KR0154900B1 - 신규 세팔로스포린계 항생제(ii) - Google Patents

Abstract

본 발명은 항생제로 유용한, 하기 일반식(I)로 표시되는 세팔로스포린 화합물, 약제학적 허용가능한 그의 무독성염, 생리학적 가수분해 가능한 에스테르, 수화물 및 용매화물과 이들의 이성질체에 관한 것이다.

상기 식에서, R¹은 수소, C_1-4알킬기, C_2-4알케닐기, C_2-4알키닐기 또는 -C(R^a)(R^b)COOH를 나타내며, Ra및 Rb는 동일 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소 또는 C_1-4알킬기를 나타내거나, 그들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 C_3-7시클로알킬기를 형성하고, R²는 수소 또는 C_1-4알킬기를 나타낸다.

Description

신규 세팔로스포린계 항생제(II)

본 발명은 항생제로 유용한, 다음 일반식(I)의 신규 세팔로스포린 화합물, 약제학적으로 허용가능한 그의 무독성 염, 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르, 수화물 및 용매화물과 이들의 이성질체, 및 이들을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

상기식에서, R¹은 수소, C_1-4알킬기, C_2-4알케닐기, C_2-4알키닐기 또는 -C(R^a)(R^b)COOH를 나타내며, R^a및 R^b는 동일 또는 상이할 수 있으며 각각 수소 또는 C_1-4알킬기를 나타내거나, 그들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 C_3-7시클로알킬기를 형성하고, R²는 수소 또는C_1-4알킬기를 나타낸다.

상기식에서, R^a와 R^b가 상이한 경우, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자는 비대칭 중심이 된다. 이러한 화합물드은 디아스테레오 이성질체(diastereomer)이며, 본 발명에는 이들 화합물 각각의 디아스테레오 이성질체 및 이들의 혼합물이 포함된다.

또한 이들 화합물은 토토머(tautomer)를 형성할 수 있으며, 본 발명에는 이들 토토머도 포함된다.

상기 일반식에 나타낸 바와 같이, 본 발명은 세펨환의 C-3위치에 쿼터너리(quarternary)형태의 (2-치환-1,6-디아미노피리디니움-4-일)티오메틸기를 도입함으로써 강력한 미생물 활성과 광범위한 항균 스펙트럼을 갖는 세팔로스포린 항생제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

세팔로스포린 항생제는 인체 및 동물에 있어서 병원성 박테리아에 대한 질병을 치료하는데 널리 사용되며, 특히, 페니실린 화합물과 같은 다른 항생제에 내성이 있는 박테리아에 의한 질병의 치료와 페니실린 과민성 환자를 치료하는데 유용하다. 여러 경우에 있어서 그람양성 및 그람음성 미생물들에 모두 활성을 나타내는 항생제를 사용하는 것이 바람직하며, 이러한 세팔로스포린 항생제의 항미생물 활성은 세펨환의 3위치 또는 7위치의 치환기에 따라 큰 영향을 받는다는 것은 잘 알려진 사실이다. 따라서 광범위한 그람 양성 및 그람 음성균에 대해 높은 항균력을 나타내며, 또한 여러가지의 그람 음성균에 의해 생성되는 β락타마제에 대해 매우 안정할 뿐만 아니라 생체내에서도 매우 안정한 항생제를 발견하려는 시도에 의해 지금까지 7-β 아실아미도기 및 세펨환의 3-위치에 다양한 치환기가 도입된 수많은 세팔로스포린 항생제들이 개발되어 있다.

예를 들어, 일본국 특허 공개 공보 소54-9296에는 세펨환의 3위치에 치환기 A를 갖는 하기 일반식(가)의 세팔로스포린 유도체에 대하여 매우 광범위하게 기재되어 있다.

상기 발명의 명세서에서는 3위치의 치환기 A에 대하여 수소, 임의로 치환될 수 있는 알킬옥시 또는 알케닐옥시기, 할로겐 또는 -CH₂Y기(이때, Y는 수소, 할로겐 또는 -SR기를 비롯한 친핵성 화합물의 잔기를 나타낸다)라고 정의하고, 특히 Y가 -SR일때, R은 치환가능한 5내지 8원 복소환을 포함하도록 매우 광범위하고 포괄적으로 기재하고 있으며, 그 구체적인 예 중에서는 치환 가능한 피리딜 또는 피리미딜 등을 언급하고 있으나, 전술한 상기 본 발명에서와 같이 아미노 치환된 쿼터너리 형태의 피리미디니움기에 대한 언급이나 예시는 전혀 없다.

한편, 프랑스특허 제2,426,694호에는 7β-및 3위치에 적절히 선택된 치환기를 갖는 하기 일반식(나)로 표시되는 7-[(2-아미노티아졸-4-일)-2-옥시이미노아세트아미도]-세펨 유도체에 대하여 언급하고 있다.

상기식에서, R₅및 R₆은 그들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 C_3-7시클로알킬리덴 그룹을 나타내며, Z는 탄소에 결합되고 하나 이상의 질소원자를 함유하는 5내지 6원 복소환으로서, 하나 이상의 황원자를 갖고/갖거나 C_1-4알킬기로 치환될 수 있다.

상기 특허의 명세서에는 세펨환의 3위치에 피리미디니움 티오메틸기와 같은 쿼터너리 형태의 치환체들을 갖는 화합물들을 제시하고 있으나, 이러한 치환체들도 본 발명의 핵심 치환체인, 하나이상의 아미노기를 갖는 피리미디니움티오메틸기와는 다르다.

또한, 미쯔요시 등은 유럽특허출원 제87304896.1호에서 하기 일반식(다)로 표시되는 세팔로스포린 화합물에 대하여 기술하고 있다.

상기식에서, R₈은 하기 일반식(다-1) 또는 (다-2)를 나타낸다.

상기식에서, R₉는 저급 알케닐, 치환가능한 5 또는 6원 질소함유 복소환기, 아실아미노 또는 치환가능한 저급 알킬기를 나타내고, R₁₀및 R₁₁은 동일 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소, 저급 알킬, 아미노, 아실아미노, 카르복실, 카바모일, 티오카바모일 또는 저급 알콕시카르보닐기이며, R₁₂및 R₁₃은 각각 저급알킬이고, V' 및 W'는 동일 또는 상이할 수 있으며, -CH= 또는 -N=기를 나타낸다.

상기 발명의 출원 명세서에는 C-3위치의 치환체로서 상기 일반식(다-1),(다-2)등을 포함하여 다양한 헤테로환 잔기를 제시하고 있으며, 이들은 수소, 저급알킬, 아미노기 등으로 치환될 수 있다고 포괄적으로 기재하고 있으나, 알킬기로 치환된 피리미디니움티오메틸기에 대한 예시가 있을뿐, 전술한 공지기술들과 마찬가지로 특정위치에 하나 이상의 아미노기를 갖는 피리미디니움티오메틸기에 대한 구체적인 언급이 전혀 없으며 더우기 7β-위치의 치환체도 본 발명에 따른 화합물의 그것과는 완전히 구별된다.

이에, 본 발명자들은 보다 강력한 항미생물 활성과 광범위한 항균 스펙트럼을 갖는 세팔로스포린 항생제에 대하여 많은 연구를 기울인 결과 C-3위치에 다양한 4,6-디아미노 피리미디니움 잔기를 갖는 하기 일반식(라)의 세팔로스포린 화합물들을 개발하는데 성공하였고 이에 대해 이미 대한민국 특허 제 47728호, 제47754호, 제47755호 및 제47756호등 다수의 특허를 획득한 바 있다.

상기식에서, R₁₄는 C_1-4알킬, C_3-4알케닐, C_3-4알키닐, 또는 C(R^A)(R^B)COOH이고, R₁₅는 C_1-4알킬, C_3-4알케닐, C_3-4시클로알킬기, 치환 또는 비치환 아미노기, 또는 치환 또는 비치환된 페닐기이며, R₁₆은 수소 또는 C_1-4의 알킬기를 나타내고, Q는 CH 또는 N이다.

그러나 상기 본 발명자들에 의한 공지특허의 명세서에는 피리미디니움기의 연결 위치가 전혀 다르기 때문에 본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물은 제외된다.

또한, 본 발명자들은 하기 일반식(마)의 세펨 화합물에 대하여 1991년 4월 23일자 대한민국 특허출원 제91-6494호로 출원 하였으며, 현재 계류중에 있다.

상기식에서, R₁₇및 R₁₈는 본 발명에 따른 화합물의 치환기 R¹및 R²에서 정의한 바와 동일하고; Q는 N 또는 CH를 나타낸다.

그러나, 상기 화합물(마)의 C-3위치의 치환체는 3-치환-2,6-디아미노피리미디니움 고리에 한정된 것으로서, 본 발명에 따른 2-치환-1,6-디아미노피리미디니움 고리를 갖는 상기 일반식(I)의 화합물과는 차이가 있다.

이에 본 발명들은 세펨환의 C-3위치에 (2-치환-1,6-디아미노피리미디니움-4-일)티오메틸기가 도입된 상기 일반식(I)의 화합물이 광범위한 병원균에 대해 강력한 항균활성을 나타낸다는 사실을 발견함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명의 목적은 하기 일반식(I)의 신규 세팔로스포린 화합물과 약제학적 허용 가능한 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르, 수화물 및 용매화물과 이들의 이성질체를 제공하는데 있다.

상기식에서, R¹은 수소, C_1-4알킬기, C_2-4알케닐기, C_2-4알키닐기 또는 -C(R^a)(R^b)COOH를 나타내며, 이때 R^a및 R^b는 동일 또는 상이할 수 있으며, 각가 수소 또는 C_1-4알킬기를 나타내거나, 그들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 C_3-7시클로알킬기를 형성하고, R²는 수소 또는 C_1-4알킬기를 나타낸다.

상기 일반식(I)에서, R¹및 R²의 C_1-4알킬기는 메틸및 에틸기가 바람직하고, 알케닐기는 알릴기가 바람직하며, 알키닐기는 프로파길기가 바람직하다.

본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물은 기하 이성질체로서 그중에는 syn-이성질체 또는 syn-이성질체를 90% 이상 함유하는 syn 및 anti-이성질체의 혼합물도 포함되며, 또한 일반식(I)화합물의 수화물 및 용매화물도 포함되며, 또한 일반식(I)화합물의 수화물 및 용매화물도 본 발명의 범위에 포함된다.

또한, 일반식(I)의 화합물에서 아미노티아졸기는 이미노티아 졸린기와 토토머를 형성할 수 있기 때문에 이와같은 호변 이성질체도 본 발명의 범위에 포함된다.

일반식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 무독성염은 염산, 브롬산, 인산, 황산과 같은 무기산과의 염, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 구연산, 포름산, 말레인사, 수산, 호박산, 벤조인산, 주석산, 푸말산, 만데린산, 아스코르빈산, 말린산과 같은 유기 카르복실산 또는 매탄술폰산, 파라-톨루엔술폰산과 같은 술폰산과의 염 및 페니실린과 세팔로스포린 기술분야에서 공지되어 사용되고 있는 다른 산들과의 염을 포함한다. 이들 산부가염들은 통상의 기술에 의하여 제조된다. 또는 일반식(I)의 화합물은 R¹기에 따라서 염기와 무독성염을 형성할 수도 있다. 이때, 사용되는 염기로는 알카리금속 수산화물류(예:수산화 나트륨, 수산화 칼륨), 알칼리 토금속 수산화물류(예:수산화 칼슘), 중탄산 나트륨, 중탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 칼슘등과 같은 무기 염기와 아미노산과 같은 유기 염기가 포함된다.

일반식(I)의 화합물의 생리학적 가수분해가능한 에스테르의 예로는 인다닐, 프탈리딜, 메톡시메틸, 피바로일옥시메틸, 글리실옥시메틸, 페닐글리실옥시메틸, 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일 메틸 에스테르 및 페니실린과 세팔로스포린 기술분야에서 공지되어 사용되는 다른 생리학적으로 가수분해가능한 에스테르가 포함된다. 이러한 에스테르는 공지의 방법으로 제조할 수 있다.

본 발명에 따른 다음 일반식(I)의 화합물, 약제학적 허용가능한 그의 무독성염, 생리학적 가수분해가능한 그의 에스테르, 수화물 또는 용매화물은 다음 일반식(II)의 화합물을 용매존재하에 다음 일반식(III)의 화합물과 반응시키고, 필요하다면 반응전이나 후에 아미노보호기 또는 산호보기를 제거시키거나 S-옥사이드[S→(O)n]를 환원시킴을 특징으로 하는 방법에 의해 제조할 수 있다.

상기식에서, R¹및 R²는 전술한 바와 같으며, R³은 수소 또는 아미노 보호기이며; R⁴는 수소 또는 카르복실 보호기이고; R⁵는 수소, C_1-4알킬기, C_2-4알케닐기, C_2-4알키닐기 또는 -C(R^a)(R^b)CO₂(R^c)기이고 이때 R^a및 R^b는 동일 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소 또는 C_1-4알킬기를 나타내거나, 그들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 C_3-7시클로알킬기를 나타내며, R^C는 수소 또는 카르복실 보호기이며; L은 이탈기이고; n은 0 또는 1이다.

상기식에서 아미노보호기인 R³은 아실, 치환 또는 비치환된 아르(저급)알킬(예, 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 4-메톡시벤질 등), 할로(저급)알킬(예, 트리클로로메틸, 트리클로로에틸 등), 테트라히드로피라닐, 치환된 페닐티오, 치환된 알킬리덴, 치환된 아르알킬리덴, 치환된 시클로리덴 등과 같은 통상의 아미노 보호기를 말한다. 아미노보호기로 적당한 아실은 지방족 및 방향족 아실기 또는 복소환을 갖는 아실기일 수 있다. 이러한 아실기의 예로는 C_1-6의 저급알카노일(예, 포르밀, 아세틸 등), C_2-6의 알콕시카르보닐(예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등), 저급알칸술포닐(예, 메탄술포닐, 에탄술포닐 등), 또는 아르(저급)알콕시카르보닐(예, 벤질옥시카르보닐 등)등을 들 수 있다. 상술한 아실은 1-3개의 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로등과 같은 적당한 치환기를 가질 수 있다. 이외에 실란, 보론, 인화합물과 아미노기의 반응생성물도 아미노보호기가 될 수 있다.

카르복실 보호기인 R¹는 통상적으로 온화한 조건에서 쉽게 제거가 되는 것이면 적당하며, 예로는 (저급)알킬에스테르(예, 메틸에스테르, t-부틸에스테르 등), (저급)알케닐에스테르(예, 비닐에스테르, 알릴에스테르 등), (저급)알콕시(저급)알킬에스테르(예, 메톡시메틸에스테르 등), (저급)알킬티오(저급)알킬에스테르(예, 메틸티오메틸에스테르 등), 할로(저급)알킬에스테르(예, 2,2,2-트리티오메틸에스테르 등), 치환 또는 비치환된 아르알킬에스테르(예, 벤질 에스테르, P-니트로벤질에스테르, P-메톡시벤질에스테르 등) 또는 실릴에스테르 등이 있다.

상기의 아미노보호기나 카르복실보호기는 가수분해, 환원등의 온화한 반응조건하에서 쉽게 제거되어 유리 아미노기 또는 카르복실기를 형성할 수 있는 것으로, 일반식(I)화합물의 화학적 성질에 따라 적절히 선택하여 사용한다.

이탈기 L은 예를들면, 염소, 불소등의 할로겐, 아세톡시등의 (저급)알킬노일옥시, 메탄술포닐옥시등의 (저급)알칸술포닐옥시, 파라톨루엔술포닐옥시등의 아레네술포닐옥시, 또는 알콕시카르보닐옥시이다.

상기 일반식(II)의 화합물의 구조에서 점선이 나타내는 의미는 일반식(II)의 화합물의 단독으로서 다음 일반식(II-a)의 화합물, 또는 일반식(II-b)의 화합물 각각을 나타내거나 일반식 (II-a)의 화합물과 일반식(II-b)의 화합물의 혼합물임을 의미한다.

상기식에서, n,R³, R⁴, R⁵및 L은 전술한 바와 같다.

본 발명의 출발물질인 일반식(II)의 화합물은 공지의 화합물로서 다음 반응식에 따라 제조할 수 있다. 즉, 다음 일반식(IV)의 화합물 또는 그 염을 아실화제로 활성화시키고 다음 일반식(V)의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

상기 반응식에서, n, R³, R⁴, R⁵및 L은 전술한 바와 같으며, 일반식(V)의 화합물에서 점선이 나타내는 의미는 일반식(V)의 화합물이 단독으로서 다음 일반식(V-a)의 화합물, 또는 일반식(V-b)의 화합물 각각을 나타내거나 일반식(V-a)의 화합물과 일반식(V-b)의 화합물의 혼합물임을 나타낸다.

상기식에서, n,R⁴및 L은 전술한 바와 같다.

일반식(II)의 화합물을 제조하는데 있어서, 일반식(IV)의 활성형인 아실화 유도체는 산염화물, 산무수물, 혼합산 무수물(바람직하게는 메틸클로로포르메이트, 메시틸렌술포닐 클로라이드, P-톨루엔 술포닐 클로라이드 또는 클로로포스페이트와 형성되는 산무수물) 또는 활성화된 에스테르(바람직하게는 디시클로헥실 카보디이미드와 같은 축합제 존재하에 N-히드록시벤조트리아졸과의 반응에서 형성되는 에스테르)등이 있다. 또한, 아실화 반응은 다시클로헥실 카보디이미드, 카르보닐 디이미다졸과 같은 축합제의 존재하에 일반식(IV)의 유리산에 의해서도 진행될 수 있다. 한편, 아실화 반응은 통상 3급 아민(바람직하게는 트리에틸아민), 디에틸 아닐린, 피리딘등과 같은 유기염기나 중탄산 나트륨, 탄산나트륨 등의; 무기 염기 존재하에서 잘 진행되며 사용되는 용매로서는 메틸렌 클로라이드 및 클로로포름과 같은 할로겐화 탄소, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드등과 같은 종류의 용매가 있다. 또한 상기 용매들의 혼합 용매도 사용될 수 있으며 수용액 상태로서 사용될 수 있다.

아실화 반응의 온도는 -50℃~50℃(바람직하게는 -330℃~20℃)정도이며, 일반식(IV)화합물의 아실화제는 일반식(V)의 화합물에 대해 당량 또는 약간 과량(1.05 내지 1.2당량)을 사용할 수도 있다.

상기 일반식(I)의 화합물을 제조하는데 있어서, 일반식(II)의 화합물의 아미노 보호기나 산보호기는 세팔로스포린 분야에 널리 알려진 통상의 방법으로 제거할 수 있다. 즉, 가수분해 또는 환원 방법에 의해 보호기를 제거할수 있으며, 보호기로서 아미도기를 포함한 경우에는 아마도 할로겐화 및 아미노 에테르화를 거쳐 가수분해하는 것이 바람직한. 즉, 가수분해는 트리(디)페닐 메틸기 또는 알콕시 카로보닐기의 제거에 유용하며 개미산, 트리플루오로 아세트산, p-톨루엔술폰산등의 유기산 또는 염산, 등의 무기산을 사용하여 수행한다.

본 발명에 사용되는 일반식(III)의 화합물은 신규의 물질로서 이의 제조방법은 하기 제조예에서 자세히 기술하였다.

한편, 본 발명에서 일반식(II)의 화합물의 C-3위치에 일반식(III)의 화합물을 치환시켜 일반식(I)의 화합물을 제조하는데 있어서, 용매로서는 디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 디메틸 아세트아미드등과 같은 극성용매를 사용할 수 잇다. 반응온도는 10℃내지 80℃(바람직하게는 20 내지 40℃)정도의 범위가 적당하며, 일반식(III)의 화합물은 일반식(II)화합물에 대해 0.5 내지 2당량, 바람직하게는 0.9 내지 1.1 당량을 사용할 수 있다. 또한, 반응 중간체 및 생성물을 안정화시키기 위해 요오드화 나트륨 또는 칼륨, 브로모 나트륨 또는 칼륨, 또는 티오시안산 칼륨등의 염을 사용할 수도 있다.

상기 반응의 반응생성물로부터 재결정화, 이온 영동법, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 또는 이온교환수지 크로마토그래피 등과 같은 여러방법에 의해 원하는 일반식(I)의 화합물을 분리 또는 정제할 수 있다.

상술한 바와 같이, 일반식(I)의 화합물은 여러가지 그람 양성 및 그람 음성균을 포함한 병원균에 대하여 광범위한 항균 스펙트럼 및 보다 강력한 항미생물 활성을 나타내며, 이 활성은 β-락타마제를 생성하는 많은 그람음성균에도 적용되므로 인간을 포함한 동물의 박테리아 감염에 대한 예방 및 치료용으로 효과적으로 사용할 수 있다.

본 발명의 일반식(I)의 화합물은 알려진 제약용 담체와 부형제를 이용하는 공지의 방법으로 제제화되어 단위 용량 형태 또는 다용량 용기에 내입될 수 있다. 제제형태는 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태일 수 있으며, 통상의 분산제, 현탁제 또는 안정화제를 함유할 수 있다. 또한, 예를들면 무균, 발열물질이 제거된 물로 사용전에 녹여 사용하는 건조분말의 형태일 수도 있다. 일반식(I)의 화합물은 또한 코코아버커 또는 기타 글리세리드와 같은 통상의 좌약기재를 이용하여 좌약으로 제제될 수도 있다. 원한다면 본 발명의 화합물은 페니실린 또는 세팔로스포린과 같은 다른 항균제와 조합하여 투여할 수도 있다.

본 발명의 화합물을 단위 용량 형태로 제형화는 경우, 이 단위용량 형태가 일반식(I)화합물의 활성성분을 약 50내지 1,500mg함유하는 것이 좋다. 일반식(I)화합물의 투여량은 환자의 체중, 나이 및 질병의 특수한 성질과 심각성과 같은 요인에 따라 의사의 처방에 따른다. 그러나, 성인 치료에 필요한 투여량은 투여의 빈도와 경로에 따라 하루에 약 500 내지 5,000mg범위가 보통이다. 성인에게 근육내 또는 정맥내 투여시 일회 투여량으로 분리하여 하루에 보통 약 150 내지 3,000mg의 전체 투여량이면 충분할 것이나, 일부 균주의 감염의 경우 더 높은 하루 투여량이 바람직할 수 있다.

본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물 및 그의 무독성염(바람직하게는 알칼리금속염, 알칼리토금속염, 무기산염, 유기산염 및 아미노산과의 염)은 여러가지 그람 양성 및 그람 음성균을 포함하는 광범위한 병원성균에 대하여 강력한 항미생물 활성을 나타내므로 사람을 포함한 동물의 박테리아 감염에 의한 질병의 예방 및 치료에 매우 유용하다.

본 발명에 따른 주요한 화합물의 예들을 하기 표1에 정리하여 나타내었다.

하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 더욱 설명하기 위한 것이며, 이들이 본 발명을 제한하는 것은 아니다.

제조예 1:1,6-디아미노피리미딘-4-티온의 합성

가)4-아미노-6-하이드록시 피리미딘의 합성

4-아미노-6-하이드록시-2-머캅토피리미딘 14.3g을 증류수 200㎖에 현탁시킨 용액에 라니 니켈 30g을 가해 6~10시간동안 가열환류시킨다. 반응 용액을 50~60℃로 냉각시킨후 라니 니켈을 여과하고, 여액을 감압하에서 농축시키고 0~5℃에서 1시간동안 방치한다. 생성된 고체를 여과하고 증류수 10㎖로 세척한 후 감압하에서 가열 건조시켜 백색 고체인 표제 화합물 10.3g을 얻는다.

나)4-아미노-6-클로로피리미딘의 합성

가)에서 얻은 고체 10.1g을 포스포로스 옥시클로라이드 50㎖와 N,N-디메틸아닐린 10㎖의 혼합 용액에 가하고 3시간동안 가열환류시킨 후 상온으로 냉각시킨다. 반응 용액을 감압하에서 농축시켜 냉빙수 100㎖에 가하고, N,N-디메틸아닐린을 제거한수층을 암모니아수로 중화시킨 후 에틸아세테이트 200㎖로 추출한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에서 유기 용매를 제거하여 황색 고체인 표제 화합물 6.3g을 얻는다.

다)1,6-디아미노피리미딘-4-티온의 합성

나)에서 얻은 고체 6.1g을 디클로로메탄 100㎖에 현탁시킨 용액을 -30~-20℃로 냉각시킨 후 디킬로로메탄 30㎖에 용해시킨 메시틸렌 설포닐 하이드록실아민 15g을 10분에 걸쳐 적가한다. 반응용액의 온도를 상온으로 승온시켜 20분동안 교반한 후 생성된 고체를 여과하고, 에틸에테르 30㎖로 세척 및 건조시킨다. 건조된 고체를 에틸 알콜 50㎖에 현탁시키고, 70%-황화 수소 나트륨 3g를 가한 반응 용액을 상온에서 30분동안 교반한 후 생성된 고체를 여과하여 증류수 20㎖및 아세톤 20㎖로 세척 및 건조시켜 백색 고체인 표제 화합물 4.1g을 얻는다.

제조예 2:1,6-디아미노-2-메틸피리미딘-4-티온의 합성

가)4,6-디하이드록시-2-메틸피리미딘의 합성

에틸 알콜 100㎖에 금속 나트륨 6.9g을 가해 맑은 용액이 될때까지 가열 환류시키고, 디에틸 말로네이트 16g및 아세트아미딘 염산염 7.95g을 가한 용액을 10시간동안 더 가열 환류시킨 후 상온으로 냉각시켜 생성된 고체를 여과한다. 여과된 고체를 증류수 50㎖에 녹이고 농 염산으로 중화시켜 생성된 고체를 여과하고 아세톤 20㎖으로 세척한 후 감압하에서 건조시켜 백색 고체인 표제 화합물 10.5g을 얻는다.

나)4-아미노-6-클로로-2-메틸피리미딘의 합성

가)에서 얻은 고체 10g을 포스포로스 옥시클로라이드 50㎖에 현탁시킨 용액을 3시간동안 가열환류시키고, 반응 용액을 상온으로 냉각시켜 감압하에서 농축시킨다. 농축된 잔사를 냉빙수 100㎖에 가하고 암모니아수로 중화시킨 후 그 용액을 에틸아세테이트 200㎖로 추출한다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 감압하에서 유기 용매를 제거하여 노란색의 고체를 얻는다. 여기서 얻은 고체를 에틸 알콜 100㎖와 암모니아수 100㎖의 혼합 용액에 가해 5시간동안 가열환류시킨다. 반응 용액을 상온으로 냉각시키고, 감압하에서 에틸 알콜을 제거하여 생성된 고체를 여과하고 에틸 에테르 20㎖로 세척한 후 감압하에서 건조시켜 백색 고체인 표제 화합물 7.8g을 얻는다.

다)1,6-디아미노-2-디메틸피리미딘-4-티온의 합성

나)에서 얻은 고체 7.5g을 디클로로메탄 10㎖에 현탁시킨 용액을 -30~-20℃로 냉각시큰 후 디클로로메탄 3㎖에 용해시킨 메시틸렌 설포닐 하이드록실아민 15g을 10분에 걸쳐 적가한다. 반응용액의 온도를 상온으로 승온시켜 20분동안 교반한 후 생성된 고체를 여과하고, 에틸에테르 30㎖로 세척 및 건조시킨다. 건조된 고체를 에틸 알콜 50㎖에 현탁시키고, 70%-황화 수소 나트륨 3g를 가한 반응 용액을 상온에서 30분동안 교반한 후 생성된 고체를 여과하여 증류수 20㎖및 아세톤 20㎖로 세척 및 건조시켜 백색 고체인 표제 호합물 4.8g을 얻는다.

실시예 1:7-[(Z)-2-(아미노티아졸-4-일)-2-(2-카로복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(1,6-디아미노피리미디니움-4-일)티오메틸-3-세펨-4-카로복실레이트의 합성

파라메톡시벤질 3-클로로메틸-7-(Z)-2-(2-3급-부톡시카르보닐프로프-2-옥시이미노)-2-[2-(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일]아세트아미도-3-세펨-4-카로복실레이트 1g을 디메틸술폭사이드 10㎖에 녹이고 제조예 1에서 얻은 1,6-디아미노피리미딘-4-티온 200mg을 가한 후 상온에서 2시간동안 교반시켰다. 반응 용액에 디에틸 에테르 50㎖를 가하여 격렬하게 교반시킨 후 디에틸 에테르를 제거한 잔사에 디클로로메탄 15㎖를 가해 녹인 다음 에틸에테르 100㎖를 천천히 적가하였다. 생성된 고체를 여과하여 에틸 에테르 50㎖로 세척한 후 건조시켰다. 건조된 고체를 -30℃로 냉각된 트리플루오로아세트산 6㎖와 아니솔 3㎖의 혼합용액에 가하고 반응 용액의 온도를 상온으로 승온시켜 1시간동안 교반시킨 후 반응 용액을 -50℃로 냉각시키고 메틸 에테르 50㎖를 10분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 고체를 여과하여 에틸 에테르 20㎖로 세척 및 건조시킨후 10%-메탄올 수용액을 용출액으로 하여 분취용 액체 크로마토그래피(μ-Baondapak C18 steel column: 19mm x 30cm)를 이용해서 분리정제하여 백색 고체인 표제 화합물 250mg을 얻었다.

실시예 2:7-[(Z)-2-(아미노티아졸-4-일)-4-(2-카로복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(1,6-디아미노-2-메틸피리미디니움-4-일)티오메틸-3-세펨-4-카로복실레이트의 합성

파라메톡시벤질 3-클로로메틸-7-(Z)-2-(2-3급-부톡시카르보닐프로프-2-옥시이미노)-2-[2-(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일]아세트아미도-3-세펨-4-카로복실레이트 및 제조예 2에서 합성한 티온을 사용하여 실시예 1의 방법과 유사하게 실시하여 표제 화합물 290mg을 얻었다.

실시예 3:7-[(Z)-2-(아미노티아졸-4-일)-2-(1-카로복시프로프-1-옥시이미노)아세트아미도]-3-(1,6-디아미노피리미디니움-4-일)티오메틸-3-세펨-4-카로복실레이트의 합성

파라메톡시벤질 3-클로로메틸-7-(Z)-2-(2-3급-부톡시카르보닐프로프-1-옥시이미노)-2-[2-(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일]아세트아미도-3-세펨-4-카로복실레이트 1g을 디메틸술폭사이드 10㎖에 녹이고 제조예 1에서 얻은 1,6-디아미노-피리미딘-4-티온 200mg을 가한 후 상온에서 2시간동안 교반시켰다.

반응 용액에 디에틸 에테르 50㎖를 가하여 격렬하게 교반시킨 후 디에틸 에테르를 제거한 잔사에 디클로로메탄 15㎖를 가해 녹인다음 에틸 에테르 100㎖를 천천히 적가하였다. 생성된 고체를 여과하여 에틸 에테르 50㎖로 세척 및 건조시켰다. 건조된 고체를 -30℃로 냉각된 트리플루오로아세트산 6㎖와 아니솔 3㎖의 혼합 용액에 가하고 반응 용액에 온도를 상온으로 승온시켜 1시간동안 교반시킨 후 반응 용액을 -50℃로 냉각시키고 에틸 에테르 20㎖로 세척 및 건조시킨후 5%-메탄올 수용액을 용출액으로 하여 분취용 액체 크로마토그래피(μ-Bondapak C18 Steel column: 19mm x 30cm)를 이용해서 분리정제하여 백색 고체인 표제 화합물 230mg을 얻었다.

실시예 4:7-[(Z)-2-(아미노티아졸-4-일)-2-(1-카로복시프로프-1-옥시이미노)아세트아미도]-3-(1,6-디아미노피리미디니움-4-일)티오메틸-3-세펨-4-카로복실레이트의 합성

파라메톡시벤질 3-클로로메틸-7-(Z)-2-(1-3급-부톡시카르보닐프로프-1-옥시이미노)-2-[2-(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일]아세트아미도-3-세펨-4-카로복실레이트 1g을 디메틸술폭 사이드 10㎖에 녹이고 제조예 1에서 얻은 1,6-디아미노피리미딘-4-티온 200mg을 가한 후 상온에서 2시간동안 교반시켰다.

반응 용액에 디에틸 에테르 50㎖를 가하여 격렬하게 교반시킨 후 디에틸 에테르를 제거한 잔사에 디틀로로메탄 15㎖를 가해 녹인 다음 에틸 에테르 50㎖로 세척 및 건조시켰다. 건조된 고체를 -30℃로 냉각된 트리플루오로아세트산 6㎖와 아니솔 3㎖의 혼합 용액에 가하고 반응 용액에 온도를 상온으로 승온시켜 1시간동안 교반시킨 후 반응 용액을 -50℃로 냉각시키고 메틸 에테르 50㎖를 10분동안 적가하였다. 생성된 고체를 여과하여 에틸 에테르 20㎖로 세척 된 건조시킨 후 5%-메탄올 수용액을 용출액으로 하여 분취용 액체 크로마토그래피(μ-Bondapak C18 Steel column: 19mm x 30cm)를 이용해서 분리정제하여 백색 고체인 표제 화합물 310mg을 얻었다.

실시예 5:7-[(Z)-2-(아미노티아졸-4-일)-2-(1-카로복시프로프-1-옥시이미노)아세트아미도]-3-(1,6-디아미노피리미디니움-4-일)티오메틸-3-세펨-4-카로복실레이트의 합성

파라메톡시벤질 3-클로로메틸-7-[(Z)-2-(1(디페닐메톡시카르보닐)시클로펜트-1-옥시이미노)-2-[2-(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일]아세트아미도}-3-세펨-4-카르복실레이트 1g을 디메틸 술폭사이드 10㎖에 녹이고 제조예 1에서 얻은 1,6-디아미노 피리미딘-4-티온 200mg을 가한 후 상온에서 2시간동안 교반시켰다. 반응 용액에 디에틸 에테르 50㎖를 가하여 격렬하게 교반시킨 후 디에틸 에테르를 제거한 잔사에 디클로로케나 15㎖를 가해 녹인 다음 에틸 에테르 100㎖를 천천히 적가하였다. 생성된 고체를 여과하여 에틸 에테르 50㎖로 세척 및 건조시켰다. 건조된 고체를 -30℃로 냉각된 트리플루오로 아세트산 6㎖와 아니솔 3㎖의 혼합 용액에 가하고 반응 용액에 온도를 상온으로 승온시켜 1시간동안 교반시킨 후 반응 용액 을 -50℃로 냉각시키고 메틸 에테르 50㎖를 10분동안 적가하였다. 생성된 고체를 여과하여 에틸 에테르 20㎖로 세척 및 건조시킨 후 10%-메탄올 수용액을 용출액으로 하여 분취용 액체 크로마토그래피(μ-Bondapak C18 Steel column: 19mm x 30cm)를 이용해서 분리정제하여 백색 고체인 표제 화합물 260mg을 얻었다.

실시예 6:7-[(Z)-2-(아미노티아졸-4-일)-2-(1-메톡시이미노)아세트아미도]-3-(1,6-디아미노피리미디니움-4-일)티오메틸-3-세펨-4-카로복실레이트의 합성

파라메톡시벤질 3-클로로메틸-7-(Z)-2-(1-메톡시이미노)-2-[2-(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일]아세트아미도-3-세펨-4-카로복실레이트1gㅇ르 디메틸술폭사이드 10㎖에 녹이고 제조예 1에서 얻은 1,6-디아미노피리미딘-4-티온 200mg을 가한 후 상온에서 2시간동안 교반시켰다. 반응 용액에 디에틸 에테르 잔사에 디클로로메탄 15㎖를 가해 녹인 다음 에틸 에테르 100㎖를 천천히 적가하였다. 생성된 고체를 여과하여 에틸 에테르 50㎖로 세척 및 건조시켰다. 건조된 고체를 -30℃로 냉각된 트리플루오로 아세트상 6㎖와 아니솔 3㎖의 혼합 용액에 가하고 반응 용액의 온도를 상온으로 승온시켜 1시간동안 교반시킨 후 반응 용액을 -50℃로 냉각시키고 메틸에테르 50㎖로 10분동안 적가한다. 생성된 고체를 여과하여 에틸 에테르 20㎖로 세척 및 건조시킨 후 25%-메탄올 수용액을 용출액으로 하여 분취용 액체 크로마토그래피(μ-Bondapak C18 Steel column:19mm x 30cm)를 이용해서 분리정제하여 백색 고체인 표제 화합물 310mg을 얻었다.

실시예 7:7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-에톡시이미노)아세트아미도]-3-(1,6-디아미노피리미디니움-4-일)티오메틸-3-세펨-4-카로복실레이트의 합성

파라메톡시벤질 3-클로로메틸-7-(Z)-2-(1-에톡시이미노)-2-[2-(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일]아세트아미도-3-세펨-4-카로복실레이트 1g을 디메틸술폭사이드 10㎖에 녹이고 제조예 1에서 얻은 1,6-디아미노피리미딘-4-티온 200㎖을 가한 후 상온에서 2시간동안 교반시켰다. 반응 용액에 디에틸 에테르 50㎖를 가하여 격렬하게 교반시킨 후 디에틸 에테르를 제거한 잔사에 디클로로메탄 15㎖를 가해 녹인 다음 에틸 에테르 100㎖를 천천히 적가하였다. 생성된 고체를 여과하여 에틸 에테르 50㎖로 세척 및 건조시켰다. 건조된 고체를 -30℃로 냉각된 트리플루오로 아세트산 6㎖와 아니솔 3㎖의 환합 용액에 가하고 반응 용액의 온도를 상온으로 승온시켜 1시간동안 교반시킨후 반응 용액을 -50℃로 냉각시키고 메틸에테르 50㎖로 10분동안 적가한다. 생성된 고체를 여과하여 에틸 에테르 20㎖로 세척 및 건조시킨 후 25%-메탄올 수용액을 용출액으로 하여 분취용 액체 크로마토그래피(μ-Bondapak C18 Steel column: 19mm x 30cm)를 이용해서 분리정제하여 백색 고체인 표제 화합물 290㎖을 얻었다.

[항균력실험]

본 발명에 따른 화합물들의 유용성은 공지의 화합물 세프타지딤(Ceftazideme)을 대조약제로 하여 표준 균주에 대한 최소 억제농도(Minimum Inhibitory Concentration)를 구하여 평가하였다.

최소 억제 농도는 시험 화합물을 2배 의식법에 의해 희석시킨 후 뭘러-힌톤 아가(Muller-Hinton agar)배지에 분산시킨 다음, ㎖당 107CFU를 갖는 표준시험균주를 2배씩 접종하고 37℃에서 20시간 배양하여 구하였으며, 그 결과는 표2에 나타내었다.

Claims (2)

1. 하기 일반식(I)로 표시되는 세팔로스포린 화합물, 약제학적 허용 가능한 그의 무독성염, 생리학적 가수분해 가능한 에스테르, 수화물 및 용매화물과 이들의 이성질체.

   상기 식에서, R¹은 수소, C_1-4알킬기, C_2-4알케닐기, C_2-4알키닐기 또는 -C(R^a)(R^b)COOH를 나타내며, R^a및 R^b는 동일 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소 또는 C_1-4알킬기를 나타내거나, 그들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 C_3-7시클로알킬기를 형성하고, R²는 수소 또는 C_1-4알킬기를 나타낸다.
2. 제1항에 있어서, R¹이 C_1-3직쇄 알킬기 또는 -C(R^a)(R^b)COOH기이고, 이때 R^a및 R^b가 각각 독립적으로 수소, 메틸기 또는 에틸기 이거나, 그들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 시클로펜틸 또는 시클로헥실기를 형성하고, R²가 수소임을 특징으로 하는 화합물.