JP2934809B2 - 新規なセファロスポリン系抗生剤およびその製造方法 - Google Patents
新規なセファロスポリン系抗生剤およびその製造方法Info
- Publication number
- JP2934809B2 JP2934809B2 JP6216924A JP21692494A JP2934809B2 JP 2934809 B2 JP2934809 B2 JP 2934809B2 JP 6216924 A JP6216924 A JP 6216924A JP 21692494 A JP21692494 A JP 21692494A JP 2934809 B2 JP2934809 B2 JP 2934809B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- hydrogen atom
- atom
- amino
- cephem
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は抗生物質として有用な新
規なセファロスポリン化合物、その薬剤学的に許容され
る無毒性塩、生理学的に加水分解されるエステル、水和
物および溶媒和物およびその異性体とその製造方法に関
する。
規なセファロスポリン化合物、その薬剤学的に許容され
る無毒性塩、生理学的に加水分解されるエステル、水和
物および溶媒和物およびその異性体とその製造方法に関
する。
【０００２】
【従来の技術と本発明が解決しようとする課題】セファ
ロスポリン系抗生物質は人体および動物において、病原
性細菌による疾病を治療するのに広く用いられ、特に、
ペニシリン化合物などの他の抗生物質に対する耐性のあ
る細菌による疾病の治療とペニシリン過敏性患者の治療
に有用である。
ロスポリン系抗生物質は人体および動物において、病原
性細菌による疾病を治療するのに広く用いられ、特に、
ペニシリン化合物などの他の抗生物質に対する耐性のあ
る細菌による疾病の治療とペニシリン過敏性患者の治療
に有用である。
【０００３】多くの場合において、グラム陽性菌および
グラム陰性菌等の全てに活性を示す抗生物質に用いるの
が望ましく、従って、いろいろな態様の広範囲なセファ
ロスポリン系抗生物質の開発に関して多くの研究が行わ
れてきた。
グラム陰性菌等の全てに活性を示す抗生物質に用いるの
が望ましく、従って、いろいろな態様の広範囲なセファ
ロスポリン系抗生物質の開発に関して多くの研究が行わ
れてきた。
【０００４】例えば、英国特許第１，３９９，０８６号
には次の一般式（イ）で表わされるセファロスポリン誘
導体等が広範囲でありながらもかつ総括的に説明されて
いる。
には次の一般式（イ）で表わされるセファロスポリン誘
導体等が広範囲でありながらもかつ総括的に説明されて
いる。
【０００５】
【化３】
【０００６】上記式において、Ｒaは水素原子または有
機基であり、Ｒbはエーテル化１価有機基で、炭素を通
じて酸素まで連結され、Ｂは−Ｓ−または−Ｓ（→Ｏ）
−であり、Ｐは有機基である。
機基であり、Ｒbはエーテル化１価有機基で、炭素を通
じて酸素まで連結され、Ｂは−Ｓ−または−Ｓ（→Ｏ）
−であり、Ｐは有機基である。
【０００７】これら化合物の発明以後にも特定菌株、特
にグラム陰性菌に対する向上された抗菌特性を有する抗
生剤の開発のための多い試みがなされたが、このような
試みの一環として、英国特許第１，５２２，１４０号に
はシン−異性体であるかシン−異性体を少なくとも９０
％以上含有するシン−とアンチ−異性体との混合物とし
て存在する下記一般式（ロ）のセファロスポリン抗生剤
が記述されている。
にグラム陰性菌に対する向上された抗菌特性を有する抗
生剤の開発のための多い試みがなされたが、このような
試みの一環として、英国特許第１，５２２，１４０号に
はシン−異性体であるかシン−異性体を少なくとも９０
％以上含有するシン−とアンチ−異性体との混合物とし
て存在する下記一般式（ロ）のセファロスポリン抗生剤
が記述されている。
【０００８】
【化４】
【０００９】上記式において、Ｒcはフリルまたはチエ
ニル基であり、ＲdはＣ1-4アルキル、Ｃ3-4シクロアル
キル、フリルメチルまたはチエニルメチル基であり、Ｒ
eは水素原子またはカルバモイル、カルボキシルメチ
ル、スルホニルまたはメチル基である。
ニル基であり、ＲdはＣ1-4アルキル、Ｃ3-4シクロアル
キル、フリルメチルまたはチエニルメチル基であり、Ｒ
eは水素原子またはカルバモイル、カルボキシルメチ
ル、スルホニルまたはメチル基である。
【００１０】この後、グラム陰性菌のみでなくグラム陽
性菌に対しても向上された抗菌活性を有する広範囲な抗
菌スペクトラムを有する抗生剤を開発しようとする幾多
の試みがなされ、その結果一般式（イ）および（ロ）と
類似な構造を有する多いセファロスポリン抗生剤等が開
発されていた。
性菌に対しても向上された抗菌活性を有する広範囲な抗
菌スペクトラムを有する抗生剤を開発しようとする幾多
の試みがなされ、その結果一般式（イ）および（ロ）と
類似な構造を有する多いセファロスポリン抗生剤等が開
発されていた。
【００１１】例えば、ベルギー王国特許第８５２，４２
７号には一般式（イ）中Ｒaが２−アミノチアゾール−
４−イルを始めとして他の色々な有機基で置換され、オ
キシアミノ基の酸素原子が脂肪族の炭化水素基に付着さ
れ、この脂肪族の炭化水素基自体がカルボキシ基で置換
され得るセファロスポリン抗生剤化合物が記述されてい
るが、このような化合物においてＣ−３位置の置換体は
アシルオキシメチル、ヒドロキシメチル、ホルミルまた
は任意で置換された複素環状チオメチル基等である。
７号には一般式（イ）中Ｒaが２−アミノチアゾール−
４−イルを始めとして他の色々な有機基で置換され、オ
キシアミノ基の酸素原子が脂肪族の炭化水素基に付着さ
れ、この脂肪族の炭化水素基自体がカルボキシ基で置換
され得るセファロスポリン抗生剤化合物が記述されてい
るが、このような化合物においてＣ−３位置の置換体は
アシルオキシメチル、ヒドロキシメチル、ホルミルまた
は任意で置換された複素環状チオメチル基等である。
【００１２】最近では広範囲な病原菌に対して強い抗菌
活性を示すだけではなくβ−ラクタマーゼを生成する一
部グラム陰性菌に対しても強い活性をみせる化合物等の
開発に多い努力を注いてきたし、このような試みの一つ
としてＣ−７位置に、特にＲaが２−アミノチアゾール
−４−イルである一般式（イ）の化合物のＲbに特定基
を導入させようとする試みがなされた。このような特定
基としては色々な複素環状基、アリールまたはアルキル
スルホニルアシル、アリール、アルアルキル等が含ま
れ、このような努力の結果、Ｒbがα−カルボキシ−
３、４−置換されたベンジル基であるセフェム化合物等
が広範囲な病原菌に対して強い活性を示すという事実を
見出すようになる。これら構造を有するセフェム化合物
等はＰＣＴ／ＪＰ８６／００１４０号およびヨーロッパ
特許出願第８７３０８５２５．２号等で記述されてい
る。
活性を示すだけではなくβ−ラクタマーゼを生成する一
部グラム陰性菌に対しても強い活性をみせる化合物等の
開発に多い努力を注いてきたし、このような試みの一つ
としてＣ−７位置に、特にＲaが２−アミノチアゾール
−４−イルである一般式（イ）の化合物のＲbに特定基
を導入させようとする試みがなされた。このような特定
基としては色々な複素環状基、アリールまたはアルキル
スルホニルアシル、アリール、アルアルキル等が含ま
れ、このような努力の結果、Ｒbがα−カルボキシ−
３、４−置換されたベンジル基であるセフェム化合物等
が広範囲な病原菌に対して強い活性を示すという事実を
見出すようになる。これら構造を有するセフェム化合物
等はＰＣＴ／ＪＰ８６／００１４０号およびヨーロッパ
特許出願第８７３０８５２５．２号等で記述されてい
る。
【００１３】即ち、ＰＣＴ／ＪＰ８６／００１４０号に
は下記一般式（ハ）のセフェム化合物が記述されてい
た。
は下記一般式（ハ）のセフェム化合物が記述されてい
た。
【００１４】
【化５】
【００１５】上記式において、Ｒfは水素原子またはア
ミノ保護基であり、ＲgとＲhは水素原子、メチル基、カ
ルボキシル基、保護されたカルボキシル基または酸素原
子を示し、ＲiとＲjは水素原子または酸素原子を示し、
Ｒkは水素原子またはカルボキシル保護基であり、ａ，
ｂおよびｃは各々０または１の整数であり、Ｘは水素原
子またはヒドロキシ基または
ミノ保護基であり、ＲgとＲhは水素原子、メチル基、カ
ルボキシル基、保護されたカルボキシル基または酸素原
子を示し、ＲiとＲjは水素原子または酸素原子を示し、
Ｒkは水素原子またはカルボキシル保護基であり、ａ，
ｂおよびｃは各々０または１の整数であり、Ｘは水素原
子またはヒドロキシ基または
【００１６】
【化６】
【００１７】であり、Ｙは炭素原子または窒素原子を示
し、Ｚはハロゲン、アセトキシまたは複素環状基を示
す。
し、Ｚはハロゲン、アセトキシまたは複素環状基を示
す。
【００１８】また、ヨーロッパ特許出願第８７３０８５
２５．２号には下記一般式（ニ）のセフェム化合物等に
対して記述されている。
２５．２号には下記一般式（ニ）のセフェム化合物等に
対して記述されている。
【００１９】
【化７】
【００２０】上記式において、Ｒ は水素原子またはア
ミノ保護基を示し、ＲmおよびＲnは各々ヒドロキシまた
は置換されたヒドロキシ基を示すか、またはＲmとＲnが
共に保護されたジオール基を示し、ＲoおよびＲpは各々
水素原子またはカルボキシル保護基であり、Ｒqは水素
原子または１−３個のハロゲン原子で置換されたＣ1-4
アルキル基を示し、点線は２−セフェムまたは３−セフ
ェム化合物であることを示す。
ミノ保護基を示し、ＲmおよびＲnは各々ヒドロキシまた
は置換されたヒドロキシ基を示すか、またはＲmとＲnが
共に保護されたジオール基を示し、ＲoおよびＲpは各々
水素原子またはカルボキシル保護基であり、Ｒqは水素
原子または１−３個のハロゲン原子で置換されたＣ1-4
アルキル基を示し、点線は２−セフェムまたは３−セフ
ェム化合物であることを示す。
【００２１】しかしながら、前記特許等でＣ−３位置に
導入した基等は本発明の置換基とは異なる。
導入した基等は本発明の置換基とは異なる。
【００２２】一方、ドイツ特許第２７１４８８０．７号
には下記一般式（ホ）で表示されるセファロスポリン誘
導体等が広範囲でもあり総括的に記述されている。
には下記一般式（ホ）で表示されるセファロスポリン誘
導体等が広範囲でもあり総括的に記述されている。
【００２３】
【化８】
【００２４】前記式において、Ｒrは水素、置換または
非置換されたアルキル、アシル、アリールスルホニル、
アルキルスルホニルまたはペプタイド化学で一般的に使
用されるアミノ保護基であり、Ｒsは水素、置換または
非置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シク
ロアルキル、アルアルキル、アシル、アリール、アルキ
ルスルホニル、アリールスルホニル、または複素環状基
であり、Ｒtは水素、エステルまたは陽イオンであり、
Ｒuは水素または低級アルキルオキシであり、ＸはＳ，
Ｏ，−ＣＨ2 −または−ＮＨ−であり、Ａは水素、置換
または非置換されたアルケニルオキシ、ハロゲンまたは
−ＣＨ2Ｙ−（ここでＹは水素、ハロゲン、求核性化合
物の残基を示す）である。
非置換されたアルキル、アシル、アリールスルホニル、
アルキルスルホニルまたはペプタイド化学で一般的に使
用されるアミノ保護基であり、Ｒsは水素、置換または
非置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シク
ロアルキル、アルアルキル、アシル、アリール、アルキ
ルスルホニル、アリールスルホニル、または複素環状基
であり、Ｒtは水素、エステルまたは陽イオンであり、
Ｒuは水素または低級アルキルオキシであり、ＸはＳ，
Ｏ，−ＣＨ2 −または−ＮＨ−であり、Ａは水素、置換
または非置換されたアルケニルオキシ、ハロゲンまたは
−ＣＨ2Ｙ−（ここでＹは水素、ハロゲン、求核性化合
物の残基を示す）である。
【００２５】前記特許またＣ−３置換体として数多い複
素環状基等を記述しているが、本発明の核心である−α
−カルボキシ−３、４−置換されたベンジル基とは違い
がある。
素環状基等を記述しているが、本発明の核心である−α
−カルボキシ−３、４−置換されたベンジル基とは違い
がある。
【００２６】
【課題を解決するための手段】一方、本発明者等はＣ−
３位置に新しい特定な基を導入しようとする多い試みを
行ってきたし、その結果、Ｃ−３位置に任意で置換され
た４イル／または６−アミノ−ピリミジル（またはピリ
ミジニウム）チオメチル基が導入されたセフェム化合物
等の色々な病原菌に対して優れた抗菌活性を有するとい
う事実を発見した。
３位置に新しい特定な基を導入しようとする多い試みを
行ってきたし、その結果、Ｃ−３位置に任意で置換され
た４イル／または６−アミノ−ピリミジル（またはピリ
ミジニウム）チオメチル基が導入されたセフェム化合物
等の色々な病原菌に対して優れた抗菌活性を有するとい
う事実を発見した。
【００２７】したがって、本発明は抗生物質として有用
でセフェム環の３−位置に任意に置換された４およびま
たは６−アミノピリミジルチオメチル基が導入された下
記一般式（Ｉ）のセファロスポリン化合物、その薬剤学
的に許容され得る無毒性塩、生理学的に加水分解され得
る、エステル、水和物および溶媒和物とその異性体およ
びその製造方法に関する。
でセフェム環の３−位置に任意に置換された４およびま
たは６−アミノピリミジルチオメチル基が導入された下
記一般式（Ｉ）のセファロスポリン化合物、その薬剤学
的に許容され得る無毒性塩、生理学的に加水分解され得
る、エステル、水和物および溶媒和物とその異性体およ
びその製造方法に関する。
【００２８】
【化９】
【００２９】（式中、Ｒ1 は水素原子またはアミノ保護
基を示し、Ｒ2およびＲ3は同一または異なって、各々独
立的に水素原子またはヒドロキシ保護基を表すか一緒に
環形ジオール保護基を形成し、Ｒ4およびＲ5は各々独立
的に水素原子またはカルボキシル保護基を示し、Ｘおよ
びＹは各々窒素原子および炭素原子であるか各々炭素原
子または窒素原子であり、ＸおよびＹが各々窒素原子お
よび炭素原子である場合、Ｒ6およびＲ7は各々独立的に
水素原子、アミノ基または置換されたアミノ基、ヒドロ
キシ基、Ｃ1-4アルキル基、カルボキシル基またはアル
コキシカルボキシル基を示すかそれらが結合されている
炭素原子と共にＣ3-7の環を形成し、ＸおよびＹが各々
炭素原子および窒素原子である場合、Ｒ7は水素原子ま
たはアミノ基であり、Ｑは＝ＣＨ−または＝Ｎ−であ
る）のセファロスポリン化合物、その薬剤学的に許容さ
れ得る無毒性塩、生理学的に加水分解され得る、エステ
ル、水和物および溶媒和物およびその異性体。
基を示し、Ｒ2およびＲ3は同一または異なって、各々独
立的に水素原子またはヒドロキシ保護基を表すか一緒に
環形ジオール保護基を形成し、Ｒ4およびＲ5は各々独立
的に水素原子またはカルボキシル保護基を示し、Ｘおよ
びＹは各々窒素原子および炭素原子であるか各々炭素原
子または窒素原子であり、ＸおよびＹが各々窒素原子お
よび炭素原子である場合、Ｒ6およびＲ7は各々独立的に
水素原子、アミノ基または置換されたアミノ基、ヒドロ
キシ基、Ｃ1-4アルキル基、カルボキシル基またはアル
コキシカルボキシル基を示すかそれらが結合されている
炭素原子と共にＣ3-7の環を形成し、ＸおよびＹが各々
炭素原子および窒素原子である場合、Ｒ7は水素原子ま
たはアミノ基であり、Ｑは＝ＣＨ−または＝Ｎ−であ
る）のセファロスポリン化合物、その薬剤学的に許容さ
れ得る無毒性塩、生理学的に加水分解され得る、エステ
ル、水和物および溶媒和物およびその異性体。
【００３０】本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、幾
何異性体として、シン−異性体またはシン−異性体を９
０％以上含有するシンおよびアンチ−異性体の混合物も
含まれ、また一般式（Ｉ）の化合物の溶媒和物および水
和物も本発明の範囲に含まれる。
何異性体として、シン−異性体またはシン−異性体を９
０％以上含有するシンおよびアンチ−異性体の混合物も
含まれ、また一般式（Ｉ）の化合物の溶媒和物および水
和物も本発明の範囲に含まれる。
【００３１】また、一般式（Ｉ）の化合物において、
３、４一置換されたフェニル基が結合されている炭素原
子は、非対称中心になってジアステレオ異性体を形成
し、本発明には、これらの化合物各々のジアステレオ異
性体およびこれらの混合物が含まれる。
３、４一置換されたフェニル基が結合されている炭素原
子は、非対称中心になってジアステレオ異性体を形成
し、本発明には、これらの化合物各々のジアステレオ異
性体およびこれらの混合物が含まれる。
【００３２】また、一般式（Ｉ）の化合物において、Ｑ
がＣＨの場合、アミノチアゾリル基は、次のようにイミ
ノチアゾリニル基と互変異性体を形成し得るので、この
ような互変異性体も本発明の範囲に含まれる。
がＣＨの場合、アミノチアゾリル基は、次のようにイミ
ノチアゾリニル基と互変異性体を形成し得るので、この
ような互変異性体も本発明の範囲に含まれる。
【００３３】
【化１０】
【００３４】また、ＱがＮの場合、一般式（Ｉ）のアミ
ノチアジアゾリル基は次のようにイミノチアジアゾリニ
ル基と互変異性体を形成して、これらも本発明の範囲に
含まれる。
ノチアジアゾリル基は次のようにイミノチアジアゾリニ
ル基と互変異性体を形成して、これらも本発明の範囲に
含まれる。
【００３５】
【化１１】
【００３６】前記一般式（Ｉ）で好ましくはＲ1 ，Ｒ4
およびＲ5 が全て水素原子であり、Ｒ2 およびＲ3 が各
々独立的に水素原子またはアセチル基であり，ＸとＹが
各々窒素原子および炭素原子である場合はＲ6 が水素原
子またはメチル基でありＲ7が水素原子またはアミノ基
であるか、Ｒ6 とＲ7 が共にそれらが付着されている炭
素原子と共にシクロペンタンまたはシクロヘキサンを形
成し、ＸとＹが各々炭素原子および窒素原子である場合
は、Ｒ7 が水素原子またはアミノ基である。
およびＲ5 が全て水素原子であり、Ｒ2 およびＲ3 が各
々独立的に水素原子またはアセチル基であり，ＸとＹが
各々窒素原子および炭素原子である場合はＲ6 が水素原
子またはメチル基でありＲ7が水素原子またはアミノ基
であるか、Ｒ6 とＲ7 が共にそれらが付着されている炭
素原子と共にシクロペンタンまたはシクロヘキサンを形
成し、ＸとＹが各々炭素原子および窒素原子である場合
は、Ｒ7 が水素原子またはアミノ基である。
【００３７】前記一般式（Ｉ）の化合物の薬剤学的に許
容される無毒性塩は、塩酸、臭素酸、リン酸、硫酸のよ
うな無機酸との塩または酢酸、トリフルオロ酢酸、クエ
ン酸、ギ酸、マレイン酸、水酸、琥珀酸、安息香酸、酒
石酸、フマル酸、マンデリン酸、アスコルビン酸、リン
ゴ酸のような有機カルボン酸またはメタンスルホン酸、
パラ−トルエンスルホン酸のようなスルホン酸との塩お
よびペニシリンとセファロスポリンの技術分野で公知さ
れている他の酸などとの塩を含む。これらの酸付加塩な
どは常法により得られる。また、一般式（Ｉ）の化合物
は、Ｒ1 基によって塩基との無毒性塩を形成することも
できる。ここで用いられる塩基は、アルカリ金属水酸化
物類（例：水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）、アル
カリ土類金属水酸化物類（例：水酸化カルシウム）、重
炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸カルシウムなどの無機塩基とアミノ酸
のような有機塩基が含まれる。
容される無毒性塩は、塩酸、臭素酸、リン酸、硫酸のよ
うな無機酸との塩または酢酸、トリフルオロ酢酸、クエ
ン酸、ギ酸、マレイン酸、水酸、琥珀酸、安息香酸、酒
石酸、フマル酸、マンデリン酸、アスコルビン酸、リン
ゴ酸のような有機カルボン酸またはメタンスルホン酸、
パラ−トルエンスルホン酸のようなスルホン酸との塩お
よびペニシリンとセファロスポリンの技術分野で公知さ
れている他の酸などとの塩を含む。これらの酸付加塩な
どは常法により得られる。また、一般式（Ｉ）の化合物
は、Ｒ1 基によって塩基との無毒性塩を形成することも
できる。ここで用いられる塩基は、アルカリ金属水酸化
物類（例：水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）、アル
カリ土類金属水酸化物類（例：水酸化カルシウム）、重
炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸カルシウムなどの無機塩基とアミノ酸
のような有機塩基が含まれる。
【００３８】薬剤学的に許容可能な無毒性塩は、公知さ
れた方法により、例えば、一般式（Ｉ）の化合物を溶媒
の存在下で前記塩に相当する酸または塩基１ないし４当
量と反応させて製造し得る。前記溶媒としては水、また
は水と水混和性溶媒、例えば、メタノ−ル、エタノ−
ル、アセトニトリル、アセトンとの混合物が用いられ
る。
れた方法により、例えば、一般式（Ｉ）の化合物を溶媒
の存在下で前記塩に相当する酸または塩基１ないし４当
量と反応させて製造し得る。前記溶媒としては水、また
は水と水混和性溶媒、例えば、メタノ−ル、エタノ−
ル、アセトニトリル、アセトンとの混合物が用いられ
る。
【００３９】一般式（Ｉ）の化合物の生理学的に加水分
解され得るエステルの例としては、インダニル、フタリ
ジル、メトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、グリ
シルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、５
−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イ
ルエステルおよびペニシリンとセファロスポリンの技術
分野で公知されている他の生理学的に加水分解され得る
エステルを含む。
解され得るエステルの例としては、インダニル、フタリ
ジル、メトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、グリ
シルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、５
−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イ
ルエステルおよびペニシリンとセファロスポリンの技術
分野で公知されている他の生理学的に加水分解され得る
エステルを含む。
【００４０】かかるエステルは、公知の方法により、例
えば、一般式（Ｉ）の化合物を、塩基、例えば、トリエ
チルアミン、ピリジンまたは炭酸ナトリウムの存在下、
相当するハロゲン化アルキル、例えば、塩化メトキシメ
チルと反応させて製造し得る。 一般式（Ｉ）の化合物
の溶媒和物の例としては、水混和性溶媒、例えば、メタ
ノ−ル、エタノ−ル、アセトンまたはアセトニトリル、
さらに望ましくは、エタノ−ルとの溶媒和物が挙げられ
る。
えば、一般式（Ｉ）の化合物を、塩基、例えば、トリエ
チルアミン、ピリジンまたは炭酸ナトリウムの存在下、
相当するハロゲン化アルキル、例えば、塩化メトキシメ
チルと反応させて製造し得る。 一般式（Ｉ）の化合物
の溶媒和物の例としては、水混和性溶媒、例えば、メタ
ノ−ル、エタノ−ル、アセトンまたはアセトニトリル、
さらに望ましくは、エタノ−ルとの溶媒和物が挙げられ
る。
【００４１】一般式（Ｉ）の化合物は、種々のグラム陽
性および陰性菌に対して高い抗菌作用を示し、人間を含
む動物の細菌感染の予防および治療目的に用いられる。
一般式（Ｉ）の化合物は、通常の薬剤用担体と賦形剤を
用いて常法にしたがって製剤化し、単位投与量形または
多容量容器に含有される。この組成物はオイルまたは水
性媒質中の溶液、懸濁液または乳化液などの形態として
存在し、通常の分散剤、懸濁化剤または安定化剤を含有
することができる。また、この組成物は、例えば、無
菌、発熱物質が除去された水で使用前に溶かして用いる
乾燥粉末の形態で存在することもある。また、一般式
（Ｉ）の化合物は、ココアバタ−またはその他のグリセ
リドのような通常の坐剤基剤を用いて坐剤として製剤化
できることもできる。所望によって、本発明の化合物
は、ペニシリンまたはセファロスポリンのような他の抗
菌剤と組合わせて投与することもできる。
性および陰性菌に対して高い抗菌作用を示し、人間を含
む動物の細菌感染の予防および治療目的に用いられる。
一般式（Ｉ）の化合物は、通常の薬剤用担体と賦形剤を
用いて常法にしたがって製剤化し、単位投与量形または
多容量容器に含有される。この組成物はオイルまたは水
性媒質中の溶液、懸濁液または乳化液などの形態として
存在し、通常の分散剤、懸濁化剤または安定化剤を含有
することができる。また、この組成物は、例えば、無
菌、発熱物質が除去された水で使用前に溶かして用いる
乾燥粉末の形態で存在することもある。また、一般式
（Ｉ）の化合物は、ココアバタ−またはその他のグリセ
リドのような通常の坐剤基剤を用いて坐剤として製剤化
できることもできる。所望によって、本発明の化合物
は、ペニシリンまたはセファロスポリンのような他の抗
菌剤と組合わせて投与することもできる。
【００４２】単位容量形の組成物の場合には、一般式
（Ｉ）の化合物の活性成分を約５０ないし１，５００ｍ
ｇ含有することが望ましい。一般式（Ｉ）の化合物の量
は、患者の体重、年齢および疾病の特殊な性質と重症度
のような要因に応じて医者の処方による。しかし、成人
に対しては、投与の頻度と経路によって一日に約５００
ないし５，０００ｍｇを投与することが普通であり、筋
肉内または静脈内の投与の時、一回の投与量に分けて、
一日に普通約１５０ないし３，０００ｍｇの全投与量が
十分であが、一部菌株の感染の場合は、より多量投与す
ることが望ましい。 本発明の化合物は、広範囲な抗菌
作用を表すが、一般に、グラム陰性菌に対して活性が高
く、この活性は、β−ラクタマ−ゼを生成する多いグラ
ム陰性菌に対しても適用される。特に、本発明の化合物
はシュ−ドモナス菌株に対して極めて高い活性を表す。
（Ｉ）の化合物の活性成分を約５０ないし１，５００ｍ
ｇ含有することが望ましい。一般式（Ｉ）の化合物の量
は、患者の体重、年齢および疾病の特殊な性質と重症度
のような要因に応じて医者の処方による。しかし、成人
に対しては、投与の頻度と経路によって一日に約５００
ないし５，０００ｍｇを投与することが普通であり、筋
肉内または静脈内の投与の時、一回の投与量に分けて、
一日に普通約１５０ないし３，０００ｍｇの全投与量が
十分であが、一部菌株の感染の場合は、より多量投与す
ることが望ましい。 本発明の化合物は、広範囲な抗菌
作用を表すが、一般に、グラム陰性菌に対して活性が高
く、この活性は、β−ラクタマ−ゼを生成する多いグラ
ム陰性菌に対しても適用される。特に、本発明の化合物
はシュ−ドモナス菌株に対して極めて高い活性を表す。
【００４３】本発明による次の一般式（Ｉ）の化合物、
その薬剤学的に許容され得る無毒性塩、生理学的に加水
分解され得るエステル、水和物または溶媒和物は、下記
一般式（ＩＩ）の化合物を溶媒の存在下、下記一般式
（ＩＩＩ）の化合物と反応させ、所望によって、反応の
前後、アミノ保護基または酸保護基を除去するか、また
はＳ−オキシド［Ｓ→（０）ｍ］を還元させることによ
って製造される。
その薬剤学的に許容され得る無毒性塩、生理学的に加水
分解され得るエステル、水和物または溶媒和物は、下記
一般式（ＩＩ）の化合物を溶媒の存在下、下記一般式
（ＩＩＩ）の化合物と反応させ、所望によって、反応の
前後、アミノ保護基または酸保護基を除去するか、また
はＳ−オキシド［Ｓ→（０）ｍ］を還元させることによ
って製造される。
【００４４】
【化１２】
【００４５】（式中、Ｒ1 乃至Ｒ7 、Ｘ，ＹおよびＱは
前記定義した通りであり；Ｌは脱離基であり；ｍは０ま
たは１である）前記において、Ｒ1 のアミノ保護基はア
シル、置換または非置換されたアリ−ル（低級）アルキ
ル（例えば、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニ
ルメチル）（低級）アルコキシアリ−ル（例えば、４−
メトキシベンジル）、ハロ（低級）アルキル（例えば、
トリクロロメチル、トリクロロエチルなど）、テトラヒ
ドロピラニル、置換されたフェニルチオ、置換されたア
ルキリデン、置換されたアルアルキリデン、置換された
シクロアルキリデンなどのような通常のアミノ保護基を
いう。アミノ保護基として適当なアシル基の例として
は、炭素数１−６の低級アルカノイル（例えば、ホルミ
ル、アセチル）、炭素数２−６のアルコキシカルボニル
（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルな
ど）、低級アルカンスルホニル（例えば、メタンスルホ
ニル、エタンスルホニルなど）、またはアル（低級）ア
ルコキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニ
ルなど）などが挙げられる。前記のアシル基は、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロなどの置換基１−３個
を有することができる。その他にも、シラン、ほう素、
リン化合物とアミノ基との反応生成物もアミノ保護基と
して用いられる。
前記定義した通りであり；Ｌは脱離基であり；ｍは０ま
たは１である）前記において、Ｒ1 のアミノ保護基はア
シル、置換または非置換されたアリ−ル（低級）アルキ
ル（例えば、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニ
ルメチル）（低級）アルコキシアリ−ル（例えば、４−
メトキシベンジル）、ハロ（低級）アルキル（例えば、
トリクロロメチル、トリクロロエチルなど）、テトラヒ
ドロピラニル、置換されたフェニルチオ、置換されたア
ルキリデン、置換されたアルアルキリデン、置換された
シクロアルキリデンなどのような通常のアミノ保護基を
いう。アミノ保護基として適当なアシル基の例として
は、炭素数１−６の低級アルカノイル（例えば、ホルミ
ル、アセチル）、炭素数２−６のアルコキシカルボニル
（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルな
ど）、低級アルカンスルホニル（例えば、メタンスルホ
ニル、エタンスルホニルなど）、またはアル（低級）ア
ルコキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニ
ルなど）などが挙げられる。前記のアシル基は、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロなどの置換基１−３個
を有することができる。その他にも、シラン、ほう素、
リン化合物とアミノ基との反応生成物もアミノ保護基と
して用いられる。
【００４６】ヒドロキシ保護基であるＲ2 およびＲ3 は
アシル基［例：ホルミル基または−ＣＯＲa基（例えば
アセチル基、ここでＲaはＣ1-8 のアルキル基）］、ア
ルコキシカルボニル基［例：−ＣＯ2 Ｒa（ここでＲaは
Ｃ1-8 のアルキル基）］シリル基［例えば（Ｃ1-4 アル
キル）シリル（例えばトリメチルシリルまたはｔ−ブチ
ルジメチルシリル）］、または硼酸エステル［−Ｂ（Ｏ
Ｒb ）］または燐酸エステル［−Ｐ（０）（Ｏ
Ｒb）2 ］基（ここでＲbはＣ1-4 アルキル基）等があ
り、Ｒ2 およびＲ3 が共になることができる環状ジオー
ル保護基はＣ1-7 のアルキリデンジオキシ（例えば、メ
チレンジオキシ、エチレンジオキシまたはイソプロピリ
デンジオキシ基）、１個またはそれ以上の置換基を有す
るアルキリデンジオキシ（例えば、メトキシメチレンジ
オキシ、ジフェニルメチレンジオキシまたはカルボニル
ジオキシ）、環状硼酸エステル基（例えば−ＯＢ（Ｏ
Ｈ）Ｏ−），環形燐酸エステル基（例えば−ＯＰ（Ｏ）
（ＯＨ）Ｏ−，または−ＯＰ（Ｏ） （ＯＲb）Ｏ−、
ここでＲbは前で言及したものと同一）またはジ（Ｃ
1-4 アルキル）シリルジオキシ基（例えばジメチルアル
キルジオキシ）等がある。
アシル基［例：ホルミル基または−ＣＯＲa基（例えば
アセチル基、ここでＲaはＣ1-8 のアルキル基）］、ア
ルコキシカルボニル基［例：−ＣＯ2 Ｒa（ここでＲaは
Ｃ1-8 のアルキル基）］シリル基［例えば（Ｃ1-4 アル
キル）シリル（例えばトリメチルシリルまたはｔ−ブチ
ルジメチルシリル）］、または硼酸エステル［−Ｂ（Ｏ
Ｒb ）］または燐酸エステル［−Ｐ（０）（Ｏ
Ｒb）2 ］基（ここでＲbはＣ1-4 アルキル基）等があ
り、Ｒ2 およびＲ3 が共になることができる環状ジオー
ル保護基はＣ1-7 のアルキリデンジオキシ（例えば、メ
チレンジオキシ、エチレンジオキシまたはイソプロピリ
デンジオキシ基）、１個またはそれ以上の置換基を有す
るアルキリデンジオキシ（例えば、メトキシメチレンジ
オキシ、ジフェニルメチレンジオキシまたはカルボニル
ジオキシ）、環状硼酸エステル基（例えば−ＯＢ（Ｏ
Ｈ）Ｏ−），環形燐酸エステル基（例えば−ＯＰ（Ｏ）
（ＯＨ）Ｏ−，または−ＯＰ（Ｏ） （ＯＲb）Ｏ−、
ここでＲbは前で言及したものと同一）またはジ（Ｃ
1-4 アルキル）シリルジオキシ基（例えばジメチルアル
キルジオキシ）等がある。
【００４７】Ｒ4 やＲ5 のカルボキシル保護基とは、通
常的に穏和な条件下で除きやすいものであれば全て適当
であり、例としては、（低級）アルキルエステル（例え
ば、メチルエステル、ｔ−ブチルエステルなど）、（低
級）アルケニルエステル（例えば、ビニルエステル、ア
リルエステルなど）、（低級）アルコキシ（低級）アル
キルエステル（例えば、メトキシメチルエステルな
ど）、（低級）アルキルチオ（低級）アルキルエステル
（例えば、メチルチオメチルエステルなど）、ハロ（低
級）アルキルエステル（例えば、２，２，２−トリクロ
ロエチルエステルなど）、置換または非置換されたアル
アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル、ｐ−ニ
トロベンジルエステル）、（低級）アルアルコキシエス
テル（例えば、ｐ−メトキシベンジルエステル）または
シリルエステルなどがある。前記のアミノ保護基および
カルボキシル保護基は、一般式（Ｉ）の化合物の化学的
性質によって適宜に選択して用いる。
常的に穏和な条件下で除きやすいものであれば全て適当
であり、例としては、（低級）アルキルエステル（例え
ば、メチルエステル、ｔ−ブチルエステルなど）、（低
級）アルケニルエステル（例えば、ビニルエステル、ア
リルエステルなど）、（低級）アルコキシ（低級）アル
キルエステル（例えば、メトキシメチルエステルな
ど）、（低級）アルキルチオ（低級）アルキルエステル
（例えば、メチルチオメチルエステルなど）、ハロ（低
級）アルキルエステル（例えば、２，２，２−トリクロ
ロエチルエステルなど）、置換または非置換されたアル
アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル、ｐ−ニ
トロベンジルエステル）、（低級）アルアルコキシエス
テル（例えば、ｐ−メトキシベンジルエステル）または
シリルエステルなどがある。前記のアミノ保護基および
カルボキシル保護基は、一般式（Ｉ）の化合物の化学的
性質によって適宜に選択して用いる。
【００４８】脱離基としてＬは、例えば、塩素、フッ素
などのハロゲン、アセトキシなどの（低級）アルカノイ
ルオキシ、メタンスルホニルオキシなどの（低級）アル
カンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ
などのアレネスルホニルオキシまたはアルコキシカルボ
ニルオキシなどがある。
などのハロゲン、アセトキシなどの（低級）アルカノイ
ルオキシ、メタンスルホニルオキシなどの（低級）アル
カンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ
などのアレネスルホニルオキシまたはアルコキシカルボ
ニルオキシなどがある。
【００４９】本願に用いられた“低級”という用語は、
炭素原子１ないし６個、望ましくは１ないし４個を含む
基を表す。
炭素原子１ないし６個、望ましくは１ないし４個を含む
基を表す。
【００５０】前記一般式（ＩＩ）の出発物質は、セファ
ロスポリン化合物の製造に常用される公知の中間体であ
る。前記一般式（ＩＩ）において、点線の意味は、一般
式（ＩＩ）の化合物が単独に次の一般式（ＩＩ−ａ）の
化合物または一般式（ＩＩ−ｂ）の化合物各々を表すか
一般式（ＩＩ−ａ）の化合物と（ＩＩ−ｂ）の化合物と
の混合物を表すことをいう。
ロスポリン化合物の製造に常用される公知の中間体であ
る。前記一般式（ＩＩ）において、点線の意味は、一般
式（ＩＩ）の化合物が単独に次の一般式（ＩＩ−ａ）の
化合物または一般式（ＩＩ−ｂ）の化合物各々を表すか
一般式（ＩＩ−ａ）の化合物と（ＩＩ−ｂ）の化合物と
の混合物を表すことをいう。
【００５１】
【化１３】
【００５２】（式中、Ｒ1 乃至Ｒ5 、Ｑ，ｍおよびＬは
前述したと同一である）本発明の出発物質である一般式
（ＩＩ）の化合物は、次の反応式にしたがって製造され
る。即ち、次の一般式（ＩＶ）の化合物またはその塩を
アシル化剤で活性化した後、一般式（Ｖ）の化合物と反
応させることによって製造される。
前述したと同一である）本発明の出発物質である一般式
（ＩＩ）の化合物は、次の反応式にしたがって製造され
る。即ち、次の一般式（ＩＶ）の化合物またはその塩を
アシル化剤で活性化した後、一般式（Ｖ）の化合物と反
応させることによって製造される。
【００５３】
【化１４】
【００５４】（反応式中、Ｒ1 乃至Ｒ5 、Ｑ、ｍおよび
Ｌは前述したと同一であり、一般式（Ｖ）の化合物で点
線は、一般式（Ｖ）の化合物が単独に下記一般式（Ｖ−
ａ）の化合物、または一般式（Ｖ−ｂ）の化合物を表す
か一般式（Ｖ−ａ）の化合物と一般式（Ｖ−ｂ）の化合
物との混合物を表すことを意味する）
Ｌは前述したと同一であり、一般式（Ｖ）の化合物で点
線は、一般式（Ｖ）の化合物が単独に下記一般式（Ｖ−
ａ）の化合物、または一般式（Ｖ−ｂ）の化合物を表す
か一般式（Ｖ−ａ）の化合物と一般式（Ｖ−ｂ）の化合
物との混合物を表すことを意味する）
【００５５】
【化１５】
【００５６】（式中、ｍ、Ｒ5 およびＬは前述したと同
一である）一般式（ＩＩ）の化合物の製造において、一
般式（ＩＶ）の活性体であるアシル化誘導体は、酸塩化
物、酸無水物、混合酸無水物（望ましくは、クロロメチ
ルホルメ−ト、塩化メシチレンスルホニル、塩化ｐ−ト
ルエンスルホニルまたはクロロホスフェ−トにより形成
される酸無水物）または活性化エステル（望ましくは、
ジシクロヘキシルカルボジイミドのような縮合剤の存在
下、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ルとの反応により
形成されるエステル）などがある。また、アシル化反応
はジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミ
ダゾ−ルのような縮合剤の存在下、一般式（ＩＶ）の遊
離酸を用いることによっても行われる。一方、アシル化
反応は、通常、３級アミン（望ましくは、トリエチルア
ミン）、ジエチルアニリン、ピリジンのような有機塩
基、または重炭酸ナトリウム等の無機塩基の存在下でよ
く行われ、用いられる代表的な溶媒としては、塩化メチ
レンまたはクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素、
テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド等があり、これらは混合
使用するか水溶液の状態として用いられる。
一である）一般式（ＩＩ）の化合物の製造において、一
般式（ＩＶ）の活性体であるアシル化誘導体は、酸塩化
物、酸無水物、混合酸無水物（望ましくは、クロロメチ
ルホルメ−ト、塩化メシチレンスルホニル、塩化ｐ−ト
ルエンスルホニルまたはクロロホスフェ−トにより形成
される酸無水物）または活性化エステル（望ましくは、
ジシクロヘキシルカルボジイミドのような縮合剤の存在
下、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ルとの反応により
形成されるエステル）などがある。また、アシル化反応
はジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミ
ダゾ−ルのような縮合剤の存在下、一般式（ＩＶ）の遊
離酸を用いることによっても行われる。一方、アシル化
反応は、通常、３級アミン（望ましくは、トリエチルア
ミン）、ジエチルアニリン、ピリジンのような有機塩
基、または重炭酸ナトリウム等の無機塩基の存在下でよ
く行われ、用いられる代表的な溶媒としては、塩化メチ
レンまたはクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素、
テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド等があり、これらは混合
使用するか水溶液の状態として用いられる。
【００５７】アシル化反応は−５０℃〜５０℃（望まし
くは、−３０℃〜２０℃）の温度で行われ、アシル化剤
は一般式（Ｖ）化合物に対して化学量論的量または過量
（１．０５〜１．２当量）が用いられる。
くは、−３０℃〜２０℃）の温度で行われ、アシル化剤
は一般式（Ｖ）化合物に対して化学量論的量または過量
（１．０５〜１．２当量）が用いられる。
【００５８】前記一般式（Ｉ）の化合物の製造におい
て、アミノ保護基や酸保護基はセファロスポリン分野に
公知されている常法により除去され得る。即ち、酸また
は塩基加水分解または還元反応により保護基が除去され
得る。例えば、保護基としてアミド基を含む場合には、
アミノハロゲン化およびアミノエ−テル化を経て加水分
解することが望ましい。
て、アミノ保護基や酸保護基はセファロスポリン分野に
公知されている常法により除去され得る。即ち、酸また
は塩基加水分解または還元反応により保護基が除去され
得る。例えば、保護基としてアミド基を含む場合には、
アミノハロゲン化およびアミノエ−テル化を経て加水分
解することが望ましい。
【００５９】酸加水分解反応はトリ（ジ）フェニルメチ
ル基またはアルコキシカルボニル基の除去に有用であ
り、ギ酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸
などの有機酸または塩酸などの無機酸を用いて行う。
ル基またはアルコキシカルボニル基の除去に有用であ
り、ギ酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸
などの有機酸または塩酸などの無機酸を用いて行う。
【００６０】一般式（ＩＩＩ）化合物は後述の実施例に
より製造し得る。
より製造し得る。
【００６１】一方、本発明で一般式（ＩＩ）化合物のＣ
−３位置に一般式（ＩＩＩ）の化合物を導入して、一般
式（Ｉ）化合物を製造する時、溶媒としてはアセトニト
リルおよびプロピオニルニトリルのような低級アルキル
ニトリル、クロロメタン、ジクロロメタンおよびクロロ
ホルムのような低級ハロゲン化アルカン、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンおよびエチルエーテルのようなエー
テル類、ジメチルホルムアミドのようなアミド類、エチ
ルアセテートのようなエステル類、アセトン等のケトン
類、ベンゼン等の炭化水素類、エタノールおよびメタノ
ールのようなアルコール類、ジメチルスルホキシドのよ
うなスルホキシド類が用いられる。反応温度は−１０〜
８０℃、望ましくは２０〜４０℃の範囲で反応がよく進
まれ、一般式（ＩＩＩ）の化合物は一般式（ＩＩ）の化
合物に対して０．５〜２当量を、望ましくは１．０〜
１．１当量が用いられる。
−３位置に一般式（ＩＩＩ）の化合物を導入して、一般
式（Ｉ）化合物を製造する時、溶媒としてはアセトニト
リルおよびプロピオニルニトリルのような低級アルキル
ニトリル、クロロメタン、ジクロロメタンおよびクロロ
ホルムのような低級ハロゲン化アルカン、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンおよびエチルエーテルのようなエー
テル類、ジメチルホルムアミドのようなアミド類、エチ
ルアセテートのようなエステル類、アセトン等のケトン
類、ベンゼン等の炭化水素類、エタノールおよびメタノ
ールのようなアルコール類、ジメチルスルホキシドのよ
うなスルホキシド類が用いられる。反応温度は−１０〜
８０℃、望ましくは２０〜４０℃の範囲で反応がよく進
まれ、一般式（ＩＩＩ）の化合物は一般式（ＩＩ）の化
合物に対して０．５〜２当量を、望ましくは１．０〜
１．１当量が用いられる。
【００６２】Ｓ−オキシドの還元は、常法により、例え
ば、反応物にヨウ化カリウムおよび塩化アセチルを加え
た後、ｍ−重亜硫酸ナトリウムで反応を中断させること
によって行われる。
ば、反応物にヨウ化カリウムおよび塩化アセチルを加え
た後、ｍ−重亜硫酸ナトリウムで反応を中断させること
によって行われる。
【００６３】前記反応の生成物から再結晶化、イオン泳
動法、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−またはイオ
ン交換樹脂クロマトグラフィ−などの種々の方法により
所望の一般式（Ｉ）の化合物を分離精製し得る。
動法、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−またはイオ
ン交換樹脂クロマトグラフィ−などの種々の方法により
所望の一般式（Ｉ）の化合物を分離精製し得る。
【００６４】本発明による重要な化合物の例等を下記に
整理して示せば次のようである。
整理して示せば次のようである。
【００６５】重要化合物 Ｉ−１：７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（α−カルボキシ−３、４−ジヒドロ
キシベンジルオキシイミノ）アセトアミド］−３−
（４，６−ジアミノピリミジン２−イル）チオメチル−
３−セフェム−４−カルボキシレート
４−イル）−２−（α−カルボキシ−３、４−ジヒドロ
キシベンジルオキシイミノ）アセトアミド］−３−
（４，６−ジアミノピリミジン２−イル）チオメチル−
３−セフェム−４−カルボキシレート
【００６６】
【化１６】
【００６７】Ｉ−２：７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（α−カルボキシ−３、
４−ジヒドロキシベンジルオキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−（４，６−ジアミノ−５−メチルピリミジン
−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレート
チアゾール−４−イル）−２−（α−カルボキシ−３、
４−ジヒドロキシベンジルオキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−（４，６−ジアミノ−５−メチルピリミジン
−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレート
【００６８】
【化１７】
【００６９】Ｉ−３：７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（α−カルボキシ−３、
４−ジヒドロキシベンジルオキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−（４−アミノピリミジンー２−イル）チオメ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレート
チアゾール−４−イル）−２−（α−カルボキシ−３、
４−ジヒドロキシベンジルオキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−（４−アミノピリミジンー２−イル）チオメ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレート
【００７０】
【化１８】
【００７１】Ｉ−４：７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（α−カルボキシ−３、
４−ジヒドロキシベンジルオキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−（４−アミノ−５、６−シクロペンタピリミ
ジン−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレート
チアゾール−４−イル）−２−（α−カルボキシ−３、
４−ジヒドロキシベンジルオキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−（４−アミノ−５、６−シクロペンタピリミ
ジン−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレート
【００７２】
【化１９】
【００７３】Ｉ−５：７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（α−カルボキシル−
３、４−ジヒドロキシベンジルオキシイミノ）アセトア
ミド］−３−（４、５、６−トリアミノピリミジン−２
−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート
チアゾール−４−イル）−２−（α−カルボキシル−
３、４−ジヒドロキシベンジルオキシイミノ）アセトア
ミド］−３−（４、５、６−トリアミノピリミジン−２
−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート
【００７４】
【化２０】
【００７５】Ｉ−６：７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（α−カルボキシル−
３、４−ジヒドロキシベンジルオキシイミノ）アセトア
ミド−３−（２、６−ジアミノピリミジン−４−イル）
チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート
チアゾール−４−イル）−２−（α−カルボキシル−
３、４−ジヒドロキシベンジルオキシイミノ）アセトア
ミド−３−（２、６−ジアミノピリミジン−４−イル）
チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート
【００７６】
【化２１】
【００７７】Ｉ−７：７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（α−カルボキシ−３、
４−ジヒドロキシベンジルオキシイミノ）アセトアミド
−３−（６−アミノピリミジン−４−イル）チオメチル
−３−セフェム−４−カルボキシレート
チアゾール−４−イル）−２−（α−カルボキシ−３、
４−ジヒドロキシベンジルオキシイミノ）アセトアミド
−３−（６−アミノピリミジン−４−イル）チオメチル
−３−セフェム−４−カルボキシレート
【００７８】
【化２２】
【００７９】下記の製造例および実施例は、本発明をさ
らに詳細に説明するのみで、本発明がこれら実施例に限
定されるものではない。
らに詳細に説明するのみで、本発明がこれら実施例に限
定されるものではない。
【００８０】
【製造例１】 ２−ブロモ−２−（３、４−Ｏ−イソプロピリデンジオ
キシフェニル）アセト酸ジフェニルメチルエステルの合
成 （イ）２−（３、４−ジヒドロキシフェニル）−２−ヒ
ドロキシ−１、１、１−トリクロロエタンの合成 １、２−ジヒドロキシベンゼン４４０ｇをメチレンクロ
ライド１Ｌに溶かした溶液にトリクロロアセトアルデヒ
ド１水和物１０３６ｇを添加した後、生成された溶液の
温度を０℃に冷却してトリエチルアミン１０２ｇを徐々
に滴下した。反応液の温度を常温に昇温して約２０分間
撹拌した後、５０℃まで加熱してこの温度を維持しなが
ら３時間撹拌した。反応が完結した後、反応液を蒸溜し
てメチレンクロライドを除いた残留物をエチルアセテー
ト４Ｌに溶かし、０．５Ｎ塩酸水溶液２，４００ｍｌと
飽和食塩水２Ｌで順に洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、減圧蒸溜して溶媒を除いて標題化合物
５４０ｇ得た。
キシフェニル）アセト酸ジフェニルメチルエステルの合
成 （イ）２−（３、４−ジヒドロキシフェニル）−２−ヒ
ドロキシ−１、１、１−トリクロロエタンの合成 １、２−ジヒドロキシベンゼン４４０ｇをメチレンクロ
ライド１Ｌに溶かした溶液にトリクロロアセトアルデヒ
ド１水和物１０３６ｇを添加した後、生成された溶液の
温度を０℃に冷却してトリエチルアミン１０２ｇを徐々
に滴下した。反応液の温度を常温に昇温して約２０分間
撹拌した後、５０℃まで加熱してこの温度を維持しなが
ら３時間撹拌した。反応が完結した後、反応液を蒸溜し
てメチレンクロライドを除いた残留物をエチルアセテー
ト４Ｌに溶かし、０．５Ｎ塩酸水溶液２，４００ｍｌと
飽和食塩水２Ｌで順に洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、減圧蒸溜して溶媒を除いて標題化合物
５４０ｇ得た。
【００８１】ＮＭＲ（δ、アセトン−ｄ６）：５．２
（ｄ，１Ｈ），６．０（ｄ，１Ｈ），６．８（ｄ，１
Ｈ），７．０（ｄｄ，１Ｈ），７．２（ｄ，１Ｈ），
７．９（ｓ，１Ｈ），８．０（ｓ，１Ｈ） （ロ）α−トリクロロメチル−３、４−イソプロピリデ
ンジオキシベンジルアルコールの合成 前記（イ）段階で合成した化合物５１５ｇをベンゼン
２．５Ｌに溶かし、ここに２，２−ジメトキシプロパン
３０５ｍｌとホスホラスペンタオキシド２．８４ｇを加
えた後、２時間加熱還流させた。この際、反応はソック
スレー（Ｓｏｘｈｌｅｔ）抽出器を備えた反応容器で実
施し、抽出管に塩化カルシウム６００ｇを満たして反応
副産物であるメタノールを除いた。２時間後、２，２−
ジメトキシプロパン７７ｍｌを添加して３時間さらに還
流させた。反応が完結した後、反応液を常温で冷却させ
１Ｎ−炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍｌ×４回）
および飽和食塩水（５００ｍｌ×４回）で順に洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧蒸溜して溶
媒を除いた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで分離精製してオイル状の標題化合物２２０ｇを得
た。
（ｄ，１Ｈ），６．０（ｄ，１Ｈ），６．８（ｄ，１
Ｈ），７．０（ｄｄ，１Ｈ），７．２（ｄ，１Ｈ），
７．９（ｓ，１Ｈ），８．０（ｓ，１Ｈ） （ロ）α−トリクロロメチル−３、４−イソプロピリデ
ンジオキシベンジルアルコールの合成 前記（イ）段階で合成した化合物５１５ｇをベンゼン
２．５Ｌに溶かし、ここに２，２−ジメトキシプロパン
３０５ｍｌとホスホラスペンタオキシド２．８４ｇを加
えた後、２時間加熱還流させた。この際、反応はソック
スレー（Ｓｏｘｈｌｅｔ）抽出器を備えた反応容器で実
施し、抽出管に塩化カルシウム６００ｇを満たして反応
副産物であるメタノールを除いた。２時間後、２，２−
ジメトキシプロパン７７ｍｌを添加して３時間さらに還
流させた。反応が完結した後、反応液を常温で冷却させ
１Ｎ−炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍｌ×４回）
および飽和食塩水（５００ｍｌ×４回）で順に洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧蒸溜して溶
媒を除いた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで分離精製してオイル状の標題化合物２２０ｇを得
た。
【００８２】ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3）：１．６６
（ｓ，６Ｈ），３．６１（ｄ，１Ｈ），４．９８（ｄ，
１Ｈ），６．５３−６．９０（ｍ，３Ｈ） （ハ）２−（３，４−Ｏ−イソプロピリデンジオキシフ
ェニル）−２−ヒドロキシ酢酸の合成 水酸化リチウム１水和物１１９．４ｇを水５００ｍｌに
溶かして０℃に冷却し、ここに前記（ロ）段階で得た化
合物を２０１ｇとジオキサン４１３ｍｌを加えた後常温
で３時間撹拌した。反応が完結された後反応液に氷２４
０ｇを入れ６Ｎ−塩酸水溶液３００ｍｌと氷１２０ｇを
加えながら３０分間撹拌した後、生成された固体を瀘過
し、水１．８Ｌとクロロホルム７００ｍｌで洗浄した
後、窒素下で乾燥して標題化合物６０ｇを得た。
（ｓ，６Ｈ），３．６１（ｄ，１Ｈ），４．９８（ｄ，
１Ｈ），６．５３−６．９０（ｍ，３Ｈ） （ハ）２−（３，４−Ｏ−イソプロピリデンジオキシフ
ェニル）−２−ヒドロキシ酢酸の合成 水酸化リチウム１水和物１１９．４ｇを水５００ｍｌに
溶かして０℃に冷却し、ここに前記（ロ）段階で得た化
合物を２０１ｇとジオキサン４１３ｍｌを加えた後常温
で３時間撹拌した。反応が完結された後反応液に氷２４
０ｇを入れ６Ｎ−塩酸水溶液３００ｍｌと氷１２０ｇを
加えながら３０分間撹拌した後、生成された固体を瀘過
し、水１．８Ｌとクロロホルム７００ｍｌで洗浄した
後、窒素下で乾燥して標題化合物６０ｇを得た。
【００８３】ＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．６１
（Ｓ，６Ｈ），４．８５（Ｓ，１Ｈ），６．６０−６．
８３（ｍ，３Ｈ），８．２（ｂｓ，２Ｈ） （ニ）２−（３，４−０−イソプロピリデンジオキシフ
ェニル）−２−ヒドロキシ酢酸ジフェニルメチルエステ
ルの合成 前記（ハ）段階で得た化合物５０ｇをアセトン４００ｍ
ｌに溶かして、ここにジエチルエーテルに溶かした１Ｍ
ジフェニルジアゾメタンを窒素が発生しないまで滴下し
た。滴下が済んだ後反応液を２０分間さらに撹拌し、減
圧蒸溜して溶媒を除いた後シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで分離精製して標題化合物７０ｇを得た。
（Ｓ，６Ｈ），４．８５（Ｓ，１Ｈ），６．６０−６．
８３（ｍ，３Ｈ），８．２（ｂｓ，２Ｈ） （ニ）２−（３，４−０−イソプロピリデンジオキシフ
ェニル）−２−ヒドロキシ酢酸ジフェニルメチルエステ
ルの合成 前記（ハ）段階で得た化合物５０ｇをアセトン４００ｍ
ｌに溶かして、ここにジエチルエーテルに溶かした１Ｍ
ジフェニルジアゾメタンを窒素が発生しないまで滴下し
た。滴下が済んだ後反応液を２０分間さらに撹拌し、減
圧蒸溜して溶媒を除いた後シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで分離精製して標題化合物７０ｇを得た。
【００８４】ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3）：１．６９
（ｓ，６Ｈ），５．６２（ｄ，１Ｈ），６．２０（ｄ，
１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１
Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），
７．２６（ｂ，１０Ｈ） （ホ）２−ブロモ−２−（３，４−０−イソプロピリデ
ンジオキシフェニル）酢酸ジフェニルメチルエステルの
合成 前記（ニ）段階で得た化合物１０８ｇジメチルホルムア
ミド１．３Ｌに溶かした後、反応液の温度を−６０℃に
冷却し、ホスホラストリブロマイド１８７．４ｇを添加
して反応液の温度を−１５℃まで上げた後２０分間撹拌
した。反応が完結された後減圧蒸溜して溶媒を除いた残
留物をエチルアセテート１Ｌに溶かして飽和食塩水（１
Ｌ×４回）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧蒸溜して溶媒を除いて標題化合物１１５．９６ｇを
得た。
（ｓ，６Ｈ），５．６２（ｄ，１Ｈ），６．２０（ｄ，
１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１
Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），
７．２６（ｂ，１０Ｈ） （ホ）２−ブロモ−２−（３，４−０−イソプロピリデ
ンジオキシフェニル）酢酸ジフェニルメチルエステルの
合成 前記（ニ）段階で得た化合物１０８ｇジメチルホルムア
ミド１．３Ｌに溶かした後、反応液の温度を−６０℃に
冷却し、ホスホラストリブロマイド１８７．４ｇを添加
して反応液の温度を−１５℃まで上げた後２０分間撹拌
した。反応が完結された後減圧蒸溜して溶媒を除いた残
留物をエチルアセテート１Ｌに溶かして飽和食塩水（１
Ｌ×４回）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧蒸溜して溶媒を除いて標題化合物１１５．９６ｇを
得た。
【００８５】ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3）：１．６６
（ｄ，６Ｈ），５．４１（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｄ，
１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１
Ｈ），６．９７（ｓ．１Ｈ），７．２５（ｄ，１０Ｈ） 製造例２： ２−（２−トリフェニルメチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−（α−ジフェニルメチルオキシカルボニル
−３、４−Ｏ−イソプロピリデンジオキシイミノ）酢酸
の合成 （イ）２−（２−トリフェニルメチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−（α−ジフェニルメチルオキシカル
ボニル−３、４−Ｏ−イソプロピリデンジオキシイミ
ノ）酢酸アリルエステルの合成 ２−（２−トリフェニルアミノチアゾール−４−イル）
−２−ヒドロキシイミノ酢酸アリルエステル５８．１８
ｇをジメチルホルムアミド１４０ｍｌに溶かした溶液に
炭酸カリウム６１ｇとヨウ化カリウム２９．４ｇを添加
した。この反応溶液を０℃に冷却し、ここに、製造例１
で得た２−ブロモ−２−（３，４−Ｏ−イソプロピリデ
ンオキシフェニル）酢酸ジフェニルメチルエステル８
０．１６ｇをジメチルホルムアミド６０ｍｌに溶かした
溶液を１時間にかけて滴下した後２０分間さらに撹拌し
た。反応が完結された後減圧蒸溜して溶媒を除いた残留
物をエチルアセテート２Ｌに溶かして飽和食塩水（４０
０ｍｌ×６回）で洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧蒸溜して溶媒を除いた。ここで得た固体をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製して標題
化合物８９ｇを得た。 ＮＭＲ（δ、ＣＤＣ１3）：１．６９（ｓ，６Ｈ），
４．８１（ｄ，２Ｈ），５．２７（ＡＢｑ，２Ｈ），
５．７９（Ｓ，１Ｈ），５．８０−５．９９（ｍ，１
Ｈ），６．５３（Ｓ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），
６．７８（ｄ，１Ｈ），６．８７（Ｓ，１Ｈ），７．１
３−７．３６（ｍ，２７Ｈ） （ロ）２−（２−トリフェニルメチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−（α−ジフェニルメチルオキシカル
ボニル−３、４−Ｏ−イソプロピリデンジオキシイミ
ノ）酢酸の合成 前記（イ）段階で得た化合物６０ｇをメチレンクロライ
ド５００ｍｌに溶かした溶液にカリウム２−エチルヘキ
サノエート１４．５ｇとトリフェニルホスフィン３．７
５ｇ、そしてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム０．６ｇを添加して常温で１時間撹拌した。反
応が完結された後反応液を飽和食塩水（５００ｍｌ×３
回）で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧
蒸溜し溶媒を除いた残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで分離精製して標題化合物５０ｇを得た。
（ｄ，６Ｈ），５．４１（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｄ，
１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１
Ｈ），６．９７（ｓ．１Ｈ），７．２５（ｄ，１０Ｈ） 製造例２： ２−（２−トリフェニルメチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−（α−ジフェニルメチルオキシカルボニル
−３、４−Ｏ−イソプロピリデンジオキシイミノ）酢酸
の合成 （イ）２−（２−トリフェニルメチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−（α−ジフェニルメチルオキシカル
ボニル−３、４−Ｏ−イソプロピリデンジオキシイミ
ノ）酢酸アリルエステルの合成 ２−（２−トリフェニルアミノチアゾール−４−イル）
−２−ヒドロキシイミノ酢酸アリルエステル５８．１８
ｇをジメチルホルムアミド１４０ｍｌに溶かした溶液に
炭酸カリウム６１ｇとヨウ化カリウム２９．４ｇを添加
した。この反応溶液を０℃に冷却し、ここに、製造例１
で得た２−ブロモ−２−（３，４−Ｏ−イソプロピリデ
ンオキシフェニル）酢酸ジフェニルメチルエステル８
０．１６ｇをジメチルホルムアミド６０ｍｌに溶かした
溶液を１時間にかけて滴下した後２０分間さらに撹拌し
た。反応が完結された後減圧蒸溜して溶媒を除いた残留
物をエチルアセテート２Ｌに溶かして飽和食塩水（４０
０ｍｌ×６回）で洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧蒸溜して溶媒を除いた。ここで得た固体をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製して標題
化合物８９ｇを得た。 ＮＭＲ（δ、ＣＤＣ１3）：１．６９（ｓ，６Ｈ），
４．８１（ｄ，２Ｈ），５．２７（ＡＢｑ，２Ｈ），
５．７９（Ｓ，１Ｈ），５．８０−５．９９（ｍ，１
Ｈ），６．５３（Ｓ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），
６．７８（ｄ，１Ｈ），６．８７（Ｓ，１Ｈ），７．１
３−７．３６（ｍ，２７Ｈ） （ロ）２−（２−トリフェニルメチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−（α−ジフェニルメチルオキシカル
ボニル−３、４−Ｏ−イソプロピリデンジオキシイミ
ノ）酢酸の合成 前記（イ）段階で得た化合物６０ｇをメチレンクロライ
ド５００ｍｌに溶かした溶液にカリウム２−エチルヘキ
サノエート１４．５ｇとトリフェニルホスフィン３．７
５ｇ、そしてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム０．６ｇを添加して常温で１時間撹拌した。反
応が完結された後反応液を飽和食塩水（５００ｍｌ×３
回）で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧
蒸溜し溶媒を除いた残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで分離精製して標題化合物５０ｇを得た。
【００８６】ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3）：１．７０
（ｓ，６Ｈ），５．６８（ｓ．１Ｈ），６．５５（ｓ．
１Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１
Ｈ），６．８９（ｓ．１Ｈ），７．０４−７．２７
（ｍ，２７Ｈ） 製造例３： ｐ−メトキシベンジル３−クロロメチル−７−｛（Ｚ）
−２−［２−（トリフェニルメチル）アミノチアゾール
−４−イル］−２−［α−ジフェニルオキシカルボニル
−３、４−Ｏ−イソプロピリデンジオキシベンジルオキ
シイミノ］アセトアミド｝−３−セフェム−４−カルボ
キシレ−トの合成 ｐ−メトキシベンジル７−アミノ−３−クロロメチル−
３−セフェム−４−カルボキシレ−ト３６ｇをジクロロ
メタン９５０ｍｌに加えた後、ピリジン２８．１ｇを加
えて完全な溶液になるまで撹拌した。反応液を−２０℃
に冷却し、製造例１の段階２から得られた化合物５０．
０９ｇを入れた後５分間撹拌し、オキシ塩化リン１３．
６２ｇを加えて３０分間撹拌した。反応が完結した後反
応液を飽和食塩水４００ｍｌで３回洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、瀘過した。瀘液を減圧蒸留し
て微白色固体を得た。この固体をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製して標記化合物７０ｇを得た。
（ｓ，６Ｈ），５．６８（ｓ．１Ｈ），６．５５（ｓ．
１Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１
Ｈ），６．８９（ｓ．１Ｈ），７．０４−７．２７
（ｍ，２７Ｈ） 製造例３： ｐ−メトキシベンジル３−クロロメチル−７−｛（Ｚ）
−２−［２−（トリフェニルメチル）アミノチアゾール
−４−イル］−２−［α−ジフェニルオキシカルボニル
−３、４−Ｏ−イソプロピリデンジオキシベンジルオキ
シイミノ］アセトアミド｝−３−セフェム−４−カルボ
キシレ−トの合成 ｐ−メトキシベンジル７−アミノ−３−クロロメチル−
３−セフェム−４−カルボキシレ−ト３６ｇをジクロロ
メタン９５０ｍｌに加えた後、ピリジン２８．１ｇを加
えて完全な溶液になるまで撹拌した。反応液を−２０℃
に冷却し、製造例１の段階２から得られた化合物５０．
０９ｇを入れた後５分間撹拌し、オキシ塩化リン１３．
６２ｇを加えて３０分間撹拌した。反応が完結した後反
応液を飽和食塩水４００ｍｌで３回洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、瀘過した。瀘液を減圧蒸留し
て微白色固体を得た。この固体をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製して標記化合物７０ｇを得た。
【００８７】ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3）：１．５９
（ｄ，６Ｈ），３．３３（ＡＢｑ，２Ｈ），３．８３
（ｓ，３Ｈ），４．５１（ＡＢｑ，２Ｈ），４．９６
（ｄ，１Ｈ），６．２７（ｓ，２Ｈ），５．８７（ｄ
ｄ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），６．６−７．４５
（ｍ，３５Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ） 以下実施例１乃至実施例７の各化合物等は７β−位置の
ジヒドロキシベンジル基が付着されている非対称炭素の
立体的形態によって２種類の部分立体異性体（Ｒおよび
Ｓ−異性体）が存在し，これらはμ−Ｂｏｎｄａｐａｋ
Ｃ18 Ｓｔｅｅｌ Ｃｏｌｕｍｎを使用した高圧液体
クロマトグラフィーで０．５％アセト酸を含んだ２５％
メタノール水溶液を溶出液として分離した。
（ｄ，６Ｈ），３．３３（ＡＢｑ，２Ｈ），３．８３
（ｓ，３Ｈ），４．５１（ＡＢｑ，２Ｈ），４．９６
（ｄ，１Ｈ），６．２７（ｓ，２Ｈ），５．８７（ｄ
ｄ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），６．６−７．４５
（ｍ，３５Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ） 以下実施例１乃至実施例７の各化合物等は７β−位置の
ジヒドロキシベンジル基が付着されている非対称炭素の
立体的形態によって２種類の部分立体異性体（Ｒおよび
Ｓ−異性体）が存在し，これらはμ−Ｂｏｎｄａｐａｋ
Ｃ18 Ｓｔｅｅｌ Ｃｏｌｕｍｎを使用した高圧液体
クロマトグラフィーで０．５％アセト酸を含んだ２５％
メタノール水溶液を溶出液として分離した。
【００８８】
【実施例１】 ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル］−２−（α−カルボキシ−３、４−ジヒドロキシベ
ンジルオキシイミノ）アセトアミド］−３−（４，６−
ジアミノピリミジン−２−イル）チオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート（Ｉ−ＩＳおよびＩ−Ｉ
Ｒ）の合成 製造例３で合成した化合物５．０ｇをジメチルホルムア
ミド２０ｍｌに溶かして、ここに４，６−ジアミノピリ
ミジン−２−チオール１．８４ｇを加えた後常温で２時
間撹拌した。反応が完結した後反応液に蒸留水２００ｍ
ｌおよびエチルアセテート２００ｍｌを加え振って、有
機層を分離した後飽和塩水２００ｍｌで３回洗浄し、無
水硫酸マグネシウム５０ｇで乾燥し、減圧蒸留して溶媒
を除去した。ここで得た濃縮液を撹拌しているジエチル
エーテル３００ｍｌに徐々に滴下して固体化させた後、
瀘過して得た固体をジエチルエーテル２００ｍｌで洗浄
した後、乾燥して白色粉末の４．６２ｇを得た。これを
アニソール１５ｍｌに溶かして、生成された溶液の温度
を０℃〜４℃に冷却し、ここにトリフルオロアセト酸３
０ｍｌを徐々に滴下した後反応液の温度を常温に上げて
１時間さらに撹拌した。反応が終った後、反応液の温度
を−１０℃乃至１５℃に冷却してジエチルエーテル１８
０ｍｌを徐々に滴下して固体化した後、生成された固体
を瀘過して得てアセトン１５０ｍｌとジエチルエーテル
１５０ｍｌで順に洗浄した後、乾燥して微白色固体２．
２５ｇを得た。これを５％メタノール水溶液を溶出液と
して分取用液体クロマトグラフィ（μ−Ｂｏｎｄａｐａ
ｋ Ｃ18 Ｓｔｅｅｌ Ｃｏｌｕｍｎ、１９ｍｍ×３０
ｍｍ）して各々の部分立体異性体を分離して白色固体で
ある標題化合物Ｉ−１ＳおよびＩ−１Ｒを各々４６０ｍ
ｇおよび４５７ｍｇ得た。
ル］−２−（α−カルボキシ−３、４−ジヒドロキシベ
ンジルオキシイミノ）アセトアミド］−３−（４，６−
ジアミノピリミジン−２−イル）チオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート（Ｉ−ＩＳおよびＩ−Ｉ
Ｒ）の合成 製造例３で合成した化合物５．０ｇをジメチルホルムア
ミド２０ｍｌに溶かして、ここに４，６−ジアミノピリ
ミジン−２−チオール１．８４ｇを加えた後常温で２時
間撹拌した。反応が完結した後反応液に蒸留水２００ｍ
ｌおよびエチルアセテート２００ｍｌを加え振って、有
機層を分離した後飽和塩水２００ｍｌで３回洗浄し、無
水硫酸マグネシウム５０ｇで乾燥し、減圧蒸留して溶媒
を除去した。ここで得た濃縮液を撹拌しているジエチル
エーテル３００ｍｌに徐々に滴下して固体化させた後、
瀘過して得た固体をジエチルエーテル２００ｍｌで洗浄
した後、乾燥して白色粉末の４．６２ｇを得た。これを
アニソール１５ｍｌに溶かして、生成された溶液の温度
を０℃〜４℃に冷却し、ここにトリフルオロアセト酸３
０ｍｌを徐々に滴下した後反応液の温度を常温に上げて
１時間さらに撹拌した。反応が終った後、反応液の温度
を−１０℃乃至１５℃に冷却してジエチルエーテル１８
０ｍｌを徐々に滴下して固体化した後、生成された固体
を瀘過して得てアセトン１５０ｍｌとジエチルエーテル
１５０ｍｌで順に洗浄した後、乾燥して微白色固体２．
２５ｇを得た。これを５％メタノール水溶液を溶出液と
して分取用液体クロマトグラフィ（μ−Ｂｏｎｄａｐａ
ｋ Ｃ18 Ｓｔｅｅｌ Ｃｏｌｕｍｎ、１９ｍｍ×３０
ｍｍ）して各々の部分立体異性体を分離して白色固体で
ある標題化合物Ｉ−１ＳおよびＩ−１Ｒを各々４６０ｍ
ｇおよび４５７ｍｇ得た。
【００８９】
【化２３】
【００９０】
【実施例２】 ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル］−２−（α−カルボキシ−３、４−ジヒドロキシベ
ンジルオキシイミノ）アセトアミド］−３−（４，６−
ジアミノ−５−メチルピリミジン−２−イル）チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレート（Ｉ−２Ｓお
よびＩ−２Ｒ）の合成 実施例１で使用した４、６−ジアミノピリミジン−２−
チオール代わりに４、６−ジアミノ−５−メチルピリミ
ジン−２−チオール１．９９ｇを使用して実施例１と類
似に実施して白色固体である標題化合物Ｉ−２Ｓおよび
Ｉ−２Ｒを各々４４５ｍｇおよび４４３ｍｇ得た。
ル］−２−（α−カルボキシ−３、４−ジヒドロキシベ
ンジルオキシイミノ）アセトアミド］−３−（４，６−
ジアミノ−５−メチルピリミジン−２−イル）チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレート（Ｉ−２Ｓお
よびＩ−２Ｒ）の合成 実施例１で使用した４、６−ジアミノピリミジン−２−
チオール代わりに４、６−ジアミノ−５−メチルピリミ
ジン−２−チオール１．９９ｇを使用して実施例１と類
似に実施して白色固体である標題化合物Ｉ−２Ｓおよび
Ｉ−２Ｒを各々４４５ｍｇおよび４４３ｍｇ得た。
【００９１】
【化２４】
【００９２】
【実施例３】 ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル］−２−（α−カルボキシ−３、４−ジヒドロキシベ
ンジルオキシイミノ）アセトアミド］−３−（４−アミ
ノピリミジン−２−イル）チオメチル−３−セフェム−
４−カルボキシレート（Ｉ−３ＳおよびＩ−３Ｒ）の合
成 実施例１で使用した４、６−ジアミノピリミジン−２−
チオール代わりに４−アミノピリミジン−２−チオール
１．７２ｇを使用して実施例１と類似に実施して白色固
体である標題化合物Ｉ−３ＳおよびＩ−３Ｒを各々４５
０ｍｇおよび４５４ｍｇ得た。
ル］−２−（α−カルボキシ−３、４−ジヒドロキシベ
ンジルオキシイミノ）アセトアミド］−３−（４−アミ
ノピリミジン−２−イル）チオメチル−３−セフェム−
４−カルボキシレート（Ｉ−３ＳおよびＩ−３Ｒ）の合
成 実施例１で使用した４、６−ジアミノピリミジン−２−
チオール代わりに４−アミノピリミジン−２−チオール
１．７２ｇを使用して実施例１と類似に実施して白色固
体である標題化合物Ｉ−３ＳおよびＩ−３Ｒを各々４５
０ｍｇおよび４５４ｍｇ得た。
【００９３】
【化２５】
【００９４】
【実施例４】 ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル］−２−（α−カルボキシ−３、４−ジヒドロキシベ
ンジルオキシイミノ）アセトアミド］−３−（４−アミ
ノ−５、６−シクロペンタピリミジン−２−イル）チオ
メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート（Ｉ−４
ＳおよびＩ−４Ｒ）の合成 実施例１で使用した４、６−ジアミノピリミジン−２−
チオール代わりに４−アミノ−５、６−シクロペンタピ
リミジン−２−チオール２．２３ｇを使用して以下実施
例１と類似に実施して白色固体である標題化合物Ｉ−４
ＳおよびＩ−４Ｒを各々４３８ｍｇおよび４４１ｍｇ得
た。
ル］−２−（α−カルボキシ−３、４−ジヒドロキシベ
ンジルオキシイミノ）アセトアミド］−３−（４−アミ
ノ−５、６−シクロペンタピリミジン−２−イル）チオ
メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート（Ｉ−４
ＳおよびＩ−４Ｒ）の合成 実施例１で使用した４、６−ジアミノピリミジン−２−
チオール代わりに４−アミノ−５、６−シクロペンタピ
リミジン−２−チオール２．２３ｇを使用して以下実施
例１と類似に実施して白色固体である標題化合物Ｉ−４
ＳおよびＩ−４Ｒを各々４３８ｍｇおよび４４１ｍｇ得
た。
【００９５】
【化２６】
【００９６】
【実施例５】 ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル］−２−（α−カルボキシ−３、４−ジヒドロキシベ
ンジルオキシイミノ）アセトアミド］−３−（４、、
５、６−トリアミノピリミジン−２−イル）チオメチル
−３−セフェム−４−カルボキシレート（Ｉ−５Ｓおよ
びＩ−５Ｒ）の合成 実施例１で使用した４、６−ジアミノピリミジン−２−
チオール代わりに４、５、６−トリアミノピリミジン−
２−チオール２ｇを使用して実施例１と類似に実施して
白色固体である標題化合物Ｉ−５ＳおよびＩ−５Ｒを各
々５１０ｍｇおよび５２０ｍｇ得た。
ル］−２−（α−カルボキシ−３、４−ジヒドロキシベ
ンジルオキシイミノ）アセトアミド］−３−（４、、
５、６−トリアミノピリミジン−２−イル）チオメチル
−３−セフェム−４−カルボキシレート（Ｉ−５Ｓおよ
びＩ−５Ｒ）の合成 実施例１で使用した４、６−ジアミノピリミジン−２−
チオール代わりに４、５、６−トリアミノピリミジン−
２−チオール２ｇを使用して実施例１と類似に実施して
白色固体である標題化合物Ｉ−５ＳおよびＩ−５Ｒを各
々５１０ｍｇおよび５２０ｍｇ得た。
【００９７】
【化２７】
【００９８】
【実施例６】 ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル］−２−（α−カルボキシ−３、４−ジヒドロキシベ
ンジルオキシイミノ）アセトアミド］−３−（２、６−
ジアミノピリミジン−４−イル）チオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート（Ｉ−６ＳおよびＩ−６
Ｒ）の合成 実施例１で使用した４、６−ジアミノピリミジン−２−
チオール代わりに２、６−ジアミノピリミジン−４−チ
オール１．８４ｇを使用して実施例１と類似に実施して
白色固体である標題化合物Ｉ−６ＳおよびＩ−６Ｒを各
々５１０ｍｇおよび４９０ｍｇ得た。
ル］−２−（α−カルボキシ−３、４−ジヒドロキシベ
ンジルオキシイミノ）アセトアミド］−３−（２、６−
ジアミノピリミジン−４−イル）チオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート（Ｉ−６ＳおよびＩ−６
Ｒ）の合成 実施例１で使用した４、６−ジアミノピリミジン−２−
チオール代わりに２、６−ジアミノピリミジン−４−チ
オール１．８４ｇを使用して実施例１と類似に実施して
白色固体である標題化合物Ｉ−６ＳおよびＩ−６Ｒを各
々５１０ｍｇおよび４９０ｍｇ得た。
【００９９】
【化２８】
【０１００】
【実施例７】 ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル］−２−（α−カルボキシ−３、４−ジヒドロキシベ
ンジルオキシイミノ）アセトアミド］−３−（６−アミ
ノピリミジン−４−イル）チオメチル−３−セフェム−
４−カルボキシルレート（Ｉ−７ＳおよびＩ−７Ｒ）の
合成 実施例１で使用した４、６−ジアミノピリミジン−２−
チオール代わりに６−アミノピリミジン−４−チオール
１．９９ｇを使用して実施例１と類似に実施して白色固
体である標題化合物Ｉ−７ＳおよびＩ−７Ｒを各々４２
０ｍｇおよび４１０ｍｇ得た。
ル］−２−（α−カルボキシ−３、４−ジヒドロキシベ
ンジルオキシイミノ）アセトアミド］−３−（６−アミ
ノピリミジン−４−イル）チオメチル−３−セフェム−
４−カルボキシルレート（Ｉ−７ＳおよびＩ−７Ｒ）の
合成 実施例１で使用した４、６−ジアミノピリミジン−２−
チオール代わりに６−アミノピリミジン−４−チオール
１．９９ｇを使用して実施例１と類似に実施して白色固
体である標題化合物Ｉ−７ＳおよびＩ−７Ｒを各々４２
０ｍｇおよび４１０ｍｇ得た。
【０１０１】
【化２９】
【０１０２】本発明の化合物の中、優れる抗菌力を有す
る望ましい化合物の抗菌活性を評価するために対照薬剤
としてセフタチジムを用いて標準菌株に対する最小抑制
濃度（ＭＩＣ）値を次のような方法により求めた。ミラ
ーヒントン（Ｍｕｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ）寒天培地に
２倍連続希釈法により希釈した化合物を分散した後、１
０7 ＣＦＵ（Ｃｏｌｏｎｙ Ｆｏｒｍｉｎｇ Ｕｎｉ
ｔ）１ｍｌの標準菌株２μl を培地に接種して、３７℃
で約２０時間培養した。その結果を第１表に示した。
鼠に対する薬物動態学的変数値は重さが２３０±１０ｇ
程度になるＳＤラット（オス）を使用して求めた。即ち
各々の試料を４〜５匹のラットに対して２０ｍｇ／ｋｇ
の容量で大腿静脈を通じて投与し、１、２．５、５、１
０、２０、４０、６０、１２０および１８０分後に大腿
動脈を通じて血液を採取して生物学的定量分析（Ａｇａ
ｒ Ｗｅｌｌ Ｍｅｔｈｏｄ）によって血中濃度を求
め、これから計算された薬物動態学的変数値等は第２表
に示した。
る望ましい化合物の抗菌活性を評価するために対照薬剤
としてセフタチジムを用いて標準菌株に対する最小抑制
濃度（ＭＩＣ）値を次のような方法により求めた。ミラ
ーヒントン（Ｍｕｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ）寒天培地に
２倍連続希釈法により希釈した化合物を分散した後、１
０7 ＣＦＵ（Ｃｏｌｏｎｙ Ｆｏｒｍｉｎｇ Ｕｎｉ
ｔ）１ｍｌの標準菌株２μl を培地に接種して、３７℃
で約２０時間培養した。その結果を第１表に示した。
鼠に対する薬物動態学的変数値は重さが２３０±１０ｇ
程度になるＳＤラット（オス）を使用して求めた。即ち
各々の試料を４〜５匹のラットに対して２０ｍｇ／ｋｇ
の容量で大腿静脈を通じて投与し、１、２．５、５、１
０、２０、４０、６０、１２０および１８０分後に大腿
動脈を通じて血液を採取して生物学的定量分析（Ａｇａ
ｒ Ｗｅｌｌ Ｍｅｔｈｏｄ）によって血中濃度を求
め、これから計算された薬物動態学的変数値等は第２表
に示した。
【０１０３】
【表１】
【０１０４】
【表２】
【０１０５】
【表３】
【０１０６】
【表４】
【０１０７】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 林 鍾燦 大韓民国大田直轄市儒城区新城洞（番地 なし）ラッキーハナアパートメント103 −203 (72)発明者 禹 永旻 大韓民国大田直轄市儒城区新城洞（番地 なし）ラッキーハナアパートメント103 −1307 (72)発明者 梁 徳浩 大韓民国大田直轄市儒城区道龍洞386− ４ラッキーアパートメントＡ−405 (72)発明者 金 世▲ホ▼ 大韓民国ソウル特別市九老区禿山洞973 −31 (72)発明者 田 在勲 大韓民国ソウル特別市恩平区鷹岩１洞 103−６／16−６ (72)発明者 徐 美▲景▼ 大韓民国ソウル特別市松坡区芳▲夷▼洞 159−12 (72)発明者 金 三植 大韓民国大田直轄市儒城区道龍洞386− ４ラッキーアパートメントＡ−101 (72)発明者 李 太煕 大韓民国大田直轄市儒城区道龍洞386− １ラッキー寄宿舎416 (72)発明者 金 容柱 大韓民国大田直轄市儒城区新城洞（番地 なし）ラッキーハナアパートメント102 −401 (72)発明者 呉 憲承 大韓民国大田直轄市儒城区新城洞（番地 なし）ラッキーハナアパートメント102 −103 (56)参考文献 特開 平５−112574（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−77392（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−27388（ＪＰ，Ａ) 特表 平５−508625（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 501/00 - 501/62 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (5)
- 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ１は水素原子またはアミノ保護基を示し、Ｒ
２およびＲ３は同一または異なって、各々独立的に水素
原子またはヒドロキシ保護基を表すか一緒に環状ジオー
ル保護基を形成し、Ｒ４およびＲ５は各々独立的に水素
原子またはカルボキシル保護基を示し、ＸおよびＹは各
々窒素原子および炭素原子または各々炭素原子および窒
素原子であり、ＸおよびＹが各々窒素原子および炭素原
子である場合、Ｒ６およびＲ７は各々独立的に水素原
子、アミノ基または置換されたアミノ基、ヒドロキシ
基、アルコキシ基、Ｃ１−４アルキル基、カルボキシル
基またはアルコキシカルボニル基を示すかそれらが結合
されている炭素原子と共にＣ３−７の環を形成し、Ｘお
よびＹが各々炭素原子および窒素原子である場合、Ｒ７
は水素原子またはアミノ基であり、Ｑは＝ＣＨ−または
＝Ｎ−である）のセファロスポリン化合物、その薬剤学
的に許容される無毒性塩、水和物および溶媒和物および
その異性体。 - 【請求項２】 Ｒ1、Ｒ4およびＲ5が同時に水素原子で
あり、Ｒ2およびＲ3が各々独立的に水素原子またはアセ
チル基であり、ＸおよびＹが各々窒素原子および炭素原
子であり、Ｒ6が水素原子またはメチル基でありＲ7が水
素原子またはアミノ基であるか、Ｒ6とＲ7がそれらが結
合されている炭素原子と一緒になってＣ5-6の環を形成
する請求項１記載のセファロスポリン化合物。 - 【請求項３】 Ｒ1、Ｒ4およびＲ5が同時に水素原子で
あり、Ｒ2およびＲ3が各々独立的に水素原子またはアセ
チル基であり、ＸおよびＹが各々炭素原子および窒素原
子であり、Ｒ7が水素原子またはアミノ基である請求項
１記載のセファロスポリン化合物。 - 【請求項４】 ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（（Ｒ）または（Ｓ）−α−カ
ルボキシ−３、４−ジヒドロキシベンジルオキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−（４，６−ジアミノピリミジ
ン−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート；７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（（Ｒ）または（Ｓ）−α−カル
ボキシ−３、４−ジヒドロキシベンジルオキシイミノ）
アセトアミド］−３−（４，６−ジアミノ−５−メチル
ピリミジン−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４
−カルボキシレート；７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（（Ｒ）または（Ｓ）−
α−カルボキシ−３、４−ジヒドロキシベンジルオキシ
イミノ）アセトアミド］−３−（４−アミノピリミジン
−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレート；７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（（Ｒ）または（Ｓ）−α−カルボ
キシ−３、４−ジヒドロキシベンジルオキシイミノ）ア
セトアミド］−３−（４−アミノ−５、６−シクロペン
タピリミジン−２−イル）チオメチル−３−セフェム−
４−カルボキシレート；７−［（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（（Ｒ）または（Ｓ）
−α−カルボキシ−３、４−ジヒドロキシベンジルオキ
シイミノ）アセトアミド］−３−（４、５、６−トリア
ミノピリミジン−２−イル）チオメチル−３−セフェム
−４−カルボキシレート；７−［（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（（Ｒ）または
（Ｓ）−α−カルボキシ−３、４−ジヒドロキシベンジ
ルオキシイミノ）アセトアミド］−３−（２、６−ジア
ミノピリミジン−４−イル）チオメチル−３−セフェム
−４−カルボキシレート；７−［（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾル−４−イル）−２−（（Ｒ）または（Ｓ）
−α−カルボキシ−３、４−ジヒドロキシベンジルオキ
シイミノ）アセトアミド］−３−（６ーアミノピリミジ
ン−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート；７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（（Ｒ）または（Ｓ）−α−カル
ボキシ−３、４−ジヒドロキシベンジルオキシイミノ）
アセトアミド］−３−（４ーアミノピリミジン−２−イ
ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート
およびこれらの混合物で構成された群から選択された請
求項１記載のセファロスポリン化合物。 - 【請求項５】 一般式（ＩＩ）の化合物を、一般式（Ｉ
ＩＩ）の化合物と、溶媒存在の下で反応させ、必要によ
って反応前または後にアミノ保護基または酸保護基を除
くかＳ→（Ｏ）ｍを還元させることを特徴とする一般式
（Ｉ）の化合物の製造方法。 【化２】 （式中、Ｒ1 は水素原子またはアミノ保護基を示し、Ｒ
2およびＲ3は同一または異なって、各々独立的に水素原
子またはヒドロクシ保護基を表すか一緒に環形ジオール
保護基を形成し、Ｒ4およびＲ5は各々独立的に水素原子
またはカルボキシル保護基を示し、ＸおよびＹは各々窒
素原子および炭素原子または各々炭素原子または窒素原
子であり、ＸおよびＹが各々窒素原子および酸素である
場合、Ｒ６およびＲ７は各々独立的に水素原子、アミノ
基または置換されたアミノ基、ヒドロキシ基、アルコキ
シ基、Ｃ1-4アルキル基、カルボキシル基またはアルコ
キシカルボニル基を示すかそれらが結合されている炭素
原子と共にＣ3-7の環を形成し、ＸおよびＹが各々炭素
原子および窒素原子である場合、Ｒ7は水素原子または
アミノ基であり、Ｑは＝ＣＨ−または＝Ｎ−であり、Ｌ
は脱離基を示し、ｍは０または１である）
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR93-18319 | 1993-09-11 | ||
| KR1019930018319A KR100257129B1 (ko) | 1993-09-11 | 1993-09-11 | 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07224069A JPH07224069A (ja) | 1995-08-22 |
| JP2934809B2 true JP2934809B2 (ja) | 1999-08-16 |
Family
ID=19363391
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6216924A Expired - Fee Related JP2934809B2 (ja) | 1993-09-11 | 1994-09-12 | 新規なセファロスポリン系抗生剤およびその製造方法 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5571804A (ja) |
| EP (1) | EP0661286B1 (ja) |
| JP (1) | JP2934809B2 (ja) |
| KR (1) | KR100257129B1 (ja) |
| CN (1) | CN1039812C (ja) |
| AT (1) | ATE163184T1 (ja) |
| AU (1) | AU670710B2 (ja) |
| CA (1) | CA2117679C (ja) |
| DE (1) | DE69408522T2 (ja) |
| RU (1) | RU2091384C1 (ja) |
| TW (1) | TW412538B (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100377137B1 (ko) * | 1997-08-14 | 2003-08-19 | 주식회사 엘지생명과학 | 경구투여가능한 신규 세팔로스포린계 항생제 |
| GB9806739D0 (en) * | 1998-03-28 | 1998-05-27 | Univ Newcastle Ventures Ltd | Cyclin dependent kinase inhibitors |
| KR100392409B1 (ko) * | 2000-03-20 | 2003-07-22 | 한미정밀화학주식회사 | 신규한 티아졸 화합물을 이용한 세팔로스포린계항생물질의 제조 방법 |
| DE10163239A1 (de) * | 2001-12-21 | 2003-07-10 | Aventis Pharma Gmbh | Substituierte Imidazolidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie enthaltendes Medikament |
| DE102005028862A1 (de) * | 2005-06-22 | 2007-01-11 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituierte Heterocyclen, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| CN107641119B (zh) * | 2016-07-21 | 2019-11-08 | 中国科学院上海药物研究所 | 单环β-内酰胺-铁载体轭合物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4840945A (en) * | 1985-04-01 | 1989-06-20 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
| JPS63132893A (ja) * | 1986-11-25 | 1988-06-04 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤 |
| US5202315A (en) * | 1989-05-11 | 1993-04-13 | Lucky, Ltd. | Cephalosporin compounds |
| KR930007264B1 (ko) * | 1990-08-17 | 1993-08-04 | 주식회사 럭키 | 신규한 세팔로스포린 화합물과 그의 제조방법 |
| US5234920A (en) * | 1990-08-23 | 1993-08-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibiotic C-7 catechol-substituted cephalosporin compounds, compositions, and method of use thereof |
| EP0508375A3 (en) * | 1991-04-12 | 1992-12-09 | Lucky Ltd. | Novel cephalosporin compounds and processes for preparation thereof |
| FR2678273B1 (fr) * | 1991-06-25 | 1995-03-03 | Roussel Uclaf | Nouvelles cephalosporines comportant un noyau 2-thia cepheme, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, et les nouveaux intermediaires obtenus. |
-
1993
- 1993-09-11 KR KR1019930018319A patent/KR100257129B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-09-09 CN CN94117398A patent/CN1039812C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-09 DE DE69408522T patent/DE69408522T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-09 RU RU9494032288A patent/RU2091384C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-09-09 AT AT94114226T patent/ATE163184T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-09-09 US US08/303,930 patent/US5571804A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-09 EP EP94114226A patent/EP0661286B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-09 AU AU72832/94A patent/AU670710B2/en not_active Ceased
- 1994-09-09 CA CA002117679A patent/CA2117679C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-10 TW TW083108384A patent/TW412538B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-09-12 JP JP6216924A patent/JP2934809B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE163184T1 (de) | 1998-02-15 |
| DE69408522D1 (de) | 1998-03-19 |
| TW412538B (en) | 2000-11-21 |
| JPH07224069A (ja) | 1995-08-22 |
| KR100257129B1 (ko) | 2000-05-15 |
| CN1111246A (zh) | 1995-11-08 |
| EP0661286A1 (en) | 1995-07-05 |
| EP0661286B1 (en) | 1998-02-11 |
| CA2117679A1 (en) | 1995-03-12 |
| DE69408522T2 (de) | 1998-07-16 |
| KR950008519A (ko) | 1995-04-17 |
| US5571804A (en) | 1996-11-05 |
| RU94032288A (ru) | 1996-07-20 |
| AU670710B2 (en) | 1996-07-25 |
| AU7283294A (en) | 1995-04-06 |
| CN1039812C (zh) | 1998-09-16 |
| RU2091384C1 (ru) | 1997-09-27 |
| CA2117679C (en) | 2000-03-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2934809B2 (ja) | 新規なセファロスポリン系抗生剤およびその製造方法 | |
| JP2552818B2 (ja) | 新規セファロスポリン系抗生物質、その製造方法及び用途 | |
| JPH0559065A (ja) | 抗生物質ｃ−３カテコール置換セフアロスポリン化合物、組成物及びその使用法 | |
| HU221429B (en) | 7-acyl-3-(substituted carbamoyloxy)-methyl-cef-3-em-4-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| JP2633201B2 (ja) | 新規セファロスポリン系抗生物質及びその製造方法 | |
| US4988686A (en) | Cephem compounds and anti-bacterial agent | |
| KR100437276B1 (ko) | 세팔로스포린계 화합물 및 이의 제조방법 | |
| KR0154901B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 항생제(v) | |
| KR0126619B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법 | |
| KR0135374B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법 | |
| KR0154902B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 항생제(iv) | |
| JPH09506100A (ja) | 抗炎症剤および抗変性剤としての２−スピロ（２’−スピロシクロアルキル）シクロプロピルセファロスポリンスルホン類 | |
| KR0154899B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 항생제(iii) | |
| KR100377137B1 (ko) | 경구투여가능한 신규 세팔로스포린계 항생제 | |
| KR0154900B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 항생제(ii) | |
| KR910007980B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법 | |
| KR0154903B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 항생제(i) | |
| KR970005897B1 (ko) | 신규한 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법(ⅱ) | |
| KR930010628B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 항생제 및 그의 제조방법 | |
| KR100377136B1 (ko) | 경구투여가능한 신규 세팔로스포린계 항생제 | |
| CA2409329A1 (en) | Novel cephalosporin compounds and process for preparing the same | |
| HU201946B (en) | Process for producing cefemcarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| JPH0867684A (ja) | 新規セフェム化合物、その製造法及び抗菌剤 | |
| JPS6399077A (ja) | 化合物 | |
| JPH06184166A (ja) | 新規なセファロスポリン化合物およびその製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |