau van tussenproduct V-threo geeft het isomeer V-(2S, 3S) dat bruikbaar is voor de synthese van Diltiazem en het isomeer V-(2R, 3R).
Op analoge wijze geeft resolutie op het niveau van verbinding l-cis het isomeer l-(2S, 3S) dat bruikbaar is voor de synthese van Diltiazam en het isomeer l-(2R, 3R).
Het isomeer l-(2R, 3R) kan eveneens bereid worden met behulp van bekende methoden uit verbinding 30 V-(2R, 3R).
De isomeren met (2R, 3R) configuratie zijn niet geschikt voor de synthese van Diltiazem.
Wij hebben nu een werkwijze gevonden en dit is doel van de onderhavige uitvinding voor de conversie van isomeer l-cis met configuratie (2R, 3R) in een racemisch mengsel l-cis, dat is in een mengsel van (2R, 3R) en (2S, 3S) enantiomeren.
35 Door resolutie van dit mengsei wordt de enantiomeer l-(2S, 3S) welke gebruikt wordt voor de sythese van Diltiazem, en de enantiomeer l-(2R, 3R) welke gerecirculeerd wordt, gescheiden.
Alternatief is het mogelijk uit het racemisch mengsel l-cis met bekende werkwijzen (±)-3-acetoxy-5-(2-(dimethylamino)ethyl)-2,3Idihydro-2-(4-methoxyfenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on te bereiden waaruit het (+)-isomeer, Diltiazem, gescheiden wordt door bekende werkwijzen (bijvoorbeeld volgens Japans octrooi-40 aanvrage 58/032872, Nohira - Chemical Abstracts 99:70782z (1983)).
De werkwijze die het doel van de onderhavige uitvinding is omvat de twee volgende stappen.
1. l-cis (2R, 3R) oxidatie formule VI van het formuleblad.
2. VI reductie l-cis (2R, 3R) + l-cis (2S, 3S).
De uitvinding wordt nu gekenmerkt, doordat het cis (2R, 3R) enantiomeer wordt geoxideerd met behulp 45 van een carbonylverbinding, gekozen uit aceton, 2-butanon, cyclohexanon, benzofenon, fluorenon en benzaldehyde, en een sterke base die een metaalalkoxide is, in een aprotisch inert oplosmiddel, gekozen uit tetrahydrofuran, dioxaan, tolueen en dimethylformamide, en de daarbij verkregen verbinding met formule VI van het formuleblad wordt gereduceerd met behulp van een hydride, gekozen uit de groep van boraan, aluminiumhydriden en NaBH4, in een inert oplosmiddel, gekozen uit tetrahydrofuran, methanol, ethanol en 50 mengsels daarvan met water.
Een werkwijze volgens de uitvinding is bijzonder geschikt om het nutteloze cis (2R, 3R) enantiomeer om te zetten in een racemisch mengsel dat gebruikt kan worden door de synthese van Diltiazem. Aldus voorziet de uitvinding in de mogelijkheid de uiteindelijke opbrengst aanzienlijk te verhogen.
Bijzonder goede resultaten zijn verkregen met een werkwijze waarbij de sterke base een metaalalkoxide 55 is gekozen uit een groep van kalium t. butoxide, aluminium t.butoxide en kaliumamylaten. Dergelijke alkoxiden kunnen eveneens direct in het reactiemilieu bereid worden.
De reactietemperatuur tijdens de oxidatie is niet kritisch binnen de normale intervallen en, bij voorkeur ligt 194204 2 deze tussen kamertemperatuur en 100°C.
Een overmaat van de carbonylverbinding met betrekking tot verbinding l-(2R, 3R), bij voorkeur 3-6 mol p/mol van l-(2R, 3R), wordt gebruikt. Eveneens wordt de base gebruikt in overmaat, 2-4 mol p/mol verbinding l-(2R, 3R).
5 Verbinding VI van het formuleblad is bekend. De bereiding daarvan is beschreven door ringexpansie uitgaande van derivaten van 2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-on (Japanse octrooiaanvrage 58/213764.
Abstracts 100:1748621 (1984) of door hydrolyse van de verbinding met formule VII van het formuleblad (Japanse octrooiaanvrage 60/025982, Tanabe Seiyaku - Chemical Abstracts 103:87918x (1985)).
De reductie van verbinding VI van het formuleblad met behulp van een hydride in een inert oplosmiddel 10 levert het racemisch mengsel van verbindingen (-cis met hoge opbrengsten en hoge zuiverheid.
Van de geschikte hydriden wordt NaBH4 geprefereerd vanwege zijn gemakkelijke industriële toepasbaarheid. Het hydride wordt bij voorkeur gebruikt in een equimolaire hoeveelheid of in een lichte overmaat. Het geschikte inerte oplosmiddel hangt af van het specifieke hydride dat gebruikt wordt. In hef geval van NaBH4, kan de reactie uitgevoerd worden in een etherisch oplosmiddel (tetrahydrofuran, dioxaan), in een alcohol 15 (methanol, ethanol) eventueel in mengsel met water.
De reductie wordt bij voorkeur uitgevoerd bij een temperatuur tussen -10°C en 70°C.
Een gelijksoortige reductie wordt beschreven in de Japanse octrooiaanvragen 59/020273 en 60/32779 (Chemical Abstracts 101:38486e (1984) en 105:1530784 (1986) maar dan van een analoog van verbinding VI, t.w. de N-(2-dimethylaminoethyl)-gesubstitueerde analoog.
20 Het uitgangsproduct van de werkwijze die het onderwerp van de onderhavige uitvinding is, t.w. de verbindingen l-(2R, 3R) kan verkregen worden door een resolutiewerkwijze van de tussenproducten en l-cis maar ook op een andere wijze, bijvoorbeeld zoals boven genoemd door cyclisering van tussenproduct (2R, 3R)-3-(2-aminofenylthio)-3-(4-methoxyfenyl)-2-hydroxy-propionzuur.
In een voorkeursuitvoeringsvorm omvat de bereiding van verbinding VI door oxidatie van verbinding l-cis 25 (2R, 3R) met een carbonylverbinding en kalium t.butoxide in een aprotisch inert oplosmiddel en de reductie van verbinding VI met NaBH4 in een inert oplosmiddel.
In een meer geprefereerde uitvoeringsvorm wordt de carbonylverbinding gekozen uit benzofenon en fluorenon, wordt het oplosmiddel van de oxidatie reactie gekozen uit tetrahydrofuran, dioxaan en tolueen, wordt het oplosmiddel van de reductie reactie gekozen uit tetrahydrofuran, methanol en ethanol.
30
Voorbeeld I
In een 50 ml reactor uitgerust met een magnetische roerder, een thermometer en een refluxkoeler werden onder stikstofatmosfeer en onder verhitting in een oliebad, tetrahydrofyran (30 ml), (2R, 3R)-(-)-ds-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-1,5-benzothiazepin-4 (5H)-on (1,5 g; 5 mmol), benzofenon (4,7 g; 26 35 mmol) en kalium t.butoxide (1,95 g; 16 mmol) geladen onder roeren.
Het reactiemengsel werd verhit tot refluxtemperafuur (70°C) en de suspensie werd gedurende 20 uur onder roeren gehouden.
Vervolgens werd het reactiemengsel uitgegoten in een oplossing van monobasisch en dibasisch kaliumfosfaaf (50 ml) bij pH 7.
40 Ethylacetaat (30 ml) werd toegevoegd en de fasen werden gescheiden. De waterige fase werd verder geëxtraheerd met ethylacetaat (30 ml). De verzamelde organische fasen werden gewassen met water (10 ml), gedroogd en het oplosmiddel werd verdampt onder verminderde druk.
De verkregen ruwe vaste stof werd verzameld met tetrahydrofuran (20 ml) en natriumboorhydride (1,2 g; 31,5 mmol) werd toegevoegd bij 15°C terwijl de oplossing onder roeren werd gehouden.
45 Na een uur werd het reactiemengsel uitgegoten in een bufferoplossing (20 ml) bij pH 7.
De fasen werden gescheiden en de waterige fase werd geëxtraheerd met methyleenchloride (20 ml).
Een oplossing werd verkregen welke na HPLC analyse uiteindelijk een 1:1 mengsel bevatte van (2S, 3S) en (2R, 3R)cis-2,3,dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on (1,1 g) met een 70% molaire opbrengst met betrekking tot de uitgangsverbinding.
50 Het oplosmiddel werd verwijderd van de bovengenoemde oplossing door verdamping onder verminderde druk en gaf een ruw product waarvan het gewenste racemisch mengsel (smeltpunt 168-170°C) door kristallisatie met methanol geïsoleerd werd.
Voorbeeld II
55 Verbinding (2R, 3R)-(-)-cis-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-1,5-benzothiazepin-4 (5H)-on (5 g) werd geoxideerd volgens de procedure beschreven In Voorbeeld I.
Het ruwe reactiemengsel werd met chromatografie op silica gel met een mengsel van methyleenchloride
Claims (2)
1. Werkwijze voor de omzetting van 2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-1,5-benzothiazepin-4 (5H)-on met cis(2R, 3R) configuratie in een mengsel van cis (2R, 3R) en cis (2S, 2S)2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-1,5-benzothiazepin-4 (5H)-on, met het kenmerk, dat het cis (2R, 3R) enantiomeer wordt 30 geoxideerd met behulp van een carbonylverbinding, gekozen uit aceton, 2-butanon, cydohexanon, benzofenon, fluorenon en benzaldehyde, en een sterke base die een metaalalkoxide is, in een aprotisch inert oplosmiddel, gekozen uit tetrahydrofuran, dioxaan, tolueen en dimethylformamide, en de daarbij verkregen verbinding met formule VI van het formuleblad wordt gereduceerd met behulp van een hydride, gekozen uit de groep van boraan, aluminiumhydriden en NaBH4, in een inert oplosmiddel, gekozen uit 35 tetrahydrofuran, methanol, ethanol en mengsels daarvan met water.
2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat in de oxidatie kalium t.butoxide en benzofenon worden gebruikt en in de reductie NaBH4. Hierbij 2 bladen tekening
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT2263789 | 1989-12-06 | ||
IT02263789A IT1237526B (it) | 1989-12-06 | 1989-12-06 | Processo di preparazione di un intermedio per il diltiazem |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NL9002529A NL9002529A (nl) | 1991-07-01 |
NL194204B NL194204B (nl) | 2001-05-01 |
NL194204C true NL194204C (nl) | 2001-09-04 |
Family
ID=11198703
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NL9002529A NL194204C (nl) | 1989-12-06 | 1990-11-20 | Werkwijze voor de bereiding van een tussenproduct van Diltiazem. |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5102999A (nl) |
JP (1) | JP2987714B2 (nl) |
AT (1) | AT401650B (nl) |
BE (1) | BE1003317A3 (nl) |
CA (1) | CA2030866C (nl) |
CH (1) | CH680443A5 (nl) |
DE (1) | DE4038676C2 (nl) |
ES (1) | ES2023774A6 (nl) |
FR (1) | FR2655340B1 (nl) |
GB (1) | GB2239014B (nl) |
IT (1) | IT1237526B (nl) |
NL (1) | NL194204C (nl) |
SE (1) | SE509634C2 (nl) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1995004534A1 (en) * | 1993-08-06 | 1995-02-16 | Smithkline Beecham Corporation | Endothelin receptor antagonists |
WO1995004530A1 (en) * | 1993-08-06 | 1995-02-16 | Smithkline Beecham Corporation | Endothelin receptor antagonists |
IL121525A0 (en) * | 1996-08-26 | 1998-02-08 | Tanabe Seiyaku Co | Process for preparing optically active benzothiazepine compound and intermediate therefor |
IT1295376B1 (it) * | 1997-10-22 | 1999-05-12 | Zambon Spa | Processo per il riciclo di un sottoprodotto della sintesi del diltiazem |
CN100364540C (zh) * | 2006-03-14 | 2008-01-30 | 北京大学 | (2s-顺)-(+)-2,3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧苯基)-1,5-苯并硫氮杂䓬-4(5h)-酮在制备治疗肝炎的药物中的用途 |
CN100463904C (zh) * | 2006-08-15 | 2009-02-25 | 宁波工程学院 | 地尔硫卓中间体的制备方法 |
CN103755663B (zh) * | 2014-01-26 | 2016-02-24 | 武汉工程大学 | 地尔硫卓中间体副产物L-cis-内酰胺的回收工艺 |
CN110284181A (zh) * | 2019-08-07 | 2019-09-27 | 山东新华制药股份有限公司 | 地尔硫卓ab异构体的单晶制备方法 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3562257A (en) * | 1967-10-28 | 1971-02-09 | Tanabe Seiyaku Co | Benzothiazepine derivatives |
DE3263466D1 (en) * | 1981-02-27 | 1985-06-20 | Tanabe Seiyaku Co | Novel process for preparing threo-2-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-3-(2-nitrophenylthio)-propionic ester |
SE449611B (sv) * | 1982-07-09 | 1987-05-11 | Tanabe Seiyaku Co | Sett att framstella 1,5-bensotiazepinderivat |
JPS5920273A (ja) * | 1982-07-27 | 1984-02-01 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | ベンゾチアゼピン誘導体の新規製造法 |
IT1152721B (it) * | 1982-10-15 | 1987-01-07 | Luso Farmaco Inst | Risoluzione ottica dell'acido dl-alfa-2-idrossi-3-(4-metossifenil)-3-(2-amminofeniltio)propionico |
JPS6025982A (ja) * | 1983-07-22 | 1985-02-08 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | ベンゾチアゼピン誘導体の製法 |
JPS6032779A (ja) * | 1983-08-01 | 1985-02-19 | Hamari Yakuhin Kogyo Kk | ベンゾチアゼピン誘導体の新規製造法 |
-
1989
- 1989-12-06 IT IT02263789A patent/IT1237526B/it active IP Right Grant
-
1990
- 1990-10-31 CH CH3455/90A patent/CH680443A5/it not_active IP Right Cessation
- 1990-11-15 US US07/612,954 patent/US5102999A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-20 NL NL9002529A patent/NL194204C/nl not_active IP Right Cessation
- 1990-11-26 CA CA002030866A patent/CA2030866C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-27 FR FR909014781A patent/FR2655340B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-27 AT AT0240890A patent/AT401650B/de not_active IP Right Cessation
- 1990-11-28 JP JP2333510A patent/JP2987714B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-28 GB GB9025887A patent/GB2239014B/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-28 BE BE9001134A patent/BE1003317A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1990-12-04 DE DE4038676A patent/DE4038676C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-05 ES ES9003121A patent/ES2023774A6/es not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-05 SE SE9003860A patent/SE509634C2/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SE509634C2 (sv) | 1999-02-15 |
DE4038676A1 (de) | 1991-06-13 |
ATA240890A (de) | 1996-03-15 |
IT1237526B (it) | 1993-06-08 |
CA2030866C (en) | 2001-03-13 |
US5102999A (en) | 1992-04-07 |
FR2655340B1 (fr) | 1994-10-14 |
NL9002529A (nl) | 1991-07-01 |
GB2239014A (en) | 1991-06-19 |
DE4038676C2 (de) | 1999-06-02 |
SE9003860D0 (sv) | 1990-12-05 |
ES2023774A6 (es) | 1992-02-01 |
NL194204B (nl) | 2001-05-01 |
FR2655340A1 (fr) | 1991-06-07 |
IT8922637A1 (it) | 1991-06-06 |
GB2239014B (en) | 1993-09-22 |
BE1003317A3 (fr) | 1992-02-25 |
IT8922637A0 (it) | 1989-12-06 |
SE9003860L (sv) | 1991-06-07 |
GB9025887D0 (en) | 1991-01-09 |
CH680443A5 (nl) | 1992-08-31 |
JP2987714B2 (ja) | 1999-12-06 |
JPH03193770A (ja) | 1991-08-23 |
CA2030866A1 (en) | 1991-06-07 |
AT401650B (de) | 1996-10-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0553213B1 (en) | Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl-6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate | |
JP3528186B2 (ja) | 光学活性キノリンメバロン酸のジアステレオマー塩 | |
EP0465358B1 (fr) | Dérivé thiényl-2 glycidique, son procédé de préparation et son utilisation comme intermédiaire de synthèse | |
NL194204C (nl) | Werkwijze voor de bereiding van een tussenproduct van Diltiazem. | |
JP2009544656A (ja) | レベチラセタムの調製法 | |
NZ249302A (en) | 4,5-diphenyl-1,3,2-oxazaborolidine derivatives and their use as catalysts in reduction of ketones to chiral alcohols | |
AU2006268907B2 (en) | New pyrocatechin derivatives | |
EP0154490B1 (en) | Process for the preparation of pyrrolidone derivatives | |
EP0461958A1 (fr) | Dérivés de 2-(aminoalkyl)-5-(arylalkyl)-1,3-dioxanes, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
MX2013003338A (es) | Proceso para la preparacion de inhibidores de pan-cdk de la formula (i), e intermediarios de la preparacion. | |
EP1282601B1 (en) | Process and intermediates for the preparation of 1-(9h-carbazol-4-yloxy)-3-[2-(2-methoxy-phenoxy)-ethylamino]-propan-2-ol, carvedilol or acid addition salt thereof | |
HU214540B (hu) | Eljárás aminosavamidszármazékok előállítására, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó katalizátor, továbbá ciánhidrinek előállítása ezen katalizátorral | |
EP0578849B1 (en) | Process for the preparation of 1,3-dioxane-4,6-dione derivates | |
HU209551B (en) | Process for preparation of 4-hydroxymethyl-tetrahydropyrane | |
US5840964A (en) | Process for the preparation of the enantiomers of 2-(2-fluoro-4-biphenyl)propionic acid | |
US5008434A (en) | Process for the preparation of methyl (+)-(2S,3S)-3-[(2-aminophenyl)thio]-2-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-propionates | |
US5057624A (en) | Process for the synthesis of the n-methyl-3,4-dimethoxyphenylethylamine | |
US4897409A (en) | 5-aminoethyloxazolidin-2-one derivatives | |
JPH07103098B2 (ja) | 1‐置換(s)‐および(r)‐2‐アミノメチルピロリジン類の有効な立体保存的合成およびその中間体 | |
Guzzo et al. | Preparation of optically active (acyloxy) alkyl esters from optically active O-acyl-α-hydroxy acids | |
JP2554603B2 (ja) | 光学活性4−(2−メチルプロピル)−5−フエニル−1,3−オキサゾリジン−2−オンの製法 | |
US5350872A (en) | Process for the preparation of carboxylic acids and derivatives of them | |
HU197313B (en) | Process for producing 8-azaspiro <4.5> decane-7,9-dione-8-propine-/2/ | |
JPH0597735A (ja) | 光学活性二級アルコ−ルの製造方法 | |
JPH11180951A (ja) | ピロリジノン誘導体のラセミ化方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BB | A search report has been drawn up | ||
BC | A request for examination has been filed | ||
V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Effective date: 20101120 |