JP2000191533A - 鎮痛剤 - Google Patents
鎮痛剤Info
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- JP2000191533A JP2000191533A JP11296106A JP29610699A JP2000191533A JP 2000191533 A JP2000191533 A JP 2000191533A JP 11296106 A JP11296106 A JP 11296106A JP 29610699 A JP29610699 A JP 29610699A JP 2000191533 A JP2000191533 A JP 2000191533A
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- piperidin
- fluorophenethyl
- indole
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- ethylpiperazin
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 頭痛、片頭痛等の各種疾患や、外傷・物理的
圧迫等に伴う疼痛・痛みに対する新規な鎮痛剤を提供す
る。 【解決手段】 下記一般式で表されるベンゼン誘導体
(I)またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とす
る鎮痛剤。 【化１】 （式中R1は下記一般式で表される基 【化２】 または下記一般式で表される基を意味する。 【化３】 R2、R3、R4、R5は置換基を、環Ａはベンゼン環またはチオ
フェン環を意味する。）
圧迫等に伴う疼痛・痛みに対する新規な鎮痛剤を提供す
る。 【解決手段】 下記一般式で表されるベンゼン誘導体
(I)またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とす
る鎮痛剤。 【化１】 （式中R1は下記一般式で表される基 【化２】 または下記一般式で表される基を意味する。 【化３】 R2、R3、R4、R5は置換基を、環Ａはベンゼン環またはチオ
フェン環を意味する。）
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規な鎮痛剤に関す
る。
る。
【０００２】
【発明の背景】頭痛、片頭痛等の各種疾患や外傷・物理
的圧迫等に伴う疼痛・痛みは、一定期間続くことが一般
的であり、程度にもよるが耐え難い症状である。従って
原因疾患等の治療とは別に、疼痛・痛みを緩解すること
は、患者のクオリティ・オブ・ライフ改善に大きく寄与
する。
的圧迫等に伴う疼痛・痛みは、一定期間続くことが一般
的であり、程度にもよるが耐え難い症状である。従って
原因疾患等の治療とは別に、疼痛・痛みを緩解すること
は、患者のクオリティ・オブ・ライフ改善に大きく寄与
する。
【０００３】
【従来技術】現状では、これらの疼痛・痛みに対する鎮
痛剤として、解熱鎮痛消炎剤あるいは麻薬が利用されて
いる。具体的には、解熱鎮痛消炎剤として例えばアスピ
リン、イブプロフェン、インドメタシン、ピロキシカ
ム、メフェナム酸等が広く用いられており、麻薬として
は塩酸モルヒネや硫酸モルヒネが主に利用されている。
痛剤として、解熱鎮痛消炎剤あるいは麻薬が利用されて
いる。具体的には、解熱鎮痛消炎剤として例えばアスピ
リン、イブプロフェン、インドメタシン、ピロキシカ
ム、メフェナム酸等が広く用いられており、麻薬として
は塩酸モルヒネや硫酸モルヒネが主に利用されている。
【０００４】
【本発明が解決しようとする問題点】しかし、上記のよ
うな解熱鎮痛消炎剤は、共通してプロスタグランジン生
合成阻害作用に基づく薬剤であるため、副作用として消
化器を荒らす頻度が極めて高い問題点があった。さらに
アスピリン等には喘息を悪化させる副作用もあった。
うな解熱鎮痛消炎剤は、共通してプロスタグランジン生
合成阻害作用に基づく薬剤であるため、副作用として消
化器を荒らす頻度が極めて高い問題点があった。さらに
アスピリン等には喘息を悪化させる副作用もあった。
【０００５】一方麻薬は、薬物依存の問題があるため慎
重な投薬管理が必要であり、また便秘等の副作用も多か
った。
重な投薬管理が必要であり、また便秘等の副作用も多か
った。
【０００６】従って実際には、頭痛、片頭痛等の各種疾
患や、外傷・物理的圧迫等に伴う疼痛・痛みの治療・改
善に有用な効果を有し、かつ安全性にも優れた鎮痛剤は
まだないのが現状であり、新規な医薬品の開発が強く望
まれていた。
患や、外傷・物理的圧迫等に伴う疼痛・痛みの治療・改
善に有用な効果を有し、かつ安全性にも優れた鎮痛剤は
まだないのが現状であり、新規な医薬品の開発が強く望
まれていた。
【０００７】
【課題を解決するための手段】このような現状を改善す
べく、本発明者らは新たな鎮痛剤の探索研究に長年取り
組んできた。その結果、意外にも本発明にかかるベンゼ
ン誘導体(I)が、麻薬と同等以上の優れた鎮痛作用を有
しており、また安全性も高いことことから、所期の目的
を達成できることを見出し、本発明を完成させるに至っ
た。
べく、本発明者らは新たな鎮痛剤の探索研究に長年取り
組んできた。その結果、意外にも本発明にかかるベンゼ
ン誘導体(I)が、麻薬と同等以上の優れた鎮痛作用を有
しており、また安全性も高いことことから、所期の目的
を達成できることを見出し、本発明を完成させるに至っ
た。
【０００８】従って本発明の目的は、従来臨床上有用性
の高い薬剤のなかった頭痛、片頭痛等の各種疾患や、外
傷・物理的圧迫等に伴う疼痛・痛みに対し、臨床上の有
効性が高く、かつ安全性に優れた、新規な治療・改善剤
を提供することにある。
の高い薬剤のなかった頭痛、片頭痛等の各種疾患や、外
傷・物理的圧迫等に伴う疼痛・痛みに対し、臨床上の有
効性が高く、かつ安全性に優れた、新規な治療・改善剤
を提供することにある。
【０００９】ここで本発明における有効成分であるベン
ゼン誘導体(I)は、下記一般式で表される化合物または
その薬理学的に許容される塩である。
ゼン誘導体(I)は、下記一般式で表される化合物または
その薬理学的に許容される塩である。
【００１０】
【化７】
【００１１】［式中、R1は下記一般式で表される基
【００１２】
【化８】
【００１３】（式中R4は低級アシルアミノアルキル基、
アミド低級アルキル基、N-低級アルキルアミドアルキル
基、N,N-ジ低級アルキルアミドアルキル基またはN-ヒド
ロキシ低級アルキルアミドアルキル基から選ばれた基
を、nは0または1〜3の整数を、下記一般式で表される結
合
アミド低級アルキル基、N-低級アルキルアミドアルキル
基、N,N-ジ低級アルキルアミドアルキル基またはN-ヒド
ロキシ低級アルキルアミドアルキル基から選ばれた基
を、nは0または1〜3の整数を、下記一般式で表される結
合
【００１４】
【化９】
【００１５】は単結合または二重結合を意味する。）ま
たは下記一般式で表される基
たは下記一般式で表される基
【００１６】
【化１０】
【００１７】（式中、環Ａはベンゼン環またはチオフェ
ン環を、R5は低級アルキル基またはヒドロキシ低級アル
キル基を意味する。）を、R2、R3は同一または相異なっ
て水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アル
コキシ基、シアノ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒド
ロキシ低級アルコキシ基、N-低級アルキルアミド基また
は低級アルキルスルホニルアミノアルキル基を意味す
る。］
ン環を、R5は低級アルキル基またはヒドロキシ低級アル
キル基を意味する。）を、R2、R3は同一または相異なっ
て水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アル
コキシ基、シアノ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒド
ロキシ低級アルコキシ基、N-低級アルキルアミド基また
は低級アルキルスルホニルアミノアルキル基を意味す
る。］
【００１８】上記低級アルキル基としてより具体的に
は、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロ
ピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、t-ブチル基、ペンチ
ル基、ヘキシル基等の、炭素数１〜６の直鎖または分枝
状のアルキル基を挙げることができる。ハロゲン原子と
してより具体的には、例えばフッ素原子、塩素原子、臭
素原子等を挙げることができるが、より好ましくはフッ
素原子または塩素原子である。低級アルコキシ基として
より具体的には、例えばメトキシ基、エトキシ基、n-プ
ロポキシ基、i-プロポキシ基、n-ブトキシ基、i-ブトキ
シ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等の、前記
低級アルキル基に酸素原子が結合した基を挙げることが
できる。
は、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロ
ピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、t-ブチル基、ペンチ
ル基、ヘキシル基等の、炭素数１〜６の直鎖または分枝
状のアルキル基を挙げることができる。ハロゲン原子と
してより具体的には、例えばフッ素原子、塩素原子、臭
素原子等を挙げることができるが、より好ましくはフッ
素原子または塩素原子である。低級アルコキシ基として
より具体的には、例えばメトキシ基、エトキシ基、n-プ
ロポキシ基、i-プロポキシ基、n-ブトキシ基、i-ブトキ
シ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等の、前記
低級アルキル基に酸素原子が結合した基を挙げることが
できる。
【００１９】本発明にかかるベンゼン誘導体(I)には、
光学異性体、幾何異性体、水和物あるいは結晶多形が存
在することもあり得るが、これらがすべて含まれること
は言うまでもない。なお本発明における薬理学的に許容
される塩とは、ベンゼン誘導体(I)と付加塩を形成した
ものであれば限定されないが、通常は塩酸塩、硫酸塩、
硝酸塩、リン酸塩等の鉱酸の付加塩、シュウ酸塩、マレ
イン酸塩、フマル酸塩等の有機酸の付加塩、メタンスル
ホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸
塩等のスルホン酸の付加塩等を挙げることができる。
光学異性体、幾何異性体、水和物あるいは結晶多形が存
在することもあり得るが、これらがすべて含まれること
は言うまでもない。なお本発明における薬理学的に許容
される塩とは、ベンゼン誘導体(I)と付加塩を形成した
ものであれば限定されないが、通常は塩酸塩、硫酸塩、
硝酸塩、リン酸塩等の鉱酸の付加塩、シュウ酸塩、マレ
イン酸塩、フマル酸塩等の有機酸の付加塩、メタンスル
ホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸
塩等のスルホン酸の付加塩等を挙げることができる。
【００２０】ベンゼン誘導体(I)として、より好ましく
は下記一般式(II)または(III)で表される化合物または
その薬理学的に許容される塩を挙げることができる。
は下記一般式(II)または(III)で表される化合物または
その薬理学的に許容される塩を挙げることができる。
【００２１】
【化１１】
【００２２】式中、R6は前記R4と、R7、R8、R10、R11は前
記R2、R3と、それぞれ同様の意味を有する。環Ａは前記
と同様の意味を有する。また下記一般式で表される結合
は、単結合または二重結合を意味する。
記R2、R3と、それぞれ同様の意味を有する。環Ａは前記
と同様の意味を有する。また下記一般式で表される結合
は、単結合または二重結合を意味する。
【００２３】
【化１２】
【００２４】ここで本発明にかかるベンゼン誘導体(I)
として、さらに具体的には、例えば以下の化合物を挙げ
ることができるが、本発明はこれらに限定されない。 (1) 1-[1-(4-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-
6-[N-アセチルアミノメチル]インドール (2) 1-[1-(4-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-
6-[N-プロピオニルアミノメチル]インドール (3) 1-[1-(4-メトキシフェネチル)ピペリジン-4-イル]-
6-[N-アセチルアミノメチル]インドール (4) 1-[1-(2-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-
6-[N-アセチルアミノメチル]インドール (5) 1-[1-(4-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-
6-[N-アセチルアミドメチル]インドール (6) 1-[1-(4-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-
6-[N-ヒドロキシエチルアミドメチル]インドール (7) 1-[1-(4-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-
6-[N,N-ジメチルアミドメチル]インドール (8) 1-[1-(4-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-
6-アミドメチルインドール (9) 1-[1-(4-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-
6-[N-メチルアミドメチル]インドール (10) 1-[1-(2-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]
-6-[N-メチルアミドメチル]インドール (11) 1-[1-(2-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]
-6-[N-エチルアミドメチル]インドール (12) 1-[1-(2-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]
-6-[N-ヒドロキシエチルアミドメチル]インドール (13) 1-[1-(2-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]
-6-アミドメチルインドール (14) 1-[1-(4-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]
-6-[N-アセチルアミノメチル]インドリン (15) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-メトキシフ
ェニル)イソキノリン (16) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシ
エトキシフェニル)イソキノリン (17) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(1-ヒドロ
キシプロピル)フェニル]イソキノリン (18) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(N-プロピ
ルアミド)フェニル]イソキノリン (19) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[3-フルオロ-4
-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)フェニル]イソキノリ
ン (20) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(3-メトキシ-4
-ヒドロキシプロピルフェニル)イソキノリン (21) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(3-シアノ-4-
ヒドロキシエトキシフェニル)イソキノリン (22) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(3-ヒドロキシ
プロピルフェニル)イソキノリン (23) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(3-クロロ-4-
プロピルスルホニルアミノメチルフェニル)イソキノリ
ン (24) 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-[4-(2-ヒドロ
キシプロポキシ)フェニル]チエノ[3,2-c]ピリジン (25) 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-[4-(2-ヒドロ
キシ-2-メチルプロポキシ)フェニル]チエノ[3,2-c]ピリ
ジン (26) 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-[4-(1-ヒドロ
キシエチル)フェニル]チエノ[3,2-c]ピリジン (27) 4-(4-ヒドロキシエチルピペラジン-1-イル)-6-[4-
(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)フェニル]チエノ
[3,2-c]ピリジン これらの化合物例をより具体的に示すため、以下にその
構造式を掲げる。
として、さらに具体的には、例えば以下の化合物を挙げ
ることができるが、本発明はこれらに限定されない。 (1) 1-[1-(4-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-
6-[N-アセチルアミノメチル]インドール (2) 1-[1-(4-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-
6-[N-プロピオニルアミノメチル]インドール (3) 1-[1-(4-メトキシフェネチル)ピペリジン-4-イル]-
6-[N-アセチルアミノメチル]インドール (4) 1-[1-(2-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-
6-[N-アセチルアミノメチル]インドール (5) 1-[1-(4-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-
6-[N-アセチルアミドメチル]インドール (6) 1-[1-(4-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-
6-[N-ヒドロキシエチルアミドメチル]インドール (7) 1-[1-(4-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-
6-[N,N-ジメチルアミドメチル]インドール (8) 1-[1-(4-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-
6-アミドメチルインドール (9) 1-[1-(4-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-
6-[N-メチルアミドメチル]インドール (10) 1-[1-(2-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]
-6-[N-メチルアミドメチル]インドール (11) 1-[1-(2-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]
-6-[N-エチルアミドメチル]インドール (12) 1-[1-(2-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]
-6-[N-ヒドロキシエチルアミドメチル]インドール (13) 1-[1-(2-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]
-6-アミドメチルインドール (14) 1-[1-(4-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]
-6-[N-アセチルアミノメチル]インドリン (15) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-メトキシフ
ェニル)イソキノリン (16) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシ
エトキシフェニル)イソキノリン (17) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(1-ヒドロ
キシプロピル)フェニル]イソキノリン (18) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(N-プロピ
ルアミド)フェニル]イソキノリン (19) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[3-フルオロ-4
-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)フェニル]イソキノリ
ン (20) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(3-メトキシ-4
-ヒドロキシプロピルフェニル)イソキノリン (21) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(3-シアノ-4-
ヒドロキシエトキシフェニル)イソキノリン (22) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(3-ヒドロキシ
プロピルフェニル)イソキノリン (23) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(3-クロロ-4-
プロピルスルホニルアミノメチルフェニル)イソキノリ
ン (24) 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-[4-(2-ヒドロ
キシプロポキシ)フェニル]チエノ[3,2-c]ピリジン (25) 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-[4-(2-ヒドロ
キシ-2-メチルプロポキシ)フェニル]チエノ[3,2-c]ピリ
ジン (26) 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-[4-(1-ヒドロ
キシエチル)フェニル]チエノ[3,2-c]ピリジン (27) 4-(4-ヒドロキシエチルピペラジン-1-イル)-6-[4-
(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)フェニル]チエノ
[3,2-c]ピリジン これらの化合物例をより具体的に示すため、以下にその
構造式を掲げる。
【００２５】
【化１３】
【００２６】
【化１４】
【００２７】
【化１５】
【００２８】
【化１６】
【００２９】なお本発明にかかるベンゼン誘導体(I)は
公知化合物であり、国際出願番号JP98/01481号あるいは
特願平10-281752号の明細書に記載された方法に従って
合成することができる。
公知化合物であり、国際出願番号JP98/01481号あるいは
特願平10-281752号の明細書に記載された方法に従って
合成することができる。
【００３０】次に本発明にかかるベンゼン誘導体(I)の
鎮痛効果について、酢酸writhing法による薬理実験例を
もって具体的に示す。
鎮痛効果について、酢酸writhing法による薬理実験例を
もって具体的に示す。
【００３１】
【薬理実験例】(1) 供試動物 4〜7週齢の雄性ddYマウスを使用した。マウスは１週間
以上予備飼育の後に実験に用いた。飼育期間は固型飼料
および滅菌した水道水を自由摂取させ、実験日前日夕方
より絶食、自由摂水とした。
以上予備飼育の後に実験に用いた。飼育期間は固型飼料
および滅菌した水道水を自由摂取させ、実験日前日夕方
より絶食、自由摂水とした。
【００３２】(2) 試験デザイン 観察者には被験検体がわからないようマスキングし、可
能な限り投与順序を乱塊化した。１群の例数は10例とし
た。
能な限り投与順序を乱塊化した。１群の例数は10例とし
た。
【００３３】(3) 実験方法 3-1) 被験検体 本発明にかかるベンゼン誘導体(I)の代表例として、以
下の化合物を使用した。また対照化合物として塩酸モル
ヒネ、特開平5-170,743号公報(EP-512,755号公報)に開
示されたWAY-100,635およびUS-5,134,149号公報に開示
されたMDL-100,907を用いた。 (1) 1-[1-(4-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-
6-[N-アセチルアミノメチル]インドール (2) 1-[1-(4-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-
6-[N-プロピオニルアミノメチル]インドール (3) 1-[1-(4-メトキシフェネチル)ピペリジン-4-イル]-
6-[N-アセチルアミノメチル]インドール (4) 1-[1-(2-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-
6-[N-アセチルアミノメチル]インドール (5) 1-[1-(4-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-
6-[N-アセチルアミドメチル]インドール (6) 1-[1-(4-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-
6-[N-ヒドロキシエチルアミドメチル]インドール (7) 1-[1-(4-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-
6-[N,N-ジメチルアミドメチル]インドール・シュウ酸塩 (8) 1-[1-(4-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-
6-アミドメチルインドール (9) 1-[1-(4-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-
6-[N-メチルアミドメチル]インドール (10) 1-[1-(2-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]
-6-[N-メチルアミドメチル]インドール (11) 1-[1-(2-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]
-6-[N-エチルアミドメチル]インドール (12) 1-[1-(2-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]
-6-[N-ヒドロキシエチルアミドメチル]インドール (13) 1-[1-(2-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]
-6-アミドメチルインドール (14) 1-[1-(4-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]
-6-[N-アセチルアミノメチル]インドリン (15) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-メトキシフ
ェニル)イソキノリン (16) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシ
エトキシフェニル)イソキノリン (17) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(1-ヒドロ
キシプロピル)フェニル]イソキノリン (18) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(N-プロピ
ルアミド)フェニル]イソキノリン・塩酸塩 (19) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[3-フルオロ-4
-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)フェニル]イソキノリ
ン・塩酸塩 (20) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(3-メトキシ-4
-ヒドロキシプロピルフェニル)イソキノリン・塩酸塩 (21) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(3-シアノ-4-
ヒドロキシエトキシフェニル)イソキノリン・塩酸塩 (22) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(3-ヒドロキシ
プロピルフェニル)イソキノリン・塩酸塩 (23) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(3-クロロ-4-
プロピルスルホニルアミノメチルフェニル)イソキノリ
ン・塩酸塩 (24) 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-[4-(2-ヒドロ
キシプロポキシ)フェニル]チエノ[3,2-c]ピリジン・塩
酸塩 (25) 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-[4-(2-ヒドロ
キシ-2-メチルプロポキシ)フェニル]チエノ[3,2-c]ピリ
ジン・塩酸塩 (26) 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-[4-(1-ヒドロ
キシエチル)フェニル]チエノ[3,2-c]ピリジン・シュウ
酸塩 (27) 4-(4-ヒドロキシエチルピペラジン-1-イル)-6-[4-
(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)フェニル]チエノ
[3,2-c]ピリジン・塩酸塩
下の化合物を使用した。また対照化合物として塩酸モル
ヒネ、特開平5-170,743号公報(EP-512,755号公報)に開
示されたWAY-100,635およびUS-5,134,149号公報に開示
されたMDL-100,907を用いた。 (1) 1-[1-(4-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-
6-[N-アセチルアミノメチル]インドール (2) 1-[1-(4-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-
6-[N-プロピオニルアミノメチル]インドール (3) 1-[1-(4-メトキシフェネチル)ピペリジン-4-イル]-
6-[N-アセチルアミノメチル]インドール (4) 1-[1-(2-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-
6-[N-アセチルアミノメチル]インドール (5) 1-[1-(4-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-
6-[N-アセチルアミドメチル]インドール (6) 1-[1-(4-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-
6-[N-ヒドロキシエチルアミドメチル]インドール (7) 1-[1-(4-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-
6-[N,N-ジメチルアミドメチル]インドール・シュウ酸塩 (8) 1-[1-(4-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-
6-アミドメチルインドール (9) 1-[1-(4-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-
6-[N-メチルアミドメチル]インドール (10) 1-[1-(2-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]
-6-[N-メチルアミドメチル]インドール (11) 1-[1-(2-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]
-6-[N-エチルアミドメチル]インドール (12) 1-[1-(2-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]
-6-[N-ヒドロキシエチルアミドメチル]インドール (13) 1-[1-(2-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]
-6-アミドメチルインドール (14) 1-[1-(4-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]
-6-[N-アセチルアミノメチル]インドリン (15) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-メトキシフ
ェニル)イソキノリン (16) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシ
エトキシフェニル)イソキノリン (17) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(1-ヒドロ
キシプロピル)フェニル]イソキノリン (18) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(N-プロピ
ルアミド)フェニル]イソキノリン・塩酸塩 (19) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[3-フルオロ-4
-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)フェニル]イソキノリ
ン・塩酸塩 (20) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(3-メトキシ-4
-ヒドロキシプロピルフェニル)イソキノリン・塩酸塩 (21) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(3-シアノ-4-
ヒドロキシエトキシフェニル)イソキノリン・塩酸塩 (22) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(3-ヒドロキシ
プロピルフェニル)イソキノリン・塩酸塩 (23) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(3-クロロ-4-
プロピルスルホニルアミノメチルフェニル)イソキノリ
ン・塩酸塩 (24) 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-[4-(2-ヒドロ
キシプロポキシ)フェニル]チエノ[3,2-c]ピリジン・塩
酸塩 (25) 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-[4-(2-ヒドロ
キシ-2-メチルプロポキシ)フェニル]チエノ[3,2-c]ピリ
ジン・塩酸塩 (26) 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-[4-(1-ヒドロ
キシエチル)フェニル]チエノ[3,2-c]ピリジン・シュウ
酸塩 (27) 4-(4-ヒドロキシエチルピペラジン-1-イル)-6-[4-
(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)フェニル]チエノ
[3,2-c]ピリジン・塩酸塩
【００３４】3-2) 検体調製 被験化合物は実験日当日に媒体(5%糖液)に溶解し、さら
に媒体を用いて希釈した。媒体に溶解しにくい検体につ
いては、媒体を加えて超音波処理し被験化合物を分散さ
せた後、1N塩酸を加えて溶解した。酢酸は生理食塩液で
希釈し、0.6%溶液とした。
に媒体を用いて希釈した。媒体に溶解しにくい検体につ
いては、媒体を加えて超音波処理し被験化合物を分散さ
せた後、1N塩酸を加えて溶解した。酢酸は生理食塩液で
希釈し、0.6%溶液とした。
【００３５】3-3) 実験スケジュール 実験前日夕方より絶食させたマウスの体重を測定した
後、個別ケージに移し30分以上馴化させた。検体を頚部
背側部に皮下投与(1mL/100g BW)し、次いで15分後に0.6
%酢酸を腹腔内投与(1mL/100g BW)し、その10分後からの
10分間に見られた腹部を細くねじるように伸ばす行動(w
rithing行動)の発現回数を計測した。
後、個別ケージに移し30分以上馴化させた。検体を頚部
背側部に皮下投与(1mL/100g BW)し、次いで15分後に0.6
%酢酸を腹腔内投与(1mL/100g BW)し、その10分後からの
10分間に見られた腹部を細くねじるように伸ばす行動(w
rithing行動)の発現回数を計測した。
【００３６】3-4) データ解析 群毎にwrithing回数の平均および標準誤差を求めた。wr
ithing行動の統計学的有意性は分散分析後、Dunnett型
多重比較検定(両側検定,有意水準:5%)を行い、統計学的
最小有効量を求めた。
ithing行動の統計学的有意性は分散分析後、Dunnett型
多重比較検定(両側検定,有意水準:5%)を行い、統計学的
最小有効量を求めた。
【００３７】(4) 結果 下表に、本発明化合物および対照薬の鎮痛作用(最小有
効量)を示す。また国際出願番号JP98/01481号あるいは
特願平10-281752号の明細書に記載された方法に従って
測定した、セロトニン(5HT)レセプター結合作用(RBA；i
n vitro)および筋弛緩作用(in vivo)も併記する。（表
中、n.t.は試験せずを意味する。）
効量)を示す。また国際出願番号JP98/01481号あるいは
特願平10-281752号の明細書に記載された方法に従って
測定した、セロトニン(5HT)レセプター結合作用(RBA；i
n vitro)および筋弛緩作用(in vivo)も併記する。（表
中、n.t.は試験せずを意味する。）
【００３８】
【００３９】次に本発明化合物の投与剤型としては、例
えば散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル
剤などの経口製剤、軟膏、貼付剤等の外用剤、坐剤およ
び注射用製剤等が挙げられる。製剤化の際には、通常の
製剤担体を用いて常法により製造することができる。
えば散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル
剤などの経口製剤、軟膏、貼付剤等の外用剤、坐剤およ
び注射用製剤等が挙げられる。製剤化の際には、通常の
製剤担体を用いて常法により製造することができる。
【００４０】すなわち経口製剤を製造するにあたって
は、ベンゼン誘導体(I)と賦形剤、さらに必要に応じて
酸化防止剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯
臭剤などを加えた後、常法により散剤、細粒剤、顆粒
剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。
は、ベンゼン誘導体(I)と賦形剤、さらに必要に応じて
酸化防止剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯
臭剤などを加えた後、常法により散剤、細粒剤、顆粒
剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。
【００４１】賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスタ
ーチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結
晶セルロース、二酸化ケイ素などが、結合剤としては、
例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メ
チルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、ト
ラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポ
リビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリ
オキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミンなど
が、崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、
結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウ
ム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カ
ルボキシメチルセルロース・カルシウム等が、滑沢剤と
しては、例えばタルク、ポリエチレングリコール、シリ
カ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加する
ことが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、コ
コア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等
が用いられる。これらの錠剤・顆粒剤には糖衣、その他
必要により適宜コーティングすることはもちろん差支え
ない。
ーチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結
晶セルロース、二酸化ケイ素などが、結合剤としては、
例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メ
チルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、ト
ラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポ
リビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリ
オキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミンなど
が、崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、
結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウ
ム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カ
ルボキシメチルセルロース・カルシウム等が、滑沢剤と
しては、例えばタルク、ポリエチレングリコール、シリ
カ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加する
ことが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、コ
コア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等
が用いられる。これらの錠剤・顆粒剤には糖衣、その他
必要により適宜コーティングすることはもちろん差支え
ない。
【００４２】また注射用製剤を製造する際には、ベンゼ
ン誘導体(I)にpH調整剤、溶解剤、等張化剤などと、必
要に応じて溶解補助剤、安定化剤、酸化防止剤などを加
えて、常法により製剤化する。
ン誘導体(I)にpH調整剤、溶解剤、等張化剤などと、必
要に応じて溶解補助剤、安定化剤、酸化防止剤などを加
えて、常法により製剤化する。
【００４３】外用剤を製造する際の方法は限定されず、
常法により製造することができる。すなわち製剤化にあ
たり使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、
化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能
である。
常法により製造することができる。すなわち製剤化にあ
たり使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、
化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能
である。
【００４４】使用する基剤原料として具体的には、例え
ば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級ア
ルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤類、ア
ルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土
鉱物類、精製水などの原料が挙げられ、さらに必要に応
じ、pH調整剤、酸化防止剤、キレート剤、防腐防黴剤、
着色料、香料などを添加することができるが、本発明に
かかる外用剤の基剤原料はこれらに限定されない。また
必要に応じて血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活
剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤等の成
分を配合することもできる。なお上記基剤原料の添加量
は、通常外用剤の製造にあたり設定される濃度になる量
である。
ば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級ア
ルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤類、ア
ルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土
鉱物類、精製水などの原料が挙げられ、さらに必要に応
じ、pH調整剤、酸化防止剤、キレート剤、防腐防黴剤、
着色料、香料などを添加することができるが、本発明に
かかる外用剤の基剤原料はこれらに限定されない。また
必要に応じて血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活
剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤等の成
分を配合することもできる。なお上記基剤原料の添加量
は、通常外用剤の製造にあたり設定される濃度になる量
である。
【００４５】本発明におけるベンゼン誘導体(I)の臨床
投与量は、対象疾患、症状、重症度、年齢、合併症など
によって異なり限定されず、また投与経路などによって
も異なるが、通常成人１日あたり0.01mg〜2000mgであ
り、好ましくは0.1mg〜1500mgであり、さらに好ましく
は1mg〜1000mgであり、これを経口、静脈内、筋肉内、
経直腸または経皮投与する。
投与量は、対象疾患、症状、重症度、年齢、合併症など
によって異なり限定されず、また投与経路などによって
も異なるが、通常成人１日あたり0.01mg〜2000mgであ
り、好ましくは0.1mg〜1500mgであり、さらに好ましく
は1mg〜1000mgであり、これを経口、静脈内、筋肉内、
経直腸または経皮投与する。
【００４６】以上詳述したごとく、本発明にかかるベン
ゼン誘導体(I)は、塩酸モルヒネと同等以上の、極めて
優れた鎮痛作用を有することが明らかである。さらに本
発明にかかるベンゼン誘導体(I)の安全性の高さも併せ
て考えると、本発明は、臨床上極めて優れた有用性が期
待できる。
ゼン誘導体(I)は、塩酸モルヒネと同等以上の、極めて
優れた鎮痛作用を有することが明らかである。さらに本
発明にかかるベンゼン誘導体(I)の安全性の高さも併せ
て考えると、本発明は、臨床上極めて優れた有用性が期
待できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ｃ０７Ｄ 217/22 Ｃ０７Ｄ 217/22 401/04 401/04 495/04 １０５ 495/04 １０５Ａ (72)発明者 岡部 忠志 茨城県土浦市港町 ２−３−29 ファミー ルみつほＡ201 (72)発明者 高橋 恵子 茨城県牛久市南 ３−19−１ ガーデンハ ウスＫ−Ｎ１ (72)発明者 松永 学 茨城県つくば市桜 ２−36−６ (72)発明者 篠田 幸恵 茨城県牛久市中央 １−３−６ 大野コー ポＢ−205
Claims (4)
- 【請求項１】 下記一般式で表されるベンゼン誘導体
(I)またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とす
る鎮痛剤。 【化１】 ［式中、R1は下記一般式で表される基 【化２】 （式中R4は低級アシルアミノアルキル基、アミド低級ア
ルキル基、N-低級アルキルアミドアルキル基、N,N-ジ低
級アルキルアミドアルキル基またはN-ヒドロキシ低級ア
ルキルアミドアルキル基から選ばれた基を、nは0または
1〜3の整数を、下記一般式で表される結合 【化３】 は単結合または二重結合を意味する。）または下記一般
式で表される基 【化４】 （式中、環Ａはベンゼン環またはチオフェン環を、R5は
低級アルキル基またはヒドロキシ低級アルキル基を意味
する。）を、R2、R3は同一または相異なって水素原子、
ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シ
アノ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級ア
ルコキシ基、N-低級アルキルアミド基または低級アルキ
ルスルホニルアミノアルキル基を意味する。］ - 【請求項２】 ベンゼン誘導体(I)が、下記一般式(II)
または(III)で表される化合物またはその薬理学的に許
容される塩である、請求項１記載の鎮痛剤。 【化５】 （式中、R6は前記R4と、R7、R8、R10、R11は前記R2、R3と、
それぞれ同様の意味を有する。環Ａは前記と同様の意味
を有する。下記一般式で表される結合 【化６】 は単結合または二重結合を意味する。） - 【請求項３】 ベンゼン誘導体(I)が下記化合物から選
ばれた１種である、請求項１または２記載の鎮痛剤。 (1) 1-[1-(4-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-
6-[N-アセチルアミノメチル]インドール (2) 1-[1-(4-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-
6-[N-プロピオニルアミノメチル]インドール (3) 1-[1-(4-メトキシフェネチル)ピペリジン-4-イル]-
6-[N-アセチルアミノメチル]インドール (4) 1-[1-(2-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-
6-[N-アセチルアミノメチル]インドール (5) 1-[1-(4-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-
6-[N-アセチルアミドメチル]インドール (6) 1-[1-(4-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-
6-[N-ヒドロキシエチルアミドメチル]インドール (7) 1-[1-(4-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-
6-[N,N-ジメチルアミドメチル]インドール (8) 1-[1-(4-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-
6-アミドメチルインドール (9) 1-[1-(4-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-
6-[N-メチルアミドメチル]インドール (10) 1-[1-(2-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]
-6-[N-メチルアミドメチル]インドール (11) 1-[1-(2-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]
-6-[N-エチルアミドメチル]インドール (12) 1-[1-(2-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]
-6-[N-ヒドロキシエチルアミドメチル]インドール (13) 1-[1-(2-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]
-6-アミドメチルインドール (14) 1-[1-(4-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]
-6-[N-アセチルアミノメチル]インドリン (15) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-メトキシフ
ェニル)イソキノリン (16) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシ
エトキシフェニル)イソキノリン (17) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(1-ヒドロ
キシプロピル)フェニル]イソキノリン (18) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(N-プロピ
ルアミド)フェニル]イソキノリン (19) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[3-フルオロ-4
-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)フェニル]イソキノリ
ン (20) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(3-メトキシ-4
-ヒドロキシプロピルフェニル)イソキノリン (21) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(3-シアノ-4-
ヒドロキシエトキシフェニル)イソキノリン (22) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(3-ヒドロキシ
プロピルフェニル)イソキノリン (23) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(3-クロロ-4-
プロピルスルホニルアミノメチルフェニル)イソキノリ
ン (24) 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-[4-(2-ヒドロ
キシプロポキシ)フェニル]チエノ[3,2-c]ピリジン (25) 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-[4-(2-ヒドロ
キシ-2-メチルプロポキシ)フェニル]チエノ[3,2-c]ピリ
ジン (26) 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-[4-(1-ヒドロ
キシエチル)フェニル]チエノ[3,2-c]ピリジン (27) 4-(4-ヒドロキシエチルピペラジン-1-イル)-6-[4-
(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)フェニル]チエノ
[3,2-c]ピリジン - 【請求項４】 頭痛または片頭痛の予防・治療・改善剤
である、請求項１ないし３記載の鎮痛剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11296106A JP2000191533A (ja) | 1998-10-19 | 1999-10-19 | 鎮痛剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10-296681 | 1998-10-19 | ||
| JP29668198 | 1998-10-19 | ||
| JP11296106A JP2000191533A (ja) | 1998-10-19 | 1999-10-19 | 鎮痛剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000191533A true JP2000191533A (ja) | 2000-07-11 |
Family
ID=26560532
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11296106A Pending JP2000191533A (ja) | 1998-10-19 | 1999-10-19 | 鎮痛剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000191533A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006514060A (ja) * | 2003-01-16 | 2006-04-27 | ニユーロン・フアーマシユーテイカルズ・エツセ・ピー・アー | 抗偏頭痛剤として有用なα−アミノアミド誘導体 |
| US7507732B2 (en) | 2005-03-31 | 2009-03-24 | Pfizer Inc. | Cyclopentapyridine and tetrahydroquinoline derivatives |
-
1999
- 1999-10-19 JP JP11296106A patent/JP2000191533A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006514060A (ja) * | 2003-01-16 | 2006-04-27 | ニユーロン・フアーマシユーテイカルズ・エツセ・ピー・アー | 抗偏頭痛剤として有用なα−アミノアミド誘導体 |
| JP4885455B2 (ja) * | 2003-01-16 | 2012-02-29 | ニユーロン・フアーマシユーテイカルズ・エツセ・ピー・アー | 抗偏頭痛剤として有用なα−アミノアミド誘導体 |
| US7507732B2 (en) | 2005-03-31 | 2009-03-24 | Pfizer Inc. | Cyclopentapyridine and tetrahydroquinoline derivatives |
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