BESCHREIBUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 13ss-0-Oxacyclo- alkylderivate von Milbemycinen der nachstehenden Formel I, deren Oxacycloalkylrest gegebenenfalls weiter substituiert ist und eine endocyclische Doppelbindung aufweisen kann, deren Herstellung sowie deren Verwendung zur Herstellung von Mitteln zur Bekämpfung von Insekten, Ekto- und Endoparasiten sowie diese Verbindungen enthaltende Schädlingsbekämpfungsmittel.
Bei den erfindungsgemässen Verbindungen handelt es sich um 13ss-0-Oxacycloalkylderivate von Milbemycinen mit der allgemeinen Formel I, deren Oxacycloalkylrest gegebenenfalls weiter substituiert ist und eine endocyclische Doppelbindung aufweisen kann
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worin R1 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe bedeutet;
R2 für Methyl, Ethyl, Isopropyl oder sek.-Butyl steht; und
R für einen Oxacycloalkylrest steht, der gegebenenfalls weiter substituiert ist und eine endocyclische Doppelbindung aufweisen kann.
Unter OH-Schutzgruppen für den Substituenten R1 sollen hier und im folgenden die in der organischen Chemie üblichen Schutzfunktionen verstanden werden. Dabei handelt es sich insbesondere um Acyl- und Silylgruppen. Geeignete Acylgruppen sind beispielsweise die Reste R3-C(O)-, Worin R3 vorzugsweise für C1-C6-Alkyl, Cl-C6-Haloalkyl oder unsubstituiertes oder durch Halogen, C1-C3-Alkyl, CF3 oder Nitro substituiertes Phenyl steht. Als geeignete Silylgruppen für R1 kommt der Rest -Si(R4)(R5)(R6) in Frage, wobei R4, R5 und R6 vorzugsweise unabhängig voneinander für C1-C4- Alkyl, Benzyl oder Phenyl stehen und beispielsweise eine der Gruppen Trimethylsilyl, tris(tert.-Butyl)silyl, Diphenyl-tert.
butylsilyl, bis(Isopropyl)methylsilyl, Dimethyl-(2,3-dimethyl-2-butyl)silyl, Triphenylsilyl usw. und insbesondere tert. - Butyl-dimethylsilyl bildet. Die 5-OH-Gruppe kann auch als Benzylether oder Methoxiethoximethylether vorliegen.
Verbindungen, worin R2. sek.-Butyl darstellt, sollen hier und im folgenden gleichfalls zu den Milbemycin-Derivaten gerechnet werden, obwohl sie nach der üblichen Systematik nicht darunter fallen, sondern gemäss US-PS 4.173.571 von
Avermectin-Derivaten abgeleitet sind.
Verbindungen der Formel I, worin R1 eine Schutzgruppe darstellt, lassen sich durch einfache, z.B. hydrolytische Ab spaltung der Schutzfunktion in die hochaktiven freien
5-Hydroxy-derivate (Rl = H) überführen und haben somit
Zwischenprodukte-Charakter. Im übrigen wird der biologi sche Wert dieser Verbindungen durch die Schutzgruppe im
Prinzip nicht gemindert.
Die Substituenten R' in 13-Position bedeuten in natürlich vorkommendenMilbemycinen (R1 = H; R2 = CH3, C2H5 oder isoC3H7) stets Wasserstoff. Während Milbemycine zwischen den Kohlenstoffatomen C22 und C23 eine Einfachbindung aufweisen, besitzen Avermectine in dieser Position entweder eine Doppelbindung oder eine Alkoholfunktion.
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Bei Avermectinen dagegen steht in der 13-Position als R' ein a-L-Oleandrosyl-a-L-oleandrose-Rest, der über Sauerstoff in a-Konfiguration mit dem Makrolid-Melekül verknüpft ist. Avermectine unterscheiden sich strukturell ausserdem durch eine 23-OH-Gruppe oder A 22s 23-Doppelbin- dung und in der Regel durch einen Substituenten R2 = sek.C4Hg von den Milbemycinen. Durch Hydrolyse des Zukker-Restes der Avermectine gelangt man leicht zu den entsprechenden Avermectin-aglykonen, die eine allylische 13a Hydroxy-Gruppe besitzen. Bei den Avermectin-derivaten de vorliegenden Erfindung liegt die A 22,23-Doppelbindung stets in hydrierter Form vor.
Formel I repräsentiert somit Milbemycin-Abkömmlinge, die in 5-Position entweder eine freie OH-Gruppe, eine Silyloder Acylgruppe aufweisen und in 13 P-Position einen über ein Sauerstoff gebundenen Oxacycloalkylrest als Substituenten tragen, welcher gegebenenfalls weiter substituiert ist und eine endocyclische Doppelbindung aufweisen kann.
Unter einem Oxacycloalkylrest sollen im Rahmen der vorliegenden Erfindung vorzugsweise cyclische Ether der Formel U verstanden
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werden, die in 2-Stellung mit dem O-Atom in 13ss-Position der Milbemycine verknüpft sind; worin n für die Zahl 0 oder 1 steht; X für 0 oder (CHRlo), steht; m für die Zahl 1, 2, 3, 4 oder 5 steht; R7 - Rlo unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen (Fluor, Chlor, Brom, Jod), einen Alkylrest, einen über Sauerstoff gebundenen Alkylrest oder einen Carboxylatrest (COO-Alkyl) bedeutet, oder auch eine endocyclische Doppelbindung vorliegen kann.
Unter dem Begriff Alkyl selbst oder als Bestandteil eines anderen Substituenten sind je nach Zahl der angegebenen Kohlenstoffatome beispielsweise folgende Gruppen zu verstehen: Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl usw.
Als bevorzugte Oxacycloalkylreste kommen folgende Reste in Frage: 2-Tetrahydrofuranyl-, 2-Tetrahydropyranyl, 6-Ethoxycarbonyl-2-tetrahydropyranyl, 6-Methoxy-2-tetrahydropyranyl, 6-Methyl-2-tetrahydropyranyl, 3-Brom-2-tetrahydropyranyl, 2-Oxacycloheptyl und 1 ,4-Dioxan-2-yl.
Die Verknüpfung eines Oxacycloalkylrests mit dem Sauerstoffatom in 13ss-Position der Verbindung der Struktur I kann als a- oder ss-Anomeres erfolgen. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf beide Bindungsarten.
Folgende Untergruppen von Verbindungen der Formel I sind auf Grund ihrer ausgeprägten parasitiziden und insektiziden Wirkung besonders bevorzugt: Gruppe Ia: Verbindungen der Formel I, worin R für einen Oxacycloalkylrest der Formel U steht, welcher
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in 2-Stellung mit dem O-Atom in 1 3ss-Position der Milbemycine verknüpft ist; wobei n für die Zahl 0 oder 1 steht; X, O oder (CHRlo)n, bedeutet; m für die Zahl 1, 2. 3, 4 oder 5 steht;
R7 - R10 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen (Fluor, Chlor, Brom, Jod), einen Alkylrest, einen über Sauerstoff gebundenen Alkylrest oder einen Carboxylatrest (COO-Alkyl) bedeutet, oder auch eine endocyclische Doppelbindung vorliegen kann; R1 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe bedeutet; und R2 für Methyl, Ethyl Isopropyl oder sek.-Butyl steht.
Gruppe 16: Diejenigen Verbindungen innerhalb der Untergruppe Ia, worin R1 Wasserstoff bedeutet.
Gruppe Jc: Verbindungen der Formel I innerhalb der Untergruppe Ia, worin R1 die Gruppe -Si(R4)(R5)(R6) repräsentiert, wobei R4, R5 und R6 unabhängig voneinander für C1 C4-Alkyl, Benzyl oder Phenyl stehen; und R2 für Methyl Ethyl, Isopropyl oder sek.-Butyl steht.
Gruppe Id: Diejenigen Verbindungen innerhalb der Untergruppe Ic, worin R1 Trimethylsilyl, tris(tert.-Butyl)-silyl Diphenyl-tert.-butylsilyl, bis(Isopropvl)methylsilyl. Triphenylsilyl, Dimethyl-(2,3-dimethyl-2-butyl)silyl oder tert.-Butyldimethylsilyl bedeutet; und R2 für Methyl Ethyl, Isopropyl oder sek.-Butyl steht.
Gruppe k: Diejenigen Verbindungen im Umfang der Untergruppe la, worin R1 eine Acylgruppe bedeutet.
Grippe If: Diejenigen Verbindungen im Umfang der Untergruppe Ia, worin R1 eine Acetyl oder Benzoylgruppe bedeutet.
Gruppe Ig: Diejenigen Verbindungen im Umfang der Untergruppe Ia, worin U für einen unsubstituierten oder durch Halogen, Alkyl, über Sauerstoff gebundenen Alkylrest, bzw.
einen Carboxylatrest substituierten 2-Tetrahydropyranyl Rest steht; R1 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe bedeutet; und R2 für Methyl, Ethyl, Isopropyl oder sek.-Butyl steht.
Gruppe ih: Diejenigen Verbindungen innerhalb der Untergruppe Ig, worin R1 Wasserstoff bedeutet; und R2 für Methyl, Ethyl, Isopropyl oder sek.-Butyl steht.
Gruppe 1k: Diejenigen Verbindungen innerhalb der Untergruppe Ih, worin R2 für Ethyl steht.
Besonders bevorzugte Einzelsubstanzen der Formel I sind z.B.: 1 3 P-(2-Tetrahyd rofuranyloxy)-milbemycin A4: 13 p-(2-Tetrahyropyranyloxy)-milbemycin A4; 1 3ss-(6-Ethoxycarbonyl-2-tetrahydropyranyloxy)-milbemy- cin A4; 13ss-(6-Methoxy-2-tetrallydropyranyloxy)-milbemycin A4; 13ss-(3-Brom-2-tetrahydropyranyloxy)-milbemycin A4; 13ss-(2-Oxacycloheptyloxy)-milbemycin A4; 13 ss-( 1 ,4-Dioxan-2-yloxy)-milbemycin A4;
Die vorliegende Erfindung betrifft nicht nur die Verbindungen der Formel I, sondern gleichermassen das Verfahren zu deren Herstellung.
Es wurde nämlich überraschend gefunden, dass man durch Reaktion einer Verbindung der Formel Ia
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worin
R1 eine Schutzgruppe bedeutet; und
R2 für Methyl, Ethyl, Isopropyl oder sek.-Butyl steht mit einem reaktionsfähigen den Rest R einführenden cyclischen Ether zu den Verbindungen der Formel I gelangt.
Das erfindungsgemässe Verfahren bildet somit die Möglichkeit, in der 13ss-Position von Milbemycin- oder 1 3-De- oxi-22,23-dihydro-avermectin-B 1-aglykon-derivaten gezielt den unter Formel I definierten über ein Sauerstoffatom gebundenen Oxacycloalkylrest R einzuführen und damit zu hochwirksamen Parasitiziden und Insektiziden zu gelangen, die überdies für weitere Derivatisierungen eingesetzt werden können.
Die Herstellung von Verbindungen der Formel I, die an dem Sauerstoffatom in der 5-Position eine Schutzgruppe tragen, stellt eine Derivatisierung der reaktionsfähigen 13ss Hydroxygruppe von 13p-Hydroxy-Milbemycin mit einem geeigneten Reagenz dar, woraufhin man die R1-Schutzgruppe, sofern die freie 5-Hydroxy-Verbindung erwünscht ist, hydrolytisch abspaltet.
Zur Einführung der 13ss-O-Oxacycloalkylgruppe in Verbindungen der Formel Ia geeignete Reagenzien sind beispielsweise cyclische Ether der Formeln IIa und IIb
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worin n, X, R7, R5 und R9 die oben angegebene Bedeutung haben; und Y für Halogen (Fluor, Chlor, Brom, Jod) steht.
Das Verfahren wird im allgemeinen in einem reaktionsinerten Lösungsmittel oder in einem der beteiligten Reaktanden, sofern diese flüssig sind, durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Ether und etherartige Verbindungen wie Dialkylether (Diethylether, Diisopropylether, tert.-Butylmethylether, Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Anisol etc.); halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chlorbenzol, Dichlormethan, Ethylenchlorid, Chlorofuran, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrachlorethylen etc., oder auch aromatische oder aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, To indol, Xylole, Petrolether, Ligroin, Cyclohexan etc.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel Ia mit cyclischen Ethern der Formel IIa oder IIb erfolgt in Gegenwart katalytischer Mengen einer Säure. Beispiele geeigneter Säuren sind: Halogenwasserstoffsäure wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, phosphorige Säure, Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure, Sulfonsäuren wie Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Campher- 10-sul- fonsäure, oder Polymere mit Sulfonsäuregruppen, wie Amberlyst oder Dowex, sowie Lewis-Säuren, wie BF3, All3, ZnCl2, SnC14 usw. insbesondere BF3 als Ethereat. Besonders bevorzugt sind Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, und Campher-l 0-sulfonsäure.
Nach einer weiteren Variante können die Verbindungen der Formel I auch durch Reaktion der 13ss-Hydroxy-milbe- mycine der Formel Ia mit den Bausteinen der Formel IIb in Gegenwart eines Silbersalzes, wie Ag2O, Ag2CO3, CF3COO Ag oder Ag104; eines Quecksilbersalzes, wie Hg2CN oder HgO; oder eines Bleisalzes, wie Pb(ClO4)2 als Kondensationsmittel hergestellt werden.
Es wird im Temperaturbereich von 20 "C bis +80 "C gearbeitet, vorzugsweise bei 0 bis +30 "C.
Nach erfolgter Kondensations-Reaktion wird die Silyl Schutzgruppe zweckmässigerweise durch Behandlung der Verbindung der Formel I mit einer verdünnten Säure wie z.B. mit 1 proz. p-Toluolsulfonsäure in Methanol mit einer wässrigen HF-Lösung in Acetonitril im Temperaturbereich - 30" bis 0 "C, bevorzugt bei - 10" oder mit Pyridiniumfluorid in Pyridin wieder abgespalten.
Die cyclischen Ethermoleküle der Formel IIa und IIb sind bekannt oder lassen sich analog zu den bekannten Vertretern herstellen.
Die 13ss-Hydroxy-Verbindungen der Formel Ia, worin R1 für eine Schutzgruppe steht, lassen sich aus Verbindungen der Formel III durch Reaktion mit Pyridiniumdichromat [PDC = (Pyr)2Cr207] herstellen. Man arbeitet hierbei in Dimethylformamid (DMF) bei Temperaturen zwischen ca.
- 10" und +60 "C. Die Verbindungen der Formel III, worin R und R2 die für die Formel I genannte Bedeutung haben sind aus der Europ. Offenlegungsschrift EP 0147 852 bekannt geworden.
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Die Verbindungen der Formel I eignen sich ausgezeichnet zur Bekämpfung von Schädlingen an Tieren und Pflanzen, darunter tierparasitären Ekto-Parasiten. Zu letzteren zählen unter der Ordnung Acarina insbesondere Schädlinge der Familien Ixodidae, Dermanyssidae, Sarcoptidae, Psoroptidae; die Ordnungen Mallophaga; Siphonaptera, Anoplura (z.B. Familie der Haemotopinidae); unter der Ordnung Diptera insbesondere Schädlinge der Familien Muscidae, Calliphoridae, Oestridae, Tabanidae, Hippoboscidae, Gastrophilidae.
Die Verbindungen I sind auch einsetzbar gegen Hygiene Schädlinge, insbesondere der Ordnungen Diptera mit den Familien Sarcophagidae, Anophilidae, Culicidae; der Ordnung Orthoptera, der Ordnung Dictyoptera (z.B. Familie Blattidae) und der Ordnung Hymenoptera (z.B. Familie Formicidae).
Die Verbindungen I besitzen auch nachhaltige Wirksamkeit bei pflanzenparasitären Milben und Insekten. Bei Spinnmilben der Ordnung Acarina sind sie wirksam gegen Eier, Nymphen und Adulte von Tetranychidae (Tetranychus spp.
und Panonychus spp.).
Hohe Aktivität besitzen sie bei den saugenden Insekten der Ordnung Homoptera, insbesondere gegen Schädlinge der Familien Aphididae, Delphacidae, Cicadellidae, Psyllidae, Loccidae, Diaspididae und Eriophydidae (z.B. die Rostmilbe auf Citrusfrüchten): Der Ordnungen Hemiptera; Heteroptera und Thysanoptera; sowie bei den pflanzenfressenden Insekten der Ordnungen Lepidoptera; Coleoptera; Diptera und Orthoptera.
Sie sind ebenfalls als Bodeninsektizid gegen Schädlinge im Erdboden geeignet.
Die Verbindungen der Formel I sind daher gegen alle Entwicklungsstadien saugender und fressender Insekten an Kulturen wie Getreide, Baumwolle, Reis, Mais, Soja, Kartoffeln, Gemüse, Früchten, Tabak, Hopfen, Citrus, Avocados und anderen wirksam.
Die Verbindungen der Formel I sind auch wirksam gegen Pflanzen-Nematoden der Arten Meloidogyne, Heterodera, Pratylenchus, Ditylenchus, Radopholus, Rizoglyphus und andere.
Besonders aber sind die Verbindungen gegen Helminthen wirksam, unter denen die endoparasitären Nematoden die Ursache schwerer Erkrankungen an Säugetieren und Geflügel sein können, z.B. an Schafen, Schweinen, Ziegen, Rindern, Pferden, Eseln, Hunden, Katzen, Meerschweinchen, Ziervögeln. Typische Nematoden dieser Indikation sind: Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostonum, Oesophagostonum, Charbertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris und Parasearis. Der besondere Vorteil der Verbindungen der Formel list ihre Wirksamkeit gegen solche Parasiten, die gegen Wirkstoffe auf Benzimidazol-Basis resistent sind.
Gewisse Spezies der Arten Nematodirus, Cooperia und Oesophagostomum greifen den Intestinaltrakt des Wirtstiers an, während andere der Arten Haemonchus und Ostertagia im Magen und solche der Art Dictyocaulus im Lungengewebe parasitieren. Parasiten der Familien Filariidae und Seta nidae finden sich im internen Zellgewebe und den Organen, z.B. dem Herzen, den Blutgefässen, den Lymphgefässen und dem subcutanen Gewebe. Hier ist vor allem der Herzwurm des Hundes, Dirofilaria immitis, zu nennen. Die Verbindungen der Formel I sind gegen diese Parasiten hoch wirksam.
Sie sind ferner zur Bekämpfung von humanpathogenen Parasiten geeignet, unter denen als typische, im Verdauungstrakt vorkommende Vertreter solche der Arten Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris und Enterobius zu nennen sind. Wirksam sind die Verbindungen vorliegender Erfindung auch gegen Parasiten der Arten Wuchereria, Brugia, Onchocerca und Loa aus der
Familie der Filariidae, die im Blut, im Gewebe und verschie denen Organen vorkommen, ferner gegen Dracunculus und
Parasiten der Arten Strongyloides und Trichinella, die spe ziell den Gastro-Intestinalkanal infizieren.
Die Verbindungen der Formel I werden in unveränderter
Form oder vorzugsweise zusammen mit den in der Formulierungstechnik üblichen Hilfsmitteln eingesetzt und werden daher z.B. zu Emulsionskonzentraten, direkt versprühbaren oder verdünnbaren Lösungen, verdünnten Emulsionen, Spritzpulvern, löslichen Pulvern, Stäubemitteln, Granulaten, auch Verkapselungen in z.B. polymeren Stoffen in bekannter Weise verarbeitet. Die Anwendungsverfahren wie Versprühen, Vernebeln, Verstäuben, Verstreuen oder Giessen werden gleich wie die Art der Mittel den angestrebten Zielen und den gegebenen Verhältnissen entsprechend gewählt.
Die Verbindungen der Formel I werden bei Warmblütern in Aufwandmengen von 0,01 bis 10 mg/kg Körpergewicht angewendet, über geschlossenen Kultur-Anbauflächen, in Pferchen, Stallungen oder sonstigen Räumen in Mengen von 10 g bis 1000 g pro Hektar.
Die Formulierungen, d.h. die den Wirkstoff der Formel I enthaltenden Mittel, Zubereitungen oder Zusammensetzungen werden in bekannter Weise hergestellt, z.B. durch inniges Vennischen und/oder Vermahlen der Wirkstoffe mit Streckmitteln, wie z.B. mit Lösungsmitteln, festen Trägerstoffen, und gegebenenfalls oberflächenaktiven Verbindungen (Tensiden).
Als Lösungsmittel können in Frage kommen: Aromatische Kohlenwasserstoffe, bevorzugt die Fraktionen C8 bis Cl2, wie z.B. Xylolgemische oder substituierte Naphtaline, Phthalsäureester wie Dibutyl- oder Dioctylphthalat, aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan oder Paraffine, Alkohole und Glykole sowie deren Ether und Ester, wie Ethanol, Ethylenglykol, Ethylenglykolmonomethyl- oder -ethylether, Ketone wie Cyclohexanon, stark polare Lösungsmittel wie N-Methyl-2-pyrrolidon, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, sowie gegebenenfalls epoxidierte PfLanzenöle, wie epoxidiertes Kokosnussöl oder Sojaöl; oder Wasser.
Als feste Trägerstoffe, z.B. für Stäubemittel und dispergierbare Pulver, werden in der Regel natürliche Gesteinsmehle verwendet, wie Calcit. Talkum, Kaolin, Montmorillonit oder Attapulgit. Zur Verbesserung der physikalischen Eigenschaften können auch hochdisperse Kieselsäure oder hochdisperse saugfähige Polymerisate zugesetzt werden. Als gekörnte, adsorptive Granulatträger kommen poröse Typen wie z.B. Bimsstein, Ziegelbruch, Sepiolit oder Bentonit, als nicht sorptive Trägermaterialien z.B. Calcit oder Sand in Frage. Darüberhinaus kann eine Vielzahl von vorgranulierten Materialien anorganischer oder organischer Natur wie insbesonere Dolomit oder zerkleinerte Pflanzenrückstände verwendet werden.
Als oberflächenaktive Verbindungen kommen je nach der Art des zu formulierenden Wirkstoffes nichtionogene, kation-und/oder anionaktive Tenside mit guten Emulgier-, Dispergier- und Netzeigenschaften in Betracht. Unter Tensiden sind auch Tensidgemische zu verstehen.
Geeignete anionische Tenside können sowohl sog. wasserlösliche Seifen als auch wasserlösliche synthetische oberflächenaktive Verbindungen sein.
Als Seifen seien die Alkali-, Erdalkali- oder gegebenenfalls substituierte Ammoniumsalze von höheren Fettsäuren (C1O - C22), wie z.B. die Na- oder K-Salze der Öl- oder Stearinsäure, oder von natürlichen Fettsäuregemischen, die z.B. aus Kokosnuss- oder Talgöl gewonnen werden können, genannt. Ferner sind auch die Fettsäure-methyl-taurinsalze zu erwähnen.
Häufiger werden jedoch sogenannte synthetische Tenside verwendet, insbesondere Fettsulfonate, Fettsulfate, sulfonierte Benzimidazolderivate oder Alkylarylsulfonate.
Die Fettsulfonate oder -sulfate liegen in der Regel als Alkali-, Erdalkali- oder gegebenenfalls substituierte Ammoniumsalze vor und weisen einen Alkylrest mit 8 bis 22 C Atomen auf, wobei Alkyl auch den Alkylteil von Acylresten einschliesst, z.B. das Na- oder Ca-Salz der Ligninsulfonsäu re, des Dodecylschwefelsäureesters oder eines aus natürlichen Fettsäuren hergestellten Fettalkoholsulfatgemisches.
Hierher gehören auch die Salze der Schwefelsäureester und
Sulfonsäuren von Fettalkohol-Äthylenoxid-Addukten. Die sulfonierten Benzimidazolderivate enthalten vorzugsweise 2-Sulfonsäuregruppen und einen Fettsäurerest mit 8 bis 22 C-Atomen. Alkylarylsulfonate sind z.B. die Na-, Ca- oder Triäthanolaminsalze der Dodecylbenzolsulfonsäure, der Dibutylnaphthalinsulfonsäure oder eines Naphthalinsulfonsäure-Formaldehydkondensationsproduktes .
Ferner kommen auch entsprechende Phosphate wie z.B.
Salze des Phosphorsäureesters eines p-Nonylphenol-(4-14)- Äthylenoxid-Adduktes oder Phospholipide in Frage.
Die in der Formulierungstechnik gebräuchlichen Tenside sind u.a. in folgender Publikation beschrieben: Mc Cutcheon's Detergents and Emulsifiers Annual
Mc Publishing Corp., Ridgewood, New Jersey, 1985.
Die pestiziden Zubereitungen enthalten in der Regel 0,01 bis 95%, insbesondere 0,1 bis 80%, Wirkstoff der Formel I, 5 bis 99,99% eines festen oder flüssigen Zusatzstoffes und 0 bis 25%, insbesondere 0,1 bis 25%, eines Tensides.
Während als Handelsware eher konzentrierte Mittel bevorzugt werden, verwendet der Endverbraucher in der Regel verdünnte Mittel mit 1-10 000 ppm Wirkstoffgehalt.
Ein weiterer Gegenstand vorliegender Erfindung betrifft daher Schädlingsbekämpfungsmittel, die neben üblichen Trägerstoffen und/oder Verteilungsmitteln als mindestens einen Wirkstoff eine Verbindung der Formel I enthalten.
Die Mittel können auch weitere Zusätze wie Stabilisatoren, Entschäumer, Viskositätsregulatoren, Bindemittel, Haftmittel sowie Dünger oder andere Wirkstoffe zur Erzielung spezieller Effekte enthalten.
Herstellungsbeispiele Herstellung von Ausgangs- und Zwischenprodukten
Beispiel Al Herstellung von 5-0-tert.Butyldimethylsilyl-13ss-hydroxy-mil- bemycin D und von 13ss-Hydroxy-milbemycin D (Formel Ia)
Eine Lösung bestehend aus 286 mg (0,41 mmol) 5-O-tert.
Butyldimethylsilyl- 15-hydroxy- l4-milbemycin D und 209 mg (0,56 mmol) Pyridiniumdichromat (PDC) in 3 ml Dimethylformamid (DMF) wird 30 min. bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird 1 ml Isopropanol zugegeben, 5 min. weitergerührt und dann mit 50 ml Ether verdünnt.
Nach weiteren 10 min. wird das Gemisch durch Kieselgel filtriert und eingeengt. Bei der Chromatographie des Rohproduktes an 20 g Kieselgel (Ether/Hexan 1:2) werden 165 mg (57%) 5-O-t-Butyldimethylsilyl- 13 ss-hydroxy-Milbemycin D erhalten.
H-NMR (300 MHz; CDCl3; TMS):
1,59 ppm (br. s) (C14CH3)
3,70 ppm (d; J= 10 Hz) (C13H).
105 mg (0,153 mmol) der so gewonnenen Verbindung werden mit 1 ml einer 1 %gen Lösung von p-Toluolsulfonsäure in Methanol 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt.
Das Gemisch wird mit 20 ml Ether verdünnt, durch Kiesel gel filtriert, eingeengt, und der Rückstand wird an ca. 10 g
Kieselgel chromatographiert (Aceton/Dichlormethan 1:4), wobei 73 mg (83%) 13ss-Hydroxy-Milbemycin D erhalten werden.
H-NMR (300 MHz; Cd13; TMS):
1,58 ppm (br. s) (C14CH3)
3,71 ppm (d; J= 10 Hz) (C13H).
Beispiel A2 Herstellung von 5-O-tert.Butyldimethylsilyl-13ss-hydroxy-7nil- bemycin A4
Eine Lösung bestehend aus 1,06 mg (1,59 mmol) 5-0tert.Butyldimethylsilyl- 15-hydroxy- A l3-'4-milbemycin A4 und 383 mg (1,02 mmol) Pyridiniumdichromat (PDC) in 5 ml Dimethylformamid (DMF) wird 30 min. bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird 1 ml Isopropanol zugegeben, 5 min. weitergerührt und dann mit 50 ml Ether verdünnt. Nach weiteren 10 min. wird das Gemisch durch Kieselgel filtriert und eingeengt. Nach chromatographischer Reinigung des Rohproduktes an 20 g Kieselgel (Ether/Hexan 1:2) werden 625 mg (59%) 5-O-t-Butyldimethylsilyl-13ss- hydroxy-Milbemycin A4 erhalten.
IH-NMR (300 MHz; CDCl3; TMS):
0,98 ppm (t; 5=7 Hz) (CH3CH2)
1,95 ppm (br. s) (C14CH3)
3,69 ppm (d; J=9 Hz) (C13H).
Herstellung von Endprodukten der Formel I: Beispiel Herstellung von 13P-(2'- Tetuahydropyranyloxy) -milbemycin A4
Zu einer Lösung von 1,6 g (2,4 mmol) 5-O-tert.-Butyldi methylsilyl-13ss-hydroxymilbemycin A4 und 0,424 ml (0,393 g; 4,76 mmol) 3,4-Dihydro-2H-pyran in 20 ml Di chlormethan wird unter Rühren unter Stickstoff bei Raum temperatur eine Lösung von 1,8 mg (8 cymol) (i)-Campher- 10-sulfonsäure in 0,18 ml Dichlormethan zugegeben.
Nach
90 Minuten wird in Hexan aufgearbeitet und mit 5%Der wässriger NaHCO3-Lösung extrahiert, die organische Phase wird getrocknet (MgSO4) und das Rohprodukt am Kieselgel chromatographiert (Ether/Hexan 8:1). Man erhält 2 Isomere (Diastereomere A+B) von 5-O-tert.-Butyldimethylsilyl-13ss (2'-tetrahydropyranyloxy)-milbemycin A4.
Jedes Isomere wird einzeln mit HF/Pyridin/THF (4:28:68,5 ml) bei 60 "C während 90 Minuten behandelt.
Aufgearbeitet wird mit Ether und Wasser. Die Chromato graphie an Kieselgel (Ethylacetat/Hexan 2:3) ergibt 13ss-(2' tetrahydropyranyloxy)-milbemycin A4,
Isomeres A (747 mg) 1H-NMR (300 MHz; CDC13; TMS):
3,70 ppm (d, J= 10 Hz) (C13H)
3,95 ppm (d, 5=6 Hz) (C6,H).
Massenspektrum (FD) m/e: 642 und Isomeres B (665 mg) 1H-NMR (300 MHz; CDCl3; TMS):
3,47 ppm (d, J=10 Hz) (C13H)
3,95 ppm (d, J=6 Hz) (C6'H)
4,60 ppm (t, 5=4 Hz) (C2,H)
Massenspektrum (FD) m/e: 642
Beispiel H2
Herstellung von 13(3- (6'-Ethoxycarbonyl-2'-tetrahydropyranyl- oxy)-milbemycin A4
Zu einer Lösung von 300 mg (0,466 mmol) 5-O-tert.-Bu tyldimethylsilyl-13ss-hydroxy-milbemycin A4 und 348 mg (2,23 umol) 6-Ethoxycarbonyl-3,4-dihydro-2H-pyran in
15 ml Dichlormethan wird 1 mg (4,4611mol) (+ )-Campher-
10-sulfonsäure zugegeben.
Nach 24 Stunden bei Raumtemperatur wird in Ether aufgearbeitet und mit 5%Der wässriger NaHCO3 Lösung gewaschen. Das Rohprodukt wird auf einem HPLC (Ethylacetat/Hexan 1:6) chromatographiert.
Man erhält 4 Diastereomere (A, B, C, D) von 5-O-tert.-Bu tyldimethylsilyl-13P- (6'-Ethoxycarbonyl-2'-tetrahydropyra nyloxy) -milbemycin A4.
Jedes Isomer wird einzeln mit HF/Pyridin/THF (4:28:68,
5 ml) bei 60 'C während 90 Minuten behandelt. Aufgearbei tet wird mit Ether und Wasser. Die Chromatographie an
Kieselgel (Ethylacetat/Hexan 2:3) ergibt 13ss-(6'-Ethoxycar- bonyl-2'-tetrahydropyranyloxy)-milbemycin A4,
Isomeres A (38 mg) lH-NMR (300 MHz; CDC13; TMS);
3,70 ppm (d, J= 10 Hz) (C13H)
3,95 ppm (d, J= 6 Hz) (C6,H),
Isomeres B (8 mg) lH-NMR (300 MHz; CDCl3; TMS):
3,48 ppm (d, J= 10 Hz) (C13H),
Isomeres C (10 mg) lH-NMR (300 MHz; CDCl3; TMS):
3,87 ppm (d, J= 10 Hz) (C13H) und
Isomeres D (31 mg) lH-NMR (300 MHz; CDCl3; TMS):
:
3,57 ppm (d, J=10 Hz) (C13H).
Beispiel H3 Herstellung von 13ss-(6'-Methoxy-2'-tetrahydropyranyloxy) - milbemycin A4
Zu einer Lösung von 300 mg (0,466 mmol) 5-O-tert.-Butyldimethylsilyl-13ss-hydroxy-milbemycin A4 und 0,254 ml (254 mg, 2,23 mmol) 6-Methoxy-3,4-dihydro-2H-pyran in 10 ml Dichlormethan wird 1 mg (4,46 mol) (i)-Campher- 10-sulfonsäure zugegeben. Nach 2 Stunden wird mit Diethylether/5%iger wässriger NaHCO3-Lösung aufgearbeitet, die organische Phase getrocknet (MgSO4) und mittels HPLC (Ethylacetat/Hexan 1:7) getrennt. Man erhält 2 Diastereomere (A und B) von 5-O-tert.-Butyldimethylsilyl-13ss-(6'- methoxy-2'-tetrahydropyranyloxy)-milbemycin A4.
Jedes Isomer wird einzeln mit HF/Pyridin/THF (4:28:68, 1 ml) bei 60 C während 5 Std. behandelt. Aufgearbeitet wird mit Diethylether und Wasser. Die Chromatographie am Kieselgel (Ethylacetat/Hexan 2:3) ergibt 13ss-(6'-Meth- oxy-2'-tetrahydropyranyloxy)-milbemycin A4,
Isomeres A (60 mg) lH-NMR (300 MHz; CDCl3; TMS):
3,44 ppm (s) (CH30)
3,76 ppm (d, J= 10 Hz) (C13H)
3,96 ppm (d, 5=6 Hz) (C6,H) und
Isomeres B (44 mg) lH-NMR (300 MHz; CDCl3; TMS):
:
3,29 ppm (s) (CH30)
3,45 ppm (d, 1 = 10 Hz, C13H)
3,94 ppm (d, J = 6 Hz, C6,H)
Analog zu den beschriebenen Arbeitsweisen lassen sich auch die nachfolgend genannten Vertreter der Formel I herstellen: Tabelle 1
Typische Vertreter von Verbindungen der Formel I, worin R für die Gruppe
EMI7.1
R1 für Wasserstoff steht und R2 die oben angegebene Bedeutung hat, sind: (Et = C2H5, Me = CH3)
EMI7.2
<tb> Verb. <SEP> R <SEP> Rz <SEP> Herst.
<tb>
<SEP> Nr. <SEP> beisp.
<tb>
<SEP> 1.1 <SEP> CH3
<tb> <SEP> 1.2 <SEP> CzHs
<tb> <SEP> 1.3 <SEP> . <SEP> . <SEP> iSO'CJH7
<tb> <SEP> 1.4
<tb> <SEP> 1.5 <SEP> CH3
<tb> <SEP> 1.6 <SEP> ./ <SEP> \ <SEP> C2H5
<tb> <SEP> 1.7 <SEP> . <SEP> I
<tb> <SEP> 1.8 <SEP> O <SEP> s <SEP> sec.-C4Hg
<tb> <SEP> 1.9 <SEP> ./ <SEP> \, <SEP> CH3
<tb> <SEP> 1.10 <SEP> ! <SEP> ! <SEP> C2115
<tb> <SEP> 1.11 <SEP> EtOOc' <SEP> iso-CH7 <SEP> 112
<tb> <SEP> 0
<tb> <SEP> 1.12 <SEP> sec. <SEP> -C4H9
<tb> <SEP> 1.13 <SEP> .
<SEP> CH3
<tb> <SEP> 1.14 <SEP> i <SEP> j <SEP> C2H5
<tb> <SEP> 1.15 <SEP> vi <SEP> ss <SEP> iso-C3H7 <SEP> H3
<tb> <SEP> 1.16 <SEP> MeO <SEP> O <SEP> sec.-C4Hg
<tb> <SEP> 1.17 <SEP> /br <SEP> C113
<tb> <SEP> 1.18 <SEP> i <SEP> i <SEP> c2H5
<tb> <SEP> 1.19 <SEP> / <SEP> i <SEP> iso-C3H7
<tb> <SEP> 1.20 <SEP> 0 <SEP> sec.-C4He
<tb> Tabelle I (Fortsetzzmg)
EMI8.1
<tb> I
<tb> <SEP> Verb. <SEP> R <SEP> Rz <SEP> Herst.
<tb>
<SEP> Nr. <SEP> beisp.
<tb>
<SEP> 1.21 <SEP> CH3
<tb> i <SEP> 1.22 <SEP> /- <SEP> CzHs
<tb> <SEP> 1.23 <SEP> i <SEP> i <SEP> iSO'C3H7
<tb> <SEP> 1.24 <SEP> sec.-C1IIs
<tb> <SEP> 1.25 <SEP> 0 <SEP> cd3
<tb> <SEP> 1.26 <SEP> t <SEP> i <SEP> CzHs
<tb> <SEP> iso-C3117
<tb> <SEP> 1.27 <SEP> . <SEP> . <SEP> iso-C3H7
<tb> <SEP> 1.28 <SEP> O <SEP> \ <SEP> sec.-C4Hg
<tb> <SEP> 1.29 <SEP> CH3
<tb> <SEP> 1.30 <SEP> i <SEP> C2H5
<tb> <SEP> 1.31 <SEP> iso-C3H7
<tb> <SEP> 1.32 <SEP> sec.-C119
<tb> <SEP> 1.33 <SEP> | <SEP> CH3
<tb> <SEP> 1.34 <SEP> C2H5
<tb> <SEP> 1.35 <SEP> iso-C3H7
<tb> <SEP> 1.36 <SEP> ¯ <SEP> ¯ <SEP> sec.-C4Hg
<tb> For)7lulierungsbeispiele für den Wirkstoff der Formel I (% = Gewichtsprozent) Spritzpulver a) b) c) Wirkstoff aus den Tabellen 25% 50% 75% Na-Ligninsulfonat 5% 5% Na-Laurylsulfat 3% - 5% Na-Diisobutylnaphthalinsulfonat - 6%
10% Octylphenolpolyethylenglykol- - 2% - ether (7-8 Mol AeO) Hochdisperse Kieselsäure 5% 10% 10% Kaolin 62% 27%
Der Wirkstoff wird mit den Zusatzstoffen gut vermischt und in einer geeigneten Mühle gut vermahlen. Man erhält Spritzpulver, die sich mit Wasser zu Suspensionen jeder gewünschten Konzentration verdünnen lassen.
Emulsions-Konzentrat Wirkstoff aus den Tabellen 10% Octylphenolpolyethylenglykolether (4-5 Mol AeO) 3% Ca-Dodecylbenzolsulfonat 3% Ricinusölpolyglykolether (36 Mol AeO) 4% Cyclohexanon 30% Xylolgemisch 50%
Aus diesem Konzentrat können durch Verdünnen mit Wasser Emulsionen jeder gewünschten Konzentration hergestellt werden.
Stäubemittel a) b) Wirkstoff aus den Tabellen 5% 8% Talkum 95% Kaolin - 92%
Man erhält anwendungsfertige Stäubemittel, indem der Wirkstoff mit dem Träger vermischt und auf einer geeigneten Mühle vermahlen wird.
Extruder Granulat Wirkstoff aus den Tabellen 10% Na-Ligninsulfonat 2% Carboxymethylcellulose 1 % Kaolin 87%
Der Wirkstoff wird mit den Zusatzstoffen vermischt, vermahlen und mit Wasser angefeuchtet. Dieses Gemisch wird extrudiert und anschliessend im Luftstrom getrocknet.
Tabellen bzw. Boli I Ein Wirkstoff aus den Tabellen 33,0 %
Methylcellulose Q,80%
Kieselsäure hochdispers 0,80%
Mais stärke 8,40%
Methylcellulose in Wasser einrühren und quellen lassen; Kieselsäure in die Quellung einrühren und homogen suspendieren. Wirkstoff und Maisstärke mischen. In diese Mischung die wässrige Suspension einarbeiten und zu einem Teig kneten. Diese Masse durch ein Sieb (Maschenweite 12 M) granulieren und dann trocknen.
II Milchzucker krist. 22,50%
Maisstärke 17,00% mikrokrist. Cellulose 16,50%
Magnesiumstearat 1,00% Alle 4 Hilfsstoffe gut mischen
Phasen I und II mischen und zu Tabletten oder Boli verpressen.
Falls die Verbindungen der Formel I bzw. entsprechende Mittel zur Bekämpfung von endoparasitären Nematoden, Cestoden und Trematoden bei Haus- und Nutztieren, wie Rindern, Schafen, Ziegen, Katzen und Hunden, verwendet werden, können sie den Tieren sowohl als Einzeldosis wie auch wiederholt verabreicht werden, wobei die einzelnen Gaben je nach Tierart vorzugsweise zwischen 0,1 und 10 mg pro kg Körpergewicht betragen. Durch eine protrahierte Verabreichung erzielt man in manchen Fällen eine bessere Wirkung oder man kann mit geringeren Gesamtdosen auskommen. Der Wirkstoff bzw. die ihn enthaltenden Mittel können auch dem Futter oder den Tränken zugesetzt werden. Das Fertigfutter enthält die Wirkstoflkombinationen vorzugsweise in einer Konzentration von 0,005 bis 0,1 Gew.-%.
Die Mittel können in Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Pulver, Tabletten, Bolussen oder Kapseln peroral den Tieren verabreicht werden. Soweit die physikalischen und toxikologischen Eigenschaften von Lösungen oder Emulsionen dies zulassen, können die Verbindungen der Formel I bzw. die enthaltende Mittel an Tieren auch beispielsweise subcutan injiziert, intraruminal verabreicht oder mittels der Pour-on-Methode auf den Körper der Tiere appliziert werden. Ferner ist eine Verabreichung des Wirkstoffs an die Tiere auch durch Lecksteine (Salz) oder Molasse Blöcke möglich.
Biologische Beispiele B-l. Insektizide Frassgift-Wirkung bei Spodoptera littoralis
Eingetopfte Baumwollpflanzen im 5-Blatt-Stadium werden mit einer acetonisch/wässrigen Versuchslösung besprüht, die 3, 12,5 oder 50 ppm der zu prüfenden Verbindung enthält.
Nach dem Antrocknen des Belags werden die Pflanzen mit ca 30 Larven (L1-Stadium) von Spodoptera littoralis besetzt. Pro Versuchsverbindung und pro Test-Spezies verwendet man zwei Pflanzen. Der Versuch wird bei ca. 24 "C und 60% relativer Luftfeuchtigkeit durchgeführt. Auswertungen und Zwischenauswertungen auf moribunde Tiere, Wachstum und Larven und Frassschäden erfolgen nach 24 Stunden, 48 Stunden und 72 Stunden.
Verbindungen der Formeln I, erzielten bereits bei einer Wirkstoffkonzentration von 3 ppm eine vollständige Abtötung nach 24 Stunden.
B-2. Wirkung gegen pflanzenschädigende Akariden OP-sensible Tetranychus urtieae
Die Primärblätter von Bohnenpflanzen (Phaseolus vulgaris) werden 16 Stunden vor dem Versuch mit einem durch T.
urticae infestierten, aus einer Massenzucht stammenden Blattstück belegt. Die so mit allen Milben-Stadien infestierten Pflanzen werden nach Entfernung des Blattstücks mit einer Versuchslösung bis zur Tropfnässe besprüht, die 0,8 ppm der zu prüfenden Verbindung enthält. Die Temperatur in der Gewächshauskabine beträgt ca. 25 "C.
Nach sieben Tagen wird unter dem Binokular auf Pro zentsatz mobiler Stadien (Adulte und Nymphen) und auf vorhandene Eier ausgewertet.
Verbindungen der Formel I aus den Tabellen erzielten bereits bei einer Wirkstoffkonzentration von 0,8 ppm voll ständige Abtötung.
B-3. Wirkung gegen Ll-Larven von Lucilia sericata
1 ml einer wässrigen Suspension der zu prüfenden Aktiv substanz werden so mit 3 ml eines speziellen Larvenzuchtme diums bei ca. 50 "C vermischt, dass ein Homogenisat von wahlweise 100 ppm oder 10 ppm Wirkstoffgehalt entsteht. In jede Reagenzglas-Probe werden ca. 30 Lucilia-Larven (L1) eingesetzt. Nach 4 Tagen wird die Mortalitätsrate bestimmt.
Alle Verbindungen der Formel I aus den Herstellungsbeispielen erzielten mit 100 ppm eine Wirkung von 100%. Bei einer Verdünnung auf 10 ppm erzielte die Verbindung Nr.
1.6 ebenfalls noch volle Wirkung.
B-4. Akarizide Wirkung gegen Boophilus microplus (Biarra Stamm
Auf einer PVC-Platte wird waagrecht ein Klebstreifen so befestigt, das darauf 10 mit Blut vollgesogene Zecken-Weibchen von Boophilus microplus (Biarra-Stamm) nebeneinander in einer Reihe mit dem Rücken aufgeklebt werden können. Jeder Zecke wird mit einer Injektionsnadel 1 yl einer Flüssigkeit injiziert, die eine 1:1-Mischung von Polyethylenglykol und Aceton darstellt und in der eine bestimmte Wirkstoffmenge von wahlweise 1, 0,5 oder 0,1 1 pro Zecke gelöst ist. Kontrolltiere erhalten eine wirkstoffreie Injektion.
Nach der Behandlung werden die Tiere unter Normalbedingungen in einem Insektarium bei ca. 28 "C und 80% relativer Luftfeuchtigkeit gehalten, bis die Eiablage erfolgt und die Larven aus den Eiern der Kontrolltiere geschlüpft sind.
Die Aktivität einer geprüften Substanz wird mit der IR90 bestimmt, d.h. es wird jene Wirkstoffdosis ermittelt, bei der noch nach 30 Tagen 9 von 10 Zeckenweibchen (= 90%) Eier ablegen, die nicht schlupffähig sind.
Verbindungen der Formeln I aus den Tabellen erzielen eine IR90 von 0,5 llg.
B-5. Versuch an mit Nematoden (Haemonchus concortus und
Trichostrongylus colubriformis) infizierten Schafen
Der Wirkstoff wird als Suspension formuliert mit einer Magensonde oder durch Injektion in den Pansen eines Schafes gegeben, das mit Haemonchus concortus und Trychostrongylus colubriformis künstlich infiziert worden ist. Pro Dosis werden 1 bis 3 Tiere verwendet. Jedes Schaf wird nur einmal mit einer einzigen Dosis behandelt, und zwar wahlweise mit 0,5 mg oder 0,2 mg/kg Körpergewicht. Die Evaluierung erfolgt durch Vergleich der Anzahl der vor und nach Behandlung im Kot der Schafe ausgeschiedenen Wurmeier.
Gleichzeitig und gleichartig infizierte aber unbehandelte Schafe dienen als Kontrolle. Schafe, die mit einer der Verbindungen der Formeln I bei 1 mg/kg behandelt wurden, zeigten im Vergleich zu unbehandelten, aber infizierten Vergleichsgruppen keinen Nematodenbefall (komplette Reduktion der Wurmeier im Kot). Selbst bei 0,2 mg erzielte die Verbindung Nr. 1.6 noch volle Wirkung B-6. Kontaktwirkung auf Aphis craccivora
Erbsenkeimlinge, die mit sämtlichen Entwicklungsstadien der Laus infiziert sind, werden mit einer aus einem Emulsionskonzentrat hergestellten Wirkstofflösung besprüht, die wahlweise 50 ppm, 25 ppm oder 12,5 ppm Wirkstoff enthält. Nach 3 Tagen wird auf mehr als 80% tote bzw.
abgefallene Blattläuse ausgewertet. Nur bei dieser Wirkungshöhe wird ein Präparat als wirksam eingestuft.
Die Verbindungen der Formel I aus den Tabellen, wie z.B. die Verbindung Nr. 1.6 erzielten bei einer Konzentration von 12,5 ppm eine vollständige Abtötung (= 100%).
B-7. Larvizidwirkung gegen Aedes aegypti
Auf die Oberfläche von 150 ml Wasser, das sich in einem Behälter befindet, wird soviel einer 0,1 %gen acetonischen Lösung des Wirkstoffes pipettiert, dass Konzentrationen von wahlweise 10 ppm, 3,3 ppm und 1,6 ppm erhalten werden.
Nach Verdunsten des Acetons wird der Behälter mit ca.
3040 3 Tage alten Aedes-Larven beschickt. Nach 1, 2 und 5 Tagen wird die Mortalität geprüft.
Verbindungen der Formeln I aus den Tabellen bewirkten in diesem Test bei einer Konzentration von 1,6 ppm bereits nach einem Tag eine vollständige Abtötung sämtlicher Larven.
B-8. Milbizide Wirkung gegen Dermanyssus gallinae
2 bis 3 ml einer Testlösung (100, 10, 1 und 0,1 ppm Aktivsubstanz) werden in einen nach oben offenen Glasbehälter gegeben und ca. 200 Milben in unterschiedlichen Entwicklungsstadien in diesen Behälter eingesetzt. Der Glasbehälter wird mit einem Wattebausch verschlossen und 10 Minuten gleichmässig, bis zur vollständigen Benetzung der Milben geschüttelt. Danach wird der Behälter umgekehrt hingestellt, bis die überschüssige Testlösung von der Watte aufgesogen ist. Der Behälter wird erneut gekehrt und die behandelten Zecken zur Evaluierung der Wirksamkeit der Testsubstanzen drei Tage unter Laborbedingungen beobachtet, wobei die Mortalität als Massstab für Wirksamkeit herangezogen wird.
Verbindungen aus den Herstellungsbeispielen zeigen bei 100 ppm eine Wirkung von 100%.
DESCRIPTION
The present invention relates to new 13ss-0-oxacycloalkyl derivatives of milbemycins of the formula I below, the oxacycloalkyl radical of which is optionally further substituted and can have an endocyclic double bond, their preparation and their use for the preparation of compositions for controlling insects, ectoparasites and endoparasites and pesticides containing these compounds.
The compounds according to the invention are 13ss-0-oxacycloalkyl derivatives of milbemycins with the general formula I, the oxacycloalkyl radical of which is optionally further substituted and can have an endocyclic double bond
EMI2.3
wherein R1 represents hydrogen or a protecting group;
R2 represents methyl, ethyl, isopropyl or sec-butyl; and
R represents an oxacycloalkyl radical which is optionally further substituted and can have an endocyclic double bond.
OH protective groups for the substituent R1 are to be understood here and below to mean the protective functions customary in organic chemistry. These are especially acyl and silyl groups. Suitable acyl groups are, for example, the radicals R3-C (O) -, in which R3 is preferably C1-C6-alkyl, Cl-C6-haloalkyl or unsubstituted or substituted by halogen, C1-C3-alkyl, CF3 or nitro. Suitable silyl groups for R1 are the radical -Si (R4) (R5) (R6), R4, R5 and R6 preferably independently of one another being C1-C4-alkyl, benzyl or phenyl and, for example, one of the groups trimethylsilyl, tris (tert-butyl) silyl, diphenyl tert.
butylsilyl, bis (isopropyl) methylsilyl, dimethyl- (2,3-dimethyl-2-butyl) silyl, triphenylsilyl, etc. and especially tert. - Butyldimethylsilyl forms. The 5-OH group can also be present as benzyl ether or methoxy thoxymethyl ether.
Compounds in which R2. represents sec-butyl, should be counted here and in the following also to the milbemycin derivatives, although they do not fall under the usual system, but according to US Pat. No. 4,173,571 by
Avermectin derivatives are derived.
Compounds of formula I in which R1 represents a protective group can be obtained by simple, e.g. Hydrolytic cleavage of the protective function in the highly active free
Convey 5-hydroxy derivatives (Rl = H) and thus have
Intermediate character. In addition, the biological value of these compounds by the protective group in
Principle not diminished.
The substituents R 'in the 13-position always mean hydrogen in naturally occurring milemycins (R1 = H; R2 = CH3, C2H5 or isoC3H7). While milbemycins have a single bond between carbon atoms C22 and C23, avermectins in this position have either a double bond or an alcohol function.
EMI3.1
In the case of avermectins, on the other hand, there is an a-L-oleandrosyl-a-L-oleandrose residue in the 13-position as R ', which is linked to the macrolide molecule via oxygen in the a configuration. Structurally, avermectins also differ from the milbemycins by a 23-OH group or A 22s 23 double bond and usually by a substituent R2 = sec.C4Hg. The corresponding avermectin aglycones, which have an allylic 13a hydroxy group, can easily be obtained by hydrolysis of the sugar residue of the avermectins. In the avermectin derivatives of the present invention, the A 22, 23 double bond is always in a hydrogenated form.
Formula I thus represents milbemycin derivatives which have either a free OH group, a silyl or acyl group in the 5-position and which have an oxacycloalkyl radical bonded via an oxygen bond in the 13 P position, which is optionally further substituted and has an endocyclic double bond can.
In the context of the present invention, an oxacycloalkyl radical is preferably understood to mean cyclic ethers of the formula U.
EMI3.2
which are linked in the 2-position to the O atom in the 13ss position of the milbemycins; where n is the number 0 or 1; X represents 0 or (CHRlo); m represents the number 1, 2, 3, 4 or 5; R7 - Rlo independently of one another is hydrogen, halogen (fluorine, chlorine, bromine, iodine), an alkyl radical, an alkyl radical bonded via oxygen or a carboxylate radical (COO-alkyl), or an endocyclic double bond can also be present.
The term alkyl itself or as part of another substituent means, depending on the number of carbon atoms indicated, for example the following groups: methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, etc.
The following residues are possible as preferred oxacycloalkyl residues: 2-tetrahydrofuranyl-, 2-tetrahydropyranyl, 6-ethoxycarbonyl-2-tetrahydropyranyl, 6-methoxy-2-tetrahydropyranyl, 6-methyl-2-tetrahydropyranyl, 3-bromo-2-tetrahydropyranyl 2-oxacycloheptyl and 1,4-dioxan-2-yl.
An oxacycloalkyl radical can be linked to the oxygen atom in the 13ss position of the compound of structure I as an a or ss anomer. The present invention relates to both types of bindings.
The following subgroups of compounds of the formula I are particularly preferred on account of their pronounced parasiticidal and insecticidal activity: Group Ia: compounds of the formula I in which R represents an oxacycloalkyl radical of the formula U, which
EMI3.3
in the 2-position is linked to the O atom in the 1 3ss position of the milbemycins; where n is the number 0 or 1; X, O or (CHRlo) n means; m represents the number 1, 2. 3, 4 or 5;
R7-R10 independently of one another are hydrogen, halogen (fluorine, chlorine, bromine, iodine), an alkyl radical, an alkyl radical bonded via oxygen or a carboxylate radical (COO-alkyl), or else an endocyclic double bond can be present; R1 represents hydrogen or a protecting group; and R2 represents methyl, ethyl isopropyl or sec-butyl.
Group 16: Those compounds within subgroup Ia in which R1 is hydrogen.
Group Jc: compounds of the formula I within subgroup Ia, in which R1 represents the group —Si (R4) (R5) (R6), where R4, R5 and R6 independently of one another represent C1-C4-alkyl, benzyl or phenyl; and R2 represents methyl ethyl, isopropyl or sec-butyl.
Group Id: Those compounds within subgroup Ic in which R1 is trimethylsilyl, tris (tert-butyl) silyl diphenyl-tert-butylsilyl, bis (isopropyl) methylsilyl. Triphenylsilyl, dimethyl- (2,3-dimethyl-2-butyl) silyl or tert-butyldimethylsilyl; and R2 represents methyl ethyl, isopropyl or sec-butyl.
Group k: those compounds within the scope of subgroup la, in which R1 denotes an acyl group.
Flu If: Those compounds within the scope of subgroup Ia, in which R1 denotes an acetyl or benzoyl group.
Group Ig: those compounds within the scope of subgroup Ia in which U is an unsubstituted alkyl radical or an alkyl radical bonded by halogen, alkyl or oxygen, or
a carboxylate radical substituted 2-tetrahydropyranyl radical; R1 represents hydrogen or a protecting group; and R2 represents methyl, ethyl, isopropyl or sec-butyl.
Group ih: those compounds within the subgroup Ig in which R1 is hydrogen; and R2 represents methyl, ethyl, isopropyl or sec-butyl.
Group 1k: those compounds within the subgroup Ih in which R2 is ethyl.
Particularly preferred individual substances of the formula I are, for example: 1 3 P- (2-tetrahydrofuranyloxy) milbemycin A4: 13 p- (2-tetrahyropyranyloxy) milbemycin A4; 1 3ss- (6-ethoxycarbonyl-2-tetrahydropyranyloxy) milbemycin A4; 13ss- (6-methoxy-2-tetrallydropyranyloxy) milbemycin A4; 13ss- (3-bromo-2-tetrahydropyranyloxy) milbemycin A4; 13ss- (2-oxacycloheptyloxy) milbemycin A4; 13 ss- (1,4-dioxan-2-yloxy) milbemycin A4;
The present invention relates not only to the compounds of the formula I, but equally to the process for their preparation.
It was surprisingly found that by reacting a compound of formula Ia
EMI4.1
wherein
R1 represents a protecting group; and
R2 stands for methyl, ethyl, isopropyl or sec-butyl with a reactive cyclic ether introducing the radical R to the compounds of the formula I.
The process according to the invention thus offers the possibility, in the 13ss position of milbemycin or 1 3-deoxy-22,23-dihydro-avermectin-B 1-aglycone derivatives, of the oxacycloalkyl radical R defined under formula I and bound via an oxygen atom introduce and thus to get highly effective parasiticides and insecticides, which can also be used for further derivatizations.
The preparation of compounds of the formula I which carry a protective group on the oxygen atom in the 5-position represents a derivatization of the reactive 13ss hydroxy group of 13p-hydroxy-milbemycin with a suitable reagent, whereupon the R1 protective group, provided the free one 5-hydroxy compound is desired, hydrolytically cleaved.
Reagents suitable for introducing the 13ss-O-oxacycloalkyl group into compounds of the formula Ia are, for example, cyclic ethers of the formulas IIa and IIb
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wherein n, X, R7, R5 and R9 have the meaning given above; and Y represents halogen (fluorine, chlorine, bromine, iodine).
The process is generally carried out in a reaction-inert solvent or in one of the reactants involved, if these are liquid. Suitable solvents are e.g. Ethers and ethereal compounds such as dialkyl ethers (diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, anisole, etc.); halogenated hydrocarbons such as chlorobenzene, dichloromethane, ethylene chloride, chlorofuran, carbon tetrachloride, tetrachlorethylene etc., or also aromatic or aliphatic hydrocarbons such as benzene, to indole, xylenes, petroleum ether, ligroin, cyclohexane etc.
The reaction of compounds of the formula Ia with cyclic ethers of the formula IIa or IIb takes place in the presence of catalytic amounts of an acid. Examples of suitable acids are: hydrohalic acid such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, perchloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, phosphorous acid, trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, sulfonic acids such as benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, camphor-10-sulfonic acid, or polymers with sulfonic acid groups, such as sulfonic acid groups, such as Dowex, as well as Lewis acids such as BF3, All3, ZnCl2, SnC14 etc., in particular BF3 as ethereate. Benzene sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and camphor-l 0-sulfonic acid are particularly preferred.
According to a further variant, the compounds of the formula I can also be reacted with the building blocks of the formula IIb in the presence of a silver salt, such as Ag2O, Ag2CO3, CF3COO Ag or Ag104, by reacting the 13ss-hydroxy-mite mycins of the formula Ia; a mercury salt such as Hg2CN or HgO; or a lead salt such as Pb (ClO4) 2 as a condensing agent.
The temperature range is from 20 "C to +80" C, preferably at 0 to +30 "C.
After the condensation reaction has taken place, the silyl protective group is expediently treated by treating the compound of the formula I with a dilute acid, e.g. with 1 percent p-Toluenesulfonic acid in methanol with an aqueous HF solution in acetonitrile in the temperature range -30 "to 0" C, preferably at - 10 "or with pyridinium fluoride in pyridine.
The cyclic ether molecules of the formula IIa and IIb are known or can be prepared analogously to the known representatives.
The 13ss-hydroxy compounds of the formula Ia, in which R1 represents a protective group, can be prepared from compounds of the formula III by reaction with pyridinium dichromate [PDC = (Pyr) 2Cr207]. One works in dimethylformamide (DMF) at temperatures between approx.
- 10 "and +60" C. The compounds of formula III, wherein R and R2 have the meaning given for formula I are from Europ. Publication EP 0147 852 become known.
EMI4.3
The compounds of the formula I are particularly suitable for controlling pests on animals and plants, including animal parasitic ectoparasites. Under the Acarina order, the latter include in particular pests from the families Ixodidae, Dermanyssidae, Sarcoptidae, Psoroptidae; the Mallophaga orders; Siphonaptera, Anoplura (e.g. family of the Haemotopinidae); under the order Diptera in particular pests of the families Muscidae, Calliphoridae, Oestridae, Tabanidae, Hippoboscidae, Gastrophilidae.
The compounds I can also be used against hygiene pests, in particular the Diptera orders with the families Sarcophagidae, Anophilidae, Culicidae; the order Orthoptera, the order Dictyoptera (e.g. family Blattidae) and the order Hymenoptera (e.g. family Formicidae).
The compounds I also have a long-term activity in parasitic mites and insects. In spider mites of the order Acarina they are effective against eggs, nymphs and adults of Tetranychidae (Tetranychus spp.
and Panonychus spp.).
They are highly active in the sucking insects of the order Homoptera, especially against pests of the families Aphididae, Delphacidae, Cicadellidae, Psyllidae, Loccidae, Diaspididae and Eriophydidae (e.g. the rust mite on citrus fruits): The orders Hemiptera; Heteroptera and thysanoptera; as well as the herbivorous insects of the order Lepidoptera; Coleoptera; Diptera and Orthoptera.
They are also suitable as soil insecticides against pests in the soil.
The compounds of the formula I are therefore active against all developmental stages of sucking and feeding insects on crops such as cereals, cotton, rice, corn, soybeans, potatoes, vegetables, fruits, tobacco, hops, citrus, avocados and others.
The compounds of formula I are also active against plant nematodes of the species Meloidogyne, Heterodera, Pratylenchus, Ditylenchus, Radopholus, Rizoglyphus and others.
However, the compounds are particularly active against helminths, among which the endoparasitic nematodes can be the cause of serious diseases in mammals and poultry, e.g. on sheep, pigs, goats, cattle, horses, donkeys, dogs, cats, guinea pigs, ornamental birds. Typical nematodes of this indication are: Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostonum, Oesophagostonum, Charbertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridaria, Anascidaria, Oxaridaria, Oxaridaria, Oxaridaria, Oxaridaria, Oxaria, Anascidaria, Oxaria, Anascidaria, Oxaria, Anascidaria, Oxaria, Anascidaria, Oxaria, Anisacidaria, Anisacidaria, Anisacidaria, Anisacidaria, Anisacidaria, Anisacidaria, Anisacidaria, Anacidaria, Anacidaria, Anacidaria, Anacidaria, Anacidaria, Anacidaria, Anacidaria, Anacidaria, Anacidaria, Anacidaria, Anacidaria, Paracidia. The particular advantage of the compounds of the formula is their activity against those parasites which are resistant to active substances based on benzimidazole.
Certain species of the species Nematodirus, Cooperia and Esophagostomum attack the intestinal tract of the host animal, while others of the species Haemonchus and Ostertagia parasitize in the stomach and those of the species Dictyocaulus in the lung tissue. Parasites from the Filariidae and Seta nidae families can be found in the internal cell tissue and organs, e.g. the heart, blood vessels, lymphatic vessels and subcutaneous tissue. The dog's heartworm, Dirofilaria immitis, is particularly worth mentioning here. The compounds of formula I are highly effective against these parasites.
They are also suitable for controlling human pathogenic parasites, among which typical representatives of the species Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris and Enterobius are found in the digestive tract. The compounds of the present invention are also active against parasites of the species Wuchereria, Brugia, Onchocerca and Loa from the
Family of the Filariidae, which occur in blood, tissue and various organs, also against Dracunculus and
Parasites of the species Strongyloides and Trichinella, which specifically infect the gastrointestinal canal.
The compounds of formula I are unchanged
Form or preferably used together with the auxiliaries customary in formulation technology and are therefore e.g. to emulsion concentrates, directly sprayable or dilutable solutions, diluted emulsions, wettable powders, soluble powders, dusts, granules, also encapsulations in e.g. polymeric materials processed in a known manner. The application methods, such as spraying, atomizing, dusting, scattering or pouring, are selected in the same way as the type of agent, in accordance with the desired objectives and the given conditions.
The compounds of the formula I are used in warm-blooded animals in amounts of from 0.01 to 10 mg / kg of body weight, over closed cultivated areas, in pens, stables or other rooms in amounts of 10 g to 1000 g per hectare.
The formulations, i.e. the agents, preparations or compositions containing the active ingredient of formula I are prepared in a known manner, e.g. by intimately mixing and / or grinding the active ingredients with extenders, such as with solvents, solid carriers, and optionally surface-active compounds (surfactants).
Possible solvents are: Aromatic hydrocarbons, preferably fractions C8 to Cl2, such as Xylene mixtures or substituted naphthalene, phthalic acid esters such as dibutyl or dioctyl phthalate, aliphatic hydrocarbons such as cyclohexane or paraffins, alcohols and glycols and their ethers and esters such as ethanol, ethylene glycol, ethylene glycol monomethyl or ethyl ether, ketones such as cyclohexanone, strongly polar solvents such as N-methyl -2-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide, and optionally epoxidized vegetable oils, such as epoxidized coconut oil or soybean oil; or water.
As solid carriers, e.g. For dust and dispersible powders, natural rock powder is usually used, such as calcite. Talc, kaolin, montmorillonite or attapulgite. To improve the physical properties, highly disperse silica or highly disperse absorbent polymers can also be added. As granular, adsorptive granulate carriers come porous types such as Pumice stone, broken brick, sepiolite or bentonite, as non-sorptive carrier materials e.g. Calcite or sand in question. In addition, a large number of pregranulated materials of inorganic or organic nature can be used, in particular dolomite or shredded plant residues.
Depending on the nature of the active ingredient to be formulated, nonionic, cationic and / or anionic surfactants with good emulsifying, dispersing and wetting properties are suitable as surface-active compounds. Surfactants are also to be understood as mixtures of surfactants.
Suitable anionic surfactants can be both so-called water-soluble soaps and water-soluble synthetic surface-active compounds.
The soaps are the alkali, alkaline earth or optionally substituted ammonium salts of higher fatty acids (C1O - C22), e.g. the Na or K salts of oleic or stearic acid, or of natural fatty acid mixtures, e.g. can be obtained from coconut or tallow oil. The fatty acid methyl taurine salts should also be mentioned.
However, so-called synthetic surfactants are used more frequently, in particular fatty sulfonates, fatty sulfates, sulfonated benzimidazole derivatives or alkylarylsulfonates.
The fatty sulfonates or sulfates are usually present as alkali, alkaline earth or optionally substituted ammonium salts and have an alkyl radical with 8 to 22 C atoms, alkyl also including the alkyl part of acyl radicals, e.g. the Na or Ca salt of Ligninsulfonsäu re, the dodecylsulfuric acid ester or a fatty alcohol sulfate mixture made from natural fatty acids.
This subheading also includes the salts of sulfuric acid esters and
Sulfonic acids of fatty alcohol-ethylene oxide adducts. The sulfonated benzimidazole derivatives preferably contain 2-sulfonic acid groups and a fatty acid residue with 8 to 22 carbon atoms. Alkylarylsulfonates are e.g. the sodium, calcium or triethanolamine salts of dodecylbenzenesulfonic acid, dibutylnaphthalenesulfonic acid or a naphthalenesulfonic acid-formaldehyde condensation product.
Corresponding phosphates such as e.g.
Salts of the phosphoric acid ester of a p-nonylphenol- (4-14) - ethylene oxide adduct or phospholipids in question.
The surfactants commonly used in formulation technology include described in the following publication: Mc Cutcheon's Detergents and Emulsifiers Annual
Mc Publishing Corp., Ridgewood, New Jersey, 1985.
The pesticidal preparations generally contain 0.01 to 95%, in particular 0.1 to 80%, active ingredient of the formula I, 5 to 99.99% of a solid or liquid additive and 0 to 25%, in particular 0.1 to 25 %, a surfactant.
While concentrated agents are preferred as a commercial product, the end user generally uses diluted agents with an active ingredient content of 1-10,000 ppm.
Another subject of the present invention therefore relates to pesticides which, in addition to conventional carriers and / or distributing agents, comprise a compound of the formula I as at least one active ingredient.
The agents can also contain other additives such as stabilizers, defoamers, viscosity regulators, binders, adhesives and fertilizers or other active ingredients to achieve special effects.
Production examples Production of starting and intermediate products
Example A1 Preparation of 5-0-tert-butyldimethylsilyl-13ss-hydroxy-mil-bemycin D and of 13ss-hydroxy-milbemycin D (Formula Ia)
A solution consisting of 286 mg (0.41 mmol) 5-O-tert.
Butyldimethylsilyl-15-hydroxy-14-milbemycin D and 209 mg (0.56 mmol) pyridinium dichromate (PDC) in 3 ml dimethylformamide (DMF) is 30 min. stirred at room temperature. Then 1 ml of isopropanol is added, 5 min. stirred further and then diluted with 50 ml of ether.
After another 10 min. the mixture is filtered through silica gel and concentrated. Chromatography of the crude product on 20 g of silica gel (ether / hexane 1: 2) gives 165 mg (57%) of 5-O-t-butyldimethylsilyl-13 ss-hydroxy-milbemycin D.
H-NMR (300 MHz; CDCl3; TMS):
1.59 ppm (br. S) (C14CH3)
3.70 ppm (d; J = 10 Hz) (C13H).
105 mg (0.153 mmol) of the compound thus obtained are stirred with 1 ml of a 1% solution of p-toluenesulfonic acid in methanol for 1 hour at room temperature.
The mixture is diluted with 20 ml of ether, filtered through silica gel, concentrated, and the residue is about 10 g
Chromatographed silica gel (acetone / dichloromethane 1: 4), 73 mg (83%) of 13ss-hydroxy-milbemycin D being obtained.
H-NMR (300 MHz; Cd13; TMS):
1.58 ppm (br. S) (C14CH3)
3.71 ppm (d; J = 10 Hz) (C13H).
Example A2 Preparation of 5-O-tert-butyldimethylsilyl-13ss-hydroxy-7nil-bemycin A4
A solution consisting of 1.06 mg (1.59 mmol) 5-0tert.Butyldimethylsilyl-15-hydroxy-A l3-'4-milbemycin A4 and 383 mg (1.02 mmol) pyridinium dichromate (PDC) in 5 ml dimethylformamide ( DMF) is 30 min. stirred at room temperature. Then 1 ml of isopropanol is added, 5 min. stirred further and then diluted with 50 ml of ether. After another 10 min. the mixture is filtered through silica gel and concentrated. After chromatographic purification of the crude product on 20 g of silica gel (ether / hexane 1: 2), 625 mg (59%) of 5-O-t-butyldimethylsilyl-13ss-hydroxy-milbemycin A4 are obtained.
IH-NMR (300 MHz; CDCl3; TMS):
0.98 ppm (t; 5 = 7 Hz) (CH3CH2)
1.95 ppm (br. S) (C14CH3)
3.69 ppm (d; J = 9 Hz) (C13H).
Preparation of end products of the formula I: Example Preparation of 13P- (2'-tetuahydropyranyloxy) milbemycin A4
To a solution of 1.6 g (2.4 mmol) of 5-O-tert-butyldi methylsilyl-13ss-hydroxymilbemycin A4 and 0.424 ml (0.393 g; 4.76 mmol) of 3,4-dihydro-2H-pyran in 20 ml of di-chloromethane is added with stirring under nitrogen at room temperature to a solution of 1.8 mg (8 cymene) (i) -campher-10-sulfonic acid in 0.18 ml of dichloromethane.
To
It is worked up in hexane for 90 minutes and extracted with 5% of the aqueous NaHCO3 solution, the organic phase is dried (MgSO4) and the crude product is chromatographed on silica gel (ether / hexane 8: 1). 2 isomers (diastereomers A + B) of 5-O-tert-butyldimethylsilyl-13ss (2'-tetrahydropyranyloxy) -milbemycin A4 are obtained.
Each isomer is treated individually with HF / pyridine / THF (4: 28: 68.5 ml) at 60 "C for 90 minutes.
It is worked up with ether and water. Chromatography on silica gel (ethyl acetate / hexane 2: 3) gives 13ss- (2 'tetrahydropyranyloxy) -milbemycin A4,
Isomer A (747 mg) 1H-NMR (300 MHz; CDC13; TMS):
3.70 ppm (d, J = 10 Hz) (C13H)
3.95 ppm (d, 5 = 6 Hz) (C6, H).
Mass spectrum (FD) m / e: 642 and isomer B (665 mg) 1H-NMR (300 MHz; CDCl3; TMS):
3.47 ppm (d, J = 10 Hz) (C13H)
3.95 ppm (d, J = 6 Hz) (C6'H)
4.60 ppm (t, 5 = 4 Hz) (C2, H)
Mass spectrum (FD) m / e: 642
Example H2
Preparation of 13 (3- (6'-ethoxycarbonyl-2'-tetrahydropyranyloxy) -milbemycin A4
To a solution of 300 mg (0.466 mmol) of 5-O-tert-butyldimethylsilyl-13ss-hydroxy-milbemycin A4 and 348 mg (2.23 µmol) of 6-ethoxycarbonyl-3,4-dihydro-2H-pyran in
15 ml dichloromethane becomes 1 mg (4.4611 mol) (+) camphor
10-sulfonic acid added.
After 24 hours at room temperature, the mixture is worked up in ether and washed with 5% of the aqueous NaHCO3 solution. The crude product is chromatographed on an HPLC (ethyl acetate / hexane 1: 6).
4 diastereomers (A, B, C, D) of 5-O-tert-butyldimethylsilyl-13P- (6'-ethoxycarbonyl-2'-tetrahydropyra nyloxy) -milbemycin A4 are obtained.
Each isomer is treated individually with HF / pyridine / THF (4:28:68,
5 ml) treated at 60 ° C for 90 minutes. It is worked up with ether and water. The chromatography on
Silica gel (ethyl acetate / hexane 2: 3) gives 13ss- (6'-ethoxycarbonyl-2'-tetrahydropyranyloxy) -milbemycin A4,
Isomer A (38 mg) 1 H NMR (300 MHz; CDC13; TMS);
3.70 ppm (d, J = 10 Hz) (C13H)
3.95 ppm (d, J = 6 Hz) (C6, H),
Isomer B (8 mg) 1 H-NMR (300 MHz; CDCl3; TMS):
3.48 ppm (d, J = 10 Hz) (C13H),
Isomeric C (10 mg) 1 H-NMR (300 MHz; CDCl3; TMS):
3.87 ppm (d, J = 10 Hz) (C13H) and
Isomeric D (31 mg) 1 H-NMR (300 MHz; CDCl3; TMS):
:
3.57 ppm (d, J = 10 Hz) (C13H).
Example H3 Preparation of 13ss- (6'-methoxy-2'-tetrahydropyranyloxy) milbemycin A4
To a solution of 300 mg (0.466 mmol) of 5-O-tert-butyldimethylsilyl-13ss-hydroxy-milbemycin A4 and 0.254 ml (254 mg, 2.23 mmol) of 6-methoxy-3,4-dihydro-2H-pyran 1 mg (4.46 mol) of (i) camphor-10-sulfonic acid is added in 10 ml of dichloromethane. After 2 hours, the mixture is worked up with diethyl ether / 5% strength aqueous NaHCO3 solution, the organic phase is dried (MgSO4) and separated by means of HPLC (ethyl acetate / hexane 1: 7). 2 diastereomers (A and B) of 5-O-tert-butyldimethylsilyl-13ss- (6'-methoxy-2'-tetrahydropyranyloxy) -milbemycin A4 are obtained.
Each isomer is treated individually with HF / pyridine / THF (4:28:68, 1 ml) at 60 C for 5 hours. It is worked up with diethyl ether and water. Chromatography on silica gel (ethyl acetate / hexane 2: 3) gives 13ss- (6'-methoxy-2'-tetrahydropyranyloxy) -milbemycin A4,
Isomeric A (60 mg) 1 H NMR (300 MHz; CDCl3; TMS):
3.44 ppm (s) (CH30)
3.76 ppm (d, J = 10 Hz) (C13H)
3.96 ppm (d, 5 = 6 Hz) (C6, H) and
Isomer B (44 mg) 1 H-NMR (300 MHz; CDCl3; TMS):
:
3.29 ppm (s) (CH30)
3.45 ppm (d, 1 = 10 Hz, C13H)
3.94 ppm (d, J = 6 Hz, C6, H)
The following representatives of the formula I can also be prepared analogously to the working methods described: Table 1
Typical representatives of compounds of formula I, wherein R is for the group
EMI7.1
R1 stands for hydrogen and R2 has the meaning given above, are: (Et = C2H5, Me = CH3)
EMI7.2
<tb> verb. <SEP> R <SEP> Rz <SEP> Mfr.
<tb>
<SEP> no. <SEP> ex.
<tb>
<SEP> 1.1 <SEP> CH3
<tb> <SEP> 1.2 <SEP> CzHs
<tb> <SEP> 1.3 <SEP>. <SEP>. <SEP> iSO'CJH7
<tb> <SEP> 1.4
<tb> <SEP> 1.5 <SEP> CH3
<tb> <SEP> 1.6 <SEP> ./ <SEP> \ <SEP> C2H5
<tb> <SEP> 1.7 <SEP>. <SEP> I
<tb> <SEP> 1.8 <SEP> O <SEP> s <SEP> sec.-C4Hg
<tb> <SEP> 1.9 <SEP> ./ <SEP> \, <SEP> CH3
<tb> <SEP> 1.10 <SEP>! <SEP>! <SEP> C2115
<tb> <SEP> 1.11 <SEP> EtOOc ' <SEP> iso-CH7 <SEP> 112
<tb> <SEP> 0
<tb> <SEP> 1.12 <SEP> sec. <SEP> -C4H9
<tb> <SEP> 1.13 <SEP>.
<SEP> CH3
<tb> <SEP> 1.14 <SEP> i <SEP> j <SEP> C2H5
<tb> <SEP> 1.15 <SEP> vi <SEP> ss <SEP> iso-C3H7 <SEP> H3
<tb> <SEP> 1.16 <SEP> MeO <SEP> O <SEP> sec.-C4Hg
<tb> <SEP> 1.17 <SEP> / br <SEP> C113
<tb> <SEP> 1.18 <SEP> i <SEP> i <SEP> c2H5
<tb> <SEP> 1.19 <SEP> / <SEP> i <SEP> iso-C3H7
<tb> <SEP> 1.20 <SEP> 0 <SEP> sec.-C4He
<tb> Table I (continued)
EMI8.1
<tb> I
<tb> <SEP> verb. <SEP> R <SEP> Rz <SEP> Mfr.
<tb>
<SEP> no. <SEP> ex.
<tb>
<SEP> 1.21 <SEP> CH3
<tb> i <SEP> 1.22 <SEP> / - <SEP> CzHs
<tb> <SEP> 1.23 <SEP> i <SEP> i <SEP> iSO'C3H7
<tb> <SEP> 1.24 <SEP> sec.-C1IIs
<tb> <SEP> 1.25 <SEP> 0 <SEP> cd3
<tb> <SEP> 1.26 <SEP> t <SEP> i <SEP> CzHs
<tb> <SEP> iso-C3117
<tb> <SEP> 1.27 <SEP>. <SEP>. <SEP> iso-C3H7
<tb> <SEP> 1.28 <SEP> O <SEP> \ <SEP> sec.-C4Hg
<tb> <SEP> 1.29 <SEP> CH3
<tb> <SEP> 1.30 <SEP> i <SEP> C2H5
<tb> <SEP> 1.31 <SEP> iso-C3H7
<tb> <SEP> 1.32 <SEP> sec.-C119
<tb> <SEP> 1.33 <SEP> | <SEP> CH3
<tb> <SEP> 1.34 <SEP> C2H5
<tb> <SEP> 1.35 <SEP> iso-C3H7
<tb> <SEP> 1.36 <SEP> ¯ <SEP> ¯ <SEP> sec.-C4Hg
<tb> For) 7ulation examples for the active ingredient of formula I (% = weight percent) wettable powder a) b) c) active ingredient from the tables 25% 50% 75% Na lignosulfonate 5% 5% Na lauryl sulfate 3% - 5% Na -Diisobutylnaphthalenesulfonate - 6%
10% octylphenol polyethylene glycol - 2% ether (7-8 mol AeO) finely divided silica 5% 10% 10% kaolin 62% 27%
The active ingredient is mixed well with the additives and ground well in a suitable mill. Spray powder is obtained which can be diluted with water to form suspensions of any desired concentration.
Emulsion concentrate Active ingredient from the tables 10% octylphenol polyethylene glycol ether (4-5 mol AeO) 3% Ca-dodecylbenzenesulfonate 3% castor oil polyglycol ether (36 mol AeO) 4% cyclohexanone 30% xylene mixture 50%
Emulsions of any desired concentration can be prepared from this concentrate by dilution with water.
Dusts a) b) Active ingredient from the tables 5% 8% talc 95% kaolin - 92%
Ready-to-use dusts are obtained by mixing the active ingredient with the carrier and grinding it in a suitable mill.
Extruder granules Active ingredient from the tables 10% Na lignin sulfonate 2% carboxymethyl cellulose 1% kaolin 87%
The active ingredient is mixed with the additives, ground and moistened with water. This mixture is extruded and then dried in an air stream.
Tables or Boli I An active ingredient from the tables 33.0%
Methyl cellulose Q, 80%
Highly disperse silica 0.80%
Corn starch 8.40%
Stir methyl cellulose in water and allow to swell; Stir the silica into the swelling and suspend homogeneously. Mix active ingredient and corn starch. Work the aqueous suspension into this mixture and knead into a dough. Granulate this mass through a sieve (mesh size 12 M) and then dry.
II milk sugar krist. 22.50%
Corn starch 17.00% microcrystals. Cellulose 16.50%
Magnesium stearate 1.00% Mix all 4 additives well
Mix phases I and II and compress to tablets or boluses.
If the compounds of the formula I or corresponding agents for controlling endoparasitic nematodes, cestodes and trematodes are used in domestic and farm animals, such as cattle, sheep, goats, cats and dogs, they can be administered to the animals both as a single dose and repeatedly are, the individual doses preferably between 0.1 and 10 mg per kg body weight, depending on the animal species. A protracted administration can achieve a better effect in some cases or you can get by with lower total doses. The active ingredient or the agents containing it can also be added to the feed or the drinkers. The finished feed preferably contains the active ingredient combinations in a concentration of 0.005 to 0.1% by weight.
The agents can be administered orally to the animals in the form of solutions, emulsions, suspensions, powders, tablets, boluses or capsules. If the physical and toxicological properties of solutions or emulsions permit this, the compounds of the formula I or the compositions comprising them can also be injected, for example, subcutaneously into animals, administered intraruminally or applied to the animal's body using the pour-on method. Furthermore, the active ingredient can also be administered to the animals by licking stones (salt) or molasses blocks.
Biological examples B-1. Insecticidal food poison effect in Spodoptera littoralis
Potted cotton plants in the 5-leaf stage are sprayed with an acetone / aqueous test solution which contains 3, 12.5 or 50 ppm of the compound to be tested.
After the covering has dried on, the plants are populated with about 30 larvae (L1 stage) of Spodoptera littoralis. Two plants are used per test compound and per test species. The test is carried out at approx. 24 "C and 60% relative air humidity. Evaluations and intermediate evaluations on moribund animals, growth and larvae and feeding damage take place after 24 hours, 48 hours and 72 hours.
Compounds of the formulas I achieved complete kill after 24 hours with an active ingredient concentration of 3 ppm.
B-2. Effect against plant-damaging acarids OP-sensitive Tetranychus urtieae
The primary leaves of bean plants (Phaseolus vulgaris) are cleaned with T.
urticae infested leaf specimen originating from mass breeding. The plants thus infested with all mite stages are sprayed with a test solution containing 0.8 ppm of the compound to be tested after the leaf piece has been removed. The temperature in the greenhouse cabin is approx. 25 "C.
After seven days, the percentage of mobile stages (adults and nymphs) and eggs present are evaluated under the binocular.
Compounds of the formula I from the tables already achieved complete killing at an active compound concentration of 0.8 ppm.
B-3. Action against Ll larvae of Lucilia sericata
1 ml of an aqueous suspension of the active substance to be tested is mixed with 3 ml of a special larvae cultivation medium at approx. 50 "C so that a homogenate of either 100 ppm or 10 ppm active substance content is formed. Approx. 30 Lucilia are added to each test tube sample - Larvae (L1) are used and the mortality rate is determined after 4 days.
All compounds of the formula I from the preparation examples achieved an activity of 100% with 100 ppm. When diluted to 10 ppm, compound no.
1.6 also fully effective.
B-4. Acaricidal activity against Boophilus microplus (Biarra strain
An adhesive tape is attached horizontally to a PVC plate so that 10 tick-soaked tick females from Boophilus microplus (Biarra strain) can be glued side by side in a row with their backs. Each tick is injected with an injection needle 1 yl of a liquid which is a 1: 1 mixture of polyethylene glycol and acetone and in which a certain amount of active ingredient of either 1, 0.5 or 0.1 1 per tick is dissolved. Control animals are given a drug-free injection.
After the treatment, the animals are kept under normal conditions in an insectarium at approx. 28 ° C. and 80% relative atmospheric humidity until the eggs are laid and the larvae have hatched from the eggs of the control animals.
The activity of a tested substance is determined with the IR90, i.e. the active substance dose is determined at which 9 out of 10 female ticks (= 90%) lay eggs after 30 days that are not capable of hatching.
Compounds of the formulas I from the tables achieve an IR90 of 0.5 llg.
B-5. Trial with nematodes (Haemonchus concortus and
Trichostrongylus colubriformis) infected sheep
The active ingredient is formulated as a suspension with a gastric tube or by injection into the rumen of a sheep that has been artificially infected with Haemonchus concortus and Trychostrongylus colubriformis. 1 to 3 animals are used per dose. Each sheep is treated only once with a single dose, either 0.5 mg or 0.2 mg / kg body weight. The evaluation is carried out by comparing the number of worm eggs excreted in the sheep's faeces before and after treatment.
Simultaneously infected but untreated sheep serve as controls. Sheep that were treated with one of the compounds of formula I at 1 mg / kg showed no nematode infestation compared to untreated but infected control groups (complete reduction of the worm eggs in the faeces). Even at 0.2 mg, compound no. 1.6 was still fully effective B-6. Contact effect on Aphis craccivora
Pea seedlings that are infected with all stages of development of the louse are sprayed with an active ingredient solution prepared from an emulsion concentrate, which optionally contains 50 ppm, 25 ppm or 12.5 ppm of active ingredient. After 3 days, more than 80% are dead or
fallen aphids evaluated. Only at this level of effectiveness is a preparation classified as effective.
The compounds of formula I from the tables, e.g. Compound No. 1.6 achieved a complete kill (= 100%) at a concentration of 12.5 ppm.
B-7. Larvicidal activity against Aedes aegypti
So much of a 0.1% gene acetone solution of the active ingredient is pipetted onto the surface of 150 ml of water, which is in a container, that concentrations of optionally 10 ppm, 3.3 ppm and 1.6 ppm are obtained.
After the acetone has evaporated, the container is
3040 3 day old Aedes larvae loaded. Mortality is checked after 1, 2 and 5 days.
Compounds of the formulas I from the tables in this test, at a concentration of 1.6 ppm, completely killed all larvae after one day.
B-8. Milbicidal activity against Dermanyssus gallinae
2 to 3 ml of a test solution (100, 10, 1 and 0.1 ppm active substance) are placed in a glass container that is open at the top and about 200 mites in different stages of development are used in this container. The glass container is closed with a cotton ball and shaken evenly for 10 minutes until the mites are completely wetted. The container is then placed upside down until the excess test solution is absorbed by the cotton wool. The container is inverted again and the treated ticks are observed for three days under laboratory conditions to evaluate the effectiveness of the test substances, the mortality being used as a yardstick for effectiveness.
Compounds from the preparation examples show an activity of 100% at 100 ppm.