JPH0560833B2 - - Google Patents

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JPH0560833B2
JPH0560833B2 JP61253158A JP25315886A JPH0560833B2 JP H0560833 B2 JPH0560833 B2 JP H0560833B2 JP 61253158 A JP61253158 A JP 61253158A JP 25315886 A JP25315886 A JP 25315886A JP H0560833 B2 JPH0560833 B2 JP H0560833B2
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JP
Japan
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group
compound
acetyl
methoxyphenyl
lower alkyl
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JP61253158A
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JPS63104969A (ja
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Junichi Iwao
Tadashi Iso
Yoichi Kawashima
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Santen Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Santen Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 「産業上の利用分野」 本発明化合物は新規化合物であり、その光学活
性体はカルシウム拮抗作用を有する光学活性なベ
ンゾチアジン及びベンゾチアゾリン化合物の合成
中間体として有用なものである。
「従来の技術」 循環器官系疾患に有用なベンゾチアジン誘導体
を開示した文献には、特開昭59−148771号、同60
−156679号、同60−166674号があり、ベンゾチア
ゾリン誘導体については特開昭58−46079号、同
59−67276号、同60−139679号、同61−83175号が
ある。これらの文献は光学活性体を含む化合物を
開示しており、光学活性体の製法としては、クロ
マトグラフイーによる分離、光学活性な酸と塩を
形成させ分割する方法などが記載されている。
「発明が解決しようとする問題点および問題を解
決するための手段」 本発明者等らは光学活性なベンゾチアジンおよ
びベンゾチアゾリン誘導体を得る方法をさらに鋭
意検討した結果、下記式〔Ｉ〕で表わされる化合
物から容易に導くことができる事を見い出した。
この式〔Ｉ〕で表わされる化合物は新規化合物で
あり、循環器官系疾患に有用なベンゾチアジンお
よびベンゾチアゾリン誘導体の合成中間体として
優れている。
〔式中、R1は水素原子、低級アルキル基、低
級アルコキシ基、ハロゲン原子またはニトロ基か
ら選択される１個または複数の基を示す。
R2は水素原子、低級アルカノイル基または低
級アルキル基を示す。
R3は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、ハロゲン原子またはニトロ基から選択さ
れる１個または複数の基を示す。
R4およびR5は同一かまたは異なつて、水素原
子もしくは低級アルキル基を示す。
R6は水素原子、低級アルキル基、フエニル基
またはナフチル基を示し、フエニル基およびナフ
チル基は低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒ
ドロキシ基、ニトロ基またはハロゲン原子から選
択される１個または複数の基で置換されていても
よい。
R7は低級アルキル基、フエニルアルコキシ基
またはフエニル基を示し、フエニルアルコキシ基
およびフエニル基のフエニル環は低級アルキル
基、低級アルコキシ基、ニトロ基またはハロゲン
原子から選択される１個または複数の基で置換さ
れていてもよい。
R8は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、低級アルキルチオ基、ハロゲン原子、シ
アノ基または低級アルカノイルアミノ基を示す。
ｎは０または１を示す。
ＸはＳまたはCH2を示す。以下同じ。〕 上記で規定した基をさらにくわしく説明する
と、低級アルキル基とはメチル基、エチル基、プ
ロピル基、ヘキシル基等の１〜６個の炭素原子を
有するアルキル基を示し、ハロゲン原子とはフツ
素、塩素、臭素等を示し、低級アルコキシ基とは
メトキシ基、エトキシ基、プロボキシ基、ヘキシ
ルオキシ基等の１〜６個の炭素原子を有するアル
コキシ基を示し、低級アルカノイル基とはアセチ
ル基、プロピオニル基、ヘキサノイル基等の１〜
６個の炭素原子を有するアルカノイル基を示す。
本発明化合物は例えば、下記の方法によつて製
造することができる。すなわち、一般式〔〕で
示されるラセミフエノール体と一般式〔〕で示
される光学活性カルボン酸を、混合酸無水物法、
活性エステル法、DCC法等により縮合させた後、
得られたエステルのジアステレオマー混合物を分
別再結晶、カラムクロマトグラフイー等の方法に
より分離し、本発明化合物〔Ｉ〕を得ることがで
きる。
「作用」 本発明化合物〔Ｉ〕はアルカリ加水分解、ある
いは還元反応によつて光学活性なフエノール体
〔〕に導くことができる。
さらに、光学活性フエノール体〔〕は特開昭
59−67276号、特開昭59−148771号等に開示して
いる方法に従つて循環器官系疾患に有用なベンゾ
チアジン及びベンゾチアゾリン誘導体（式〔〕）
に導くことができる。以下にその概略の一例を示
す。
〔式中、R9，R10は同一か又は異なつて水素原
子、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級ア
ルカノイル基、フエニルカルボニル基、フエニル
基又は置換低級アルキル基を示し、フエニル基は
低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ
基、低級アルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、
ニトロ基、シアノ基又は低級アルカノイルオキシ
基で置換されていてもよい。置換低級アルキル基
の置換基はヒドロキシ基、フエニル基、フエニル
オキシ基、フエニルカルボニル基又はピリジル基
を示し、該フエニル基、フエニルオキシ基、フエ
ニルカルボニル基のフエニル環およびピリジル基
は更に低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アル
コキシ基、低級アルキレンジオキシ基、ハロゲン
原子、ニトロ基、シアノ基又は低級アルカノイル
オキシ基から選択される１個又は複数の基で置換
されていてもよい。又、R9とR10がいつしよにな
つてモルホリン環、ピペリジン環、ピペラジン環
を形成してもよい。これらの環は低級アルキル
基、フエニル基、ヒドロキシ低級アルキル基、フ
エニル低級アルキル基、フエニルカルボニル基、
フエニルカルボニル低級アルキル基、フエニル−
（ヒドロキシ）低級アルキル基を示し、該フエニ
ル環は低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級
アルキレンジオキシ基又はハロゲン原子で置換さ
れていてもよい。
Ｙはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基
またはヒドロキシ基を示す。
Y′はハロゲン原子を示す。
Ｚは１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝
のアルキレンを示す。
ｍは０又は１を示す。
ｐは０又は１を示す。〕 「実施例」 実施例 １ （＋）及び（−）−３−アセチル−２−〔２−
〔（2S）−１−（ベンジルオキシカルボニル）ピロ
リジン−２−イルカルボニルオキシ〕−５−メト
キシフエニル〕ベンゾチアゾリン（（＋）体：化
合物No.１、（−）体：化合物No.２）の製造 （±）−３−アセチル−２−（２−ヒドロキシ−
５−メトキシフエニル）ベンゾチアゾリン（36.2
ｇ）の無水DMF（100ml）溶液を、60％水素化ナ
トリウム（5.3ｇ）の無水DMF（50ml）懸濁液に
窒素雰囲気下、氷冷攪拌しながら滴下する。滴下
終了後室温で30分間攪拌する（Ａ液）。
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリン
（32.9ｇ）の無水THF（200ml）溶液に、トリエチ
ルアミン（18.4ml）を加え、窒素雰囲気下、塩−
氷の寒剤で冷却しながら、クロル炭酸イソブチル
（17.3ml）を滴下する。滴下終了後、その温度で
さらに40分間攪拌する。反応液を過し、その
液を塩−氷の寒剤で冷却したＡ液に加える。反応
液を室温で３時間攪拌後減圧濃縮し、残渣を氷水
１中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を
水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で脱水する。溶媒を減圧留去して得られる油状物
をシリカゲルカラムクロマトで精製し、（＋）体
15.6ｇ（収率24.0％）及び（−）体13.0ｇ（収率
20.0％）を得る。
（＋）体 〔α〕25 D＋362.6°（ｃ＝1.0、メタノー
ル） IR（KBr，cm-1、以下特記なき限り同じ。） 1763，1670，1498，1458，1350，1318，
1297，1271，1178，1129，744 （−）体 〔α〕25 D−459.5°（ｃ＝1.0、メタノー
ル） IR：1757，1667，1486，1457，1488，1375，
1348，1316，1296，1270，1172，1126，743 実施例 ２ （＋）及び（−）−３−アセチル−２−〔２−
（2R，4R）−３−アセチル−２−（１−ナフチル）
チアゾリジン−４−イルカルボニルオキシ〕−５
−メトキシフエニル〕ベンゾチアゾリン（（＋）
体：化合物No.３、（−）体：化合物No.４）の製造 60％水素化ナトリウム（10.5ｇ）の無水DMF
（150ml）懸濁液に、（±）−３−アセチル−２−
（２−ヒドロキシ−５−メトキシフエニル）ベン
ゾチアゾリン（75.3ｇ）の無水DMF（200ml）溶
液を氷冷攪拌下滴下する。滴下終了後氷冷下さら
に30分間攪拌したのち、スクシンイミド（2R，
4R）−３−アセチル−２−（１−ナフチル）−４−
チアゾリジンカルボキシレート（199.2ｇ）の無
水DMF（1.5）溶液を、一度に加える。室温下
２時間攪拌後氷水（約10）中に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで脱水する。溶媒を減圧留去
して得られる油状物をシリカゲルカラムクロマト
で精製し、（＋）体58.0ｇ（収率40.0％および
（−）体39.5ｇ（収率27.0％）を得る。
（＋）体 融点：198.5〜199.5℃（アセトニトリ
ル） 〔α〕25 D＋644.0°（ｃ＝1.1、クロロホルム） IR：1763，1644，1487，1381，1341，1322，
1300，1273，1238，1180，1133，1030，781，
743 （−）体 〔α〕25 D−78.0°（ｃ＝1.0、クロロホル
ム） IR：1757，1649，1488，1458，1375，1318，
1272，1172，1138，744 実施例 ３ （＋）及び（−）−３−アセチル−２−〔２−
〔（2S，4S）−３−アセチル−２−（２−メトキシ
フエニル）チアゾリジン−４−イルカルボニルオ
キシ〕−５−メトキシフエニル〕ベンゾチアゾリ
ン（（＋）体：化合物No.５、（−）体：化合物No.
６）の製造 （±）−３−アセチル−２−（２−ヒドロキシ−
５−メトキシフエニル）ベンゾチアゾリン（3.9
ｇ）及び（2S，4S）−３−アセチル−２−（２−
メトキシフエニル）−４−チアゾリジンカルボン
酸（4.0ｇ）のDMF（20ml）溶液に、Ｎ，N′−ジ
シクロヘキシルカルボジイミド（2.9ｇ）及び４
−ジメチルアミノピリジン（0.39ｇ）を加える。
反応液を室温で1.5時間攪拌後、無水シユウ酸
（0.16ｇ）加え室温でさらに30分間攪拌した後、
析出物を別する。液に飽和重曹水を加え酢酸
エチルで抽出し、有機層を飽和重曹水、次いで飽
和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで脱水す
る。溶媒を減圧留去し、残渣にベンゼン−メタノ
ール混液を加えて析出する結晶を取し、（−）
体の結晶2.3ｇ（収率32.0％）を得る。
母液を減圧濃縮後シリカゲルカラムクロマトで
精製し、（＋）体の粉末3.2ｇ（収率43.0％）を得
る。
（＋）体 〔α〕25 D＋207.8°（ｃ＝1.0、クロロホル
ム） IR：1758，1647，1596，1587，1487，1319，
1296，1273，1241，1172，1139，1103，1022，
746 （−）体 融点：222.5〜223.5℃（クロロホルム
−アセトニトリル） 〔α〕25 D−576.5°（ｃ＝1.0、クロロホルム） IR：1764，1647，1489，1383，1324，1299，
1271，1241，1182，1136，1025，750 同様にして以下の化合物が得られる。
（＋）−３−アセチル−２−〔２−〔（2R，4R）
−３−ベンジルオキシカルボニル−２−ナフチル
チアゾリジン−４−イルカルボニルオキシ〕−５
−メトキシフエニル〕ベンゾチアゾリン（化合物
No.７） 融点：126〜129℃（アセトニトリル） 〔α〕25 D＋470.0°（ｃ＝1.0、クロロホルム） IR：3320，2916，1763，1683，1623，1571，
1458，1381，1340，1307，1272，1139，745 （−）−３−アセチル−２−〔２−〔（2R，4R）
−３−ベンジルオキシカルボニル−２−ナフチル
チアゾリジン−４−イルカルボニルオキシ〕−５
−メトキシフエニル〕ベンゾチアゾリン（化合物
No.８） 融点：97〜102℃（アセトニトリル） 〔α〕25 D−117.2°（ｃ＝1.0、クロロホルム） IR：3388，1759，1676，1489，1461，1379，
1313，1272，1173，1140，1026，776，744 （＋）−３−アセチル−２−〔２−〔（2R，4R）
−３−ベンゾイル−２−（１−ナフチル）チアゾ
リジン−４−イルカルボニルオキシ〕−５−メト
キシフエニル〕ベンゾチアゾリン（化合物No.９） 融点：145〜147℃（酢酸エチル−エタノー
ル） 〔α〕25 D＋486.4°（ｃ＝1.0、クロロホルム） IR：1764，1644，1629，1489，1462，1370，
1346，1317，1299，1273，1228，1179，
1152，1124，777 （＋）−３−アセチル−２−〔２−〔（2R，4R）
−３−ベンジルオキシカルボニル−２−（２−ヒ
ドロキシフエニル）チアゾリジン−４−イルカル
ボニルオキシ〕−５−メトキシフエニル〕ベンゾ
チアゾリンＡ（化合物No.10） 融点：145〜147.5℃（ベンゼン−酢酸エチ
ル） 〔α〕25 D＋392.9°（ｃ＝1.0、クロロホルム） IR：3368，1685，1647，1491，1396，1350，
1325，1273，1243，1227，1189，1177，746 TLC：Rf 0.27（シリカゲル、ｎ−ヘキサン
−ベンゼン−酢酸エチル＝１：５：１、以下
同じ） （＋）−３−アセチル−２−〔２−〔（2R，4R）
−３−ベンジルオキシカルボニル−２−（２−ヒ
ドロキシフエニル）チアゾリジン−４−イルカル
ボニルオキシ〕−５−メトキシフエニル〕ベンゾ
チアゾリンＢ（化合物No.11） 〔α〕25 D＋174.7°（ｃ＝0.5、クロロホルム） IR：1757，1673，1448，1319，1272，1244，
1232，1129，1091，742 TLC：Rf 0.17 得られる２種のジアステレオマーの旋光度
〔α〕Dが同一の符号を示す場合は、シリカゲル
TLC上、ｎ−ヘキサン−ベンゼン−酢酸エチル
＝１：５：１で展開する時Rf値の大きいものを
Rf大、小さいものをRf小と記載。
（＋）−３−アセチル−２−〔２−〔（2R，4R）
−３−アセチル−２−フエニルチアゾリジン−４
−イルカルボニルオキシ〕−５−メトキシフエニ
ル〕ベンゾチアゾリン（化合物No.12） 融点：212〜213℃（酢酸エチル−アセトニト
リル） 〔α〕25 D＋531.4°（ｃ＝1.0、クロロホルム） IR：3372，3124，2980，1762，1654，1457，
1388，1325，1134 （−）−３−アセチル−２−〔２−〔（2R，4R）
−３−アセチル−２−フエニルチアゾリジン−４
−イルカルボニルオキシ〕−５−メトキシフエニ
ル〕ベンゾチアゾリン（化合物No.13） 融点：165〜167℃（イソプロピルエーテル−
ベンゼン） 〔α〕25 D−358.3°（ｃ＝1.0、クロロホルム） IR：1752，1654，1462，1380，1342，1272，
1150 （＋）−３−アセチル−２−〔２−〔（2R，4R）
−３−ベンジルオキシカルボニル−２−（２−メ
トキシフエニル）チアゾリジン−４−イルカルボ
ニルオキシ〕−５−メトキシフエニル〕ベンゾチ
アゾリン（化合物No.14） 融点：155.5〜157℃（酢酸エチル−アセトニ
トリル） 〔α〕25 D＋442.2°（ｃ＝1.0、クロロホルム） IR：1763，1676，1458，1385，1352，1322，
1140 （−）−３−アセチル−２−〔２−〔（2R，4R）
−３−ベンジルオキシカルボニル−２−（２−メ
トキシフエニル）チアゾリジン−４−イルカルボ
ニルオキシ〕−５−メトキシフエニル〕ベンゾチ
アゾリン（化合物No.15） 〔α〕25 D−207.9°（ｃ＝1.0、クロロホルム） IR：1763，1674，1489，1380，1350，1320，
1294，1273，1242，1227，1189，1172，
1141，1102，1023 （＋）−３−アセチル−２−〔２−〔（2R，4R）
−３−アセチル−２−（２−メトキシフエニル）
チアゾリジン−４−イルカルボニルオキシ〕−５
−メトキシフエニル〕ベンゾチアゾリン（化合物
No.16） 融点：223〜224℃（酢酸エチル−エタノー
ル） 〔α〕25 D＋507.0°（ｃ＝1.0、クロロホルム） IR：1763，1646，1487，1459，1383，1322，
1273，1240，1182，1134，1104，1020，749 （−）−３−アセチル−２−〔２−〔（2R，4R）
−３−アセチル−２−（２−メトキシフエニル）−
チアゾリジン−４−イルカルボニルオキシ〕−５
−メトキシフエニル〕ベンゾチアゾリン（化合物
No.17） 〔α〕25 D−208.7°（ｃ＝1.0、クロロホルム） IR：1758，1654，1487，1459，1377，1319，
1273，1241，1171，1138，1103，1021，745 （＋）−３−アセチル−２−〔２−〔（2S，4S）−
３−アセチル−５，５−ジメチル−２−（２−メ
トキシフエニル）チアゾリジン−４−イルカルボ
ニルオキシ〕−５−メトキシフエニル〕ベンゾチ
アゾリン（化合物No.18） 〔α〕25 D＋219.5°（ｃ＝1.1、クロロホルム） IR：1752，1653，1647，1487，1458，1376，
1320，1273，1242，1171，1139，1105，
1022，746 （−）−３−アセチル−２−〔２−〔（2S，4S）−
３−アセチル−５，５−ジメチル−２−（２−メ
トキシフエニル）チアゾリジン−４−イルカルボ
ニルオキシ〕−５−メトキシフエニル〕ベンゾチ
アゾリン（化合物No.19） 融点：194〜200℃（アセトニトリル） 〔α〕25 D−527.8°（ｃ＝1.0、クロロホルム） IR：1774，1670，1637，1588，1483，1380，
1301，1270，1240，1123，1108，1023，745 （＋）−３−アセチル−２−〔２−〔（2S，4S）−
３−ベンジルオキシカルボニル−５，５−ジメチ
ル−２−（２−メトキシフエニル）チアゾリジン
−４−イルカルボニルオキシ〕−５−メトキシフ
エニル〕ベンゾチアゾリン（化合物No.20） 〔α〕25 D＋251.9°（ｃ＝1.0、クロロホルム） IR：3388，2924，1750，1675，1587，1489，
1458，1380，1320，1275，1242，1173，
1131，1024，746 （−）−３−アセチル−２−〔２−〔（2S，4S）−
３−ベンジルオキシカルボニル−５，５−ジメチ
ル−２−（２−メトキシフエニル）チアゾリジン
−４−イルカルボニルオキシ〕−５−メトキシフ
エニル〕ベンゾチアゾリン（化合物No.21） 〔α〕25 D−399.7°（ｃ＝1.1、クロロホルム） IR：3376，2920，1764，1676，1586，1488，
1459，1382，1321，1273，1241，1177，
1131，1024，746 （＋）−３−アセチル−２−〔２−〔（2S，4S）−
３−アセチル−５，５−ジメチル−２−フエニル
チアゾリジン−４−イルカルボニルオキシ〕−５
−メトキシフエニル〕ベンゾチアゾリン（化合物
No.22） 〔α〕25 D＋277.1°（ｃ＝1.0、クロロホルム） IR：1751，1639，1487，1374，1320，1272，
1171，1127，1026，737 （−）−３−アセチル−２−〔２−〔（2S，4S）−
３−アセチル−５，５−ジメチル−２−フエニル
チアゾリジン−４−イルカルボニルオキシ〕−５
−メトキシフエニル〕ベンゾチアゾリン−メタノ
ール（１／１）（化合物No.23） 融点：125〜127℃（分解）（アセトニトリル
−メタノール） 〔α〕25 D−487.9°（ｃ＝1.1、クロロホルム） IR：1764，1637，1485，1456，1375，1320，
1271，1175，1123，1027，737 （＋）−３−アセチル−２−〔２−〔（2S，4S）−
３−アセチル−２−フニルチアゾリジン−４−イ
ルカルボニルオキシ〕−５−メトキシフエニル〕
ベンゾチアゾリン（化合物No.24） 〔α〕25 D＋327.3°（ｃ＝1.0、クロロホルム） IR：3412，2920，1758，1651，1647，1461，
1376，1176，1137，1027，744，726 （−）−３−アセチル−２−〔２−〔（2S，4S）−
３−アセチル−２−フエニルチアゾリジン−４−
イルカルボニルオキシ〕−５−メトキシフエニル〕
ベンゾチアゾリン（化合物No.25） 融点：199〜202℃（アセトニトリル） 〔α〕25 D−431.1°（ｃ＝1.0、クロロホルム） IR：3320，2920，1763，1653，1460，1388，
1179，1134，1029，723 また、（±）−３−アセチル−２−（２−ヒドロ
キシ−５−メトキシフエニル）ベンゾチアゾリン
のかわりに、（±）−３，４−ジヒドロ−２−（２
−ヒドロキシ−５−メトキシフエニル）−４−メ
チル−３−オキソ−2H−１，４−ベンゾチアジ
ンを用いて、実施例１〜３の方法と同様に操作し
て以下の化合物を得る。
（−）−２−〔２−〔（2S，4S）−３−アセチル−
５，５−ジメチル−２−（２−メトキシフエニル）
チアゾリジン−４−イルカルボニルオキシ〕−５
−メトキシフエニル〕−３，４−ジヒドロ−４−
メチル−３−オキソ−2H−１，４−ベンゾチア
ジン（化合物No.26（Rf大）、化合物No.27（Rf小）） Rf大〔α〕25 D−108.6°（ｃ＝1.0、クロロホルム） IR：1755，1646，1457，1376，1353，1328，
1279，1242，1189，1136，1105，1024，748 Rf小融点：165〜166℃（ｎ−ヘキサン−ベンゼ
ン） 〔α〕25 D−108.3°（ｃ＝1.0、クロロホルム） IR：1756，1653，1488，1457，1373，1331，
1280，1244，1192，1177，1139，1106，1025，
748 （＋）−２−〔２−〔（2R，4R）−３−アセチル
−２−フエニルチアゾリジン−４−イルカルボニ
ルオキシ〕−５−メトキシフエニル〕−３，４−ジ
ヒドロ−４−メチル−３−オキソ−2H−１，４
−ベンゾチアジン（化合物No.28（Rf大）、化合物
No.29（Rf小）） Rf大融点：148〜150℃（ｎ−ヘキサン−ベンゼ
ン） 〔α〕25 D＋117.9°（ｃ＝1.0、クロロホルム） IR：1770，1648，1390，1352，1197，1141，
751，727 Rf小〔α〕25 D＋0.8°（ｃ＝1.1、クロロホルム） IR：1759，1653，1383，1351，1194，1140，
748 （＋）−２−〔２−〔（2R，4R）−３−アセチル
−２−（２−ヒドロキシフエニル）チアゾリジン
−４−イルカルボニルオキシ〕−５−メトキシフ
エニル〕−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−
オキソ−2H−１，４−ベンゾチアジン（化合物
No.30（Rf大）） 〔α〕25 D＋185.2°（ｃ＝1.0、クロロホルム） IR：1759，1649，1584，1457，1384，1348，
1280，1242，1192，1135，1103，1022，748 （−）−３，４−ジヒドロ−２−〔２−〔（2S，
4S）−３−アセチル−５，５−ジメチル−２−フ
エニルチアゾリジン−４−イルカルボニルオキ
シ〕−５−メトキシフエニル〕−４−メチル−３−
オキソ−2H−１，４−ベンゾチアジン（化合物
No.31（Rf大）、化合物No.32（Rf小）） Rf大融点：202〜203.5℃（酢酸エチル） 〔α〕25 D−67.6°（ｃ＝0.5、クロロホルム） IR：1771，1639，1448，1358，1336，1290，
1251，1176，1112，1030，731 Rf小融点：188〜189.5℃（ｎ−ヘキサン−ベンゼ
ン） 〔α〕25 D−86.7℃（ｃ＝0.6、クロロホルム） IR：1757，1652，1479，1447，1361，1329，
1191，1173 参考例 １ （＋）−３−アセチル−２−（２−ヒドロキシ−
５−メトキシフエニル（ベンゾチアゾリン（化合
物No.33）の製造 実施例２で得られる（＋）−３−アセチル−２
−〔２−〔（2R，4R）−３−アセチル−２−（１−
ナフチル）チアゾリジン−４−イルカルボニルオ
キシ〕−５−メトキシフエニル〕ベンゾチアゾリ
ン（化合物No.３）（28.0ｇ）のDMF（500ml）溶液
に、氷冷攪拌下、1N水酸化ナトリウム水溶液
（144ml）を加え氷冷下５分間、次いで室温で15分
間攪拌する。反応液に0.5N塩酸（1.5）を加え
酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和重曹水、
1N塩酸、飽和食塩水の順に洗浄したのち、無水
硫酸マグネシウムで脱水する。溶媒を減圧留去し
て得られる油状物にクロロホルム−シクロヘキサ
ンの混液を加え結晶を得、イソプロピルエーテル
から再結晶して標記化合物13.3ｇ（収率92.0％）
を得る。
融点：130〜131.5℃（イソプロピルエーテ
ル） 〔α〕25 D＋416.5°（ｃ＝1.0、クロロホルム） IR：3332，1637，1502，1464，1429，1381，
1351，1272，1202，745 本化合物（化合物No.33）は化合物No.３のかわり
に化化合物No.１，５，７，９，10，12，14，16，
18，20，22または24を用い参考例１と同様に操作
することによつても得られる。
化合物No.３のかわりに化合物No.２，４，６，
８，11，13，15，17，19，21，23または25を用い
参考例１と同様に操作し、（−）−３−アセチル−
２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフエニル）
ベンゾチアゾリン（化合物No.34）を得る。
融点：131.5〜133℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキ
サン） 〔α〕25 D−436.2°（ｃ＝1.0、クロロホルム） IR：3320，1636，1502，1463，1429，1378，
1349，1271，1201，744 化合物No.３のかわりに化合物No.27，29または32
を用い参考例１と同様に操作し、（＋）−３，４−
ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシ
フエニル）−４−メチル−３−オキソ−2H−１，
４−ベンゾチアゾリン（化合物No.35）を得る。
融点：162〜163℃（ベンゼン−ｎ−ヘキサ
ン） 〔α〕25 D＋38.9°（ｃ＝1.0、クロロホルム） IR：3208，1624，1582，1428，1365，1264，
1218，1200 化合物No.３のかわりに化合物No.26，28，30また
は31を用い参考例１と同様に操作し、（−）−３，
４−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシ−５−メト
キシフエニル）−４−メチル−３−オキソ−2H−
１，４−ベンゾチアジン（化合物No.36）を得る。
融点：160.0〜161℃（ベンゼン） 〔α〕25 D−42.0°（ｃ＝1.3、クロロホルム） IR：3204，1624，1579，1428，1365，1263，
1199 参考例 ２ （＋）−３−アセチル−２−〔５−メトキシ−２
−〔４−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメ
トキシフエネチル）アミノ〕ブトキシ〕フエニ
ル〕ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物No.37）の製
造 60％水素化ナトリウム（440mg）の無水DMF
（10ml）懸濁液に、氷冷攪拌下、参考例１で得ら
れた（＋）−３−アセチル−２−（２−ヒドロキシ
−５−メトキシフエニル）ベンゾチアゾリン（化
合物No.33，3.01ｇ）の無水DMF（６ml）溶液を滴
下し、室温で10分間攪拌する。反応液に１，４−
ジブロモブタン（11.8ml）を加え、室温で30分間
攪拌後水中に注ぎ、エーテルで抽出する。有機層
を水、1N水酸化ナトリウム、飽和食塩水の順に
洗浄後無水硫酸マグネシウムで脱水する。溶媒を
減圧留去して得られる油状物をシリカゲルカラム
クロマトで精製し、（＋）−３−アセチル−２−
〔２−（４−ブロモブトキシ）−５−メトキシフエ
ニル〕ベンゾチアゾリン3.80ｇ（収率87.0％）を
得る。
融点：84.5〜85.5℃（エタノール） 〔α〕25 D＋649.3°（ｃ＝1.0、クロロホルム） IR：1674，1499，1463，1378，1214，1043，
751 さらに、上で得られた（＋）−ブロマイド
（2.10ｇ）及びＮ−メチル−３，４，５−トリメ
トキシフエネチルアミン（1.20ｇ）のDMF（7.2
ml）溶液に炭酸カリウム1.30ｇを加え、60℃で２
時間攪拌する。反応混合物を水中に注ぎ、クロロ
ホルムで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順に
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで脱水する。溶媒
を減圧留去して得られる油状物をシリカゲルカラ
ムクロマトで精製後、塩酸塩とし、標記化合物
2.30ｇ（収率77.0％）を得る。
〔α〕25 D＋446.9°（ｃ＝1.1、クロロホルム） IR：1664，1589，1496，1462，1424，1377，
1275，1236，1207，1121 同様にして、（−）−３−アセチル−２−〔５−
メトキシ−２−〔４−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４，
５−トリメトキシフエネチル）アミノ〕ブトキ
シ〕フエニル〕ベンゾチアゾリン塩酸塩（化合物
No.38）を、（−）−３−アセチル−２−（２−ヒド
ロキシ−５−メトキシフエニル）ベンゾチアゾリ
ン（化合物No.34）から得ることができる。
〔α〕25 D−441.2°（ｃ＝1.0、クロロホルム） IR：1663，1589，1493，1460，1423，1376，
1274，1235，1207，1120 参考例 ３ （＋）−３，４−ジヒロド−２−〔５−メトキシ
−２−〔３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−〔（３，４−
メチレンジオキシ）フエノキシ〕エチル〕アミ
ノ〕プロポキシ〕フエニル〕−４−メチル−３−
オキソ−2H−１，４−ベンゾチアジン フマル
酸塩（化合物No.39）の製造 参考例１で得られた（＋）−３，４−ジヒドロ
−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフエニル）
−４−メチル−３−オキソ−2H−１，４−ベン
ゾチアジン（化合物No.35，1.00ｇ）、３−ブロモ
−１−プロパノール（0.46ｇ）およびトリフエニ
ルホスフイン（0.87ｇ）のTHF（20ml）溶液に、
窒素雰囲気下、アゾジカルボン酸ジエチル（0.5
ml）を室温で滴下する。室温１時間攪拌後、トリ
フエニルホスフイン（0.87ｇ）およびアゾジカル
ボン酸ジエチル（0.5ml）を加える。さらに室温
１時間攪拌後、反応溶媒を減圧留去する。析出結
晶を別後、液をシリカゲルカラムクロマトで
精製し、（＋）−２−〔２−（３−ブロモプロポキ
シ）−５−メトキシフエニル〕−３，４−ジヒドロ
−４−メチル−３−オキソ−2H−１，４−ベン
ゾチアジン0.56ｇ（収率40.2％）を得る。
融点：78.0〜79.0℃（エタノール） 〔α〕25 D＋197.7°（ｃ＝1.0、クロロホルム） IR：1647，1584，1492，1465，1357，1271，
1240，1201，1148，1045，799，746 さらに、上で得られた（＋）−ブロマイド
（0.42ｇ）、Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−〔（３，４−メ
チレンジオキシ）フエノキシ〕エチル〕アミン
（0.20ｇ）およびトリエチルアミン（0.10ｇ）の
DMF（15ml）溶液を50℃で３時間攪拌する。反応
混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機
層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で脱水する。溶媒を減圧留去して得られる油状物
をシリカゲルカラムクロマトで精製後、フマル酸
で処理し、標記化合物0.45ｇ（収率69.2％）を得
る。
融点：133〜133.5℃（エタノール） 〔α〕25 D＋194.2°（ｃ＝1.0、ジメチルスルホキ
シド） IR：1653，1470，1357，1267，1239，1183，
1139，1106，1034，980 同様にして、（−）−３，４−ジヒドロ−２−
〔５−メトキシ−２−〔３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔２
−〔（３，４−メチレンジオキシ）フエノキシ〕エ
チル〕アミノ〕プロポキシ〕フエニル〕−４−メ
チル−３−オキソ−2H−１，４−ベンゾチアジ
ン フマル酸塩（化合物No.40）を、（−）−３，４
−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキ
シフエニル）−４−メチル−３−オキソ−2H−
１，４−ベンゾチアジン（化合物No.36）から得る
ことができる。
融点：133〜133.5℃（エタノール） 〔α〕25 D−195.5°（ｃ＝1.0、ジメチルスルホキ
シド） IR：1653，1466，1357，1267，1239，1183，
1139，1106，1033，980 「発明の効果」 本発明はカルシウム拮抗作用等を有する光学活
性なベンゾチアジン及びベンゾチアゾリン化合物
の有用な合成中間体を提供するものである。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式〔Ｉ〕で表わされる化合物およびその塩
    類。 〔式中、R1は水素原子、低級アルキル基、低
    級アルコキシ基、ハロゲン原子またはニトロ基か
    ら選択される１個または複数の基を示す。 R2は水素原子、低級アルカノイル基または低
    級アルキル基を示す。 R3は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
    キシ基、ハロゲン原子またはニトロ基から選択さ
    れる１個または複数の基を示す。 R4およびR5は同一かまたは異なつて、水素原
    子もしくは低級アルキル基を示す。 R6は水素原子、低級アルキル基、フエニル基
    またはナフチル基を示し、フエニル基およびナフ
    チル基は低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒ
    ドロキシ基、ニトロ基またはハロゲン原子から選
    択される１個または複数の基で置換されていても
    よい。 R7は低級アルキル基、フエニルアルコキシ基
    またはフエニル基を示し、フエニルアルコキシ基
    およびフエニル基のフエニル環は低級アルキル
    基、低級アルコキシ基、ニトロ基またはハロゲン
    原子から選択される１個または複数の基で置換さ
    れていてもよい。 R8は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
    キシ基、低級アルキルチオ基、ハロゲン原子、シ
    アノ基または低級アルカノイルアミノ基を示す。 ｎは０または１を示す。 ＸはＳまたはCH2を示す。〕
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