JP2633201B2 - 新規セファロスポリン系抗生物質及びその製造方法 - Google Patents
新規セファロスポリン系抗生物質及びその製造方法Info
- Publication number
- JP2633201B2 JP2633201B2 JP6171073A JP17107394A JP2633201B2 JP 2633201 B2 JP2633201 B2 JP 2633201B2 JP 6171073 A JP6171073 A JP 6171073A JP 17107394 A JP17107394 A JP 17107394A JP 2633201 B2 JP2633201 B2 JP 2633201B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- compound
- hydrogen
- general formula
- amino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【産業上の利用分野】
【0001】本発明は抗生物質として有用な下記一般式
(I)の新規セファロスポリン化合物、薬剤学的に許容可
能なその無毒性塩、生理学的に加水分解可能なエステ
ル、水和物及び溶媒和物とこれらの異性体、これら化合
物の製造方法及びこれら化合物を含有する医薬組成物に
関するものである。
(I)の新規セファロスポリン化合物、薬剤学的に許容可
能なその無毒性塩、生理学的に加水分解可能なエステ
ル、水和物及び溶媒和物とこれらの異性体、これら化合
物の製造方法及びこれら化合物を含有する医薬組成物に
関するものである。
【化6】 [式中、R1は、水素又はアミノ保護基であり;R2およ
びR3は、同一又は異なって、各々水素又はヒドロキシ
保護基を示すか、R2およびR3と共に環式ジオール保護
基を形成することができ;R4は、水素又はカルボキシル
保護基であり;R5は、単独には水素、C1-4アルキル
基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基又はスル
ホメチル基を示し;R6は、単独には水素、アミノ基又は
置換されたアミノ基を示し;R7は、単独にC1-4アルキ
ル基、アミノ基又は置換されたアミノ基を示し;R5およ
びR6は、各々それらが結合している炭素と共に3乃至
7員の環を形成することができ;R6およびR7は、各々
それらが結合している炭素及び窒素原子とともに3乃至
7員のヘテロ環を形成することができ、これらヘテロ環
は任意に窒素及び/又は酸素等のヘテロ原子を更に含有
することができ、更にC1-4アルキル基、アミノ基又は
置換されたアミノ等の置換基を有することができ;Q
は、CH又はNである。]
びR3は、同一又は異なって、各々水素又はヒドロキシ
保護基を示すか、R2およびR3と共に環式ジオール保護
基を形成することができ;R4は、水素又はカルボキシル
保護基であり;R5は、単独には水素、C1-4アルキル
基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基又はスル
ホメチル基を示し;R6は、単独には水素、アミノ基又は
置換されたアミノ基を示し;R7は、単独にC1-4アルキ
ル基、アミノ基又は置換されたアミノ基を示し;R5およ
びR6は、各々それらが結合している炭素と共に3乃至
7員の環を形成することができ;R6およびR7は、各々
それらが結合している炭素及び窒素原子とともに3乃至
7員のヘテロ環を形成することができ、これらヘテロ環
は任意に窒素及び/又は酸素等のヘテロ原子を更に含有
することができ、更にC1-4アルキル基、アミノ基又は
置換されたアミノ等の置換基を有することができ;Q
は、CH又はNである。]
【0002】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】セファ
ロスポリン抗生物質は人体及び動物において病原性バク
テリアに対する疾病を治療するために使用され、特にペ
ニシリン化合物のような他の抗生物質に耐性のあるバク
テリアによる疾病の治療とペニシリン過敏性患者を治療
するに有用である。種々の場合においてグラム陽性及び
グラム陰性微生物等に全て活性を現す抗生物質を使用す
ることが望ましく、このようなセファロスポリン抗生物
質の抗微生物活性はセフェム環の3位又は7位の置換基
によって大きい影響を受けるということはよく知られて
いる事実である。従って広範囲なグラム陽性及びグラム
陰性菌に対し高い抗菌力を示し、更に種々のグラム陰性
菌によって生成されるβ−ラクタマゼに対し非常に安定
であるのみならず、生体内でも非常に安定した抗生物質
を発見しようとする試みによって今まで7−βアシルア
ミノ基及びセフェム環の3−位に多様な置換基が導入さ
れた多数のセファロスポリン抗生物質等が開発されてき
た。
ロスポリン抗生物質は人体及び動物において病原性バク
テリアに対する疾病を治療するために使用され、特にペ
ニシリン化合物のような他の抗生物質に耐性のあるバク
テリアによる疾病の治療とペニシリン過敏性患者を治療
するに有用である。種々の場合においてグラム陽性及び
グラム陰性微生物等に全て活性を現す抗生物質を使用す
ることが望ましく、このようなセファロスポリン抗生物
質の抗微生物活性はセフェム環の3位又は7位の置換基
によって大きい影響を受けるということはよく知られて
いる事実である。従って広範囲なグラム陽性及びグラム
陰性菌に対し高い抗菌力を示し、更に種々のグラム陰性
菌によって生成されるβ−ラクタマゼに対し非常に安定
であるのみならず、生体内でも非常に安定した抗生物質
を発見しようとする試みによって今まで7−βアシルア
ミノ基及びセフェム環の3−位に多様な置換基が導入さ
れた多数のセファロスポリン抗生物質等が開発されてき
た。
【0003】例えば、日本国特開昭54−9296号に
はセフェム環の3位に置換基Aを有する下記一般式(イ)
のセファロスポリン誘導体について非常に広範囲に開示
している。
はセフェム環の3位に置換基Aを有する下記一般式(イ)
のセファロスポリン誘導体について非常に広範囲に開示
している。
【化7】 上記日本公開特許明細書では3位の置換基Aに対し水
素、任意に置換できるアルキルオキシ又はアルケニルオ
キシ基、ハロゲン又は−CH2Y基(この場合、Yは水
素、ハロゲン又は−SR基を初めとし求親核性化合物の
残基を示す)と定義し、特にYが−SRである場合、R
は置換可能な5乃至8員複素環を含むように非常に広範
囲であり、包括的に記載されており、その具体的な例中
には置換可能なピリジル又はピリミジル等が言及されて
いるが、前述した上記本発明のように四級形態(quatern
ary type)の3置換された4−アミノピリミジニウム基
に対しては全然言及又は例示されていない。
素、任意に置換できるアルキルオキシ又はアルケニルオ
キシ基、ハロゲン又は−CH2Y基(この場合、Yは水
素、ハロゲン又は−SR基を初めとし求親核性化合物の
残基を示す)と定義し、特にYが−SRである場合、R
は置換可能な5乃至8員複素環を含むように非常に広範
囲であり、包括的に記載されており、その具体的な例中
には置換可能なピリジル又はピリミジル等が言及されて
いるが、前述した上記本発明のように四級形態(quatern
ary type)の3置換された4−アミノピリミジニウム基
に対しては全然言及又は例示されていない。
【0004】一方、ミツヨシ等のヨーロッパ特許出願第
87304896.1号には下記一般式(ロ)で表示され
るセファロスポリン化合物が記述されている。
87304896.1号には下記一般式(ロ)で表示され
るセファロスポリン化合物が記述されている。
【化8】 [式中、R4は、保護できるアミノを示し、R5は、下記
一般式(ロ−1)又は(ロ−2)を示し、
一般式(ロ−1)又は(ロ−2)を示し、
【化9】 R6は、低級アルケニル、置換可能な5又は6員窒素含
有複素環基、アシルアミノ又は置換可能な低級アルキル
基を示し、R7及びR8は、同一又は異なって、各々水
素、低級アルキル、アミノ、アシルアミノ、カルボキシ
ル、カバモイル、チオカバモイル又は低級アルコキシカ
ルボニル基であり、R9及びR10は、各々低級アルキル
であり、V'及びW'は同一又は異なって、−CH=又は
−N=基を示す。]
有複素環基、アシルアミノ又は置換可能な低級アルキル
基を示し、R7及びR8は、同一又は異なって、各々水
素、低級アルキル、アミノ、アシルアミノ、カルボキシ
ル、カバモイル、チオカバモイル又は低級アルコキシカ
ルボニル基であり、R9及びR10は、各々低級アルキル
であり、V'及びW'は同一又は異なって、−CH=又は
−N=基を示す。]
【0005】上記日本公開特許明細書ではC−3位の置
換体として上記一般式(ロ−1)、(ロ−2)等を含む多様
なヘテロ環残基を提示しており、これらは水素、低級ア
ルキル、アミノ基等に置換されることができると包括的
に記載しているが、アルキル基に置換されたピリミジニ
ウムチオメチル基に対し例示しているだけで、前述した
公知技術等と同じく4位にアミノ基を有する3置換され
たピリミジニウムチオメチル基とは完全に区別される。
換体として上記一般式(ロ−1)、(ロ−2)等を含む多様
なヘテロ環残基を提示しており、これらは水素、低級ア
ルキル、アミノ基等に置換されることができると包括的
に記載しているが、アルキル基に置換されたピリミジニ
ウムチオメチル基に対し例示しているだけで、前述した
公知技術等と同じく4位にアミノ基を有する3置換され
たピリミジニウムチオメチル基とは完全に区別される。
【0006】故に、本発明者等はより強力な抗微生物活
性と広範囲な抗菌スペクトルを有するセファロスポリン
抗生物質について鋭意研究を行った結果、C−3位に多
様な4,6−ジアミノピリミジニウム残基を有する下記
一般式(ハ)のセファロスポリン化合物等の開発に成功し
た(大韓民国特許第47728号(特許出願公告第91
−8376号)、大韓民国特許第47783号(特許出
願公告第91−7980号)、大韓民国特許第4775
5号(特許出願公告第91−8374号)及び大韓民国
特許第47756号(特許出願公告第91−8375
号)等参照)。
性と広範囲な抗菌スペクトルを有するセファロスポリン
抗生物質について鋭意研究を行った結果、C−3位に多
様な4,6−ジアミノピリミジニウム残基を有する下記
一般式(ハ)のセファロスポリン化合物等の開発に成功し
た(大韓民国特許第47728号(特許出願公告第91
−8376号)、大韓民国特許第47783号(特許出
願公告第91−7980号)、大韓民国特許第4775
5号(特許出願公告第91−8374号)及び大韓民国
特許第47756号(特許出願公告第91−8375
号)等参照)。
【化10】 [式中、R11は、C1-4アルキル、C3-4アルケニル、C
3-4アルキニル又はC(RA)(R8)COOHであり、R12
は、C1-4アルキル、C3-4アルケニル、C3-4シクロア
ルキル基、非置換又は置換されたアミノ基、又は非置換
又は置換されたフェニル基であり、R13は、水素又はC
1-4のアルキル基を示し、Q"は、CH又はNである。]
3-4アルキニル又はC(RA)(R8)COOHであり、R12
は、C1-4アルキル、C3-4アルケニル、C3-4シクロア
ルキル基、非置換又は置換されたアミノ基、又は非置換
又は置換されたフェニル基であり、R13は、水素又はC
1-4のアルキル基を示し、Q"は、CH又はNである。]
【0007】しかし、上記本発明者等による先行特許明
細書においては、C−3位には四級形態を有する置換さ
れたアミノピリピジニウムチオメチル基を含む化合物等
を記載しているが、本発明で記述している7β−位に
(Z)−2−(2−アミノチアゾル−4−イル)−2−(α
−カルボキシ置換されたフェニルメトキシイミノ)アセ
トアミド基を包含することができる化合物については全
然言及又は開示していない。
細書においては、C−3位には四級形態を有する置換さ
れたアミノピリピジニウムチオメチル基を含む化合物等
を記載しているが、本発明で記述している7β−位に
(Z)−2−(2−アミノチアゾル−4−イル)−2−(α
−カルボキシ置換されたフェニルメトキシイミノ)アセ
トアミド基を包含することができる化合物については全
然言及又は開示していない。
【0008】一方、PCT/JP86/00140号に
は下記一般式(ニ)のセフェム化合物が記述されている。
は下記一般式(ニ)のセフェム化合物が記述されている。
【化11】 [式中、R14は、水素又はアミノ保護基であり、R15お
よびR16は、水素、メチル基、カルボキシル基、保護さ
れたカルボキシル基又は酸素原子を示し、R17のR
18は、水素又は酸素原子を示し、R19は、水素又はカル
ボキシル保護基であり、a,b,cは0又は1の定数であ
り、Xは水素、ヒドロキシル基又は次式:
よびR16は、水素、メチル基、カルボキシル基、保護さ
れたカルボキシル基又は酸素原子を示し、R17のR
18は、水素又は酸素原子を示し、R19は、水素又はカル
ボキシル保護基であり、a,b,cは0又は1の定数であ
り、Xは水素、ヒドロキシル基又は次式:
【化12】 を有する。]
【0009】上記PCT出願明細書においては7β−位
には本発明に記載されている(Z)−2−(2−アミノチ
アゾル−4−イル)−2−(α−カルボキシ置換されたフ
ェニルメトキシイミノ)アセトアミド基を包含し得るよ
うに広範囲に記載されおり、C−3位にはヘテロシクロ
チオメチル基、特にトリアゾロピリミジルチオメチル基
又はチアゾロピリミジルチオメチル基等について広範囲
に開示しているが、本発明のような四級形態の4−アミ
ノ−3−置換されたピリミジニウムチオメチル基は全然
異なる構造を有しており、更にこれら構造を包含するこ
とができるとの提示や言及も全然無い。
には本発明に記載されている(Z)−2−(2−アミノチ
アゾル−4−イル)−2−(α−カルボキシ置換されたフ
ェニルメトキシイミノ)アセトアミド基を包含し得るよ
うに広範囲に記載されおり、C−3位にはヘテロシクロ
チオメチル基、特にトリアゾロピリミジルチオメチル基
又はチアゾロピリミジルチオメチル基等について広範囲
に開示しているが、本発明のような四級形態の4−アミ
ノ−3−置換されたピリミジニウムチオメチル基は全然
異なる構造を有しており、更にこれら構造を包含するこ
とができるとの提示や言及も全然無い。
【0010】なお、ヨーロッパ特許出願第873085
25.2号には下記一般式(ホ)のセフェム化合物等につ
いて開示している。
25.2号には下記一般式(ホ)のセフェム化合物等につ
いて開示している。
【化13】 [式中、R24は、水素又は1乃至3個のハロゲン原子に
置換されたC1-4アルキル基を示し、R25及びR26は、
水素又はカルボキシル保護基であり、R27は、水素又は
アミノ保護基を示し、R28及びR29は、ヒドロキシ又は
置換されたヒドロキシ基又はR28及びR29は、共に環式
保護されたジオル基を示し、ZはS又はS−>Oであ
り、点線は2−セフェム又は3−セフェム化合物を示
す。]しかし、上記ヨーロッパ特許でもC3−位に導入さ
れた置換基は本発明のC−3置換基とは相違している。
置換されたC1-4アルキル基を示し、R25及びR26は、
水素又はカルボキシル保護基であり、R27は、水素又は
アミノ保護基を示し、R28及びR29は、ヒドロキシ又は
置換されたヒドロキシ基又はR28及びR29は、共に環式
保護されたジオル基を示し、ZはS又はS−>Oであ
り、点線は2−セフェム又は3−セフェム化合物を示
す。]しかし、上記ヨーロッパ特許でもC3−位に導入さ
れた置換基は本発明のC−3置換基とは相違している。
【0011】故に、本発明者等は前述した大韓民国特許
第47728号、第47754号、第47755号及び
第47756号等に言及された化合物等、即ちC−3位
に両電荷を持つ構造を有する任意に置換されたピリミジ
ニウムチオメチル基を導入したセファロスポリン化合物
等が高い抗菌力を有するとの事実に基づいてより高い抗
菌力を有する化合物を開発することを試みた。
第47728号、第47754号、第47755号及び
第47756号等に言及された化合物等、即ちC−3位
に両電荷を持つ構造を有する任意に置換されたピリミジ
ニウムチオメチル基を導入したセファロスポリン化合物
等が高い抗菌力を有するとの事実に基づいてより高い抗
菌力を有する化合物を開発することを試みた。
【0012】このような試みの一環としてC−3位にこ
れら置換基を固定させたままC−7位に新しい置換基を
導入しようとの試みを重ねた結果、7−β位に(Z)−2
−(2−アミノチアゾル−4−イル)−2−(α−カルボ
キシ置換されたフェニルメトキシイミノ)アセトアミド
基を有すると同時にC−3位に3−置換された4−アミ
ノピリミジニウムチオメチル基が導入されたセファロス
ポリン化合物がβ−ラクタマゼを生成するグラム陰性菌
を含めて広範囲な病原菌に対し強力な抗菌活性を示すだ
けでなく、更に優れた薬動力学的特性を有するとの事実
を明らかにし、本発明を完成するに至った。
れら置換基を固定させたままC−7位に新しい置換基を
導入しようとの試みを重ねた結果、7−β位に(Z)−2
−(2−アミノチアゾル−4−イル)−2−(α−カルボ
キシ置換されたフェニルメトキシイミノ)アセトアミド
基を有すると同時にC−3位に3−置換された4−アミ
ノピリミジニウムチオメチル基が導入されたセファロス
ポリン化合物がβ−ラクタマゼを生成するグラム陰性菌
を含めて広範囲な病原菌に対し強力な抗菌活性を示すだ
けでなく、更に優れた薬動力学的特性を有するとの事実
を明らかにし、本発明を完成するに至った。
【0013】本発明は7−β位に(Z)−2−(2−アミ
ノチアゾル−4−イル)−2−(α−カルボキシ置換され
たフェニルメトキシイミノ基を有すると同時にC−3位
に(3置換された4−アミノピリミジニウム)チオメチル
基が導入された強力な微生物活性と広範囲な抗菌スペク
トル及び優れた薬動力学的特性を有する下記一般式(I)
のセファロスポリン抗生物質を提供することを目的とす
る。
ノチアゾル−4−イル)−2−(α−カルボキシ置換され
たフェニルメトキシイミノ基を有すると同時にC−3位
に(3置換された4−アミノピリミジニウム)チオメチル
基が導入された強力な微生物活性と広範囲な抗菌スペク
トル及び優れた薬動力学的特性を有する下記一般式(I)
のセファロスポリン抗生物質を提供することを目的とす
る。
【化14】 [式中、R1乃至R7及びQは、前述した通りである。]
【0014】本発明による一般式(I)の化合物は幾何異
性体としてその中にはsyn−異性体又はsyn−異性体を9
0%以上含有するsyn及びanti−異性体の混合物も包含
され、更に一般式(I)化合物の水和物及び溶媒和物も本
発明の範囲に含まれる。なお、一般式(I)の化合物にお
いてアミノチアゾル基はアミノチアゾリン基とトートマ
ーを形成することができるのでこのような互変異性体も
本発明の範囲に含まれる。
性体としてその中にはsyn−異性体又はsyn−異性体を9
0%以上含有するsyn及びanti−異性体の混合物も包含
され、更に一般式(I)化合物の水和物及び溶媒和物も本
発明の範囲に含まれる。なお、一般式(I)の化合物にお
いてアミノチアゾル基はアミノチアゾリン基とトートマ
ーを形成することができるのでこのような互変異性体も
本発明の範囲に含まれる。
【化15】
【0015】本発明における一般式(I)の化合物の置換
基の定義において、R1及びR4は、望ましくは水素であ
り、R2及びR3は、各々同一又は異なって、望ましくは
水素又はアセチル基である。R5は、望ましくは水素、
メチル基、カルボキシル基又はスルホメチル基であり、
R6は、望ましくは水素又はアミノ基であり、R7は望ま
しくはメチル基又はアミノ基である。なお、R5及びR6
は、それらが結合している炭素と共に形成することがで
きる環の望ましい例はシクロペンタン又はシクロヘキサ
ンであり、R6及びR7が、各々それらが結合している炭
素及び窒素原子と共に形成することができるヘテロ環の
望ましい例はイミダゾル又はトリアゾルであり、この際
これらヘテロ環が有し得る望ましい置換基の例はメチル
又はアミノ基である。
基の定義において、R1及びR4は、望ましくは水素であ
り、R2及びR3は、各々同一又は異なって、望ましくは
水素又はアセチル基である。R5は、望ましくは水素、
メチル基、カルボキシル基又はスルホメチル基であり、
R6は、望ましくは水素又はアミノ基であり、R7は望ま
しくはメチル基又はアミノ基である。なお、R5及びR6
は、それらが結合している炭素と共に形成することがで
きる環の望ましい例はシクロペンタン又はシクロヘキサ
ンであり、R6及びR7が、各々それらが結合している炭
素及び窒素原子と共に形成することができるヘテロ環の
望ましい例はイミダゾル又はトリアゾルであり、この際
これらヘテロ環が有し得る望ましい置換基の例はメチル
又はアミノ基である。
【0016】上記一般式(I)において、3,4−置換さ
れたフェニル基が結合している炭素は非対称中心であ
り、このような化合物等は部分立体異性体(diastereome
r)を形成するようになるが、これら化合物各々の部分立
体異性体及びこれらの混合物も更に本発明に含まれる。
この外にこれら混合物はトートマー(tautomer)を形成す
ることができるが、これらトートマーも本発明に含まれ
る。
れたフェニル基が結合している炭素は非対称中心であ
り、このような化合物等は部分立体異性体(diastereome
r)を形成するようになるが、これら化合物各々の部分立
体異性体及びこれらの混合物も更に本発明に含まれる。
この外にこれら混合物はトートマー(tautomer)を形成す
ることができるが、これらトートマーも本発明に含まれ
る。
【0017】一般式(I)の化合物の薬剤学的に許容され
る無毒性塩は塩酸、臭素酸、燐酸、硫酸のような無機酸
との塩、アセト酸、トリフルオロアセト酸、クエン酸、
ギ酸、マレイン酸、シュウ酸、コハク酸、安息香酸、酒
石酸、フマル酸、マンデル酸、アスコルビン酸、リンゴ
酸のような有機カルボン酸又はメタンスルホン酸、p−
トルエンスルホン酸のようなスルホン酸との塩及びペニ
シリンとセファロスポリン技術分野において知られ、使
用されている他の酸等との塩を含む。これら酸付加塩等
は通常の技術によって製造される。又は一般式(I)の化
合物は塩基と無毒性塩を形成することもできる。この
際、使用される塩基としてはアルカリ金属水酸化物類
(例:水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム)、アルカリ
土類金属水酸化物類(例:水酸化カルシウム)、重炭酸ナ
トリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸カルシウム等のような無機塩基とアミノ酸の
ような有機塩基が含まれる。
る無毒性塩は塩酸、臭素酸、燐酸、硫酸のような無機酸
との塩、アセト酸、トリフルオロアセト酸、クエン酸、
ギ酸、マレイン酸、シュウ酸、コハク酸、安息香酸、酒
石酸、フマル酸、マンデル酸、アスコルビン酸、リンゴ
酸のような有機カルボン酸又はメタンスルホン酸、p−
トルエンスルホン酸のようなスルホン酸との塩及びペニ
シリンとセファロスポリン技術分野において知られ、使
用されている他の酸等との塩を含む。これら酸付加塩等
は通常の技術によって製造される。又は一般式(I)の化
合物は塩基と無毒性塩を形成することもできる。この
際、使用される塩基としてはアルカリ金属水酸化物類
(例:水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム)、アルカリ
土類金属水酸化物類(例:水酸化カルシウム)、重炭酸ナ
トリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸カルシウム等のような無機塩基とアミノ酸の
ような有機塩基が含まれる。
【0018】一般式(I)の化合物の生理学的加水分解可
能なエステルの例としてはインダニル、プタリジル、メ
トキシメチル、ピバロイルオキシメチル、グリシルオキ
シメチル、フェニルグリシルオキシメチル、5−メチル
−2−オキソ−1,3−ジオキソラン−4−イルメチル
エステル及びペニシリンとセファロスポリン技術分野で
知られ使用されている他の生理学的に加水分解可能なエ
ステルが含まれる。このようなエステルは公知の方法に
よって製造することができる。
能なエステルの例としてはインダニル、プタリジル、メ
トキシメチル、ピバロイルオキシメチル、グリシルオキ
シメチル、フェニルグリシルオキシメチル、5−メチル
−2−オキソ−1,3−ジオキソラン−4−イルメチル
エステル及びペニシリンとセファロスポリン技術分野で
知られ使用されている他の生理学的に加水分解可能なエ
ステルが含まれる。このようなエステルは公知の方法に
よって製造することができる。
【0019】本発明による下記一般式(I)の化合物、薬
剤学的許容可能なその無毒性塩、生理学的加水分解可能
なそのエステル、水和物又は溶媒和物は下記一般式(II)
の化合物を溶媒の存在下で下記一般式(III)の化合物と
反応させ、必要であれば反応前や後にアミノ保護基又は
カルボキシ保護基を除去するか、S−オキシド[S−>
(O)m]を還元させることを特徴とする方法によって製造
することができる。
剤学的許容可能なその無毒性塩、生理学的加水分解可能
なそのエステル、水和物又は溶媒和物は下記一般式(II)
の化合物を溶媒の存在下で下記一般式(III)の化合物と
反応させ、必要であれば反応前や後にアミノ保護基又は
カルボキシ保護基を除去するか、S−オキシド[S−>
(O)m]を還元させることを特徴とする方法によって製造
することができる。
【化16】 [式中、R1−R7及びQは、前述した通りであり、R8
は、水素又はカルボキシル保護基であり、Lは、離脱基
であり、mは0又は1である。]
は、水素又はカルボキシル保護基であり、Lは、離脱基
であり、mは0又は1である。]
【0020】上記式でアミノ保護基であるR1はアシ
ル、置換又は非置換されたアリール(低級)アルキル(例:
ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、4
−メトキシベンジル等)、ハロ(低級)アルキル(例:トリ
クロロメチル、トリクロロエチル等)、テトラヒドロピ
ラニル、置換されたフェニルチオ、置換されたアルキリ
デン、置換されたアリールアルキリデン等のような通常
のアミノ保護基を言う。アミノ保護基として適当なアシ
ルは脂肪族及び芳香族アシル基又は複素環を有するアシ
ル基であることができる。このようなアシル基の例とし
てはC1-6の低級アルカノイル(例:ホルミル、アセチル
等)、C2-6のアルコキシカルボニル(例:メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル等)、低級アルカンスルホニ
ル(例:メタンスルホニル、エタンスルホニル等)、又は
アル(低級)アルコキシカルボニル(例:ベンジルオキシカ
ルボニル等)等を挙げることができる。上述したアシル
は1乃至3個のハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ
等のような適当な置換基を有することができる。これ以
外にシラン、ボロン、燐化合物とアミノ基の反応生成物
もアミノ保護基になることができる。カルボキシル保護
基であるR4又はR8は通常、温和な条件で容易に除去さ
れるものであれば適当であり、その例としては(低級)ア
ルキルエステル(例:メチルエステル、t−ブチルエステ
ル等)、(低級)アルケニルエステル(例:ビニルエステ
ル、アリルエステル等)、(低級)アルコキシ(低級)アル
キルエステル(例:メトキシメチルエステル等)、(低級)
アルキルチオ(低級)アルキルエステル(例:メチルチオメ
チルエステル等)、ハロ(低級)アルキルエステル(例:2,
2,2−トリクロロエチルエステル等)、置換又は非置換
されたアルアルキルエステル(例:ベンジルエステル、P
−ニトロベンジルエステル、P−メトキシベンジルエス
テル等)又はシリルエステル等がある。
ル、置換又は非置換されたアリール(低級)アルキル(例:
ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、4
−メトキシベンジル等)、ハロ(低級)アルキル(例:トリ
クロロメチル、トリクロロエチル等)、テトラヒドロピ
ラニル、置換されたフェニルチオ、置換されたアルキリ
デン、置換されたアリールアルキリデン等のような通常
のアミノ保護基を言う。アミノ保護基として適当なアシ
ルは脂肪族及び芳香族アシル基又は複素環を有するアシ
ル基であることができる。このようなアシル基の例とし
てはC1-6の低級アルカノイル(例:ホルミル、アセチル
等)、C2-6のアルコキシカルボニル(例:メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル等)、低級アルカンスルホニ
ル(例:メタンスルホニル、エタンスルホニル等)、又は
アル(低級)アルコキシカルボニル(例:ベンジルオキシカ
ルボニル等)等を挙げることができる。上述したアシル
は1乃至3個のハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ
等のような適当な置換基を有することができる。これ以
外にシラン、ボロン、燐化合物とアミノ基の反応生成物
もアミノ保護基になることができる。カルボキシル保護
基であるR4又はR8は通常、温和な条件で容易に除去さ
れるものであれば適当であり、その例としては(低級)ア
ルキルエステル(例:メチルエステル、t−ブチルエステ
ル等)、(低級)アルケニルエステル(例:ビニルエステ
ル、アリルエステル等)、(低級)アルコキシ(低級)アル
キルエステル(例:メトキシメチルエステル等)、(低級)
アルキルチオ(低級)アルキルエステル(例:メチルチオメ
チルエステル等)、ハロ(低級)アルキルエステル(例:2,
2,2−トリクロロエチルエステル等)、置換又は非置換
されたアルアルキルエステル(例:ベンジルエステル、P
−ニトロベンジルエステル、P−メトキシベンジルエス
テル等)又はシリルエステル等がある。
【0021】ヒドロキシ保護基であるR2及びR3はアシ
ル基[例えば、ホルミル基又は−CORa基(例:アセチル
基、ここでRaはC1-8のアルキル基)]、アルコキシカル
ボニル基[例:−CO2Ra(RaはC1-8のアルキル基)]、
シリル基(例:(C1-4アルキル)シリル(例:トリメチルシ
リル又はt−ブチルメチルシリル)]、又は硼酸塩[−B
(ORb)2]又はホスェート[−P(O)(ORb)2]基(ここで
RbはC1-4アルキル基)等があり、R2及びR3が共に形
成することができる環式ジオル保護基はC1-20のアルキ
リデンジオキシ基(例:メチレンジオキシ、エチレンジオ
キシ又はイソプロピリデンジオキシ基)、1個又はそれ
以上の置換基を有するアルキリデンジオキシ(例:メトキ
シメチレンジオキシ、ジフェニルメチレンジオキシ又は
カルボニルジオキシ)、環式硼酸塩基(例:−OB(OH)
O)−)、環式ホスフェート基(例:−OP(O)(OH)O
−、又は−OP(O)(ORb)O−、Rbは前述したものと
同一)又はジ(C1-4アルキル)シリルジオキシ基(例:ジメ
チルシリルジオキシ基)等がある。
ル基[例えば、ホルミル基又は−CORa基(例:アセチル
基、ここでRaはC1-8のアルキル基)]、アルコキシカル
ボニル基[例:−CO2Ra(RaはC1-8のアルキル基)]、
シリル基(例:(C1-4アルキル)シリル(例:トリメチルシ
リル又はt−ブチルメチルシリル)]、又は硼酸塩[−B
(ORb)2]又はホスェート[−P(O)(ORb)2]基(ここで
RbはC1-4アルキル基)等があり、R2及びR3が共に形
成することができる環式ジオル保護基はC1-20のアルキ
リデンジオキシ基(例:メチレンジオキシ、エチレンジオ
キシ又はイソプロピリデンジオキシ基)、1個又はそれ
以上の置換基を有するアルキリデンジオキシ(例:メトキ
シメチレンジオキシ、ジフェニルメチレンジオキシ又は
カルボニルジオキシ)、環式硼酸塩基(例:−OB(OH)
O)−)、環式ホスフェート基(例:−OP(O)(OH)O
−、又は−OP(O)(ORb)O−、Rbは前述したものと
同一)又はジ(C1-4アルキル)シリルジオキシ基(例:ジメ
チルシリルジオキシ基)等がある。
【0022】上記のアミノ保護基、ヒドロキシ保護基、
環式ジオール保護基及びカルボキシル保護基は加水分
解、還元等の温和な反応条件下で容易に除去され、遊離
アミノ基、ヒドロキシ又はカルボキシル基を形成するこ
とができるものであって、一般式(I)の化合物の化学的
性質によって適切に選択し使用する。離脱基Lは、例え
ば、塩素、フッ素等のハロゲン、アセトキシ等の(低級)
アルカノイルオキシ、メタンスルホニルオキシ等の(低
級)アルカンスルホニルオキシ、パラトルエンスルホニ
ルオキシ等のアレーンスルホニルオキシ又はアルコキシ
カルボニルオキシである。
環式ジオール保護基及びカルボキシル保護基は加水分
解、還元等の温和な反応条件下で容易に除去され、遊離
アミノ基、ヒドロキシ又はカルボキシル基を形成するこ
とができるものであって、一般式(I)の化合物の化学的
性質によって適切に選択し使用する。離脱基Lは、例え
ば、塩素、フッ素等のハロゲン、アセトキシ等の(低級)
アルカノイルオキシ、メタンスルホニルオキシ等の(低
級)アルカンスルホニルオキシ、パラトルエンスルホニ
ルオキシ等のアレーンスルホニルオキシ又はアルコキシ
カルボニルオキシである。
【0023】上記一般式(II)の化合物の構造で点線が
示す意味は一般式(II)の化合物が単独で下記一般式(II
−a)の化合物、又は下記一般式(II−b)の化合物各々を
示すか、一般式(II−a)の化合物と一般式(II−b)の化合
物の混合物であることを意味する。
示す意味は一般式(II)の化合物が単独で下記一般式(II
−a)の化合物、又は下記一般式(II−b)の化合物各々を
示すか、一般式(II−a)の化合物と一般式(II−b)の化合
物の混合物であることを意味する。
【化17】 [式中、m、R1、R2、R3、R4、R8、Q及びLは前述
した通りである。]
した通りである。]
【0024】本発明の出発物質である一般式(II)の化
合物は公知の化合物であって次の反応式によって製造す
ることができる。即ち、下記一般式(IV)の化合物又は
その塩をアシル化剤に活性化させ、次いで下記一般式
(V)の化合物と反応させることによって製造することが
できる。
合物は公知の化合物であって次の反応式によって製造す
ることができる。即ち、下記一般式(IV)の化合物又は
その塩をアシル化剤に活性化させ、次いで下記一般式
(V)の化合物と反応させることによって製造することが
できる。
【化18】 [式中、R1、R2、R3、R4、R8、Q、m及びLは、前
述した通りである。]
述した通りである。]
【0025】上記一般式(V)の化合物で点線が示す意味
は一般式(V)の化合物が単独で下記一般式(V−a)の化
合物又は一般式(V−b)の化合物の各々を示すか、一般
式(V−a)の化合物と一般式(V−b)の化合物の混合物で
あることを示す。
は一般式(V)の化合物が単独で下記一般式(V−a)の化
合物又は一般式(V−b)の化合物の各々を示すか、一般
式(V−a)の化合物と一般式(V−b)の化合物の混合物で
あることを示す。
【化19】 [式中、m、R8及びLは、前述した通りである。]
【0026】上記一般式(1)の化合物を製造する場合
に、一般式(II)の化合物のアミノ保護基やカルボキシ保
護基はセファロスポリン分野で広く知られている通常の
方法により除去することができる。即ち、加水分解又は
還元によって保護基を除去することができ、保護基とし
てアミノ基を包含する場合にはアミノハロゲン化及びア
ミノエーテル化を経て加水分解することが望ましい。酸
加水分解はトリ(ジ)フェニルメチル基又はアルコキシカ
ルボニル基の除去に有用であり、蟻酸、トリフルオロ酢
酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸又は塩酸等の無
機酸を使用して行う。本発明で使用される一般式(III)
の化合物は本発明者らによる大韓民国特許出願第92−
25647号、第92−25307号、第92−247
35号、第92−15176号等に記載された方法によ
って製造することができる。
に、一般式(II)の化合物のアミノ保護基やカルボキシ保
護基はセファロスポリン分野で広く知られている通常の
方法により除去することができる。即ち、加水分解又は
還元によって保護基を除去することができ、保護基とし
てアミノ基を包含する場合にはアミノハロゲン化及びア
ミノエーテル化を経て加水分解することが望ましい。酸
加水分解はトリ(ジ)フェニルメチル基又はアルコキシカ
ルボニル基の除去に有用であり、蟻酸、トリフルオロ酢
酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸又は塩酸等の無
機酸を使用して行う。本発明で使用される一般式(III)
の化合物は本発明者らによる大韓民国特許出願第92−
25647号、第92−25307号、第92−247
35号、第92−15176号等に記載された方法によ
って製造することができる。
【0027】一方、本発明で一般式(II)の化合物のC−
3位に一般式(III)の化合物を置換させ一般式(I)の化
合物を製造するとき、溶媒としてはN,N−ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチル
アセトアミド等又はメタノールのような極性溶媒を使用
することができる。反応温度は10℃乃至80℃、望ま
しくは20℃乃至40℃程度の範囲が適当であり、一般
式(III)の化合物は一般式(II)の化合物に対し、0.5乃
至2当量、望ましくは0.9乃至1.1当量を使用するこ
とができる。上記反応の反応生成物から再結晶化、イオ
ン泳動法、シリカゲルカラムクロマトグラフィ又はイオ
ン交換樹脂クロマトグラフィ等のような種々の方法によ
って所望の一般式(I)の化合物を分離又は精製すること
ができる。
3位に一般式(III)の化合物を置換させ一般式(I)の化
合物を製造するとき、溶媒としてはN,N−ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチル
アセトアミド等又はメタノールのような極性溶媒を使用
することができる。反応温度は10℃乃至80℃、望ま
しくは20℃乃至40℃程度の範囲が適当であり、一般
式(III)の化合物は一般式(II)の化合物に対し、0.5乃
至2当量、望ましくは0.9乃至1.1当量を使用するこ
とができる。上記反応の反応生成物から再結晶化、イオ
ン泳動法、シリカゲルカラムクロマトグラフィ又はイオ
ン交換樹脂クロマトグラフィ等のような種々の方法によ
って所望の一般式(I)の化合物を分離又は精製すること
ができる。
【0028】上述した通り、一般式(I)の化合物は種々
のグラム陽性及びグラム陰性菌を含む病原菌に対し広範
囲な抗菌スペクトラム及びより強力な抗微生物活性を示
し、この活性はβ−ラクタマゼを生成する多くのグラム
陰性菌にも適用されるので人間を含む動物のバクテリア
感染に対する予防及び治療用に効果的に使用することが
できる。
のグラム陽性及びグラム陰性菌を含む病原菌に対し広範
囲な抗菌スペクトラム及びより強力な抗微生物活性を示
し、この活性はβ−ラクタマゼを生成する多くのグラム
陰性菌にも適用されるので人間を含む動物のバクテリア
感染に対する予防及び治療用に効果的に使用することが
できる。
【0029】本発明における一般式(I)の化合物は知ら
れている製薬用担体と賦形剤を用いる公知の方法で製剤
化され、単位容量形態又は多容量容器に入れることがで
きる。製剤形態はオイル又は水性媒質中の溶液、懸濁液
又は乳化液形態であることができ、通常の分散剤、懸濁
剤又は安定化剤を含有することができる。更に、例えば
無菌、発熱物質が除去された水で使用前に溶解して使用
する乾燥粉末の形態であることもできる。一般式(I)の
化合物は更にココアバター又はその他グリセリドのよう
な通常のざ薬基材を用いてざ薬に製剤されることもでき
る。必要により本発明の化合物はペニシリン又はセファ
ロスポリンのような他の抗菌剤と組み合わせて投与する
こともできる。
れている製薬用担体と賦形剤を用いる公知の方法で製剤
化され、単位容量形態又は多容量容器に入れることがで
きる。製剤形態はオイル又は水性媒質中の溶液、懸濁液
又は乳化液形態であることができ、通常の分散剤、懸濁
剤又は安定化剤を含有することができる。更に、例えば
無菌、発熱物質が除去された水で使用前に溶解して使用
する乾燥粉末の形態であることもできる。一般式(I)の
化合物は更にココアバター又はその他グリセリドのよう
な通常のざ薬基材を用いてざ薬に製剤されることもでき
る。必要により本発明の化合物はペニシリン又はセファ
ロスポリンのような他の抗菌剤と組み合わせて投与する
こともできる。
【0030】本発明の化合物を単位容量形態に剤型化す
る場合、この単位容量形態が一般式(I)化合物の活性成
分を約50乃至1,500mg含有するのが好ましい。一
般式(I)化合物の投与量は患者の体重、年齢及び疾病の
特殊な性質と重篤性のような要因によって医師の処方に
従う。しかし、成人治療に必要な投与量は投与の頻度と
経路とによって通常一日に約500乃至5,000mgの
範囲である。成人に筋肉内又は静脈内投与時、単位投与
量に分割して一日に通常約150乃至3,000mgの総
投与量であれば充分であるが、一部の菌株の感染の場
合、更に高い一日投与量が望ましいことがある。
る場合、この単位容量形態が一般式(I)化合物の活性成
分を約50乃至1,500mg含有するのが好ましい。一
般式(I)化合物の投与量は患者の体重、年齢及び疾病の
特殊な性質と重篤性のような要因によって医師の処方に
従う。しかし、成人治療に必要な投与量は投与の頻度と
経路とによって通常一日に約500乃至5,000mgの
範囲である。成人に筋肉内又は静脈内投与時、単位投与
量に分割して一日に通常約150乃至3,000mgの総
投与量であれば充分であるが、一部の菌株の感染の場
合、更に高い一日投与量が望ましいことがある。
【0031】本発明における一般式(I)の化合物及びそ
の無毒性塩(望ましくはアルカリ金属塩、アルカリ土類
金属塩、無機酸塩、有機酸塩及びアミノ酸との塩)は種
々のグラム陽性及びグラム陰性菌を含む広範囲な病原性
菌に対し強力な抗微生物活性を示すので人を含む動物の
バクテリア感染による疾病の予防及び治療に非常に有用
である。
の無毒性塩(望ましくはアルカリ金属塩、アルカリ土類
金属塩、無機酸塩、有機酸塩及びアミノ酸との塩)は種
々のグラム陽性及びグラム陰性菌を含む広範囲な病原性
菌に対し強力な抗微生物活性を示すので人を含む動物の
バクテリア感染による疾病の予防及び治療に非常に有用
である。
【0032】本発明における主要な化合物の例等を下記
表1に整理して示した。
表1に整理して示した。
【化20】
【0033】
【表1】
【0034】
【表2】
【0035】以下、本発明を製造例及び実施例によって
更に詳細に説明するが、これら実施例によって本発明の
技術的範囲が制限されるものではない。 製造例1:2−ブロモ−2−(3,4,0−イソプロピリデ
ンジオキシフェニル)酢酸ジフェニルメチルエステルの
合成 イ.2−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキ
シ−1,1,1−トリクロロエタンの合成 1,2−ジヒドロキシベンゼン440gをエチレンジクロ
ライド1lに溶かした溶液にトリクロロアセトアルデヒ
ド水和物1036gを添加した後反応液の温度を0℃に
冷却し、トリエチルアミン102gを緩やかに滴加し
た。反応液の温度を常温に上昇させ約20分間撹拌した
後50℃まで加熱し、この温度を維持しながら3時間撹
拌した。反応が完結された後減圧蒸留してエチレンジク
ロライドを除去した残査をエチルアセテート4lに溶か
し、0.5N−塩酸水溶液2400mlと飽和塩水2lで順
次洗滌した後無水硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧蒸
留して溶媒を除去し、標題化合物540gを得た。 NMR(δ,アセトン−d6):5.2(d,1H),6.0(d,1
H),6.8(d,1H),7.2(dd,1H),7.2(d,1H),7.
9(s,1H),8.0(s,1H)
更に詳細に説明するが、これら実施例によって本発明の
技術的範囲が制限されるものではない。 製造例1:2−ブロモ−2−(3,4,0−イソプロピリデ
ンジオキシフェニル)酢酸ジフェニルメチルエステルの
合成 イ.2−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキ
シ−1,1,1−トリクロロエタンの合成 1,2−ジヒドロキシベンゼン440gをエチレンジクロ
ライド1lに溶かした溶液にトリクロロアセトアルデヒ
ド水和物1036gを添加した後反応液の温度を0℃に
冷却し、トリエチルアミン102gを緩やかに滴加し
た。反応液の温度を常温に上昇させ約20分間撹拌した
後50℃まで加熱し、この温度を維持しながら3時間撹
拌した。反応が完結された後減圧蒸留してエチレンジク
ロライドを除去した残査をエチルアセテート4lに溶か
し、0.5N−塩酸水溶液2400mlと飽和塩水2lで順
次洗滌した後無水硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧蒸
留して溶媒を除去し、標題化合物540gを得た。 NMR(δ,アセトン−d6):5.2(d,1H),6.0(d,1
H),6.8(d,1H),7.2(dd,1H),7.2(d,1H),7.
9(s,1H),8.0(s,1H)
【0036】ロ.α−トリクロロメチル−3,4−イソプ
ロピリデンジオキシベンジルアルコールの合成 製造例1(イ)で合成した2−(3,4−ジヒドロキシフェ
ニル)−2−ヒドロキシ−1,1,1−トリクロロエタン
515gをベンゼン2.5lに溶かし、ここに2,2−ジメ
トキシプロパン305mlと五酸化燐2.84gを加えた後
加熱還流させた。この際、反応はソックスレー抽出器を
備えた反応容器で実施し、抽出管に塩化カルシウム60
0gを満たし、反応副産物であるメタノールを除去し
た。2時間後、2,2−ジメトキシプロパン77mlを添
加し、更に3時間加熱還流させた。反応が完結した後反
応液を常温に冷却し1N−炭酸水素ナトリウム水溶液
(500ml×4回)と飽和食塩水(500ml×4回)とで順
次洗滌した後無水硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧蒸
留して溶媒を除去し、残査をシリカゲルカラムクロマト
グラフィで分離精製してオイル状の標題化合物220g
を得た。 NMR(δ,CDCl3):1.66(6H,s),3.61(d,1
H),4.98(d,1H),6.53−6.90(m,3H)
ロピリデンジオキシベンジルアルコールの合成 製造例1(イ)で合成した2−(3,4−ジヒドロキシフェ
ニル)−2−ヒドロキシ−1,1,1−トリクロロエタン
515gをベンゼン2.5lに溶かし、ここに2,2−ジメ
トキシプロパン305mlと五酸化燐2.84gを加えた後
加熱還流させた。この際、反応はソックスレー抽出器を
備えた反応容器で実施し、抽出管に塩化カルシウム60
0gを満たし、反応副産物であるメタノールを除去し
た。2時間後、2,2−ジメトキシプロパン77mlを添
加し、更に3時間加熱還流させた。反応が完結した後反
応液を常温に冷却し1N−炭酸水素ナトリウム水溶液
(500ml×4回)と飽和食塩水(500ml×4回)とで順
次洗滌した後無水硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧蒸
留して溶媒を除去し、残査をシリカゲルカラムクロマト
グラフィで分離精製してオイル状の標題化合物220g
を得た。 NMR(δ,CDCl3):1.66(6H,s),3.61(d,1
H),4.98(d,1H),6.53−6.90(m,3H)
【0037】ハ.2−(3,4−O−イソプロピリデンジ
オキシフェニル)−2−ヒドロキシ酢酸の合成 水酸化リチウム1水和物119.4gを水500mlに溶か
した後0℃で冷却しここに製造例1(ロ)で得たα−トリ
クロロメチル−3,4−イソプロピリデンジオキシベン
ジルアルコール201gとジオキサン413mlを加えた
後常温で3日間撹拌した。反応が完結した後反応液に氷
240gを入れて6N−塩酸水溶液300mlと氷水12
0gを加えて30分間撹拌した後生成した固体を濾過し
水1.8lとクロロホルム700mlで洗滌した後N2雰囲
気下で乾燥して標題化合物60gを得た。 NMR(δ,DMSO-d6):1.61(s,6H),4.85(s,
1H),6.60−6.83(m,3H),8.2(bs,2H)
オキシフェニル)−2−ヒドロキシ酢酸の合成 水酸化リチウム1水和物119.4gを水500mlに溶か
した後0℃で冷却しここに製造例1(ロ)で得たα−トリ
クロロメチル−3,4−イソプロピリデンジオキシベン
ジルアルコール201gとジオキサン413mlを加えた
後常温で3日間撹拌した。反応が完結した後反応液に氷
240gを入れて6N−塩酸水溶液300mlと氷水12
0gを加えて30分間撹拌した後生成した固体を濾過し
水1.8lとクロロホルム700mlで洗滌した後N2雰囲
気下で乾燥して標題化合物60gを得た。 NMR(δ,DMSO-d6):1.61(s,6H),4.85(s,
1H),6.60−6.83(m,3H),8.2(bs,2H)
【0038】ニ.2−(3,4−O−イソプロピリデンジ
オキシフェニル)−2−ヒドロキシ酢酸ジフェニルメチ
ルエステルの合成 製造例1(ハ)で得た2−(3,4−O−イソプロピリデン
ジオキシフェニル)−2−ヒドロキシ酢酸50gをアセト
ン400mlに溶かし、ジエチルエーテルに溶かしたジア
ゾメタンをそれ以上窒素が発生しなくなるまで滴加し
た。滴加が終わった後20分間更に撹拌し減圧蒸留して
溶媒を除去した後シリカゲルカラムクロマトグラフィで
分離精製して標題化合物70gを得た。 NMR(δ,CDCl3):1.69(s,6H),5.62(d,1
H),6.20(d,1H),6.70(d,1H),6.87(s,1
H),6.89(d,1H),6.97(s,1H),7.26(b,10
H)
オキシフェニル)−2−ヒドロキシ酢酸ジフェニルメチ
ルエステルの合成 製造例1(ハ)で得た2−(3,4−O−イソプロピリデン
ジオキシフェニル)−2−ヒドロキシ酢酸50gをアセト
ン400mlに溶かし、ジエチルエーテルに溶かしたジア
ゾメタンをそれ以上窒素が発生しなくなるまで滴加し
た。滴加が終わった後20分間更に撹拌し減圧蒸留して
溶媒を除去した後シリカゲルカラムクロマトグラフィで
分離精製して標題化合物70gを得た。 NMR(δ,CDCl3):1.69(s,6H),5.62(d,1
H),6.20(d,1H),6.70(d,1H),6.87(s,1
H),6.89(d,1H),6.97(s,1H),7.26(b,10
H)
【0039】ホ.2−ブロモ−2−(3,4−イソプロピ
リデンジオキシフェニル)酢酸ジフェニルメチルエステ
ルの合成 製造例1(ニ)で得た2−(3,4−O−イソプロピリデン
ジオキシフェニル)−2−ヒドロキシ酢酸ジフェニルメ
チルエステル108gをジメチルホルムアミド1.3lに
溶かした後反応液の温度を−60℃まで冷却し三臭化リ
ン187.4gを添加した後反応液の温度を−15℃まで
上げた後20分間撹拌した。反応が完結した後減圧蒸留
して溶媒を除去し、残査をエチルアセテート1lに溶か
し、飽和食塩水(1l×4回)で洗滌した後無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し減圧蒸留して溶媒を除去し、標題化合
物115.96gを得た。 NMR(δ,CDCl3):1.66(d,6H),5.41(s,1
H),6.63(d,1H),6.84(s,1H),6.86(d,1
H),6.97(s,1H),7.25(b,10H)
リデンジオキシフェニル)酢酸ジフェニルメチルエステ
ルの合成 製造例1(ニ)で得た2−(3,4−O−イソプロピリデン
ジオキシフェニル)−2−ヒドロキシ酢酸ジフェニルメ
チルエステル108gをジメチルホルムアミド1.3lに
溶かした後反応液の温度を−60℃まで冷却し三臭化リ
ン187.4gを添加した後反応液の温度を−15℃まで
上げた後20分間撹拌した。反応が完結した後減圧蒸留
して溶媒を除去し、残査をエチルアセテート1lに溶か
し、飽和食塩水(1l×4回)で洗滌した後無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し減圧蒸留して溶媒を除去し、標題化合
物115.96gを得た。 NMR(δ,CDCl3):1.66(d,6H),5.41(s,1
H),6.63(d,1H),6.84(s,1H),6.86(d,1
H),6.97(s,1H),7.25(b,10H)
【0040】製造例2:2−(2−トリフェニルメチルア
ミノチアゾール−4−イル)−2−(α−ジフェニルメチ
ルオキシカルボニル−3,4−O−イソプロピリデンジ
オキシベンジルオキシイミノ)酢酸の合成
イ.2−(2−トリフェニルメチルアミノチアゾール−4
−イル)−2−(α−ジフェニルメチルオキシカルボニル
−3,4−O−イソプロピリデンジオキシベンジルオキ
シイミノ)酢酸アリルエステルの合成 2−(2−トリフェニルメチルアミノチアゾール−4−
イル)−2−ヒドロキシイミノ酢酸アリルエステル58.
18gをジメチルホルムアミド140mlに溶かした溶液
に炭酸カリウム61gとヨード化カリウム29.4gとを
添加した。この反応溶液を0℃に冷却し、製造例1(ホ)
で得た2−ブロモ−2−(3,4−0−イソプロピリデン
ジオキシフェニル)酢酸ジフェニルメチルエステル80.
16gをジメチルホルムイミド600mlに溶かした溶液
を1時間滴加した後20分間更に撹拌した。反応が完結
した後減圧蒸留して溶媒を除去した。ここで得た固体を
シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して標題化合
物89gを得た。 NMR(δ,CDCl3):1.69(s,6H),4.81(d,2
H),5.27(ABx,2H),5.79(s,1H),5.80−
5.99(m,1H),6.53(s,1H),6.64(d,1H),
6.78(d,1H),6.87(s,1H),7.13−7.36
(m,27H)
ミノチアゾール−4−イル)−2−(α−ジフェニルメチ
ルオキシカルボニル−3,4−O−イソプロピリデンジ
オキシベンジルオキシイミノ)酢酸の合成
イ.2−(2−トリフェニルメチルアミノチアゾール−4
−イル)−2−(α−ジフェニルメチルオキシカルボニル
−3,4−O−イソプロピリデンジオキシベンジルオキ
シイミノ)酢酸アリルエステルの合成 2−(2−トリフェニルメチルアミノチアゾール−4−
イル)−2−ヒドロキシイミノ酢酸アリルエステル58.
18gをジメチルホルムアミド140mlに溶かした溶液
に炭酸カリウム61gとヨード化カリウム29.4gとを
添加した。この反応溶液を0℃に冷却し、製造例1(ホ)
で得た2−ブロモ−2−(3,4−0−イソプロピリデン
ジオキシフェニル)酢酸ジフェニルメチルエステル80.
16gをジメチルホルムイミド600mlに溶かした溶液
を1時間滴加した後20分間更に撹拌した。反応が完結
した後減圧蒸留して溶媒を除去した。ここで得た固体を
シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して標題化合
物89gを得た。 NMR(δ,CDCl3):1.69(s,6H),4.81(d,2
H),5.27(ABx,2H),5.79(s,1H),5.80−
5.99(m,1H),6.53(s,1H),6.64(d,1H),
6.78(d,1H),6.87(s,1H),7.13−7.36
(m,27H)
【0041】ロ.2−(2−トリフェニルメチルアミノチ
アゾール−4−イル)−2−(α−ジフェニルメチルオキ
シカルボニル−3,4−0−イソプロピリデンジオキシ
ベンジルオキシイミノ)酢酸の合成 製造例2(イ)で得た2−(2−トリフェニルメチルアミ
ノチアゾール−4−イル)−2−(α−ジフェニルメチル
オキシカルボニル−3,4−0−イソプロピリデンジオ
キシベンジルオキシイミノ)酢酸アリルエステル60gを
メチレンジクロライド500mlに溶かした溶液にカリウ
ム2−エチルヘキサノエート14.5gとトリフェニルホ
スフィン3.75g、及びテトラキス(トリフェニルホス
フィン)パラジウム0.6gを添加し常温で1時間撹拌し
た。反応が完結した後反応液を飽和食塩水(500ml×
3回)で洗滌し無水硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧
蒸留し溶媒を除去し、残査をシリカゲルカラムクロマト
グラフィで分離精製して標題化合物50gを得た。 NMR(δ,CDCl3):1.70(s,6H),5.68(s,1
H),6.55(s,1H),6.66(d,1H),6.80(d,1
H),6.89(s,1H),7.04−7.27(m,27H)
アゾール−4−イル)−2−(α−ジフェニルメチルオキ
シカルボニル−3,4−0−イソプロピリデンジオキシ
ベンジルオキシイミノ)酢酸の合成 製造例2(イ)で得た2−(2−トリフェニルメチルアミ
ノチアゾール−4−イル)−2−(α−ジフェニルメチル
オキシカルボニル−3,4−0−イソプロピリデンジオ
キシベンジルオキシイミノ)酢酸アリルエステル60gを
メチレンジクロライド500mlに溶かした溶液にカリウ
ム2−エチルヘキサノエート14.5gとトリフェニルホ
スフィン3.75g、及びテトラキス(トリフェニルホス
フィン)パラジウム0.6gを添加し常温で1時間撹拌し
た。反応が完結した後反応液を飽和食塩水(500ml×
3回)で洗滌し無水硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧
蒸留し溶媒を除去し、残査をシリカゲルカラムクロマト
グラフィで分離精製して標題化合物50gを得た。 NMR(δ,CDCl3):1.70(s,6H),5.68(s,1
H),6.55(s,1H),6.66(d,1H),6.80(d,1
H),6.89(s,1H),7.04−7.27(m,27H)
【0042】製造例3:パラメトキシベンジル、3−ク
ロロメチル−7−[(Z)−2−(α−ジフェニルメチルオ
キシカルボニル−3,4−0−イソプロピリデンジオキ
シベンジルオキシイミノ)−2−(2−トリフェニルメチ
ルアミノチアゾール−4−イル)アセトアミド]−3−セ
フェム−4−カルボキシレートの合成 パラメトキシベンジル、7−アミノ−3−クロロメチル
−3−セフェム−4−カルボキシレート36gをメチレ
ンジクロライド950mlに懸濁させた溶液にピリジン2
8.1gを入れて完全な溶液になるまで撹拌した後反応液
の温度を−20℃に冷却し製造例2(ロ)で合成した2−
(2−トリフェニルメチルアミノチアゾール−4−イル)
−2−(α−ジフェニルメチルオキシカルボニル−3,4
−0−イソプロピリデンジオキシベンジルオキシイミ
ノ)酢酸50.09gを入れた後5分間撹拌しオキシ塩化
リン13.62gを添加した後30分間更に撹拌した。反
応が完結した後反応液を飽和食塩水(400ml×3回)で
洗滌し無水硫酸マグネシウムで乾燥した後蒸留し溶媒を
除去して得た固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
で精製して泡状の固体の標題化合物70gを得た。 NMR(δ,CDCl3):1.59(d,6H),3.33(ABq,
2H),3.83(s,3H),4.51(ABq,2H),4.96
(d,1H),6.27(s,2H),5.87(dd,1H),5.95
(s,1H),6.6−7.45(m,35H),8.21(d,1H)
ロロメチル−7−[(Z)−2−(α−ジフェニルメチルオ
キシカルボニル−3,4−0−イソプロピリデンジオキ
シベンジルオキシイミノ)−2−(2−トリフェニルメチ
ルアミノチアゾール−4−イル)アセトアミド]−3−セ
フェム−4−カルボキシレートの合成 パラメトキシベンジル、7−アミノ−3−クロロメチル
−3−セフェム−4−カルボキシレート36gをメチレ
ンジクロライド950mlに懸濁させた溶液にピリジン2
8.1gを入れて完全な溶液になるまで撹拌した後反応液
の温度を−20℃に冷却し製造例2(ロ)で合成した2−
(2−トリフェニルメチルアミノチアゾール−4−イル)
−2−(α−ジフェニルメチルオキシカルボニル−3,4
−0−イソプロピリデンジオキシベンジルオキシイミ
ノ)酢酸50.09gを入れた後5分間撹拌しオキシ塩化
リン13.62gを添加した後30分間更に撹拌した。反
応が完結した後反応液を飽和食塩水(400ml×3回)で
洗滌し無水硫酸マグネシウムで乾燥した後蒸留し溶媒を
除去して得た固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
で精製して泡状の固体の標題化合物70gを得た。 NMR(δ,CDCl3):1.59(d,6H),3.33(ABq,
2H),3.83(s,3H),4.51(ABq,2H),4.96
(d,1H),6.27(s,2H),5.87(dd,1H),5.95
(s,1H),6.6−7.45(m,35H),8.21(d,1H)
【0043】以下実施例1乃至実施例11の各化合物等
には2種類の部分立体異性体(R及びS異性体)が存在
し、μ−ボンダパックC18スティールカラムを使用する
高圧液体クロマトグラフィで0.5%酢酸を含む25%
メタノール水溶液を溶出液にした時保持時間(Retentio
n Time)の短いものは各化合物番号の後に(a)を付け、
保持時間の長いものは(b)を付けて表記した。
には2種類の部分立体異性体(R及びS異性体)が存在
し、μ−ボンダパックC18スティールカラムを使用する
高圧液体クロマトグラフィで0.5%酢酸を含む25%
メタノール水溶液を溶出液にした時保持時間(Retentio
n Time)の短いものは各化合物番号の後に(a)を付け、
保持時間の長いものは(b)を付けて表記した。
【0044】実施例1:7−[(Z)−2−(2−アミノチ
アゾール−4−イル)−2−(α−カルボキシ−3,4−
ジヒドロキシベンジルオキシイミノ)アセトアミド]−3
−(5−メチル−1,4,6−トリアミノピリミジニウム
−2−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボキ
シレートI−1(a)及びI−1(b)の合成 メトキシベンジル、3−クロロメチル−7−[(Z)−2
−(α−ジフェニルメチルオキシカルボニル−3,4,0
−イソプロピリデンジオキシベンジルオキシイミノ)−
2−(2−トリフェニルメチルアミノチアゾール−4−
イル)アセトアミド]−3−セフェム−4−カルボキシレ
ート2.0gをジメチルスルホキシド10mlに溶かし、5
−メチル−1,4,6−トリアミノピリミジン−2−チオ
ン420mgを加えた後常温で4時間撹拌した後、蒸留水
100mlを加え良く撹拌した後テトラヒドロフラン30
mlとエチルアセテート50mlとの混合溶媒で抽出し、分
離した有機層を飽和食塩水(100ml×3回)で洗滌し
た。ここで得た有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
減圧蒸留して溶媒を除去した後乾燥して得た固体をアニ
ゾール6mlに溶かした。この溶液を0℃乃至4℃で冷却
し、トリフルオル酢酸12mlを滴加した後室温で2時間
撹拌した後反応液を−20℃乃至−30℃に冷却し、ジ
エチルエーテル50mlを滴加し、生成した固体を濾過し
アセトンで洗滌した後淡色粉末の固体1.2gを得た。こ
こで得た固体を10%メタノール水溶液を溶出液にして
分取用液体クロマトグラフィ(μ−ボンダパックC18ス
ティールカラム、19mm×30mm)を用いて分離精製し
て白色固体の標題化合物I−1(a)及びI−1(b)を各々
40mg、30mgを得た。 M.S.(FAB,M+1):719 NMR(δ,D2O+NaHCO3) I−1(a):1.85(s,3H),3.28(ABq,2H),4.
16(ABq,2H),4.97(d,1H),5.40(s,1H),
5.63(d,1H),6.78−6.97(m.4H) I−1(b):1.83(s,3H),3.27(ABq,2H),4.
19(ABq,2H),4.97(d,1H),5.40(s,1H),
5.62(d,1H),6.78−7.02(m,4H) IR(KBr,cm-1):1770(β−ラクタム),1680,
1610,1530
アゾール−4−イル)−2−(α−カルボキシ−3,4−
ジヒドロキシベンジルオキシイミノ)アセトアミド]−3
−(5−メチル−1,4,6−トリアミノピリミジニウム
−2−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボキ
シレートI−1(a)及びI−1(b)の合成 メトキシベンジル、3−クロロメチル−7−[(Z)−2
−(α−ジフェニルメチルオキシカルボニル−3,4,0
−イソプロピリデンジオキシベンジルオキシイミノ)−
2−(2−トリフェニルメチルアミノチアゾール−4−
イル)アセトアミド]−3−セフェム−4−カルボキシレ
ート2.0gをジメチルスルホキシド10mlに溶かし、5
−メチル−1,4,6−トリアミノピリミジン−2−チオ
ン420mgを加えた後常温で4時間撹拌した後、蒸留水
100mlを加え良く撹拌した後テトラヒドロフラン30
mlとエチルアセテート50mlとの混合溶媒で抽出し、分
離した有機層を飽和食塩水(100ml×3回)で洗滌し
た。ここで得た有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
減圧蒸留して溶媒を除去した後乾燥して得た固体をアニ
ゾール6mlに溶かした。この溶液を0℃乃至4℃で冷却
し、トリフルオル酢酸12mlを滴加した後室温で2時間
撹拌した後反応液を−20℃乃至−30℃に冷却し、ジ
エチルエーテル50mlを滴加し、生成した固体を濾過し
アセトンで洗滌した後淡色粉末の固体1.2gを得た。こ
こで得た固体を10%メタノール水溶液を溶出液にして
分取用液体クロマトグラフィ(μ−ボンダパックC18ス
ティールカラム、19mm×30mm)を用いて分離精製し
て白色固体の標題化合物I−1(a)及びI−1(b)を各々
40mg、30mgを得た。 M.S.(FAB,M+1):719 NMR(δ,D2O+NaHCO3) I−1(a):1.85(s,3H),3.28(ABq,2H),4.
16(ABq,2H),4.97(d,1H),5.40(s,1H),
5.63(d,1H),6.78−6.97(m.4H) I−1(b):1.83(s,3H),3.27(ABq,2H),4.
19(ABq,2H),4.97(d,1H),5.40(s,1H),
5.62(d,1H),6.78−7.02(m,4H) IR(KBr,cm-1):1770(β−ラクタム),1680,
1610,1530
【0045】実施例2:7−[(Z)−2−(2−アミノチ
アゾール−4−イル)−2−(α−カルボキシ−3,4−
ジヒドロキシベンジルオキシイミノ)アセトアミド]−3
−(1,4,6−トリアミノピリミジニウム−2−イル)チ
オメチル−3−セフェム−4−カルボキシレートI−2
(a)及びI−2(b)の合成 パラメトキシベンジル、3−クロロメチル−7−[(Z)
−2−(α−ジフェニルメチルオキシカルボニル−3,4
−0−イソプロピリデンジオキシベンジルオキシイミ
ノ)−2−(2−トリフェニルメチルアミノチアゾール−
4−イル)アセトアミド]−3−セフェム−4−カルボキ
シレート2.0gをジメチルスルホキシド10mlに溶か
し、実施例1で使用した5−メチル−1,4,6−トリア
ミノ−2−チオンの代わりに1,4,6−トリアミノピリ
ミジン−2−チオン410mgを使用して実施例1に記載
と同様にして白色固体の標題化合物I−2(a)及びI−
2(b)を各々38mg、40mgを得た。 M.S.(FAB,M+1):705 NMR(δ,D2O+NaHCO3) I−2(a):3.27(ABq,2H),4.17(ABq,2H),
4.96(d,1H),5.40(s,1H),5.59(s,1H),
5.63(d,1H),6.82−7.02(m,4H) I-2(b):3.29(ABq,2H),4.18(ABq,2H),4.
96(d,1H),5.40(s,1H),5.58(s,1H)5.6
8(d,1H),6.81−6.99(m,4H) IR(KBr,cm-1):1775(β−ラクタム),1670,
1620,1570
アゾール−4−イル)−2−(α−カルボキシ−3,4−
ジヒドロキシベンジルオキシイミノ)アセトアミド]−3
−(1,4,6−トリアミノピリミジニウム−2−イル)チ
オメチル−3−セフェム−4−カルボキシレートI−2
(a)及びI−2(b)の合成 パラメトキシベンジル、3−クロロメチル−7−[(Z)
−2−(α−ジフェニルメチルオキシカルボニル−3,4
−0−イソプロピリデンジオキシベンジルオキシイミ
ノ)−2−(2−トリフェニルメチルアミノチアゾール−
4−イル)アセトアミド]−3−セフェム−4−カルボキ
シレート2.0gをジメチルスルホキシド10mlに溶か
し、実施例1で使用した5−メチル−1,4,6−トリア
ミノ−2−チオンの代わりに1,4,6−トリアミノピリ
ミジン−2−チオン410mgを使用して実施例1に記載
と同様にして白色固体の標題化合物I−2(a)及びI−
2(b)を各々38mg、40mgを得た。 M.S.(FAB,M+1):705 NMR(δ,D2O+NaHCO3) I−2(a):3.27(ABq,2H),4.17(ABq,2H),
4.96(d,1H),5.40(s,1H),5.59(s,1H),
5.63(d,1H),6.82−7.02(m,4H) I-2(b):3.29(ABq,2H),4.18(ABq,2H),4.
96(d,1H),5.40(s,1H),5.58(s,1H)5.6
8(d,1H),6.81−6.99(m,4H) IR(KBr,cm-1):1775(β−ラクタム),1670,
1620,1570
【0046】実施例3:7−[(Z)−2−(2−アミノチ
アゾール−4−イル)−2−(α−カルボキシ−3,4−
ジヒドロキシベンジルオキシイミノ)アセトアミド]−3
−(4,6−ジアミノ−1−メチルピリミジニウム−2−
イル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシレー
トI−3(a)及びI−3(b)の合成 パラメトキシベンジル、3−クロロメチル−7−[(Z)
−2−(α−ジフェニルメチルオキシカルボニル−3,4
−0−イソプロピリデンジオキシベンジルオキシイミ
ノ)−2−(2−トリフェニルメチルアミノチアゾール−
4−イル)アセトアミド]−3−セフェム−4−カルボキ
シレート2.0gをジメチルスルホキシド10mlに溶か
し、実施例1で使用した5−メチル−1,4,6−トリア
ミノピリミジン−2−チオンの代わりに4,6−ジアミ
ノ−1−メチルピリミジン−2−チオン420mgを使用
して実施例1に記載と同様にして白色固体の標題化合物
I−3(a)及びI−3(b)を各々42mg、38mgを得た。 M.S.(FAB,M+1):704 NMR(δ,D2O+NaHCO3) I−3(a):3.35(ABq,2H),3.53(s,3H),4.
24(ABq,2H),4.96(d,1H),5.38(s,1H),
5.59(s,1H),5.64(d,1H),6.80−7.02
(m,4H) I−3(b):3.27(ABq,2H),3.45(s,3H),4.
27(ABq,2H),4.96(d,1H),5.39(s,1H),
5.51(s,1H),5.62(d,1H),6.79−7.04
(m,4H) IR(KBr,cm-1):1770(β−ラクタム),1680,
1620,1560
アゾール−4−イル)−2−(α−カルボキシ−3,4−
ジヒドロキシベンジルオキシイミノ)アセトアミド]−3
−(4,6−ジアミノ−1−メチルピリミジニウム−2−
イル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシレー
トI−3(a)及びI−3(b)の合成 パラメトキシベンジル、3−クロロメチル−7−[(Z)
−2−(α−ジフェニルメチルオキシカルボニル−3,4
−0−イソプロピリデンジオキシベンジルオキシイミ
ノ)−2−(2−トリフェニルメチルアミノチアゾール−
4−イル)アセトアミド]−3−セフェム−4−カルボキ
シレート2.0gをジメチルスルホキシド10mlに溶か
し、実施例1で使用した5−メチル−1,4,6−トリア
ミノピリミジン−2−チオンの代わりに4,6−ジアミ
ノ−1−メチルピリミジン−2−チオン420mgを使用
して実施例1に記載と同様にして白色固体の標題化合物
I−3(a)及びI−3(b)を各々42mg、38mgを得た。 M.S.(FAB,M+1):704 NMR(δ,D2O+NaHCO3) I−3(a):3.35(ABq,2H),3.53(s,3H),4.
24(ABq,2H),4.96(d,1H),5.38(s,1H),
5.59(s,1H),5.64(d,1H),6.80−7.02
(m,4H) I−3(b):3.27(ABq,2H),3.45(s,3H),4.
27(ABq,2H),4.96(d,1H),5.39(s,1H),
5.51(s,1H),5.62(d,1H),6.79−7.04
(m,4H) IR(KBr,cm-1):1770(β−ラクタム),1680,
1620,1560
【0047】実施例4:7−[(Z)−2−(2−アミノチ
アゾール−4−イル)−2−(α−カルボキシ−3,4−
ジヒドロキシベンジルオキシイミノ)アセトアミド]−3
−(1,4−ジアミノピリミジニウム−2−イル)チオメ
チル−3−セフェム−4−カルボキシレートI−4(a)
及びI−4(b)の合成 パラメトキシベンジル、3−クロロメチル−7−[(Z)
−2−(α−ジフェニルメチルオキシカルボニル−3,4
−0−イソプロピリデンジオキシベンジルオキシイミ
ノ)−2−(2−トリフェニルメチルアミノチアゾール−
4−イル)アセトアミド]−3−セフェム−4−カルボキ
シレート2.0gをジメチルスルホキシド10mlに溶か
し、実施例1で使用した5−メチル−1,4,6−トリア
ミノピリミジン−2−チオンの代わりに1,4−ジアミ
ノピリミジン−2−チオン450mgを使用して実施例1
に記載と同様にして白色固体の標題化合物I−4(a)及
びI−4(b)を各々41mg、40mgを得た。 M.S.(FAB,M+1):690 NMR(δ,D2O+NaHCO3) I−4(a):3.35(ABq,2H),4.27(ABq,2H),
5.01(d,1H),5.42(s,1H),5.71(d,1H),
6.52(d,1H),6.85−7.05(m,4H),7.98
(d,1H) I−4(b):3.27(ABq,2H),4.22(ABq,2H),
4.95(d,1H),5.41(s,1H),5.62(d,1H),
6.41(d,1H),6.82−7.04(m,4H),7.88
(d,1H) IR(KBr,cm-1):1775(β−ラクタム),1670,
1620,1580
アゾール−4−イル)−2−(α−カルボキシ−3,4−
ジヒドロキシベンジルオキシイミノ)アセトアミド]−3
−(1,4−ジアミノピリミジニウム−2−イル)チオメ
チル−3−セフェム−4−カルボキシレートI−4(a)
及びI−4(b)の合成 パラメトキシベンジル、3−クロロメチル−7−[(Z)
−2−(α−ジフェニルメチルオキシカルボニル−3,4
−0−イソプロピリデンジオキシベンジルオキシイミ
ノ)−2−(2−トリフェニルメチルアミノチアゾール−
4−イル)アセトアミド]−3−セフェム−4−カルボキ
シレート2.0gをジメチルスルホキシド10mlに溶か
し、実施例1で使用した5−メチル−1,4,6−トリア
ミノピリミジン−2−チオンの代わりに1,4−ジアミ
ノピリミジン−2−チオン450mgを使用して実施例1
に記載と同様にして白色固体の標題化合物I−4(a)及
びI−4(b)を各々41mg、40mgを得た。 M.S.(FAB,M+1):690 NMR(δ,D2O+NaHCO3) I−4(a):3.35(ABq,2H),4.27(ABq,2H),
5.01(d,1H),5.42(s,1H),5.71(d,1H),
6.52(d,1H),6.85−7.05(m,4H),7.98
(d,1H) I−4(b):3.27(ABq,2H),4.22(ABq,2H),
4.95(d,1H),5.41(s,1H),5.62(d,1H),
6.41(d,1H),6.82−7.04(m,4H),7.88
(d,1H) IR(KBr,cm-1):1775(β−ラクタム),1670,
1620,1580
【0048】実施例5:7−[(Z)−2−(2−アミノチ
アゾール−4−イル)−2−(α−カルボキシ−3,4−
ジヒドロキシベンジルオキシイミノ)アセトアミド]−3
−(4−アミノ−1−メチルピリミジニウム−2−イル)
チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシレートI−
5(a)及びI−5(b)の合成 パラメトキシベンジル、3−クロロメチル−7−[(Z)
−2−(α−ジフェニルメチルオキシカルボニル−3,4
−0−イソプロピリデンジオキシベンジルオキシイミ
ノ)−2−(2−トリフェニルメチルアミノチアゾール−
4−イル)アセトアミド]−3−セフェム−4−カルボキ
シレート2.0gをジメチルスルホキシド10mlに溶か
し、実施例1で使用した5−メチル−1,4,6−トリア
ミノピリミジン−2−チオンの代わりに4−アミノ−1
−メチルピリミジン−2−チオン420mgを使用して実
施例1に記載と同様にして白色固体の標題化合物I−5
(a)及びI−5(b)を各々39mg、40mgを得た。 M.S.(FAB,M+1):689 NMR(δ,D2O+NaHCO3) I−5(a):3.32(ABq,2H),3.67(s,3H),4.
32(ABq,2H),4.96(d,1H),5.39(s,1H),
5.63(d,1H),6.47(d,1H),6.80−7.02
(m,4H),7.81(d,1H) I−5(b):3.31(ABq,2H),3.66(s,3H),4.
31(ABq,2H),4.96(d,1H),5.36(s,1H),
5.60(d,1H),6.45(d,1H),6.78−7.01
(m,4H),7.80(d,1H) IR(KBr,cm-1):1775(β−ラクタム),1680,
1630,1590
アゾール−4−イル)−2−(α−カルボキシ−3,4−
ジヒドロキシベンジルオキシイミノ)アセトアミド]−3
−(4−アミノ−1−メチルピリミジニウム−2−イル)
チオメチル−3−セフェム−4−カルボキシレートI−
5(a)及びI−5(b)の合成 パラメトキシベンジル、3−クロロメチル−7−[(Z)
−2−(α−ジフェニルメチルオキシカルボニル−3,4
−0−イソプロピリデンジオキシベンジルオキシイミ
ノ)−2−(2−トリフェニルメチルアミノチアゾール−
4−イル)アセトアミド]−3−セフェム−4−カルボキ
シレート2.0gをジメチルスルホキシド10mlに溶か
し、実施例1で使用した5−メチル−1,4,6−トリア
ミノピリミジン−2−チオンの代わりに4−アミノ−1
−メチルピリミジン−2−チオン420mgを使用して実
施例1に記載と同様にして白色固体の標題化合物I−5
(a)及びI−5(b)を各々39mg、40mgを得た。 M.S.(FAB,M+1):689 NMR(δ,D2O+NaHCO3) I−5(a):3.32(ABq,2H),3.67(s,3H),4.
32(ABq,2H),4.96(d,1H),5.39(s,1H),
5.63(d,1H),6.47(d,1H),6.80−7.02
(m,4H),7.81(d,1H) I−5(b):3.31(ABq,2H),3.66(s,3H),4.
31(ABq,2H),4.96(d,1H),5.36(s,1H),
5.60(d,1H),6.45(d,1H),6.78−7.01
(m,4H),7.80(d,1H) IR(KBr,cm-1):1775(β−ラクタム),1680,
1630,1590
【0049】実施例6:7−[(Z)−2−(2−アミノチ
アゾール−4−イル)−2−(α−カルボキシ−3,4−
ジヒドロキシベンジルオキシイミノ)アセトアミド]−3
−(4−アミノ−1−メチル−5−カルボキシピリミジ
ニウム−2−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カ
ルボキシレートI−6(a)及びI−6(b)の合成 パラメトキシベンジル、3−クロロメチル−7−[(Z)
−2−(α−ジフェニルメチルオキシカルボニル−3,4
−0−イソプロピリデンジオキシベンジルオキシイミ
ノ)−2−(2−トリフェニルメチルアミノチアゾール−
4−イル)アセトアミド]−3−セフェム−4−カルボキ
シレート2.0gをジメチルスルホキシド10mlで溶か
し、実施例1で使用した5−メチル−1,4,6−トリア
ミノピリミジン−2−チオンの代わりに4−アミノ−1
−メチル−5−カルボキシピリミジン−2−チオン43
0mgを使用して実施例1と同様に実施して白色固体の標
題化合物I−6(a)及びI−6(b)を各々36mg、34mg
を得た。 M.S.(FAB,M+1):733 NMR(δ,D2O+NaHCO3) I−6(a):3.32(ABq,2H),3.79(s,3H),4.
39(ABq,2H),4.97(d,1H),5.41(s,1H),
5.64(d,1H),6.82−7.04(m,4H),8.37
(s,1H) I−6(b):3.35(ABq,2H),3.82(s,2H),4.
38(ABq,2H),4.99(d,1H),5.42(s,1H),
5.68(d,1H),6.83−7.02(m,4H),8.41
(s,1H) IR(KBr,cm-1):1770(β−ラクタム),1670,
1640,1580
アゾール−4−イル)−2−(α−カルボキシ−3,4−
ジヒドロキシベンジルオキシイミノ)アセトアミド]−3
−(4−アミノ−1−メチル−5−カルボキシピリミジ
ニウム−2−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カ
ルボキシレートI−6(a)及びI−6(b)の合成 パラメトキシベンジル、3−クロロメチル−7−[(Z)
−2−(α−ジフェニルメチルオキシカルボニル−3,4
−0−イソプロピリデンジオキシベンジルオキシイミ
ノ)−2−(2−トリフェニルメチルアミノチアゾール−
4−イル)アセトアミド]−3−セフェム−4−カルボキ
シレート2.0gをジメチルスルホキシド10mlで溶か
し、実施例1で使用した5−メチル−1,4,6−トリア
ミノピリミジン−2−チオンの代わりに4−アミノ−1
−メチル−5−カルボキシピリミジン−2−チオン43
0mgを使用して実施例1と同様に実施して白色固体の標
題化合物I−6(a)及びI−6(b)を各々36mg、34mg
を得た。 M.S.(FAB,M+1):733 NMR(δ,D2O+NaHCO3) I−6(a):3.32(ABq,2H),3.79(s,3H),4.
39(ABq,2H),4.97(d,1H),5.41(s,1H),
5.64(d,1H),6.82−7.04(m,4H),8.37
(s,1H) I−6(b):3.35(ABq,2H),3.82(s,2H),4.
38(ABq,2H),4.99(d,1H),5.42(s,1H),
5.68(d,1H),6.83−7.02(m,4H),8.41
(s,1H) IR(KBr,cm-1):1770(β−ラクタム),1670,
1640,1580
【0050】実施例7:7−[(Z)−2−(2−アミノチ
アゾール−4−イル)−2−(α−カルボキシ−3,4−
ジヒドロキシベンジルオキシイミノ)アセトアミド]−3
−(1−メチル−4−アミノ−5−スルホメチルピリミ
ジニウム−2−イル)チオメチル−3−セフェム−4−
カルボキシレートI−7(a)及びI−7(b)の合成 パラメトキシベンジル、3−クロロメチル−7−[(Z)
−2−(α−ジフェニルメチルオキシカルボニル−3,4
−0−イソプロピリデンジオキシベンジルオキシイミ
ノ)−2−(2−トリフェニルメチルアミノチアゾール−
4−イル)アセトアミド]−3−セフェム−4−カルボキ
シレート2.0gをジメチルスルホキシド10mlに溶か
し、実施例1で使用した5−メチル−1,4,6−トリア
ミノピリミジン−2−チオンの代わりに1−メチル−4
−アミノ−5−スルホメチルピリミジン−2−チオン4
30mgを使用して実施例1と同様に実施して白色固体の
標題化合物I−7(a)及びI−7(b)を各々35mg、36
mgを得た。 M.S.(FAB,M+1):783 NMR(δ,D2O+NaHCO3) I−7(a):3.33(ABq,2H),3.64(s,3H),4.
09(s,2H),4.34(ABq,2H),4.99(d,1H),
5.42(s,1H),5.68(d,1H),6.83−7.03
(m,4H) I−7(b):3.32(ABq,2H),3.67(s,3H),4.
10(s,2H),4.32(ABq,2H),4.97(d,1H),
5.41(d,1H),5.66(d,1H),6.82−7.01
(m,4H) IR(KBr,cm-1):1770(β−ラクタム),1670,
1640,1580
アゾール−4−イル)−2−(α−カルボキシ−3,4−
ジヒドロキシベンジルオキシイミノ)アセトアミド]−3
−(1−メチル−4−アミノ−5−スルホメチルピリミ
ジニウム−2−イル)チオメチル−3−セフェム−4−
カルボキシレートI−7(a)及びI−7(b)の合成 パラメトキシベンジル、3−クロロメチル−7−[(Z)
−2−(α−ジフェニルメチルオキシカルボニル−3,4
−0−イソプロピリデンジオキシベンジルオキシイミ
ノ)−2−(2−トリフェニルメチルアミノチアゾール−
4−イル)アセトアミド]−3−セフェム−4−カルボキ
シレート2.0gをジメチルスルホキシド10mlに溶か
し、実施例1で使用した5−メチル−1,4,6−トリア
ミノピリミジン−2−チオンの代わりに1−メチル−4
−アミノ−5−スルホメチルピリミジン−2−チオン4
30mgを使用して実施例1と同様に実施して白色固体の
標題化合物I−7(a)及びI−7(b)を各々35mg、36
mgを得た。 M.S.(FAB,M+1):783 NMR(δ,D2O+NaHCO3) I−7(a):3.33(ABq,2H),3.64(s,3H),4.
09(s,2H),4.34(ABq,2H),4.99(d,1H),
5.42(s,1H),5.68(d,1H),6.83−7.03
(m,4H) I−7(b):3.32(ABq,2H),3.67(s,3H),4.
10(s,2H),4.32(ABq,2H),4.97(d,1H),
5.41(d,1H),5.66(d,1H),6.82−7.01
(m,4H) IR(KBr,cm-1):1770(β−ラクタム),1670,
1640,1580
【0051】実施例8:7−[(Z)−2−(2−アミノチ
アゾール−4−イル)−2−(α−カルボキシ−3,4−
ジヒドロキシベンジルオキシイミノ)アセトアミド]−3
−(1,4−ジアミノ−1,5,6,7−テトラヒドロシク
ロペンタピリミジン−2−イル)チオメチル−3−セフ
ェム−4−カルボキシレートI−8(a)及びI−8(b)の
合成 パラメトキシベンジル、3−クロロメチル−7−[(Z)
−2−(α−ジフェニルメチルオキシカルボニル−3,4
−0−イソプロピリデンジオキシベンジルオキシイミ
ノ)−2−(2−トリフェニルメチルアミノチアゾール−
4−イル)アセトアミド]−3−セフェム−4−カルボキ
シレート2.0gをジメチルスルホキシド10mlに溶か
し、実施例1で使用した5−メチル−1,4,6−トリア
ミノピリミジン−2−チオンの代わりに1,4−ジアミ
ノ−1,5,6,7−テトラヒドロ−シクロペンタピリミ
ジン−2−チオン420mgを使用して実施例1と同様の
方法で白色固体の標題化合物I−8(a)及びI−8(b)を
各々43mg、42mgを得た。 M.S.(FAB,M+1):730 NMR(δ,D2O+NaHCO3) I−8(a):2.22(m,2H),2.76(t,2H),3.08
(t,2H),3.29(ABq,2H),4.32(ABq,2H),
4.96(d,1H),5.40(s,1H),5.64(d,1H),
6.82−6.98(m,4H) I−8(b):2.23(m,2H),2.76(t,2H),3.06
(t,2H),3.32(ABq,2H),4.35(ABq,2H),
4.95(d,1H),5.41(s,1H),5.67(d,1H),
6.81−6.98(m,4H) IR(KBr,cm-1):1775(β−ラクタム),1670,
1620,1560
アゾール−4−イル)−2−(α−カルボキシ−3,4−
ジヒドロキシベンジルオキシイミノ)アセトアミド]−3
−(1,4−ジアミノ−1,5,6,7−テトラヒドロシク
ロペンタピリミジン−2−イル)チオメチル−3−セフ
ェム−4−カルボキシレートI−8(a)及びI−8(b)の
合成 パラメトキシベンジル、3−クロロメチル−7−[(Z)
−2−(α−ジフェニルメチルオキシカルボニル−3,4
−0−イソプロピリデンジオキシベンジルオキシイミ
ノ)−2−(2−トリフェニルメチルアミノチアゾール−
4−イル)アセトアミド]−3−セフェム−4−カルボキ
シレート2.0gをジメチルスルホキシド10mlに溶か
し、実施例1で使用した5−メチル−1,4,6−トリア
ミノピリミジン−2−チオンの代わりに1,4−ジアミ
ノ−1,5,6,7−テトラヒドロ−シクロペンタピリミ
ジン−2−チオン420mgを使用して実施例1と同様の
方法で白色固体の標題化合物I−8(a)及びI−8(b)を
各々43mg、42mgを得た。 M.S.(FAB,M+1):730 NMR(δ,D2O+NaHCO3) I−8(a):2.22(m,2H),2.76(t,2H),3.08
(t,2H),3.29(ABq,2H),4.32(ABq,2H),
4.96(d,1H),5.40(s,1H),5.64(d,1H),
6.82−6.98(m,4H) I−8(b):2.23(m,2H),2.76(t,2H),3.06
(t,2H),3.32(ABq,2H),4.35(ABq,2H),
4.95(d,1H),5.41(s,1H),5.67(d,1H),
6.81−6.98(m,4H) IR(KBr,cm-1):1775(β−ラクタム),1670,
1620,1560
【0052】実施例9:7−[(Z)−2−(2−アミノチ
アゾール−4−イル)−2−(α−カルボキシ−3,4−
ジヒドロキシベンジルオキシイミノ)アセトアミド]−3
−(7−アミノ−1−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,
5−c]ピリミジニウム−5−イル)チオメチル−3−セ
フェム−4−カルボキシレートI−9(a)及びI−9(b)の合
成 パラメトキシベンジル、3−クロロメチル−7−[(Z)
−2−(α−ジフェニルメチルオキシカルボニル−3,4
−0−イソプロピリデンジオキシベンジルオキシイミ
ノ)−2−(2−トリフェニルメチルアミノチアゾール−
4−イル)アセトアミド]−3−セフェム−4−カルボキ
シレート2.0gをジメチルスルホキシド10mlに溶か
し、実施例1で使用した5−メチル−1,4,6−トリア
ミノピリミジン−2−チオンの代わりに7−アミノ−1
−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−
5−チオン440mgを使用して実施例1と同様に実施し
て白色固体の標題化合物I−9(a)及びI−9(b)を各々
40mg、42mgを得た。 M.S.(FAB,M+1):729 NMR(δ,D2O+NaHCO3) I−9(a):3.32(ABq,2H),3.46(s,3H),4.
35(ABq,2H),4.96(d,1H),5.40(s,1H),
5.62(d,1H),6.26(s,1H),6.82−7.01
(m,4H),8.64(s,1H) I−9(b):3.34(ABq,2H),3.52(s,3H),4.
37(ABq,2H),4.96(d,1H),5.41(s,1H),
5.61(d,1H),6.27(s,1H),6.79−7.01
(m,4H),8.62(s,1H) IR(KBr,cm-1):1770(β−ラクタム),1660,
1630,1570
アゾール−4−イル)−2−(α−カルボキシ−3,4−
ジヒドロキシベンジルオキシイミノ)アセトアミド]−3
−(7−アミノ−1−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,
5−c]ピリミジニウム−5−イル)チオメチル−3−セ
フェム−4−カルボキシレートI−9(a)及びI−9(b)の合
成 パラメトキシベンジル、3−クロロメチル−7−[(Z)
−2−(α−ジフェニルメチルオキシカルボニル−3,4
−0−イソプロピリデンジオキシベンジルオキシイミ
ノ)−2−(2−トリフェニルメチルアミノチアゾール−
4−イル)アセトアミド]−3−セフェム−4−カルボキ
シレート2.0gをジメチルスルホキシド10mlに溶か
し、実施例1で使用した5−メチル−1,4,6−トリア
ミノピリミジン−2−チオンの代わりに7−アミノ−1
−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−
5−チオン440mgを使用して実施例1と同様に実施し
て白色固体の標題化合物I−9(a)及びI−9(b)を各々
40mg、42mgを得た。 M.S.(FAB,M+1):729 NMR(δ,D2O+NaHCO3) I−9(a):3.32(ABq,2H),3.46(s,3H),4.
35(ABq,2H),4.96(d,1H),5.40(s,1H),
5.62(d,1H),6.26(s,1H),6.82−7.01
(m,4H),8.64(s,1H) I−9(b):3.34(ABq,2H),3.52(s,3H),4.
37(ABq,2H),4.96(d,1H),5.41(s,1H),
5.61(d,1H),6.27(s,1H),6.79−7.01
(m,4H),8.62(s,1H) IR(KBr,cm-1):1770(β−ラクタム),1660,
1630,1570
【0053】実施例10:7−[(Z)−2−(2−アミノ
チアゾール−4−イル)−2−(α−カルボキシ−3,4
−ジヒドロキシベンジルオキシイミノ)アセトアミド]−
3−(2,7−ジアミノ−1−メチル[1,2,4]トリアゾ
ロ[1,5−c]ピリミジニウム−5−イル)チオメチル−
3−セフェム−4−カルボキシレートI−10(a)及び
I−10(b)の合成 パラメトキシベンジル、3−クロロメチル−7−[(Z)
−2−(α−ジフェニルメチルオキシカルボニル−3,4
−0−イソプロピリデンジオキシベンジルオキシイミ
ノ)−2−(2−トリフェニルメチルアミノチアゾール−
4−イル)アセトアミド]−3−セフェム−4−カルボキ
シレート2.0gをジメチルスルホキシド10mlに溶か
し、実施例1で使用した5−メチル−1,4,6−トリア
ミノピリミジン−2−チオンの代わりに2,7−ジアミ
ノ−1−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミ
ジン−5−チオン440mgを使用して実施例1と同様の
方法で実施して白色固体の標題化合物I−10(a)及び
I−10(b)を各々41mg、40mgを得た。 M.S.(FAB,M+1):744 NMR(δ,D2O+NaHCO3) I−10(a):3.50(s,3H),3.37(ABq,2H),
4.35(ABq,2H),4.96(d,1H),5.40(s,1
H),5.64(d,1H),6.19(s,1H),6.78−6.9
6(m.3H),7.01(s,1H) I−10(b):3.27(ABq,2H),3.44(s,3H),
4.36(ABq,2H),4.95(d,1H),5.40(s,1
H),5.58(d,1H),6.10(s,1H),6.79−6.9
8(m,4H) IR(KBr,cm-1):1775(β−ラクタム),1650,
1640,1560
チアゾール−4−イル)−2−(α−カルボキシ−3,4
−ジヒドロキシベンジルオキシイミノ)アセトアミド]−
3−(2,7−ジアミノ−1−メチル[1,2,4]トリアゾ
ロ[1,5−c]ピリミジニウム−5−イル)チオメチル−
3−セフェム−4−カルボキシレートI−10(a)及び
I−10(b)の合成 パラメトキシベンジル、3−クロロメチル−7−[(Z)
−2−(α−ジフェニルメチルオキシカルボニル−3,4
−0−イソプロピリデンジオキシベンジルオキシイミ
ノ)−2−(2−トリフェニルメチルアミノチアゾール−
4−イル)アセトアミド]−3−セフェム−4−カルボキ
シレート2.0gをジメチルスルホキシド10mlに溶か
し、実施例1で使用した5−メチル−1,4,6−トリア
ミノピリミジン−2−チオンの代わりに2,7−ジアミ
ノ−1−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミ
ジン−5−チオン440mgを使用して実施例1と同様の
方法で実施して白色固体の標題化合物I−10(a)及び
I−10(b)を各々41mg、40mgを得た。 M.S.(FAB,M+1):744 NMR(δ,D2O+NaHCO3) I−10(a):3.50(s,3H),3.37(ABq,2H),
4.35(ABq,2H),4.96(d,1H),5.40(s,1
H),5.64(d,1H),6.19(s,1H),6.78−6.9
6(m.3H),7.01(s,1H) I−10(b):3.27(ABq,2H),3.44(s,3H),
4.36(ABq,2H),4.95(d,1H),5.40(s,1
H),5.58(d,1H),6.10(s,1H),6.79−6.9
8(m,4H) IR(KBr,cm-1):1775(β−ラクタム),1650,
1640,1560
【0054】実施例11:7−[(Z)−2−(2−アミノ
チアゾール−4−イル)−2−(α−カルボキシ−3,4
−ジヒドロキシベンジルオキシイミノ)アセトアミド]−
3−(7−アミノ−1−メチル−1H−イミダゾ[1,2
−c]ピリミジニウム−5−イル)チオメチル−3−セフ
ェム−4−カルボキシレートI−11(a)及びI−11
(b)の合成 パラメトキシベンジル、3−クロロメチル−7−[(Z)
−2−(α−ジフェニルメチルオキシカルボニル−3,4
−0−イソプロピリデンジオキシベンジルオキシイミ
ノ)−2−(2−トリフェニルメチルアミノチアゾール−
4−イル)アセトアミド]−3−セフェム−4−カルボキ
シレート2.0gをジメチルスルホキシド10mlに溶か
し、実施例1で使用した5−メチル−1,4,6−トリア
ミノピリミジン−2−チオンの代わりに7−アミノ−1
−メチル−1H−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−
チオン430mgを使用して実施例1と同様の方法で実施
して白色固体の標題化合物I−11(a)及びI−11(b)
を各々40mg、39mgを得た。 M.S.(FAB,M+1):728 NMR(δ,D2O+NaHCO3) I−11(a):3.34(ABq,2H),3.68(s,3H),
4.42(ABq,2H),4.96(d,1H),5.38(s,1
H),5.63(d,1H),6.25(s,1H),6.83−7.0
1(m,4H),7.48(d,1H),7.54(d,1H) I−11(b):3.27(ABq,2H),3.57(s,3H),
4.37(ABq,2H),4.95(d,1H),5.35(s,1
H),5.59(d,1H),6.10(s,1H),6.68−6.9
8(m,4H),7.26(d,1H),7.39(d,1H) IR(KBr,cm-1):1770(β−ラクタム),1680,
1600,1530
チアゾール−4−イル)−2−(α−カルボキシ−3,4
−ジヒドロキシベンジルオキシイミノ)アセトアミド]−
3−(7−アミノ−1−メチル−1H−イミダゾ[1,2
−c]ピリミジニウム−5−イル)チオメチル−3−セフ
ェム−4−カルボキシレートI−11(a)及びI−11
(b)の合成 パラメトキシベンジル、3−クロロメチル−7−[(Z)
−2−(α−ジフェニルメチルオキシカルボニル−3,4
−0−イソプロピリデンジオキシベンジルオキシイミ
ノ)−2−(2−トリフェニルメチルアミノチアゾール−
4−イル)アセトアミド]−3−セフェム−4−カルボキ
シレート2.0gをジメチルスルホキシド10mlに溶か
し、実施例1で使用した5−メチル−1,4,6−トリア
ミノピリミジン−2−チオンの代わりに7−アミノ−1
−メチル−1H−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−
チオン430mgを使用して実施例1と同様の方法で実施
して白色固体の標題化合物I−11(a)及びI−11(b)
を各々40mg、39mgを得た。 M.S.(FAB,M+1):728 NMR(δ,D2O+NaHCO3) I−11(a):3.34(ABq,2H),3.68(s,3H),
4.42(ABq,2H),4.96(d,1H),5.38(s,1
H),5.63(d,1H),6.25(s,1H),6.83−7.0
1(m,4H),7.48(d,1H),7.54(d,1H) I−11(b):3.27(ABq,2H),3.57(s,3H),
4.37(ABq,2H),4.95(d,1H),5.35(s,1
H),5.59(d,1H),6.10(s,1H),6.68−6.9
8(m,4H),7.26(d,1H),7.39(d,1H) IR(KBr,cm-1):1770(β−ラクタム),1680,
1600,1530
【0055】本発明における化合物等の有用性は公知の
化合物セフタジム(Ceftazidime)を対照薬剤として標準
菌株、一部の抗生物質に対して耐性を有する菌株及びβ
−ラクタマゼを生成するグラム陰性菌株に対する最少抑
制濃度(Minimum Inhibitory Concentration)及び
鼠に対する薬動力学的特性を検討することによって評価
した。最少抑制濃度は試験化合物を2倍希釈法によって
希釈させた後ミュラーヒントンアガー(Muller−Hinto
n agar)培地に分散させた後、ml当たり107当たりC
FUを有する試験菌株を2mlずつ接種し、37℃で20
時間培養することによって求め、その結果を表2に示し
た。
化合物セフタジム(Ceftazidime)を対照薬剤として標準
菌株、一部の抗生物質に対して耐性を有する菌株及びβ
−ラクタマゼを生成するグラム陰性菌株に対する最少抑
制濃度(Minimum Inhibitory Concentration)及び
鼠に対する薬動力学的特性を検討することによって評価
した。最少抑制濃度は試験化合物を2倍希釈法によって
希釈させた後ミュラーヒントンアガー(Muller−Hinto
n agar)培地に分散させた後、ml当たり107当たりC
FUを有する試験菌株を2mlずつ接種し、37℃で20
時間培養することによって求め、その結果を表2に示し
た。
【0056】
【表3】
【0057】
【表4】
【0058】鼠に対する薬動力学的特性値は重さが22
0乃至340g程度になるSDrat(♂)を使用して求め
た。即ち、試料は2乃至5頭の実験鼠に対し20mg/
kgの容量で静脈を通じて投与し、投与後毎時間大腿静
脈を通じて血液を採取して生物学的分析(agar well me
thod)によって血中濃度を求めて、これから計算された
薬動力学的特性値の結果は表3に示した。
0乃至340g程度になるSDrat(♂)を使用して求め
た。即ち、試料は2乃至5頭の実験鼠に対し20mg/
kgの容量で静脈を通じて投与し、投与後毎時間大腿静
脈を通じて血液を採取して生物学的分析(agar well me
thod)によって血中濃度を求めて、これから計算された
薬動力学的特性値の結果は表3に示した。
【表5】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 イヨ・ゼホン 大韓民国デジョン、ユソング、シンソン ドン(番地の表示なし) ラッキー・ハ ナ・アパートメント107−1505 (72)発明者 イム・ゾンチャン 大韓民国デジョン、ユソング、シンソン ドン(番地の表示なし) ラッキー・ハ ナ・アパートメント103−203 (72)発明者 ウ・イヨンミン 大韓民国デジョン、ユソング、シンソン ドン(番地の表示なし) ラッキー・ハ ナ・アパートメント103−1307 (72)発明者 オ・フンスン 大韓民国デジョン、ユソング、シンソン ドン(番地の表示なし) ラッキー・ハ ナ・アパートメント102−103 (72)発明者 ヤン・ドクホ 大韓民国デジョン、ユソング、ドリョン ドン386−4番 ラッキー・アパートメ ント・エイ−405 (72)発明者 キム・サムシク 大韓民国デジョン、ユソング、ドリョン ドン386−4番 ラッキー・アパートメ ント・エイ−101 (72)発明者 キム・セホ 大韓民国ソウル、クログ、ドクサンボン ドン973−31番 (72)発明者 ジョン・ゼフン 大韓民国ソウル、ウンピョング、ウング アム1ドン103−6番 (72)発明者 リー・テヒ 大韓民国デジョン、ユソング、ドリョン ドン(番地の表示なし) ラッキーギス クサ416ホ (72)発明者 キム・ソンイル 大韓民国インチョン、ナムグ、ムンハク ドン155−33番 (72)発明者 ソ・ミキョン 大韓民国ソウル、ソンパグ、パンイドン 159−12番 (72)発明者 リー・ゼウォン 大韓民国ソウル、ヨンドンポグ、デリム 1ドン942−44番
Claims (8)
- 【請求項1】 一般式(I): 【化1】 [式中、R1は、水素又は、置換または非置換のアシ
ル、置換または非置換のアリール(低級)アルキル、ハロ
(低級)アルキル、テトラヒドロピラニル、置換フェニル
チオ、置換アルキリデン、置換アリールアルキリデンお
よびシラン、ボロンまたは燐化合物とアミノ基との反応
生成物からなる群から選ばれるアミノ保護基を示し; R2およびR3は、同一又は異なって各々、水素又は、ア
シル、アルコキシカルボニル、シリル、硼酸塩およびホ
スフェート基からなる群から選ばれるヒドロキシ保護基
を示すか、R2およびR3は共に、C1-20のアルキリデン
ジオキシ、1個またはそれ以上の置換基を有するアルキ
リデンジオキシ、環式硼酸塩基、環式ホスフェート基お
よびジ(C1-4アルキル)シリルジオキシからなる群から
選ばれる環式ジオール保護基を形成することができ; R4は、水素又は、(低級)アルキルエステル、(低級)ア
ルケニルエステル、(低級)アルコキシ(低級)アルキルエ
ステル、(低級)アルキルチオ(低級)アルキルエステル、
ハロ(低級)アルキルエステル、置換または非置換のアラ
ルキルエステルおよびシリルエステルからなる群から選
ばれるカルボキシ保護基を示し; R5は、単独に水素、C1-4アルキル基、アルコキシカル
ボニル基、カルボキシル基又はスルホメチル基を示し; R6は、単独に水素、アミノ基又は、C1-4アルキルで置
換されたアミノ基を示し; R7は、単独にC1-4アルキル基、アミノ基又は、C1-4
アルキルで置換されたアミノ基を示し; R5およびR6は一緒になって、各々それらが結合してい
る炭素と共に3乃至7員の環を形成することができ; R6およびR7は一緒になって、各々それらが結合してい
る炭素及び窒素原子とともに3乃至7員ヘテロ環を形成
することができ、これらヘテロ環は任意に窒素及び/又
は酸素等のヘテロ原子を更に含有することができ、なお
更にC1-4アルキル基、アミノ基又は置換されたアミノ
等の置換基を有することができ; Qは、CH又はNを示す]で示されるセファロスポリン
化合物、薬剤学的許容可能なその無毒性塩、生理学的加
水分解可能なエステル、水和物及び溶媒和物またはこれ
らの異性体。 - 【請求項2】 R1及びR4が各々水素であり、R2及び
R3が各々同一又は異なって各々水素又はアセチル基で
あり、R5は水素、メチル基、カルボキシ基又はスルホ
メチル基であり、R6は水素又はアミノ基であり、R7は
メチル又はアミノ基であり、R5及びR6は各々それらが
結合している炭素原子とともに形成することができる環
がシクロペンタン又はシクロヘキサンであり、R6及び
R7は各々それらが結合しているヘテロ環がイミダゾル
又はトリアゾルであり、この場合、ヘテロ環は置換基と
してメチル又はアミノ基を有するものである、請求項1
記載の化合物。 - 【請求項3】 一般式(II): 【化2】 [式中、R1は、水素又はアミノ保護基であり; R2およびR3は、同一又は異なって、各々水素又はヒド
ロキシ保護基を示すか、R2およびR3が共に、環式ジオ
ール保護基を形成することができ; R4は、水素又はカルボキシル保護基であり; R8は、水素又はカルボキシル保護基を示し; Qは、CH又はNを示し; mは、0又は1であり; Lは、離脱基である]で示される化合物を溶媒の存在下
で一般式(III): 【化3】 [式中、R5は、単独に水素、C1-4アルキル基、アルコ
キシカルボニル基、カルボキシル基又はスルホメチル基
を示し; R6は、単独には水素、アミノ基又は置換されたアミノ
基を示し; R7は、単独にはC1-4アルキル基、アミノ基、又は置換
されたアミノ基を示し; R5およびR6は、各々それらが結合している炭素と共に
3乃至7員環を形成することができ; R6およびR7は、各々それらが結合している炭素及び窒
素原子と共に3乃至7員ヘテロ環を形成することがで
き、これらヘテロ環は任意に窒素及び/又は酸素等のヘ
テロ原子を追加含有することができ、更にC1-4アルキ
ル基、アミノ基、又は置換されたアミノ等の置換基を有
することができる]で示される化合物と反応させ、必要
ならば反応前および/または後にアミノ保護基又は酸保
護基を除去するか、S−オキシド[S−>(O)m]を還元
することを特徴とする一般式(I): 【化4】 [式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Qは上
記で定義した意味と同じである]で示される化合物、薬
剤学的許容可能なその無毒性塩、生理学的加水分解可能
なそのエステル水和物又は溶媒和物を製造する方法。 - 【請求項4】 一般式(II)の化合物が下記一般式(II−
a)又は一般式(II−b): 【化5】 [式中、R1、R2、R3、R4、R8、Q、m及びLは、請
求項3で定義した通りである]で示される化合物の各々
を示すか、一般式(II−a)の化合物と一般式(II−b)の化
合物の混合物である、請求項3記載の方法。 - 【請求項5】 溶媒がN,N−ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルアセトアミド
又はメタノールである、請求項3記載の方法。 - 【請求項6】 反応温度が10乃至80℃である、請求
項3記載の方法。 - 【請求項7】 一般式(III)の化合物の使用量が一般式
(II)の化合物に対し、0.5乃至2当量である、請求項
3記載の方法。 - 【請求項8】 請求項1又は請求項2記載の一般式(I)
の薬剤学的に許容可能なその無毒性塩、生理学的に加水
分解可能なそのエステル水和物又は溶媒和物の治療学的
に有効な量を薬学的に許容され得ることができる担体、
賦形剤又は添加剤と共に含有することを特徴とするセフ
ァロスポリン系医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1993-14063 | 1993-07-23 | ||
KR1019930014063A KR970005896B1 (ko) | 1993-07-23 | 1993-07-23 | 신규 세팔로스포린계 항생제 및 그의 제조방법 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0753565A JPH0753565A (ja) | 1995-02-28 |
JP2633201B2 true JP2633201B2 (ja) | 1997-07-23 |
Family
ID=19359934
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP6171073A Expired - Fee Related JP2633201B2 (ja) | 1993-07-23 | 1994-07-22 | 新規セファロスポリン系抗生物質及びその製造方法 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5605895A (ja) |
EP (1) | EP0635509A3 (ja) |
JP (1) | JP2633201B2 (ja) |
KR (1) | KR970005896B1 (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6470478B1 (en) | 1999-06-29 | 2002-10-22 | International Business Machines Corporation | Method and system for counting events within a simulation model |
US7092864B2 (en) * | 2000-12-29 | 2006-08-15 | International Business Machines Corporation | Signal override for simulation models |
US20020128809A1 (en) * | 2000-12-30 | 2002-09-12 | International Business Machines Corporation | Randomized simulation model instrumentation |
US6941257B2 (en) * | 2000-12-30 | 2005-09-06 | International Business Machines Corporation | Hierarchical processing of simulation model events |
KR100599078B1 (ko) * | 2006-03-30 | 2006-07-12 | 주식회사 진웅테크놀러지 | 나선 덕트의 제조장치 및 제조방법 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL83993A0 (en) * | 1986-09-26 | 1988-02-29 | Glaxo Group Ltd | Cephalosporins,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US5202315A (en) * | 1989-05-11 | 1993-04-13 | Lucky, Ltd. | Cephalosporin compounds |
EP0449515B1 (en) * | 1990-03-24 | 1995-05-24 | Lucky, Ltd. | Novel cephalosporin intermediates and process for preparing the intermediates and their end products |
KR930007264B1 (ko) * | 1990-08-17 | 1993-08-04 | 주식회사 럭키 | 신규한 세팔로스포린 화합물과 그의 제조방법 |
US5234920A (en) * | 1990-08-23 | 1993-08-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibiotic C-7 catechol-substituted cephalosporin compounds, compositions, and method of use thereof |
AU656886B2 (en) * | 1990-11-09 | 1995-02-23 | Lucky Limited | Novel cephalosporin compounds and processes for preparation thereof |
EP0508375A3 (en) * | 1991-04-12 | 1992-12-09 | Lucky Ltd. | Novel cephalosporin compounds and processes for preparation thereof |
KR970010069B1 (ko) * | 1992-08-24 | 1997-06-20 | 주식회사 럭키 | 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법 |
KR0154901B1 (ko) * | 1992-12-26 | 1998-11-16 | 성재갑 | 신규 세팔로스포린계 항생제(v) |
-
1993
- 1993-07-23 KR KR1019930014063A patent/KR970005896B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-07-20 US US08/277,629 patent/US5605895A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-20 EP EP94111333A patent/EP0635509A3/en not_active Withdrawn
- 1994-07-22 JP JP6171073A patent/JP2633201B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR950003300A (ko) | 1995-02-16 |
EP0635509A3 (en) | 1995-03-15 |
KR970005896B1 (ko) | 1997-04-21 |
US5605895A (en) | 1997-02-25 |
JPH0753565A (ja) | 1995-02-28 |
EP0635509A2 (en) | 1995-01-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SE461913B (sv) | Nya beta-laktamasinhibitor-foereningar vilka aer mellanprodukter vid frammstaellning av antibiotiskt verksamma beta-laktamasfoereningar | |
EP1546155B1 (en) | Intermediate cefdinir salts | |
US4785090A (en) | Cephalosporin derivatives | |
JP2633201B2 (ja) | 新規セファロスポリン系抗生物質及びその製造方法 | |
JPH0559065A (ja) | 抗生物質c−3カテコール置換セフアロスポリン化合物、組成物及びその使用法 | |
JP2552818B2 (ja) | 新規セファロスポリン系抗生物質、その製造方法及び用途 | |
HU221429B (en) | 7-acyl-3-(substituted carbamoyloxy)-methyl-cef-3-em-4-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
JP2934809B2 (ja) | 新規なセファロスポリン系抗生剤およびその製造方法 | |
JP2533711B2 (ja) | 新規なセファロスポリン化合物およびその製法 | |
JPH05508625A (ja) | 新規なセファロスポリン化合物およびその製法 | |
KR0154901B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 항생제(v) | |
KR0154902B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 항생제(iv) | |
KR0154899B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 항생제(iii) | |
JPH04266889A (ja) | 抗生物質c−3カテコ−ル−置換セファロスボリン化合物、組成物およびその使用法 | |
JP3140525B2 (ja) | 新規なセファロスポリン誘導体およびその塩 | |
JP3141041B2 (ja) | 新規なセファロスポリン誘導体およびその塩 | |
JP2002514650A (ja) | 新規なセファロスポリン化合物、その製造方法およびそれを含有する抗菌性組成物 | |
KR0154900B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 항생제(ii) | |
JPH04261183A (ja) | 抗生物質c−3ジヒドロキシフェニル置換セファロスポリン化合物、組成物およびそれらの使用法 | |
KR0136053B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법 | |
KR0154903B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 항생제(i) | |
JPH0687865A (ja) | 新規な1−オキサ−1−デチアセフエム化合物 | |
HU201946B (en) | Process for producing cefemcarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
JPH04338392A (ja) | 新規セフェム誘導体及びその製造方法 | |
JPH0613528B2 (ja) | セフエム化合物のメトキシ化法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |