KR19980080824A - 지연성 구토 치료를 위한 ｎｋ-1 수용체 길항제 - Google Patents

지연성 구토 치료를 위한 ｎｋ-1 수용체 길항제 Download PDF

Info

Publication number
KR19980080824A
KR19980080824A KR1019980010910A KR19980010910A KR19980080824A KR 19980080824 A KR19980080824 A KR 19980080824A KR 1019980010910 A KR1019980010910 A KR 1019980010910A KR 19980010910 A KR19980010910 A KR 19980010910A KR 19980080824 A KR19980080824 A KR 19980080824A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
composition
diphenylmethyl
azabicyclo
methoxyphenyl
amine
Prior art date
Application number
KR1019980010910A
Other languages
English (en)
Inventor
아쯔시 나가히사
메구미 쯔찌야
산드라레타 실버만
Original Assignee
알렌제이.스피겔
화이자인크
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 알렌제이.스피겔, 화이자인크 filed Critical 알렌제이.스피겔
Publication of KR19980080824A publication Critical patent/KR19980080824A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은 지연성 구토를 치료하기 위한 특정 NK-1 수용체 길항제 (예를 들면, 물질 P 수용체 길항제)의 용도에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 치료 유효량의 (2S,3S)-N-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)메틸-2-디페닐메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-아민, (2S,3S)-N-(5-tert-부틸-2-메톡시페닐)메틸-2-디페닐메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-아민 또는 (2S,3S)-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘 또는 그의 제약상 허용되는 염을 인간을 포함한 포유동물에게 투여하는 것으로 이루어지는, 인간을 포함한 포유동물의 지연성 구토의 예방 또는 치료 방법에 관한 것으로서, 이를 통하여 지연성 구토를 효과적으로 치료 또는 예방할 수 있다.

Description

지연성 구토 치료를 위한 ＮＫ-1 수용체 길항제
본 발명은 지연성 구토를 치료하기 위한 특정 NK-1 수용체 길항제 (예를 들면, 물질 P 수용체 길항제)의 용도에 관한 것이다.
지연성 구토는 구토제 투여 또는 최토제에 노출된 지 24시간 후에 시작하여 상기 투여 또는 노출 15일 후에 종료되는 기간 동안 발생하는 구역질 또는 구토를 의미한다. 구토제의 예는 암 화학치료제 (예를 들면, 시클로포스파미드, 카르무스틴, 로무스틴 및 클로람부칠), 세포독성 항생제 (예를 들면, 닥티노마이신, 독소루비신, 미토마이신-C 및 블레오마이신), 오피오이드 진통제 (예를 들면 몰핀), 항대사물 (예를 들면, 시타라빈, 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실), 빈카 알칼로이드 (예를 들면, 에토포사이드, 빈블라스틴 및 빈크리스틴)와 같은 약물 및 예를 들면 시스플라틴, 이페카크, 다카르바진, 프로카르바진 및 히드록시우레아와 같은 기타 약물이다. 또한, 구토는 방사선 숙취, 방사선 치료, 독물, 대사 질환에 의해 발생하는 것과 같은 독소에 의해 또는 감염 (예를 들면 위염), 임신, 동요 멀미(motion sickness)와 같은 내이강 질환, 수술후 구역질, 위장 장애, 위장 운동성 저하, 내장 통증 (예를 들면 심근 경색 또는 복막염), 편두통, 두개골간 압력의 증가 또는 감소 (예를 들면 고소병)에 의해 야기될 수도 있다.
지연성 구토는 그 병리학적 특성이 잘 알려지지 않았으며 급성 구토를 야기하는 것과는 상이한 특이한 증후군이다 (Kris et al., Cancer, 70:1012-1016, 1992). 지연성 구토는 시스플라틴 화학요법을 받는 환자에게서 발생하는 주요 구토 문제이다. 상기 문헌에서 크리스 (Kris) 등은 항구토제와 조합하여 화학요법을 시작한지 처음 24시간 동안에는 구토를 탁월하게 억제하지만 120 mg/m2의 투여량으로 시스플라틴을 투여받은 대부분의 환자는 화학요법 개시 24 내지 120시간 후에 지연성 구토를 경험하였음을 보고하였다.
시스플라틴 투여 후의 지연성 구토의 발생률, 과정 및 심도, 및 특정 항구토제 또는 이 제제의 조합물을 사용한 지연성 구토의 치료 효과를 결정하기 위한 임상 연구 결과는 다음과 같은 문헌에서 논의되었다 (Kris et al., Journal of Clinical Oncology, 3:1379-84, 1985; Grumberg et al., J Nat'l. Cancer Inst., 80:864-868, 1988; Kris et al., Journal of Clinical Oncology, 7:108-114, 1989; 및 Kris et al., Cancer, 70:1012-1016, 1992).
구토 치료를 위한 NK-1 수용체 길항제의 용도는 1995년 2월 28일 허여된 미국 특허 제5,393,762호, 1995년 9월 18일 출원된 미국 특허 출원 제08/529,891호, 1993년 3월 24일 공개된 유럽 특허 출원 제EP533,280A1호 및 1994년 9월 21일 공개된 유럽 특허 출원 제EP615,751A1호에서 언급되었다. 구토 치료를 위한 5HT3수용체 길항제와 조합된 NK-1 수용체 길항제의 용도는 1996년 11월 19일 허여된 미국 특허 제5,576,317호에 언급되어 있다.
따라서, 본 발명은 아래에 설명하는 화합물로부터 선택되는 NK-1 수용체 길항제의 치료 유효량을 인간을 포함한 포유동물에게 투여하는 것으로 이루어지는, 포유동물의 지연성 구토의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
본원에서 사용된 치료 유효량은 상기 정의된 바와 같은 지연성 구토에 관련된 구역질 및 구토증의 심도 및 발생 횟수를 억제하거나 저하시키는데 효과적인 양을 의미한다.
본원에서 사용된 지연성 구토의 치료는 상기 정의된 바와 같은 지연성 구토에 관련된 구역질 및 구토증의 심도 및 발생 횟수를 저하시키는 것을 의미한다.
보다 구체적으로, 본 발명은 치료 유효량의 (2S,3S)-N-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)메틸-2-디페닐메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-아민 또는 그의 제약상 허용되는 염을 인간을 포함한 포유동물에게 투여하는 것으로 이루어지는, 인간을 포함한 포유동물의 지연성 구토의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 치료 유효량의 (2S,3S)-N-(5-tert-부틸-2-메톡시페닐)메틸-2-디페닐메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-아민 또는 그의 제약상 허용되는 염을 인간을 포함한 포유동물에게 투여하는 것으로 이루어지는, 인간을 포함한 포유동물의 지연성 구토의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 치료 유효량의 (2S,3S)-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘 또는 그의 제약상 허용되는 염을 인간을 포함한 포유동물에게 투여하는 것으로 이루어지는, 인간을 포함한 포유동물의 지연성 구토의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 실시형태는 치료 유효량의 (2S,3S)-N-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)메틸-2-디페닐메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-아민 또는 그의 제약상 허용되는 염을 인간에게 투여하는 것으로 이루어지는, 화학치료제에 의해 야기되는 지연성 구토의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 보다 바람직한 실시형태는 상기 화학치료제가 시스플라틴이거나 또는 시스플라틴을 함유하는 것인 상기 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시형태는 치료 유효량의 (2S,3S)-N-(5-tert-부틸-2-메톡시페닐)메틸-2-디페닐메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-아민 또는 그의 제약상 허용되는 염을 인간에게 투여하는 것으로 이루어지는, 화학치료제에 의해 야기되는 지연성 구토의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 보다 바람직한 실시형태는 상기 화학치료제가 시스플라틴이거나 또는 시스플라틴을 함유하는 것인 상기 방법에 관한 것이다.
화합물 (2S,3S)-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘 (본원에서 피페리딘 유도체로도 칭함) 및 그의 제약상 허용되는 염은 1993년 1월 7일 공개된 국제 특허 출원 공개 제WO93/00331호, 1993년 12월 14일 출원된 미국 특허 출원 제08/167,881호 및 1993년 8월 3일 허여된 미국 특허 제5,232,929호에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 화합물 (2S,3S)-N-(5-tert-부틸-2-메톡시페닐)메틸-2-디페닐메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-아민 및 (2S,3S)-N-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)메틸-2-디페닐메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-아민 (본원에서 집합적으로 퀴누클리딘 유도체로도 칭함) 및 그의 제약상 허용되는 염은 1992년 11월 11일 허여된 미국 특허 제5,162,339호 및 1994년 5월 23일 출원된 미국 특허 출원 제08/211,120호에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 상기 언급된 모든 특허 및 특허 출원은 본 명세서에 참고로 포함되었다.
본 발명의 방법에 사용되는 퀴누클리딘 유도체는 화기 화학식 1의 화합물을 가수분해시켜 메톡시벤질기를 제거하여 대응하는 하기 화학식 2의 화합물을 제조한 후, 생성된 화학식 3의 화합물을 환원제의 존재 하에 하기 화학식 3 또는 3a의 알데히드와 반응시켜 제조할 수 있다.
가수분해에 의한 메톡시벤질기의 제거는 일반적으로 무기 강산, 예를 들면 염산, 브롬화수소산 또는 요오드화수소산을 사용하여 약 실온 내지 약 산의 환류 온도에서 수행된다. 바람직하게는, 반응은 환류 온도에서 브롬화수소산 중에서 수행된다. 이 반응은 일반적으로 약 2시간 동안 수행된다.
별법으로, 상기 과정에서 메톡시벤질기의 가수분해에 의한 제거는 상기 기의 가수소분해에 의한 제거에 의해 실시될 수도 있다. 가수소분해에 의한 제거는 일반적으로 백금 또는 팔라듐과 같은 금속 함유 촉매의 존재 하에 수소를 사용하여 실시된다. 이 반응은 일반적으로 아세트산 또는 저급 알콜과 같은 반응 불활성 용매 중에서 약 0 내지 약 50℃에서 수행된다. 또한, 메톡시벤질기는 별법으로 암모니아 중에서 약 -30 내지 약 78℃에서 리튬 또는 나트륨과 같은 용해성 금속으로 또는 팔라듐의 존재 하에 포르메이트 염으로 또는 팔라듐의 존재 하에 시클로헥산으로 화학식 1의 화합물을 처리함으로써 제거할 수도 있다.
바람직하게는, 메톡시벤질기는 약 25℃의 온도에서 염산을 함유하는 메탄올 중에서 탄소 상의 수산화팔라듐의 존재 하에 화학식 1의 화합물을 수소로 처리함으로써 제거된다.
화학식 2의 생성 화합물은 환원제의 존재 하에 화학식 3 또는 3a의 적절한 알데히드와 반응시켜 목적 생성물로 전환될 수 있다. 반응은 일반적으로 약 -60 내지 약 50℃의 온도에서 환원제, 예를 들면 소듐 시아노보로히드라이드, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드, 소듐 보로히드라이드, 수소 및 금속 촉매, 아연 및 염산, 보란 디메틸술파이드 또는 포름산을 사용하여 수행된다. 상기 반응에 적합한 반응 불활성 용매로는 저급 알콜 (예를 들면 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올), 아세트산, 메틸렌 클로라이드 및 테트라히드로푸란 (THF)을 들 수 있다. 바람직하게는, 용매는 메틸렌 클로라이드이고, 온도는 약 25℃이고 환원제는 소듐 트리아세톡시보로히드라이드이다.
별법으로, 건조제의 존재하에 또는 발생된 물을 공비적으로 제거하도록 고안된 장치를 사용하여 화학식 2의 화합물을 화학식 3 또는 3a의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 4 또는 4a의 이민을 생성시킨 후 대략 실온에서 상기한 바와 같은 환원제, 바람직하게는 소듐 트리아세톡시보로히드라이드와 반응시킬 수 있다. 이민의 제조는 일반적으로 벤젠, 크실렌 또는 톨루엔, 바람직하게는 톨루엔과 같은 반응 불활성 용매 중에서 약 25 내지 약 110℃, 바람직하게는 대략 용매의 환류 온도에서 수행된다. 적합한 건조제/용매계로는 티타늄 테트라클로라이드/디클로로메탄, 티타늄 이소프로폭사이드/디클로로메탄 및 분자체/THF를 들 수 있다. 티타늄 테트라클로라이드/디클로로메탄이 바람직하다.
또한, 화학식 2의 화합물은 하기 화학식 5 또는 5a의 적절한 화합물과 반응시켜 목적 퀴누클리딘 유도체로 전환될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 디클로로메탄 또는 THF, 바람직하게는 디클로로메탄과 같은 반응 불활성 용매 중에서 약 0 내지 60℃, 바람직하게는 약 25℃에서 실시된다.
상기 식에서, L은 이탈기 (예를 들면, 클로로, 브로모, 요오도 또는 메실레이트)이다.
또한, 화학식 2의 화합물은 하기 화학식 6 또는 6a의 적절한 화합물과 반응시킨 후 생성 아미드를 환원시킴으로써 목적 쿠오미코돔 유도체로 전환될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 THF 또는 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 중에서 약 -20 내지 약 60℃, 바람직하게는 디클로로메탄 중에서 약 0℃에서 실시된다. 생성 아미드의 환원은 에틸 에테르 또는 THF와 같은 불활성 용매 중에서 보란 디메틸술파이드 착체, 리튬 알루미늄 히드라이드 또는 디이소부틸알루미늄 히드라이드와 같은 환원제로 처리함으로써 달성된다. 반응 온도는 약 0℃ 내지 용매의 환류 온도 정도일 수 있다. 바람직하게는, 환원은 약 60℃에서 THF 중에서 보란 디메틸술파이드 착체를 사용하여 달성된다.
상기 식에서, L은 상기 정의한 바와 같거나 이미다졸이다.
본 발명의 방법에 사용되는 3종의 NK-1 수용체 길항제는 본래 염기성이고 다양한 무기산 및 유기산과 매우 다양한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염은 동물에 투여할 수 있도록 제약상 허용되어야 하지만, 반응 혼합물로부터 목적 화합물을 처음에 제약상 허용되지 않는 염으로서 단리한 후 알칼리 시약으로 처리하여 유리 염기 화합물로 전환시키고 다시 유리 염기를 제약상 허용되는 산 부가염으로 전환시키는 것이 종종 실제적으로 바람직하다. 본 발명의 염기 화합물의 산 부가염은 수성 용매 매질 중에서 또는 적합한 유기 용매, 예를 들면 메탄올 또는 에탄올 중에서 염기 화합물을 실질적으로 등량의 선택된 무기산 또는 유기산으로 처리하여 용이하게 제조된다. 용매를 조심스럽게 증발시키면 목적하는 고상염이 용이하게 수득된다.
일반적으로, 본 발명의 방법을 수행함에 있어서 NK-1 수용체 길항제는 1일당 치료 대상의 체중 1kg당 약 0.10 내지 약 22 mg의 양으로, 바람직하게는 약 0.36 내지 약 4.3 mg/kg/일의 양으로 인간 성인에게 단일 또는 분할 투여될 것이다. 그러나, 선택된 제제의 형태 및 투여 기간 및 간격 뿐만 아니라 치료 대상의 종류 및 상기 약물에 대한 개체 반응에 따라 투여량이 변할 수 있다. 어떤 경우에는 상기 범위의 최저 한계보다 낮은 투여 수준이 보다 적절할 수 있고, 다른 경우에는 훨씬 많은 양이 투여일 전체에 걸쳐서 수 회 분할 투여된다면 상기 과량의 투여량이 어떠한 부작용도 일으킴이 없이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 방법에 사용되는 NK-1 수용체 길항제 및 그의 제약상 허용되는 염은 본원에서 집합적으로 치료제로서 지칭된다. 치료제는 경구 또는 비경구적인 경로를 통하여 투여될 수 있다.
치료제는 단독으로 또는 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 조합되어 상기 언급한 경로에 의해 투여될 수 있고, 이러한 투여는 단일 또는 다중 투여로 실시될 수 있다. 보다 특히, 본 발명의 신규 치료제는 매우 다양한 투여 형태로 투여될 수 있다. 즉, 이들 치료제는 정제, 캡슐제, 로젠지제, 트로키제, 하드 캔디제, 좌제, 수성 현탁액제, 주사가능 용액제, 엘릭시르제, 시럽제 등의 형태로 제약상 허용되는 다양한 불활성 담체와 조합될 수 있다. 이러한 담체로는 고상 희석제 또는 충전제, 멸균 수성 매질 및 다양한 비독성 유기 용매 등을 들 수 있다. 또한, 경구 제약 조성물은 적절하게 감미 및(또는) 풍미 처리될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 치료 화합물은 약 5.0 내지 약 70 중량%의 농도로 상기 투여 형태에 존재한다.
경구 투여를 위해, 미세결정 셀룰로스, 시트르산나트륨, 탄산칼슘, 인산이칼슘 및 글리신과 같은 상이한 부형제를 함유하는 정제는 상이한 붕해제, 예를 들면 전분 (및 바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 알긴산 및 특정 실리케이트 착체, 및 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 같은 과립화 결합제와 함께 사용될 수 있다. 또한, 스테아르산마그네슘, 소듐 라우릴 술페이트 및 탈크와 같은 윤활제는 종종 타정 목적에 매우 유용하다. 또한, 유사한 형태의 고상 조성물은 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있고, 이와 관련하여 바람직한 재료는 락토스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 및(또는) 엘릭시르가 경구 투여에 요구되는 경우에 활성 성분은 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이들의 다양한 조합물과 함께 상이한 감미제 또는 풍미제, 착색제 또는 염료, 및 필요한 경우 유화제 및(또는) 현탁제와 배합할 수 있다.
비경구 투여를 위해, 참깨 또는 땅콩유 중의 또는 수성 프로필렌 글리콜 중의 치료제 용액이 사용될 수 있다. 수용액은 필요한 경우 적절하게 완충되어야 하고 액체 희석액을 먼저 등장성으로 만들어야 한다. 이들 수용액은 정맥 주사에 적합하다. 오일상 용액은 관절내, 근육내 및 피하 주사에 적합하다. 멸균 조건 하에서 모든 상기 용액의 제조는 당업계의 숙련가에게 공지된 표준 제약 기술에 의해 용이하게 달성된다.
물질 P 수용체 길항제로서의 본 발명 치료제의 활성은 자동 방사선 사진법에 의해 타키키닌(tachykinin) 수용체를 가시화시키는 방사성 리간드를 사용하여 소 꼬리 조직에서 물질 P의 그의 수용체에 대한 결합을 억제하는 능력에 의해 측정할 수 있다. 본 발명 화합물의 물질 P 길항 활성은 문헌 [M. A. Cascieri et al., Journal of Biological Chemistry, Vol. 258, p. 5158 (1983)]에 기재된 표준 분석 방법을 사용하여 평가할 수 있다. 이 방법은 본질적으로 상기 단리된 소 조직에서 방사성 표지된 물질 P 리간드의 그의 수용체 부위에서의 양을 50% 감소시키는데 필요한 각각의 화합물의 농도를 측정하여 각각의 시험 화합물에 대한 특유한 IC50치를 제공하는 것을 수반한다.
이 과정에서, 소 꼬리 조직을 -70℃ 냉동장치로부터 분리하여 pH 7.7의 빙냉 50 mM Tris (즉, 2-아미노-2-히드록시메틸-1,3-프로판디올인 트리메타민) 히드로클로라이드 완충액 50 용량 (w/v) 중에 균질화시켰다. 균질액을 30,000 x g에서 20분 동안 원심분리하였다. 펠렛을 Tris 완충액 50 용량 중에 재현탁시키고, 재균질화시킨 후 또다시 20분 동안 30,000 x g에서 원심분리하였다. 이어서, 펠렛을 2 mM의 염화칼슘, 2 mM의 염화마그네슘, 4 ㎍/ml의 바시트라신, 4 ㎍/ml의 류펩틴, 2 ㎍의 키모스타틴 및 200 ㎍/ml의 소 혈청 알부민을 함유하는 빙냉 50 mM Tris 완충액 (pH 7.7) 40 용량 중에 재현탁시켰다. 이 단계를 통하여 조직 제제의 제조를 완성하였다.
이어서, 방사성 리간드 결합 과정을 다음과 같은 방법으로 수행하였다. 즉, 1 μM 이하의 농도로 제조한 시험 화합물 100 ㎕를 첨가하여 반응을 개시시킨 후 최종 농도 0.5 mM 이하로 만든 방사성 리간드 100 ㎕를 첨가하고 상기 제조한 조직 제제 800 ㎕를 최종적으로 첨가하였다. 따라서, 최종 용량은 1.0 ml이었고, 반응 혼합물을 볼텍싱한 후 실온(약 20℃)에서 20분 동안 배양하였다. 이어서, 세포 수거기를 사용하여 튜브를 여과하고, 여과 과정 전에 2시간 동안 미리 침액(浸液)시킨 유리 섬유 필터 (Whatman GF/B)를 50 mM Tris 완충액 (pH 7.7)으로 4회 세척하였다. 이어서, Beta 계수기를 53% 계수 효율로 사용하여 방사성을 측정하고 표준 통계 방법을 사용하여 IC50을 계산하였다.
NK-1 수용체 길항제인 본 발명의 화합물의 치료 유효량을 인간을 포함한 포유동물에게 투여하면 포유동물의 지연성 구토를 효과적으로 치료 또는 예방할 수 있다.

Claims (14)

  1. 치료 유효량의 (2S,3S)-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘, (2S,3S)-N-(5-tert-부틸-2-메톡시페닐)메틸-2-디페닐메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-아민 또는 (2S,3S)-N-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)메틸-2-디페닐메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-아민 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 포유동물의 지연성 구토의 예방 또는 치료용 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 치료 유효량의 (2S,3S)-N-(5-tert-부틸-2-메톡시페닐)메틸-2-디페닐메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-아민 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 치료 유효량의 (2S,3S)-N-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)메틸-2-디페닐메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-아민 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물.
  4. 치료 유효량의 (2S,3S)-N-(5-tert-부틸-2-메톡시페닐)메틸-2-디페닐메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-아민 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 구토원인 화학치료제에 의해 야기되는 인간의 지연성 구토의 예방 또는 치료용 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 화학치료제가 시스플라틴이거나 시스플라틴을 함유하는 것인 조성물.
  6. 치료 유효량의 (2S,3S)-N-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)메틸-2-디페닐메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-아민 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 구토원인 화학치료제에 의해 야기되는 인간의 지연성 구토의 예방 또는 치료용 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 화학치료제가 시스플라틴이거나 시스플라틴을 함유하는 것인 조성물.
  8. 제4항에 있어서, 경구 투여되는 조성물.
  9. 제6항에 있어서, 경구 투여되는 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 비경구 투여되는 조성물.
  11. 제9항에 있어서, 약 50 내지 약 300 mg의 구토억제제를 함유하는 경구 투여 형태로 투여되는 조성물.
  12. 제6항에 있어서, 구토억제제가 약 0.10 내지 22 mg/kg(체중)/일의 양으로 비경구 투여되는 조성물.
  13. 제2항에 있어서, 예방 또는 치료되는 지연성 구토가 방사선 치료에 의해 발생하는 것인 조성물.
  14. 제3항에 있어서, 예방 또는 치료되는 지연성 구토가 방사선 치료에 의해 발생하는 것인 조성물.
KR1019980010910A 1997-03-28 1998-03-28 지연성 구토 치료를 위한 ｎｋ-1 수용체 길항제 KR19980080824A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4203897P 1997-03-28 1997-03-28
US60/042,038 1997-03-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR19980080824A true KR19980080824A (ko) 1998-11-25

Family

ID=21919724

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019980010910A KR19980080824A (ko) 1997-03-28 1998-03-28 지연성 구토 치료를 위한 ｎｋ-1 수용체 길항제

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP0867182A3 (ko)
JP (1) JP2955550B2 (ko)
KR (1) KR19980080824A (ko)
AU (1) AU5966098A (ko)
CA (1) CA2233377A1 (ko)
HU (1) HUP9800689A3 (ko)
IL (1) IL123740A0 (ko)
ZA (1) ZA982603B (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY164077A (en) * 1999-05-13 2017-11-30 Pharma Mar Sa Compositions and uses of et743 for treating cancer

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE9290063U1 (de) * 1991-05-31 1994-02-24 Pfizer Inc., New York, N.Y. Chinuclidin-Derivate
US5576317A (en) * 1994-12-09 1996-11-19 Pfizer Inc. NK-1 receptor antagonists and 5HT3 receptor antagonists for the treatment of emesis

Also Published As

Publication number Publication date
CA2233377A1 (en) 1998-09-28
HUP9800689A2 (hu) 1999-05-28
JP2955550B2 (ja) 1999-10-04
IL123740A0 (en) 1998-10-30
EP0867182A3 (en) 2000-02-23
ZA982603B (en) 1999-09-27
HUP9800689A3 (en) 2000-12-28
EP0867182A2 (en) 1998-09-30
JPH10287567A (ja) 1998-10-27
AU5966098A (en) 1998-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100197452B1 (ko) 구토 치료를 위한 nk-1 수용체 길항제 및 5ht3 수용체 길항제
EP0627221B1 (en) Substance P antagonists for the treatment of emesis
US20010006972A1 (en) Nk-1 receptor antagonists for the treatment of symptoms of irritable bowel syndrome
AP299A (en) Quinuclidine derivatives.
EP0873753A1 (en) Use of NK-1 receptor antagonists for the manufacture of a medicament in the treatment of symptoms of irritable bowel syndrome
IL103214A (en) Pharmaceutical preparations containing tachykinin antagonists for the treatment of nausea
HU214321B (hu) Eljárás tramadol-N-oxid-származék, enantiomerjei és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
US5922749A (en) Medicaments for treating nausea and vomiting
US5519033A (en) Azabicyclo derivatives for treatment of urinary incontinence
US5990125A (en) NK-1 receptor antagonists for the treatment of cancer
CA2136801C (en) Pharmaceutical agents for the treatment of disorders caused by helicobacter pylori or other spiral urease-positive gram-negative bacteria
KR19980080824A (ko) 지연성 구토 치료를 위한 ｎｋ-1 수용체 길항제
EP0721778B1 (en) NK-1 receptor antagonists for the treatment of neuronal injury and stroke
EP0773026A2 (en) NK-1 receptor antagonists for the treatment of cancer
EP0659409A2 (en) Substance 1 antagonists for the inhibition of angiogenesis
US4904673A (en) Agent for treating bradycardia and bradyarrhythmia
AU7177100A (en) NK-1 receptor antagonists for the treatment of symptoms of irritable bowel syndrome
WO1996014845A1 (en) Nk-1 receptor antagonists for the treatment of eye disorders
JPH09110721A (ja) Ｎｋ−１受容体アンタゴニストを用いる抗嘔吐治療用の組み合わせ

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application