JP2955550B2 - 後発性嘔吐の治療のためのｎｋ−１レセプタ−アンタゴニスト - Google Patents

後発性嘔吐の治療のためのｎｋ−１レセプタ−アンタゴニスト

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、特定のＮＫ−１レ
セプターアンタゴニスト（例えば、サブスタンスＰレセ
プターアンタゴニストを使用して後発性嘔吐を治療する
ことに関する。
【０００２】
【従来の技術】”後発性嘔吐”とは、催吐物質の投与ま
たはそれに暴露されてから２４時間後に始まリ上記投与
または暴露から５日目に終わる期間の間に生じる悪心ま
たは嘔吐をいう。催吐物質の例としては癌化学療法剤
（たとえば、サイクロフォスファミド、カルムスチン、
ロムスチンおよびクロラムブシル）、細胞毒性抗生物質
（たとえば、ダクチノマイシン、ドキソルブシン、マイ
トマイシンーＣおよびブレオマイシン）、オピオイド鎮
痛薬（たとえば、モルヒネ）、抗代謝薬（たとえば、シ
タラビン、メトトレキセートおよび５−フルオロウラシ
ル）、ビンカアルカロイド（たとえば、エトポシド、イ
ンブラスチンおよびビンクリスチン）ならびに他の薬
物、たとえばシスプラスチン、イペカック、ダカルバジ
ン、プロカルバジンおよびヒドロキシ尿素、のような薬
物である。嘔吐は放射線宿酔、放射線療法、毒物、代謝
障害あるいは感染（たとえば、胃炎）によって生じるよ
うなトキシン、妊娠、動揺病、術後疾病、胃腸閉塞、胃
腸運動性減退、内臓痛（たとえば、心筋梗塞または腹膜
炎）、片頭痛、頭蓋内昇圧あるいは頭蓋内減圧（たとえ
ば、高山病）のような前庭障害によっても誘発される。
【０００３】後発性嘔吐は独特の症状であって、その病
理学内科的原因は知られておらず、急性嘔吐を引き起こ
す原因とは異なるようである。Ｋｒｉｓら、Ｃａｎｃｅ
ｒ，７０：１０１２−１０１６，１９９２。後発性嘔吐
はシスプラチンを投与される患者の嘔吐の主たるもので
ある。Ｋｒｉｓらは上記文献において、鎮吐剤との併用
で化学療法の最初の２４時間は嘔吐を著しく抑制できる
が１２０mg／ｍ2の投与量のシスプラチンを投与された
患者のほとんどは化学療法の２４−１２０時間後に後発
性嘔吐を経験した。
【０００４】臨床的研究の結果、シスプラチン投与後の
後発性嘔吐の範囲、原因および重症度を決定するのに役
立ち、後発性嘔吐を特定の鎮吐剤またはそのような薬剤
の組み合わせによって治療する効果は下記文献において
議論されている：Ｋｒｉｓら，Journal of Clinical On
cology，３：１３７９−８４，１９８５；Ｇｒｕｎｂｅ
ｒｇら，J．Nat’l．Cancer Ｉｎｓｔ．，８０：８６４
−８６８，１９８８；Ｋｒｉｓら，Journal of Clinica
l Oncology，７：１０８−１１４，１９８９；およびＫ
ｒｉｓら、Ｃａｎｃｅｒ，７０：１０１２−１０１６，
１９９２。
【０００５】嘔吐の治療のためのＮＫ−１レセプターア
ンタゴニストの使用は、１９９５年２月２８日に発行さ
れた米国特許第５、３９３、７６２号、１９９５年９月
１８日に出願された米国特許出願第０８／５２９，８９
１号、１９９３年３月２４日に公開されたヨーロッパ特
許出願 EP 5３３,２８０Ａ１および１９９４年９月２１
日に公開されたヨーロッパ特許出願 EP ６１５，７５１
Ａ１に記載されている。嘔吐の治療のために５ＨＴ3レ
セプタ−アンタゴニストと組み合わせてＮＫ−１レセプ
ターアンタゴニストを使用することは１９９６年１１月
１９日に発行された米国特許第５，５７６，３１７号に
おいて言及されている。
【０００６】
【解決すべき課題および課題を解決するための手段】本
発明は、ヒトを含む哺乳動物の後発性嘔吐を予防または
治療する方法であって、後述の化合物から選択されるＮ
Ｋ−１レセプターアンタゴニストの治療するのに有効な
量を上記哺乳動物に投与することからなる方法に関す
る。
【０００７】ここで使用した”治療するのに有効な量”
とは上記定義の後発性嘔吐に伴う悪心または嘔吐の重症
度または発症の頻度を予防するか低減するのに有効な量
を意味する。
【０００８】ここで使用した”後発性嘔吐を治療する”
とは上記定義の後発性嘔吐に伴う悪心または嘔吐の重症
度または発症の頻度を低減することを意味する。
【０００９】さらに詳細には、本発明はヒトを含む哺乳
動物の後発性嘔吐を予防または治療する方法であって、
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−イソプロピル−２−メトキ
シフェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザ
ビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミンあるいは
その医薬として許容される塩の治療するのに有効な量を
上記哺乳動物に投与することからなる方法に関する。
【００１０】本発明はヒトを含む哺乳動物の後発性嘔吐
を予防または治療する方法であって、（２Ｓ，３Ｓ）−
Ｎ−（５−ｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）メチル
−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．
２］オクタン−３−アミンあるいはその医薬として許容
される塩の治療するのに有効な量を上記哺乳動物に投与
することからなる方法にも関する。
【００１１】本発明はヒトを含む哺乳動物の後発性嘔吐
を予防または治療する方法であって、（２Ｓ，３Ｓ）−
３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジ
ル）アミノ−２−フェニルピペリジンあるいはその医薬
として許容される塩の治療するのに有効な量を上記哺乳
動物に投与することからなる方法にも関する。
【００１２】本発明の好適具体例は、ヒトの後発性嘔吐
を予防または治療するための方法であって、該後発性嘔
は化学療法剤である催吐物質によって生起され、前記ヒ
トに、治療するのに有効な量の（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−
（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）メチル−
２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．
２］オクタン−３−アミンまたはその医薬として許容さ
れる塩を投与することを含む方法に関する。
【００１３】本発明のより好適な具体例は化学療法剤が
シスプラチンであるかシスプラチンを含むすぐ上に述べ
た方法に関する。
【００１４】本発明のさらなる好適具体例は、ヒトの後
発性嘔吐を予防または治療するための方法であって、該
後発性嘔は化学療法剤である催吐物質によって生起さ
れ、前記ヒトに、治療するのに有効な量の（２Ｓ，３
Ｓ）−Ｎ−（５−ｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）
メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
［２．２．２］オクタン−３−アミンまたはその医薬と
して許容される塩を投与することを含む方法に関する。
【００１５】本発明のより好適な具体例は化学療法剤が
シスプラチンであるかシスプラチンを含むすぐ上に述べ
た方法に関する。
【００１６】
【発明の実施の形態】化合物（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２
−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミ
ノ−２−フェニルピペリジン（ここでは”ピペリジン誘
導体”とも称する）およびその医薬として許容される塩
は１９９３年１月７日に公開された国際特許出願ＷＯ９
３／００３３１、１９９３年１２月１４日に出願された
米国特許出願第０８／１６７，８８１号および１９９３
年８月３日に発行された米国特許第５，２３２，９２９
号に記載のように製造できる。化合物（２Ｓ，３Ｓ）−
Ｎ−（５−ｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）メチル
−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．
２］オクタン−３−アミン；および（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ
−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）メチル
−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．
２］オクタン−３−アミン（ここでは”キヌクリジン誘
導体”とも称する）あるいはそれらの医薬として許容さ
れる塩は１９９２年１１月１１日に発行された米国特許
第５，１６２，３３９号および１９９４年５月２３日に
出願された米国特許出願第０８／２１１，１２０号に記
載のように製造できる。上記すべての特許および特許出
願は参照によりそれらの内容をここに含められる。
【００１７】本発明の方法に使用されたキヌクリジン誘
導体は下記式
【化１】 の化合物のメトキシベンジル基を加水分解して除去し下
記式
【化２】 の対応する化合物を生成し、そしてこのように生成した
式IIIの化合物を式
【化３】 のアルデヒドと還元剤の存在下に反応させることによっ
て製造できる。
【００１８】上記メトキシベンジル基の加水分解による
除去は一般的に塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸の
ような強酸をほぼ室温ないし該酸のほぼ還流温度で使用
して行う。好ましくは、この反応は臭化水素酸中で還流
温度で行う。この反応は通常約２時間行われる。
【００１９】別法として、上記方法におけるメトキシベ
ンジル基の加水分解による除去は該基の水素添加分解に
よる除去に置き換えることができる。水素添加分解によ
る除去は、一般的に、白金またはパラジウムなどの金属
を有する触媒の存在下に水素を使用して達成される。こ
の反応は、酢酸または低級アルコールのような反応不活
性溶媒中約０℃ないし約５０℃の温度で通常行われる。
メトキシベンジル基はまた別法として、式IIの化合物を
リチウムまたはナトリウムをアンモニアに溶かしたもの
で約−３０℃ないし約７８℃の温度で処理するか、ある
いはパラジウムの存在下にギ酸塩でまたはパラジウムの
存在下にシクロヘキサンで処理することにより除去でき
る。
【００２０】好ましくは、メトキシベンジル基は式IIの
化合物を塩酸含有メタノール中で炭上水酸化パラジウム
の存在下に約２５℃の温度で水素で処理することにより
除去される。
【００２１】得られた式IIIを式IVまたはIVＡの適当な
アルデヒドと還元剤の存在下に反応させることによって
所望の生成物に転化できる。この反応は典型的には水素
化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ
素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素などの還
元剤および金属触媒、Ｚｎおよび塩酸、ボランジメチル
スルフィドまたはギ酸を約−６０℃ないし約５０℃の温
度で使用して行われる。この反応の適当な反応不活性溶
媒は低級アルコール（たとえば、メタノール、エタノー
ルおよびイソプロパノール）、酢酸、メチレンクロリド
およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である。好ましく
は、溶媒はメチレンクロリドで、温度は約２５℃で、還
元剤は水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムである。
【００２２】別法として、式IIIの化合物と式IVまたはI
VＡの化合物との反応は乾燥剤の存在下に、あるいは生
成した水を共沸させて除去するように設計された装置を
使用して式
【化４】 のイミンを生成し、次いで上記還元剤、好ましくはトリ
アセトキシ水素化ホウ素ナトリウムと室温で反応させ
る。このイミンの製造は一般的にベンゼン、キシレンま
たはトルエンのような反応不活性溶媒、好ましくはトル
エン中で約２５ないし約１１０℃の温度で行われる。適
当な乾燥剤／溶媒系は四塩化チタン／ジクロロメタン、
チタンイソプロポキシド／ジクロロメタンおよび分子篩
／ＴＨＦである。四塩化チタン／ジクロロメタンが好ま
しい。
【００２３】式IIIの化合物は式
【化５】 （ここでＬは脱離基、たとえばクロロ、ブロモ、ヨード
またはメシレートである）の適当な化合物との反応によ
り所望のキヌクリジン誘導体に転化することもできる。
この反応は一般的にジクロロメタンまたはＴＨＦのよう
な反応不活性溶媒、好ましくはジクロロメタン中で約０
℃ないし約６０℃の温度、好ましくは約２５℃で行われ
る。
【００２４】式IIIの化合物は
【化６】 （ここでＬは上記定義のとおりであるか、またはイミダ
ゾ−ルである）の適当な化合物と反応させ、ついで、得
られたアミドを還元することにより所望のキヌクリジン
誘導体に転化することもできる。この反応は一般的にジ
クロロメタンまたはＴＨＦのような反応不活性溶媒、好
ましくはジクロロメタン中で約−２０℃ないし約６０℃
の温度、好ましくは約０℃で行われる。得られたアミド
の還元は、ボランジメチルスルフィド複合体、水素化リ
チウムアルミニウムまたは水素化ジイソブチルアルミニ
ウムのような還元剤でエチルエーテルまたはＴＨＦのよ
うな不活性溶媒中で処理することによって達成される。
反応温度は約０℃から溶媒のほぼ還流温度である。好ま
しくは上記還元は約６０℃でＴＨＦ中ボランジメチルス
ルフィド複合体を使用して達成される。
【００２５】本発明の上記方法で使用された上記３つの
ＮＫ−１レセプターアンタゴニストは塩基性であって、
種々の無機酸および有機酸との広範囲の異なる塩を形成
できる。そのような塩は動物に投与するに医薬として許
容される物でなくてはならないが、。実際には、まず目
的化合物を反応物から医薬として許容される塩として単
離し、ついで、アルカリ性試薬での処理により単純に遊
離塩基化合物に戻し続いて該遊離塩基を医薬として許容
される酸付加塩として戻すことがしばしば望ましい。本
発明の塩基の酸付加塩は、該塩基化合物を水性溶媒ある
いはメタノールまたはエタノールのような適当な有機溶
媒中で実質的に当量の選択された鉱酸あるいは有機酸で
処理することにより容易に製造される。溶媒を注意深く
蒸発させると、所望の固体塩が得られる。
【００２６】本発明の方法を実施する際に、概して、Ｎ
Ｋ−１レセプターアンタゴニストは、ヒト成人に、１回
または分割投与で、１日当たり、治療される対象の体重
１kg当たり約０．１０〜約２２mgの範囲の量、好ましく
は、約０．３６〜約４．３mg/kgの量投与される。しか
し、それにもかかわらず、治療されるべき動物の種およ
び前記薬剤に対する個々の応答および選択される薬学的
配合物のタイプならびにこのような投与が行われる期間
および時間間隔に応じて、変更が生ずる。若干の例にお
いては、前述の範囲の下方限界未満の投薬レベルが適量
を上回らせることができたり、他方、場合によっては、
このような多量の用量を１日かけての投与のための数個
の少量用量に最初に分割する限りにおいて、なお多量の
用量を有害な副作用を生ずることなく使用することがで
きる。
【００２７】本発明およびその方法で使用されるＮＫ−
１−レセプターアンタゴニストおよびそれらの薬学的に
許容可能な塩類は、以降において、“治療剤”とも総称
する。治療剤は、経口または非経口ルートを介して投与
することができる。
【００２８】治療剤は、単独；または、先に示したルー
トのいずれかによって薬学的に許容可能な担体または希
釈剤と組み合わせて投与することができ、このような投
与は、１回投与または多数回投与で実施することができ
る。さらに詳しくは、本発明の新規な治療剤は、多種多
様な異なる剤形で投与することができ、すなわち、これ
らは、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、ハードキ
ャンディ、座剤、水性懸濁液、注射可能な溶液、エリキ
シル、シロップ等の形で、種々の薬学的に許容可能な不
活性担体と組み合わせることができる。このような担体
としては、固体希釈剤または充填剤、滅菌水性媒体およ
び種々の非毒性有機溶剤等が挙げられる。さらに、経口
薬学的組成物は、適度に、甘味および／または芳香をつ
けるのがよい。概して、本発明の治療化合物は、約５．
０重量％〜約７０重量％の範囲の濃度レベルでこのよう
な剤形中に存在する。
【００２９】経口投与については、種々の賦形剤、例え
ば、微結晶質セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カ
ルシウム、リン酸二カルシウムおよびグリシンを含有す
る錠剤が、種々の崩壊剤、例えば、澱粉（および、好ま
しくは、コーン、ポテトまたはタピオカ澱粉）、アルギ
ン酸およびある種の錯体シリケートに加えて、造粒結合
剤、例えば、ポリビニルピロリドン、シュクロース、ゼ
ラチンおよびアカシアとともに使用することができる。
また、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウ
リル硫酸ナトリウムおよびタルクも、錠剤化目的用に非
常に有効であることが多い。同様タイプの固体組成物
も、また、ゼラチンカプセルにおける充填剤として使用
することができるが、これに関連しての好ましい物質と
しては、また、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポ
リエチレングリコール類が挙げられる。水性懸濁液およ
び／またはエリキシルが経口投与のために所望される
時、活性成分は、種々の甘味剤または芳香剤、着色物質
または着色料と組み合わせることができ、かく所望され
る場合には、水、エタノール、プロピレングリコール、
グリセリンおよび種々のその類似組み合わせのような希
釈剤とともに、乳化剤および／または懸濁化剤と組み合
わせることができる。
【００３０】非経口投与については、ごま油もしくはピ
ーナツ油中または水性プロピレングリコール中の治療剤
溶液を使用することができる。水溶液は、必要とされる
場合には、適度に緩衝され、液体希釈剤は、最初に等張
とされる。これら水溶液は、静脈内注射目的用に適す
る。オイル状の溶液は、関節内、筋肉内および皮下注射
目的用に適する。滅菌条件下でのこれら全ての溶液の調
製は、当業者周知の標準薬学技術によって容易に達成さ
れる。
【００３１】サブスタンスＰのような特定の治療剤のレ
セプターアンタゴニストとしての活性は、オートラジオ
グラフィーによってタキキニンレセプターを視覚化する
ために放射活性リガンドを使用して、子牛の尾状核組織
におけるそのレセプター部位でのサブスタンスＰの結合
を抑制する上記治療剤の能力によって測定することがで
きる。本明細書で記載する化合物のサブスタンスＰアン
タゴナイズ活性は、Jo unal of Biological Chemistry,
Vol. 258 p 5158 (1983)に報告されているように、M.
A. Cascieri et al.,によって記載されている標準検定
処理法を使用して評価することができる。この方法は、
本質的に、前記単離した牛組織のそれらのレセプター部
位における放射性標識したサブスタンスＰリガンドの量
を５０％低下させるのに必要とされる個々の化合物の濃
度を測定し、それによって、試験された各化合物につい
ての特性ＩＣ50を与えることを含む。
【００３２】この処理法において、子牛の尾状組織は、
−７０℃のフリーザーより取り出され、ｐＨ７．７を有
する５０容量部(w./v.)の氷冷５０ｍＭトリス(すなわ
ち、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロ
パンジオールであるトリメタミン）塩酸塩緩衝液中で均
質化する。均質物は、３０，０００×Ｇで２０分間遠心
分離する。顆粒剤を５０容量部のトリス緩衝液に再懸濁
し、再均質化し、ついで、３０，０００×Ｇでさらに２
０分間再遠心分離する。ついで、２ｍＭの塩化カルシウ
ム、２ｍＭの塩化マグネシウム、４μg/mlのバシトラシ
ン、４μg/mlのロイペプチン、２μgのキモスタチンお
よび２００μg/mlの子牛血清アルブミンを含有する４０
容量部の氷冷５０ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ７．７）に顆
粒剤を再懸濁させる。この工程により組織標本の生産を
完了する。
【００３３】ついで、放射性リガンド結合処理は、以下
のようにして、すなわち、１００μlの試験化合物を添
加することによって反応を開始して、濃度１μＭ以下と
し、続いて、１００μlの放射活性リガンドを添加する
ことによって、最終濃度０．５ｍＭ以下とし、ついで、
最終的に、上記したようにして生産した８００μlの組
織標本を添加することによって行った。最終容量は、か
くして、１．０mlであり、反応混合物は、次に、渦動さ
せ、室温（約２０℃）で２０分間インキュベートする。
ついで、セルハーベスターを使用して、試験官内容物を
濾過し、ガラス繊維フィルター(Whatman CF/B)を５０ｍ
Ｍのトリス緩衝液（ｐＨ７．７）で４回洗浄する。この
フィルターは、濾過処理前に２時間予め浸軟させておい
た。ついで、放射活性をベータ（Ｂｅｔａ）カウンター
中５３％のカウント効率で測定し、標準的統計学的方法
を使用することによって、ＩＣ50値を計算する。
【００３４】以下に患者について行った薬理試験および
結果について述べる。
【００３５】試験化合物：（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−
イソプロピル−２−メトキシフェニル）メチル−２−ジ
フェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オク
タン−３−アミン（以下、化合物Ａと称する）
【００３６】試験目的：化合物Ａの高投与量シスプラチ
ン誘導後発性嘔吐を抑制する効力を測定する。最初の効
力終点はシスプラチン投与後≧２４時間で始まる嘔吐と
して定義された後発性嘔吐を経験した患者のパーセンテ
イジである。
【００３７】試験方法 患者：悪性疾患の治療において最初に≧１００ｍｇ／ｍ
2の投与量のシスプラチンを基本とした化学療法を受け
ている男性および女性の患者 試験物質：化合物Ａ ２００ｍｇ（１００ｍｇずつに分
けて）５日間経口投与プラセボ 同等のカプセル（上記
のように分けて）５日間経口投与（シスプラチンの３０
分前に投与された最初の投与量）
【００３８】プロトコール： 第１日：総投与量≧１００ｍｇ／ｍ2のシスプラチンを
投与する３０分前に試験薬物および抗嘔吐剤（グラニセ
トロンおよびデキサメタゾン）を３時間注入の間に投与
した。患者は抗嘔吐剤投与５分前と１５分後に悪心と嘔
吐を標準スケールで測定された。患者はシスプラチン投
与後６−８時間診療所に留められ適当時に解放された。
試験薬物の第２回経口投与は第１回投与の約１２時間後
に行った；他に救急医療およびその記録がなければ他の
抗嘔吐剤はこの時に投与するようにした。
【００３９】第２−５日：患者には第２−５日まで１日
２回試験薬物を投与し続けた。患者には嘔吐の症状、悪
心と嘔吐の自覚症状、試験薬物の投与時間および受けた
救急医療を報告するためにワークブックを与えた。
【００４０】試験の終点：患者は化学療法の日から２週
間以内に診療所に戻って最終安全性評価と受け彼らが完
成させたワークブックを提出した。
【００４１】嘔吐症状測定：嘔吐および吐き気の開始時
点、その持続および重症度（目盛０−１０）評価は患者
自身が評価ワークブックに記載した。嘔吐症状は単一の
嘔吐あるいは５分以内の間隔で生じる５回以下または以
上のむかつき（ｒｅｔｃｈｅｓ）として定義した。
【００４２】結果 患者母集団 上記２つの処理群は基本となる人数およびシスプラチン
投与量に関して類似していた。化合物Ａ群の平均年齢は
６６歳で３６歳から８２歳にわたり、プラセボ群の平均
年齢は６２歳で、４０歳から７６歳にわたった。ほとん
どの患者は男性（化合物Ａ群の６０％、プラセボ群の６
１％）であってアルコールは飲まなかった（化合物Ａ群
の６７％、プラセボ群の６１％）。
【００４３】報告された悪性疾患の最も共通のものは肺
ガンであった（化合物Ａ群の４８％、プラセボ群の６７
％）。化合物Ａ群の肺ガン患者の内、２０％は小細胞
癌、４０％は非小細胞癌、４０％は不明である。プラセ
ボ群の肺ガン患者の内、２０％は小細胞癌、６０％は非
小細胞癌、２０％は不明である。２人以上の患者に見ら
れた他のタイプの癌は卵巣癌、膀胱癌、中咽頭癌、胸部
癌および肝臓癌である。
【００４４】化合物Ａ群のシスプラチン平均投与量は１
７５ｍｇであって、１４０ないし２００ｍｇにわたり、
プラセボ群ではシスプラチン平均投与量は１８１ｍｇで
あって、１４５ないし２２０ｍｇにわたった。
【００４５】６１人の患者（化合物Ａ３０、プラセボ３
１）のうち、評価の測定が記録されていなかった３人は
効力分析に含めなかった。
【００４６】後発性嘔吐分析のための効力の終点 ２４、３６および５８人の患者が試験を完了した後、仮
分析を３群について行った。第２の仮分析で、改変され
た三重試験の結果、処置の違いによる後発性嘔吐を経験
する患者の数の統計的に有意の相違が示された。試験終
了時、５８人の患者からの効力データにもとづいて対数
オッズ比（ｌｏｇ−ｏｄｄｓ ｒａｔｉｏ）の不偏中央
値は（０．０４６，２．４７）の９５％信頼区間で１．
２５であった。実測オッズ比は（１．１，１１．８）の
９５％信頼区間で３．５であった。したがって、化合物
Ａを投与された患者の中央値はプラセボを投与されて後
発性嘔吐を経験した患者の中央値の３．５倍未満であっ
た。さらに、化合物Ａついての不偏実測中央値での成功
率は６７％であり、これに比べてプラセボでは３７％で
あった。
【００４７】 後発性嘔吐なし 後発性嘔吐あり 患者総数 処理 患者数 ％ 患者数 ％ 化合物Ａ処理群 １９ ６７．８ ９ ３２．１ ２８ プラセボ処理群 １１ ３６．６ １９ ６３．３ ３０
【００４８】Ｊ．Ｗｈｉｔｅｈｅａｄ Ｂｉｏｍｅｔｒ
ｉｋａ，１９８６の方法のこの試験への適用にもとづく
実測オッズ比は（０．０４６，２．４７）の９５％信頼
区間で３．５（ｐ＝０．０４２５）であった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 453/02 Ｃ０７Ｄ 453/02 (72)発明者 サンドラ・レタ・シルバーマン アメリカ合衆国コネチカット州06385− 3511，ウォーターフォード，ペッパーボ ックス・ロード 55 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/445 A61K 31/435 A61K 45/00 C07D 453/02

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 哺乳動物の後発性嘔吐を予防または治療
    するための薬剤であって、治療するのに有効な量の： （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−イソプロピル−２−メトキ
    シフェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザ
    ビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミンあるいは
    その医薬として許容される塩を含む薬剤。
  2. 【請求項２】ヒトの後発性嘔吐を予防または治療するた
    めの薬剤であって、該後発性嘔吐は化学療法剤である催
    吐物質によって生起され、治療するのに有効な量の（２
    Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−イソプロピル−２−メトキシフ
    ェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシ
    クロ［２．２．２］オクタン−３−アミンまたはその医
    薬として許容される塩を含む薬剤。
  3. 【請求項３】化学療法剤がシスプラチンであるかシスプ
    ラチンを含む請求項２の薬剤。
  4. 【請求項４】鎮吐剤が経口投与される請求項２の薬剤。
  5. 【請求項５】鎮吐剤が非経口投与される請求項１の薬
    剤。
  6. 【請求項６】鎮吐剤がその約５０ないし約３００ｍｇを
    含有する経口投与剤形として投与される請求項４の薬
    剤。
  7. 【請求項７】鎮吐剤がその約１５ｍｇないし約１５０ｍ
    ｇを含有する投与剤形として非経口的に投与される請求
    項２の薬剤。
  8. 【請求項８】予防または治療されている後発性嘔吐が放
    射線治療によって誘発されたものである請求項１の薬
    剤。
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