MXPA00009454A - Metodos y composiciones para tratar rinitis alergica y otros trastornos usando descarboetoxiloratadina - Google Patents

Abstract

Se dan a conocer métodos que utilizan DCL, un derivado metabólico de loratadina, para el tratamiento de rinitis alérgica, y otros trastornos, mientras que se evita la posibilidad concomitante de efectos secundarios perjudiciales asociados con las antihistaminas no sedantes.

Description

"MÉTODOS Y COMPOSICIONES PARA TRATAR RINITIS ALÉRGICA Y OTROS TRASTORNOS USANDO DESCARBOETOXILORATADINA" 1. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los métodos de la presente invención comprenden administrar una cantidad terapéuticamente efectiva, de un derivado metabólico de loratadina. Químicamente, este derivado es 8-cloro-6, 11-dihidro-ll- (4-piperidiliden) -5H-bextzo [5, 6] ciclohepta [1, 2-b]piridina y se conoce como descarboetoxiloratadina (DCL) . Este compuesto se describe específicamente en el articulo de Quercia y otros, Hosp. For ul . , 28: 137-53 (1993) y en la Patente Norteamericana Número 4,659,716. - ~~ La loratadina es un antagonista de la proteina receptora de histamina H-l. Los receptores de hüamina H-l y H-2 son dos formas bien identificadas. Los receptores H-l son aquellos que intervienen en la respuesta antogonizada mediante antihistaminas convencionales. Los receptores H-l están presentes, por ejemplo, en el ilio, la piel y el músculo liso bronquial del hombre y otros mamíferos. La loratadina se liga de preferencia a los receptores H-l periféricos en vez de los centrales. Quercia y otros, Hosp. Formul. 28: 137-53 (1993). La loratadina ' se ha demostrado que es un inhibidor más potente del bronquiespasmo inducido por serotonina en conejillos de Indias que la terfenadina. Id. en 137-38. Su actividad anti-alergénica en modelos de animal se demostró que era comparable a aquella de la terfenadina y astemizol. Id. en 138. Sin embargo, usando pruebas de modelo de animales normales, sobre una base de miligramo por miligramo, la loratadina se demostró que era cuatro veces más potente que la terfenadina en la inhibición del bronquioespasma alérgico. Id. Además, la actividad antihistaminica de la loratadina se demostró en seres humanos mediante evaluación de la capacidad de la droga para suprimir la formación de pústulas. Id. Los ensayos clínicos de eficacia indicaron que la loratadina es una antagonista H-l efectivo. Véase Clissold y otros., Drugs 37: 42-57 (1989). A través de respuestas intervenidas por el receptor H-2, la histamina estimula la secreción del ácido gástrico en mamíferos del efecto cronotrópico en atrios de mamífero aislados. La loratadina no tiene efecto en la secreción de ácido gástrico inducida por histamina, ni altera el efecto cronotrópico de la histamina en los atrios. Por lo tanto, la loratadina no tiene efecto aparente en el receptor de histamina H-2. La loratadina es bien absorbida, pero se metaboliza extensamente. Hilbert y otros, J. Clin. Pharmacol . 27: 694-98 (1987) . El metabolito princincipal, DCL, que se ha identificado, se da a conocer que es farmacológicamente activo. Clissold, Drugs 37: 42-57 (1989) . Se da a conocer también como teniendo actividad antihistaminica en la Patente Norteamericana Número 4,659,716. Esta patente recomienda una escala de dosificación oral de 5 a 100 miligramos por dia y de preferencia de 10 a 20 miligramos por dia. La eficacia" de la loratadina para tratar rinitis alérgica estacional, es comparable con aquella de la terfenadina. Quercia y otros, Hosp._ Formul. 28 :_ 137, 141 (1993) . La loratadina también tiene una iniciación de acción más rápida que astemizol. Id. Clissold y otros, Drugs 37: 42, 50-54 (1989) describe estudios que la. loratadina fue efectiva para usarse en rinitis estacional y perenne, resfriados (con pseudoefedrina) , y urticaria crónica. También se ha sugerido que la loratadina seria útil para el tratamiento de asma alérgica. Temple y otros, Prostaglandins 35:549-554 (1988) . La loratadina puede también ser útil para el tratamiento de cinetosis y vértigo. Algunas antihistaminas se ha encontrado que son efectivas para la profilaxis y tratamiento de cinetosis. Véase de Wood, Drugs, 17: 471-79 (1979) . Algunas antih±staminas han demostrado ser útiles para tratar transtornos vestibulares, tales como la enfermedad de Meniere, y en otros tipos de vértigo. Veáse de Cohén y otros, Archives of Neurology, 27: 129-35 (1972) . Además, la loratadina puede ser útil en el tratamiento de retinopatia diabética y otros transtornos del vaso delgado asociados con diabetes mellitus. En pruebas en ratas con diabetes inducida por estreptozocina, el tratamiento mediante antihistaminas impidió la activación de los receptores de histamina retinales que se hablan implicado en el desarollo de la retinopatia diabética. El uso de antihistaminas para tratar retinopatia y transtornos y del vaso delgado asociados con diabetes mellitus se da a conocer en la Patente Norteamericana Número 5,019,591. Se ha sugerido también que la loratadina, en combinación con agentes anti-inflamatorios_ no esteroidales u otros analgésicos no narcóticos, seria útil para el tratamiento de síntomas de tos, resfriado, semejante a resfriado y/o influenza y la incomodidad, dolor, dolor de cabeza, fiebre y malestar general asociado con los mismos. Estas composiciones usadas en los métodos para tratar los síntomas anteriormente descritos pueden incluir opcionalmente uno o más componentes activos, incluyendo un agente descongestionante (tal como pseudoefedrina) , un supresor/antitusivo de tos (tal como dextrometorfan) o un expectorante (tal como guaifenesina) . Muchas antihistaminas ocasionan efectos secundarios pe judiciales. Estos efectos secundarios perjudiciales incluyen, pero no se limitan a un efecto sedante, aflicción gastrointestinal, boca seca, estreñimiento o diarrea. La loratadina se ha encontrado que ocasiona un efecto sedante relativamente menor en comparación con otras antihistaminas. Además, la incidencia de fatiga, dolor de cabeza y náusea era semejante a aquellas observadas para la terfenadina. Véase de Quercia y otros, Hosp. Formul. 28: 137-142 (1993). Además, los compuestos dentro de la clase de las antihistaminas no sedantes, incluyendo la loratadina, astemizol y terfenadina, se sabe que ocasionan otros efectos secundarios electrofisiológicos perjudiciales serios. Estos efectos secundarios perjudiciales están asociados con un intervalo de QT prolongado e incluyen pero no se limitan a fibrillación ventricular y arritmias cardiacas, tales como taquiarritmias ventriculares o torsades de pointes. Kno les, en Canadian Journal Hops . Pharm., 45: 33, 37 (1992); Craft, British Medical Journal, 292:.660 (1986); Simons y otros, Lancet, 2: ^24 {1988) y de un desconocido, Side Effects of Drugs Annual, 12 :_ 142 y 14: 135.

Quercia y otros., Hosp. Formul. 28 :_ 137, 142 (1993) observaron que se dieron. a conocer efectos secundarios perjudiciales cardiovcasculares serios, incluyendo torsades de pointes y otras arritmias ventriculares, y pacientes "saludables" quienes recibieron terfenadina simultáneamente con ya sea cetoconazol o eritromicina. Quercia y otros, manifiestan también que las arritmias se han dado a conocer con La. administración concomitante de astemizol y eritromicina o eritromicina más cetoconazol. Por lo tanto, recomienda contra el uso de loratadina simultáneamente con cetoconazol, itraconazol y macrolidas, tales como erirromicina. Además, es sabido que el cetoconazol y/o la eritromicina interfieren con el citocromo P450 y de esta manera inhiben el metabolismo de las antihistaminas no sedantes, tales como terfenadina y astemizol. Debido a la interferencia con el metabolismo de la loratadina, existe un mayor potencial para interacción perjudicial entre la loratadina y otras antihiscaminas no sedantes y drogas que se sabe que inhiben el ciracromo P450, tales como pero no limitadas a cetoconazol, inraconazol y eritromicina. En el articulo Brandes y otros, Cáncer Res . (52) 3796-3800 (1992) , Brandes demostró que la propensión de las drogas al estimular el crecimiento del tumor in vivo correlacionado con la potencia para inhibir el estimulo de concanavalina A de la mitogénesis de linfocito. En el articulo de Brandes y otros, J. Nat ' 1 Cáncer Inst., 86: (10) 771-775 (1994) , Brandes evaluó la loratadina en un ensayo in vitro para predecir la mejora del crecimiento del tumor in vivo . Encontró que la loratadina y el astemizol estaban asociados con el crecimiento tanto de tumores de melanoma como de fibrosarcoma. La dosis para loratadina en este estudio fue de 10 miligramos por dia. Ninguna de las referencias anteriormente citadas dan a conocer o permiten métodos de la invención que comprenden adminsitrar DCL a un ser humano, mientras que evitan los efectos secundarios perjudiciales asociados con la administración de otras antihistaminas no sedantes; y otras referencias solas o en combinación, sugieren estos métodos. Por lo tanto, seria particularmente deseable encontrar métodos de tratamiento con las ventajas de las antihistaminas no sedantes conocidas que no tuvieron las desventajas anteriormente mencionadas. 2. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Se ha descubierto ahora que DCL_ es una antihistamina no sedante efectiva que es útil para tratar rinitis alérgica en un ser humano, mientras que evita los efectos secundarios perjudiciales asociados normalmente con la administración de otros compuestos dentro de la clase de antihistaminas no sedantes, tales como loratadina, astemizol o terfenadina. Estos efectos secundarios perjudiciales incluyen pero no se limitan a arritmias cardiacas, alteraciones de conducción cardiaca, fatiga, dolor de cabeza, aflicción gastrointestinal, estimulo del apetito, ganacia de peso, boca seca y estreñimiento o diarrea. Además, DCL es útil para tratar rinitis alérgica mientras que evita la promoción de tumores asociada con la loratadina y otras antihistaminas no sedantes. Por lo tanto, esta invención se relaciona también con los métodos novedosos para tratar rinitis alérgica en un ser humano que tiene una propensión mayor que la normal para, o incidencia de cáncer. Asimismo, también se ha descubierto que DCL es útil para tratar asma alérgica en un ser humano, mientras _ que evita los efectos secundarios perjudiciales asociados con la administración de otras antihistaminas no sedantes . Como se manifiesta en lo que antecede, los ejemplos de estos efectos secundarios son estimulo del apetito, ganacia de peso, promoción de tumor, arritmias cardiacas y alteraciones de conducción cardiaca. Por lo pronto, esta invención se relaciona también con los métodos novedosos para tratar asma alérgica en un ser humano que tiene una propensión mayor que la normal para, o incidencia de cáncer. Además, DCL es útil para tratar tales transtornos en un ser humano como retinopatia y transtornos del vaso delgado asociados con diabetes mellitus, mientras que se evitan los efectos secundarios perjudiciales asociados con la administración de otras antihistaminas no sedantes y mientras que se evita la promoción de tumores asociada, con la administración de loratadina y otras antihistaminas no sedantes. Por lo tanto, esta invención se relaciona también con métodos novedosos para tratar la retinopatia y transtornos del vaso delgado asociados con diabetes mellitus en un ser humano que tiene una propensión mayor que la normal para, o incidencia de cáncer. _ _ Se ha descubierto asimismo que DCL, en combinación con agentes anti-infla atorios no esteroidales u otros analgésicos no narcóticos, es útil para el tratamiento de síntomas de tos, resfriado, semejantes a resfriado y/o influenza y la incomodidad, dolor, dolor de cabeza, fiebre y malestar general asociado con TLos mismos en un ser humano, mientras que evita los efectos secundarios perjudiciales asociados con la_admistración de otras anihistaminas no sedantes.. EL uso _de estas composiciones farmacéuticas, que contienen DCL, y analgésicos no narcóticos o agentes anti-inflamatorios no esteroidales, tales como aspirina, acetaminofen o ibuprofen, puede incluir opcionalmente uno o más de otros componentes activos incluyendo un agente descongestionante (tal como pseudoefedrina) , un supresor/antitusivo de tos (tal como dextrometorfan) o un expectorante _{tal como guaifenesina) . La presente invención involucra también el uso de las composiciones anteriormente descritas para tratar las condiciones anteriormente descritas, mientras que evita la promoción de tumores asociada con loratadina y otras antihistaminas no sedantes. De esta manera, la presente invención se relaciona también con el uso de estas composiciones para tratar estas condiciones en un ser humano que tiene una propensión mayor que la normal, para, o incidencia de cáncer. La presente invención se relaciona también con un método para evitar la interacción entre DCL y una droga que inhibe citocromo P450, incluyendo, pero no quedando limitado a cetoconazol, itraconazol, eritromicina y otros conocidos por aquellas personas expertas en la técnica, mientras que trata la rinitis alérgica, el asma alérgica, retinopatia diabética y otros transtornos del vaso delgado debido a diabetes. Esta invención está también dirigida a un método para evitar la interacción entre DCL y una droga que inhibe el citocromo P450 incluyendo, pero no quedando limitado a cetoconazol, itraconozol, eritromicina y otras drogas conocidas por aquellas personas expertas en la técnica, mientras que trata los síntomas de tos, resfriado, semejantes a resfriados y/o influenza y la incomodidad, dolor de cabeza, dolor, fiebre y malestar general asociado con los mismos, en un ser humano que comprede administrar una composición al ser humano, comprendiendo esta composición DCL y un agente anti-inflamatorio no esteroidal o un analgésico no narcótico. Las composiciones anteriormente mencionadas pueden contener opcionalmente uno o más de otros componentes activos, incluyendo un descongestionante, supresor/antitusivo de tos o expectorante . Se ha descubierto también que DCL es útil para tratar otros transtornos alérgicos relacionados con su actividad como una antihistamina, incluyendo pero no quedando limitados a urticaria y dermografismo sintomático, en un ser humano, mientras que evita los efectos . secundarios perjudiciales asociados con la administración de otras antihistaminas no sedantes y/o mientras que evita la promoción de tumores asociada con l _ administración de _ loratadina y otras antihistaminas no sedantes. De esta manera, esta invención se relaciona también con los métodos novedosos para tratar transtornos alérgicos, incluyendo pero no quedando limitados a urticaria y der ografismo sintomático en un ser humano que tiene una propensión mayor que la normal para, o incidencia de cáncer. La presente invención se relaciona asimismo con métodos para evitar la interacción entre loratadina u otras antihistaminas no sedantes y una droga que inhibe citocromo P450, incluyendo pero no quedando limitado a cetoconazol, itraconazol y eritromicina, y otros conocidos por aquellas personas expertas en la técnica, mientras que trata transtornos alérgicos, incluyendo pero no quedando limitado a urticaria y dermografismo sintomático en donde se administra al ser humano DCL . 3. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención abarca un método para tratar rinitis alérgica en un ser humano, mientras que evita la posibilidad concomitante de efectos secundarios perjudícales asociados con la administració de las antihistaminas no sedantes, que comprende administrar al ser humano una cantidad terapéuticamente efectiva de DCL o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. La presente invención además abarca un método para tratar el asma alérgica en un ser humano, mientras que evita la posibilidad concomitante de efectos secundarios perjudiciales asociados con la administración de antihistaminas no sedantes, que comprende administrar al ser humano una cantidad terapéuticamente efectiva de DCL o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Se incluye también en la presente invención un método para tratar retinopatia u otras enfermedades de vaso delgado asociadas con diabetes mellitus, en un ser humano, mientras que se evita la posibilidad concomitante de efectos secundarios perjudiciales aaociados con la administración de antihistaminas no sedantes que comprende administrar al ser humano una cantidad terapéuticamente efectiva de DCL o un sal farmacéuticamente aceptable de la misma. La presente invención además abarca un método para tratar los síntomas de tos, resfriados, semejantes al resfriado y/o influenza y la incomodidad, dolor de cabeza, dolor, fiebre y malestar general asociado con los mismos en un ser humano, mientras que evita la posibilidad concomitante de efectos secundarios perjudiciales asociados con la administración de las antihistaminas no sedantes, comprende administrar a un ser humano una composición, la composición comprende (i) una cantidad terapéuticamente efectiva de DCL o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y (ii) una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un agente anti-inflamatorio no esteroidal o un analgésico no narcótico, tal como ácido acetilsalicilico, aceta inofen, ibuprofen, cetoprofen y naproxen o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Además, la presente invención abarca un método para tratar síntomas de tos, resfriado, semejantes a resfriado y/o influenza y la incomodidad, dolor de cabeza, dolor, fiebre y malestar general asociados con los mismos en un ser humano, mientras que evita la posibilidad concomitante de los efectos secundarios perjudiciales asociados con la administración de antihistaminas no sedantes, que comprende administrar al ser humano una composición, comprendiendo la composición (i) una cantidad terapéuticamente efectiva de DCL o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y (ii) una cantidad terapéuticamente efectiva de un descongestionante, tal como pseudoefedrina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Se ha encontrado que la DCL es de cinco a siete veces menos activa para la promoción de tumores que la loxatadina. Por lo tanto, la presente invención además abarca un método para tratar rinitis alérgica en un ser humano mientras que evita la posibilidad concomitante de promoción de tumores asociada con la administración de loratadina y otras antihistaminas no sedantes, que comprende adnministrar a un ser humano una cantidad terapéuticamente efectiva de DCL o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Un aspecto adicional de la presente invención incluye un método para tratar asma alérgica en un ser humano mientras que evita la posibilidad concomitante de promoción de tumores asociada con la administración de loratadina y otras antihistaminas no sedantes, que comprende administrar al ser humano una cantidad terapéuticamente efectiva de la DCL o _ una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. La presente invención además abarca un método para tratar retinopatia u otras enfermedades del vaso delgado asociadas con diabetes mellitus en un ser humano mientras que evita la posibilidad concomitante de. promoción de tumores asociada con la administración de loratadina y otras antihistaminas no sedantes, que comprende administrar al ser humano una cantidad terapéuticamente efectiva de DCL o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Debido a que la DCL es mucho menos activa que la loratadina para promover tumores, un aspecto adicional de esta invención es un método para tratar rinitis alérgica en un ser humano en donde el ser humano tiene una propensión mayor que la normal para, o incidencia de cáncer, que comprende administrar al ser humano una cantidad terapéuticamente efectiva de DCL o ,una sal farmacéuticamente aceptable de la is'ma. La presente invención además abarca un método para tratar asma alérgica en un ser humano, en donde el ser humano tiene una propensión más elevada que la normal para, o incidencia de cáncer que comprende administrar al ser humano una cantidad terapéuticamente efectiva de DCL, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Se incluye también en la presente invención un método para tratar retinopatia u otras enfermedades del vaso delgado asociadas con diabetes mellitus en un ser humano en donde el ser humano tiene una propensión mayor que la normal para, o incidencia de- cáncer, que comprende administrar al ser humano una cantidad terapéuticamente efectiva de DCL, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Además, la presente invención incluye también un método para tratar síntomas de tos, resfriado, semejantes a resfriado y/o influenza y la incomodidad, dolor de cabeza, dolor, fiebre y malestar general asociados con los mismos en un ser humano, en donde el ser humano tiene una propensión mayor que la normal para, o incidencia de cáncer, que comprende administrar al ser humano una composición, comprendiendo la composición (i) una cantidad terapéuticamente efectiva de DCL o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y (ii) una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente anti-inflamatorio no esteroidal o un analgésico no narcótico, tal como ácido acetilsalicilico, acetaminofen, ibuprofen, cetoprofen y naproxen, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . Además, la presente invención además abarca un método para tratar síntomas de tos, resfriado, semejantes a resfriado, y/o influenza, y la incomodidad, dolor de cabeza, dolor, fiebre y malestar general asociado con los mismos en un ser humano, en donde el ser humano tiene una propensión mayor que la normal para, o incidencia de cáncer, que comprende administar al ser humano una composición, comprendiendo la composición (i) una cantidad terapéuticamente efectiva de DCL o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y (ii) una cantidad terapéuticamente efectiva de un descongestionante, tal como pseudoefedrina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Se ha encontrado asimismo que cuando la DCL se administra simultáneamente con una droga que inhibe citocromo P450, incluyendo pero no quedando limitada a cetoconazol, itraconazol, eritromicina y otros conocidos por aquellas personas expertas en la técnica, la interacción entre la DCL y la droga disminuye, en comparación con la administración simultánea de la loratadina u otras antihistaminas no sedantes con la droga. Por lo tanto, esta invención abarca también un método para evitar la interacción entre DCL y una droga que inhibe el citocromo P450 incluyendo, pero no quedando limitado a cetoconazol, itraconazol, eritromicina y otros conocidos por aquellas personas expertas en la técnica, mientras que se trata la rinitis alérgica en un ser humano, en donde se administra al ser humano DCL o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Asimismo, esta invención abarca también un método para evitar la interacción entre la loratadina u otras antihistaminas no sedantes y una droga que inhibe citrocromo P450, incluyendo pero que no quedando limitada a cetoconazol, itraconazol, eritromicina y otros conocidos por aquellas personas., expertas en la técnica, mientras que se trata el asma alérgica en un ser humano en donde se administra al ser humano DCL o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Esta invención abarca también el método para evitar la interacción entre DCL y una droga que inhibe citocromo P450, incluyendo pero no quedando limitado a cetoconazol, itraconazol, eritromicina y otros conocidos por aquellas personas expertas en la técnica, mientras que se trata la retinopatía u otras enfermedades del vaso delgado asociadas con diabetes mellitus en donde se administra al ser humano DCL o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Queda también abarcado mediante la presente invención un método para evitar la interacción entre DCL y una droga que inhibe citocromo P450 incluyendo pero no quedano limitado a cetoconazol, itraconazol, eritromicina y otros conocidos por aquellas personas expertas en la técnica, mientras que se tratan los síntomas de tos, resfriado, semejantes a resfriado y/o influenza y la incomodidad, dolor de cabeza, dolor, fiebre y malestar general asociados con los mismos, en un ser humano, que comprende administar al ser humano una composición, comprendiendo la composición (i) una cantidad terapéuticamente efectiva de DCL o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y (ii) una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente antiinflamatorio no esteroidal o un analgésico no narcótico, tal como ácido acetilsalicilico, acetaminofen, ibuprofen, cetoprofen y naproxen, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Un aspecto adicional de la invención es un método para evitar la interacción entre DCL y una droga que inhibe citocromo P450, incluyendo pero no quedando limitado a cetoconzol, itraconzol, eritromicina y otros que se conocen 2o por aquellas personas expertas en la técnica mientras que se traten síntomas de tos, resfriado, semejantes a resfriado y/o influenza y la incomidad, dolor de cabeza, dolor, fiebre y malestar general asociados con los mismos en un ser humano, que comprende administar al ser humano una composición, comprendiendo la composición (i) una cantidad terapéuticamente efectiva de DCL o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y (ii) una cantidad terapéuticamente efectiva de un descongestionante, tal como pseudoefedrina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Un aspecto adicional de esta invención incluye un método para tratar urticaria en un ser humano mientras que se evita la posibilidad concomitante de efectos secundarios perjudiciales asociados con la administración de las antihistaminas no sedantes, que comprende administrar al ser humano una cantidad terapéuticamente efectiva de DCL o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Además, la presente invención incluye un método para tratar dermografismo sintomático en -un ser humano, mientras que evite la posibilidad concomitante de efectos secundarios perjudícales asociados con la administración de antihistaminas no sedantes, que comprende administrar al ser humano una cantidad terapéuticamente efectiva de DCL, o una sal farmacéuticamente aceptable de lajais a.

Se ha encontrado también que la DCL es por lo menos aproximadamente 20 veces más potente para el receptor de histamina cuando se compara con loratidina. Por lo tanto, la escala de dosificación mediante los modos de administración descritos en la presente y para usarse en los métodos de la presente invención son de aproximadamente 0.1 miligramo hasta menos de aproximadamente 10 miligramos por dia. Esto es significativamente más bajo que lo que se ha recomedado para otras antihistaminas no sedantes, incluyendo loratadina que tiene una dosis oral recomendada de 5 miligramos a 100 miligramos por dia. Sin embargo, debido a los efectos secundarios significativamente menores, la DCL puede proporcionarse en dosis más elevadas que aquellas sugeridas para la loratadina, ofreciendo de esta manera una escala terapéutica mejorada que la loratadina. La loratadina y las otras antihistaminas no sedantes tienen una actividad- antihistaminica y proporcionan terapia y una reducción de los síntomas para una variedad de condiciones y transtornos relacionados con rinitis alérgica y otros transtornos alérgicos^ diabetes mellitus y otras condiciones; sin embargo estas drogas, aún cuando ofrecen eficacia, ocasionan efectos secundarios perjudiciales. La utilización de DCL da _ por resultado definiciones de eficacia más claras relacionadas con la dosis, efectos secundarios perjudiciales disminuidos y por consiguiente, un Índice terapéutico mejorado. Por lo tanto, es más deseable usar DCL que usar loratadina misma u otras antihistaminas no sedantes. El término "efectos perjudiciales" incluye, pero no queda limitado a arritmias cardiacas, alteraciones de conducción cardiaco, estimulo del apetito, ganancia de peso, efectos sedantes, aflicción gastrointestinal, dolor de cabeza, boca seca, estreñimiento y diarrea. El término "arritmias cardiacas" incluye, pero no se limita a taquiarritmias ventriculares, torsades de pointes y fibrillación ventricular. La frase "cantidad terapéuticamente efectiva" significa que la cantidad de DCL que proporciona un beneficio terapéutico en el tratamiento o administración de la rinitis alérgica y otros transtornos alérgicos, tales como urticaria, dermografismo sintomático, asma alérgica, retinopatia y otros transtornos del vaso delgado asociados con diabetes mellitus y los síntomas asociados con rinitis alérgica, tales como síntomas de tos, resfriado, semejantes al resfriado y/o influenza, incluyendo, pero no limitándose a estornudo, rinorrea, lagri ación e irritación dérmica. El término "asma alérgica" se define como un transtorno caracterizado por respuestas aumentada de la tráquea y bronquios a los distintos estímulos que da por resultado en los síntomas que incluyen respiración silvante, tos y dispnea. El término "retinopatía diabética" o "retinopatía asociada con diabetes mellitus" es aquel transtorno ocasionado por la permeabilidad aumentada de los capilares en el ojo que conduce a hemorragias y edema en el ojo y puede conducir a ceguera. El término "transtornos del vaso delgado asociados con diabetes mellitus" incluye, pero no se limita a retinopatia diabética y enfermedad vascular periférica. La magnitud de una dosis profiláctica o terapéutica de DCL en la administración aguda o crónica de la enfermedad, variará con la seriedad de la condición que vaya a tratarse y la vía de administración. La dosis, y posiblemente la frecuencia de la dosis, también variará de acuerdo con la edad, peso del cuerpo y respuesta del paciente individual. Por lo general, la escala de dosificación diaria total, para las condiciones descritas en la presente es de aproximadamente 0.1 miligramo a menos de aproximadamente 10 miligramos que se administra en dosis individuales o diluidas oral, tópica, transdermal o localmente, mediante inhalación. Por ejemplo, una escala de" dosis diaria oral preferida debe ser de aproximadamente 0.2 miligramo a aproximadamente 5 miligramos. Un dosis oral preferida especialmente es de aproximadamente 0.2 miligramo a aproximadamente 1 miligramo. Se recomienda además que los niños, pacientes de edad mayor de 65 años y aquéllos con función renal o hepática deteriorada reciban inicialmente dosis bajas, de manera que puedan valuarse basándose en la respuesta (s) individual o nivel (es) de sangre. Puede ser necesario usar dosificaciones fuera de estas escalas en algunos casos como se hará evidente para aquellas personas expertas en la técnica. Además, se observará que el médico, clínico o de tratamiento conocerá como y cuando se deben interrumpir, ajustar o dar por terminada la terapia junto con la respuesta individual del paciente. El término "cantidad terapéuticamente efectiva de DCL o una sal farmacéuticamente aceptada de la misma" queda abarcado por las cantidades de dosificación anteriormente descritas. Además los términos "la composición que comprende (1) una cantidad terapéuticamente efectiva de DCL o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y (li) una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un agente anti-inflamatorio no esteroidal o una droga no narcótica o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma"; y "la composición comprende (i) una cantidad terapéuticamente efectiva de DCL o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y (ii) una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente descongestionante, tal como pseudoefedrina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma" quedan también abarcadas mediante las cantidades de dosificación anteriormente descritas, y el programa de frecuencia de dosis . Puede emplearse cualquier via de administración apropiada para proporcionar al paciente una dosificación efectiva de DCL de conformidad con los métodos de la presente invención. Por ejemplo, pueden emplearse formas de administración oral, rectal parenteral, transdérmica, subcutánea, intramuscular y semejantes. Las formas de dosificación incluyen pastillas, trociscos, dispersiones, suspensiones, soluciones, cápsulas, parches y semejantes. Las composiciones farmacéuticas usadas en los métodos de la presente invención comprenden DCL, el derivado metabólico de loratadina, como un ingrediente activo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y pueden también contener un portador farmacéuticamente aceptable y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos. El término_ "sal terapéuticamente aceptable" se refiere a una sal preparada de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables o bases que incluyen los ácidos inorgánicos o bases o ácidos orgánicos o bases. Los ejemplos de estos ácidos inorgánicos son clorhídricos, 16 - bromhidricos, yodihídricos, sulfúricos y fosfóricos. Los ácidos orgánicos apropiados puede seleccionarse por ejemplo de clases de ácidos orgánicos alifáticos, aromáticos, carboxílicos y sulfónicos, los ejemplos de los cuales son los ácidos fórmico, acético, propiónico, succinico, glicólico, glucurónico, maléico, furóico, glutá ico, benzoico, antranilico, salicílico, fenilacético, mandélico, embónico (pamóico) , metansulfónico, etapsulfónico, pantoténico, bencensulfónico, esteárico, sulfanílico, algénico y galacturónico . Los ejemplos de estas bases inorgánicas incluyen sales metálicas, que se elaboran de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc. Las bases orgánicas apropiadas pueden seleccionarse por ejemplo, de N,N-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, eglumaina (N-metilglucamina) , usina y procaína. Las composiciones para usarse en los métodos de la presente invención incluyen composiciones tales como suspensiones, soluciones y elixires; aerosoles; portadores, tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agente de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes de desintegración y semejantes en el caso de preparaciones sólidas orales (tales como polvos, cápsulas y pastillas) , con las preparaciones sólidas orales, siendo preferidas en relación con las preparaciones líquidas orales. Las preparaciones sólidas orales especialmente preferidas son las pastillas. Debido a su facilidad de administración las pastillas y las cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventjosa, en cuyo caso se emplean portadores farmacéuticos sólidos. Si se desea, las pastillas puede recubrirse mediante técnicas normales acuosas o no acuosas. Además de las formas de dosificación comunes señaladas en lo que antecede, el compuesto para usarse en los métodos de la presente invención también se administra controlando el medio de liberación y/o los dispositivos de suministro, tales como aquellos descritos en las Patentes Norteamericanas Números 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3., 598,123; y 4,008,719; las exposiciones de las cuales se incorporan en la presente por referencia. Las composiciones farmacéuticas para usarse en los métodos de la presente invención apropiados para administración oral pueden presentarse como unidades dicretas, tales como cápsulas, obleas o pastillas o rociaduras de aerosol, cada una conteniendo una cantidad predeterminada del ingrediente activo, como un polvo o granulos o como una solución o suspensión en un liquido acuoso, un líquido no acuoso, una emulsión de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. Estas composiciones se pueden preparar mediante cualesquiera de los métodos de farmacia, pero todos los métodos incluyen el paso de llevar en asociación el ingrediente activo con el portador que constituye uno o más de los ingredientes necesarios. Por lo general, las composición se preparan mezclando uniforme e íntimamente el ingrediente activo con los portadores líquidos o los portadores sólidos finamente divididos o ambos, y luego, si es necesario, configurando el producto en la presentación deseada. Por ejemplo, puede preparase una pastilla mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más de los ingredientes necesarios. Las pastillas se pueden preparar comprimiendo en una máquina apropiada el ingrediente activo en una forma que fluye libremente, tal como polvo o granulos, opcionalmente mezclados con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, agente tensioactivo o agente dispersante. Las pastillas moldeadas se pueden fabricar moldeando en una máquina apropiada, una mezcla del compuesto pulverizado humedecido con un diluyente líquido inerte. Deseablmente, cada pastilla contiene de aproximadamente 0.1 miligramo hasta de menos de aproximadamente 10 miligramos del ingrediente activo, y cada oblea o cápsula contiene de aproximadamente 0.1 miligramo a aproximadamente menos de 10 miligramos del ingrediente activo, es decir, la DCL.

La invención se define además haciendo referencia a los siguientes ejemplos que describen detalladamente la preparación del compuesto y las composiciones usadas en los métodos de la presente invención, así como su utilidad. Será evidente para aquellas personas expertas en la técnica que pueden llevarse a la práctica muchas modificaciones tanto a los materiales .como a los métodos, que quedan dentro del alcance de esta inveción. 4. EJEMPLOS 4.1 Ejemplo 1: Preparación de loratadina y sus metabolitos La loratadina se puede sintetizar mediante métodos dados a conocer en la Patente Norteamericana Número 4,282,233. Los metabolitos se preparan de manera semejante mediante pasos de reacción convencionales en la técnica, tal como se describe en la Patente Norteamericana Número 4,659,716 que se incorpora en la presente por referencia en su totalidad. Un método común para preparar la DCL es someter a reflujo la loratadina en presencia de hidróxido de sodio y etanol como se ilustrará a continuación Claritina o DCL Loratadina Extracción de las Pastillas de Claritina Comercialmente Obtenibles (600x10 miligramos) : Las pastillas de loratadina se diluyeron con agua y cloroformo. La mezcla se agitó y luego se filtró a través de celite, se enjuaga con cloroformo hasta que el material filtrado no contiene loratadina. La capa acuosa separada se extrajo con cloroformo dos veces. La capa orgánica combinada se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó para proporcionar loratadina pura como un sólido blanco.

Saponificación de la loratadina: Se añadió loratadina (4.0 gramos) a una solución de hidróxido de sodio (5.9 gramos) en 280 mililitros de etanol absoluto y la mezcla se agitó a temperatura de reflujo durante cuatro días. La mezcla se enfrió y se concentró para remover el etanol. El residuo se diluyó con agua y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno cinco veces. La capa orgánica combinada se lavó con agua salmuera y se secó a través de sulfato de sodio. El solvente se evaporó para proporcionar 2.82 gramos (87 por ciento) del derivado de loratadina pura (o metabolito) como un sólido de color canela pálido. 4.2 Ejemplo 2' Actividad antihistamínica La actividad, antihistamínica _de la loratadina y DCL se compararon en tiras aisladas del ileo del conejillo de Indias contraído con histamina. Esta preparación, por lo general es aceptada por aquellas personas expertas en la técnica como predictiva de su eficacia- como un receptor H-l de histamina periférica.

Métodos: Se llevaron a cabo los experimentos en pedazos de ileo tomados de los conejillos de Indias macho (cepa Hartley, de 419 a 560 gramos; El HilL Breeding Laboratories, de Chelmsford, MA) . Los tejidos se suspendieron en cámaras de tejido que contienen 40 mililitros de solución de Tyrode aereada con 95 por ciento de oxígeno y 5 por ciento de dióxido, de carbono a 35°C. La solución de Tyrode contenia (en mM) 137 de NaCl, 2.7 de KC1, 2.2 de CaCl2, 0.025 de MgCl2, 0.4 de NaHP0 , 11.9 de NaHC03 y 5.5 de glucosa. Las contracciones en respuesta a la histamina se registraron en transductores isotónicos (Modelo 357, de Harvard Apparatus Company, de South Natick, MA) usando un polígrafo para escribir con tinta (Modelo 7, Grass Instrument Company, de Quincy, MA) . Se mantuvo una tensión de un gramo en todos los tejidos en todo momento. En cada experimento, se removieron tres o cuatro pedazos del ileo de un solo animal, se suspendieron en cámaras de tejido individuales y se dejaron equilibrar en la solución de baño durante una hora antes de la administración de cualesquiera de las drogas. En cuatro experimentos iniciales en donde los tejidos se expusieron a histamina a concentraciones de lxlO-^, lxlO-6 y lxlO-^ moles por litro, la histamina a lxlO-^ moles por litro produjo contracciones fuerte en la porción lineal de la curva del efecto de concentración de diagrafía y esta concentración de histamina se seleccionó para usarse en todos los experimentos adicionales. Para determinar los efectos antihistamínicos de la loratadina y DCL, los tejidos se expusieron brevemente (aproximadamente 15 segundos) a lxlO-^ moles por litro de 13 - histamina a intervalos de 15 minutos. Después de que las dos exposiciones sucesivas a la histamina produjeron contracciones de aproximadamente la misma magnitud, la loratadina o DCL a concentraciones finales que variaron de tres o diez veces, se añadió a todas excepto una de las cámaras de tejido, sirviendo el tejido no tratado como un control para los tejidos tratados. Después de cada exposición de tejidos tratados con droga a histamina, el fluido de la cámara de tejidos se reemplazó por un fluido exento de histamina pero que contiene la misma droga a la misma concentración. Se hicieron retos con histamnia a 5, 20, 35, 50, 65, 80, 95, 110 y 125 minutos de exposición a la droga, o durante períodos de tiempo comparables en los tejidos de control. Los análisis subsecuentes de los resultados de cada experimento involucraron (i) normalización del dato de cada tejido para diferencias en contractibilidad inherente expresando todas las contracciones como un porcentaje de la última contracción pre-droga (ii) normalización del dato para cambios relacionados con tiempo posibles en la contractibilidad expresando las contracciones registradas durante la exposición a la droga como un porcentaje del valor correspondiente para el tejido no tratado y finalmente (iii) cálculo de la reducción en porcentaje relacionado con la droga de cada contracción.

Los juegos de datos resultantes para concentración y reducción en porcentaje correspondiente de la droga en la respuesta de histamina se usaron luego para calcular para cada experimento la concentración de la droga que hubiera producido una reducción del 50 por ciento en la respuesta de histamina, IC50- Esto se llevó a cabo ajusfando lineas rectas al dato usando el método mínimo-cuadrático y calculando el IC50 de la ecuación de la línea. El error medio +/- de los valores para los experimentos en cada droga se calcularon, y las diferencias entre las drogas se examinaron usando el análisis unidireccional de Kruskal Wallis de variación mediante rangosa ~ Un resumen de los resultados se muestra en los . siguientes dos cuadros. Los porcentajes de reducción de contracciones inducidas por histamina del ileo del conejillo de Indias aislado producido para _exposición durante 125 minutos a distintas concentraciones de cada droga se señalan a continuación: CUADRO 1 - Reducción de Contracciones del íleo del Conejillo de Indias Inducidas por Histamina (Porcentaje) Exp. Drog; Número Concentración de la droga 3xl0-10 lxlO-9 3xlCT9 lxicr8 3xl0-8 lxlCT7 Loratadina 1 19.05 - 13.33 - 88.57 2 - 28.32 54.42 98.66 3 - - 39.64 44.68 93.38 4 - - 55.86 45.83 86.46 DCL 1 11.93 73, .12 2 38.91 38. .81 56.71 3 40.00 62. .69 76,21 4 35.43 44. ,13 76.43 CUADRO 2 - Reducción de Contracciones del Icum del Conejillo de Indias inducidas por histamina (IC50) Droga Expt IC50 (M) Loratadina 1 1.90x10" 2 2.21x10" 3 2.10xl0_ 4 1.22x10- Medio 1.86x10" -tí S.E. 0.22 DCL 1 6.36x10" -10 2 19.2x10" -10 3 5.26x10" -10 4 8.66x10" -10 Medio 9.75x10" -10 S.E. 3.20 Nota: Hay una diferencia relacionada con la droga estadísticamente significativa en los valores de IC50 (P=0.0209) .

Estos resultados indican que la DCL es aproximadamente 20 veces más potente en los resultados de histamina que la loratadina. 4.3 Ejemplo 3 Estudios de Ligazón de Receptor Los estudios de ligazón* de receptor y las afinidades de ligazón de la loratadina y DCL en receptores de histamina H-l se llevaron a cabo. Los métodos descritos por Dini y otros, que se incorporan en la presente por referencia (Agents and Actions, 33:181-184, 1991), se usaron para estos estudios de ligazón. Las membranas de carabela del conejillo de Indias se incubaron con 0.5 nM de 3H-pirilamina durante 10 minutos 25°C. Después de la incubación, los ensayos se filtraron rápidamente al vacío a través de filtros de fibra de vidrio de GF/B (Whatman) y se lavaron varias veces con un estabilizador helado usando un "Brandel Cell Harvester" . Se determinó la radioactividad de ligazón con un contador de escintilación de líquido (LS 6000, Backman) usando un coctel de escintilación de líquido (Formula 989, DuPont NEN) .

Los valores de IC50 se detrerminaron para compuestos probados y la pirilamina en el receptor de histamina H-l: CUADRO 3 - Inhibición de Ligazón de Pirilamina en el Receptor H-l - — Rec eptor H- -1 Compuesto IC50(nM) (nH) Loratadina 721 (1.55) DCL 51.1 (1.12) Pirilamina 1.4 . (0.98) Como se muestra anteriormente, la DCL se encontró que tenía una afinidad 14 veces mayor que loratadina para recpetores de histamina H-l. Estos resultados son compatibles con los descubrimientos que demuestran una mayor potencia de la DCL en relación con la loratadina para inhibición de contracciones inducidas por histamina de ileo del conejillo de Indias. Estos estudios confirman que la DCL tiene una mayor potencia para receptores de histamina que la loratadina. 4.4 Ejemplo 4 Actividad de Promoción de Tumores La inhibición de mitogénesis de linfocitos se usó para seleccionar las potencias de la loratadina y DCL como agentes promotores de tumores.

Estudios de Mitogénesis: _ _ Las celdas del bazo frescas (5x10^) obtenidas de ratones BALB/c de cinco semanas de nacidos (Charles River, ST. Constant, PQ) se suspendieron en el medio RPMI 1640 que contiene 2 por ciento de suero de ternera fetal (Grand Island Biological Co., Grand Island, NY) sembrado en placas de micropozo duplicadas (Nunc) a las cuales se añadió concanavalina (Con) A (2 microgramos por mililitro; Sigma Chemical Co . , St. Louis, MO) y se incubaron (37°C, 95 por ciento de aire, 5 por ciento de CO2) en ausencia o presencia de concentraciones aumentadas de los agentes de prueba disueltos en solución salina u otros vehículos. Cuarenta y tres horas después de la adición de Con A, se añadieron a cada pozo 0.25 nmol de ^jj-tipiidiná (6.7 Ci/nmol; ICN Radiophar aceuticals, de Montreal, PQ) . Después de una incubación adicional de cinco horas, las células se lavaron de los pozos en papeles filtro empleando un clasificador de células automático. Los filtros se colocaron en frascos pequeños que contienen 5 mililitros del fluido de escintilación (Readysafe; Beckman) y la radioactividad incorporada en ADN a las 48 horas se determinó (n = 3) . Los valores de IC50 para inhibición de mitogénesis se determinaron a través de una amplia escala de concentraciones (de 0.1 a 10 micrómetros) .

CUADRO 4 - Inhibición de Concavalina A Estímulo Inducido de Linfocltos (IC 0) Loratadina 1. OµM DCL 5.6µM Estos resultados indican que la DCL es cinco veces menos activa que la loratadina para promover el crecimiento de tumores. __ 4.5 Ejemplo 5 Efectos Cardiovasculares _ Los efectos de la DCL en las corrientes de potasio cardíaca se estudiaron.

Métodos : Los miocitos ventriculares -individuales del conejillo de Indias y el conejo se disociaron mediante dispersión enzimática (véase de Car eliet, J. Pharmacol. Exper . Ther . , 1992, 262, 809-817 que se incorporaron en la presente mediante referencia en su totalidad) . El electrodo de parche de succión individual, con una resistencia de 2 a 5 MO se usó para la pinza de voltaje (Axoclamp 200A) . Se usó software de P-pinza (Axon Instruments) para generar protocolos de voltaje-pinza para registrar y analizar los datos. La solución normal contenía en mM: NaCl 137.6, KC1 5.4, CaCl 1.8, MgCl2 0.5, HEPES 11.6 y glucosa 5, y NaOH se añadió a un pH de 7.4. La solución intracelular contenía KCl 120, MgCl2, 6, CaCl2 0.154, Na2ATP 5, EGTA 5, y HEPES 10, con KOH añadido hasta un pH de 7.2.

Efecto en la corriente de Kl de rectificación retardada, (Ifrr) en miocitos ventriculares del conejo: El protocolo de pinza de voltaje consistía de pinzas de un potencial de retención de -5' mV a +10 V a través de una duración de 4 segundos. El cambio en la corriente de la cola se midió como una función de la concentración de la droga. Esta concentración se cambió entre 10-^ y 10~5 M en cinco pasos. Exposición a cada concentración duró 15 minutos. Al final, se trató el lavado durante 30 minutos.

Efecto en la corriente rectificadora hacia adentro en miocitos del conejillo de Indias: El rectificador hacia adentro se midió aplicando pinzas de voltaje de rampa comenzando desde -120 mV e hiperpolarizando la membrana hasta -120 mV a una velocidad de 10 mV/segundo. La concentración de partida era la concentración de eficiencia al 50 por ciento que se determinó en los experimentos anteriores. Se aplicaron concentraciones más elevadas si esta concentración inicial era sin efecto.

Efecto de IKH en miocitos ventriculares de conejillo de Indias : Se midieron las corrientes- en la cola después de la despolarización de las pinzas de duración de 2 segundos a potenciales de entre -30 mV y +60 mV; potencial de retención de -50mV. Los resultados de estos estudios indican que la DCL es menos activa que la terfenadina para inhibir el rectificador retardado cardíaco y por lo tanto no tiene un potencial para efectos secundarios cardíacos . Por lo tanto los métodos de la presente invención son menos tóxicos que los métodos que usan otras antihistaminas no sedantes. 4.6 Ejemplo 6.

Inhibición del citocromo P450 Este estudio se llevó a cabo para determinar el grado en que la loratadina y DCL inhiben el citocromo P4503A4 humano (CYP3A4) . El CYP3A4 está involucrado en muchas interacciones de droga-droga y cuantificación de la inhibición de CYP3A4 mediante loratadina o DCL indica el potencial de estas interacciones de droga-droga. La inhibición se mide usando testosterona de substrato modelo CYP3A4 derivada de ADNc en microsomas que se prepararon de una línea de células linfoblastoide humana designada h3A4v3.

Diseño del Estudio: El estudio de inhibición consiste de la determinación de la concentración inhibitoria al 50 por ciento (IC50) para la substancia de prueba. Una sola concentración de testosterona (120 micrómetros, aproximadamente el doble de Km evidente) y diez concentraciones de la substancia de prueba, separadas para aproximadamente 1/2 diagrafía, se probaron en duplicado. El metabolismo de la testosterona se ensayó mediante la producción del metabolito 6 (beta) -hidroxitestosterona. Este metabolito se cuantifica fácilmente a través de separación de HPLC con detección de absorbencia.

Almacenamiento/Preparación de las substancias de prueba y adición a las incubaciones: Las substancias de prueba se almacenaron a temperatura ambiente. Las substancias de prueba se disolverán en etanol para adición a las incubaciones. La concentración del solvente será constante para todas las concentraciones de la substancia de prueba.

Determinación de IC 0 La concentraciones finales de la substancia de prueba serán de 100, 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1, 0.03, 0.01, 0.003 y 0 micrómetros. Cada concentración de la prueba se probará en incubaciones duplicadas de acuerdo con_el método que se presentará a continuación: Método : Una mezcla de reacción de 0.5 mililitro que contiene 0.7 miligramo por mililitro de proteína, 1.3 mM de NADP+, 3.3 mM de glucosa-6-fosfato, 0.4 unidad por mililitro de glucosa-6-deshidrogenasa de fosfato, 3.3 mM de Cloruro de magnesio y 120 micrómetros de testosterona en 100 mM de fosfato de potasio (pH de 7.4) se incubará a 37°C durante 30 minutos. Se añadirá una cantidad conocida de 11 (beta) -hidroxitestosterona como una norma interna para corregir para la recuperación durante la extracción. La mezcla de reacción se extraerá con 1 mililitro de cloruro de metileno. El extracto se secará a través de sulfato de mgnesio anhidro y se evaporará al vacío. La muestra se disolverá en metanol y se inyectará en una columna de HPLC de 4.6 x 250 milímetros, 5u C18 y se separará a 50°C con una fase móvil de metanol/agua a un régimen de flujo de 1 mililitro por minuto. Los tiempos de retención son de aproximadamente 6 minutos para 6 (beta) -hidroxi, 8 minutos para 11 (-) -hidroxi y 12 minutos para testosterona. El producto y la norma interna se detectan mediante su absorbencia a 254 nm y se cuatifican corrigiéndose para la eficiencia de extracción usando la absorbencia de la cresta de 11 (beta) -hidroxi comparándose a la absorbencia de una curva normal para 6 (beta) -hidroxitestosterona.

Informe de Datos: Para cada substancia de prueba, la concentración del metabolito de 6 (beta) -hidroxitestosterona en cada incubación duplicada se determinó y el porcentaje de inhibición con relación al control del solvente se calcula.

La IC50 se calcula mediante interpolación lineal. Formas de dosificación farmacéuticas útiles para la administración de los compuestos usados en los métodos de la presente invención,' las cuales pueden ilustrarse de la-siguiente manera: 4.7. Ejemplo 7 Cápsulas Se preparó un gran número de cápsulas unitarias llenando cápsulas de gelatina dura de dos piezas normales cada una con 0.1 a 10 miligramos del ingrediente activo pulverizado, 150 miligramos de lactosa, 50 miligramos de celulosa, y 6 miligramos de estearato de magnesio. 4.8. Ejemplo 8 Cápsulas de Gelatina Suave Se prepara una mezcla del ingrediente activo en un aceite digerible tal como aceite de frijol de soya, lecitina, aceite de semilla de algodón o aceite de olivo y se inyecta por medio de una bomba de desplazamiento positiva en la gelatina para formar cápsulas de gelatina suaves que contienen de 0.1 a 10 miligramos del ingrediente activo. Las cápsulas se lavan y se secan. 4.9 Ejemplo 9 Pastillas Se preparó un gran número de pastillas mediante procedimientos convencionales de manera que la unidad de dosificación fue de 0.1 a 10 miligramos del ingrediente activo, 0.2 miligramos de dióxido de silicio coloidal, 5 miligramos de estearato de magnesio, 275 miligramos de celulosa microcristalina, 11 miligramos de almidón y 98.8 miligramos de lactosa. Pueden aplicarse recubrimientos apropiados para aumentar el buen sabor o para retardar la absorción. Varias modificaciones de la invención además de aquellas mostradas y descritas en la presente serán evidentes por aquellas personas expertas en la técnica de la descripción que antecede. Estas modificaciones se destinan también a quedar dentro del alcance de las reivindicaciones anexas . La exposición que antecede incluye toda la información que se considere esencial para permitir que aquellas personas expertas en la técnica lleven a la práctica la invención reivindicada-. Debido a que las patentes o publicaciones citadas puedan proporcionar información útil adicional, estos materiales citados se incorporan en la presente por referencia en su totalidad.

Claims (14)

1. REIVINDICACIONES 1.- El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de descarboetoxiloratadina (DCL) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para la preparación de un medicamento para tratar asma alérgica en un ser humano, mientras que se evita la posibilidad concomitante de efectos secundarios per udiciales asociados con la administración de antihistaminas no sedantes.
2. 2.- El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el efecto secundario perjudicial es la arritmia cardíaca o la promoción de tumores .
3. 3.- El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el ser humano tiene una propensión más elevada que la normal para o la incidencia de cáncer.
4. 4.- .El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde se evita la interacción entre la DCL y una droga que inhibe el citocromo P450.
5. 5.- El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde la cantidad de DCL administrada es de aproximadamente 0.1 miligramos a menos de aproximadamente 10 miligramos por día.
6. 6 . - El uso de conformidad con la reivindicación 5, en donde la cantidad de DCL administrada es de aproximadamente 0.1 miligramos a aproximadamente 5 miligramos por día.
7. 7. - El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde la cantidad de la DCL o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra junto con un portador farmacéuticamente aceptable.
8. 8.- El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de descarboetoxiloratadina (DCL) o una sal farmacéuticamente aceptable de a misma, para la preparación de un medicamento para tratar retinopatía u otras enfermedades del vaso delgado asociadas con diabetes mellitus en un ser humano, mientras que se evita la posibilidad concomitante de efectos secundarios perjudiciales asociados con la administración de las antihistaminas no sedantes.
9. 9. - El uso de conformidad con la reivindicación 8 , en donde el efecto secundario perjudicial es la arritmia cardíaca o la promoción de tumores .
10. 10.- El uso de conformidad con la reivindicación 8, en donde el ser humano tiene una propensión más elevada que la normal para o la incidencia de cáncer.
11. 11.- El uso de conformidad con la reivindicación 8, en donde se evita la interacción entre la DCL y una droga que inhibe el citocromo P450.
12. 12.- El uso de conformidad con la reivindicación 8, en donde la cantidad de DCL administrada es de aproximadamente 0.1 miligramos a menos de aproximadamente 10 miligramos por día.
13. 13.- El uso de conformidad con la reivindicación 12, - en donde la cantidad de DCL administrada es de aproximadamente 0.1 miligramos a aproximadamente 5 miligramos por día.
14. 14.- El uso de conformidad con la reivindicación 8, en donde la cantidad de la DCL o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra junto con un portador farmacéuticamente aceptable.