JPH1160483A - Ｔｎｆ産生阻害剤 - Google Patents
Ｔｎｆ産生阻害剤Info
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- JPH1160483A JPH1160483A JP24475397A JP24475397A JPH1160483A JP H1160483 A JPH1160483 A JP H1160483A JP 24475397 A JP24475397 A JP 24475397A JP 24475397 A JP24475397 A JP 24475397A JP H1160483 A JPH1160483 A JP H1160483A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】新規なＴＮＦ産生阻害剤の提供。
【解決手段】式（Ｉ）
【化１】
（式中、Ｒ1 は水素原子または低級アルカノイル基を表
し、Ｒ2は低級アルカノイル基を表す。）で示されるモ
ルヒネ誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩
を有効成分とするＴＮＦ産生阻害剤。 【効果】モルヒネ誘導体（Ｉ）またはその薬理学的に許
容される酸付加塩はＴＮＦの異常な産生を伴う疾病の治
療剤として有用である。
し、Ｒ2は低級アルカノイル基を表す。）で示されるモ
ルヒネ誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩
を有効成分とするＴＮＦ産生阻害剤。 【効果】モルヒネ誘導体（Ｉ）またはその薬理学的に許
容される酸付加塩はＴＮＦの異常な産生を伴う疾病の治
療剤として有用である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は新規なＴＮＦ産生阻
害剤に関する。さらに詳しくは、次式（Ｉ）
害剤に関する。さらに詳しくは、次式（Ｉ）
【０００２】
【化２】 （式中、Ｒ1 は水素原子または低級アルカノイル基を表
し、Ｒ2 は低級アルカノイル基を表す。）で示されるモ
ルヒネ誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩
を有効成分とするＴＮＦ産生阻害剤に関する。
し、Ｒ2 は低級アルカノイル基を表す。）で示されるモ
ルヒネ誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩
を有効成分とするＴＮＦ産生阻害剤に関する。
【０００３】
【従来の技術】ＴＮＦは1975年に米国スローン ケッタ
リング(Sloan Kettering) 癌研究所のオルド(Old) 等に
よって発見された腫瘍壊死因子(tumor necrosis facto
r) である。発見当初、その強い抗腫瘍活性が注目を集
め、抗癌剤としての開発が期待されたが、その後、米国
ロックフェラー大学のセラミ(Cerami)等によって、末期
癌患者や重症感染症患者の全身衰弱症状の原因物質のカ
ケクチン(chachectin)と、ＴＮＦとが同一物質であるこ
とが見いだされ、その副作用が臨床試験の妨げとなって
いる。また、ＴＮＦが内因性の発癌プロモーターである
ことも示唆されている。
リング(Sloan Kettering) 癌研究所のオルド(Old) 等に
よって発見された腫瘍壊死因子(tumor necrosis facto
r) である。発見当初、その強い抗腫瘍活性が注目を集
め、抗癌剤としての開発が期待されたが、その後、米国
ロックフェラー大学のセラミ(Cerami)等によって、末期
癌患者や重症感染症患者の全身衰弱症状の原因物質のカ
ケクチン(chachectin)と、ＴＮＦとが同一物質であるこ
とが見いだされ、その副作用が臨床試験の妨げとなって
いる。また、ＴＮＦが内因性の発癌プロモーターである
ことも示唆されている。
【０００４】一方、ＴＮＦの産生を抑制するための受容
体、抗体、阻害剤を用いて、ＴＮＦの異常な産生を伴う
疾病、例えば、癌、慢性関節リウマチ等の炎症性疾患、
クローン病、感染症、敗血症、糖尿病、移植片対宿主病
(GVHD)等の治療薬を開発しようとする試みが盛んに行わ
れている。
体、抗体、阻害剤を用いて、ＴＮＦの異常な産生を伴う
疾病、例えば、癌、慢性関節リウマチ等の炎症性疾患、
クローン病、感染症、敗血症、糖尿病、移植片対宿主病
(GVHD)等の治療薬を開発しようとする試みが盛んに行わ
れている。
【０００５】ところで、最近、モルヒネが、ＴＮＦの産
生を抑制すること、および、抗腫瘍活性を有することが
見いだされた(Carcinogenesis Vol.17, no.11,2337-234
1, 1996)。
生を抑制すること、および、抗腫瘍活性を有することが
見いだされた(Carcinogenesis Vol.17, no.11,2337-234
1, 1996)。
【０００６】前記式（Ｉ）で示されるモルヒネ誘導体ま
たはその薬理学的に許容される酸付加塩は、何れも公知
化合物である［公開特許公報平２−２５６６７８号、米
国特許５２１９８６１号］。
たはその薬理学的に許容される酸付加塩は、何れも公知
化合物である［公開特許公報平２−２５６６７８号、米
国特許５２１９８６１号］。
【０００７】しかしながら、前記式（Ｉ）で示されるモ
ルヒネ誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩
が、ＴＮＦの産生を抑制すること、抗腫瘍活性を有する
ことについては、その何れについても報告されていな
い。
ルヒネ誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩
が、ＴＮＦの産生を抑制すること、抗腫瘍活性を有する
ことについては、その何れについても報告されていな
い。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】モルヒネのＴＮＦ産生
の抑制作用は、強いとは言えず、改良の余地がある。
の抑制作用は、強いとは言えず、改良の余地がある。
【０００９】本発明の目的は、新規なＴＮＦ産生阻害剤
を提供することである。
を提供することである。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、種々検討
の結果、前記式（Ｉ）で示されるモルヒネ誘導体または
その薬理学的に許容される酸付加塩が、ＴＮＦの産生を
抑制することを見いだして、本発明を完成させた。
の結果、前記式（Ｉ）で示されるモルヒネ誘導体または
その薬理学的に許容される酸付加塩が、ＴＮＦの産生を
抑制することを見いだして、本発明を完成させた。
【００１１】
【発明の実施の形態】本発明には、前記式（Ｉ）で示さ
れるモルヒネ誘導体またはその薬理学的に許容される酸
付加塩が用いられる。モルヒネ誘導体（Ｉ）またはその
薬理学的に許容される酸付加塩は、公知化合物で有り、
例えば、前記公開特許公報平２−２５６６７８号、米国
特許５２１９８６１号等に記載の製造法により製造する
ことができる。
れるモルヒネ誘導体またはその薬理学的に許容される酸
付加塩が用いられる。モルヒネ誘導体（Ｉ）またはその
薬理学的に許容される酸付加塩は、公知化合物で有り、
例えば、前記公開特許公報平２−２５６６７８号、米国
特許５２１９８６１号等に記載の製造法により製造する
ことができる。
【００１２】本発明に用いられるモルヒネ誘導体（Ｉ）
またはその薬理学的に許容される酸付加塩としては、前
記式（Ｉ）において、Ｒ1 およびＲ2 が低級アルカノイ
ル基である化合物が好ましい。低級アルカノイル基とし
ては、炭素原子数２〜７のものが挙げられるが、アセチ
ル基、プロピオニル基が好ましく、特にアセチル基が好
ましい。
またはその薬理学的に許容される酸付加塩としては、前
記式（Ｉ）において、Ｒ1 およびＲ2 が低級アルカノイ
ル基である化合物が好ましい。低級アルカノイル基とし
ては、炭素原子数２〜７のものが挙げられるが、アセチ
ル基、プロピオニル基が好ましく、特にアセチル基が好
ましい。
【００１３】本発明に用いられる薬理学的に許容される
酸付加塩としては、例えば、クエン酸、フマル酸、マレ
イン酸、酒石酸等の有機酸との塩、または、塩酸、臭化
水素酸、硝酸、硫酸等の無機酸との塩が挙げられるが、
塩酸塩が好ましい。
酸付加塩としては、例えば、クエン酸、フマル酸、マレ
イン酸、酒石酸等の有機酸との塩、または、塩酸、臭化
水素酸、硝酸、硫酸等の無機酸との塩が挙げられるが、
塩酸塩が好ましい。
【００１４】本発明に用いられるモルヒネ誘導体の具体
例としては、以下の化合物またはその薬理学的に許容さ
れる酸付加塩が挙げられる。 ６β−アセチルチオ−Ｎ−シクロプロピルメチルノルモ
ルヒネ、３−アセチル−６β−アセチルチオ−Ｎ−シク
ロプロピルメチルノルモルヒネ、３−アセチル−６β−
プロピルチオ−Ｎ−シクロプロピルメチルノルモルヒネ 本発明に用いられるモルヒネ誘導体の好ましい具体例と
しては、以下の化合物またはその薬理学的に許容される
酸付加塩が挙げられる。 ３−アセチル−６β−アセチルチオ−Ｎ−シクロプロピ
ルメチルノルモルヒネ、３−アセチル−６β−プロピル
チオ−Ｎ−シクロプロピルメチルノルモルヒネ 本発明に用いられるモルヒネ誘導体の特に好ましい具体
例としては、以下の化合物またはその薬理学的に許容さ
れる酸付加塩が挙げられる。 ３−アセチル−６β−アセチルチオ−Ｎ−シクロプロピ
ルメチルノルモルヒネ 本発明のＴＮＦ産生阻害剤は、通常、経口または非経口
によって、人に投与される。
例としては、以下の化合物またはその薬理学的に許容さ
れる酸付加塩が挙げられる。 ６β−アセチルチオ−Ｎ−シクロプロピルメチルノルモ
ルヒネ、３−アセチル−６β−アセチルチオ−Ｎ−シク
ロプロピルメチルノルモルヒネ、３−アセチル−６β−
プロピルチオ−Ｎ−シクロプロピルメチルノルモルヒネ 本発明に用いられるモルヒネ誘導体の好ましい具体例と
しては、以下の化合物またはその薬理学的に許容される
酸付加塩が挙げられる。 ３−アセチル−６β−アセチルチオ−Ｎ−シクロプロピ
ルメチルノルモルヒネ、３−アセチル−６β−プロピル
チオ−Ｎ−シクロプロピルメチルノルモルヒネ 本発明に用いられるモルヒネ誘導体の特に好ましい具体
例としては、以下の化合物またはその薬理学的に許容さ
れる酸付加塩が挙げられる。 ３−アセチル−６β−アセチルチオ−Ｎ−シクロプロピ
ルメチルノルモルヒネ 本発明のＴＮＦ産生阻害剤は、通常、経口または非経口
によって、人に投与される。
【００１５】経口投与のための剤型としては、錠剤、顆
粒剤、細粒剤、散剤等があり、これらの製剤は、モルヒ
ネ誘導体（Ｉ）またはその薬理学的に許容される酸付加
塩と、乳糖、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、
ステアリン酸マグネシウム、カルボキシメチルセルロ−
スカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、タルク
等の通常の医薬品添加物とを適宜混合し、常法により製
造される。
粒剤、細粒剤、散剤等があり、これらの製剤は、モルヒ
ネ誘導体（Ｉ）またはその薬理学的に許容される酸付加
塩と、乳糖、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、
ステアリン酸マグネシウム、カルボキシメチルセルロ−
スカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、タルク
等の通常の医薬品添加物とを適宜混合し、常法により製
造される。
【００１６】非経口投与のための剤型としては注射剤等
が挙げられる。注射剤は、常法によって製造することが
でき、適宜、マンニト−ル、塩化ナトリウム、グルコ−
ス、ソルビット、グリセロ−ル、キシリト−ル、フルク
ト−ス、マルト−ス、マンノ−ス等の等張化剤、亜硫酸
ナトリウム、アルブミン等の安定化剤、ベンジルアルコ
−ル、パラヒドロキシ安息香酸メチル等の保存剤等を製
剤中に添加することができる。注射剤は、用時溶解用の
凍結乾燥製剤とすることもできる。凍結乾燥製剤は、常
法によって製造することができ、適宜、上記、等張化
剤、安定化剤、保存剤等を製剤中に添加することができ
る。
が挙げられる。注射剤は、常法によって製造することが
でき、適宜、マンニト−ル、塩化ナトリウム、グルコ−
ス、ソルビット、グリセロ−ル、キシリト−ル、フルク
ト−ス、マルト−ス、マンノ−ス等の等張化剤、亜硫酸
ナトリウム、アルブミン等の安定化剤、ベンジルアルコ
−ル、パラヒドロキシ安息香酸メチル等の保存剤等を製
剤中に添加することができる。注射剤は、用時溶解用の
凍結乾燥製剤とすることもできる。凍結乾燥製剤は、常
法によって製造することができ、適宜、上記、等張化
剤、安定化剤、保存剤等を製剤中に添加することができ
る。
【００１７】本発明のＴＮＦ産生阻害剤は、ＴＮＦの異
常な産生を伴う疾病、例えば、癌、慢性関節リウマチ等
の炎症性疾患、クロ−ン病、感染症、敗血症、糖尿病、
移植片対宿主病(GVHD)等に用いることができる。
常な産生を伴う疾病、例えば、癌、慢性関節リウマチ等
の炎症性疾患、クロ−ン病、感染症、敗血症、糖尿病、
移植片対宿主病(GVHD)等に用いることができる。
【００１８】本発明のＴＮＦ産生阻害剤は、μ受容体に
対するアンタゴニストで、かつ、κ−オピオイド受容体
に対するアゴニストであるという特性を有し、強い鎮痛
活性を示し、モルヒネに比して身体的、精神的依存性が
少ないので、特に、癌、慢性関節リウマチ等、疼痛を伴
うこれら疾患に好適に用いることができる。
対するアンタゴニストで、かつ、κ−オピオイド受容体
に対するアゴニストであるという特性を有し、強い鎮痛
活性を示し、モルヒネに比して身体的、精神的依存性が
少ないので、特に、癌、慢性関節リウマチ等、疼痛を伴
うこれら疾患に好適に用いることができる。
【００１９】本発明のＴＮＦ産生阻害剤の投与量は、患
者の疾病、病態、投与経路、年齢、体重等によっても異
なるが、成人１日当たりモルヒネ誘導体（Ｉ）として通
常、0.02-10mg/kgの範囲であり、これを１度にまたは２
〜３回に分けて投与する。
者の疾病、病態、投与経路、年齢、体重等によっても異
なるが、成人１日当たりモルヒネ誘導体（Ｉ）として通
常、0.02-10mg/kgの範囲であり、これを１度にまたは２
〜３回に分けて投与する。
【００２０】
【発明の効果】本発明のＴＮＦ産生阻害剤の有効成分で
あるモルヒネ誘導体は、モルヒネに比して優れたＴＮＦ
産生抑制作用を示す（試験例１参照）。
あるモルヒネ誘導体は、モルヒネに比して優れたＴＮＦ
産生抑制作用を示す（試験例１参照）。
【００２１】また、本発明のＴＮＦ産生阻害剤の有効成
分であるモルヒネ誘導体は、モルヒネに比して優れた抗
腫瘍活性を示す（試験例２参照）。
分であるモルヒネ誘導体は、モルヒネに比して優れた抗
腫瘍活性を示す（試験例２参照）。
【００２２】本発明のＴＮＦ産生阻害剤は、有効量の投
与により重篤な副作用を示さず、安全性も高い。
与により重篤な副作用を示さず、安全性も高い。
【００２３】従って、本発明のＴＮＦ産生阻害剤は、Ｔ
ＮＦの異常な産生を伴う疾病の治療剤として有用であ
る。
ＮＦの異常な産生を伴う疾病の治療剤として有用であ
る。
【００２４】以下に、試験例を挙げて、本発明の効果を
詳細に説明する。
詳細に説明する。
【００２５】試験例１（ＴＮＦ産生抑制作用） （１）試験化合物 ・３−アセチル−６β−アセチルチオ−Ｎ−シクロプロ
ピルメチルノルモルヒネ塩酸塩 (化合物A) ・塩酸モルヒネ（陽性対照）
ピルメチルノルモルヒネ塩酸塩 (化合物A) ・塩酸モルヒネ（陽性対照）
【００２６】（２）試験方法 前記文献(Carcinogenesis Vol.17, no.11,2337-2341, 1
996)記載の方法に準じて検討した。
996)記載の方法に準じて検討した。
【００２７】即ち、ＢＡＬＢ／３Ｔ３細胞(2×105 cell
s)と、試験化合物の生理食塩液溶液とを10% 牛胎児血清
を含む最小必須培地0.45ml中、37℃で１時間培養した
後、0.2 μM オカダ酸（ガン・プロモーター）で処理し
た。次いで、当該培地（総量0.5ml)を37℃で２４時間培
養した。培養後、遠心分離により培養上清0.1ml を採取
し、ＴＮＦ−α測定用エンザイムイムノアッセイキット
により産生したＴＮＦ−α量を測定した。また、陰性対
照として薬物非処置群のＴＮＦ−α量を同様にして測定
した。
s)と、試験化合物の生理食塩液溶液とを10% 牛胎児血清
を含む最小必須培地0.45ml中、37℃で１時間培養した
後、0.2 μM オカダ酸（ガン・プロモーター）で処理し
た。次いで、当該培地（総量0.5ml)を37℃で２４時間培
養した。培養後、遠心分離により培養上清0.1ml を採取
し、ＴＮＦ−α測定用エンザイムイムノアッセイキット
により産生したＴＮＦ−α量を測定した。また、陰性対
照として薬物非処置群のＴＮＦ−α量を同様にして測定
した。
【００２８】ＴＮＦ産生抑制率(%) は、次式により算出
した。
した。
【００２９】
【式１】ＴＮＦ産生抑制率(%) ＝［１−（試験化合物処
置群のＴＮＦ−α量／陰性対照群のＴＮＦ−α量）］×
１００ 次に、上記ＴＮＦ産生抑制率(%) が50％となる試験化合
物濃度(IC50)を回帰式より求めた。
置群のＴＮＦ−α量／陰性対照群のＴＮＦ−α量）］×
１００ 次に、上記ＴＮＦ産生抑制率(%) が50％となる試験化合
物濃度(IC50)を回帰式より求めた。
【００３０】（３）試験結果 結果を表１に示した。
【００３１】
【表１】
【００３２】試験例２（抗腫瘍活性） （１）試験化合物 試験例１に同じ。 （２）試験方法
【００３３】本発明のＴＮＦ産生阻害剤の有効成分に係
る抗腫瘍活性について、前記文献(Carcinogenesis Vol.
17, no.11,2337-2341, 1996)記載の方法に準じて検討し
た。即ち、ヒト白血病細胞株ＨＬ−６０(2×105 cells/
ml) と、試験化合物の生理食塩液溶液とを１０％牛胎児
血清を含むＲＰＭＩ１６４０培地１ml中で４日間培養し
た。４日後の生細胞数をトリパンブルー法で測定した。
また、陰性対照として薬物非処理群の生細胞数を同様に
測定した。
る抗腫瘍活性について、前記文献(Carcinogenesis Vol.
17, no.11,2337-2341, 1996)記載の方法に準じて検討し
た。即ち、ヒト白血病細胞株ＨＬ−６０(2×105 cells/
ml) と、試験化合物の生理食塩液溶液とを１０％牛胎児
血清を含むＲＰＭＩ１６４０培地１ml中で４日間培養し
た。４日後の生細胞数をトリパンブルー法で測定した。
また、陰性対照として薬物非処理群の生細胞数を同様に
測定した。
【００３４】細胞増殖抑制率（％）は次式により算出し
た。
た。
【００３５】
【式２】細胞増殖抑制率（％）＝［１−（試験化合物処
理群の生細胞数／陰性対照群の生細胞数）］×１００ 次に、上記細胞増殖抑制率（％）が50％となる試験化合
物濃度（ＩＣ50）を回帰式より求めた。 （３）試験結果 結果を表２に示した。
理群の生細胞数／陰性対照群の生細胞数）］×１００ 次に、上記細胞増殖抑制率（％）が50％となる試験化合
物濃度（ＩＣ50）を回帰式より求めた。 （３）試験結果 結果を表２に示した。
【００３６】
【表２】
【００３７】
【実施例】以下に、実施例を挙げて、本発明をさらに具
体的に説明する。
体的に説明する。
【００３８】実施例１（錠剤）：３−アセチル−６β−
アセチルチオ−Ｎ−シクロプロピルメチルノルモルヒネ
塩酸塩(100g)、乳糖(890g)、結晶セルロ−ス(900g)、カ
ルボキシメチルセルロ−スカルシウム(70g) 、タルク(2
5g) およびステアリン酸マグネシウム(15g) を均一に混
合し、１錠200mg の錠剤になるように打錠する。
アセチルチオ−Ｎ−シクロプロピルメチルノルモルヒネ
塩酸塩(100g)、乳糖(890g)、結晶セルロ−ス(900g)、カ
ルボキシメチルセルロ−スカルシウム(70g) 、タルク(2
5g) およびステアリン酸マグネシウム(15g) を均一に混
合し、１錠200mg の錠剤になるように打錠する。
【００３９】実施例２（注射剤）：３−アセチル−６β
−アセチルチオ−Ｎ−シクロプロピルメチルノルモルヒ
ネ塩酸塩(1g)を注射用蒸留水に溶かし、1000mlとした
後、滅菌濾過し、アンプルに1ml ずつ分注する。凍結乾
燥後、密閉することにより用時溶解用の注射剤が得られ
る。
−アセチルチオ−Ｎ−シクロプロピルメチルノルモルヒ
ネ塩酸塩(1g)を注射用蒸留水に溶かし、1000mlとした
後、滅菌濾過し、アンプルに1ml ずつ分注する。凍結乾
燥後、密閉することにより用時溶解用の注射剤が得られ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/485 ＡＤＺ Ａ６１Ｋ 31/485 ＡＤＺ ＡＥＤ ＡＥＤ Ｃ０７Ｄ 489/00 Ｃ０７Ｄ 489/00
Claims (6)
- 【請求項１】 次式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1 は水素原子または低級アルカノイル基を表
し、Ｒ2 は低級アルカノイル基を表す。）で示されるモ
ルヒネ誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩
を有効成分とするＴＮＦ産生阻害剤。 - 【請求項２】 式（Ｉ）において、Ｒ1 およびＲ2 が低
級アルカノイル基である請求項１に記載のＴＮＦ産生阻
害剤。 - 【請求項３】 Ｒ1 およびＲ2 の低級アルカノイル基が
アセチル基である請求項２に記載のＴＮＦ産生阻害剤。 - 【請求項４】 請求項１から請求項３の何れかに記載の
ＴＮＦ産生阻害剤からなる、ＴＮＦの異常な産生を伴う
疾病の治療剤。 - 【請求項５】 ＴＮＦの異常な産生を伴う疾病が癌であ
る請求項４に記載の治療剤。 - 【請求項６】 ＴＮＦの異常な産生を伴う疾病が慢性関
節リウマチである請求項４に記載の治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24475397A JPH1160483A (ja) | 1997-08-25 | 1997-08-25 | Ｔｎｆ産生阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24475397A JPH1160483A (ja) | 1997-08-25 | 1997-08-25 | Ｔｎｆ産生阻害剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1160483A true JPH1160483A (ja) | 1999-03-02 |
Family
ID=17123394
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP24475397A Pending JPH1160483A (ja) | 1997-08-25 | 1997-08-25 | Ｔｎｆ産生阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH1160483A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002089845A1 (en) * | 2001-05-08 | 2002-11-14 | Toray Industries, Inc. | Remedies for sepsis |
| JP2015155449A (ja) * | 2002-05-17 | 2015-08-27 | タイワンジェ ファーマシュティカルズ カンパニー リミテッド | オピオイド及びオピオイド様の化合物並びにそれらの使用 |
-
1997
- 1997-08-25 JP JP24475397A patent/JPH1160483A/ja active Pending
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002089845A1 (en) * | 2001-05-08 | 2002-11-14 | Toray Industries, Inc. | Remedies for sepsis |
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| US7652025B2 (en) | 2001-05-08 | 2010-01-26 | Toray Industries, Inc. | Remedies for sepsis |
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