JPH04266889A

JPH04266889A - 抗生物質ｃ−３カテコ−ル−置換セファロスボリン化合物、組成物およびその使用法

Info

Publication number: JPH04266889A
Application number: JP3287923A
Authority: JP
Inventors: Hajime Kamachi; 蒲地　一; Seiji Iimura; 誠司飯村
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1990-11-13
Filing date: 1991-11-01
Publication date: 1992-09-22
Also published as: EP0485808A2; US5194433A; CA2054958A1; EP0485808A3

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は３個所にジヒドロキシフ
ェニル（カテコ−ル）部分を有するセファロスポリン類
、その抗生物質としての利用およびその組成物の分野に
関するものである。

【０００２】

【従来の技術】抗生物質の分野では、長い間新規かつ効
果的な抗生物質化合物に対する需要があった。抗生物化
合物による治療が必要とされる病原体の急激な変化のた
めに、より古いおよび多用されてきた抗生物化合物はし
ばしば該病原体に対して無効となるか、あるいは殆どそ
の効果がなくなってしまう。従って、より古いおよび多
用されている抗生物質を定期的に効果的な抗生物質に交
換する必要がある。そのため、多数のセファロスポリン
化合物が合成されており、かつこの抗生物質の分野にお
ける当業者により適当な抗生物質特性につきテストされ
てきた。当分野における長きに渡り痛感されていた、効
力のあるかつ効果的な抗生物質に対する要求のために、
当分野ではほんの僅かな改良もしくは進歩であっても、
しばしば大きな意味があった。

【０００３】多数の３個所にカテコ−ル部分を有するセ
ファロスポリン化合物が、当業者にとっては抗生物特性
を有するものと評価されている。本発明の関連技術を開
示する特許およびその他の刊行物は以下の通りである。（Ａ）　米国特許第４，８１４，３２８　（１９８９　
年３月２１日付けで中川（Ｎａｋａｇａｗａ）等に対し
て付与された）は、特に以下の式で示されるセファロス
ポリン類を開示している。

【０００４】

【化９】

【０００５】ここで、Ａはカルボキシ基で置換されてい
てもよい、直鎖または分岐鎖の低級アルキル基を表し、
Ｂは以下の式で示される基を表す：

【０００６】

【化１０】

【０００７】（ここで、Ｒ６は水素原子またはアセチル
基である）。（Ｂ）　特開平２−２８１８６（１９９０年１月３０日
付け公開）は、特に以下の式のセファロスポリン類を開
示している。

【０００８】

【化１１】

【０００９】ここで、Ａは水素原子、または置換されて
いてもよい低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケ
ニル、低級アルキニル、アリ−ルまたはアラルキル基を
表す。（Ｃ）　米国特許第４，９０６，６２３　（１９９０　
年３月６日付けで松村（Ｍａｔｓｕｍｕｒａ）　等に対
して付与された）は、特に以下の式で示される化合物を
開示している。

【００１０】

【化１２】

【００１１】ここで、Ｒ７はヒドロキシル基を表し、Ｒ
８は水素原子またはＣ１−１２　アルキル基を表し、Ａ
は水素原子、Ｃ１−６アルキル基または以下の式で示さ
れる基を表す。 −ＣＲ９Ｒ１０−ＣＯ２Ｈ　（ここで、Ｒ９およびＲ１０　はそれぞれ独立に水素原
子またはメチルまたはエチル基を表す）。

【００１２】

【発明が解決しようとする課題および課題を解決するた
めの手段】本発明は以下の一般式（Ｉ）　の新規なセフ
ァロスポリン誘導体に関する。

【００１３】

【化１３】

【００１４】該一般式において、Ｒ１は水素原子、Ｃ１
−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、または以
下の式で示される基を表し： −ＣＲ３Ｒ４−ＣＯ２Ｈ（ここで、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に水素原子ま
たはメチルまたはエチル基を表し、またＲ３およびＲ４
はこれらが結合している炭素原子と共に３〜６個の炭素
原子を有するシクロアルキリデンリングを形成し得る）
；　Ｒ２　は以下の一般式で示される基を表す：

【００１５】

【化１４】

【００１６】（ここで、Ｒ５は水素原子またはＣ１−６
アルキル基を表す）。本発明は、更に式Ｉの化合物およ
びその薬理的に許容される塩、生理学的に加水分解し得
るエステルまたは溶媒和物に関する。本発明の代表的な
化合物を選択し、これらをテストしたところ、高い抗生
物活性を示すことがわかった。かくして、本発明のもう
一つの局面として、上記の一連の化合物を、細菌感染に
罹患している哺乳類、特にヒト患者で使用するための薬
理処方物（組成物）に配合できる。

【００１７】以下の式Ｉに示すように、本明細書におけ
るセファロスポリンに使用する番号付け法は当分野で最
も一般的に利用されている方法に従う。

【００１８】

【化１５】

【００１９】式Ｉの化合物のＣ−７　側鎖のイミノ基は
「シン」（Ｚ）　または「アンチ」（Ｅ）　配座の何れ
かを有する。式Ｉは「シン」配座で書かれている。本発明は少なくと
も９０％の「シン」異性体を含有する式Ｉの化合物を含
む。好ましくは、式Ｉの化合物は本質的に対応する「ア
ンチ」異性体を含まない「シン」異性体である。上記式
Ｉの化合物の定義において、Ｃ１−６アルキルは直鎖ま
たは分岐鎖のアルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ
−ペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルペンチルなどで
あり、Ｃ３−６シクロアルキル基とは、シクロプロピル
、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−メチルプロピ
ル、２−メチルペンチルなどの基を意味する。

【００２０】本明細書で記載する全ての構造式は化合物
の構造を最もよく表しているものと信ずる。式Ｉの範囲
内のいくつかの化合物は、互変異性体として存在してい
てもよく、そこで水素原子は該分子の他の部分に転移さ
れており、該原子と該分子との結合が結果として再配置
されている。該構造式Ｉは互変異性が存在する限りにお
いて該互変異性体をも包含するものとする。

【００２１】該生理的に加水分解できるエステルは、体
内で加水分解されて抗生物質自体を形成することを通し
てプロドラッグとして機能する。これらは、好ましくは
経口投与される。というのは、多くの例において加水分
解は、原理的には消化酵素の作用下で起こるからである
。非経口投与も、該エステル自体が活性である場合、あ
るいは加水分解が血液中で起こる場合には利用できる。式Ｉの化合物の中で、生理的に加水分解し得るエステル
の例は、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、４−メトキシベ
ンジル、インダニル、フタリジル、メトキシメチル、Ｃ
１−６アルカノイルオキシ（Ｃ１−６）アルキル、例え
ばアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプ
ロピオニルオキシメチル、Ｃ１−６アルコキシカルボニ
ルオキシ（Ｃ１−６）アルキル、例えばメトキシカルボ
ニルオキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチ
ル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメ
チル、（５−　メチル−２−　オキソ−１，３−　ジオ
キソレン−４−　イル）メチルエステルおよびペニシリ
ンおよびセファロスポリンの分野で公知、かつ使用され
ている他の生理的に加水分解し得るエステルなどを含む
。このようなエステルは当分野で公知の方法により調製
し得る。

【００２２】式Ｉの化合物は酸付加塩、金属およびアミ
ン塩あるいは該化合物自体の両極性による塩等の生理的
に許容される塩を形成し得る。式Ｉの化合物の生理的に
許容される酸付加塩は陰イオンが該塩の毒性にそれほど
寄与せず、一般的薬理的なビヒクルと相溶性であり、か
つ経口または非経口投与に適したものである。該生理的
に許容される酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水
素酸、燐酸および硫酸、有機カルボン酸または有機スル
フォン酸、例えば酢酸、クエン酸、マレイン酸、琥珀酸
、安息香酸、酒石酸、フマ−ル酸、マンデル酸、アスコ
ルビン酸、リンゴ酸、メタンスルフォン酸、ｐ−トルエ
ンスルフォン酸およびペニシリンおよびセファロスポリ
ンの分野で公知、かつ使用されている他の酸と、式Ｉの
化合物との塩を包含する。これら塩の調製は、実質的に
等価な量での、式Ｉの化合物と該酸との反応を含む公知
の方法により実施される。

【００２３】式Ｉの化合物は、また薬理的に許容される
金属およびアミンとの塩をも形成することができ、そこ
で該陽イオンは該塩の毒性または生物学的活性にそれほ
ど大きく寄与しない。これらの塩も本発明の一部である
。適当な金属塩はナトリウム、カリウム、カルシウム、
バリウム、亜鉛およびアルミニウム塩を包含する。ナトリウムおよびカリウム塩が好ましい。酸性のカルボ
キシル基と安定な塩を形成することのできる、ベンジル
ペニシリンについて使用されているアミンから形成され
るアミン塩はトリアルキルアミン塩、例えばトリエチル
アミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル
−　β−　フェネチルアミン、１−エフェナミン、Ｎ，
Ｎ’−　ジベンジルエチレンジアミン、デヒドロアビエ
チルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミンお
よびジシクロヘキシルアミンなどとの塩を包含する。

【００２４】式Ｉの化合物は様々なグラム−陽性および
グラム−陰性細菌に対して高い抗生物活性を示し、ヒト
を含む動物の細菌感染の治療に有用である。式Ｉの化合
物は公知の製薬担体および賦形剤を使用し、公知の方法
で非経口用途用に処方でき、かつ単位投与形式または多
重投与用容器の形状で提供することがきる。これらの処
方は油性または水性ビヒクル中の溶液、懸濁液またはエ
マルションの形状であり得、また公知の分散剤、懸濁剤
または安定化剤を含むことができる。これらの処方は、
また使用前に、例えば滅菌されかつ発熱物質を含まない
水などで、再度溶液に戻すための粉末形状であってもよ
い。式Ｉの化合物は、また公知の座薬用ベ−ス、例えば
ココアバタ−または他のグリセリド類を使用して座薬と
して処方することもできる。本発明の化合物は、必要な
らば他の抗生物質、例えばペニシリンまたは他のセファ
ロスポリン類と組み合わせて投与することができる。

【００２５】単位投与形式で形成する場合、該処方は、
好ましくは約５０〜約１５００ｍｇの範囲内で該式Ｉの
有効成分を含有する。式Ｉの化合物の服用量は、患者の
体重および年齢並びに疾病の特定の性質およびその程度
などのファクタに依存し、またこれを扱う医師の判断の
範囲内にある。しかしながら、通常成人のヒトの治療の
ための服用量は、投与の頻度並びにその経路に依存して
、約５００　〜約５０００ｍｇ／日の範囲内である。成
人のヒトに筋肉内または静脈内投与する場合、通常は約
７５０　〜約３０００ｍｇ／日を分割投与することで十
分であるが、シュ−ドモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ
）　感染の場合には、いくつかの化合物についてはより
高い１日当たりの服用量が必要となることもある。

【００２６】本発明の化合物は反応式Ｉに記載の工程に
従って合成することができる。該反応式において、Ｒ１
２　およびＲ１３　はそれぞれ公知のカルボキシ基およ
びアミノ基の保護基であり、Ｒ１１　は公知のヒドロキ
シル基の保護基であって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６
シクロアルキル、または以下の式で示される基： −ＣＲ３Ｒ４　−ＣＯ２Ｒ１５（ここで、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に水素原子ま
たはメチルまたはエチル基を表し、もしくはＲ３とＲ４
とはこれらが結合している炭素原子と共に炭素原子３〜
６個を有するシクロアルキリデンリングを形成でき、ま
たＲ１５　は公知のカルボキシル基の保護基であり、こ
れはＲ１２　と同一もしくは異なっていてもよい。

【００２７】

【化１６】

【００２８】工程１において、式ＩＩのスルフォキシド
は以下の式のアミンで処理されて、

【００２９】

【化１７】

【００３０】式ＩＩＩ　の化合物を与える。ここで、Ｒ
１４　は以下の式で示される基を表す：

【００３１】

【化１８】

【００３２】この置換工程は、任意の不活性有機溶媒、
好ましくは極性溶媒、例えばジメチルフォルムアミド中
で実施することができる。この反応の温度は０乃至使用
する溶媒の沸点の範囲内であるが、より有利には該反応
は室温の下で実施できる。工程２においては、式ＩＩＩ
　の化合物の該スルフォキシド基が還元される。アセト
ン中のアセチルクロリドおよび沃化カリウムまたはジメ
チルフォルムアミド中の三臭化燐などの試薬が典型的に
使用される。最後に、工程３において保護基が除かれて
本発明の範囲内の化合物が与えられる。

【００３３】式ＩＶの化合物が基Ｒ１４　として以下の
式：

【００３４】

【化１９】

【００３５】で示される基を有する場合、該化合物はＲ
５Ｘ　で処理すると以下の式ＩＶ’　の化合物を与え、
この化合物から保護基が除去されると、付随的な本発明
の化合物が得られる。基Ｘは脱離基、例えばクロロ、ブ
ロモ、アイオドなどである。

【００３６】

【化２０】

【００３７】本明細書で使用するように、カルボン酸官
能基をブロックし、もしくは保護するために本発明で使
用し得る公知のカルボキシル保護基は当業者には周知で
あり、必要ならば、分子の残りの部分の著しい崩壊を生
じない方法、例えば化学的または酵素的方法、温和な条
件下での化学的還元剤による処理、紫外光の照射または
接触水添により該基を除去することが好ましい。このよ
うな容易に除去し得るカルボキシル保護基の例はＣ１−
６アルキル、ジフェニルメチル（ベンズヒドリル）、２
−ナフチルメチル、４−ピリジルメチル、フェナシル、
アセトニル、２，２，２−トリクロロエチル、シリル、
例えばトリメチルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリ
ル、フェニル、環置換フェニル、例えば４−クロロフェ
ニル、トリルおよびｔ−ブチルフェニル、フェニルＣ１
−６アルキル、環置換フェニルＣ１−６アルキル、例え
ばベンジル、４−メトキシベンジル、２，４−ジメトキ
シベンジル、４−ニトロベンジル（ｐ−ニトロベンジル
）、２−ニトロベンジル（ｏ−ニトロベンジル）および
トリフェニルメチル（トリチル）、メトキシメチル、２
，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオ
キシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシＣ１−６アル
キル、例えばアセトキシメチル、プロピオニルオキシメ
チル、Ｃ２−６アルケニル、例えばビニルおよびアリル
などの部分を包含する。当分野で公知であるが、上に記
載しなかった他の適当なカルボキシル保護基はテオドラ
（Ｔｈｅｏｄｏｒａ）Ｗ．グリ−ン（Ｇｒｅｅｎｅ）の
「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇ
ｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ）」（ジョンウィリ−＆サンズ，　１９８１）第５章
に見出すことができる。特に有利なカルボキシル保護基はベンジル、ｐ−ニトロ
ベンジル、ｏ−ニトロベンジル、２，４−ジメトキシベ
ンジル、４−メトキシベンジル、アリル、置換アリル、
ｔ−ブチルまたはジフェニルメチル（ＤＰＭ）　基であ
る。

【００３８】公知のアミノ保護基も当業者には周知であ
り、反応段階でアミノ官能基をブロックまたは保護する
のに一般的に使用されている基を例示でき、かつ該基は
分子の残りの部分を崩壊もしくは実質的に崩壊すること
なく脱離することができる。その例としては、例えばビ
ニル、アリル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル、ベ
ンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジル、４−ニ
トロベンジル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、
フォルミル、ベンゾイル、アセチル、エチルカルボニル
、クロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロ
アセチル、メチルオキシカルボニル、アリルオキシカル
ボニル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリフ
ェニルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メチルジフ
ェニルシリル、２，４−ジメトキシベンジル、２，４−
ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベ
ンジル、４−（メトキシメチルオキシ）フェニル、ビス
（４−メトキシフェニル）メチル、ｔ−ブトキシカルボ
ニルメチル、アリルオキシカルボニルメチル、メトキシ
メチル、メチルチオメチル、メトキシエキシメチル、〔
２−（トリメチルシリル）エトキシ〕メチルまたは２−
（メチルチオメトキシ）エトキシカルボニルを挙げるこ
とかできる。一般に、酸性条件下でもしくは接触水添で
容易に除去し得るアミノ保護基、例えばｔ−ブトシキカ
ルボニル、ベンジルオキシカルボニルおよびトリフェニ
ルメチル基が好ましい。当業者に周知の他の適当なアミ
ノ保護基はテオドラ（Ｔｈｅｏｄｏｒａ）Ｗ．グリ−ン
（Ｇｒｅｅｎｅ）の「有機合成における保護基（Ｐｒｏ
ｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ
　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」（ジョンウィリ−＆サンズ，
　１９８１）第７章に見出すことができる。

【００３９】公知のヒドロキシ保護基としては反応工程
でヒドロキシ官能基を保護するのに一般的に使用されて
いる基を例示でき、かつ該基は分子の残りの部分を崩壊
もしくは実質的に崩壊することなく脱離することができ
る。その例としては、トリフェニルメチル、トリメチル
シリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、
ｔ−ブチルジメチルシリル、トリフェニルシリル、トリ
メチルシリルエトキシカルボニル、ベンジル、ベンジル
オキシカルボニル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベ
ンジル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニ
ル、アリルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルカ
ルボニル、フォルミル、アセチル、トリクロロアセチル
、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２，４
−ジメトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジルオ
キシカルボニル、メトキシメチル、メチルチオメチル、
メトキシエトキシメチル、〔２−（トリメチルシリル）
エトキシ〕メチル、２−（メチルチオメトキシ）エトキ
シカルボニル、テトラヒドロピラニルまたはベンゾイル
などを挙げることができる。他の公知のヒドロキシ保護
基はテオドラ（Ｔｈｅｏｄｏｒａ）Ｗ．グリ−ン（Ｇｒ
ｅｅｎｅ）の「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃ
ｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙ
ｎｔｈｅｓｉｓ）」（ジョンウィリ−＆サンズ，　１９
８１）第２章に見出すことができる。

【００４０】以下の特定の例は本発明の代表的な化合物
の合成を例示するものであり、何等本発明の範囲を限定
するものではない。該方法は本発明の範囲内にあるが、
特に記載してはいない化合物の合成のための変法として
採用し得る。更に、幾分異なった様式で同一の化合物を
製造するための方法の改良も当業者には明らかであろう
。

【００４１】全ての温度は特に述べない限り摂氏（Ｃ）
　であると理解すべきである。核磁気共鳴（ＮＭＲ）　
スペクトル特性はｐｐｍ　で表した、基準物質としての
テトラメチルシラン（ＴＭＳ）　に対する化学シフト（
　δ）である。プロトンＮＭＲ　スペクトルデ−タにお
ける様々なシフトに対して示された相対的な面積は、該
分子内の特定の官能型の水素原子の数に対応する。縮退
に関する該シフトの性質はブロ−ドシングレット（ｂｓ
）、ブロ−ドダブレット（ｂｄ）、ブロ−ドトリプレッ
ト（ｂｔ）、ブロ−ドカルテット（ｂｑ）、シングレッ
ト（ｓ）　、マルチプレット（ｍ）　、ダブレット（ｄ
）　、カルテット（ｑ）　、トリプレット（ｔ）　、ダ
ブレットのダブレット（ｄｄ）、トリプレットのダブレ
ット（ｄｔ）およびカルテットのダブレット（ｄｑ）と
して示されている。ＮＭＲ　スペクトルを得るのに使用
した溶媒はＤＭＳＯ−ｄ６　（ペルデュ−テロジメチル
スルフォキシド）、Ｄ２Ｏ　（重水素）、ＣＤＣｌ３　
（デュ−テロクロロフォルム）および他の公知の重水素
化溶媒である。赤外（ＩＲ）スペクトル表示は官能基の
同定に使用した吸収波数（ｃｍ　−１）　のみを示す。実施例１：　ジフェニルメチル７−〔（Ｚ）−２−（２
−　トリチルアミノチアゾ−ル−４−　イル）−２−（
１−ｔ−　ブトキシカルボニル−１−　メチルエトキシ
イミノ）アセタミド〕−３−（５，６−ジヒドロキシベ
ンズイミゾ−ル−１−　イル）メチル−３−　セフェム
−４−　カルボキシレ−ト１−オキシド（ＩＩＩａ）５
，６−ジヒドロキシベンズイミゾ−ル（１４７　ｍｇ；
　０．９８　ｍＭ）　をジフェニルメチル７−〔（Ｚ）
−２−（２−　トリチルアミノチアゾ−ル−４−　イル
）−２−（１−ｔ−　ブトキシカルボニル−１−　メチ
ルエトキシイミノ）アセタミド〕−３−　インドメチル
−３−　セフェム−４−　カルボキシレ−ト１−オキシ
ド（ＩＩａ）　（７７４　ｍｇ；　０．７２　ｍＭ）　
のＤＭＦ（３　ｍｌ）　溶液に添加した。この混合物を
室温で１時間撹拌し、冷水中に注ぎこみ、ＥｔＯＡｃ　
で抽出した。該抽出物を水洗し、減圧下で蒸発させて、
８６０　ｍｇの標記化合物を得た。

【００４２】ＩＲνｍａｘ　（ＫＢｒ）　ｃｍ−１：　
１７９５，　１７２０，　１６８０ＭＰ　１８５°Ｃ　
（分解）　質量分析（ＭＳ）　（ＦＡＢ），　ｍ／ｚ　１０９８　
（Ｍ＋Ｈ）　＋実施例２：　ジフェニルメチル７−〔（
Ｚ）−２−（２−　トリチルアミノチアゾ−ル−４−　
イル）−２−（１−ｔ−　ブトキシカルボニル−１−　
メチルエトキシイミノ）アセタミド〕−３−（５，６−
ジヒドロキシベンズイミゾ−ル−１−　イル）メチル−
３−　セフェム−４−　カルボキシレ−ト（ＩＶａ）　
アセチルクロリド（２７５　ｍｇ）を、化合物ＩＩＩａ
　（１．１　ｇ，１　ｍＭ）とＫＩ　（１．０　ｇ）と
の混合物のアセトン（２０　ｍｌ）　溶液に０°Ｃ　に
て３０分かけて添加した。追加量のＫＩ（１．０ｇ）　
とアセチルクロリド（２７５　ｍｇ）とを添加した。こ
の混合物を同一の温度にて更に３０分撹拌した。該混合
物を冷却したピロ硫酸ナトリウムの１０％溶液に注ぎ込
みＥｔＯＡｃ　で抽出した。該抽出物を水洗し、乾燥し
、真空下で濃縮した。得られた残渣をエ−テルで圧潰し
、１．０３　ｇの標記化合物を得たが、いくらかのｏ−
アセチル化物により汚染されていた。

【００４３】ＩＲνｍａｘ　（ＫＢｒ）　ｃｍ−１：　
１７８０，　１７１０，　１６７０実施例３：　７−〔
（Ｚ）−２−（２−　アミノチアゾ−ル−４−イル）−
２−（１−　カルボキシ−１−　メチルエトキシイミノ
）アセタミド〕−３−（５，６−ジヒドロキシベンズイ
ミゾ−ル−１−　イル）メチル−３−　セフェム−４−
　カルボン酸（Ｉａ）化合物ＩＶａ　（５００　ｍｇ）
とアニソ−ル（０．５　ｍｌ）との混合物のトリフルオ
ロ酢酸（２　ｍｌ）溶液を室温にて１時間撹拌し、真空
下で濃縮した。得られた残渣をイソプロピルエ−テルで
圧潰し、３８２　ｍｇの粗生成物のトリフルオロ酢酸塩
を得た。これをＰｒｅｐ　Ｃ１８（２０　×３００　ｍ
ｍ）　のカラム上でクロマトグラフィ処理した。このカ
ラムを１５％　ＭｅＯＨを含む水で溶出した。所定の生
成物を含む画分を併合し、真空下で濃縮し、水性残渣を
凍結乾燥して、３４　ｍｇ　の該生成物を得た。物理化
学的デ−タは以下の表１および表２に示した。実施例４ａ．　７，８−　ジヒドロキシイソキノリン臭化水素酸
塩７，８−ジメトキシイソキノリン（３．２　ｇ；　１
６．９　ｍＭ）を、４７％　ＨＢｒ　（３０　ｍｌ）　
と酢酸（３０　ｍｌ）　との混合物に溶解した溶液を一
夜加熱還流した。冷却後、生成物は該反応混合物から黄
色の針状結晶として晶出した。この結晶を濾過により回
収し、２．５　ｇ　（収率６１％）で目的とするＨＢｒ
　塩を得た。

【００４４】ＭＰ　２４３　−　５°Ｃ　ＩＲνｍａｘ
　（ＫＢｒ）　ｃｍ−１：　１６２０，　１５７０，　
１５３５，　１５０５１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
　δ　ｐｐｍ：　９．３２　（１Ｈ，　ｓ，　１−Ｈ）
；　８．２０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６Ｈｚ）；　７．
１−７．７　（３Ｈ，　ｍ）　　　元素分析（Ｃ９Ｈ８
ＮＯ２Ｂｒ　・１／２Ｈ２Ｏ　として）　　　　　　計
算値：　　Ｃ　　４３．０５；　　Ｈ　　３．６９；　
　Ｎ　　５．５８；　　Ｂｒ　　３１．８２　　　　　
　　実測値：　　Ｃ　　４３．０６；　　Ｈ　　３．６
１；　　Ｎ　　５．５８；　　Ｂｒ　　３１．７０　ｂ
．　　遊離塩基の調製上記の臭化水素酸塩（１．０　ｇ；　４．０　ｍＭ）　
の水性溶液のｐＨを炭酸ナトリウムで７に調整し、生成
した沈澱を濾過により回収し、０．７４　ｇ　（収率＝
定量的）の目的とする遊離塩基を得た。

【００４５】ＩＲνｍａｘ　（ＫＢｒ）　ｃｍ−１：　
１６３０，　１５９０，　１５７０実施例５：　ジフェ
ニルメチル７−〔（Ｚ）−２−（２−　トリチルアミノ
チアゾ−ル−４−　イル）−２−（１−ｔ−　ブトキシ
カルボニル−１−　メチルエトキシイミノ）アセタミド
〕−３−（２，８−ジヒドロ−７−　ヒドロキシ−８−
　オキソイソキノリン−２−　イル）メチル−３−　セ
フェム−４−　カルボキシレ−ト１−オキシド（ＩＩＩ
ｂ）ジフェニルメチル７−〔（Ｚ）−２−（２−　トリチル
アミノチアゾ−ル−４−　イル）−２−（１−ｔ−　ブ
トキシカルボニル−１−メチルエトキシイミノ）アセタ
ミド〕−３−　インドメチル−３−　セフェム−４−　
カルボキシレ−ト１−オキシド（ＩＩａ）　（５３８　
ｍｇ；　０．５　ｍＭ）と７，８−ジヒドロキシイソキ
ノリン（１２１　ｍｇ；　０．７５　ｍＭ）　とのＤＭ
Ｆ（５　ｍｌ）　溶液を室温にて１時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ　（１００　ｍｌ）で希釈
し、ナトリウムチオスルフェ−トの水性溶液、水および
塩化ナトリウム水性溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、濃縮して５３３　ｍｇ（収率　９８％）　の標
記化合物を得た。

【００４６】ＩＲνｍａｘ　（ＫＢｒ）　ｃｍ−１：　
１７９０，　１７２０，　１６８０実施例６：　７−〔
（Ｚ）−２−（２−　アミノチアゾ−ル−４−イル）−
２−（１−　カルボキシ−１−　メチルエトキシイミノ
）アセタミド〕−３−（２，８−ジヒドロ−７−　ヒド
ロキシ−８−　オキソイソキノリン−２−　イル）メチ
ル−３−　セフェム−４−　カルボン酸（Ｉｂ）化合物ＩＩＩｂ（４２５　ｍｇ；　０．３９　ｍＭ）　
のＤＭＦ（１　ｍｌ）　溶液に、０°Ｃ　にて三臭化燐
（０．０３７　ｍｌ；　０．３９　ｍＭ）　を添加した
。この混合物を室温にて１時間撹拌した。追加量の三臭
化燐（０．０３７　ｍｌ；　０．３９　ｍＭ）　をこの
反応混合物に添加し、全混合物を室温にて更に１時間撹
拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、重炭酸
ナトリウム水性溶液、水および水性塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し
た。得られた残渣をトリフルオロ酢酸（１　ｍｌ）で室
温にて１時間処理し、イソプロピルエ−テルで希釈して
、１８３　ｇ　の粗生成物を得たが、これはＰｒｅｐＣ
１８　カラムクロマトグラフィ−にかけ、２０％　アセ
トニトリル−水で溶出した。所定の画分（ＨＰＬＣによ
り決定した）を併合し、小体積にまで濃縮し、凍結乾燥
して、１６　ｍｇ（収率　７％）の標記化合物を得た。物理化学的デ−タは以下の表１および表２に示した。実施例７：　６，７−ジヒドロキシフタラジン臭化水素
酸塩６，７−ジメトキシフタラジン（９００　ｍｇ；　
４．７４　ｍＭ）　を、４７％　ＨＢｒ　（９　ｍｌ）
と酢酸（９　ｍｌ）との混合物に溶解した溶液を一夜加
熱還流した。冷却後、生成物は該反応混合物から黄色結
晶として析出した。この結晶を濾過により回収し、５２
４　ｍｇ　（収率４７％）の標記化合物をＨＢｒ　塩と
して得た。

【００４７】ＭＰ　＞　２６０°Ｃ　（徐々に分解）Ｉ
Ｒνｍａｘ　（ＫＢｒ）　ｃｍ−１：　１６１０，　１
５８０，　１５２０，　１５００１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）　δ　ｐｐｍ：　９．８２　（２Ｈ，　ｓ）
；　７．２５　（２Ｈ，　ｓ）　　元素分析（Ｃ８Ｈ７
Ｎ２Ｏ２Ｂｒとして）　　　　　　計算値：　　Ｃ　　
３９．５３；　　Ｈ　　２．９０；　　Ｎ　　１１．５
３；　　Ｂｒ　　３２．８７　　　　　　実測値：　　
Ｃ　　３９．４４；　　Ｈ　　２．８６；　　Ｎ　　１
１．１４；　　Ｂｒ　　３３．１２実施例８：　ジフェ
ニルメチル７−〔（Ｚ）−２−（２−　トリチルアミノ
チアゾ−ル−４−　イル）−２−（１−ｔ−　ブトキシ
カルボニル−１−　メチルエトキシイミノ）アセタミド
〕−３−（２，６−ジヒドロ−７−　ヒドロキシ−６−
　オキソフタラジン−２−　イル）メチル−３−　セフ
ェム−４−　カルボキシレ−ト１−オキシド（ＩＩＩｃ
）ジフェニルメチル７−〔（Ｚ）−２−（２−　トリチ
ルアミノチアゾ−ル−４−　イル）−２−（１−ｔ−　
ブトキシカルボニル−１−　メチルエトキシイミノ）ア
セタミド〕−３−　インドメチル−３−　セフェム−４
−　カルボキシレ−ト１−オキシド（ＩＩａ）　（５３
８　ｍｇ；　０．５　ｍＭ）と、６，７−ジヒドロキシ
フタラジン臭化水素酸塩（１５８　ｍｇ；　０．６５ｍ
Ｍ）　と、トリエチルアミン（０．１　ｍｌ；　０．７
　ｍＭ）とのＤＭＦ（１．５　ｍｌ）　溶液を室温にて
３時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ　（１０
０　ｍｌ）で希釈し、ナトリウムチオスルフェ−トの水
性溶液、水および塩化ナトリウム水性溶液で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して５４７　ｍｇの粗生
成物を得た。この粗生成物をシリカゲルカラム（７　ｇ
；　溶出液５％メタノ−ルのクロロフォルム溶液）によ
るクロマトグラフィ−にかけた。所定の画分を併合し、
濃縮して、５３２　ｍｇ（収率　９７％）　の標記化合
物を得た。

【００４８】ＩＲνｍａｘ　（ＫＢｒ）　ｃｍ−１：　
１７９０，　１７２０，　１６８０ＭＳ　（ＦＡＢ）　
ｍ／ｚ：　　１１１０　（Ｍ＋Ｈ）　＋　実施例９：　
ジフェニルメチル７−〔（Ｚ）−２−（２−　トリチル
アミノチアゾ−ル−４−　イル）−２−（１−ｔ−　ブ
トキシカルボニル−１−　メチルエトキシイミノ）アセ
タミド〕−３−（２，６−ジヒドロ−７−　ヒドロキシ
−６−　オキソフタラジン−２−　イル）メチル−３−
　セフェム−４−　カルボキシレ−ト（ＩＶｂ）　化合
物ＩＩＩｃ（５１０　ｍｇ；　０．４６　ｍＭ）　のＤ
ＭＦ　（１　ｍｌ）溶液に、三臭化燐（０．０５１　ｍ
ｌ；　０．５４　ｍＭ）　を−１０　°Ｃ　にて添加し
た。この混合物を同じ温度にて２時間撹拌した。この反応混
合物を酢酸エチルで希釈し、水性重炭酸ナトリウム溶液
、水および水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。生成した残渣を
シリカゲルカラム（４　ｇ；　溶出液１％メタノ−ルの
クロロフォルム溶液）によるクロマトグラフィ−にかけ
て、１４９　ｍｇ（収率　３０％）　の標記化合物を得
た。

【００４９】ＩＲνｍａｘ　（ＫＢｒ）　ｃｍ−１：　
１７８０，　１７２０，　１６７０ＭＳ　（ＦＡＢ）　
ｍ／ｚ：　　１０９４　（Ｍ）　＋　実施例１０：　７
−〔（Ｚ）−２−（２−　アミノチアゾ−ル−４−　イ
ル）−２−（１−　カルボキシ−１−　メチルエトキシ
イミノ）アセタミド〕−３−（２，６−ジヒドロ−７−
　ヒドロキシ−６−オキソフタラジン−２−　イル）メ
チル−３−　セフェム−４−　カルボン酸（Ｉｃ）化合
物ＩＶｂ（１４５　ｍｇ；　０．１３　ｍＭ）を室温に
て１時間トリフルオロ酢酸（１　ｍｌ）で処理し、イソ
プロピルエ−テルで希釈して、９５　ｍｇ　の粗生成物
を得た。この粗生成物をＰｒｅｐ　Ｃ１８カラムによる
クロマトグラフィ−に付し、１０％　アセトニトリルで
溶出した。所定の画分（ＨＰＬＣ　により決定した）を
併合し、小体積にまで濃縮し、凍結乾燥して、２８ｍｇ
　（収率　３４％）　で標記化合物を得た。この生成物
の物理化学的特性は表１および表２に示した。実施例１１：　７−〔（Ｚ）−２−（２−　アミノチア
ゾ−ル−４−　イル）−２−（１−　カルボキシ−１−
　メチルエトキシイミノ）アセタミド〕−３−（５，６
−ジヒドロキシ−３−　メチルベンズイミダゾ−ル−３
−　イオ−１−　イル）メチル−３−　セフェム−４−
　カルボキシレ−ト（Ｉｄ）実施例２で得たジヒドロキシベンズイミダゾ−ル誘導体
（６２０　ｍｇ；　０．５７　ｍＭ）　を沃化メチル（
８　ｍｌ）に溶解し、得られた混合物を室温にて８時間
撹拌し、真空下で濃縮して、８００　ｍｇのジフェニル
メチル７−〔（Ｚ）−２−（２−　トリチルアミノチア
ゾ−ル−４−　イル）−２−（１−ｔ−　ブトキシカル
ボニル−１−　メチルエトキシイミノ）アセタミド〕−
３−（５，６−ジヒドロキシ−３−　メチルベンズイミ
ダゾ−ル−３−　イオ−１−　イル）メチル−３−　セ
フェム−４−　カルボキシレ−ト（Ｖａ）を得た。化合
物Ｖａ（８００　ｍｇ）とアニソ−ル（０．３　ｍｌ）
との混合物をトリフルオロ酢酸（３　ｍｌ）に溶解した
溶液を室温にて１時間撹拌し、真空下で濃縮した。生成
した残渣をイソプロピルエ−テルで圧潰して、４５７　
ｍｇの標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を粗生成物とし
て得た。これをＰｒｅｐＣ１８のカラム（２０　×３０
０　ｍｍ）　上でクロマトグラフィ−処理した。このカ
ラムを０−２５％　のアセトニトリルを含有する水で溶
出した。所定の生成物を含む画分を併合し、真空下で濃
縮した。この濃縮物を凍結乾燥して、少量のｏ−アセチ
ル化副生成物を含む１３５　ｍｇの所定の生成物を得た
。この生成物をｐＨ７の燐酸バッファ−（１２　ｍｌ）　
に溶解した溶液にアセチルエステラ−ゼ（シグマ（Ｓｉ
ｇｍａ）；　１．０　ｍｌ）を添加した。この混合物を
室温で３０分撹拌し、その間中ＮａＨＣＯ３およびクエ
ン酸を添加して、そのｐＨを７．０　に維持した。この
混合物を希薄ＨＣｌ　の添加により酸性とし、ＨＰ−２
０（４０　ｍｌ）のカラム上でクロマトグラフィ−処理
した。水で溶出した後、該カラムをＭｅＯＨで溶出し、得られ
た溶出液を分液した。所定の画分を併合し、真空下で濃
縮した。生成した残渣をＰｒｅｐ　Ｃ１８のカラム（２
０　×３００　ｍｍ）　上で再度クロマトグラフィ−処
理した。このカラムを０−２５％　のアセトニトリルを
含有する水で溶出した。所定の生成物を含む画分を併合
し、真空下で濃縮した。生成した残渣を凍結乾燥して、
２２　ｍｇ　の標記化合物をアモルファス粉末として得
た。この生成物の物理化学的特性は表１および表２に示
した。〔表１〕：　化合物Ｉａ，　Ｉｂ，　ＩｃおよびＩｄの
ＩＲ，　ＵＶおよびＭＳ並びにＭＰ化合物　　　　　　
　　　ＩＲ　　　　　　　　　　ＵＶ　（ｐＨ７のバッ
　　　　　　ＭＳ　　　　　　　　　　　　　　ＭＰ　
　　　　　Ｎｏ．　　　　　　　（ＫＢｒ；　ｃｍ　−
１）　　　　ファ；ｎｍ　（　ε））　　　（ＦＡＢ；
　ｍ／ｚ）　　　　　　　　（°Ｃ）　　　　Ｉａ　　
　　　　１７６０，　１６２０　　　　　　２５６　（
１８３００）　　　　　　６１８　（Ｍ＋Ｈ）＋　　　
　　　　　　２００　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　２６２　（１７７００）　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２
９５　（１３２００）　　　Ｉｂ　　　　　　１７６０
，　１６３０　　　　　　２７２　（１６９００）　　
　　　　６２９　（Ｍ＋Ｈ）＋　　　　　　　　＞２０
０　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　３３０　（ｓｈ，　２９０００）　　　Ｉｃ　　
　　　　１７７０，　１６２０　　　　　　２５０　（
ｓｈ，　２９０００）　　６３０　（Ｍ＋Ｈ）＋　　　
　　　　　＞１５０　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　２７０　（３６０００）　　　
Ｉｄ　　　　　　１７６０，　１５９０　　　　　　２
５５　（ｓｈ，　１７３００）　　６３２　（Ｍ＋Ｈ）
＋　　　　　　　　＞１８０　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　２９７　（１４２００
）　〔表２〕：　化合物Ｉａ，　Ｉｂ，　ＩｃおよびＩ
ｄの１Ｈ　ＮＭＲスペクトルδ（ｐｐｍ，　Ｄ２Ｏ＋Ｎ
ａＨＣＯ３）　　　　　　　基　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　化合
物Ｎｏ．　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　Ｉａ　　　　　　　　Ｉｂ　　　　　　　　　　
　Ｉｃ　　　　　　　　　　　Ｉｄ　　ＣＨ３　（ｓ）
　　　　　　　　　　　　　　　　　１．４７　　　　
　　　　　　１．４７　　　　　　　　１．４７　　　
　　　　　１．４６　　　　ＣＨ３　（ｓ）　　　　　
　　　　　　　　　　　　１．４９　　　　　　　　　
　１．４８　　　　　　　　１．４８　　　　　　　　
１．４７２−Ｈ　（ｄ，　Ｊ＝１８Ｈｚ）　　　　　　
　　　３．１７　　　　　　　　　　３．２７　　　　
　　　　３．４４　　　　　　　　３．２０２−Ｈ　（
ｄ，　Ｊ＝１８Ｈｚ）　　　　　　　　　３．２６　　
　　　　　　　　３．５７　　　　　　　　３．６０　
　　　　　　　３．４８３’−Ｈ　（ｄ，　Ｊ＝１５Ｈ
ｚ）　　　　　　　　５．１０　　　　　　　　　　５
．３６　　　　　　　　５．３５　　　　　　　　５．
１８３’−Ｈ　（ｄ，　Ｊ＝１５Ｈｚ）　　　　　　　
　５．２８　　　　　　　　　　５．４１　　　　　　
　　５．４３　　　　　　　　５．２６６−Ｈ　（ｄ，
　Ｊ＝５Ｈｚ）　　　　　　　　　　５．１７　　　　
　　　　　　５．２９　　　　　　　　５．２５　　　
　　　　　５．２２７−Ｈ　（ｄ，　Ｊ＝５Ｈｚ）　　
　　　　　　　　５．８２　　　　　　　　　　５．８
９　　　　　　　　５．８６　　　　　　　　５．８３
チアゾ−ル（ｓ）　　　　　　　　　　　６．９８　　
　　　　　　　　６．９９　　　　　　　　６．９８　
　　　　　　　６．９５　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　７．１７　　　　　　　　　　７
．１１　　　　　　　　７．０８　　　　　　　　３．
９５　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
（１Ｈ，ｓ）　　　　（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）　
　（１Ｈ，ｓ）　　　　　　（３Ｈ，ｓ）　複素環式　
　　　　　　　　　　　　　　　７．２２　　　　　　
　　　　７．６６　　　　　　　　７．３８　　　　　
　　　７．１１カテコ−ル　　　　　　　　　　　　　
（１Ｈ，ｓ）　　　　（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）　
　（１Ｈ，ｓ）　　　　　　（１Ｈ，ｓ）　部分　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　８．３５　　　　
　　　　　　７．９２　　　　　　　　８．９５　　　
　　　　　７．１８　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　（１Ｈ，ｓ）　　　　　　　　（２Ｈ，
ｍ）　　　　　　（１Ｈ，ｓ）　　　　　　（１Ｈ，ｓ
）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　９．４２　　　　　　
　　９．２５　　　　　　　　８．９２　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　（１Ｈ，ｓ）　　　　　　（１Ｈ，ｓ）　　
　　　　（１Ｈ，ｓ）　生物学的活性表３にいくつかの本発明の代表的化合物の生体外抗生物
活性を示す。該活性はミュラ−・ヒントン（Ｍｕｅｌｌ
ｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ）寒天を使用して、標準的な２倍寒
天希釈法（ｔｗｏ−ｆｏｌｄ　ｓｅｒｉａｌ　ａｇａｒ
　ｄｉｌｕｔｉｏｎ　ｍｅｔｈｏｄ）により求めた最小
阻害濃度（ＭＩＣ）　によって評価した。これらの値は
各群のテストした菌株に対する幾何平均である。比較の
ために、公知の化合物、セフタジジムの活性をも合わせ
て記載した。〔表３〕：　セファロスポリン類の生体外活性：　ＭＩ
Ｃ（μｇ／ｍｌ）　の幾何平均　　　　　　化合物　　
　　　　Ｇｐ−Ｉａ　　　　　Ｇｐ−Ｉｂ　　　　　Ｇ
ｎ−Ｉａ　　　　　Ｇｎ−Ｉｂ　　　　　Ｇｎ−ＩＩ　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（５）　＊
　　　　　　（５）　　　　　　　（５）　　　　　　
　（５）　　　　　　　（５）　　　　　　　　　　　
Ｉａ　　　　　　　　　　　５０　　　　　　　　５０
　　　　　　　０．６１　　　　　　０．８０　　　　
　　１．６　　　　　　　Ｉｂ　　　　　　　　　　１
００　　　　　　＞１００　　　　　　　０．６０　　
　　　　０．８０　　　　　　２．４　　　　　　　Ｉ
ｃ　　　　　　　　　　　２５　　　　　　　　３３　
　　　　　　０．１１　　　　　　０．０３３　　　　
　０．４０　　　　　　　　Ｉｄ　　　　　　　　　　
　２５　　　　　　　　３３　　　　　　　０．０４４
　　　　　０．１５　　　　　　０．１５　　　セフタ
ジジム　　　　　６．３　　　　　　　１２．５　　　
　　　０．１７　　　　　　０．３０　　　　　　０．
９１　〔表３（続き）〕

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　以下の式Ｉの化合物またはその薬理的
に許容される塩、生理的に加水分解可能なエステルもし
くは溶媒和物：【化１】〔該式Ｉにおいて、Ｒ１は水素原子、Ｃ１−６アルキル
基、Ｃ３−６シクロアルキル基、または以下の式で示さ
れる基を表し： −ＣＲ３Ｒ４−ＣＯ２Ｈ（ここで、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に水素原子ま
たはメチルまたはエチル基を表し、またＲ３およびＲ４
はこれらが結合している炭素原子と共に３〜６個の炭素
原子を有するシクロアルキリデンリングを形成し得る）
；　Ｒ２　は以下の一般式で示される基を表す：【化２】（ここで、Ｒ５は水素原子またはＣ１−６アルキル基を
表す）〕。
【請求項２】　　該化合物が７−〔（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾ−ル−４−　イル）−２−（１−　カルボ
キシ−１−　メチルエトキシイミノ）　アセタミド〕−
３−（５，６−ジヒドロキシベンズイミダゾ−ル−１−
　イル）　メチル−３−　セフェム−４−　カルボン酸
である請求項１記載の化合物。
【請求項３】　　該化合物が７−〔（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾ−ル−４−　イル）−２−（１−　カルボ
キシ−１−　メチルエトキシイミノ）　アセタミド〕−
３−（２，６−ジヒドロ−７−　ヒドロキシ−６−　オ
キソフタラジン−２−　イル）　メチル−３−　セフェ
ム−４−　カルボン酸である請求項１記載の化合物。
【請求項４】　　該化合物が７−〔（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾ−ル−４−　イル）−２−（１−　カルボ
キシ−１−　メチルエトキシイミノ）　アセタミド〕−
３−（５，６−ジヒドロキシ−３−　メチルベンズイミ
ダゾ−ル−３−　イオ−１−　イル）　メチル−３−　
セフェム−４−　カルボキシレ−トである請求項１記載
の化合物。
【請求項５】　　該化合物が７−〔（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾ−ル−４−　イル）−２−（１−　カルボ
キシ−１−　メチルエトキシイミノ）　アセタミド〕−
３−（２，８−ジヒドロ−７−　ヒドロキシ−８−　オ
キソイソキノリン−２−　イル）　メチル−３−　セフ
ェム−４−　カルボン酸である請求項１記載の化合物。
【請求項６】　　請求項１記載の式Ｉの化合物またはそ
の薬理的に許容される塩、生理的に加水分解可能なエス
テルもしくは溶媒和物の製法であって、以下の工程：（
ａ）　以下の式ＩＩの化合物：【化３】を以下の式で示されるアミン：【化４】と反応させて、以下の式ＩＩＩ：【化５】（ここで、Ｒ１２　およびＲ１３　はそれぞれ公知のカ
ルボキシおよびアミノ基の保護基であり、Ｒ１１　は公
知のヒドロキシ保護基であって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ
３−６シクロアルキル、または以下の式で示される基： −ＣＲ３Ｒ４−ＣＯ２Ｒ１５（ここで、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に水素原子ま
たはメチルまたはエチル基を表し、またＲ３およびＲ４
はこれらが結合している炭素原子と共に３〜６個の炭素
原子を有するシクロアルキリデンリングを形成でき、Ｒ
１５　は公知のカルボキシ保護基であって、Ｒ１２　と
同一であってもまた異なっていてもよく、かつＲ１４　
は以下の式で示される基：【化６】を表す）で示される化合物を生成し、あるいは（ｂ）　
上記式ＩＩＩ　の化合物中のスルフォキシド基を還元し
て、以下の式ＩＶ：【化７】（ここで、Ｒ１１　、Ｒ１２　、Ｒ１３　およびＲ１４
　は上記定義通りである）、あるいは（ｃ）　上記式ＩＶまたは以下の式ＩＶ’：【化８】（ここで、Ｒ５は水素原子またはＣ１−６アルキル基で
あり、かつＲ１１　、Ｒ１２　およびＲ１３　は上記定
義通りである）で示される化合物から該保護基を除去す
る工程を含むことを特徴とする上記方法。
【請求項７】　　有効成分としての上記請求項１〜５の
いずれかに記載の式Ｉの化合物を、その薬理的に許容さ
れる一種以上の担体、賦形剤または希釈剤と共に含有す
る薬理処方物。
【請求項８】　　温血哺乳動物に、上記請求項１〜５の
いずれかに記載の式Ｉの化合物を投与することを特徴と
する細菌感染症の治療法。
【請求項９】　　請求項６に記載の方法により調製され
る全ての請求項１〜５のいずれかに記載の式Ｉの化合物
。