NL9002529A - Werkwijze voor de bereiding van een tussenprodukt van diltiazem. - Google Patents
Werkwijze voor de bereiding van een tussenprodukt van diltiazem. Download PDFInfo
- Publication number
- NL9002529A NL9002529A NL9002529A NL9002529A NL9002529A NL 9002529 A NL9002529 A NL 9002529A NL 9002529 A NL9002529 A NL 9002529A NL 9002529 A NL9002529 A NL 9002529A NL 9002529 A NL9002529 A NL 9002529A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- compound
- cis
- methoxyphenyl
- inert solvent
- benzothiazepin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Titel: Werkwijze voor de bereiding van een tussenprodukt van
Diltiazem.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor de bereiding .van tussenprodukten die bruikbaar zijn voor de bereiding van benzodiazipinen en, meer in het bijzonder, heeft deze betrekking op een werkwijze voor de bereiding van (±)-cis-2,3-dihydro-3~hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on met formule I van het formuleblad, een intermediair bruikbaar voor de synthese van Diltiazem.
Diltiazem, (+)-(2S,3S)-3-acetoxy-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3, dihydro-2-(4-methoxyfenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on (Merck Index, XI Ed., No. 3188, blz. 505) is een bekend geneesmiddel met calcium-antagonistische werking beschreven in Brits octrooischrift 1.236.467 (Tanabe Seiyaku Co. Ltd.).
Verschillende werkwijzen voor de bereiding van Diltiazem zijn bekend in de literatuur zoals bijvoorbeeld die, welke beschreven in het boven geciteerde Britse octrooischrift 1.236.467, in de Europese octrooiaanvrage 59.335 (Tanabe Seiyaku Co. Ltd.) en in het Japanse octrooischrift 71/8982 (Tanabe Seiyaku Co. Ltd.).
De meeste van deze werkwijzen voorzien in hoofdzaak in het reactieschema I van het formuleblad, waarin R een amino of een nitrogroep is, Ri een lager alkyl is en de asterisken de asymmetrische koolstofatomen aangeven.
Elk van deze werkwijzen vereisen noodzakelijkerwijs een optische resolutiestap, over het algemeen op het niveau van een tussenprodukt van de synthese, om de (2S,3S) van de (2R,3R) enantiomeer te scheiden.
In feite is de resolutie van het tussenprodukt met formule V van het formuleblad met behulp van optisch actieve basen zoals α-fenethylamine beschreven in Europese octrooischrift 98.892 (Tanabe Seiyaku Co. Ltd.) en L-Lysine beschreven in Brits octrooiaanvrage 2.130.578 (Istituto Luso Farmaco d'Italia S.p.A).
Eveneens is de resolutie van het tussenprodukt I-cis met behulp van geschikte chromatografische kolommen bekend (Japans octrooiaanvrage 59/110686, Higashigawa - Chemical Abstracts 101:211188ï) of door chirale macrocyclische polyethers (Japanse octrooiaanvrage 59/144776, Higashigawa - Chemical Abstracts 102:62286f).
De resolutie op het niveau van tussenprodukt V-threo geeft het isomeer V-(2S,3S) bruikbaar voor de synthese van Diltiazem en de isomeer V-(2R,3R) .
Op analoge wijze geeft resolutie op het niveau van verbinding I-cis de isomeer I-(2S,3S) bruikbaar voor de synthese van Diltiazem en de isomeer I-(2R,3R).
De isomeer I-(2R,3R) kan eveneens bereid worden met behulp van bekende methoden voor verbinding V-(2R,3R).
Derhalve zijn de isomeren met (2R,3R) configuratie, welke niet geschikt zijn voor de synthese van Diltiazem, afvalprodukten in de industriële synthese.
Als konsekwentie zou het bruikbaar zijn om een werkwijze beschikbaar te hebben voor de racemisatie van dergelijke verbindingen om deze voor de synthese van Diltiazem terug te winnen.
Wij hebben nu een werkwijze gevonden en dit is doel van de onderhavige uitvinding voor de conversie van isomeer I-cis met configuratie (2R,3R) in een racemisch mengsel I-cis, dat is in een mengsel van (2R,3R) en (2S,3S) enantiomeren.
Door resolutie van dit mengsel worden de enantiomeer I-(2S,3S) welke gebruikt wordt voor de synthese van Diltiazem, en de enantiomeer I-(2R,3R) welke gerecirculeerd wordt, gescheiden.
Alternatief is het mogelijk uit het racemisch mengsel I-cis door traditionele werkwijzen (±)-3-acetoxy-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-2-(4-methoxyfenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on te verkrijgen waarvan de (+)-isomeer, Diltiazem, gescheiden wordt door bekende werkwijzen (bijvoorbeeld volgens Japans octrooiaanvrage 58/032872, Nohira - Chemical Abstracts 99;70782z).
De werkwijze die het doel van de onderhavige uitvinding is omvat de twee volgende stappen: 1. I-cis (2R,3R) oxidatie
Formule VI van het formulebl«f<£ 2. VI reductie I-cis (2R,3R) + I-cis (2S,3S).
Reactie I wordt uitgevoerd door gebruik te maken van een carbonylverbinding in de aanwezigheid van een sterke base in een inert oplosmiddel en geeft verbinding VI van het formuleblad waarin het koolstofatoom gebonden aan 4-methoxyfenylgroep racemisch is. Specifieke voorbeelde van de carbonylverbindingen welke gebruikt kunnen worden zijn aceton, 2-butanon, cyclohexanon, benzofenon, fluorenon en benzaldehyde.
Geschikte sterke basen zijn metaalalkoxyden en, in het bijzonder kalium en aluminium t.butoxide, kaliumamylaten.
Dergelijke alkoxyden kunnen eveneens direkt in het reactiemilieu bereid worden.
Inerte oplosmiddelen bruikbaar in reactie 1 zijn aprotische oplosmiddelen, bijvoorbeeld tetrahydrofuran, dioxaan, tolueen, dimethylformamide.
De reactietemperatuur is niet kritisch binnen de normale intervallen en, bij voorkeur ligt deze tussen kamertemperatuur en 100°C.
Een overmaat van de carbonylverbinding met betrekking tot verbinding I-(2R,3R), bij voorkeur 3-6 mol p/mol van I-(2R,3R), wordt gebruikt. Eveneens wordt de base gebruikt in overmaat, 2-4 mol p/mol verbinding I-(2R,3R).
Verbinding VI van het formuleblad is bekend. De bereiding . daarvan is beschreven door ringexpansie uitgaande van derivaten van 2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-on (Japanse octrooiaanvrage 58/213764, Hamari Yakuhin Kogy KK - Chemical
Abstracts 100:174862f) of door hydrolyse van de verbinding met formule VII van het formuleblad (Japanse octrooiaanvrage 60/025982, Tanabe Seiyaku - Chemical Abstracts 103;87918x).
In reactie 2, wordt verbinding VI van het formuleblad gereduceerd met behulp van een hydride in een inert oplosmiddel of door gebruik te maken van natrium in alcohol.
De reactie levert het racemisch mengsel van verbindingen I-cis met hoge opbrengsten en hoge zuiverheid.
Geschikte hydriden zijn boraan, aluminiumhydriden en NaBH4, waarbij de laatste geprefereerd wordt vanwege zijn gemakkelijke industriële toepasbaarheid. Het hydride wordt bij voorkeur gebruikt in een equimolaire hoeveelheid of in een lichte overmaat. Het geschikte inerte oplosmiddel hangt af van het specifieke hydride dat gebruikt wordt. In het geval van NaBH4, kan de reactie uitgevoerd worden in een etherisch oplosmiddel (tetrahydrofuran, dioxaan), in een alcohol (methanol, ethanol) eventueel in mengsel met water.
De reductie wordt bij voorkeur uitgevoerd bij een temperatuur tussen -10°C en 70°C.
Zover wij weten is reactie 2, welke op zich een conventionele reactie is, nog nooit uitgevoerd op tussenprodukt VI van het formuleblad. Een gelijksoortige reactie werd beschreven in de Japanse octrooiaanvrage 59/020273 - Tanabe Seiyaku (Chemical Abstracts 101:38486e) maar dan op een analoog van verbinding VI, t.w. de N-(2-dimethylaminoethyl)-gesubstitueerde analoog.
Het uitgangsprodukt van de werkwijze die het onderwerp van de onderhavige uitvinding is, t.w. verbindingen I-(2R,3R) kan verkregen worden door een resolutiewerkwijze van de tussenprodukten I-cis maar ook op een andere wijze, bijvoorbeeld zoals boven genoemd door cyclisering van tussenprodukt V-(2R,3R), t.w. (2R,3R)-3-(2-aminofenylthio)-3-(4-methoxyfenyl)-2-hydroxy-propionzuur.
In een praktische voorkeursuitvoeringsvorm omvat de werkwijze die het onderwerp van de onderhavige uitvinding is de bereiding van verbinding VI door oxidatie van verbinding I- (2R,3R) met een carbonylverbinding en kalium t.butoxide in een aprotisch inert oplosmiddel en de reduktie van verbinding VI met NaBH4 in een inert oplosmiddel.
In een meer geprefereerde uitvoeringsvorm wordt de carbonylverbinding gekozen uit benzofenon en fluorenon, wordt het oplosmiddel van de oxidatie reactie gekozen uit tetrahydrofuran, dioxaan en tolueen, wordt het oplosmiddel van de reduktie reactie gekozen uit tetrahydrofuran, methanol en ethanol.
Met het doel om de onderhavige uitvinding beter te illustreren zonder haar te beperken worden nu de volgende voorbeelden gegeven.
VOORBEELD I
In een 50ml reactor uitgerust met een magnetische roerder, een thermometer en een refluxkoeler werden onder stikstofatmosfeer en onder verhitting in een oliebad, tetrahydrofuran (30 ml), (2R,3R)-(-)-cis-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on (1,5 g; 5 mmol), benzofenon (4,7 g; 26 mmol) en kalium t.butoxide (1,95 g; 16 mmol) geladen onder roeren.
Het reactiemengsel werd verhit tot refluxtemperatuur (70°C) en de suspensie werd gedurende 20 uur onder roeren gehouden.
Vervolgens werd het reactiemengsel uitgegoten in een oplossing van monobasisch en dibasisch kaliumfosfaat (50 ml) bij pH 7.
Ethylacetaat (30 ml) werd toegevoegd en de fasen werden gescheiden. De waterige fase werd verder geëxtraheerd met ethylacetaat (30 ml). De verzamelde organische fasen werden gewassen met water (10 ml), gedroogd en het oplosmiddel werd verdampt onder verminderde druk.
De verkregen ruwe vaste stof werd verzameld met tetrahydrofuran (20 ml) en natriumboorhydride (1,2 g; 31,5 mmol) werd toegevoegd bij 15°C terwijl de oplossing onder
Na een uur werd het reactiemengsel uitgegoten in een bufferoplossing (20 ml) bij pH 7.
De fasen werden gescheiden en de waterige fase werd geëxtraheerd met methyleenchloride (20ml).
Een oplossing werd verkregen welke na HPLC analyse uiteindelijk een 1:1 mengsel bevatte van (2S,3S) en (2R,3R)cis-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on (l,lg) met een 70% molaire opbrengst met betrekking tot de uitgangsverbinding.
Het oplosmiddel werd verwijderd van de bovengenoemde oplossing door verdamping onder verminderde druk en gaf een ruw produkt waarvan het gewenste racemisch mengsel (smeltpunt 168-170°C) door kristallisatie met methanol geïsoleerd werd.
VOORBEELD II
Verbinding (2R,3R)-(-)~cis-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl) -1,5-benzothiaz’epin-4 (5H) -on (5 g) werd geoxideerd volgens de procedure beschreven in Voorbeeld I.
Het ruwe reactieprodukt werd met chromatografie op silica gel met een mengsel van methyleenchloride en ethylacetaat (9:1) gescheiden om een racemische verbinding VI (4,25 g; 85% opbrengst) te geven. In oplossing scheen de verbinding een mengsel te zijn van tautomeren.
NMR: in CDC13 (300 MHz) δ 5,45 ppm CHCO; I.R. : C=0 stretching 1730 cm-1.
Natriumboorhydride (0,567 g; 15 mmol) werd toegevoegd in één minuut bij 15°C onder roeren aan een oplossing van verbinding VI (14,2 mmol) in methanol (65 ml) en het reactiemengsel werd onder roeren gedurende 1 uur bij 15°C gehouden.
Vervolgens werd het mengsel uitgegoten in een bufferoplossing van dibasische en monobasisch fosfaat (100 ml) bij pH 7; methanol werd verwijderd door distillatie onder vacuum; vervolgens werd het mengsel geëxtraheerd met methyleenchloride (2 x 30 ml).
Na drogen van het organisch extract werd het oplosmiddel verdampt onder vacuum om een 1:1 mengsel te geven van (2S,3S) en (2R,3R)-cis-2, 3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on (4,15 g; 97% opbrengst; smeltpunt = 168-170°C)
.VOORBEELD III
Verbinding (2R,3R)-(-)-cis-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on werd geoxideerd tot verbinding VI volgens de procedure beschreven in Voorbeeld I, maar benzofenon was vervangen door een equimolaire hoeveelheid fluorenon.
VOORBEELD IV
Verbinding (2R,3R)-(-)-cis-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on werd geoxideerd tot verbinding VI volgens de procedure beschreven in Voorbeeld I, maar tolueen (15 ml) werd gebruikt als een oplosmiddel in plaats van tetrahydrofuran.
VOORBEELD V
Het onderhavige voorbeeld beschrijft de werkwijze uitgevoerd door het in situ bereiden van kalium t.butoxide.
Kaliumhydride (30 mmol) werd toegevoegd bij 15°C aan een oplossing van t.butyl alcohol (26 mmol) in DMF (30 ml) en het mengsel werd onder roeren gedurende 2 uur gehouden.
(2R,3R)-(-)-cis-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on (5 mmol) en benzofenon (26 mmol) werd toegevoegd aan de oplossing van kalium t.butoxide.
Vervolgens werd het mengsel verhit onder roeren tot 100°C en werd het bij deze temperatuur onder stikstof en onder roeren gedurende 2 uur gehouden. Na koelen en reduktie met NaBH4 als beschreven in Voorbeeld I werd een 1:1 mengsel verkregen van (2S,3S) en (2R,3R)-cis-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on.
Claims (8)
1. Werkwijze voor de omzetting van 2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on met cis (2R,3R) configuratie in een mengsel van cis (2R,3R) en cis (2S,3S)-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on omvattende de oxidatie van de cis (2R,3R) enantiomeer met een carbonylverbinding en een sterke base in een aprotisch inert oplosmiddel ter verkrijging van de verbinding met formule VI van het formuleblad en de reduktie daarvan met een hydride in een inert oplosmiddel of met natrium in alcohol.
2. Werkwijze volgens conclusie 1 waarin in de oxidatiestap de carbonylverbinding gekozen wordt uit aceton, 2-butanon, cyclohexanon, benzofenon, fluorenon en benzaldehyde.
3. Werkwijze volgens conclusie 1 waarin in de oxidatiestap de sterke base gekozen wordt uit metaalalkoxyden en bij voorkeur uit kalium t.butoxide, aluminium t.butoxide en kaliumamylaten.
4. Werkwijze volgens conclusie 1 waarin in de oxidatiestap het aprotisch inert oplosmiddel gekozen wordt uit tetrahydrofuran, dioxaan, tolueen en dimethylformamide.
5. Werkwijze volgens conclusie 1 waarin in de reduktiestap het hydride gekozen wordt uit boraan, aluminiumhydriden en NaBH4.
6. Werkwijze volgens conclusie 1 waarin in de reduktiestap met een hydride het inert oplosmiddel gekozen wordt uit tetrahydrofuran, methanol, ethanol en mengsels daarvan met water.
7. Werkwijze volgens conclusie 1 waarin in de uitgangsverbinding bereid wordt door cyclisering van (2R,3R) -3-(2-aminofenylthio)-3-(4-methoxyfenyl)-2-hydroxypropionzuur.
8. Werkwijze volgens conclusie 1 waarin (2R,3R)-cis-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on geoxideerd wordt tot verbinding VI van het formuleblad door reactie met kalium t.butoxide en benzofenon in een aprotisch inert oplosmiddel en de zo verkregen verbinding VI van het formuleblad gereduceerd wordt met NaBH4 in een inert oplosmiddel.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2263789 | 1989-12-06 | ||
| IT02263789A IT1237526B (it) | 1989-12-06 | 1989-12-06 | Processo di preparazione di un intermedio per il diltiazem |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL9002529A true NL9002529A (nl) | 1991-07-01 |
| NL194204B NL194204B (nl) | 2001-05-01 |
| NL194204C NL194204C (nl) | 2001-09-04 |
Family
ID=11198703
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL9002529A NL194204C (nl) | 1989-12-06 | 1990-11-20 | Werkwijze voor de bereiding van een tussenproduct van Diltiazem. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5102999A (nl) |
| JP (1) | JP2987714B2 (nl) |
| AT (1) | AT401650B (nl) |
| BE (1) | BE1003317A3 (nl) |
| CA (1) | CA2030866C (nl) |
| CH (1) | CH680443A5 (nl) |
| DE (1) | DE4038676C2 (nl) |
| ES (1) | ES2023774A6 (nl) |
| FR (1) | FR2655340B1 (nl) |
| GB (1) | GB2239014B (nl) |
| IT (1) | IT1237526B (nl) |
| NL (1) | NL194204C (nl) |
| SE (1) | SE509634C2 (nl) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995004534A1 (en) * | 1993-08-06 | 1995-02-16 | Smithkline Beecham Corporation | Endothelin receptor antagonists |
| WO1995004530A1 (en) * | 1993-08-06 | 1995-02-16 | Smithkline Beecham Corporation | Endothelin receptor antagonists |
| IL121525A0 (en) * | 1996-08-26 | 1998-02-08 | Tanabe Seiyaku Co | Process for preparing optically active benzothiazepine compound and intermediate therefor |
| IT1295376B1 (it) * | 1997-10-22 | 1999-05-12 | Zambon Spa | Processo per il riciclo di un sottoprodotto della sintesi del diltiazem |
| CN100364540C (zh) * | 2006-03-14 | 2008-01-30 | 北京大学 | (2s-顺)-(+)-2,3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧苯基)-1,5-苯并硫氮杂䓬-4(5h)-酮在制备治疗肝炎的药物中的用途 |
| CN100463904C (zh) * | 2006-08-15 | 2009-02-25 | 宁波工程学院 | 地尔硫卓中间体的制备方法 |
| CN103755663B (zh) * | 2014-01-26 | 2016-02-24 | 武汉工程大学 | 地尔硫卓中间体副产物L-cis-内酰胺的回收工艺 |
| CN110284181A (zh) * | 2019-08-07 | 2019-09-27 | 山东新华制药股份有限公司 | 地尔硫卓ab异构体的单晶制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3562257A (en) * | 1967-10-28 | 1971-02-09 | Tanabe Seiyaku Co | Benzothiazepine derivatives |
| DE3263466D1 (en) * | 1981-02-27 | 1985-06-20 | Tanabe Seiyaku Co | Novel process for preparing threo-2-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-3-(2-nitrophenylthio)-propionic ester |
| SE449611B (sv) * | 1982-07-09 | 1987-05-11 | Tanabe Seiyaku Co | Sett att framstella 1,5-bensotiazepinderivat |
| JPS5920273A (ja) * | 1982-07-27 | 1984-02-01 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | ベンゾチアゼピン誘導体の新規製造法 |
| IT1152721B (it) * | 1982-10-15 | 1987-01-07 | Luso Farmaco Inst | Risoluzione ottica dell'acido dl-alfa-2-idrossi-3-(4-metossifenil)-3-(2-amminofeniltio)propionico |
| JPS6025982A (ja) * | 1983-07-22 | 1985-02-08 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | ベンゾチアゼピン誘導体の製法 |
| JPS6032779A (ja) * | 1983-08-01 | 1985-02-19 | Hamari Yakuhin Kogyo Kk | ベンゾチアゼピン誘導体の新規製造法 |
-
1989
- 1989-12-06 IT IT02263789A patent/IT1237526B/it active IP Right Grant
-
1990
- 1990-10-31 CH CH3455/90A patent/CH680443A5/it not_active IP Right Cessation
- 1990-11-15 US US07/612,954 patent/US5102999A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-20 NL NL9002529A patent/NL194204C/nl not_active IP Right Cessation
- 1990-11-26 CA CA002030866A patent/CA2030866C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-27 FR FR909014781A patent/FR2655340B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-27 AT AT0240890A patent/AT401650B/de not_active IP Right Cessation
- 1990-11-28 JP JP2333510A patent/JP2987714B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-28 GB GB9025887A patent/GB2239014B/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-28 BE BE9001134A patent/BE1003317A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1990-12-04 DE DE4038676A patent/DE4038676C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-05 ES ES9003121A patent/ES2023774A6/es not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-05 SE SE9003860A patent/SE509634C2/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE509634C2 (sv) | 1999-02-15 |
| NL194204C (nl) | 2001-09-04 |
| DE4038676A1 (de) | 1991-06-13 |
| ATA240890A (de) | 1996-03-15 |
| IT1237526B (it) | 1993-06-08 |
| CA2030866C (en) | 2001-03-13 |
| US5102999A (en) | 1992-04-07 |
| FR2655340B1 (fr) | 1994-10-14 |
| GB2239014A (en) | 1991-06-19 |
| DE4038676C2 (de) | 1999-06-02 |
| SE9003860D0 (sv) | 1990-12-05 |
| ES2023774A6 (es) | 1992-02-01 |
| NL194204B (nl) | 2001-05-01 |
| FR2655340A1 (fr) | 1991-06-07 |
| IT8922637A1 (it) | 1991-06-06 |
| GB2239014B (en) | 1993-09-22 |
| BE1003317A3 (fr) | 1992-02-25 |
| IT8922637A0 (it) | 1989-12-06 |
| SE9003860L (sv) | 1991-06-07 |
| GB9025887D0 (en) | 1991-01-09 |
| CH680443A5 (nl) | 1992-08-31 |
| JP2987714B2 (ja) | 1999-12-06 |
| JPH03193770A (ja) | 1991-08-23 |
| CA2030866A1 (en) | 1991-06-07 |
| AT401650B (de) | 1996-10-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0466569B1 (fr) | Procédé de préparation d'un dérivé N-phénylacétique de tétrahydro-thiéno (3,2-c) pyridine et son intermédiaire de syntèse | |
| EP0465358B1 (fr) | Dérivé thiényl-2 glycidique, son procédé de préparation et son utilisation comme intermédiaire de synthèse | |
| SK280942B6 (sk) | (4r-cis)-1,1-dimetyletyl-6-jódmetyl-2,2-dimetyl-1,3-dioxán-4- -acetát, spôsob jeho syntézy a medziprodukty na túto syntézu | |
| NL9002529A (nl) | Werkwijze voor de bereiding van een tussenprodukt van diltiazem. | |
| US5869697A (en) | Process for preparing diltiazem | |
| FI112210B (fi) | Cis-stereoisomeerisia sertraliinin välituotteita, menetelmä niiden valmistamiseksi ja menetelmässä käytetyt välituotteet | |
| FI91064C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien 3-(N-asyylietyyli-aminoalkyyli)-kromaanien ja -1,4-dioksaanien valmistamiseksi | |
| FI81339B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av pyrrolidinoderivat, mellanprodukt och dess framstaellningsfoerfarande. | |
| NL9100854A (nl) | Werkwijze voor de bereiding van tussenprodukten bruikbaar voor de synthese van benzodiazepinen. | |
| EP0461958A1 (fr) | Dérivés de 2-(aminoalkyl)-5-(arylalkyl)-1,3-dioxanes, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| US5198557A (en) | Process for the resolution of 3-(4-substituted-phenyl)-glycidic acid derivatives | |
| HU215605B (hu) | Új eljárás imidazo-piridin-származékok előállítására | |
| US6114523A (en) | Process for the recycle of a waste product of diltiazem synthesis | |
| US5008434A (en) | Process for the preparation of methyl (+)-(2S,3S)-3-[(2-aminophenyl)thio]-2-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-propionates | |
| NL1005338C2 (nl) | Werkwijze voor de bereiding van een optisch actief fenylglycidylzuurderivaat. | |
| US6025506A (en) | Process for preparing an optically active phenylglycidyl acid derivative | |
| JP4260911B2 (ja) | ピロリジノン誘導体のラセミ化方法 | |
| EP0419297B1 (fr) | Nouveau procédé de séparation d'isomères optiques des dérivés de la dihydro-1,4 pyridine | |
| MXPA00003820A (en) | Process for the recycle of a waste product of diltiazem synthesis | |
| JPH0673034A (ja) | 不斉還元法による光学活性ベンゾチアゼピン類の製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Effective date: 20101120 |