JP2002514650A - 新規なセファロスポリン化合物、その製造方法およびそれを含有する抗菌性組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は化学式（Ｉ）の新規なセファロスポリン化合物 【化１】 ［式中、Ａ、Ｒ₁、Ｒ₂、ＱおよびＢはそれぞれ明細書で定義した通りである］、その製造方法およびそれを含有する抗菌性組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明は、抗生物質として有用な新規セファロスポリン化合物に関するもので
ある。さらに具体的には、本発明は強力な抗菌活性と広範囲な抗菌スペクトルお
よび顕著に向上された薬物動態学的特性を有し、かつ経口投与用としても効果の
ある下記化学式（Ｉ）で示される新規なセファロスポリン化合物、その薬剤学的
に許容される無毒性塩、生理学的に加水分解可能なエステル、水和物、溶媒化物
および異性体に関する：

【０００２】

【化１３】

【０００３】 ［式中、 Ａは、水素またはアミノ保護基を示し、 Ｒ₁は、水素であるか、Ｃ_1-6アルコキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ_3-6シクロアル
キルまたは窒素原子や酸素原子を一つまたは二つ含むＣ_5-6へテロアリールによ
ってモノ〜トリ置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基、Ｃ_3-4アルケニル基、ア
ミノによって置換されていてもよいＣ_3-4アルキニル基、またはＣ_3-6シクロアル
キル基を示し、 Ｒ₂は、水素またはカルボキシ保護基を示し、 Ｑは、ＣＨ、ＣＸまたはＮを示し、ここでＸは、ハロゲンを示し、 Ｂは、下記グループより選ばれた基を示し、

【０００４】

【化１４】

【０００５】 （式中、 Ｕは、水素、または任意に置換されたアミノ基を示し、 ＶおよびＷは、それぞれ独立にＣまたはＮを示し、但し、ＶおよびＷは相異し、 ＹおよびＺは、それぞれ独立に、水素、任意に置換されたアミノ基、ヒドロキシ
基またはＣ_1-4アルキル基を示し、 ｎは、０または１を示す）］。

【０００６】 さらに、本発明は上記化学式（Ｉ）化合物の製造方法およびこの化合物を活性
成分として含有する抗菌性組成物に関するものである。

【０００７】 （背景技術） セファロスポリン系抗生物質は、ヒトおよび動物において病原菌による感染性
疾患を治療するのに広く使用され、特にペニシリンのような他の抗生物質に耐性
のある細菌によって引き起こされた疾患の治療およびペニシリン過敏性患者の疾
患を治療するのに有用である。かかる感染性疾患の治療の際、多くの場合は、グ
ラム陽性菌のみならずグラム陰性菌に対しても抗菌活性を示す抗生物質を使用す
ることが好ましい。

【０００８】 セファロスポリン系抗生物質の抗菌活性は、セフェム環の３−位あるいは７−
位に存在する置換基に大きく依存することはよく知られていることである。従っ
て、グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して強力な抗菌活性を示す抗生物質を
開発するために、今までに、セフェム環の３−あるいは７−位に多様な置換基が
導入された数多くのセファロスポリン系抗生物質が開発されてきた。

【０００９】 例えば、イギリス国特許第１，３９９，０８６号には下記化学式（ＩＩ）のセ
ファロスポリン誘導体が開示されている：

【００１０】

【化１５】

【００１１】 ［上記化学式（ＩＩ）中、 Ｒ₃は、水素または有機基を示し、 Ｒ₄は、エーテル化１価有機基で炭素を通じて酸素まで連結されたものを示し、 Ｂ’は、−Ｓ−または＞Ｓ→Ｏを示し、 Ｐは、有機基を示す］。

【００１２】 これらの化合物が開発された以後に、グラム陰性菌に対する改善された抗菌活
性を有する抗生物質の開発のため、多くの研究がなされた。例えば、イギリス国
特許第１，５２２，１４０号には、シン−異性体であるか、シン−異性体を９０
％以上含有するシン−およびアンチ−異性体の混合物として存在する下記化学式
（ＩＩＩ）のセファロスポリン系抗生物質が記述されている。

【００１３】

【化１６】

【００１４】 ［上記化学式（ＩＩＩ）中、 Ｒ₅は、フリルまたはチエニル基を示し、 Ｒ₆は、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-4シクロアルキル、フリルメチルまたはチエニルメ
チル基を示し、 Ｒ₇は、水素、カルバモイル、カルボキシメチル、スルホニルまたはメチル基を
示す］。

【００１５】 以後、グラム陰性菌のみならず、グラム陽性菌に対しても向上された抗菌活性
を有する広範囲な抗菌スペクトルの抗生物質を開発しようとする数多くの研究が
なされた。その結果、上記化学式（ＩＩＩ）と類似した構造を有する多くのセフ
ァロスポリン系抗生物質が開発された。これらの化合物は、例えばセフェム環の
Ｃ−７位にアシルアミド基を導入すること、およびセフェム環のＣ−３位に特定
の基を導入することなどの多様な改変を通じて開発された。

【００１６】 例えば、ベルギー国特許第８５２，４２７号には、上記化学式（ＩＩ）中、Ｒ ₃ が例えば２−アミノチアゾール−４−イルなどの他の種々の有機基で置換され
、オキシイミノ基の酸素原子が脂肪族炭化水素基に結合し、そしてこの脂肪族炭
化水素基自体がカルボキシ基で置換されていてもよいセファロスポリン化合物が
記述されており、上記化合物においてＣ−３位の置換基は、アシルオキシメチル
、ヒドロキシメチル、ホルミルまたは任意に置換されたヘテロ環式チオメチル基
である。

【００１７】 最近、広範囲な病原菌に対して強い活性を示すのみならず、経口投与可能であ
るように長期にわたって高い血中濃度を保持する抗生物質として、Ｃ−３位にチ
オアルキルチオ、チオアルキルまたはヘテロアリールチオ基を導入した化合物が
開発された。

【００１８】 具体的には、米国特許第５，２１４，０３７号には、Ｃ−３位にチオアルキル
チオ鎖を導入することによって広範囲な病原菌に対する抗菌活性を示す下記化学
式（ＩＶ−ａ）のセファロスポリン誘導体が開示されている。

【００１９】

【化１７】

【００２０】 ［上記化学式（ＩＶ−ａ）中、 アシルは、Ｃ₁−Ｃ₁₂アシルを示し、 Ｈｅｔは、一つ以上のヘテロ原子を含むモノサイクリックヘテロ芳香族基（特に
、ピリジル、１，２，３−もしくは１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−も
しくは１，３，４−チアジアゾリルまたはテトラゾリル）を示し、 Ｒ₈は、単結合またはＣ₁−Ｃ₄アルキレンを示し、 Ｒ₉は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキレンを示し、 Ｘ’は、硫黄原子またはスルホキシドを示し、 Ｙ’は、水素またはメトキシ基を示す］。

【００２１】 上記特許では、Ｃ−３のチオアルキル鎖に種々のヘテロ芳香族環が導入されて
いるが、本発明の化合物のヘテロ環とは相異する。すなわち、本発明の化合物で
はＣ−３位に任意に置換されたピリミジニル基が導入されていることを特徴とす
るが、上記特許ではこのような化合物に対する言及はない。

【００２２】 さらに、国際公開公報ＷＯ９５−０７２８３号には、Ｃ−３位にチオアルキル
鎖を導入することによって広範囲な病原菌に対する改善された抗菌活性を示す下
記化学式（ＩＶ−ｂ）のセファロスポリン誘導体が記述されている。

【００２３】

【化１８】

【００２４】 ［上記化学式（ＩＶ−ｂ）中、 Ｒ₁₀は、アミノまたは保護されたアミノ基を示し、 Ｒ₁₁は、水素、低級アルキルまたはヒドロキシ保護基を示し、 Ｒ₁₂は、水素またはカルボキシ保護基を示し、 Ｒ₁₃は、３−ピリジル、４−ピリジル、または二つの窒素原子、一つの酸素原子
または硫黄原子を含む任意に置換されたヘテロモノサイクリック環を示し、 ｎ’は、０、１または２を示し、 但し、Ｒ₁₁が低級アルキルの場合、ｎ’は１または２を示す］。

【００２５】 上記特許に記述の化合物はＣ−３位のチオアルキル鎖に種々のヘテロ芳香族環
が導入されているが、このヘテロ芳香族環は本発明による化合物のヘテロ環とは
相異する。すなわち、本発明の化合物はＣ−３位に任意に置換されたピリミジニ
ル基が導入されていることを特徴とするが、上記特許ではこのような化合物に対
する言及はない。

【００２６】 一方、米国特許第５，３６２，７２２号には、置換されたチアゾリルチオ基を
Ｃ−３位に導入することによって広範囲な病原菌に対して改善された抗菌活性を
有する下記化学式（ＩＶ−ｃ）のセファロスポリン誘導体が記述されている。

【００２７】

【化１９】

【００２８】 ［上記化学式（ＩＶ−ｃ）中、 Ｒ₁₄は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、
Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、またはＣ₁−Ｃ₆ハロアルキルを示し、 Ａ’とＡ’’は、それぞれ独立に水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ニトロ、アミノ、ま
たは１〜３個のヘテロ原子を含む５−または６−員環化合物を示す］。

【００２９】 上記化学式（ＩＶ−ｃ）の化合物は、Ｃ−３位にチアゾール基が導入されてい
るが、このチアゾール基は本発明による化合物のアミノ−置換されたピリミジン
環とは相異する。しかし、これらの化合物はグラム陽性菌を含む広範囲な病原菌
に対して十分な抗菌活性を示すことができず、望ましくない薬物動態学的特性を
有し、特に経口投与には適用できない。

【００３０】 （発明の開示） 本発明者らは、グラム陽性菌を含む広範囲な病原菌に対して強力な抗菌活性を
示し、向上された薬物動態学的特性を有し、特に経口投与にも効果のあるセファ
ロスポリン化合物を開発すべく広範囲な研究を行った。その結果、本発明者らは
、Ｃ−３位に任意に置換されたピリミジニル基を有するセファロスポリン化合物
がこれらの目的を達成し得ることを見出し、本発明を完成するに至った。

【００３１】 本発明は、下記化学式（Ｉ）の新規なセファロスポリン化合物、その薬剤学的
に許容される無毒性塩、生理学的に加水分解可能なエステル、水和物、溶媒化物
および異性体を提供する：

【００３２】

【化２０】

【００３３】 ［上記化学式（Ｉ）中、 Ａは、水素またはアミノ保護基を示し、 Ｒ₁は、水素であるか、Ｃ_1-6アルコキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ_3-6シクロアル
キルまたは窒素原子や酸素原子を一つまたは二つ含むＣ_5-6へテロアリールによ
ってモノ〜トリ置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基、Ｃ_3-4アルケニル基、ア
ミノによって置換されていてもよいＣ_3-4アルキニル基、またはＣ_3-6シクロアル
キル基を示し、 Ｒ₂は、水素またはカルボキシ保護基を示し、 Ｑは、ＣＨ、ＣＸまたはＮを示し、ここでＸは、ハロゲンを示し、 Ｂは、下記グループより選ばれた基を示す：

【００３４】

【化２１】

【００３５】 （式中、 Ｕは、水素、または任意に置換されたアミノ基を示し、 ＶおよびＷは、それぞれ独立にＣまたはＮを示し、但し、ＶおよびＷは相異し、 ＹおよびＺは、それぞれ独立に、水素、任意に置換されたアミノ基、ヒドロキシ
基またはＣ_1-4アルキル基を示し、 ｎは、０または１を示す）］。

【００３６】 本発明はさらに上記化学式（Ｉ）の化合物の製造方法および上記化合物を活性
成分として含有する抗菌性組成物を提供する。

【００３７】 （発明を実施するための最良の態様） 本発明による化学式（Ｉ）の化合物の代表的な例は次の通りである： ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミ
ノ−アセチルアミノ］−８−オキソ−３−（ピリミジン−２−イルスルファニル
メチルスルファニル）−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４，２，０］オクト−
２−エン−２−カルボン酸（１）； ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミ
ノ−アセチルアミノ］−８−オキソ−３−（４−アミノ−ピリミジン−２−イル
スルファニルメチルスルファニル）−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４，２，
０］オクト−２−エン−２−カルボン酸（２）； ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミ
ノ−アセチルアミノ］−３−（４，６−ジアミノ−ピリミジン−２−イルスルフ
ァニルメチルスルファニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４
，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸（３）； ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミ
ノ−アセチルアミノ］−３−（２，６−ジアミノ−ピリミジン−４−イルスルフ
ァニルメチルスルファニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４
，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸（４）； ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイ
ミノ−アセチルアミノ］−３−（４，６−ジアミノ−ピリミジン−２−イルスル
ファニルメチルスルファニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［
４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸（５）； ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイ
ミノ−アセチルアミノ］−３−（２，６−ジアミノ−ピリミジン−４−イルスル
ファニルメチルスルファニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［
４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸（６）； ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−チアゾール−４−イル）−２−
ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ］−３−（２，６−ジアミノ−ピリミジン−
４−イルスルファニルメチルスルファニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ
−ビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸（７）； ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−チアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノ−アセチルアミノ］−３−（２，６−ジアミノ−ピリミジン−４
−イルスルファニルメチルスルファニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−
ビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸（８）； ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−５−クロロ−４−イル）−２−
ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ］−３−（２−アミノ−６−メチル−ピリミ
ジン−４−イルスルファニルメチルスルファニル）−８−オキソ−５−チア−１
−アザ−ビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸（９）； ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−５−クロロ−４−イル）−２−
ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ］−３−（４−アミノ−ピリミジン−２−イ
ルスルファニルメチルスルファニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシ
クロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸（１０）； ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−５−クロロ−４−イル）−２−
ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ］−３−（２−アミノ−６−ヒドロキシ−ピ
リミジン−４−イルスルファニルメチルスルファニル）−８−オキソ−５−チア
−１−アザ−ビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸（１１
）； ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−５−クロロ−４−イル）−２−
ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ］−３−（４，６−ジアミノ−ピリミジン−
２−イルスルファニルメチルスルファニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ
−ビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸（１２）； ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−５−クロロ−４−イル）−２−
ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ］−３−（４−アミノ−６−ヒドロキシ−ピ
リミジン−２−イルスルファニルメチルスルファニル）−８−オキソ−５−チア
−１−アザ−ビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸（１３
）； ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−５−クロロ−４−イル）−２−
ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ］−３−（４，５−ジアミノ−２−ヒドロキ
シ−ピリミジン−６−イルスルファニルメチルスルファニル）−８−オキソ−５
−チア−１−アザ−ビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸
（１４）； ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−５−クロロ−４−イル）−２−
ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ］−３−（２，５−ジアミノ−６−ヒドロキ
シ−ピリミジン−４−イルスルファニルメチルスルファニル）−８−オキソ−５
−チア−１−アザ−ビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸
（１５）； ７−｛［２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２
−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−（｛［（２，６−ジアミノ−４
−ピリミジニル）スルファニル］メチル｝スルファニル）−８−オキソ−５−チ
ア−１−アザ−ビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸（Ｅ
）−２−（エトキシカルボニル）−２−ペンテニルエステル（１６）； ７−｛［２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２
−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−（｛［（２，６−ジアミノ−４
−ピリミジニル）スルファニル］メチル｝スルファニル）−８−オキソ−５−チ
ア−１−アザ−ビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸［（
２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチルエステル（１７）； ７−｛［２−（２−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルアセチル］アミノ
｝−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）ア
セチル］アミノ｝−３−（｛［（２，６−ジアミノ−４−ピリミジニル）スルフ
ァニル］メチル｝スルファニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ
［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸（１８）； ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−メト
キシイミノ−アセチルアミノ］−３−（２，４−ジアミノピリミジン−５−イル
メチルスルファニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４，２，
０］オクト−２−エン−２−カルボン酸（１９）； ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−メト
キシイミノ−アセチルアミノ］−３−（２，４−ジアミノピリミジン−６−イル
メチルスルファニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４，２，
０］オクト−２−エン−２−カルボン酸（２０）； ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノ−アセチルアミノ］−３−（２，４−ジアミノピリミジ
ン−５−イルメチルスルファニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシク
ロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸（２１）； ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル
）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ］−３−（２，４−ジアミノピリミ
ジン−６−イルメチルスルファニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシ
クロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸（２２）； ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−メト
キシイミノ−アセチルアミノ］−３−（２，４−ジアミノピリミジン−５−イル
メチルスルファニルメチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４
，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸（２３）； ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル
）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ］−３−（２，４−ジアミノピリミ
ジン−５−イルメチルスルファニルメチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ
−ビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸（２４）； ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミ
ノ−アセチルアミノ］−３−（２，６−ジアミノ−ピリミジン−４−イルスルフ
ァニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４，２，０］オクト−
２−エン−２−カルボン酸（２５）； ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイ
ミノ−アセチルアミノ］−３−（２，６−ジアミノ−ピリミジン−４−イルスル
ファニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４，２，０］オクト
−２−エン−２−カルボン酸（２６）； ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−エトキシイミ
ノ−アセチルアミノ］−３−（２，６−ジアミノ−ピリミジン−４−イルスルフ
ァニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４，２，０］オクト−
２−エン−２−カルボン酸（２７）； ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−プロピン−２
−イルオキシイミノ−アセチルアミノ］−３−（２，６−ジアミノ−ピリミジン
−４−イルスルファニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４，
２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸（２８）； ８−［（Ｚ）−２−（５−アミノ−［１，２，４］−チアジアゾール−３−イル
）−２−（エトキシイミノ−アセチルアミノ］−４−（２，６−ジアミノ−ピリ
ミジン−４−イルスルファニル）−７−オキソ−２−チア−ビシクロ［４，２，
０］オクト−４−エン−５−カルボン酸（２９）； ７−［（ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイ
ミノ−アセチルアミノ］−３−（２−アミノ−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４
−イルスルファニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４，２，
０］オクト−２−エン−２−カルボン酸（３０）； ７−［（ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−５−クロロ−４−イル）−２−
ヒドロキシイミノ］−３−（２−アミノ−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イ
ルスルファニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４，２，０］
オクト−２−エン−２−カルボン酸（３１）；および ７−［（ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−５−クロロ−４−イル）−２−
ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ］−３−（２，６−ジアミノピリミジン−４
−イルスルファニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４，２．
０］オクト−２−エン−２−カルボン酸（３２）。

【００３８】 本発明による化学式（Ｉ）の化合物は、シン−異性体、ならびにシン−異性体
を９０％以上含有するシン−およびアンチ−異性体の混合物も含む。また化学式
（Ｉ）の化合物の水和物および溶媒化物も本発明の範囲に含まれる。さらに、化
学式（Ｉ）の化合物のアミノチアゾール基は下記のようにイミノチアゾリン基と
互変異性体を形成することができる。

【００３９】

【化２２】

【００４０】 さらに、ＱがＮの場合、アミノチアゾール基は下記のようにイミノチアジアゾ
リン基と互変異性体を形成することができる。

【００４１】

【化２３】

【００４２】 従って、このような互変異性体も本発明の範囲に含まれる。

【００４３】 化学式（Ｉ）の化合物の薬剤学的に許容される無毒性塩は、塩酸、臭化水素酸
、リン酸または硫酸のような無機酸との塩、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸
、ギ酸、マレイン酸、シュウ酸、コハク酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、マン
デル酸、アスコルビン酸またはリンゴ酸のような有機カルボン酸、メタンスルホ
ン酸、パラ−トルエンスルホン酸との塩およびペニシリンとセファロスポリンの
分野で通常的に使用している他の酸との塩を含む。これらの酸付加塩は、通常の
技術によって製造することができる。さらに、化学式（Ｉ）の化合物は、塩基と
無毒性塩を形成することもできる。このような塩基としてはアルカリ金属水酸化
物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）、アルカリ金属炭酸水素塩（
例えば、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム）、アルカリ金属炭酸塩（例えば、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム）などのような無機塩基、また
はアミノ酸のような有機塩基が含まれる。

【００４４】 化学式（Ｉ）の化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例としては、イ
ンダニルフタリジル、メトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、グリシルオキ
シメチル、フェニルグリシルオキシメチル、５−メチル−２−オキソ−１，３−
ジオキソレン−４−イルメチルおよびペニシリンとセファロスポリンの分野で通
常的に使用している他の生理学的に加水分解可能なエステルが含まれる。これら
のエステルは公知の方法で製造することができる。

【００４５】 本発明による化学式（Ｉ）の化合物、その薬剤学的に許容される無毒性塩、生
理学的に加水分解可能なエステル、水和物および溶媒化物は、 （ａ）下記化学式（Ｖ−ａ）の化合物

【００４６】

【化２４】

【００４７】 ［式中、Ａ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＱは、それぞれ上記で定義した通りであり、 ｍは、０または１を示す］を塩基の存在下に下記化学式（ＶＩ−ａ）の化合物

【００４８】

【化２５】

【００４９】 ［式中、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ＹおよびＺは、それぞれ上記で定義した通りであり、 Ｘ’’は、ハロゲン原子を示す］と反応させ、下記化学式（Ｉ−ａ）の化合物

【００５０】

【化２６】

【００５１】 ［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｑおよびｍは、それぞれ上記で定義した通りである
］を得るか、 （ｂ）下記化学式（Ｖ−ｂ）の化合物

【００５２】

【化２７】

【００５３】 ［式中、Ａ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｑ、ｍおよびＸ’’は、それぞれ上記で定義した通りで
ある］を下記化学式（ＶＩ−ｂ）の化合物

【００５４】

【化２８】

【００５５】 ［式中、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ＹおよびＺは、それぞれ上記で定義した通りである］と反
応させ、上記化学式（Ｉ−ａ）の化合物を得るか、 （ｃ）上記化学式（Ｖ−ａ）の化合物を塩基の存在下で下記化学式（ＶＩ−ｃ）
の化合物

【００５６】

【化２９】

【００５７】 ［式中、Ｖ、Ｗ、Ｙ、ＺおよびＸ’’は、それぞれ上記で定義した通りである］
または下記化学式（ＶＩ−ｄ）の化合物

【００５８】

【化３０】

【００５９】 ［式中、Ｙ、ＺおよびＸ’’は、それぞれ上記で定義した通りである］と反応さ
せ、上記化学式（Ｉ−ａ）の化合物を得るか、 （ｄ）下記化学式（Ｖ−ｃ）の化合物

【００６０】

【化３１】

【００６１】 ［式中、Ａ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｑ、ｎおよびｍは、それぞれ上記で定義した通りであり
、 Ｌは、脱離基を示す］を塩基の存在下で下記化学式（ＶＩ−ｅ）の化合物

【００６２】

【化３２】

【００６３】 ［式中、Ｖ、Ｗ、ＹおよびＺは、それぞれ上記で定義した通りであり、 Ｐ’は、チオール、アルキル−またはアリールチオエステルである］または下記
化学式（ＶＩ−ｆ）の化合物

【００６４】

【化３３】

【００６５】 ［式中、Ｙ、ＺおよびＰ’は、それぞれ上記で定義した通りである］と反応させ
、上記化学式（Ｉ−ａ）の化合物を得るか、 （ｅ）上記化学式（Ｖ−ｃ）の化合物を上記化学式（ＶＩ−ｂ）の化合物と反応
させ、上記化学式（Ｉ−ａ）の化合物を得るか、 （ｆ）ｍが１である上記化学式（Ｉ−ａ）の化合物を、上記の化学式（Ｉ）の化
合物に還元すること を特徴とする方法によって製造することができる。

【００６６】 当該技術分野における通常の塩基、好ましくは有機アミンが上記方法の改変に
使用され得る。

【００６７】 上記式中、アミノ保護基Ａは、アシル、任意に置換されたアル（低級）アルキ
ル（例えば、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、４−メトキシ
ベンジルなど）、ハロ（低級）アルキル（例えば、トリクロロメチル、トリクロ
ロエチルなど）、テトラヒドロピラニル、置換されたフェニルチオ、置換された
アルキリデン、置換されたアラルキリデン、置換されたシクロリデン（cyclolid
ene）などのような通常のアミノ保護基を示す。保護基として有用なアシル基は
、脂肪族もしくは芳香族アシル基またはヘテロ環を有するアシル基であり得る。
これらのアシル基の例としては、Ｃ_1-5低級アルカノイル（例えば、ホルミル、
アセチルなど）、Ｃ_2-6アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、
エトキシカルボニルなど）、低級アルカンスルホニル（例えば、メチルスルホニ
ル、エチルスルホニルなど）またはアル（低級）アルコキシカルボニル（例えば
、ベンジルオキシカルボニルなど）などが挙げられる。上述のアシル基は、１〜
３個のハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロなどのような適切な置換基を含み
得る。上記の基の他に、１または２のアミノ酸とのアミド結合を有する化合物、
シラン、ボロン、またはリン化合物とアミノ基との反応生成物もアミノ保護基と
して便利に使用することができる。

【００６８】 穏やかな条件下で容易に脱離され得るカルボキシ保護基Ｒ₂が便利に使用され
得、例えば、（低級）アルキルエステル（例えば、メチルエステル、ｔ−ブチル
エステルなど）、（低級）アルケニルエステル（例えば、ビニルエステル、アリ
ルエステルなど）、（低級）アルキルチオ（低級）アルキルエステル（例えば、
メチルチオメチルエステルなど）、ハロ（低級）アルキルエステル（例えば、２
，２，２−トリフルオロエチルエステルなど）、任意に置換されたアラルキルエ
ステル（例えば、ベンジルエステル、ｐ−ニトロベンジルエステル、ｐ−メトキ
シベンジルエステルなど）またはシリルエステルなどがある。

【００６９】 アミノ保護基およびカルボキシ保護基は、加水分解、還元などの穏やかな条件
下で容易に脱離されて、遊離アミノ基およびカルボキシ基にそれぞれ変換され得
るものである。これらは、化学式（Ｉ）の化合物の化学的性質によって選択し、
使用することができる。

【００７０】 脱離基Ｘ’’は、塩素、フッ素およびヨウ素などのハロゲン原子を示す。化学
式（Ｖ−ｂ）、（ＶＩ−ａ）、（ＶＩ−ｃ）および（ＶＩ−ｄ）中のＸ’’で示
されるハロゲン原子は、通常の方法によって他のハロゲン原子に変換することが
できる。例えば、Ｘ’’がヨウ素原子である化学式（Ｖ−ｂ）、（ＶＩ−ａ）お
よび（ＶＩ−ｃ）の化合物は、Ｘ’’が塩素原子である化学式（Ｖ−ｂ）、（Ｖ
Ｉ−ａ）、（ＶＩ−ｃ）および（ＶＩ−ｄ）の化合物をヨウ素化アルカリ金属と
反応させることによって得ることができる。

【００７１】 脱離基Ｌは、例えば塩素、フッ素およびヨウ素などのハロゲン原子、アセトキ
シなどの（低級）アルカノイルオキシ、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロ
メタンスルホニルオキシ（その前駆体、３−ヒドロキシ化合物の合成：Ｈｅｌ．
Ｃｈｅｍ． Ａｃｔａ １９７４， ５７， １９１９−１９３４）などの（
低級）アルカンスルホニルオキシなど、パラ−トルエンスルホニルオキシなどの
アレーンスルホニルオキシ、またはアルコキシカルボニルオキシであり得る。

【００７２】 出発物質である化学式（Ｖ−ａ）、（Ｖ−ｂ）および（Ｖ−ｃ）の化合物は、
下記反応図式（Ｉ）の方法によって製造することができる。具体的には、下記化
学式（ＶＩＩ）の化合物またはその塩をアシル化剤で活性化し、下記化学式（Ｖ
ＩＩＩ−ａ）または（ＶＩＩＩ−ｂ）の化合物と反応させることによって製造す
ることができる。

【００７３】 反応図式（Ｉ）

【００７４】

【化３４】

【００７５】 ［上記図式中、Ａ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｑ、ｍ、Ｌ、Ｘ’’およびｎは、上記で定義した
通りである］。

【００７６】 化学式（ＶＩＩＩ−ａ）および（ＶＩＩＩ−ｂ）における点線は、２−セフェ
ム化合物または３−セフェム化合物を単独で示すか、あるいはこれらの混合物で
あることを意味する。すなわち、化学式（ＶＩＩＩ−ａ）および（ＶＩＩＩ−ｂ
）における点線はそれぞれ、化学式（ＶＩＩＩ−ａ）および（ＶＩＩＩ−ｂ）の
化合物がそれぞれ、下記化学式（ＶＩＩＩ−ａ’）または（ＶＩＩＩ−ａ’’）
の化合物を単独で示すか、あるいは化学式（ＶＩＩＩ−ａ’）の化合物と（ＶＩ
ＩＩ−ａ’’）の化合物との混合物を示すこと、および下記化学式（ＶＩＩＩ−
ｂ’）または（ＶＩＩＩ−ｂ’’）の化合物を単独で示すか、あるいは化学式（
ＶＩＩＩ−ｂ’）の化合物と（ＶＩＩＩ−ｂ’’）の化合物との混合物を示すこ
とを意味する。

【００７７】

【化３５】

【００７８】 化学式（Ｖ−ａ）および（Ｖ−ｃ）の化合物を製造する場合、化学式（ＶＩＩ
）の化合物の活性化された形態であるアシル化誘導体は、酸塩化物、酸無水物、
混合酸無水物（好ましくは、メチルクロロホルメート、メシチレンスルホニルク
ロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリドまたはクロロホスフェートとの酸無水
物）または活性化されたエステル（好ましくは、ジシクロヘキシルカルボジイミ
ドのような縮合剤存在下でＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールとの反応で得られ
るエステル）などであり得る。さらに、アシル化反応は、ジシクロヘキシルカル
ボジイミドまたはカルボニルイミダゾールのような縮合剤の存在下で化学式（Ｖ
ＩＩ）の化合物を遊離酸として使用して行うことができる。アシル化反応は、通
常の第３級アミン（好ましくは、トリエチルアミン、ジメチルアニリンまたはピ
リジン）などの有機塩基や重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウムなどの無機塩基の
存在下で行うのが好ましい。溶媒としては、メチレンクロリドまたはクロロホル
ムなどのハロゲン化炭素、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホル
ムアミドまたはジメチルアセトアミドがある。さらに、これらの混合物または水
溶液の状態の溶媒も便利に使用することができる。アシル化反応は、−５０〜５
０℃、好ましくは−３０〜２０℃の温度で行うことができる。化学式（ＶＩＩ）
の化合物のアシル化剤は、化学式（ＶＩＩＩ−ａ）または（ＶＩＩＩ−ｂ）の化
合物１．０当量に対し、同当量または若干の過剰量、すなわち１．０５〜１．２
当量を使用することができる。

【００７９】 化学式（Ｖ−ｂ）の化合物は、化学式（Ｖ−ａ）の化合物を用いて得ることが
できる。具体的には、化学式（Ｖ−ｂ）の化合物は、化学式（Ｖ−ａ）の化合物
を塩基の存在下でジハロゲノメタンと反応させることにより製造することができ
る。当該技術分野で通常の塩基、好ましくは有機アミン（例えば、第２級アミン
または芳香族アミン）、またはジハロゲノメタン（例えば、ブロモクロロメタン
またはクロロヨードメタン）などを便利に使用することができる。

【００８０】 上記化学式（Ｉ）の化合物を製造するにおいて、化学式（Ｖ−ａ）、（Ｖ−ｂ
）および（Ｖ−ｃ）の化合物についてのアミノ酸保護基や酸保護基は、セファロ
スポリンの分野でよく知られている通常の方法で脱離することができる。具体的
には、保護基は、加水分解または還元によって脱離することができる。保護基が
アミド基を含む場合は、アミノハロゲン化またはアミノエーテル化を経て加水分
解するのが好ましい。酸加水分解はトリ（ジ）フェニルメチル基またはアルコキ
シカルボニル基の脱離に有用であり、ギ酸、トリフルオロ酢酸またはｐ−トルエ
ンスルホン酸などの有機酸、あるいは塩酸などの無機酸を使用して行う。

【００８１】 化学式（Ｖ−ｃ）の化合物を化学式（ＶＩ−ｂ）の化合物と反応させることを
特徴とする方法において、アセトニトリルまたはプロピオニトリルのような低級
アルキルニトリル、クロロメタン、ジクロロメタンまたはクロロホルムのような
低級ハロゲン化アルカン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテルな
どのエーテル、ジメチルホルムアミドなどのアミド類、酢酸エチルなどのエステ
ル類、アセトンなどのケトン類、ベンゼンなどの炭化水素類、メタノールまたは
エタノールなどのアルコール類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類ま
たはそれらの混合物のような有機溶媒を使用することができる。この方法は、−
８０〜５０℃、好ましくは−６０〜２０℃の温度で行うことができる。この方法
において、化学式（ＶＩ―ｂ）の化合物は、化学式（Ｖ−ｃ）の化合物１．０当
量に対し、０．５〜２当量、好ましくは１．０〜１．１当量を使用することがで
きる。

【００８２】 化学式（Ｉ）の化合物を製造するための他の方法は、化学式（ＶＩ−ｂ）の化
合物を、ｎが０である化学式（ＶＩＩＩ−ｂ）の化合物と反応させ、化学式（Ｉ
Ｘ）の化合物を生成し、化学式（ＩＸ）の化合物のアミンよりＰ’を脱離した後
、化学式（ＶＩＩ）の化合物のカルボン酸を活性化することにより製造した化学
式（Ｘ）の化合物と化学式（ＩＸ）の化合物を反応させることを特徴とする（活
性化されたカルボン酸の製造方法およびそのアミノ基との反応：ＥＰ ９４１０
５４９９．１およびＥＰ ９４１０８８０９．８）。

【００８３】 反応図式（ＩＩ）

【００８４】

【化３６】

【００８５】 ［上記図式中、 Ａ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｑ、ｍ、Ｐ’およびＬは、それぞれ上記で定義した通りである］
。

【００８６】 化学式（Ｉ）の化合物は、再結晶化、電気泳動法、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー、イオン交換クロマトグラフィーなどの方法によって、上述の反応生
成物より単離または精製することができる。

【００８７】 本発明の化合物は、その目的によって、経口経路または注射により投与するこ
とができる。

【００８８】 本発明の化学式（Ｉ）の化合物は、それらを薬剤学的に許容される担体および
賦形剤とともに製剤化することにより、単位投与形態（unit dosage form）また
はバイアルびん（multiple dosage container）に入れ込むことができる。適切
な投与形態は、オイルまたは水性媒質中の溶液、縣濁液または乳液であり、通常
の分散剤、懸濁化剤または安定化剤を含有する。さらに、例えば、無菌かつ発熱
物質を含まない水で使用前に溶解して使用する乾燥粉末も有用であり得る。化学
式（Ｉ）の化合物は、さらにココアバターまたはグリセリドのような基剤を用い
て坐剤に製剤化することもできる。経口投与可能な投与形態であるカプセル剤、
錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤のなかでも、特にカプセル剤と錠剤が有用であり
得る。好ましくは、錠剤および丸剤は腸溶コーティングされ得る。固体投与形態
のために、本発明による化学式（Ｉ）の化合物は、スクロース、ラクトース、澱
粉などのような不活性希釈剤およびステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、
崩壊剤、結合剤などのような担体と組み合わせることができる。

【００８９】 本発明の化合物は、経口投与する場合でさえも高い抗菌活性を示すという大き
な利点を有する。このことは、本発明化合物の血中濃度が経口投与の場合に長期
にわたって保持されることを示す以下の実験例２、すなわちマウスにおける薬物
動態学的実験によって支持され得る。

【００９０】 所望ならば、本発明の化合物は、ペニシリンまたは他のセファロスポリンのよ
うな他の抗生物質と組み合わせて投与することもできる。

【００９１】 本発明の化合物を単位投与形態に製剤化する場合、これらの単位投与形態は、
本発明の化合物を約５０〜１，５００ｍｇ含有することが好ましい。本発明の化
合物の投与量は、患者の体重、年齢および疾患の特殊な性質と重篤性に依存して
、医師の処方に従って決定され得る。しかし、成人の治療に必要な投与量は、投
与の頻度と強度によって、通常は１日に約５００〜５，０００ｍｇの範囲内であ
り得る。成人に筋肉内または静脈内注射する場合、１日に約１５０〜３，０００
ｍｇの全体投与量を、いくつかの１回投与量に分けるのが適切であり得るが、い
くつかの特定の細菌による感染の場合は、より高い１日投与量が必要とされ得る
。

【００９２】 本発明による化合物およびその無毒性塩（特に、アルカリ金属塩、アルカリ土
類金属塩、無機酸塩、有機酸塩またはアミノ酸との塩）は種々のグラム陽性菌お
よびグラム陰性菌を含む広範囲な病原菌に対し、強力な抗菌活性および広範囲な
抗菌スペクトルを示すので、ヒトおよび動物におけるこのような細菌感染によっ
て引き起こされる疾患の治療または予防に極めて有用である。

【００９３】

【実施例】

本発明は、以下の実施例からより良く理解されるものである。しかし、当業者
は、記載された特定の実施例が上記の特許請求の範囲にさらに詳細に記載したよ
うな発明を単に例示するものであり、この発明を限定することを意図しておらず
、また意図すべきものでもないということを容易に認識するものである。

【００９４】 製造例１ ２−クロロメチルスルファニル−ピリミジン−４−イルアミンの合成 ４−アミノ−２−メルカプト−ピリミジン５ｇ（３９．３２ｍｍｏｌ）をＤＭ
Ｆ ４０ｍｌに加え、混合物を０℃まで冷却した。この混合物に水素化ナトリウ
ム１．５７ｇを加え、全混合物を３０分間攪拌した。そこにブロモクロロメタン
４０ｍｌを加え、得られた混合物を３０分間攪拌した。次いで、この混合物を酢
酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを加えた。得られた混合物
を濾過後、減圧下で溶媒を除去し、標題化合物６．２ｇ（収率：９０％）を得た
。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ５．２０（ｂｒｏｓ，２Ｈ）， ５．３０（ｓ，２
Ｈ）， ６．２０（ｄ，１Ｈ，５．８Ｈｚ）， ８．１２（ｄ，１Ｈ，５．９Ｈ
ｚ） Ｍａｓｓ（ＦＡＢ， ｍ／ｅ）：１７５

【００９５】 製造例２ ２−クロロメチルスルファニル−ピリミジンの合成 製造例１と同じ方法によって、２−メルカプトピリミジン３ｇを用いて、標題
化合物４ｇ（収率：８５％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ５．３１（ｓ，２Ｈ）， ７．０９（ｔ，１Ｈ，４
．６Ｈｚ）， ８．６３（ｄ，１Ｈ，４．８Ｈｚ） Ｍａｓｓ（ＦＡＢ， ｍ／ｅ）：１６０

【００９６】 製造例３ ２−クロロメチルスルファニル−ピリミジン−４，６−ジアミンの合成 製造例１と同じ方法によって、２−メルカプト−４，６−ジアミノ−ピリミジ
ン５ｇを用いて、標題化合物４．４ｇ（収率：６６％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ₆）δ５．２０（ｓ，１Ｈ）， ５．４１（ｓ，２Ｈ）
， ６．２７（ｂｒｏｓ，４Ｈ） Ｍａｓｓ（ＦＡＢ， ｍ／ｅ）：１９０

【００９７】 製造例４ ６−クロロメチルスルファニル−ピリミジン−２，４−ジアミンの合成 製造例１と同じ方法によって、２，４−ジアミノ−６−メルカプト−ピリミジ
ン２ｇを用いて、標題化合物１．５ｇ（収率：５６％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ₆）δ５．４３（ｓ，２Ｈ）， ５．７６（ｓ，１Ｈ）
， ６．２０（ｂｒｏｓ，２Ｈ）， ６．６０（ｂｒｏｓ， ２Ｈ） Ｍａｓｓ（ＦＡＢ， ｍ／ｅ）：１９０

【００９８】 製造例５ ３−アセチルスルファニル−７−｛２−メトキシイミノ−２［２−（トリチル
−アミノ）−チアゾール−４−イル］−アセチルアミノ｝−８−オキソ−５−チ
ア−１−アザ−ビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ベン
ズヒドリルエステルの合成 （Ｚ）−メトキシイミノ−［２−（トリチル−アミノ）−チアゾール−４−イ
ル］−酢酸１．６７ｇ（３．５６４ｍｍｏｌ）と３−アセチルスルファニル−７
−アミノ−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４，２，０］オクト−
２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステル１．７ｇ（１．０当量）をメ
チレンクロリド５０ｍｌに加え、混合物を−３０℃まで冷却した。この混合物に
ピリジン０．７２ｍｌとホスホロスオキシクロリド０．３５ｍｌを加えた。全混
合物を２時間攪拌した後、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄後、硫酸マグネシウ
ムを加えた。この混合物を濾過し、減圧下で溶媒を除去した。残留物をカラムク
ロマトグラフィーにより精製して標題化合物２．５ｇ（収率：８０％）を得た。 ¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ２．０２（ｓ，３Ｈ）， ３．３８（ｄ，１Ｈ，１
７．２Ｈｚ）， ３．８２（ｄ，１Ｈ，１７．４Ｈｚ）， ４．０５（ｓ，３Ｈ
）， ５．１８（ｄ，１Ｈ，４．５Ｈｚ）， ６．００（ｍ，１Ｈ）， ６．７
０（ｓ，１Ｈ）， ７．００（ｓ，１Ｈ）， ７．２０〜７．４４（ｍ．２５Ｈ
） Ｍａｓｓ（ＦＡＢ， ｍ／ｅ）：８６５

【００９９】 製造例６ ３−アセチルスルファニル−７−｛２−［５−クロロ−２−（トリチル−アミ
ノ）−チアゾール−４−イル］−２−メトキシイミノ−アセチルアミノ｝−８−
オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−
カルボン酸の合成 製造例５と同じ方法によって、（Ｚ）−［５−クロロ−２−（トリチル−アミ
ノ）−チアゾール−４−イル］−メトキシイミノ酢酸２．１ｇを用い、標題化合
物２ｇ（収率：５３％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ２．１４（ｓ，３Ｈ）， ３．３３（ｄ，１Ｈ，１
７．２Ｈｚ）， ３．８０（ｄ，１Ｈ，１７．１Ｈｚ）， ４．０６（ｓ，３Ｈ
）， ５．１７（ｄ，１Ｈ，４．４Ｈｚ）， ６．０３（ｍ，１Ｈ）， ６．９
９（ｓ，１Ｈ）， ７．２２〜７．４０（ｍ．２５Ｈ） Ｍａｓｓ（ＦＡＢ， ｍ／ｅ）：８９９

【０１００】 製造例７ ３−アセチルスルファニル−７−［２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−チアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ−アセチルアミノ］−８
−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２
−カルボン酸ベンズヒドリルエステルの合成 製造例５と同じ方法によって、（Ｚ）−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−チアゾール−４−イル）−トリチルオキシイミノ−酢酸２ｇを用い、標題化合
物２．５ｇ（収率：７０％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．４９（ｓ，９Ｈ）， ２．０７（ｓ，３Ｈ），
３．２７（ｄ，１Ｈ，１７．５Ｈｚ）， ３．７６（ｄ，１Ｈ，１７．２Ｈｚ
）， ５．１６（ｄ，１Ｈ，４．４Ｈｚ）， ６．０８（ｍ，１Ｈ）， ６．９
８（ｓ，１Ｈ）， ７．０１（ｓ，１Ｈ）， ７．２０〜７．４０（ｍ．２５Ｈ
） Ｍａｓｓ（ＦＡＢ， ｍ／ｅ）：９５１

【０１０１】 製造例８ ３−アセチルスルファニル−７−［２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−５−クロロ−チアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ−アセチル
アミノ］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４，２，０］オクト−
２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステルの合成 製造例５と同じ方法によって、（Ｚ）−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−５−クロロ−チアゾール−４−イル）−トリチルオキシイミノ−酢酸２ｇを用
いて、標題化合物２．２ｇ（収率：６３％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．４９（ｓ，９Ｈ）， ２．０４（ｓ，３Ｈ），
３．２７（ｄ，１Ｈ，１７．２Ｈｚ）， ３．７８（ｄ，１Ｈ，１７．４Ｈｚ
）， ５．１４（ｄ，１Ｈ，４．４Ｈｚ）， ６．０２（ｍ，１Ｈ）， ７．０
１（ｓ，１Ｈ）， ７．２１〜７．４１（ｍ，２５Ｈ） Ｍａｓｓ（ＦＡＢ， ｍ／ｅ）：９８１

【０１０２】 製造例９ ７−［２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−クロロ−チアゾール−
４−イル）−２−トリチルオキシイミノ−アセチルアミノ］−３−クロロメチル
スルファニル−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４，２，０］オク
ト−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステルの合成 ３−アセチルスルファニル−７−［２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−５−クロロ−チアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ−アセチル
アミノ］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４，２，０］オクト−
２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステル２．３９ｇ（２．４７ｍｍｏ
ｌ）をＤＭＦ ２０ｍｌに溶解し、溶液を−５℃まで冷却した。この溶液に、モ
ルホリン０．４４ｍｌおよびピリジン０．４１ｍｌを混合し混合物をベンゼンに
希釈して容積を１０ｍｌに調節することによって得た溶液のアリコート２．４ｍ
ｌを加え、全混合物を３０分間攪拌した。クロロヨードメタン３６０μｌ（２．
０当量）を加え、得られた混合物を１０℃まで加温した。この混合物を２時間攪
拌し、酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を１％塩酸溶液と塩水で洗浄した
後、減圧下で溶媒を除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し
て標題化合物１．７２ｇ（収率：７０％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．５５（ｓ，９Ｈ）， ３．５５（ｄ， １Ｈ，
１７．４Ｈｚ）， ３．７５（ｄ， １Ｈ， １７．３Ｈｚ）， ４．６０（
ｄ， １Ｈ， １２．４Ｈｚ）， ４．７３（ｄ， １Ｈ， １２．３Ｈｚ），
５．１０ （ｄ， １Ｈ， ４．６Ｈｚ）， ６．０２（ｍ， １Ｈ）， ６
．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５〜７．３５（ｍ， ３０Ｈ）， ８．２２
（ｂｒｏｓ， １Ｈ） Ｍａｓｓ （ＦＡＢ， ｍ／ｅ）：９９２

【０１０３】 製造例１０ ７−［（Ｚ）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−クロロ−チア
ゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ−アセチルアミノ］−８−オキ
ソ−３−（１−クロロメチルチオ）−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４，２，
０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステルの合成 ３−アセチルスルファニル−７−［（Ｚ）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノチアゾール−５−クロロ−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ−ア
セチルアミノ］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４，２，０］オ
クト−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステル４ｇ（４．１３ｍｍｏ
ｌ）をＤＭＦ ４０ｍｌに溶解し、溶液を０℃まで冷却した。トリエチルアミン
８３ｍｌとモルホリン５０ｍｌをベンゼン４６７ｍｌに溶解して製造した溶液の
アリコート４．１３ｍｌをこの溶液に加え、得られた混合物を３０分間攪拌した
。ブロモクロロメタン０．５４ｍｌを加え、混合物を５℃で一晩攪拌した。この
混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄した後、減圧下で溶媒を除去した。残
留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物１．７ｇ（収率：４
２％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．４９（ｓ， ９Ｈ）， ３．５６（ｄ， １Ｈ
， １６．９Ｈｚ）， ３．７７（ｄ， １Ｈ， １６．８Ｈｚ）， ４．６０
（ｄ， １Ｈ， １１．２Ｈｚ）， ４．７６（ｄ， １Ｈ， １１．２Ｈｚ）
， ５．２０（ｄ， １Ｈ， ４．９Ｈｚ）， ６．００（ｍ， １Ｈ）， ６
．９６（ｓ， １Ｈ）， ７．２６〜７．３５（ｍ， ２５Ｈ）， ８．１１（
ｂｒ， ｓ， １Ｈ） Ｍａｓｓ（ＦＡＢ， ｍ／ｅ）：９９１

【０１０４】 製造例１１ ７−［（Ｚ）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−クロロ−チア
ゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ−アセチルアミノ］−８−オキ
ソ−３−（１−クロロエチルチオ）−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４，２，
０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステルの合成 ３−アセチルスルファニル−７−［（Ｚ）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノチアゾール−５−クロロ−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ−ア
セチルアミノ］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４，２，０］オ
クト−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステル２ｇ（２ｍｍｏｌ）を
ＤＭＦ ２０ｍｌに溶解し、溶液を０℃まで冷却した。トリエチルアミン８３ｍ
ｌとモルホリン５０ｍｌをベンゼン４６７ｍｌに溶解して製造した溶液のアリコ
ート２．０６ｍｌをこの溶液に加え、得られた混合物を３０分間攪拌した。ブロ
モクロロエタン０．５ｍｌを加え、全混合物を５℃で一晩攪拌した。この混合物
を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄した後、減圧下で溶媒を除去した。残留物を
カラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物０．８ｇ（収率：４０％）
を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．５８（ｓ， ９Ｈ）， ２．９４（ｍ， ２Ｈ
）， ３．３２（ｄ， １Ｈ， １７．０Ｈｚ）， ３．４４（ｍ， ３Ｈ），
５．０９（ｄ， １Ｈ， ４．６Ｈｚ）， ５．９４（ｍ， １Ｈ）， ６．
９７（ｓ， １Ｈ）， ７．２８〜７．３６（ｍ， ２５Ｈ）， ８．２０（ｂ
ｒ， ｓ， １Ｈ） Ｍａｓｓ（ＦＡＢ， ｍ／ｅ）：１００５

【０１０５】 製造例１２ ３−（アセチルスルファニル）−７−｛［２−［２−（｛（２Ｓ）−２−［（
ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝アミノ）−５−ク
ロロ−１，３−チアゾール−４−イル］−２−（メトキシイミノ）アセチル］ア
ミノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４，２，０］オクト−２
−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステルの合成 ２−［２−（｛（２Ｓ）−２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−
フェニルアセチル｝アミノ）−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル］−
２−（メトキシイミノ）酢酸エチルエステル３．１ｇ（７．７４２ｍｍｏｌ）を
ＴＨＦ／Ｈ₂Ｏ（３０ｍｌ／３０ｍｌ）溶媒に溶解した。水酸化リチウム一水和
物９７４ｍｇ（２３．２２４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１０時間攪拌
した。この混合物を減圧蒸留してＴＨＦを除去し、残留物を１Ｎ ＨＣｌ溶液で
ｐＨ３まで酸性化した。この残留物を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、減圧蒸留した。得られた固体化合物を、さらに精製するこ
となく次の反応に使用した。 得られた化合物９００ｍｇ（１．９１９６ｍｍｏｌ）と３−（アセチルスルフ
ァニル）−７−アミノ−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４，２，
０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステル９１４ｍｇ（１
．９１９６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１５ｍｌに溶解した。ピリジン３９０μ
ｌ（４．７９９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−３０℃まで冷却した。ホスホリル
オキシクロリド２３３μｌ（２．４９５５ｍｍｏｌ）を加えた後、この混合物を
−１０℃まで加熱し、２時間攪拌した。過剰量の酢酸エチルを加え、全混合物を
水と塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで有機層を乾燥した後、濾過し、減圧蒸
留した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（収率：
６０．４％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１０．８１（ｂｒ， ｓ， １Ｈ）， ７．８９（
ｂｒ， ｓ， １Ｈ）， ７．３５〜７．２５（ｍ， １５Ｈ）， ７．００（
ｓ， １Ｈ）， ５．９９〜５．９８（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５．０４Ｈｚ），
５．１８（ｂｒ， ｍ， １Ｈ）， ５．２２〜５．２１（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝
５．０４Ｈｚ）， ４．０７（ｓ， ３Ｈ）， ３．８９〜３．８１（Ａｂｑ，
１Ｈ， Ｊ＝１７．８７Ｈｚ）， ３．４５〜３．４３（Ａｂｑ， １Ｈ，
Ｊ＝１７．８７Ｈｚ）， ２．０１（ｓ， ３Ｈ）， １．４３（ｓ， ９Ｈ） Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）： ８１９

【０１０６】 製造例１３ ２−［２−（｛（２Ｓ）−２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−
フェニルアセチル｝アミノ）−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル］−
２−（メトキシイミノ）酢酸エチルエステルの合成 ２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メ
トキシイミノ）酢酸エチルエステル１００ｍｇ（０．４３６３ｍｍｏｌ）とブト
キシカルボニル−（Ｌ）−フェニルグリコール８３ｍｇ（０．４３６３ｍｍｏｌ
）をＤＭＦ ３ｍｌに溶解した。ＨＯＢＴ（ヒドロキシベンゾトリアゾール）５
９ｍｇ（０．４３６３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド）１００ｍｇ（０．５２３６ｍｍｏｌ）を順に加
え、全混合物を室温で１０時間攪拌した。過剰量の酢酸エチルを加え、得られた
混合物を水と塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで有機層を乾燥した後、濾過し
、減圧蒸留した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物（収
率：８８．７％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ９．７２（ｂｒ， ｍ， １Ｈ）， ７．３３〜７
．３２（ｍ， ５Ｈ）， ５．５４（ｂｒ， ｍ， １Ｈ）， ４．３５〜４．
３３（ｑ， ２Ｈ）， ４．００（ｓ， ３Ｈ）， １．４１（ｓ， ９Ｈ），
１．３４〜１．３１（ｔ， ３Ｈ） Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）： ４９６

【０１０７】 製造例１４ ２，４−ジアミノ ５−カルベトキシ ピリミジンの合成 ４−アミノ ５−カルベトキシ ２−チオメチルピリミジン５．８８ｇ（２７．
６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン６０ｍｌに溶解した後、溶液を０℃まで冷却した
。この溶液にジクロロメタン４０ｍｌに溶解したメタクロロ過安息香酸１１．４
ｇ（１．２当量、約５０％）を徐々に滴下した。反応を０℃で２時間行った後、
５％チオ硫酸ナトリウム溶液で反応を停止した。反応混合物を重炭酸ナトリウム
溶液で洗浄した後、減圧蒸留して濃縮した。この濃縮物に、２８％アンモニア水
１００ｍｌを加え、この混合物を室温で２時間攪拌した。この混合物を酢酸で中
和した後、濾過し、乾燥して標題化合物２ｇ（収率：４２％）を固体として得た
。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．２５（ｔ， ３Ｈ）， ４．１９（ｑ， ２Ｈ
）， ７．２３（ｓ， １Ｈ）， ７．３８（ｓ， １Ｈ）， ７．４５（ｓ，
１Ｈ） Ｍａｓｓ（ＦＡＢ， ｍ／ｅ） ： １８３

【０１０８】 製造例１５ ２，４−ジアミノ−５−ヒドロキシメチルピリミジンの合成 ２，４−ジアミノ−５−ヒドロキシメチルピリミジン１．２ｇ（６．６ｍｍｏ
ｌ）を１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザンに懸濁した。この懸濁
液に触媒量の硫酸アンモニウムを加え、混合物を還流した。２４時間後、ヘキサ
メチルジシラザンを減圧下で除去し、残留物を無水テトラヒドロフランに溶解し
、溶液を０℃まで冷却した。水素化リチウムアルミニウム２５０ｍｇ（１．１当
量）を滴下し、混合物を室温まで加温した。反応を３０分間行った後、水および
アセトンで反応を停止した。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去し、標題
化合物８３０ｍｇを得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ４．１９（ｓ， ２Ｈ）， ５．７９（ｓ， ２Ｈ
）， ６．０７（ｓ， ２Ｈ）， ７．５７（ｓ， １Ｈ） Ｍａｓｓ（ＦＡＢ， ｍ／ｅ）： １４０

【０１０９】 製造例１６ ２，４−ジアミノ−５−ブロモメチルピリミジンヒドロブロマイドの合成 ２，４−ジアミノ−５−ヒドロキシメチルピリミジン１６５ｍｇ（１．１７８
ｍｍｏｌ）を酢酸９ｍｌに溶解し、溶液を５℃まで冷却した。この溶液に臭化水
素酸（３０％酢酸溶液）２．５ｍｌを滴下した。反応を室温で３０分間行った後
、反応混合物を６０℃まで加温した。反応をさらに２時間行った後、減圧下で溶
媒を除去した。残留物を少量のエタノールに溶解した後、エーテルを加えた。得
られた混合物を濾過し、乾燥して標題化合物４０８ｍｇを得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ４．４８（ｓ， ２Ｈ）， ７．６８（ｓ， １Ｈ）

【０１１０】 製造例１７ ２，４−ジフェニルメチルアミノ−６−カルボキシピリミジンジフェニルメチ
ルアミン塩の合成 ２，４−ジクロロ−６−カルボキシピリミジン４５０ｍｇ（２．３３ｍｍｏｌ
）とジフェニルメチルアミン（５当量）をエタノール３０ｍｌに溶解し、溶液を
還流した。反応を２４時間行った後、反応混合物を室温まで冷却した。混合物を
濾過して標題化合物７１０ｍｇ（収率：４５％）を固体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ５．６３（ｓ， １Ｈ）， ６．２０（ｄ， １Ｈ
）， ６．３８（ｄ， １Ｈ）， ６．６０（ｓ， １Ｈ）， ７．２５−７．
３５（ｍ， ３０Ｈ）， ８．８３（ｄ， １Ｈ）， ９．５８（ｄ， １Ｈ）

【０１１１】 製造例１８ ２，４−ジフェニルメチルアミノ−６−ヒドロキシメチルピリミジンの合成 ２，４−ジフェニルメチルアミノ−６−カルボキシピリミジンジフェニルメチ
ルアミン塩７１０ｍｇ（１．０６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフランに溶解し
、水素化リチウムアルミニウム（１．１当量）を滴下した。反応を３時間行った
後、水とアセトンで反応を停止した。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去
して標題化合物４２０ｍｇを得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ４．１３（ｓ， ２Ｈ）， ５．６３（ｓ， １Ｈ
）

【０１１２】 製造例１９ ２，４−ジアミノ−６−ブロモメチルピリミジンヒドロブロマイドの合成 ２，４−ジアミノ−６−ヒドロキシメチルピリミジン８４０ｍｇ（１．７８ｍ
ｍｏｌ）を酢酸１２ｍｌに溶解し、溶液を５℃まで冷却した。そこに臭化水素酸
（３０％酢酸溶液）３ｍｌを滴下した。反応を３０分間行った後、反応混合物を
７０℃まで加温した。反応をさらに３時間行った後、減圧下で溶媒を除去した。
残留物を少量のエタノールに溶解した後、エーテルを加えた。得られた混合物を
濾過し、乾燥して標題化合物５００ｍｇを固体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ４．３８（ｓ， ２Ｈ）， ６．３３（ｓ， １Ｈ）

【０１１３】 製造例２０ ７−アミノ−３−（２，６−ジアミノ−ピリミジン−４−イルスルファニル）
−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン
−２−カルボン酸の合成 ７−ｔ−ブチルオキシルカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−８−オキソ−５
−チア−１−アザ−ビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸
４−メトキシベンジルエステル９８０ｍｇ（２．２５ｍｍｏｌ）をメチレンクロ
リド２０ｍｌに溶解し、溶液を−７８℃まで冷却した。そこにジイソプロピルエ
チルアミン３９１μｌと無水トリフルオロ酢酸３７８μｌを加えた。混合物を３
０分間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄した。そこに硫酸マグネシウム
を加えた。得られた混合物を濾過し、減圧下で溶媒を除去した。残留物をＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド６ｍｌおよびテトラヒドロフラン２ｍｌ中に溶解し、溶
液を−７８℃まで冷却した後、２，６−ジアミノ−４−チオピリミジン４４８ｍ
ｇを加え、得られた混合物を一晩攪拌しながら室温まで徐々に加温した。この混
合物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを加えた。得られ
た混合物を濾過し、減圧下で溶媒を除去した。残留物にメチレンクロリドとジエ
チルエーテルを加えて得た固体をアニソール１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸
２ｍｌを加えた。この混合物を３０分間攪拌した後、０℃まで冷却した。そこに
ジエチルエーテル１０ｍｌを加え、得られた混合物を濾過して標題化合物５４０
ｍｇ（収率：７０％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ₆）δ３，６６（ｄ， １Ｈ， ７．５Ｈｚ）， ３．
９２（ｄ， １Ｈ， ７．５Ｈｚ）， ５．１５（ｍ， １Ｈ）， ５．２６（
ｍ， １Ｈ）， ５．８９（ｍ， １Ｈ）， ７．４１（ｍ， ２Ｈ）， ７．
７２（ｍ， ２Ｈ） Ｍａｓｓ（ＦＡＢ， ｍ／ｅ）： ３４０

【０１１４】 製造例２１ ベンズヒドリル ７−アミノ−３−［（２−アミノ−６−ヒドロキシ−４−ピ
リミジニル）スルファニル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４
，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の合成 ベンズヒドリル ７−アミノ−３−［（メチルスルホニル）オキシ］−８−オ
キソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カ
ルボン酸６００ｍｇ（１．２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＤＭＦ（２ｍｌ／６ｍｌ）
に溶解し、溶液を−５０℃まで冷却した。この溶液に２−アミノ−４−ヒドロキ
シ−６−メルカプトピリミジン１７２．８ｍｇ（１．２１ｍｍｏｌ）を加え、混
合物を８時間攪拌しながら室温まで徐々に加温した。得られた混合物を減圧下で
蒸留し、溶媒を除去した。残留物に過剰量のエーテルを加え、標題化合物（収率
：８５％）を固体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１０．９５（ｂｒ， ｓ， １Ｈ）， ９．３２（
ｂｒ， ｓ， １Ｈ）， ７．４５〜７．２７（ｍ， １０Ｈ）， ７．０１（
ｓ， １Ｈ）， ５．４０〜５．３９（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５．０５Ｈｚ），
５．３４（ｓ， １Ｈ）， ５．２９〜５．２８（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５．０５
Ｈｚ）， ４．０４〜４．００（Ａｂｑ， １Ｈ， Ｊ＝１７．８５Ｈｚ），
３．７３〜３．６９（Ａｂｑ， １Ｈ， Ｊ＝１７．９Ｈｚ） Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ） ５０７．６

【０１１５】 製造例２２ ベンズヒドリル ７−アミノ−３−（２，６−ジアミノ−ピリミジン−４−イ
ルスルファニル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４，２，０］
オクト−２−エン−２−カルボン酸の合成 製造例２１と同じ方法によって、ベンズヒドリル ７−アミノ−３−［（メチ
ルスルホニル）オキシ］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４，２
，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸２．０ｇ（４．０２５ｍｍｏｌ）およ
び２，４−ジアミノ−６−メルカプトピリミジン７３１ｍｇ（３．８２３ｍｍｏ
ｌ）を用い、標題化合物（収率：８３％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ７．３７〜７．２９（ｍ， １０Ｈ），６．９４（
ｓ，１Ｈ）， ６．１４（ｓ， １Ｈ）， ５．５０〜５．４９（ｄ， １Ｈ，
Ｊ＝５．５Ｈｚ）， ５．２９〜５．２８（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５．５Ｈｚ）
， ４．１０〜４．０７（Ａｂｑ， １Ｈ， Ｊ＝１７．８５Ｈｚ）， ３．７
８〜３．７５（Ａｂｑ， １Ｈ， Ｊ＝１７．９Ｈｚ） Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ） ５０６

【０１１６】 実施例１ ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノ−アセチルアミノ］−８−オキソ−３−（ピリミジン−２−イルスルファニ
ルメチルスルファニル）−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４，２，０］オクト
−２−エン−２−カルボン酸の合成 ３−アセチルスルファニル−７−｛２−メトキシイミノ−２−［２−（トリチ
ルアミノ）−チアゾール−４−イル］−アセチルアミノ｝−８−オキソ−５−チ
ア−１−アザ−ビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ベン
ズヒドリルエステル６００ｍｇ（０．６７３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ ６ｍｌに溶解
し、溶液を０℃まで冷却した。この溶液に、トリエチルアミン０．４６７ｍｌと
モルホリン０．２９３ｍｌをベンゼン１０ｍｌに溶解して製造した溶液のアリコ
ート２ｍｌを加え、この混合物（Ａ）を３０分間攪拌した。 ２−クロロメチルスルファニルピリミジン２０４ｍｇ（１．２当量）をアセト
ン２ｍｌに溶解し、ヨウ化ナトリウム４００ｍｇを加えた。混合物を４０〜５０
℃で３時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。そこに硫酸マグネシウ
ムを加えた。混合物を濾過し、減圧下で溶媒を除去して２−ヨードメチルスルフ
ァニルピリミジンを得た。 得られた２−ヨードメチルスルファニルピリミジンを混合物（Ａ）に加え、全
混合物を３０分間攪拌した。次いで、この混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水で
洗浄した。得られた混合物を濾過し、減圧下で溶媒を除去した。残留物にジエチ
ルエーテルを加え、濾過して得た固体を、アニソール１．５ｍｌに溶解した。こ
の溶液にトリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、混合物を６０分間攪拌した。この混合
物を０℃まで冷却し、次いで混合物にジエチルエーテル１０ｍｌを加え、濾過し
て得た固体を分取用高圧液体クロマトグラフィーを用いて精製して標題化合物１
００ｍｇ（収率：２１％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ３．７０（ｄ，１Ｈ， １７．６Ｈｚ）， ３．９８（
ｄ，１Ｈ， １７．２Ｈｚ）， ４．０２（ｓ，３Ｈ）， ４．５６（ｓ， ２
Ｈ）， ５．２６（ｄ，１Ｈ， ４．８Ｈｚ）， ５．８１（ｄ，１Ｈ， ４．
９Ｈｚ）， ７．０４（ｓ，１Ｈ）， ７．２８（ｔ， １Ｈ，４．３Ｈｚ） Ｍａｓｓ（ＦＡＢ， ｍ／ｅ） ： ５３９

【０１１７】 実施例２ ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノ−アセチルアミノ］−８−オキソ−３−（４−アミノ−ピリミジン−２−イ
ルスルファニルメチルスルファニル）−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４，２
，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の合成 実施例１と同じ方法によって、２−クロロメチルスルファニル−ピリミジン−
４−イルアミン２２０ｍｇを用い、標題化合物８５ｍｇ（収率：２２％）を得た
。¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ３．６５（ｄ，１Ｈ， １７．２Ｈｚ）， ３．８８（
ｄ，１Ｈ， １７．４Ｈｚ）， ４．０２（ｓ， ３Ｈ）， ４．５０（ｓ，
２Ｈ）， ５．２２（ｄ， １Ｈ， ４．６Ｈｚ）， ５．８０（ｄ， １Ｈ，
４．７Ｈｚ）， ６．３４（ｄ， １Ｈ， ５．８Ｈｚ）， ７．０２（ｓ，
１Ｈ）， ７．９４（ｄ，１Ｈ，５．９Ｈｚ） Ｍａｓｓ（ＦＡＢ， ｍ／ｅ） ： ５５４

【０１１８】 実施例３ ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノ−アセチルアミノ］−３−（４，６−ジアミノ−ピリミジン−２−イルスル
ファニルメチルスルファニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［
４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の合成 実施例１と同じ方法によって、２−クロロメチルスルファニル−ピリミジン−
４，６−ジアミン７５０ｍｇを用い、標題化合物２２０ｍｇ（収率：１９％）を
得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ３．５８（ｄ，１Ｈ， １７．３Ｈｚ）， ３．７８（
ｄ，１Ｈ， １７．４Ｈｚ）， ３．９３（ｓ，３Ｈ）， ４．４２（ｑ，２Ｈ
，１４．１Ｈｚ）， ５．１０（ｄ，１Ｈ， ４．５Ｈｚ），５．４０（ｓ，１
Ｈ）， ５．７１（ｄ，１Ｈ，４．６Ｈｚ）， ６．９５（ｓ，１Ｈ） Ｍａｓｓ（ＦＡＢ， ｍ／ｅ） ： ５６９

【０１１９】 実施例４ ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノ−アセチルアミノ］−３−（２，６−ジアミノ−ピリミジン−４−イルスル
ファニルメチルスルファニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［
４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の合成 実施例１と同じ方法によって、４−クロロメチルスルファニル−ピリミジン−
２，６−ジアミン５００ｍｇを用い、標題化合物２００ｍｇ（収率：２６％）を
得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ３．５８（ｄ，１Ｈ， １７．２Ｈｚ）， ３．８４（
ｄ，１Ｈ， １７．１Ｈｚ）， ３．９８（ｓ，３Ｈ）， ４．３８（ｑ，２Ｈ
，１４．３Ｈｚ）， ５．１８（ｄ，１Ｈ， ４．６Ｈｚ），５．７９（ｄ，１
Ｈ，４．５Ｈｚ）， ６．０４（ｓ，１Ｈ）， ７．００（ｓ，１Ｈ） Ｍａｓｓ（ＦＡＢ， ｍ／ｅ） ： ５６９

【０１２０】 実施例５ ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシ
イミノ−アセチルアミノ］−３−（４，６−ジアミノ−ピリミジン−２−イルス
ルファニルメチルスルファニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ
［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の合成 ３−アセチルスルファニル−７−［２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ−アセチルアミノ］−８−
オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−
カルボン酸ベンズヒドリルエステル６４０ｍｇ（０．６７３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ
６ｍｌに溶解し、溶液を０℃まで冷却した。この溶液に、トリエチルアミン０
．４６７ｍｌとモルホリン０．２９３ｍｌをベンゼン１０ｍｌに溶解させて製造
した溶液のアリコート２ｍｌを加え、この混合物（Ａ）を３０分間攪拌した。 ２−クロロメチルスルファニルピリミジン−４，６−ジアミン２３０ｍｇをア
セトン３ｍｌに溶解し、ヨウ化ナトリウム４６０ｍｇを加えた。次いで、この混
合物を４０〜５０℃で３時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。そこ
に硫酸マグネシウムを加えた。得られた混合物を濾過し、減圧下で溶媒を除去し
て２−ヨードメチルスルファニルピリミジン−４，６−ジアミンを得た。 得られた２−ヨードメチルスルファニルピリミジン−４，６−ジアミンを混合
物（Ａ）に加えた。全混合物を３０分間攪拌した。次いで、この混合物を酢酸エ
チルで希釈し、塩水で洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。ジエチルエーテルを
残留物に加え、濾過して得られた固体を、アニソール０．５ｍｌに溶解し、トリ
フルオロ酢酸１ｍｌを加えた。得られた混合物を２時間攪拌し、０℃まで冷却し
た。この混合物にジエチルエーテル１０ｍｌを加え、濾過して得た固体を、分取
用高圧液体クロマトグラフィーを用いて精製して標題化合物３０ｍｇ（収率：８
％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ３．５７（ｄ，１Ｈ， １７．０Ｈｚ）， ３．８０（
ｄ，１Ｈ， １７．１Ｈｚ）， ４．４２（ｑ， ２Ｈ，１４．４Ｈｚ）， ５
．１１（ｄ，１Ｈ， ４．６Ｈｚ）， ５．４０（ｓ，１Ｈ）， ５．７４（ｄ
，１Ｈ， ４．４Ｈｚ）， ６．９１（ｓ，１Ｈ） Ｍａｓｓ（ＦＡＢ， ｍ／ｅ） ： ５５５

【０１２１】 実施例６ ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシ
イミノ−アセチルアミノ］−３−（２，６−ジアミノ−ピリミジン−４−イルス
ルファニルメチルスルファニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ
［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の合成 実施例５と同じ方法によって、４−クロロメチルスルファニル−ピリミジン−
２，６−ジアミン２４０ｍｇを用い、標題化合物４０ｍｇを得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ３．５７（ｄ，１Ｈ， １７．３Ｈｚ）， ３．８３（
ｄ，１Ｈ， １７．４Ｈｚ）， ４．４２（ｑ，２Ｈ，１４．４Ｈｚ）， ５．
１７（ｄ，１Ｈ， ４．６Ｈｚ）， ５．８１（ｄ，１Ｈ，４．５Ｈｚ）， ６
．０３（ｓ，１Ｈ）， ６．９６（ｓ，１Ｈ） Ｍａｓｓ（ＦＡＢ， ｍ／ｅ） ： ５５５

【０１２２】 実施例７ ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−チアゾール−４−イル）−２
−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ］−３−（２，６−ジアミノ−ピリミジン
−４−イルスルファニルメチルスルファニル）−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザ−ビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の合成 （方法１） 実施例５と同じ方法によって、３−アセチルスルファニル−７−［２−（２−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−クロロ−チアゾール−４−イル）−２−ト
リチルオキシイミノ−アセチルアミノ］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビ
シクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステ
ル７００ｍｇと４−クロロメチルスルファニル−ピリミジン−２，６−ジアミン
２５０ｍｇを用い、標題化合物５７ｍｇ（収率：１４％）を得た。 （方法２） 製造例９で製造した７−［２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−ク
ロロ−チアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ−アセチルアミノ］
−８−オキソ−３−（１−クロロメチルチオ）−５−チア−１−アザ−ビシクロ
［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステル１．
７２ｇ（１．７３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ ２０ｍｌに溶解した。この溶液にヨウ化
ナトリウム７４０ｍｇと２，４−ジアミノ−６−メルカプトピリミジンヘミスル
フェート５６７ｍｇを加えた。得られた混合物を２０時間攪拌した後、酢酸エチ
ルで希釈し、水で洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。残留物にジエチルエーテ
ルを加え、濾過して得た固体を、アニソール２ｍｌに溶解した。この溶液を０℃
まで冷却し、トリフルオロ酢酸４ｍｌを加えた。得られた混合物を室温まで加温
し、３時間攪拌した後、温度を０℃まで再び冷却した。この混合物にジエチルエ
ーテル２５ｍｌを加え、濾過して得た固体を、分取用高圧液体クロマトグラフィ
ーを用いて精製して標題化合物２００ｍｇ（収率：２０％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ３．６０（ｄ，１Ｈ， １７．４Ｈｚ）， ３．８６（
ｄ，１Ｈ， １７．３Ｈｚ）， ４．４２ （ｑ，２Ｈ，２５Ｈｚ）， ５．２
１ （ｄ，１Ｈ， ４．６Ｈｚ）， ５．８７ （ｄ，１Ｈ，４．６Ｈｚ），
６．０４ （ｓ，１Ｈ） Ｍａｓｓ（ＦＡＢ， ｍ／ｅ） ： ５８９

【０１２３】 実施例８ ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−チアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノ−アセチルアミノ］−３−（２，６−ジアミノ−ピリミジン−
４−イルスルファニルメチルスルファニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ
−ビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の合成 実施例１と同じ方法によって、３−アセチルスルファニル−７−｛２−メトキ
シイミノ−２−［２−（トリチルアミノ）−５−クロロ−チアゾール−４−イル
］−アセチルアミノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４，２，
０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステル１．４ｇと４−
クロロメチルスルファニル−ピリミジン−２，６−ジアミン５２０ｍｇを用い、
標題化合物２６０ｍｇ（収率：２２％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ３．５７（ｄ，１Ｈ， １７．２Ｈｚ）， ３．８５（
ｄ，１Ｈ， １７．３Ｈｚ）， ４．０４（ｓ，３Ｈ）， ４．３８（ｑ，２Ｈ
，１８．５Ｈｚ）， ５．１９（ｄ，１Ｈ， ４．６Ｈｚ）， ５．８２（ｄ，
１Ｈ，４．５Ｈｚ）， ６．０１（ｓ，１Ｈ） Ｍａｓｓ（ＦＡＢ， ｍ／ｅ） ： ５８９

【０１２４】 実施例９ ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−５−クロロ−４−イル）−２
−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ］−３−（２−アミノ−６−メチル−ピリ
ミジン−４−イルスルファニルメチルスルファニル）−８−オキソ−５−チア−
１−アザ−ビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の合成 ３−アセチルスルファニル−７−［（Ｚ）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノチアゾール−５−クロロ−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ−ア
セチルアミノ］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４，２，０］オ
クト−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステル１．４５ｇ（１．５ｍ
ｍｏｌ）をＤＭＦ １０ｍｌに溶解し、溶液を０℃まで冷却した。この溶液に、
トリメチルアミン８３ｍｌとモルホリン５０ｍｌをベンゼン４６７ｍｌに溶解さ
せて製造した溶液のアリコート１．５ｍｌを加え、この混合物（Ａ）を３０分間
攪拌した。 ４−クロロメチルスルファニル−６−メチル−ピリミジン−２−アミン１ｇを
アセトン１０ｍｌに溶解し、ヨウ化ナトリウム２ｇを加えた。得られた混合物を
４０〜５０℃で２０分間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。次いで、
硫酸マグネシウムを加えた。混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去して４−ヨー
ドメチルスルファニル−６−メチルピリミジン−２−アミンを得た。 得られた４−ヨードメチルスルファニル−６−メチル−ピリミジン−２−アミ
ンを混合物（Ａ）に加え、全混合物を３０分間攪拌した。次いで、この混合物を
酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。残留物に酢酸
エチルを加え、濾過して得られた固体を、アニソール２ｍｌに溶解した。そこに
トリフルオロ酢酸４ｍｌを加え、全混合物を２時間攪拌した。この混合物を０℃
まで再び冷却した後、ジエチルエーテル４０ｍｌを混合物に加え、濾過して得た
固体を、分取用高圧液体クロマトグラフィーを用いて精製して標題化合物１０４
ｍｇ（収率：１２％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ２．２６（ｓ， ３Ｈ）， ３．６０（ｄ， １Ｈ，
１７．０Ｈｚ）， ３．８２（ｄ， １Ｈ， １７Ｈｚ）， ４．４９（ｑ，
２Ｈ， １３．７Ｈｚ）， ５．１８（ｄ， １Ｈ， ４．６Ｈｚ）， ５．８
５（ｄ， １Ｈ， ５．０Ｈｚ）， ６．６４（ｓ， １Ｈ） Ｍａｓｓ（ＦＡＢ， ｍ／ｅ）： ５８８

【０１２５】 実施例１０ ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−５−クロロ−４−イル）−２
−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ］−３−（４−アミノ−ピリミジン−２−
イルスルファニルメチルスルファニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビ
シクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の合成 実施例９と同じ方法によって、２−クロロメチルスルファニル−ピリミジン−
４−アミンを用い、標題化合物７４ｍｇを得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ３．６５（ｄ， １Ｈ， １７．８Ｈｚ）， ３．８７
（ｄ， １Ｈ， １７．５Ｈｚ）， ４．３８（ｄ， １Ｈ， １４．２Ｈｚ）
， ４．６４（ｄ， １Ｈ， １３．８Ｈｚ）， ５．１５（ｄ， １Ｈ， ４
．６Ｈｚ）， ５．８２（ｄ， １Ｈ， ５．０Ｈｚ）， ６．３７（ｄ， １
Ｈ， ６．４Ｈｚ）， ７．９５（ｄ， １Ｈ， ６．４Ｈｚ） Ｍａｓｓ（ＦＡＢ， ｍ／ｅ）： ５７４

【０１２６】 実施例１１ ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−５−クロロ−４−イル）−２
−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ］−３−（２−アミノ−６−ヒドロキシ−
ピリミジン−４−イルスルファニルメチルスルファニル）−８−オキソ−５−チ
ア−１−アザ−ビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の合
成 製造例１０で製造した７−［（Ｚ）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−５−クロロ−チアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ−アセチ
ルアミノ］−８−オキソ−３−（１−クロロメチルチオ）−５−チア−１−アザ
−ビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエ
ステル８００ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）をアセトン１０ｍｌに溶解した。この溶
液にヨウ化ナトリウム２４６ｍｌを加え、混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒
を減圧下で除去した。残留物をＤＭＦ １０ｍｌに溶解した後、２−アミノ−４
−メルカプト−６−ヒドロキシピリミジン２３５ｍｇを加え、全混合物を一晩攪
拌した。次いで、この混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄した。溶媒を減
圧下で除去した。残留物にエチルエステルを加え、濾過して得た固体を、アニソ
ール１ｍｌに溶解した。この溶液に、トリフルオロ酢酸２ｍｌを加え、２時間攪
拌し、０℃まで再び冷却した。混合物にジエチルエーテル４０ｍｌを加え、濾過
して得た固体を、分取用高圧液体クロマトグラフィーを用いて精製して標題化合
物６５ｍｇ（収率：１４％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ３．６３（ｄ， １Ｈ， １７．４Ｈｚ）， ３．８５
（ｄ， １Ｈ， １７．４Ｈｚ）， ４．３４（ｄ， １Ｈ， １３．８Ｈｚ）
， ４．４５（ｄ， １Ｈ， １３．７Ｈｚ）， ５．２１（ｄ， １Ｈ， ４
．６Ｈｚ）， ５．８５（ｄ， １Ｈ， ６．２Ｈｚ） Ｍａｓｓ（ＦＡＢ， ｍ／ｅ）： ５９０

【０１２７】 実施例１２ ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−５−クロロ−４−イル）−２
−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ］−３−（４，６−ジアミノ−ピリミジン
−２−イルスルファニルメチルスルファニル）−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザ−ビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の合成 実施例１１と同じ方法によって、４，６−ジアミノ−２−メルカプトピリミジ
ンを用い、標題化合物７５ｍｇを得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ３．６５（ｄ， １Ｈ， １７．２Ｈｚ）， ３．８４
（ｄ， １Ｈ， １７．４Ｈｚ）， ４．４８（ｄ， １Ｈ， １２Ｈｚ），
４．５８（ｄ， １Ｈ， １２．５Ｈｚ）， ５．１８（ｄ， １Ｈ， ５．０
Ｈｚ）， ５．５２（ｓ， １Ｈ）， ５．８３（ｄ， １Ｈ， ５．２Ｈｚ） Ｍａｓｓ（ＦＡＢ， ｍ／ｅ）： ５８９

【０１２８】 実施例１３ ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−５−クロロ−４−イル）−２
−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ］−３−（４−アミノ−６−ヒドロキシ−
ピリミジン−２−イルスルファニルメチルスルファニル）−８−オキソ−５−チ
ア−１−アザ−ビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の合
成 実施例１１と同じ方法によって、４−アミノ−２−メルカプト−６−ヒドロキ
シピリミジンを用い、標題化合物８０ｍｇを得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ３．６８（ｄ， １Ｈ， １７．４Ｈｚ）， ３．９９
（ｄ， １Ｈ， １７．２Ｈｚ）， ４．６２（ｓ， ２Ｈ）， ５．２２（ｄ
， １Ｈ， ４．６Ｈｚ）， ５．２５（ｓ， １Ｈ）， ５．８８（ｄ， １
Ｈ， ４．２Ｈｚ） Ｍａｓｓ（ＦＡＢ， ｍ／ｅ）： ５９０

【０１２９】 実施例１４ ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−５−クロロ−４−イル）−２
−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ］−３−（４，５−ジアミノ−２−ヒドロ
キシ−ピリミジン−６−イルスルファニルメチルスルファニル）−８−オキソ−
５−チア−１−アザ−ビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン
酸の合成 実施例１１と同じ方法によって、４，５−ジアミノ−６−メルカプト−２−ヒ
ドロキシピリミジンを用い、標題化合物２１ｍｇを得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ３．５１（ｄ， １Ｈ， １７．４Ｈｚ）， ３．７７
（ｄ， １Ｈ， １７．３Ｈｚ）， ４．３９（ｑ， ２Ｈ， １１Ｈｚ），
５．２０（ｄ， １Ｈ， ５．０Ｈｚ）， ５．８８（ｄ， １Ｈ， ５．２Ｈ
ｚ） Ｍａｓｓ（ＦＡＢ， ｍ／ｅ）： ６０５

【０１３０】 実施例１５ ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−５−クロロ−４−イル）−２
−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ］−３−（２，５−ジアミノ−６−ヒドロ
キシ−ピリミジン−４−イルスルファニルメチルスルファニル）−８−オキソ−
５−チア−１−アザ−ビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン
酸の合成 実施例１１と同じ方法によって、２，５−ジアミノ−６−メルカプト−２−ヒ
ドロキシ−ピリミジンを用い、標題化合物４１ｍｇを得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ３．４６（ｄ， １Ｈ， １７．８Ｈｚ）， ３．７５
（ｄ， １Ｈ， １７．９Ｈｚ）， ４．４５（ｄ， ２Ｈ， １４．２Ｈｚ）
， ４．５２（ｄ， １Ｈ， １４．２Ｈｚ）， ５．１８（ｄ， １Ｈ， ５
．０Ｈｚ）， ５．８６（ｄ， １Ｈ， ４．６Ｈｚ） Ｍａｓｓ（ＦＡＢ， ｍ／ｅ）： ６０５

【０１３１】 実施例１６ ７−｛［２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−
２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−（｛［（２，６−ジアミノ−
４−ピリミジニル）スルファニル］メチル｝スルファニル）−８−オキソ−５−
チア−１−アザ−ビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸（
Ｅ）−２−（エトキシカルボニル）−２−ペンテニルエステルの合成 ７−｛［２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−
２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−（｛［（２，６−ジアミノ−
４−ピリミジニル）スルファニル］メチル｝スルファニル）−８−オキソ−５−
チア−１−アザ−ビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１
１０ｍｇ（０．１８２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ ３ｍｌに溶解した。この溶液にエ
チル（ｚ）−２−（ブロモメチル）−２−ペンテノエート１２７ｍｇ（０．５７
７６ｍｍｏｌ）を５℃で徐々に滴下した。反応を５℃〜１０℃にて攪拌しながら
２時間半にわたって行った。次いで、そこに過剰量の酢酸エチルを加えた。有機
層を水と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで、有機層を濾過し
、減圧蒸留して１０ｍｌの残留溶媒を得た。残留物を室温で攪拌し、塩酸／エタ
ノール溶液３〜４滴を滴下した。混合物を３０分攪拌し、濾過して固体を得た。
この固体を酢酸エチルで３回洗浄し、窒素ガス下で乾燥して標題化合物（収率：
５７．９％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ９．６０〜９．５８（ｄ， １Ｈ）， ７．３９（
ｂｒ， ｓ， １Ｈ）， ６．９７〜６．９５（ｍ， １Ｈ）， ５．９８（ｂ
ｒ， ｓ， １Ｈ）， ５．７７〜５．７５（ｍ， １Ｈ）， ５．１８〜５．
１７（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５．０５Ｈｚ）， ４．９（ｑ， ２Ｈ）， ４．６
（ｍ， ２Ｈ）， ４．１３（ｑ， ２Ｈ）， ３．８６（ｓ， ３Ｈ）， １
．２１〜１．１７（ｍ， ５Ｈ）， １．０（ｍ， ３Ｈ） Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）： ７４４

【０１３２】 実施例１７ ７−｛［２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−
２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−（｛［（２，６−ジアミノ−
４−ピリミジニル）スルファニル］メチル｝スルファニル）−８−オキソ−５−
チア−１−アザ−ビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸［
（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチルエステルの合成 ７−｛［２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−
２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−（｛［（２，６−ジアミノ−
４−ピリミジニル）スルファニル］メチル｝スルファニル）−８−オキソ−５−
チア−１−アザ−ビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１
１０ｍｇ（０．１８２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ ２ｍｌに溶解し、溶液を−２０℃
まで冷却した。ＤＭＦ ０．８ｍｌに溶解したヨウ化ピバロイル５８ｍｇ（０．
２３６７ｍｍｏｌ）をこの溶液に徐々に滴下した。反応を−２０℃〜−１５℃に
て攪拌しながら１時間にわたって行った。次いで、過剰量の酢酸エチルを加えた
。有機層を水と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで、有機層を
濾過し、減圧蒸留して１０ｍｌの残留溶媒を得た。残留物を室温で攪拌し、室温
にて塩酸／エタノール溶液３〜４滴を滴下した。次いで混合物を再び３０分攪拌
し、濾過して固体を得た。固体を酢酸エチルで３回洗浄し、窒素ガス下で乾燥し
、標題化合物（収率：５９．７％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ９．６２〜９．６０（ｄ， １Ｈ）， ６．０３（
ｓ， Ｈ）， ５．８３〜５．７５（ｍ， ３Ｈ）， ５．２２〜５．２１（ｄ
， １Ｈ， Ｊ＝５．０４Ｈｚ）， ３．９（ｍ， ２Ｈ）， ３．８６（ｓ，
３Ｈ）， １．１４（ｓ ９Ｈ） Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）： ７１８

【０１３３】 実施例１８ ７−｛［２−（２−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルアセチル］アミ
ノ｝−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）
アセチル］アミノ｝−３−（｛［（２，６−ジアミノ−４−ピリミジニル）スル
ファニル］メチル｝スルファニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシク
ロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の合成 ３−（アセチルスルファニル）−７−｛［２−［２−（｛［（２Ｓ）−２−［
（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル］アミノ｝−５−
クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］
アミノ］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４，２，０］オクト−
２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステル６００ｍｇ（０．６７３ｍｍ
ｏｌ）をＤＭＦ ６ｍｌに溶解し、溶液を０℃まで冷却した。次いで、トリエチ
ルアミン０．４６７ｍｌとモルホリン０．２９３ｍｌをベンゼン１０ｍｌに溶解
して製造した溶液のアリコート２ｍｌを加え、この混合物（Ａ）を３０分間攪拌
した。 ２−クロロメチルスルファニルピリミジン２０４ｍｇ（１．２当量）をアセト
ン２ｍｌに溶解し、この溶液にヨウ化ナトリウム４００ｍｇを加えた。混合物を
４０〜５０℃で３時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。そこに硫酸
マグネシウムを加えた。得られた混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去して２−
ヨードメチルスルファニルピリミジンを得た。 得られた２−ヨードメチルスルファニルピリミジンを混合物（Ａ）に加え、全
混合物を３０分間攪拌した後、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄した。溶媒を減
圧下で除去した。残留物に酢酸エチルを加え、濾過して得た固体を、アニソール
１．５ｍｌに溶解した。この溶液にトリフルオロ酢酸１ｍｌを加えた。混合物を
６０分間攪拌した後、０℃まで冷却した。そこにジエチルエーテル１０ｍｌを加
え、濾過して得た固体を、分取用高圧液体クロマトグラフィーを用いて精製して
標題化合物１００ｍｇ（収率：２１％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ７．４５〜７．４２（ｂｒ， ｍ， ５Ｈ）， ６．０
２（ｍ， １Ｈ）， ５．８８〜５．８６（ｍ， １Ｈ）， ５．１８〜５．１
６（ｍ， １Ｈ）， ４．４０〜４．３５（ｍ， ２Ｈ）， ４．０５（ｓ，
３Ｈ）， ３．８２（ｍ， １Ｈ）， ３．６６（ｍ， １Ｈ）， ３．５７（
ｍ， １Ｈ） Ｍａｓｓ（ ｍ／ｅ）： ７５０

【０１３４】 実施例１９ ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノ−アセチルアミノ］−３−（２，４−ジアミノピリミジン−５−イ
ルメチルスルファニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４，２
，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の合成 ３−アセチルスルファニル−７−｛２−メトキシイミノ−２−［２−（トリチ
ルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］アセチルアミノ｝−８−オキソ−
５−チア−１−アザ−ビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン
酸ベンズヒドリルエステル１．０ｇ（１．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ ９ｍｌに溶
解し、溶液を０℃まで冷却した。この溶液にトリエチルアミン０．４６７ｍｌと
モルホリン０．２９３ｍｌをベンゼン１０ｍｌに溶解して製造した溶液のアリコ
ート２３．３ｍｌを加え、全混合物を３０分間攪拌した。そこに２，４−ジアミ
ノ−５−ブロモメチルピリミジンヒドロブロマイド４９０ｍｇ（１．２当量）を
加えた後、トリエチルアミン（１．０当量）を徐々に滴下した。得られた混合物
を０℃で３０分間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。この混合物を硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残留物にエチルエステルを
加え、濾過して得た固体を、アニソール１．５ｍｌに溶解した。この溶液に、ト
リフルオロ酢酸３ｍｌを加え、全混合物を６０分間攪拌した後、０℃まで冷却し
た。そこにジエチルエーテル２０ｍｌを加え、濾過して得た固体を、分取用高圧
液体クロマトグラフィーによって精製して標題化合物１５０ｍｇ（収率：２５％
）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ３．３７（ｄ， １Ｈ， １８Ｈｚ）， ３．６４（ｄ
， １Ｈ， １８Ｈｚ）， ３．５５（ｄ， １Ｈ， １４Ｈｚ）， ３．８９
（ｄ， １Ｈ， １４Ｈｚ）， ４．０２（ｓ， ３Ｈ）， ５．１７（ｄ，
１Ｈ， ４．５Ｈｚ）， ５．８０（ｄ， １Ｈ， ４．５Ｈｚ）， ７．０３
（ｓ， １Ｈ）， ７．０（ｓ， １Ｈ） Ｍａｓｓ（ＦＡＢ， ｍ／ｅ） ： ５３８

【０１３５】 実施例２０ ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノ−アセチルアミノ］−３−（２，４−ジアミノピリミジン−６−イ
ルメチルスルファニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４，２
，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の合成 ３−アセチルスルファニル−７−｛２−メトキシイミノ−２−［２−（トリチ
ルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］アセチルアミノ｝−８−オキソ−
５−チア−１−アザ−ビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン
酸ベンズヒドリルエステル６２３ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ ６ｍｌに
溶解し、溶液を０℃まで冷却した。次いで、トリエチルアミン０．４６７ｍｌと
モルホリン０．２９３ｍｌをベンゼン１０ｍｌに溶解して製造した溶液のアリコ
ート２．１ｍｌをそこに加え、全混合物を３０分間攪拌した。そこに２，４−ジ
アミノ−６−ブロモメチルピリミジンヒドロブロマイド２８１ｍｇ（１．１当量
）を加えた後、トリエチルアミン（１．０当量）を徐々に滴下した。得られた混
合物を０℃で３０分間攪拌した後、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。この混
合物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。残留物にエチルエ
ステルを加え、濾過して得た固体を、アニソール１．５ｍｌに溶解した。この溶
液に、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加えた。この混合物を６０分間攪拌し、０℃ま
で冷却した。そこにジエチルエーテル２０ｍｌを加え、濾過して得た固体を、分
取用高圧液体クロマトグラフィーによって精製して標題化合物１５０ｍｇ（収率
：４０％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ３．３５（ｄ， １Ｈ， １４．５Ｈｚ）， ３．６０
（ｄ， １Ｈ， １４．５Ｈｚ）， ３．７０（ｄ， １Ｈ， １４．５Ｈｚ）
， ３．７３（ｄ， １Ｈ， １４．５Ｈｚ）， ４．００（ｓ， ３Ｈ），
５．１７（ｄ， １Ｈ， ４．５Ｈｚ）， ５．８０（ｄ， １Ｈ， ４．５Ｈ
ｚ）， ７．０３（ｓ， １Ｈ）， ６．７１（ｓ， １Ｈ） Ｍａｓｓ（ＦＡＢ， ｍ／ｅ） ： ５３８

【０１３６】 実施例２１ ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノ−アセチルアミノ］−３−（２，４−ジアミノピリミ
ジン−５−イルメチルスルファニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシ
クロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の合成 ３−（アセチルスルファニル）−７−｛２−（５−クロロ−［２−（トリチル
アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−（メトキシイミノ）アセチル
）アミノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４，２，０］オクト
−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステル８２０ｍｇ（０．９１１ｍ
ｍｏｌ）をＤＭＦ ９ｍｌに溶解し、溶液を０℃まで冷却した。トリエチルアミ
ン０．４６７ｍｌとモルホリン０．２９３ｍｌをベンゼン１０ｍｌに溶解するこ
とにより製造した溶液のアリコート１．０ｍｌおよび混合物を３０分間攪拌した
。そこに２，４−ジアミノ−５−ブロモメチルピリミジンヒドロブロマイド４０
０ｍｇ（１．２当量）を加えた後、トリエチルアミン（１．０当量）を徐々に滴
下した。この混合物を０℃で３０分間攪拌した後、酢酸エチルで希釈し、水で洗
浄した。混合物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残留物
にエチルエステルを加え、濾過して得た固体を、アニソール１．５ｍｌに溶解し
、トリフルオロ酢酸３ｍｌを加えた。得られた混合物を６０分間攪拌し、０℃ま
で冷却した。そこにジエチルエーテル２０ｍｌを加え、濾過して得た固体を、分
取用高圧液体クロマトグラフィーによって精製して標題化合物１５０ｍｇ（収率
：２５％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ３．３５（ｄ， １Ｈ， １８Ｈｚ）， ３．６４（ｄ
， １Ｈ， １８Ｈｚ）， ３．５５（ｄ， １Ｈ， １４Ｈｚ）， ３．９０
（ｄ， １Ｈ， １４Ｈｚ）， ４．０２（ｓ， ３Ｈ）， ５．１７（ｄ，
１Ｈ， ４．５Ｈｚ）， ５．８０（ｄ， １Ｈ， ４．５Ｈｚ）， ７．７０
（ｓ， １Ｈ） Ｍａｓｓ（ＦＡＢ， ｍ／ｅ） ： ５７２

【０１３７】 実施例２２ ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ］−３−（２，４−ジアミノピリ
ミジン−６−イルメチルスルファニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビ
シクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の合成 ３−（アセチルスルファニル）−７−（｛｛２−｛２−［（ｔ−ブトキシカル
ボニル）アミノ］−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−（トリ
チルオキシ）イミノ｝アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−
ビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエス
テル１．０ｇ（１．０６３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ １０ｍｌに溶解し、溶液を０℃
まで冷却した。この溶液に、トリエチルアミン０．４６７ｍｌとモルホリン０．
２９３ｍｌをベンゼン１０ｍｌに溶解して製造した溶液のアリコート１．１ｍｌ
を加え、混合物を３０分間攪拌した。そこに２，４−ジアミノ−６−ブロモメチ
ルピリミジンヒドロブロマイド４６７ｍｇ（１．２当量）を加えた。この混合物
を０℃で３０分間攪拌した後、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。混合物を硫
酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物にエチルエステ
ルを加え、濾過して得た固体を、アニソール１．５ｍｌに溶解し、トリフルオロ
酢酸１ｍｌを加えた。混合物を６０分間攪拌した後、０℃まで再び冷却した。そ
こにジエチルエーテル２０ｍｌを加え、濾過して得た固体を、分取用高圧液体ク
ロマトグラフィーによって精製して標題化合物１５０ｍｇ（収率：４０％）を得
た。¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ３．３５（ｄ， １Ｈ， １４．５Ｈｚ）， ３．６０
（ｄ， １Ｈ， １４．５Ｈｚ）， ３．７０（ｄ， １Ｈ， １４．５Ｈｚ）
， ３．７３（ｄ， １Ｈ， １４．５Ｈｚ）， ５．１５（ｄ， １Ｈ， ４
．５Ｈｚ）， ５．８２（ｄ， １Ｈ， ４．５Ｈｚ）， ７．７１（ｓ， １
Ｈ） Ｍａｓｓ（ＦＡＢ， ｍ／ｅ） ： ５５８

【０１３８】 実施例２３ ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノ−アセチルアミノ］−３−（２，４−ジアミノピリミジン−５−イ
ルメチルスルファニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４，２
，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の合成 ＴＨＦ：ＤＭＦ（４：１）溶媒１０ｍｌに２，４−ジアミノ−５−ブロモメチ
ルジヒドロブロマイド５０３ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃まで
冷却した。メタノールに溶解したリチウムチオアセテート（３当量）をそこに徐
々に滴下した。反応が完結したことをＴＬＣで確認した。次いで、メタノールに
溶解したＮａＯＭｅ（１．０当量）を０℃でそこに滴下した。１０分後、混合物
を−７８℃まで冷却し、ＴＨＦに溶解した４−メトキシベンジル−３−（ヨード
メチル）−７−（｛２−（メトキシイミノ）−２−［２−（トリチルアミノ）−
１，３−チアゾール−４−イル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−５−チア−
１−アザ−ビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸塩９２７
ｍｇ（０．７当量）を徐々に滴下した。反応を３０分間行った後、１Ｎ塩酸溶液
で反応を停止した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄した。有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。次いで、有機層を減圧蒸留し、ジクロ
ロメタンとジエチルエーテルで粉末化して化合物を得た。得られた化合物をアニ
ソール１ｍｌに溶解し、溶液を０℃まで冷却した。次いで、トリフルオロ酢酸を
徐々に滴下した後、混合物を室温まで再び加温した。反応の完結したことをＨＰ
ＬＣで確認した後、反応混合物を０℃まで冷却した。ジエチルエーテル２０ｍｌ
を加え、混合物を濾過して固体を得た。固体を分取用高圧液体クロマトグラフィ
ーによって精製して標題化合物２０ｍｇを得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ３．４５（ｍ， １Ｈ）， ３．５８−３．６５（ｍ，
５Ｈ）， ４．０５（ｓ， ３Ｈ）， ５．１５（ｍ， １Ｈ）， ７．０６
（ｓ， １Ｈ）， ７．７９−７．７８（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝４．６）， ７．
７３（ｓ， １Ｈ） Ｍａｓｓ（ＦＡＢ， ｍ／ｅ） ： ５５２

【０１３９】 実施例２４ ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ］−３−（２，４−ジアミノピリ
ミジン−５−イルメチルスルファニルメチル）−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザ−ビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の合成 ＴＨＦ：ＤＭＦ（４：１）溶媒１０ｍｌに２，４−ジアミノ−５−ブロモメチ
ルジヒドロブロマイド８３９ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃ま
で冷却した。メタノールに溶解したリチウムチオアセテート（３当量）をそこに
徐々に滴下した。反応が完結したことをＴＬＣで確認した後、メタノールに溶解
したＮａＯＭｅ（１．０当量）を０℃で滴下した。１０分後、反応混合物を−７
８℃まで冷却し、ＴＨＦに溶解した４−メトキシベンジル−７−（｛２−｛２−
［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−クロロ−１，３−チアゾール−４
−イル−２−［（トリチルオキシ）イミノ］アセチル｝アミノ｝−３−（ヨード
メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４，２，０］オクト−
２−エン−２−カルボン酸塩１．９４ｇ（０．８当量）を徐々に滴下した。反応
を３０分間行った後、１Ｎ塩酸溶液で反応を停止した。反応混合物を酢酸エチル
で希釈し、塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。有
機層を減圧蒸留し、ジクロロメタンとジエチルエーテルで粉末化して化合物を得
た。得られた化合物をアニソール１ｍｌに溶解し、溶液を０℃まで冷却した。次
いで、トリフルオロ酢酸を徐々に滴下し、混合物を室温まで加温した。反応が完
結したことをＨＰＬＣで確認し、反応混合物を０℃まで冷却した。ジエチルエー
テル２０ｍｌを加え、混合物を濾過して固体を得た。固体を分取用高圧液体クロ
マトグラフィーによって精製して標題化合物３０ｍｇを得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ３．３１（ｍ， １Ｈ）， ３．５８−３．５４（ｍ，
５Ｈ）， ５．１５−５．１６（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝４．６）， ５．８１（
ｄ， １Ｈ， Ｊ＝４．５５）， ７．６５（ｓ， １Ｈ） Ｍａｓｓ（ＦＡＢ， ｍ／ｅ） ： ５７２

【０１４０】 実施例２５ ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノ−アセチルアミノ］−３−（２，６−ジアミノ−ピリミジン−４−イルスル
ファニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４，２，０］オクト
−２−エン−２−カルボン酸の合成 ジエチルチオホスホリル（Ｚ）−（２−アミノチアゾール−４−イル）メトキ
シイミノ酢酸７５ｍｇ（１．０当量）と７−アミノ−３−（２，６−ジアミノ−
ピリミジン−４−イルスルファニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシ
クロ［４，２，０］オクト−２−エン−カルボン酸１００ｍｇ（０．２２ｍｍｏ
ｌ）を、アセトン１ｍｌと水１ｍｌに溶解した。溶液を０℃まで冷却し、テトラ
ブチルアミン１３２μｌを加えた。混合物を１５℃まで加温し、５時間攪拌した
。溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取用高圧液体クロマトグラフィーを用い
て精製して標題化合物７０ｍｇ（収率：６０％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ３．４８（ｄ， １Ｈ， ７．６Ｈｚ）， ３．８９（
ｄ， １Ｈ， ７．６Ｈｚ）， ４．０８（ｓ， ３Ｈ）， ５．４１（ｄ，
１Ｈ， ４．９Ｈｚ）， ５．８１（ｄ， １Ｈ， ４．９Ｈｚ）， ５．８５
（ｓ， １Ｈ）， ７．０２（ｓ， １Ｈ） Ｍａｓｓ（ＦＡＢ， ｍ／ｅ）： ５２３

【０１４１】 実施例２６ ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシ
イミノ−アセチルアミノ］−３−（２，６−ジアミノ−ピリミジン−４−イルス
ルファニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４，２，０］オク
ト−２−エン−２−カルボン酸の合成 ７−アミノ−３−（２，６−ジアミノ−ピリミジン−４−イルスルファニル）
−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン
−２−カルボン酸３００ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）をメチレンクロリド１ｍｌに
溶解し、溶液を窒素ガス下で０℃まで冷却した。次いで、Ｎ，Ｏ−ビストリメチ
ルシリルアセトアミド６５４μｌ（４．０当量）を加え、混合物を完全に溶解す
るまで室温で攪拌した。溶液を０℃まで再び冷却し、ジエチルチオホスホリル（
Ｚ）−（２−アミノチアゾール−４−イル−トリフェニルオキシイミノ酢酸５３
４ｍｇとピリジン１６μｌを加え、全混合物を１５℃で３時間攪拌した。ジエチ
ルエーテル２０ｍｌと水４ｍｌを加え、得られた混合物を３０分間攪拌し、濾過
して固体を得た。得られた固体をアニソール０．５ｍｌに溶解し、トリフルオロ
酢酸１ｍｌを加えた。混合物を３０分間攪拌した後、０℃まで再び冷却した。ジ
エチルエーテル１０ｍｌを加え、混合物を濾過して固体を得た。固体を分取用高
圧液体クロマトグラフィーを用いて精製して標題化合物７０ｍｇ（収率：２１％
）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ３．４７（ｄ， １Ｈ， ７．６Ｈｚ）， ３．９１（
ｄ， １Ｈ， ７．６Ｈｚ）， ５．４２（ｄ， １Ｈ， ４．９Ｈｚ）， ５
．８０（ｓ， １Ｈ）， ５．８９（ｄ， １Ｈ， ４．９Ｈｚ）， ７．００
（ｓ， １Ｈ） Ｍａｓｓ（ＦＡＢ， ｍ／ｅ）： ５０９

【０１４２】 実施例２７ ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−エトキシイ
ミノ−アセチルアミノ］−３−（２，６−ジアミノ−ピリミジン−４−イルスル
ファニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４，２，０］オクト
−２−エン−２−カルボン酸の合成 実施例２６と同じ方法によって、ジエチルチオホスホリル（Ｚ）−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−エトキシイミノ酢酸を用い、標題化合物８５ｍｇを
得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ１．３０（ｔ， ３Ｈ， ７．３Ｈｚ）， ３．５２（
ｄ， １Ｈ， ７．６Ｈｚ）， ３．８８（ｄ， １Ｈ， ７．６Ｈｚ）， ４
．３０（ｑ， ２Ｈ， ６．３Ｈｚ）， ５．４０（ｄ， １Ｈ， ４．９Ｈｚ
）， ５．８０（ｓ， １Ｈ）， ５．８８（ｄ， １Ｈ， ４．９Ｈｚ），
７．０６（ｓ， １Ｈ） Ｍａｓｓ（ＦＡＢ， ｍ／ｅ）： ５３７

【０１４３】 実施例２８ ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−プロピン−
２−イルオキシイミノ−アセチルアミノ］−３−（２，６−ジアミノ−ピリミジ
ン−４−イルスルファニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４
，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の合成 実施例２６と同じ方法によって、ジエチルチオホスホリル（Ｚ）−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−プロピン−２−イルオキシイミノ酢酸を用い、標題
化合物８０ｍｇを得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ３．０（ｓ， １Ｈ）， ３．５２（ｄ， １Ｈ， ７
．６Ｈｚ）， ３．８８（ｄ， １Ｈ， ７．６Ｈｚ）， ４．９１（ｓ， ２
Ｈ）， ５．３８（ｄ， １Ｈ， ４．９Ｈｚ）， ５．８０（ｓ， １Ｈ），
５．８９（ｄ， １Ｈ， ４．９Ｈｚ）， ７．０１（ｓ， １Ｈ） Ｍａｓｓ（ＦＡＢ， ｍ／ｅ）： ５４７

【０１４４】 実施例２９ ８−［（Ｚ）−２−（５−アミノ−［１，２，４］−チアジアゾール−３−イ
ル）−２−（エトキシイミノ−アセチルアミノ］−４−（２，６−ジアミノ−ピ
リミジン−４−イルスルファニル）−７−オキソ−２−チア−ビシクロ［４，２
，０］オクト−４−エン−５−カルボン酸の合成 実施例２６と同じ方法によって、ジエチルチオホスホリル（Ｚ）−（５−アミ
ノ−［１，２，４］−チアジアゾール−３−イル）−エトキシイミノ酢酸を用い
、標題化合物７５ｍｇを得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ１．４０（ｔ， ３Ｈ， ７．２Ｈｚ）， ３．５２（
ｄ， １Ｈ， ７．５Ｈｚ）， ３．９１（ｄ， １Ｈ， ７．５Ｈｚ）， ４
．４２（ｑ， ２Ｈ， ６．２Ｈｚ）， ５．４１（ｄ， １Ｈ， ４．８Ｈｚ
）， ５．８０（ｓ， １Ｈ）， ５．９２（ｄ， １Ｈ， ４．８Ｈｚ） Ｍａｓｓ（ＦＡＢ， ｍ／ｅ）： ５３８

【０１４５】 実施例３０ ７−［（ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシ
イミノ−アセチルアミノ］−３−（２−アミノ−６−ヒドロキシ−ピリミジン−
４−イルスルファニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４，２
，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の合成 ベンズヒドリル ７−アミノ−３−［（２−アミノ−６−ヒドロキシ−４−ピ
リミジニル）スルファニル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４
，２，０］オクト−２−エン−２−カルボキシレート８００ｍｇ（１．０８７ｍ
ｍｏｌ）をアニソール／トリフルオロ酢酸（１／２）中で１時間攪拌した。過剰
量のエーテルを加え、混合物を濾過し、乾燥して固体化合物を得た。得られた固
体化合物をさらに精製することなく、次の反応に使用した。 得られた化合物にジクロロメタン２ｍｌを加え、混合物を０℃まで冷却した。
Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド５５０μｌ（４．３４８ｍｍｏｌ）
を加え、混合物を０℃で１０分間攪拌して完全に溶解させた。ジクロロメタン３
ｍｌに溶解したＯ，Ｏ−ジエチル ２−［２−（トリチルアミノ）−１，３−チ
アゾール−４−イル］−２−［（トリチルオキシ）イミノ］アセチルホスホノチ
オエート７４１ｍｇ（１．０８７ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し、ピリジン３９μｌ
（０．５４２ｍｍｏｌ）をさらに加えた。反応を５〜１０℃で攪拌しながら３時
間行った。５〜６滴の水を反応混合物に加え、混合物を５分間攪拌した。過剰量
のエーテルを加え、得られた混合物を濾過して固体を得た。固体をエーテルで数
回洗浄し、乾燥した。次いで、得られた固体をアニソール／トリフルオロ酢酸（
１／２）で脱保護し、単離し、分取用高圧液体クロマトグラフィーによって精製
して標題化合物（３工程の収率：１３．５％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ６．９９（ｓ， １Ｈ）， ５．９１（ｄ， １Ｈ，
Ｊ＝４．９Ｈｚ）， ５．６１（ｓ， １Ｈ）， ５．３８（ｄ， １Ｈ， Ｊ
＝５．０Ｈｚ）， ３．８９（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１７．９Ｈｚ）， ３．４８
（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１７．９Ｈｚ） Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）： ５１０

【０１４６】 実施例３１ ７−［（ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−５−クロロ−４−イル）−２
−ヒドロキシイミノ］−３−（２−アミノ−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−
イルスルファニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４，２，０
］オクト−２−エン−２−カルボン酸の合成 実施例３０と同じ方法によって、ベンズヒドリル ７−アミノ−３−［（２−
アミノ−６−ヒドロキシ−４−ピリミジニル）スルファニル］−８−オキソ−５
−チア−１−アザ−ビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボキシ
レート８００ｍｇ（１．０８７ｍｍｏｌ）とＯ，Ｏ−ジエチル ２−［５−クロ
ロ−２−（トリチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−［（トリ
チルオキシ）イミノ］アセチルホスホノチオエート７８０ｍｇ（１．０８７ｍｍ
ｏｌ）を用い、標題化合物（３工程の収率：１５．１％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ５．９８〜５．９７（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５．０５Ｈｚ
）， ５．７０（ｓ， １Ｈ）， ５．４２〜５．４１（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５
．０５Ｈｚ）， ３．９５〜３．９１（ＡＢｑ， １Ｈ， Ｊ＝１７．５Ｈｚ）
， ３．５７〜３．５３（ＡＢｑ， １Ｈ， Ｊ＝１７．６Ｈｚ） Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）： ５４４

【０１４７】 実施例３２ ７−［（ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−５−クロロ−４−イル）−２
−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ］−３−（２，６−ジアミノピリミジン−
４−イルスルファニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４，２
，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の合成 実施例３０と同じ方法によって、ベンズヒドリル ７−アミノ−３−［（２，
６−ジアミノ−４−ピリミジニル）スルファニル］−８−オキソ−５−チア−１
−アザ−ビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボキシレート８０
０ｍｇ（１．０８７ｍｍｏｌ）とＯ，Ｏ−ジエチル ２−［５−クロロ−２−（
トリチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−［（トリチルオキシ
）イミノ］アセチルホスホノチオエート７８０ｍｇ（１．０８７ｍｍｏｌ）を用
い、標題化合物（３工程の収率：１３．５％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ５．９２〜５．９１（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５．０４Ｈｚ
）， ５．８１（ｓ， １Ｈ）， ５．３７（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５．０４Ｈｚ
）， ３．８９〜３．８５（ＡＢｑ， １Ｈ， Ｊ＝１７．４１Ｈｚ）， ３．
４９〜３．４７（ＡＢｑ， １Ｈ， Ｊ＝１７．８７Ｈｚ） Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：５４３．９

【０１４８】 試験例１ 最小抑制濃度（ＭＩＣ）測定 本発明による化合物の抗菌活性は、対照化合物として公知の化合物セフタジジ
ムおよびセフジニルならびに上記実施例で製造された化合物番号１〜８、１９、
２０および２５〜２９の標準菌株に対する最小抑制濃度をそれぞれ測定すること
により評価した。具体的には、試験化合物を２倍希釈法によって希釈し、ミュー
ラー−ヒントン寒天培地に分散した後、１ｍｌ当たり１０⁷ｃｆｕ（コロニー形
成単位）の濃度で試験菌株２μｌを培地に接種し、３７℃で２０時間培養した。
その結果を以下の表１ａおよび１ｂに示す。

【０１４９】

【表１】

【０１５０】

【表２】

【０１５１】 上記表１ａおよび１ｂに示したように、本発明の化合物はグラム陽性菌だけで
なくグラム陰性菌に対しても優れた抗菌活性を示した。

【０１５２】 試験例２ 薬物動態学的実験 それぞれ体重２３０±１０ｇの雄性マウスを本薬物動態学実験に使用した。試
験化合物を１％溶液に製剤した後、それぞれ２０ｍｇ／ｋｇの用量で経口経路お
よび注射により投与した。投与後、所定の時間間隔にてマウスより血液を採取し
た。試験化合物の血中濃度を、ＨＰＬＣ定量分析によって測定し、この結果に基
づいて薬物動態学的パラメーターを計算した。これらを以下の表２ａおよび２ｂ
に示す。

【０１５３】

【表３】

【０１５４】

【表４】

【０１５５】 表２ａおよび２ｂに示すように、試験化合物を注射する場合、これらはマウス
の血液中に迅速に分布し、徐々に***されることが観察できた。具体的には、試
験化合物を静脈注射する場合、試験化合物の半減期はセフジニルの半減期（すな
わち、２１分）より長かった。また、試験化合物を経口投与する場合、これらは
高い吸収速度を示した。

【０１５６】 従って、本発明の化合物は、強力な抗菌活性および広範囲な抗菌スペクトルお
よび顕著に改善された薬物動態学的特性を有し、さらに経口投与にも効果的なセ
ファロスポリン系抗生物質である。

【０１５７】 本出願は大韓民国で出願された特許出願第９８−１７２６０号、９８−３５６
５０号、９８−３５６５１号および９９−３７５７号に基づいており、これらの
内容は参照することにより本明細書中に包含される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 501/36 １０８ Ｃ０７Ｄ 501/36 １０８ (31)優先権主張番号 １９９８／３５６５１ (32)優先日 平成10年８月31日(1998．8．31) (33)優先権主張国 韓国（ＫＲ） (31)優先権主張番号 １９９９／３７５７ (32)優先日 平成11年２月４日(1999．2．4) (33)優先権主張国 韓国（ＫＲ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＲ，Ｃ Ａ，ＣＮ，ＪＰ，ＭＸ，ＮＺ，ＵＳ (72)発明者 オー、ソング ホー 大韓民国、305−345 デジョン、ユソン− グ、シンソン−ドン（番地なし）、ラッキ ーハナ アパートメント ナンバー110− 1506 (72)発明者 ムン、クァン ユル 大韓民国、302−150 デジョン、ソ−グ、 マンニョン−ドン 281、サンロクスー アパートメント ナンバー105−310 (72)発明者 リュー、ウン ジョン 大韓民国、302−280 デジョン、ソ−グ、 ウォルピョン−ドン（番地なし）、テヨン グ ムクンファ アパートメント ナンバ ー201−401 (72)発明者 キム、ヨン ジュー 大韓民国、305−345 デジョン、ユソン− グ、シンソン−ドン（番地なし）、ラッキ ーハナ アパートメント ナンバー102− 401 (72)発明者 キム、ムー ヨング 大韓民国、305−340 デジョン、ユソン− グ、ドリョン−ドン（番地なし）、エルジ エンプロイー アパートメント ナンバ ー７−406 (72)発明者 ペク、キョン スク 大韓民国、305−340 デジョン、ユソン− グ、ドリョン−ドン 386−１、エルジ ドーミトリー ナンバー321 (72)発明者 イー、ソン ファー 大韓民国、305−390 デジョン、ユソン− グ、ジョンミン−ドン 462−４、チョン グナレ アパートメント ナンバー101− 1305 Ｆターム(参考） 4C075 AA01 AA03 AA06 AA08 BB02 CC02 CC40 CC45 CC46 CD01 CD04 DD02 DD19 DD54 EE02 EE05 FF01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CC12 GA16 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 MA52 MA66 NA05 NA14 ZB35

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記化学式（Ｉ）のセファロスポリン化合物、その薬剤学的
   に許容される無毒性塩、生理学的に加水分解可能なエステル、水和物、溶媒化物
   または異性体： 【化１】 ［式中、 Ａは、水素またはアミノ保護基を示し、 Ｒ₁は、水素であるか、Ｃ_1-6アルコキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ_3-6シクロアル
   キルまたは窒素原子や酸素原子を一つまたは二つ含むＣ_5-6へテロアリールによ
   ってモノ〜トリ置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基、Ｃ_3-4アルケニル基、ア
   ミノによって置換されていてもよいＣ_3-4アルキニル基、またはＣ_3-6シクロアル
   キル基を示し、 Ｒ₂は、水素またはカルボキシ保護基を示し、 Ｑは、ＣＨ、ＣＸまたはＮを示し、ここでＸは、ハロゲンを示し、 Ｂは、下記グループより選ばれた基を示し、 【化２】 （式中、 Ｕは、水素、または任意に置換されたアミノ基を示し、 ＶおよびＷは、それぞれ独立にＣまたはＮを示し、但し、ＶおよびＷは相異し、 ＹおよびＺは、それぞれ独立に、水素、任意に置換されたアミノ基、ヒドロキシ
   基またはＣ_1-4アルキル基を示し、 ｎは、０または１を示す）］。
2. 【請求項２】 ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）
   −２−メトキシイミノ−アセチルアミノ］−８−オキソ−３−（ピリミジン−２
   −イルスルファニルメチルスルファニル）−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４
   ，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸（１）； ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミ
   ノ−アセチルアミノ］−８−オキソ−３−（４−アミノ−ピリミジン−２−イル
   スルファニルメチルスルファニル）−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４，２，
   ０］オクト−２−エン−２−カルボン酸（２）； ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミ
   ノ−アセチルアミノ］−３−（４，６−ジアミノ−ピリミジン−２−イルスルフ
   ァニルメチルスルファニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４
   ，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸（３）； ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミ
   ノ−アセチルアミノ］−３−（２，６−ジアミノ−ピリミジン−４−イルスルフ
   ァニルメチルスルファニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４
   ，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸（４）； ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイ
   ミノ−アセチルアミノ］−３−（４，６−ジアミノ−ピリミジン−２−イルスル
   ファニルメチルスルファニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［
   ４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸（５）； ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイ
   ミノ−アセチルアミノ］−３−（２，６−ジアミノ−ピリミジン−４−イルスル
   ファニルメチルスルファニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［
   ４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸（６）； ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−チアゾール−４−イル）−２−
   ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ］−３−（２，６−ジアミノ−ピリミジン−
   ４−イルスルファニルメチルスルファニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ
   −ビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸（７）； ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−チアゾール−４−イル）−２−
   メトキシイミノ−アセチルアミノ］−３−（２，６−ジアミノ−ピリミジン−４
   −イルスルファニルメチルスルファニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−
   ビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸（８）； ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−５−クロロ−４−イル）−２−
   ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ］−３−（２−アミノ−６−メチル−ピリミ
   ジン−４−イルスルファニルメチルスルファニル）−８−オキソ−５−チア−１
   −アザ−ビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸（９）； ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−５−クロロ−４−イル）−２−
   ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ］−３−（４−アミノ−ピリミジン−２−イ
   ルスルファニルメチルスルファニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシ
   クロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸（１０）； ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−５−クロロ−４−イル）−２−
   ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ］−３−（２−アミノ−６−ヒドロキシ−ピ
   リミジン−４−イルスルファニルメチルスルファニル）−８−オキソ−５−チア
   −１−アザ−ビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸（１１
   ）； ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−５−クロロ−４−イル）−２−
   ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ］−３−（４，６−ジアミノ−ピリミジン−
   ２−イルスルファニルメチルスルファニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ
   −ビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸（１２）； ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−５−クロロ−４−イル）−２−
   ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ］−３−（４−アミノ−６−ヒドロキシ−ピ
   リミジン−２−イルスルファニルメチルスルファニル）−８−オキソ−５−チア
   −１−アザ−ビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸（１３
   ）； ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−５−クロロ−４−イル）−２−
   ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ］−３−（４，５−ジアミノ−２−ヒドロキ
   シ−ピリミジン−６−イルスルファニルメチルスルファニル）−８−オキソ−５
   −チア−１−アザ−ビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸
   （１４）； ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−５−クロロ−４−イル）−２−
   ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ］−３−（２，５−ジアミノ−６−ヒドロキ
   シ−ピリミジン−４−イルスルファニルメチルスルファニル）−８−オキソ−５
   −チア−１−アザ−ビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸
   （１５）； ７−｛［２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２
   −（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−（｛［（２，６−ジアミノ−４
   −ピリミジニル）スルファニル］メチル｝スルファニル）−８−オキソ−５−チ
   ア−１−アザ−ビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸（Ｅ
   ）−２−（エトキシカルボニル）−２−ペンテニルエステル（１６）； ７−｛［２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２
   −（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−（｛［（２，６−ジアミノ−４
   −ピリミジニル）スルファニル］メチル｝スルファニル）−８−オキソ−５−チ
   ア−１−アザ−ビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸［（
   ２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチルエステル（１７）； ７−｛［２−（２−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルアセチル］アミノ
   ｝−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）ア
   セチル］アミノ｝−３−（｛［（２，６−ジアミノ−４−ピリミジニル）スルフ
   ァニル］メチル｝スルファニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ
   ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸（１８）； ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−メト
   キシイミノ−アセチルアミノ］−３−（２，４−ジアミノピリミジン−５−イル
   メチルスルファニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４，２，
   ０］オクト−２−エン−２−カルボン酸（１９）； ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−メト
   キシイミノ−アセチルアミノ］−３−（２，４−ジアミノピリミジン−６−イル
   メチルスルファニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４，２，
   ０］オクト−２−エン−２−カルボン酸（２０）； ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル
   ）−２−メトキシイミノ−アセチルアミノ］−３−（２，４−ジアミノピリミジ
   ン−５−イルメチルスルファニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシク
   ロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸（２１）； ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル
   ）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ］−３−（２，４−ジアミノピリミ
   ジン−６−イルメチルスルファニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシ
   クロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸（２２）； ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−メト
   キシイミノ−アセチルアミノ］−３−（２，４−ジアミノピリミジン−５−イル
   メチルスルファニルメチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４
   ，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸（２３）； ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル
   ）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ］−３−（２，４−ジアミノピリミ
   ジン−５−イルメチルスルファニルメチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ
   −ビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸（２４）； ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミ
   ノ−アセチルアミノ］−３−（２，６−ジアミノ−ピリミジン−４−イルスルフ
   ァニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４，２，０］オクト−
   ２−エン−２−カルボン酸（２５）； ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイ
   ミノ−アセチルアミノ］−３−（２，６−ジアミノ−ピリミジン−４−イルスル
   ファニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４，２，０］オクト
   −２−エン−２−カルボン酸（２６）； ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−エトキシイミ
   ノ−アセチルアミノ］−３−（２，６−ジアミノ−ピリミジン−４−イルスルフ
   ァニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４，２，０］オクト−
   ２−エン−２−カルボン酸（２７）； ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−プロピン−２
   −イルオキシイミノ−アセチルアミノ］−３−（２，６−ジアミノ−ピリミジン
   −４−イルスルファニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４，
   ２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸（２８）； ８−［（Ｚ）−２−（５−アミノ−［１，２，４］−チアジアゾール−３−イル
   ）−２−（エトキシイミノ−アセチルアミノ］−４−（２，６−ジアミノ−ピリ
   ミジン−４−イルスルファニル）−７−オキソ−２−チア−ビシクロ［４，２，
   ０］オクト−４−エン−５−カルボン酸（２９）； ７−［（ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイ
   ミノ−アセチルアミノ］−３−（２−アミノ−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４
   −イルスルファニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４，２，
   ０］オクト−２−エン−２−カルボン酸（３０）； ７−［（ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−５−クロロ−４−イル）−２−
   ヒドロキシイミノ］−３−（２−アミノ−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イ
   ルスルファニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４，２，０］
   オクト−２−エン−２−カルボン酸（３１）；および ７−［（ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−５−クロロ−４−イル）−２−
   ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ］−３−（２，６−ジアミノピリミジン−４
   −イルスルファニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４，２，
   ０］オクト−２−エン−２−カルボン酸（３２）からなる群より選ばれる請求項
   １に記載のセファロスポリン化合物。
3. 【請求項３】 （ａ）下記化学式（Ｖ−ａ）の化合物 【化３】 ［式中、Ａ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＱは、それぞれ請求項１で定義した通りであり、 ｍは、０または１を示す］を塩基の存在下に下記化学式（ＶＩ−ａ）の化合物 【化４】 ［式中、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ＹおよびＺは、それぞれ請求項１で定義した通りであり、 Ｘ’’は、ハロゲン原子を示す］と反応させ、下記化学式（Ｉ−ａ）の化合物 【化５】 ［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＱは、それぞれ請求項１で定義した通りであり
   、 ｍは、上記で定義した通りである］を得るか、 （ｂ）下記化学式（Ｖ−ｂ）の化合物 【化６】 ［式中、Ａ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＱは、それぞれ請求項１で定義した通りであり、 Ｘ’’およびｍは、それぞれ上記で定義した通りである］を下記化学式（ＶＩ−
   ｂ）の化合物 【化７】 ［式中、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ＹおよびＺは、それぞれ請求項１で定義した通りである］
   と反応させ、上記化学式（Ｉ−ａ）の化合物を得るか、 （ｃ）上記化学式（Ｖ−ａ）の化合物を塩基の存在下で下記化学式（ＶＩ−ｃ）
   の化合物 【化８】 ［式中、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｚは、それぞれ請求項１で定義した通りであり、 Ｘ’’は、上記で定義した通りである］または下記化学式（ＶＩ−ｄ）の化合物 【化９】 ［式中、ＹおよびＺは、それぞれ請求項１で定義した通りであり、 Ｘ’’は、上記で定義した通りである］と反応させ、上記化学式（Ｉ−ａ）の化
   合物を得るか、 （ｄ）下記化学式（Ｖ−ｃ）の化合物 【化１０】 ［式中、Ａ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｑおよびｎは、それぞれ請求項１で定義した通りであり
   、 ｍは、上記で定義した通りであり、 Ｌは、脱離基を示す］を塩基の存在下で下記化学式（ＶＩ−ｅ）の化合物 【化１１】 ［式中、Ｖ、Ｗ、ＹおよびＺは、それぞれ請求項１で定義した通りであり、 Ｐ’は、チオール、アルキル−またはアリールチオエステルである］または下記
   化学式（ＶＩ−ｆ）の化合物 【化１２】 ［式中、ＹおよびＺは、それぞれ請求項１で定義した通りであり、 Ｐ’は、上記で定義した通りである］と反応させ、上記化学式（Ｉ−ａ）の化合
   物を得るか、 （ｅ）上記化学式（Ｖ−ｃ）の化合物を上記化学式（ＶＩ−ｂ）の化合物と反応
   させ、上記化学式（Ｉ−ａ）の化合物を得るか、 （ｆ）ｍが１である上記化学式（Ｉ−ａ）の化合物を、請求項１に記載の化学式
   （Ｉ）の化合物に還元すること を特徴とする請求項１に記載の化学式（Ｉ）のセファロスポリン化合物の製造方
   法。
4. 【請求項４】 活性成分として請求項１に記載の化学式（Ｉ）の化合物およ
   び薬剤学的に許容される担体を含有する抗菌性組成物。
5. 【請求項５】 注射可能または経口投与可能な投与形態に製剤化される請求
   項４に記載の抗菌性組成物。