JP4832645B2 - エバーメクチン誘導体 - Google Patents
エバーメクチン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4832645B2 JP4832645B2 JP2000598515A JP2000598515A JP4832645B2 JP 4832645 B2 JP4832645 B2 JP 4832645B2 JP 2000598515 A JP2000598515 A JP 2000598515A JP 2000598515 A JP2000598515 A JP 2000598515A JP 4832645 B2 JP4832645 B2 JP 4832645B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- compound
- ppm
- nmr
- cdcl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 0 CCCO[C@](CC[C@@]1(C)[C@@](C)*1)C1C(C(C)C)OC(C[C@](*)([C@@](*)C=CCC(COC2C(*)C(C)=CC3C(OC(C4)C5)=O)C23O)C(C)=CCC4OC5(*)OC(C(CI)*C)[C@@](C)**)C*1 Chemical compound CCCO[C@](CC[C@@]1(C)[C@@](C)*1)C1C(C(C)C)OC(C[C@](*)([C@@](*)C=CCC(COC2C(*)C(C)=CC3C(OC(C4)C5)=O)C23O)C(C)=CCC4OC5(*)OC(C(CI)*C)[C@@](C)**)C*1 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
本発明は、抗寄生虫活性を有するエバーメクチン誘導体に関する。
背景技術
エバーメクチンは、抗寄生虫性抗生物質でストレプトミセス エバーミチリス(Streptomyces avermitilis)が生産する抗生物質であり、主として4つの主成分(A1a、A2a、B1a、B2a)が知られており、それらの中でもエバーメクチンB1aが強い活性を示すことが知られている(特開平3−254678号公報)。
より優れた活性を有するエバーメクチン誘導体を求めて、従来から各種誘導体が合成されている。しかしながら、これらの誘導体の抗寄生虫活性は充分満足いくものとはいい難いものであった。
発明の開示
本発明の目的は、抗寄生虫活性を有するエバーメクチン誘導体を提供することにある。
本発明者らは、より高い抗寄生虫活性を有するエバーメクチン誘導体を見出すべく、エバーメクチンB1a及びエバーメクチンB2aを原料として、誘導体を種々合成した。その結果、下記の一般式(I)で表される抗寄生虫活性が高い誘導体を得ることに成功し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、一般式(I):
<式中、−X−−−−Y−は、−CH=CH−、−CH2−C(=O)−、−CH2−CH2−、又は−CH2−CH(R13)−を表し、
R1と4”位炭素原子の間の−−−−は単結合又は二重結合を表し、
R2と5位炭素原子の間の−−−−は単結合又は二重結合を表し、
1)−X−−−−Y−が−CH=CH−を表すとき、
R1と4”位炭素原子の間の−−−−は二重結合を表し、
R1は(R11)(R12)C[式中、R11は置換若しくは非置換の低級アルキル基、ホルミル基、低級アルコキシカルボニル基(該低級アルコキシカルボニルのアルキル部分は複素環基で置換されていてもよい)、−CH=N−OR3(式中、R3は水素原子又は低級アルキル基を表す)、低級アルケニルオキシカルボニル基、−CH=N−NH−CONH2、シアノ基、−COR4{式中、R4はヒドロキシル基又はN(R5)(R6)(式中、R5及びR6は隣接する窒素原子と一緒になって含窒素複素環基を形成する)を表す}、低級アルケニルオキシカルボニル基で置換されたビニル基、−CO−S−CH2−CH2−NH−CO−RX(式中、RXは低級アルキル基を表す)、又は−CH=CH−COOHを表し、R12は水素原子を表すが、R11がシアノ基を表すときにはR12は水素原子又は低級アルキル基を表す]を表し、R2と5位炭素原子の間の−−−−が単結合であるときにR2はヒドロキシル基、低級アルコキシル基又はトリ低級アルキルシリルオキシ基を表し、R2と5位炭素原子の間の−−−−が二重結合であるときにR2は5位の炭素原子と一緒になってカルボニル基又はヒドロキシム基{−C(=NOH)}を形成し、
2)−X−−−−Y−が−CH2−C(=O)−を表すとき、
R1と4”位炭素原子の間の−−−−は二重結合を表し、
R1は(R11a)(R12a)C[式中、R11aは低級アルコキシカルボニル基(該低級アルコキシカルボニルのアルキル部分は複素環基で置換されていてもよい)又は−COOCH2CH=CH2を表し、R12aは水素原子を表す]を表し、R2と5位炭素原子の間の−−−−は単結合を表し、R2はヒドロキシル基、低級アルコキシル基又はトリ低級アルキルシリルオキシ基を表し、
3)−X−−−−Y−が−CH2−CH2−を表すとき、
R1は(R11b)(R12b)C[式中、R11bはシアノ基、カルボキシル基、又は低級アルケニルオキシカルボニル基を表し、R12bは水素原子を表す]を表すか、あるいはR1と4”位炭素原子の間の−−−−が単結合である場合には、R1はカルボキシメチル基又はシアノメチル基を表してもよく、R2と5位炭素原子の間の−−−−は単結合を表し、R2はヒドロキシル基、低級アルコキシル基又はトリ低級アルキルシリルオキシ基を表し、
4)−X−−−−Yが−CH2−CH(R13)−を表すとき、
R1と4”位炭素原子の間の−−−−は二重結合を表し、
R1は(R11c)(R12c)C[式中、R11cはシアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基又は低級アルケニルオキシカルボニル基を表し、R12cは水素原子を表す]を表し、R13はヒドロキシル基又は低級アルキルカルボニルオキシ基を表し、R2と5位炭素原子の間の−−−−は単結合を表し、R2はヒドロキシル基、低級アルコキシル基又はトリ低級アルキルシリルオキシ基を表す>
で表される化合物又はその塩を提供するものである。
本発明の一般式(I)において、−X−−−−Y−が−CH=CH−である化合物又はその塩が好ましい。
さらに、本発明の一般式(I)において、−X−−−−Y−が−CH=CH−を表し、R11が置換若しくは非置換の低級アルキル基、シアノ基、又は−COR4(式中、R4は前記と同義である)である化合物又はその塩が好ましい。
また本発明の一般式(I)において、R2がヒドロキシル基又はトリ低級アルキルシリルオキシ基である化合物又はその塩が好ましい。
本発明の一般式(I)において、−X−−−−Y−が−CH2−CH2−である化合物又はその塩が好ましい。中でもR11bがシアノ基又はカルボキシル基である化合物又はその塩が好ましい。
別の観点からは、本発明により上記の一般式(I)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む医薬が提供される。この医薬は、ヒトを含む哺乳類動物に対して抗寄生虫剤として投与することができる。
さらに別の観点からは、上記医薬の製造のための上記の一般式(I)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の使用、及び寄生虫症の治療方法であって、上記の一般式(I)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の治療有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が本発明により提供される。
発明を実施するための最良の形態
以下、一般式(I)で表される化合物を化合物(I)という。他の式番号の化合物についても同様である。
本発明の化合物(I)において、−X−−−−Y−は、−CH=CH−、−CH2−C(=O)−、−CH2−CH2−、又は−CH2−CH(R13)−を表す(これらの式中、左側の炭素原子がXを表す)。
本発明の化合物(I)において、−X−−−−Y−が−CH=CH−を表し、かつR2と5位炭素原子の間の−−−−が単結合であるときにR2がヒドロキシル基又はトリ低級アルキルシリルオキシ基である化合物を化合物(Ia)といい、−X−−−−Y−が−CH=CH−を表し、かつR2が5位の炭素原子と一緒になってカルボニル基又はヒドロキシム基を形成する化合物を化合物(Ic)という。
本発明の化合物(I)において、−X−−−−Y−が−CH2−C(=O)−を表し、R2と5位炭素原子の間の−−−−が単結合を表し、R2がヒドロキシル基又はトリ低級アルキルシリルオキシ基である化合物を化合物(Ib)という。
本発明の化合物(I)において、−X−−−−Y−が−CH2−CH2−を表し、R2と5位炭素原子の間の−−−−が単結合を表し、R2はヒドロキシル基又はトリ低級アルキルシリルオキシ基である化合物を特に「イベルメクチン誘導体」と呼ぶ場合がある。また、本明細書においては、上記イベルメクチン誘導体を含めて「エバーメクチン誘導体」と呼ぶ。
本発明の化合物(I)において、−X−−−−Y−が−CH2−CH(R13)−(R13はヒドロキシル基又は低級アルキルカルボニルオキシ基を表す)を表し、R2と5位炭素原子の間の−−−−が単結合を表し、R2がヒドロキシル基又はトリ低級アルキルシリルオキシ基である化合物を化合物(Id)と呼ぶ場合がある。
化合物(I)の各基の定義において、低級アルキル基は、炭素数1〜8の直鎖状、分岐状、環状、又はそれらの組み合わせのいずれでもよく、好ましくは炭素数1〜8の直鎖状又は分岐状のアルキル基である。低級アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、又はオクチル基等を挙げることができる。低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシル基、低級アルキルカルボニルオキシ基又はトリ低級アルキルシリルオキシ基等の低級アルキル部分を有する官能基における低級アルキル部分についても、特に言及しない場合には前記の低級アルキル基と同義である。なお、トリ低級アルキルシリルオキシ基における各低級アルキル部分は、同一であっても異なっていてもよい。
低級アルケニルオキシカルボニル基における低級アルケニル部分としては、炭素数2〜6の直鎖状又は分岐状のアルケニル基を挙げることができ、例えば、ビニル基、アリル基、メタクリル基、ブテニル基、ペンテニル基、又はヘキセニル基等が包含される。アルケニル基に存在する二重結合の個数は特に限定されないが、好ましくは1個である。
複素環基は、芳香族複素環基又は脂肪族複素環基のいずれでもよい。芳香族複素環基としては、例えば5員又は6員の単環性芳香族複素環基(該単環性芳香族複素環基は、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を少なくとも1つ含む)が挙げられ、より具体的には、例えば、ピリジル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、又はオキサゾリル基等が包含される。脂肪族複素環基としては、例えば5員又は6員の単環性脂肪族複素環基(該単環性脂肪族複素環基は、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を少なくとも1つ含む)が挙げられ、より具体的には、例えば、ピロリジニル基、テトラヒドロフリル基、又はテトラヒドロピラニル基等が挙げられる。
隣接する窒素原子と一緒になって形成される含窒素複素環基には、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ピペリジノ基、1−ピペラジニル基、又は1−ピロリジニル基等が包含される。
置換アルキル上の置換基の種類及び個数は特に限定されないが、好ましくは1〜3個のヒドロキシル基、ハロゲン原子(本明細書において「ハロゲン原子」という場合には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子のいずれでもよい)、アミノ基、ヒドロキシアミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、モノ低級アルコキシアミノ基、アルカノイルアミノ基、アジド基、複素環基(複素環基としては前記複素環基及び隣接する窒素原子と一緒になって形成される含窒素複素環基で例示された基が挙げられる)、低級アルカノイルオキシ基、複素環カルボニルオキシ基(複素環−C(=O)−O−:複素環部分は前記複素環基と同義であり、複素環部分はハロゲン原子又は低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい)、又は複素環オキシ基(テトラヒドロピラニルオキシ基等)などが包含される。
置換低級アルキル上の置換基の定義において、モノ低級アルキルアミノ基、モノ低級アルコキシアミノ基、アルカノイルアミノ基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルコキシカルボニル基の低級アルキル部分は、前記低級アルキル基と同義である。
化合物(I)の塩としては、酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、又は有機アミン付加塩等が包含される。酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、又はクエン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、又は亜鉛塩等が挙げられ、アンモニウム塩としては、アンモニウム又はテトラメチルアンモニウム等の塩が挙げられ、有機アミン付加塩としては、モルホリン又はピペリジン等の付加塩が挙げられる。本発明の医薬の有効成分として化合物(I)の塩を用いる場合には、生理学的に許容される塩を用いることが望ましい。
次に化合物(I)の製造方法について説明する。
本発明で開示されるエバーメクチン誘導体の原料となるエバーメクチンB1a及びエバーメクチンB2aはストレプトミセス エバーミチリス(Streptomyces avermitilis)の培養物から採取される化合物であって、公知化合物である(特開平3−74397号公報、特開平3−254678号公報、米国特許第5,206,155号明細書等)。
本発明において、化合物(Ia)を合成する際の原料である5−O−トリ低級アルキルシリル−4”−オキソエバーメクチンB1a(化合物(IIa))は、エバーメクチンB1aを原料として用い、特公平6−33273号公報に記載の方法又はそれに準じた方法により合成することができる。具体的には、エバーメクチンB1aの5位の水酸基をトリ低級アルキルシリル化した後に、4”位水酸基の酸化を行うことにより原料物質である化合物(IIa)を得ることができる。特公平6−33273号公報に記載の方法以外の酸化方法の例としては、酢酸イソプロピル中での、フェニルジクロロホスフェート(PhOPOCl2)/トリエチルアミン(TEA)/ジメチルスルホキシド(DMSO)による酸化、塩化メチレン中での、モレキュラシーブス4A(MS4A)共存下でのテトラプロピルアンモニウムパールテネート(Pr4NRuO4)/4−メチルモルホリンN−オキシド(NMO)による酸化、又はジメチルスルホキシド(DMSO)中での三酸化硫黄/ピリジン錯体による酸化等を挙げることができる。
また、化合物(Ib)を合成する際の原料である5−O−トリ低級アルキルシリル−4”,23−ジオキソエバーメクチンB2a(化合物(IIb))は、エバーメクチンB2aを原料として用い、特開平3−74397号公報に記載の方法又はそれに準じた方法により、5−O−トリ低級アルキルシリルエバーメクチンB2aを得た後に、23位及び4”位を酸化することにより得ることができる。
なお、下記に示した製造法において、定義した基が実施方法の条件下で変化するか、又は方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入及び脱離方法〔例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、グリーン(T.W.Greene)著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド(John Wiley&Sons Inc.)(1981年)参照〕等を用いることにより、目的化合物を得ることができる。
製造法1
化合物(I)において、−X−−−−Y−が−CH=CH−又は−CH2−C(=O)−であり、R1が複素環基で置換されていてもよい低級アルコキシカルボニルメチリデン基、低級アルケニルオキシカルボニルメチリデン基、又はシアノメチリデン基であり、かつR2がトリ低級アルキルシリルオキシ基である化合物(化合物(IIIa)及び化合物(IIIb))は、次の工程に従い製造することができる。
(式中、R11aはR11の定義中、複素環基で置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基、低級アルケニルオキシカルボニル基、又はシアノ基を表し、R2aはR2の定義中、トリ低級アルキルシリルオキシ基を表し、−X1 −− −−Y1−は−CH=CH−又は−CH2−C(=O)−を表す)
化合物(IIa)又は化合物(IIb)を不活性溶媒中、1〜10当量の(RO)2P(O)CH2R11a(式中、Rは前記と同義の低級アルキル基を表し、R11aは前記と同義である)で表される化合物(IV)と、1〜10当量の塩基共存下、−78℃〜使用した溶媒の沸点間の温度で、1分間〜24時間反応させて、化合物(IIIa)又は化合物(IIIb)を得ることができる。
不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、エーテル、ベンゼン、又はトルエン等を単独又は混合して用いることができ、塩基としては、tert−ブトキシカリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムヘキサメチルジシラザン、又はリチウムジイソプロピルアミド等を挙げることができる。
後記の製造法4で得られる−X−−−−Y−が−CH=CH−であり、R11がカルボキシル基であり、かつR2がトリ低級アルキルシリルオキシ基である化合物(化合物(VIIa))を原料として用い、−X−−−−Y−が−CH=CH−であり、R11が複素環基で置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基であり、かつR2がトリ低級アルキルシリルオキシ基である化合物(化合物(IIIa))を製造することもできる。
反応は不活性溶媒中、対応する複素環基で置換されていてもよい低級アルコール、または対応する複素環基で置換されていてもよい低級アルコールのエステルと化合物(VIIa)とを、塩基の存在下または非存在下で、0℃〜用いる溶媒の沸点間の温度で1分間〜3日間反応させることで製造することができる。
不活性溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、tert−ブタノール等の低級アルコール、テトラヒドロフラン、エーテル、クロロホルム、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン等が用いられる。対応する複素環基で置換されていてもよい低級アルコール、または対応する複素環基で置換されていてもよい低級アルコールのエステルを上記の不活性溶媒として用いてもよい。
塩基としては、N−エチルジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン等を用いることができる。
製造法2
化合物(I)において、−X−−−−Y−が−CH=CH−であり、R11がヒドロキシメチル基であり、かつR2がトリ低級アルキルシリルオキシ基である化合物(化合物(Va))は、次の工程に従い製造することができる。
(式中、R11a1はR1aの定義中、複素環基で置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基又は低級アルケニルオキシカルボニル基を表し、−X1a −−−−Y1a−は−CH=CH−を表し、R2aは前記と同義である)
製造法1で得られる化合物のうち、R11aが複素環基で置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基又は低級アルケニルオキシカルボニル基であり、−X1 −−−−Y1−が−CH=CH−である化合物{化合物(IIIa1)}を不活性溶媒中、1当量〜過剰量の還元剤で、−78℃〜用いる溶媒の沸点間で1分間〜24時間処理して、化合物(Va)を得ることができる。
不活性溶媒としてはメタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、エーテル、ベンゼン、トルエン、ピリジン、ヘキサン、塩化メチレン、又はクロロホルム、又は1,2−ジクロロエタン等を単独又は混合して用いることができ、還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、又は水素化ジイソブチルアルミニウム等が挙げられる。
上記で得られたR11がヒドロキシメチル基の化合物を、不活性溶媒中でハロゲン化剤で、塩基共存下または非共存下で−78℃〜使用した溶媒の沸点間の温度で、1分間〜24時間処理して、R11がハロメチル基である化合物を製造することができる。
不活性溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、エーテル、テトラヒドロフラン等を単独又は混合して用いることができ、ハロゲン化剤としては、p−トルエンスルホニルクロリド、塩化チオニル、臭化チオニル等を用いることができる。塩基としては、N−エチルジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン等を用いることができる。
さらにR11がハロメチル基である化合物を、不活性溶媒中でアジ化剤と、−78℃〜使用した溶媒の沸点間の温度で、1分間〜24時間反応させて常法により還元することでR11がアミノメチル基である化合物を製造することができる。
アジ化剤としては、ナトリウムアジド、カリウムアジド等を用いることができる。
不活性溶媒としてはエーテル、テトラヒドロフラン等が単独又は混合して用いられる。
製造法3
化合物(I)において、−X−−−−Y−が−CH=CH−であり、R11がホルミル基であり、かつR2がトリ低級アルキルシリルオキシ基である化合物(化合物(VIa))は、次の工程に従い製造することができる。
(式中、R2a及び−X1a −−−−Y1a−は前記と同義である)
製造法2で得られる化合物(Va)を、不活性溶媒中、1当量〜過剰量の酸化剤で、−78℃〜用いる溶媒の沸点間で1分間〜24時間処理して、化合物(VIa)を得ることができる。
不活性溶媒としては水、テトラヒドロフラン、エーテル、ベンゼン、ヘキサン、塩化メチレン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、又はtert−ブタノール等を単独又は混合して用いることができ、酸化剤としてはピリジニウムクロロクロメート、ピリジニウムジクロメート、二酸化マンガン、又は過マンガン酸カリウム等が挙げられる。
また、製造法2で原料として用いられる化合物(IIIa1)の複素環基で置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基又は低級アルケニルオキシカルボニル基を還元する際の還元反応条件を調節することにより、複素環基で置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基又は低級アルケニルオキシカルボニル基がホルミル基に変換された化合物(VIa)を得ることもできる。化合物(IIIa1)を還元して、化合物(VIa)を得る場合の反応溶媒、還元剤、還元剤当量、反応時間及び反応温度としては製造法2で例示されたものが挙げられる。
上記で得られたR11がホルミル基である化合物をWittig反応に付することにより、R11がビニル基又は置換ビニル基である化合物(例えばR11が−CH=CH−COOHである化合物)を製造することができる。
Wittig反応で用いられる溶媒、反応温度、試薬の当量数、反応時間等は製造法1に記載されたものと同様である。
製造法4
化合物(I)において、−X−−−−Y−が−CH=CH−であり、R11がカルボキシル基であり、かつR2がトリ低級アルキルシリルオキシ基である化合物(化合物(VIIa)は、次の工程に従い製造することができる。
(式中、R2a及び−X1a −−−−Y1a−は前記と同義である)
製造法2で得られる化合物(Va)を、不活性溶媒中、1当量〜過剰量の酸化剤で、−78℃〜用いる溶媒の沸点間で1分間〜24時間処理して化合物(VIIa)を得ることができる。不活性溶媒としては水、テトラヒドロフラン、エーテル、ベンゼン、ヘキサン、クロロホルム、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン、又はtert−ブタノール等を単独又は混合して用いることができ、酸化剤としては、ピリジニウムジクロメート、ピリジニウムクロロクロメート、ジョーンズ試薬、三酸化クロム、又は過マンガン酸カリウム等が挙げられる。
化合物(Va)から化合物(VIIa)を製造する方法に準じて、製造法3で得られる化合物(VIa)のホルミル基を酸化することで化合物(VIIa)を得ることもできる。
製造法1で得られる化合物(IIIa)を不活性溶媒中で、1当量〜過剰量の酸又は塩基共存下に加水分解することで化合物(VIIa)を得ることもできる。不活性溶媒としてはメタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、エーテル、又はアセトニトリル等が挙げられる。酸としては、塩酸、硫酸、又は硝酸等が挙げられ、塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、又は水酸化リチウム等が挙げられる。
製造法1で得られる化合物(IIIa)のうち、R11aが低級アルケニルオキシカルボニル基である化合物を、不活性溶媒中、1当量〜過剰量の還元剤でパラジウム触媒存在下、−78℃〜用いた溶媒の沸点間で1分間〜24時間処理して、化合物(VIIa)を得ることもできる。不活性溶媒としては、メタノール又はエタノール等が挙げられ、還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、蟻酸、又はヒドラジン等が挙げられ、パラジウム触媒としては、テトラキストリフェニルホスホノパラジウム等が挙げられる。
上記で得られたR11がカルボキシル基である化合物をさらにHS−CH2−CH2−NH−CO−RX(RXは前記と同義である)と反応させることによって、R11が−CO−S−CH2−CH2−NH−CO−RX(RXは前記と同義である)である化合物を製造することができる。
R11がカルボキシル基である化合物から、R11が−CO−S−CH2−CH2−NH−CO−RX(RXは前記と同義である)である化合物を製造する場合には通常、縮合剤および塩基を共存させて反応を行う。
R11がカルボキシル基である化合物から、R11が−CO−S−CH2−CH2−NH−CO−RX(RXは前記と同義である)である化合物を製造する場合に用いられる溶媒および塩基としては、後記の製造法9において化合物(VIIa)と化合物(XV)を反応させる場合の不活性溶媒および塩基が挙げられる。縮合剤としては、後記の製造法9において化合物(VIIa)と化合物(XV)を反応させる場合の縮合剤の他に、ベンゾトリアゾ−1−イロキシトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート等を用いることができる。
R11がカルボキシル基である化合物から、R11が−CO−S−CH2−CH2−NH−CO−RX(RXは前記と同義である)である化合物を製造する場合の反応時間、反応温度、試薬の当量数等は、後記の製造法9において化合物(VIIa)と化合物(XV)を反応させる場合に準じる。
製造法5
化合物(I)において、−X−−−−Y−が−CH=CH−であり、R11が低級アルカノイルオキシメチル基又は複素環カルボニルオキシメチル基(複素環−C(=O)−O−CH2−:該複素環部分は前記複素環基と同義であり、ハロゲン原子又は低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい)であり、かつR2がトリ低級アルキルシリルオキシ基である化合物(化合物(IXa))は以下の製造法で得ることができる。
(式中、R7は低級アルキル又は複素環基(該複素環基は、ハロゲン原子又は低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい)を表し、R2a及び−X1a −−−−Y1a−は前記と同義である。R7の定義における低級アルキル基、複素環基、ハロゲン原子及び低級アルコキシカルボニル基は、それぞれ前記と同義である。)
製造法2で得られる化合物(Va)を不活性溶媒中、1当量〜過剰量のR7COCl(式中、R7は前記と同義である)で表される化合物(VIIIa)と1当量〜過剰量の塩基存在下又は非存在下で−78℃〜用いる溶媒の沸点間で1分間〜24時間反応させて、化合物(IXa)を得ることができる。不活性溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン、又はピリジン等が挙げられ、塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、又はジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
化合物(Va)を不活性溶媒中、1当量〜過剰量の(R7CO)2O(式中、R7は前記と同義である)で表される化合物(VIIIb)と1当量〜過剰量の塩基存在下又は非存在下で−78℃〜用いる溶媒の沸点間で1分間〜24時間反応させることで目的の化合物(IXa)を得ることもできる。用いられる不活性溶媒及び塩基としては、化合物(Va)に化合物(VIIIa)を反応させる際と同様のものが挙げられる。
化合物(Va)を不活性溶媒中、1当量〜過剰量のR7COOH(式中、R7は前記と同義である)で表される化合物(VIIIc)と、1当量〜過剰量の塩基存在下又は非存在下で、1当量〜過剰量の縮合剤の存在下、−78℃〜用いる溶媒の沸点間で1分間〜24時間反応させることで目的の化合物(IXa)を得ることもできる。不活性溶媒及び塩基としては化合物(Va)に化合物(VIIIa)を反応させる際と同様のものが挙げられる。縮合剤としては、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(WSCI)塩酸塩、1,3−ジシクロカルボジイミド等が挙げられる。
製造法6
化合物(I)において、−X−−−−Y−が−CH=CH−であり、R11が−CH=N−OR3(式中、R3は前記と同義である)又は−CH=N−NH−CONH2であり、かつR2がトリ低級アルキルシリルオキシ基である化合物(化合物(XIa))は製造法3で得られる化合物(VIa)を原料として、以下の方法で得ることができる。
{式中、R9はOR3(式中、R3は前記と同義である)又はNH−CONH2を表し、R2a及び−X1a −−−−Y1a−は前記と同義である}
化合物(VIa)を不活性溶媒中、1当量〜過剰量の塩基の存在下又は非存在下、1当量〜過剰量のH2N−OR3(式中、R3は前記と同義である)で表される化合物(X)若しくはその塩(塩としては前記と同義の酸付加塩があげられる)、又は1当量〜過剰量のセミカルバジド若しくはその塩(塩としては前記と同義の酸付加塩があげられる)を−78℃〜用いる溶媒の沸点間で1分間〜24時間反応させることで化合物(XIa)を得ることができる。不活性溶媒としてはメタノール又はエタノール等が挙げられる。塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、又はジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
上記で得られたR11が−CH=N−OR3である化合物を還元することによって、R11が−CH−NH−OR3である化合物を製造することができる。還元は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中で水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元試薬を用いて行うことができる。
製造法7
化合物(I)において、−X−−−−Y−が−CH=CH−であり、R11がテトラヒドロピラニルオキシメチル基であり、かつR2がトリ低級アルキルシリルオキシ基である化合物(化合物(XIIa))は、製造法2で得られる化合物(Va)を用いて、以下の方法で得ることができる。
(式中、R2a及び−X1a −−−−Y1a−は前記と同義である)
製造法2で得られる化合物(Va)を不活性溶媒中、酸触媒存在下に1当量〜過剰量のジヒドロピランと反応させることで化合物(XIIa)を得ることができる。酸触媒としては、塩酸、p−トルエンスルホン酸、又はピリジニウムp−トルエンスルホン酸等が挙げられる。不活性溶媒としては、クロロホルム又は塩化メチレン等が挙げられる。
製造法8
化合物(I)において、−X−−−−Y−が−CH=CH−であり、R11がアミノメチル基又はメチルアミノメチル基であり、かつR2がトリ低級アルキルシリル基である化合物(化合物(XIIIa))は、製造法3で得られる化合物(VIa)を原料として用い、以下の方法で得ることができる。
(式中、R10は水素原子又はメチル基を表し、R2a及び−X1a −−−−Y1a−は前記と同義である)
化合物(VIa)に不活性溶媒中、触媒量〜過剰量の金属塩共存下に、−78℃〜用いる溶媒の沸点間で1分間〜24時間、1当量〜過剰量のヘキサメチルジシラザンを反応させた後に、1当量〜過剰量の還元剤を加えることで化合物(XIIIa)においてR10が水素である化合物を得ることができる。
不活性溶媒としては、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、メタノール、又はエタノール等が挙げられる。金属塩としては、塩化亜鉛等が挙げられ、還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、蟻酸、水素ガス、又は水素化リチウムアルミニウム等が挙げられる。
上記の製造法8において、ヘキサメチルジシラザンの代わりに、ヘプタメチルジシラザンを用いることにより、化合物(XIIIa)においてR10がメチル基である化合物を得ることができる。
製造法9
化合物(I)において、−X−−−−Y−が−CH=CH−であり、R11がCONR5R6(式中、R5及びR6はそれぞれ前記と同義である)であり、かつR2がトリ低級アルキルシリルオキシ基である化合物(化合物(XIVa))は、製造法4で得られる化合物(VIIa)を原料として用い、以下の方法で得ることができる。
{式中、R31はNR5R6(式中、R5及びR6はそれぞれ前記と同義である)を表し、R2a及び−X1a −−−−Y1a−はそれぞれ前記と同義である}
化合物(VIIa)を不活性溶媒中、1当量〜過剰量の塩基及び縮合剤の存在下に、−78℃〜用いる溶媒の沸点間で1分間〜24時間、1当量〜過剰量のR31H(式中、R11は前記と同義である)で表される化合物(XV)と反応させることで、化合物(XIVa)を得ることができる。
不活性溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、メタノール、又はエタノール等が挙げられる。縮合剤としては、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(WSCI)塩酸塩、又は1,3−ジシクロカルボジイミド等が挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、又はピリジン等が挙げられる。
また化合物(VIIa)を、不活性溶媒中又は溶媒非存在下、氷冷下から用いる溶媒の沸点(溶媒を用いない場合は、使用する塩素化剤の沸点)間で、塩素化剤により対応する酸塩化物に導き、不活性溶媒中、氷冷下から用いる溶媒の沸点間で塩基共存下にR31H(式中、R31は前記と同義である)で表される化合物(XV)と反応させて、化合物(XIVa)を得ることもできる。塩素化剤としては、オキシ塩化リン、五塩化リン、三塩化リン、塩化チオニル、又は臭化チオニル等が挙げられる。塩素化の際の不活性溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン、トルエン、又はベンゼン等を挙げることができる。縮合反応を行う際の不活性溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、メタノール、又はエタノール等が挙げられる。塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、又はピリジン等が挙げられる。
製造法10
製造法1〜9等で得られた化合物の5位の脱保護反応を行うことで、化合物(I)において、−X−−−−Y−が−CH=CH−又は−CH2−C(=O)−であり、R2がヒドロキシである化合物(化合物(XVIa)及び化合物(XVIb))を得ることができる。
(式中、R1、R2a及び−X1 −−−−Y1−はそれぞれ前記と同義である)
製造法1〜9で得られる化合物を不活性溶媒中、触媒量〜溶媒量の脱シリル化剤で、−78℃〜用いる溶媒の沸点間で1分間〜24時間処理して化合物(XVIa)又は化合物(XVIb)を得ることができる。
不活性溶媒としてはテトラヒドロフラン、エーテル、ベンゼン、トルエン、ピリジン、又は酢酸イソプロピル等を単独又は混合して用いることができ、脱シリル化剤としては、フッ化水素、塩酸、臭化水素、硫酸、又はフッ化水素ピリジン錯体等が挙げられる。
また、5位のトリ低級アルキルシリルオキシ基は、その他の部位の官能基変換を行う際の反応条件によっては、ヒドロキシル基に変換される場合もある。
製造法11
製造法10で得られた化合物(XVIa)のうち、−X−−−−Y−が−CH=CH−である化合物(XVIaa)を酸化することで、化合物(I)において、R2が5位炭素原子と一緒になってカルボニル基を表す化合物(Ic)を得ることができる。
(式中、R1は前記と同義である)
化合物(Ic)は、化合物(XVIaa)を不活性溶媒中、−78℃〜用いる溶媒の沸点間で、1当量から過剰量の酸化剤で処理することにより製造することができる。反応は通常、1分間〜2日間で終了する。
不活性溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレン、又は1,2−ジクロロエタン等が挙げられ、酸化剤としては、二酸化マンガン、ピリジニウムクロロクロメート、三酸化クロム、又はピリジニウムジクロメート等が挙げられる。
さらに得られた化合物(Ic)とヒドロキシルアミン又はその塩(塩としては前記と同義の酸付加塩が挙げられる)とを反応させることによって、R2が5位炭素原子と一緒になってヒドロキシム基を形成する化合物を得ることができる。
化合物(Ic)とヒドロキシルアミン又はその塩との反応は、不活性溶媒中で塩基存在下または非存在下、−78℃〜用いる溶媒の沸点間で行うことができる。ヒドロキシルアミン又はその塩および塩基は1当量から過剰量用いることができ、反応は通常、1分間〜2日間で終了する。
不活性溶媒としてはメタノール、エタノール、プロパノール等の低級アルコール類、エーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、クロロホルム、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類等が挙げられる。
塩基としては、ピリジン、2,6−ジメチルピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。
製造法12
22−23位の二重結合が還元された化合物(イベルメクチン誘導体、化合物(B1))は以下の方法により製造することができる。
公知化合物であるか、または公知の方法に準じて製造できるイベルメクチン誘導体(A1)を原料として用い、常法に従い4”位の酸化を行い、対応のカルボニル化合物を得ることができる。この化合物を用いて、製造法1に記載した方法に準じて、(RO)2P(O)CH2R11b1(式中、Rは前記と同義であり、R11b1はシアノ基又は低級アルケニルオキシカルボニル基を表す)で表される化合物と反応させて、化合物(B1)を得ることができる。
化合物(B1)において、R11bがカルボキシ基である化合物を得る場合には、化合物(B1)においてR11bがシアノ基又は低級アルケニルオキシカルボニル基である化合物を原料として用いて、製造法4に準じて反応を行うことにより製造することができる。
製造法1で得られたR11がシアノ基である化合物又は製造法4で得られたR11がカルボキシル基である化合物を、ベンゼン等の溶媒中、トリフェニルホスフィンロジウムクロライド等の触媒の存在下、水素、ぎ酸アンモニウム等の水素源存在下、1分間〜100時間、0℃から用いる溶媒の沸点の温度で、接触還元することにより、R1がシアノメチル基又はカルボキシメチル基であり、かつ−X−−−−Y−が−CH2−CH2−である化合物を製造することができる。
これらの化合物の5位のヒドロキシ基の脱保護は、製造法10に記載した方法により行うことができる。
製造法13
エバーメクチンB2a誘導体(化合物(C))を適宜の酸化試薬で処理することにより、4”位の水酸基のみが対応のカルボニル基に酸化された化合物(化合物(D))、又は4”位の水酸基及び23位の水酸基がそれぞれ対応のカルボニル基に酸化された化合物(化合物(E))を製造することができる。
(式中、R2aは前記と同義である)
得られた4”位の水酸基のみが対応のカルボニル基に酸化された化合物(D)を製造法1又は製造法4と同様に処理することにより、R11がシアノ基又はカルボキシル基である化合物を製造することができる。
これらの化合物の5位のヒドロキシ基の脱保護は、製造法10に記載した方法により行うことができる。
製造法14
化合物(I)において、−X−−−−Y−が−CH2−CH(OH)−であり、R11cがシアノ基、低級アルコキシカルボニル基、又は低級アルケニルオキシカルボニル基である化合物(F)は、製造法13で得られる化合物(D)を原料として用い、製造法1と同様の方法を用いることで製造することができる。
製造法15
化合物(I)において、−X−−−−Y−が−CH2−CH(R13a)−(式中、R13aは低級アルキルカルボニルオキシ基を表す。ここで、低級アルキルカルボニルオキシ基は前記と同義である)であり、R11cがシアノ基、低級アルコキシカルボニル基、又は低級アルケニルオキシカルボニル基である化合物(G)は、製造法14で得られた化合物(F)を原料として用い、製造法5と同様の方法(水酸基の低級アルカノイル化)を用いることで製造することができる。
製造法16
化合物(I)において、−X−−−−Y−が−CH2−CH(R13)−(式中、R13は前記と同義である)であり、R11cがカルボキシル基である化合物(H)は、−X−−−−Y−が−CH2−CH(R13)−(式中、R13は前記と同義である)でありR11cがシアノ基、低級アルコキシカルボニル基、又は低級アルケニルオキシカルボニル基である化合物(化合物(F)又は化合物(G))を常法に従い加水分解することで製造することができる。
以上に記載した方法は化合物(I)の製造方法の代表例として示したものであり、化合物(I)の製造方法はこれらに限定されることはない。他の製造方法によっても本発明の化合物を製造することができること、及び上記に説明した方法を適宜組み合わせ、あるいは必要に応じて適宜の修飾ないし改変を加えて実施することによっても化合物(I)を得ることができることは当業者に容易に理解されよう。
また、有機合成化学の分野で通常用いられる官能基変換法を適宜組み合わせることによっても、化合物(I)を得ることができる。例えば、R2がメトキシ基である化合物はR2がヒドロキシ基である対応の化合物のヒドロキシ基を常法によりメチル化することにより製造することができる。同様にして、R2が低級アルコキシル基である化合物をアルキル化により製造することができる。官能基変換の際に、必要に応じて、有機合成化学で常用される保護基の導入及び脱離方法〔例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、グリーン(T.W.Greene)著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド(John Wiley&Sons Inc.)(1981年)参照〕で適宜の官能基を保護しておくことにより、所望の官能基変換を効率的に行うことができる。
なお、上記の製造法の具体例及びその他の製造方法が実施例に記載されているので、当業者は、上記の一般的説明及び実施例の具体的説明を参照しつつ、反応原料、反応試薬、反応条件等を適宜選択し、必要に応じて適宜の改変又は修飾を加えることによって、一般式(I)に包含される化合物をいずれも製造することが可能である。
上記製造法における目的化合物の精製は、有機合成化学で常用される方法、例えば濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、結晶化、各種クロマトグラフィー等を適宜組み合わせて行うことができる。また、中間体においては、精製することなく次の反応に供することも可能である。
化合物(I)には、位置異性体、幾何異性体、互変異性体、又は光学異性体のような異性体が存在し得るが、可能な全ての異性体及び該異性体のいかなる比率における混合物も本発明に包含される。なお、本明細書において、二重結合を形成する炭素原子上に置換する官能基の結合を波線で示した場合には、その化合物がE体、Z体、又はそれらの混合物のいずれかであることを意味する。
化合物(I)の塩を取得したいとき、化合物(I)が塩の形で得られる場合は、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合は、適当な溶媒に溶解又は懸濁させ、酸又は塩基を加えて塩を形成させ単離、精製すればよい。また、化合物(I)及びその塩は、水あるいは各種溶媒との付加物(水和物又は溶媒和物)の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明に包含される。さらに、任意の結晶形も本発明の範囲に包含される。
本発明によって得られる化合物(I)の具体例を第1表〜第8表に示すが、本発明の化合物はこれらの例に限定されることはない。表中、OTBDMSはtert−ブチルジメチルシリルオキシ(OSi(CH3)2C(CH3)3)を表す。また表中、(a)と(b)は、オキシム部のヒドロキシル基に起因する2つの異性体(化合物9及び化合物10、化合物12及び化合物13)又は4”位のエキソメチレンに起因する2つの異性体(化合物18及び化合物19)を表し、(a)と表記された異性体は薄層クロマトグラフィーにおいて、そのRf値が大きい(極性が低い)異性体を表す。(b)と表記された異性体は薄層クロマトグラフィーにおいて、そのRf値が小さい(極性が高い)異性体を表す。なお、薄層クロマトグラフィーの溶出溶媒としては下記の溶媒のいずれかを用いた。
トルエン/アセトン=4/1
トルエン/酢酸エチル=6/1
本発明の医薬の有効成分としては、遊離形態の化合物及び生理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質の1種又は2種以上を用いることができる。異性体の任意の混合物又は純粋な形態の異性体を用いてもよい。本発明の医薬は、通常、1又は2以上の製剤用添加物と有効成分である上記物質とを含む医薬組成物の形態で提供される。投与経路は特に限定されず、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤などを用いて経口的に投与するか、あるいは注射、直腸内投与、経粘膜投与などの手段で非経口的に投与することができる。経口投与又は非経口投与に適する製剤形態は当業者に周知であり、その製剤の製造に適する製剤用添加物も当業者が適宜選択可能である。
本発明の医薬は各種の寄生虫症に適用可能であり、寄生虫の種類は特に限定されない。また、本発明の医薬はヒト又はヒト以外の哺乳類動物に対して適用可能である。ヒト以外の哺乳類動物に適用する場合には、医薬組成物として投与してもよいが、医薬組成物又は上記有効成分をそれ自体で飼料に配合することも可能である。本発明の化合物はアオバエ、ゴキブリ、ノミ等に対する害虫駆除剤などの農薬としても適用可能である。
実施例
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されることはない。
実施例に記載した化合物の機器データは下記の機器を用いて測定した。また、化合物番号及び構造は上記の第1表から第8表に記載したとおりである。
IR:Horiba FT−210
NMR:JEOL(日本電子)JMN−EX270
MS:JEOL(日本電子)JMS−AX505
以下の実施例で用いられる溶液Aは、フッ化水素ピリジン錯体(10ml)、ピリジン(6ml)及びテトラヒドロフラン(12ml)を混合しポリプロピレン容器中、−10℃以下で保存した溶液である。
なお、以下の実施例で用いた原料化合物のうち、5−tert−ブチルジメチルシリルオキシエバーメクチンB2a(5−O−tert−ブチルジメチルシリルエバーメクチンB2a)はTetrahedron Letters、Vol.31,pp.3625−2528(1990)及びJ.Med.Chem.,Vol.25,pp.658−663(1982)に記載されており、5−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−7−トリメチルシリルオキシエバーメクチンB1aは米国特許第4,895,837号明細書に記載されている。
参考例1:5−O−tert−ブチルジメチルシリル−4”,23−ジオキソエバーメクチンB2a(化合物a)の製造
5−O−tert−ブチルジメチルシリルエバーメクチンB2a(1.12g)を酢酸イソプロピル(3.5ml)に溶解し、−30℃の窒素ガス雰囲気下でジメチルスルホキシド(DMSO、0.65ml)及びトリエチルアミン(1.5ml)を加えた。さらにフェニルリン酸ジクロリド(0.6ml)を酢酸イソプロピル(1.5ml)に溶解した溶液を、ゆっくりと滴下し、−20℃以下の窒素ガス雰囲気下で1時間30分間攪拌した。
次に1%リン酸水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後に無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1〜2/1)にて精製し、化合物a(610mg、収率55%)を得た。
HR−FAB−MS:計算値;C54H84O15Si[M+Na]+1023.5477,実測値;1023.5507
IR(KBr)λmaxcm−1:3469,2962,2933,1739,1724,1452,1124,1054,1006,989
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.76(1H,m),5.70(2H,m),5.48(1H,s),5.30(1H,s),5.26(1H,m),4.90(1H,t,J=7.3Hz),4.73(1H,d,J=3.3Hz),4.64(1H,d,J=15.8Hz),4.53(1H,d,J=16.1Hz),4.38(2H,m),4.15(1H,m),3.98(1H,s),3.89(1H,br.s),3.77(1H,d,J=5.6Hz),3.46(3H,s),3.39(3H,s),3.28(1H,t,J=8.9Hz),1.76(3H,s),1.11(3H,d,J=6.9Hz),0.09(6H,s)
13C−NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):206.9,205.8,173.7,140.1,137.5,137.3,135.4,124.8,119.2,117.6,117.1,100.5,97.9,94.7,81.7,81.0,80.2,80.0,79.0,77.9,76.4,70.6,69.3,68.1,67.7,67.6,66.8,60.3,58.2,56.3,51.3,46.3,45.6,40.3,39.4,39.3,35.9,35.8,34.4,33.7,27.2,25.7,25.7,25.7,20.2,19.9,18.3,15.0,13.8,12.3,11.5,8.6,−4.7,−5.0
実施例1:化合物1の製造
リチウムヘキサメチルジシラザンの1.0mol/Lテトラヒドロフラン溶液(0.5ml)に、ジエチルホスホノ酢酸エチル(0.1ml)を加え、氷冷(0℃)下で30分間攪拌した。その後、下式で示される5−O−tert−ブチルジメチルシリル−4”−オキソエバーメクチンB1a(235mg)をテトラヒドロフラン(0.8ml)に溶解させたものを加え、室温で4時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=8/1〜4/1〜2/1〜1/1で段階溶出)にて精製し、化合物1(72mg、収率29%)を得た。
HR−FAB−MS:計算値;C58H90O15Si[M+Na]+1077.5946,実測値;1077.5947
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.82(1H,s),5.73(3H,m),5.53(1H,dd,J=2.3,9.9Hz),5.43(1H,m),5.33(1H,m),5.31(1H,d,J=7.7Hz),5.13(1H,s),4.98(1H,m),4.75(1H,d,J=2.9Hz),4.67(1H,d,J=14.8Hz),4.56(1H,d,J=14.8Hz),4.48(1H,m),4.40(1H,m),4.17(2H,q,J=7.2Hz),3.91(1H,s),3.44(3H,s),3.36(3H,s),1.77(3H,s),0.91(9H,s),0.11(6H,s)
実施例2:化合物2の製造
実施例1で得られた化合物1(50mg)をテトラヒドロフラン(1.5ml)に溶解し、溶液A(0.2ml)を加えて、室温で一晩攪拌した。氷浴中でピリジンを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧下で溶媒を留去し粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/2−プロパノール=85/15〜4/1〜3/1で段階溶出)にて精製し、化合物2(27mg、収率62%)を得た。
HR−FAB−MS:計算値;C52H76O15[M+Na]+963.5081,実測値;963.5082
IR(KBr)λmaxcm−1:3482,2969,2933,1720,1654,1457,1382,1159,1120,991
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.82(1H,s),5.73(3H,m),5.53(1H,dd,J=2.3,9.9Hz),5.40(3H,m),5.13(1H,s),4.98(1H,m),4.75(1H,d,J=2.9Hz),4.46(2H,m),4.17(2H,q,J=7.2Hz),4.01(1H,s),3.44(3H,s),3.35(3H,s),1.85(3H,s)
13C−NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):173.7,165.8,156.4,139.5,138.1,137.9,136.3,135.1,127.7,124.6,120.4,118.2,118.0,117.1,96.2,95.7,95.0,81.9,80.3,80.2,79.0,78.9,74.8,70.1,68.4,68.3,68.3,68.1,67.7,67.4,60.3,57.1,56.4,45.6,40.4,39.7,36.6,35.1,34.7,34.2,33.4,30.5,27.5,20.1,19.9,19.3,17.9,16.3,15.0,14.2,12.9,12.0
実施例3:化合物3の製造
実施例6で得られる化合物6(164mg)を塩化メチレン(1.5ml)に溶解し、水素化ジイソブチルアルミニウムの1.0mol/Lテトラヒドロフラン溶液(0.55ml)を−78℃で滴下し、その温度で2時間攪拌した。メタノールを加え、過剰量の試薬を失活させた後、セライトと硫酸ナトリウム・10水和物を加え、室温で30分間攪拌した。濾過し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、有機層を合わせて減圧濃縮し粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/テトラヒドロフラン=20/1〜10/1〜6/1で段階溶出)にて精製し、化合物3(132mg、収率83%)を得た。
HR−FAB−MS:計算値;C56H88O14Si[M+Na]+1035.5840,実測値;1035.5841
IR(KBr)λmaxcm−1:3477,2962,2931,1735,1718,1459,1380,1160,1124,989
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.70(5H,m),5.51(1H,dd,J=2.3,9.9Hz),5.36(3H,m),4.97(1H,m),4.73(1H,d,J=3.3Hz),4.58(2H,q,J=4.8Hz),4.39(2H,m),4.27(3H,m),3.93(1H,s),3.45(3H,s),3.38(3H,s),1.78(3H,s),1.31(3H,d,J=6.3Hz),1.22(3H,d,J=6.3Hz),1.12(3H,d,J=7.0Hz),0.89(9H,s),0.10(6H,s)
実施例4:化合物4の製造
実施例3で得られた化合物3(87mg)をテトラヒドロフラン(1ml)に溶解し、溶液A(1ml)を加えて、室温で一晩攪拌した。その後、実施例2と同様に処理し精製して、化合物4(49mg、収率64%)を得た。
HR−FAB−MS:計算値;C50H74O14[M+Na]+921.4976,実測値;921.4922
IR(KBr)λmaxcm−1:3465,2967,2933,1735,1718,1457,1378,1180,1118,989
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.88(1H,m),5.73(4H,m),5.54(1H,dd,J=2.6,9.9Hz),5.37(3H,m),4.98(1H,m),4.76(1H,d,J=3.0Hz),4.67(2H,s),3.45(3H,s),3.36(3H,s),1.86(3H,s),1.33(3H,d,J=6.6Hz),1.25(3H,d,J=5.9Hz),1.14(3H,d,J=6.9Hz)
13C−NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):173.7,141.6,139.5,138.1,137.9,136.3,135.1,127.7,125.9,124.7,120.4,118.3,118.0,96.7,95.7,95.0,81.9,80.4,79.9,79.0,74.9,73.2,68.4,68.3,68.3,67.7,67.5,67.1,58.4,56.9,55.8,45.7,40.4,39.8,36.6,35.1,34.7,34.2,33.2,30.6,27.5,20.2,19.9,18.2,18.0,16.4,15.1,12.9,12.0(他のピークに重なっているため、ピークが1本観測されていない)
実施例5:化合物5の製造
実施例3で得られた化合物3(791mg)を塩化メチレン(3ml)に溶解し、二酸化マンガン(0.8g)を加え、一昼夜攪拌した。反応溶液をジエチルエーテルで希釈後、乾燥シリカゲルカラムに通塔させ、さらにジエチルエーテルでシリカゲルカラムを洗浄した。得られたジエチルエーテル溶液を減圧濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1〜2/1〜1/1で段階溶出)にて精製し、化合物5(628mg、収率80%)を得た。
HR−FAB−MS:計算値;C56H86O14Si[M+Na]+1033.5684,実測値;1033.5740
IR(KBr)λmaxcm−1:3444,2962,2933,1727,1660,1461,1384,1160,1124,1008,989
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):10.3(1H,d,J=7.3Hz),5.90(1H,d,J=7.3Hz),5.74(4H,m),5.54(1H,dd,J=2.3,9.9Hz),5.48(1H,m),5.33(2H,m),4.99(1H,m),4.78(1H,s),4.43(1H,br.s),4.13(1H,s),3.45(3H,s),3.44(3H,s),3.31(1H,t,J=9.2Hz),2.03(1H,m),1.79(3H,s),1.35(3H,d,J=6.3Hz),1.15(3H,d,J=6.9Hz),0.13(6H,s)
13C−NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):193.7,174.1,158.7,140.2,137.5,137.4,136.2,135.1,127.7,125.1,124.8,119.2,118.3,117.1,97.3,95.7,95.0,82.0,80.5,80.2,80.0,79.1,75.2,74.8,69.4,68.4,68.3,67.9,67.2,67.0,56.7,56.4,45.7,40.4,39.6,36.5,36.4,35.1,34.6,34.2,30.5,27.5,25.8,25.8,25.8,20.3,20.0,18.4,18.1,17.6,16.3,15.1,12.9,12.0,−4.6,−4.9
実施例6:化合物6の製造
リチウムヘキサメチルジシラザンの1.0mol/Lテトラヒドロフラン溶液(0.55ml)に、ジエチルホスホノ酢酸メチル(0.11ml)を加え、氷冷(0℃)下で30分間攪拌した。その後、5−O−tert−ブチルジメチルシリル−4”−オキソエバーメクチンB1a(464mg)をテトラヒドロフラン(1.4ml)に溶解させたものを加え、室温で4時間攪拌した。その後、実施例1と同様に処理し精製して、化合物6(402mg、収率82%)を得た。HR−FAB−MS:計算値;C57H88O15Si[M+Na]+1063.5790,実測値;1063.5840
IR(KBr)λmaxcm−1:3444,2962,2933,1727,1660,1461,1384,1160,1124,1008,989
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.84(1H,s),5.72(3H,m),5.54(1H,dd,J=2.3,9.9Hz),5.44(1H,t,J=7.2Hz),5.35(1H,m),5.32(1H,s),5.13(1H,s),4.98(1H,m),4.76(1H,s),4.52(2H,q,J=4.9Hz),4.45(2H,m),3.72(3H,s),3.45(3H,s),3.37(3H,s),1.78(3H,s),1.49(3H,s),1.41(3H,d,J=6.6Hz),1.24(3H,d,J=6.3Hz),1.13(3H,d,J=6.9Hz),0.92(9H,s),0.13(6H,s)
実施例7:化合物7の製造
実施例6で得られた化合物6(67mg)をテトラヒドロフラン(2ml)に溶解し、溶液A(0.3ml)を加えて、室温で一晩攪拌した。その後、実施例2と同様に処理し精製して、化合物7(41mg、収率67%)を得た。
HR−FAB−MS:計算値;C51H74O15[M+Na]+949.4925,実測値;949.4955
IR(KBr)λmaxcm−1:3446,2967,2933,1724,1456,1382,1159,1120,987
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.77(5H,m),5.53(1H,dd,J=2.6,9.9Hz),5.40(3H,m),5.12(1H,s),4.98(1H,m),4.75(1H,d,J=3.9Hz),4.66(2H,s),4.48(1H,m),4.28(1H,br.s),3.71(3H,s),3.45(3H,s),3.36(3H,s),1.85(3H,s),1.47(3H,s),1.40(3H,d,J=7.6Hz),1.23(3H,d,J=5.9Hz),1.12(3H,d,J=6.9Hz)
13C−NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):173.7,166.2,156.8,139.5,138.0,137.9,136.2,135.1,127.7,124.6,120.4,118.2,118.0,116.6,96.1,95.7,95.0,81.9,80.3,80.2,79.0,78.9,74.8,70.2,68.4,68.3,68.3,68.1,67.7,67.4,57.1,56.5,51.3,45.6,40.4,39.7,36.6,35.1,34.7,34.2,33.4,30.5,27.4,20.1,19.9,19.3,17.9,16.3,15.0,13.0,12.0
実施例8:化合物8の製造
実施例5で得られた化合物5(93mg)をテトラヒドロフラン(1ml)に溶解し、溶液A(1ml)を加えて、室温で一晩攪拌した。その後、実施例2と同様に処理し精製して、化合物8(62mg、収率75%)を得た。
HR−FAB−MS:計算値;C50H72O14[M+Na]+919.4819,実測値;919.4821
IR(KBr)λmaxcm−1:3453,2967,2933,1723,1673,1456,1378,1160,1118,991
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):10.36(1H,d,J=7.6Hz),5.90(1H,d,J=7.6Hz),5.86(1H,m),5.74(3H,m),5.53(1H,dd,J=2.3,9.9Hz),5.48(1H,m),5.41(2H,m),4.98(1H,m),4.78(1H,br.s),4.68(1H,s),4.53(2H,m),4.29(1H,br.s),3.45(3H,s),3.43(3H,s),2.02(1H,m),1.87(3H,s),1.36(3H,d,J=6.6Hz),1.25(3H,d,J=6.9Hz),1.16(3H,d,J=6.3Hz)
13C−NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):193.6,173.7,158.7,139.6,138.0,138.0,136.2,135.1,127.7,125.1,124.7,120.4,118.3,118.0,97.3,95.7,95.0,82.0,80.5,80.4,79.1,75.2,74.9,68.4,68.3,68.3,67.7,67.3,67.2,67.1,56.7,56.4,45.7,40.4,39.7,36.6,36.4,35.1,34.6,34.2,30.5,27.5,20.2,19.9,18.1,17.7,16.3,15.1,12.9,12.0
実施例9:化合物9及び化合物10の製造
実施例5で得られた化合物5(103mg)をエタノール(0.3ml)に溶解したものに、ヒドロキシルアミン塩酸塩(21mg)とピリジン(0.5ml)を加え、室温で1時間攪拌した。反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し粗生成物を得た。
得られた粗生成物をテトラヒドロフラン(1ml)に溶解し、溶液A(0.5ml)を加えて、室温で一晩攪拌した。反応溶液にピリジン及び炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:トルエン/アセトン=10/1〜5/1で段階溶出)にて精製し、化合物9と化合物10の混合物(81mg、収率69%)を得た。
なお、化合物9と化合物10はオキシム水酸基に起因する異性体であり、混合物を薄層クロマトグラフィー(溶出溶媒:トルエン/アセトン=4/1)により分離し、化合物9(Rf値:0.33、45mg)及び化合物10(Rf値:0.23、30mg)をそれぞれ得た。
化合物9:
HR−FAB−MS:計算値;C50H73NO14[M+Na]+934.4928,実測値;934.4918
IR(KBr)λmaxcm−1:3417,2967,2933,1714,1456,1378,1160,1118,993
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):8.31(1H,d,J=10.2Hz),6.08(1H,d,J=10.2Hz),5.84(1H,m),5.74(3H,m),5.54(1H,dd,J=2.3,9.9Hz),5.41(3H,m),4.77(1H,s),4.67(2H,s),4.45(1H,m),4.29(2H,m),4.14(1H,br.s),3.46(3H,s),3.36(3H,s),1.86(3H,s),1.37(3H,d,J=6.6Hz),1.25(3H,d,J=6.3Hz),1.15(3H,d,J=6.9Hz)
化合物10:
HR−FAB−MS:計算値;C50H73NO14[M+Na]+934.4928,実測値;934.4929
IR(KBr)λmaxcm−1:3417,2967,2933,1714,1456,1378,1160,1118,993
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):7.72(1H,d,J=9.6Hz),6.71(1H,d,J=9.6Hz),5.85(1H,m),5.74(3H,m),5.55(1H,dd,J=2.6,9.9Hz),5.43(4H,m),4.77(1H,d,J=3.0Hz),4.67(2H,s),4.48(1H,m),4.37(1H,m),4.28(1H,d,J=7.2Hz),3.45(3H,s),3.37(3H,s),1.86(3H,s),1.40(3H,d,J=6.6Hz),1.25(3H,d,J=6.3Hz),1.15(3H,d,J=6.9Hz)13C−NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):173.7,148.0,144.9,139.5,138.1,137.9,136.3,135.8,135.1,127.7,124.7,120.4,118.3,118.1,112.0,97.0,95.8,95.1,81.9,80.4,79.2,79.2,79.1,74.9,74.0,68.4,68.4,67.9,67.7,67.4,56.9,56.3,45.7,40.5,39.8,36.6,35.5,35.2,34.7,34.2,30.6,27.5,20.2,19.9,18.3,18.1,16.4,15.1,13.0,12.0
実施例10:化合物11の製造
実施例5で得られた化合物5(30mg)を酢酸イソプロピル(0.4ml)に溶解したものに、塩化亜鉛(II)(6mg)とヘプタメチルジシラザン(20μl)を加えて45℃に昇温し攪拌した。同温で4時間反応後、0℃に冷却してからエタノール(0.4ml)と水素化ホウ素ナトリウム(5mg)を加え、室温で30分間攪拌した。反応溶液に飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し粗生成物を得た。
得られた粗生成物を0.5mm厚薄層シリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=9/1)にて精製して、5−O−tert−ブチルジメチルシリル−4”−N−メチルアミノエチリデンエバーメクチンB1aを得た。
得られた5−O−tert−ブチルジメチルシリル−4”−N−メチルアミノエチリデンエバーメクチンB1aをテトラヒドロフラン(0.4ml)に溶解し、溶液A(0.2ml)を加えて、室温で一晩攪拌した。その後、実施例2と同様に処理し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=6/1〜2/1で段階溶出し、最後にメタノールで溶出)にて精製し、化合物11(6mg、収率68%)を得た。
HR−FAB−MS:計算値;C51H77NO13[M+Na]+912.5475,実測値;912.5460
IR(KBr)λmaxcm−1:3477,2931,1737,1716,1454,1118,989
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.79(4H,m),5.61(1H,m),5.55(1H,dd,J=2.3,9.9Hz),5.38(3H,m),4.99(1H,m),4.76(1H,d,J=3.0Hz),4.68(2H,s),4.40(1H,m),4.27(2H,m),3.46(3H,s),3.35(3H,s),2.49(3H,s),1.87(3H,s),1.34(3H,d,J=6.3Hz),1.15(3H,d,J=6.9Hz)
実施例11:化合物12及び化合物13の製造
実施例5で得られた化合物5(87mg)をエタノール(0.3ml)に溶解し、メチルオキシアミン塩酸塩(22mg)とピリジン(0.5ml)を加え、室温で1時間攪拌した。反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し粗生成物を得た。
得られた粗生成物を、テトラヒドロフラン1mlに溶解し、溶液A(0.5ml)を加えて、室温で一晩攪拌した。反応溶液にピリジン及び炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:トルエン/アセトン=8/1)にて精製し、化合物12と化合物13の混合物(86mg、収率100%)を得た。
化合物12及び化合物13はオキシム水酸基に起因する異性体であり、混合物を薄層クロマトグラフィー(溶出溶媒:トルエン/アセトン=4/1)で分離し、化合物12(Rf値:0.54、40mg)及び化合物13(Rf値:0.49、25mg)を得た。
化合物12:
HR−FAB−MS:計算値;C51H75NO14[M+Na]+948.5084,実測値;948.5142
IR(KBr)λmaxcm−1:3467,2967,2933,1735,1716,1457,1157,1118,1041,989
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):8.28(1H,d,J=10.3Hz),6.09(1H,d,J=10.3Hz),5.73(5H,m),5.54(1H,dd,J=2.3,9.9Hz),5.40(3H,m),4.99(1H,m),4.76(1H,d,J=3.0Hz),4.67(2H,s),4.45(1H,m),4.29(2H,m),3.89(3H,s),3.45(3H,s),3.35(3H,s),1.87(3H,s),1.36(3H,d,J=6.6Hz),1.25(3H,d,J=6.3Hz),1.15(3H,d,J=6.9Hz)
化合物13:
HR−FAB−MS:計算値;C51H75NO14[M+Na]+948.5084,実測値;948.5093
IR(KBr)λmaxcm−1:3455,2966,2933,1731,1716,1456,1378,1159,1118,1052,995
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):7.63(1H,d,J=9.6Hz),6.61(1H,d,J=9.6Hz),5.85(1H,m),5.74(3H,m),5.55(1H,dd,J=2.6,9.9Hz),5.43(4H,m),4.99(1H,m),4.77(1H,d,J=3.0Hz),4.67(2H,s),3.92(3H,s),3.45(3H,s),3.37(3H,s),1.87(3H,s),1.39(3H,d,J=6.6Hz),1.15(3H,d,J=6.9Hz)
実施例12:化合物14の製造
実施例5で得られた化合物5(200mg)を酢酸イソプロピル(5ml)に溶解したものに、塩化亜鉛(II)(30mg)とヘキサメチルジシラザン(175μl)を加えて50℃に昇温し攪拌した。同温で3時間反応後、反応溶液を0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(25mg)を加え、室温で1時間攪拌した。飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/アセトン=3/1〜2/1〜1/1で段階溶出、さらにアセトンで溶出し、最後にメタノールで溶出)で精製し、化合物14(16mg、収率10%)を得た。
HR−FAB−MS:計算値;C56H89NO13Si[M+Na]+1034.5983,実測値;1034.5956
IR(KBr)λmaxcm−1:3482,2962,2931,1735,1716,1457,1380,1160,1124,1083,991
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.73(5H,m),5.54(1H,dd,J=2.3,9.9Hz),5.32(3H,m),4.98(1H,m),4.77(1H,br.s),4.68(1H,d,J=15.8Hz),4.57(1H,d,J=14.2Hz),4.39(2H,m),4.27(1H,br.s),3.44(3H,s),3.38(3H,s),1.78(3H,s),1.33(3H,d,J=6.3Hz),1.14(3H,d,J=6.9Hz),0.13(6H,s)
実施例13:化合物15及び化合物29の製造
リチウムヘキサメチルジシラザンの1.0mol/Lテトラヒドロフラン溶液(150μl)に、ジエチルホスホノシアノメチル(30μl)を加え、氷冷(0℃)下で30分間攪拌した。その後、5−O−tert−ブチルジメチルシリル−4”−オキソエバーメクチンB1a(109mg)をテトラヒドロフラン(0.5ml)に溶解させた溶液を加え、室温で2時間攪拌した。その後、実施例1と同様に処理し精製して、化合物15と化合物29の混合物(90mg、収率80%)を得た。
なお、化合物15と化合物29は4”−エキソメチレン部分に起因する異性体であり、混合物を薄層クロマトグラフィー(溶出溶媒:トルエン/酢酸エチル=4/1)で分離し、化合物15(Rf値:0.59、16mg)及び化合物29(Rf値:0.54、57mg)を得た。
化合物29:
HR−FAB−MS:計算値;C56H85NO13Si[M+Na]+1030.5670,実測値;1030.5688
IR(KBr)λmaxcm−1:3482,2962,2935,2221,1735,1712,1463,1378,1160,1124,1010,991
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.73(4H,m),5.54(1H,dd,J=2.6,9.9Hz),5.45(1H,t,J=4.3Hz),5.35(3H,m),4.98(1H,m),4.77(1H,d,J=3.3Hz),4.68(1H,d,J=14.9Hz),4.57(1H,d,J=14.5Hz),4.45(2H,m),4.30(1H,m),3.48(3H,s),3.44(3H,s),1.78(3H,s),1.35(3H,d,J=6.3Hz),1.14(3H,d,J=6.9Hz),0.13(6H,s)
実施例14:化合物16の製造
実施例3で得られた化合物3(102mg)を塩化メチレン(0.5ml)に溶解し、ピリジン(0.2ml)、ニコチン酸クロリド塩酸塩(55mg)及び4−ジメチルアミノピリジン(13mg)を加え、5日間攪拌した。反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=10/1〜6/1〜2/1で段階溶出)にて精製し、化合物16(70mg、収率62%)を得た。
HR−FAB−MS:計算値;C62H91NO15Si[M+Na]+1140.6055,実測値;1140.6058
IR(KBr)λmaxcm−1:3438,2962,2929,1727,1280,1124,987
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):9.21(1H,d,J=1.6Hz),8.76(1H,dd,J=1.6,4.6Hz),8.28(1H,dt,J=2.0,8.2Hz),7.37(1H,m),5.72(5H,m),5.52(1H,dd,J=2.5,9.9Hz),5.39(3H,m),5.15(1H,dd,J=7.6,13.2Hz),5.01(2H,m),4.75(1H,d,J=3.0Hz),4.66(1H,d,J=16.2Hz),4.55(1H,d,J=16.8Hz),4.32(1H,br.s),3.44(3H,s),3.36(3H,s),1.76(3H,s),1.35(3H,d,J=6.6Hz),1.12(3H,d,J=6.6Hz),0.11(6H,s)
実施例15:化合物17の製造
実施例3で得られた化合物3(102mg)を塩化メチレン(0.5ml)に溶解し、ピリジン(0.2ml)、イソニコチン酸クロリド塩酸塩(52mg)及び4−ジメチルアミノピリジン(12mg)を加え、5日間攪拌した。実施例14と同様に後処理し精製して、化合物17(51mg、収率46%)を得た。HR−FAB−MS:計算値;C62H91NO15Si[M+Na]+1140.6055,実測値;1140.6049
IR(KBr)λmaxcm−1:3450,2962,2933,1731,1461,1378,1276,1160,1124,993
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):8.78(2H,dd,J=1.7,4.4Hz),7.85(2H,dd,J=1.7,4.4Hz),5.73(5H,m),5.55(1H,dd,J=2.3,9.9Hz),5.41(2H,s),5.14(1H,dd,J=7.6,13.2Hz),5.02(2H,m),4.77(1H,d,J=3.0Hz),4.67(1H,d,J=16.2Hz),4.57(1H,d,J=16.2Hz),4.33(1H,br.s),4.12(1H,s),3.46(3H,s),3.38(3H,s),1.78(3H,s),1.37(3H,d,J=6.6Hz),1.26(3H,d,J=6.6Hz),1.14(3H,d,J=6.9Hz),0.92(9H,s),0.13(6H,s)
13C−NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):173.9,164.9,150.5,150.5,142.9,140.1,137.4,137.3,136.2,135.1,127.7,124.7,122.8,122.8,120.1,119.3,118.3,117.3,96.8,95.7,95.0,82.0,80.2,80.1,80.0,79.0,74.8,73.4,69.4,68.4,68.3,67.9,67.4,67.3,62.0,56.9,56.0,45.7,40.4,39.6,36.5,35.1,34.7,34.2,30.5,27.4,25.8,25.8,25.8,20.2,20.0,18.4,18.3,18.0,16.3,15.1,12.9,12.0,−4.6,−4.9(他のピークに重なっているため、2本のピークが観測されていない)
実施例16:化合物18及び化合物19の製造
リチウムヘキサメチルジシラザンの1.0mol/Lテトラヒドロフラン溶液(150μl)に、ジエチルホスホノ酢酸アリル(40μl)を加え、氷冷(0℃)下で30分間攪拌した。その後、5−O−tert−ブチルジメチルシリル−4”−オキソエバーメクチンB1a(109mg)をテトラヒドロフラン(0.5ml)に溶解させた溶液を加え、室温で3時間攪拌した。その後、実施例1と同様に処理し精製して、化合物18と化合物19の混合物(100mg、収率86%)を得た。
なお化合物18及び化合物19は4”−エキソメチレン部分に起因する異性体であり、混合物を薄層クロマトグラフィー(溶出溶媒:トルエン/酢酸エチル=6/1)で分離し、化合物18(Rf値:0.49、14mg)及び化合物19(Rf値:0.40、69mg)を得た。
化合物18:
HR−FAB−MS:計算値;C59H90NO15Si[M+Na]+1089.5946,実測値;1089.5914
IR(KBr)λmaxcm−1:3482,2962,2933,1720,1654,1457,1388,1159,1124,1085,989
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.93(2H,m),5.74(4H,m),5.51(2H,m),5.32(3H,m),4.98(1H,m),4.76(1H,d,J=3.0Hz),4.62(2H,m),4.43(1H,br.s),4.08(1H,s),3.92(1H,br.s),3.45(3H,s),3.24(3H,s),1.78(3H,s),1.24(3H,d,J=5.9Hz),1.12(3H,d,J=6.9Hz),0.92(9H,s),0.12(6H,s)
化合物19:
HR−FAB−MS:計算値;C59H90NO15Si[M+Na]+1089.5946,実測値;1089.5908
IR(KBr)λmaxcm−1:3453,2962,2933,1724,1652,1457,1386,1159,1124,1006,991
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.93(1H,m),5.87(1H,s),5.73(4H,m),5.54(1H,d,J=2.3,9.9Hz),5.46(1H,m),5.26(4H,m),5.15(1H,s),5.01(1H,m),4.77(1H,br.s),4.62(3H,m),4.52(1H,m),4.43(1H,br.s),3.46(3H,s),3.37(3H,s),1.79(3H,s),1.42(3H,d,J=6.6Hz),1.25(3H,d,J=6.0Hz),1.14(3H,d,J=6.9Hz),0.13(6H,s)
実施例17:化合物20の製造
実施例16で得られた化合物19(213mg)をテトラヒドロフラン2.0mlに溶解し、溶液A(0.3ml)を加えて、室温で一晩攪拌した。その後、実施例2と同様に処理し精製して、化合物20(178mg、収率93%)を得た。
HR−FAB−MS:計算値;C53H76O15[M+Na]+975.5081,実測値;975.5082
IR(KBr)λmaxcm−1:3475,2967,2933,1722,1652,1456,1382,1159,1120,1010,989
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.95(1H,m),5.86(2H,m),5.73(3H,m),5.54(1H,dd,J=2.3,9.9Hz),5.41(3H,m),5.29(2H,m),5.13(1H,s),4.97(1H,m),4.76(1H,d,J=3.0Hz),4.67(1H,s),4.62(1H,d,J=6.0Hz),4.50(1H,q,J=6.6Hz),4.28(1H,d,J=5.0Hz),3.45(3H,s),3.36(3H,s),1.86(3H,s),1.41(3H,d,J=6.6Hz),1.24(3H,d,J=6.0Hz),1.13(3H,d,J=6.9Hz)
13C−NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):173.5,165.2,157.0,139.5,137.9,137.8,136.1,135.0,132.0,127.7,124.6,120.3,118.3,118.2,117.9,116.6,96.1,95.7,94.9,81.8,80.3,80.2,79.1,78.8,74.8,70.0,68.2,68.1,67.6,67.3,64.9,60.3,57.0,56.4,45.5,39.7,36.5,35.0,34.1,33.3,30.5,27.4,25.2,20.9,20.0,19.8,19.3,17.8,16.3,15.0,14.1,12.9,11.9
実施例18:化合物21の製造
実施例14で得られた化合物16(58mg)をテトラヒドロフラン(1.5ml)に溶解し、溶液A(0.3ml)を加えて、室温で一晩攪拌した。その後、実施例2と同様に処理し精製して、化合物21(52mg、収率〜100%)を得た。
HR−FAB−MS:計算値;C56H77O15[M+Na]+1026.5190,実測値;1026.5197
IR(KBr)λmaxcm−1:3475,2967,2933,1727,1591,1456,1280,1118,989
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):9.23(1H,d,J=1.6Hz),8.78(1H,dd,J=1.6,4.9Hz),8.30(1H,dt,J=2.0,7.9Hz),7.40(1H,dd,J=4.9,7.9Hz),5.74(5H,m),5.55(1H,dd,J=2.3,9.9Hz),5.41(3H,m),5.15(1H,dd,J=7.6,12.5Hz),5.02(2H,m),4.77(1H,d,J=3.3Hz),4.68(2H,s),3.46(3H,s),3.38(3H,s),1.87(3H,s),1.37(3H,d,J=6.6Hz),1.26(3H,d,J=5.9Hz),1.20(3H,d,J=6.9Hz),1.15(3H,d,J=6.9Hz)
13C−NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):173.6,165.1,156.4,150.8,142.7,139.6,138.0,137.9,137.1,136.2,135.1,127.7,126.0,124.7,123.3,120.4,120.3,118.2,118.0,96.7,95.7,95.0,81.9,80.3,80.1,79.1,79.0,74.8,73.3,68.3,68.3,67.7,67.4,67.3,61.6,56.9,56.0,53.4,45.6,40.4,39.7,36.6,35.1,34.7,34.2,34.1,30.5,27.4,20.1,19.9,18.3,18.0,16.3,15.0,12.9,12.0
実施例19:化合物22の製造
実施例5で得られた化合物5(38mg)をエタノール(0.1ml)に溶解したものに、セミカルバジド塩酸塩(12mg)とピリジン(0.2ml)を加えて、室温で一晩攪拌した。反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し粗生成物を得た。
得られた粗生成物をテトラヒドロフラン(0.8ml)に溶解し、溶液A(0.4ml)を加えて、室温で4時間攪拌した。ピリジン及び炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、粗生成物を得た。得られた粗生成物を0.5mm厚薄層シリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=15/1)で精製し、化合物22(8mg、収率25%)を得た。
HR−FAB−MS:計算値;C51H75N3O14[M+Na]+976.5146,実測値;976.5147
IR(KBr)λmaxcm−1:3488,2967,2933,1695,1577,1457,1160,1118,989
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):8.64(1H,br.s),8.02(1H,d,J=9.3Hz),6.08(1H,d,J=9.3Hz),5.85(1H,m),5.74(3H,m),5.55(1H,dd,J=2.3,9.9Hz),5.40(3H,m),4.99(1H,m),4.77(1H,d,J=3.0Hz),4.67(1H,s),3.45(3H,s),3.38(3H,s),1.86(3H,s),1.37(3H,d,J=6.2Hz),1.25(3H,d,J=6.3Hz),1.15(3H,d,J=6.9Hz)
実施例20:化合物23の製造
実施例13で得られた化合物29(100mg)をテトラヒドロフラン(1ml)に溶解し、溶液A(0.4ml)を加えて、室温で一晩攪拌した。その後、実施例2と同様に処理し精製して、化合物23(82mg、収率92%)を得た。
HR−FAB−MS:計算値;C50H71N3O13[M+Na]+916.4882,実測値;916.4813
IR(KBr)λmaxcm−1:3463,2933,2931,2221,1735,1716,1657,1378,1118,1052,1010
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.81(1H,m),5.71(3H,m),5.51(1H,d,J=9.9Hz),5.34(4H,m),4.95(1H,m),4.74(1H,d,J=3.3Hz),4.63(2H,s),4.43(1H,m),4.25(2H,m),4.08(1H,br.s),3.44(3H,s),3.40(3H,s),1.82(3H,s),1.32(3H,d,J=6.3Hz)
13C−NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):173.5,163.3,139.5,137.7,136.2,135.0,127.6,124.7,120.2,118.2,117.9,115.9,97.0,95.7,94.9,93.9,81.9,80.6,80.3,79.1,78.9,75.3,74.8,68.2,68.2,67.6,67.0,66.6,64.1,57.7,56.6,45.6,40.4,39.6,36.8,36.4,35.0,34.5,34.1,30.4,27.4,20.1,19.8,18.0,17.5,16.2,15.0,12.8,11.9
実施例21:化合物24の製造
実施例16で得られた化合物18(120mg)をエタノール(2ml)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(30mg)とテトラキストリフェニルホスホノパラジウム(1mg)を加え、室温で20分間攪拌した。飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/2−プロパノール=85/15)にて精製し、化合物24(75mg、収率63%)を得た。
HR−FAB−MS:計算値;C56H86O15Si[M+Na]+1049.5633,実測値;1049.5634
IR(KBr)λmaxcm−1:3482,2962,2933,1716,1654,1459,1380,1159,1124,1085,1006
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.86(1H,s),5.70(4H,m),5.53(1H,dd,J=2.3,9.9Hz),5.45(1H,m),5.31(3H,m),5.06(1H,m),4.98(1H,m),4.75(1H,s),4.67(1H,d,J=15.0Hz),4.55(1H,d,J=15.0Hz),4.48(1H,m),4.43(1H,br.s),3.44(3H,s),3.37(3H,s),1.77(3H,s),1.40(3H,d,J=6.6Hz),1.11(3H,d,J=6.9Hz),0.13(6H,s)
実施例22:化合物25の製造
実施例21で得られた化合物24(183mg)をテトラヒドロフラン(1.5ml)に溶解し、溶液A(0.2ml)を加えて、室温で一晩攪拌した。その後、実施例2と同様に処理し精製して、化合物25(62mg、収率38%)を得た。
HR−FAB−MS:計算値;C50H72O15[M+Na2−H]+957.4588,実測値;957.4670
IR(KBr)λmaxcm−1:3469,2967,2933,1716,1654,1456,1378,1160,1120,1008,991
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.95(1H,m),5.85(3H,m),5.62(1H,dd,J=2.3,9.9Hz),5.57(1H,m),5.40(2H,m),5.07(1H,m),4.86(1H,s),4.77(2H,s),4.38(1H,d,J=6.0Hz),3.55(3H,s),3.33(3H,s),1.95(3H,s),1.34(3H,d,J=6.3Hz),1.22(3H,d,J=6.6Hz)
実施例23:化合物26の製造
実施例15で得られた化合物17(46mg)をテトラヒドロフラン(1.5ml)に溶解し、溶液A(0.2ml)を加えて、室温で一晩攪拌した。実施例2と同様に処理し精製して、化合物26(42mg、収率〜100%)を得た。HR−FAB−MS:計算値;C56H77O15[M+Na2−H]+1026.5190,実測値;1026.5225
IR(KBr)λmaxcm−1:3477,2967,2933,1731,1457,1278,1120,989
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):8.77(2H,dd,J=1.6,4.2Hz),7.85(2H,dd,J=1.6,4.2Hz),5.83(1H,m),5.73(4H,m),5.54(1H,dd,J=2.3,9.9Hz),5.41(3H,m),5.13(1H,dd,J=7.2,13.2Hz),5.03(2H,m),4.76(1H,d,J=3.0Hz),4.66(2H,s),3.45(3H,s),3.37(3H,s),1.85(3H,s),1.35(3H,d,J=6.6Hz),1.25(3H,d,J=5.9Hz),1.14(3H,d,J=6.9Hz)
13C−NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):173.4,164.8,150.3,150.3,142.8,139.5,137.8,137.6,137.3,136.1,135.0,137.6,124.6,122.8,122.8,120.2,120.1,118.1,117.9,96.7,95.6,95.0,81.8,80.2,80.1,79.1,78.9,74.7,73.3,68.2,68.2,67.6,67.2,64.0,62.0,56.8,55.9,45.5,40.3,39.6,36.4,35.0,34.6,34.1,34.0,30.4,27.3,20.1,19.8,18.2,17.9,16.2,15.0,12.8,12.0(他のピークに重なっているため、1本ピークが観測されていない)
実施例24:化合物27の製造
実施例3で得られた化合物3(21mg)を塩化メチレン(0.25ml)に溶解し、ピロール−2−カルボン酸(5mg)、4−ジメチルアミノピリジン(6mg)及び1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSCI塩酸塩、10mg)を加え、室温で一晩攪拌した。実施例14と同様に後処理し精製した。得られた粗生成物をテトラヒドロフラン(0.5ml)に溶解し、溶液A(0.2ml)を加えて、室温で5時間攪拌した。その後、実施例2と同様に処理し精製して、化合物27(8mg、収率62%)を得た。
HR−FAB−MS:計算値;C55H77O15[M+Na2−H]+1014.5190,実測値;1014.5156
IR(KBr)λmaxcm−1:3469,2967,2933,1706,1556,1452,1413,1378,1309,1160,1120
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):9.45(1H,br.s),6.93(2H,m),6.25(1H,m),5.72(5H,m),5.53(1H,dd,J=2.6,9.3Hz),5.40(3H,m),4.75(1H,d,J=3.3Hz),4.66(2H,s),3.94(1H,d,J=6.3Hz),3.45(3H,s),3.34(3H,s),1.85(3H,s),1.35(3H,d,J=6.6Hz),1.24(3H,d,J=6.2Hz),1.13(3H,d,J=6.5Hz)
13C−NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):173.6,161.0,142.0,139.5,138.1,137.8,136.2,135.1,127.7,124.6,123.1,122.5,121.4,120.4,118.2,118.0,115.5,110.4,96.6,95.7,95.0,81.9,80.3,80.0,79.1,79.0,74.8,73.0,68.3,68.2,67.7,67.5,60.4,57.0,55.9,50.7,45.7,40.4,39.7,36.5,35.1,34.7,34.2,33.9,30.5,27.4,20.1,19.9,18.5,18.0,16.3,15.0,12.9,12.0
実施例25:化合物28の製造
実施例3で得られた化合物3(36mg)を塩化メチレン(0.4ml)に溶解し、N−(tert−ブトキシカルボニル)プロリン(15mg)、4−ジメチルアミノピリジン(8mg)及び1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSCI塩酸塩、17mg)を加え、室温で一晩攪拌した。実施例14と同様に後処理し精製して、化合物28(42mg、収率98%)を得た。
HR−FAB−MS:計算値;C66H103NO17Si[M+Na]+1232.6892,実測値;1232.6901
IR(KBr)λmaxcm−1:3453,1962,1745,1706,1457,1396,1160,1124,1085,989
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.72(4H,m),5.54(1H,dd,J=2.3,9.9Hz),5.52(1H,m),5.34(3H,m),4.76(1H,br.s),4.67(1H,dd,J=2.0,14.5Hz),4.57(1H,dd,J=2.0,14.5Hz),4.10(1H,s),3.92(1H,br.s),3.45(3H,s),3.32(3H,d,J=4.3Hz),1.78(3H,s),1.42(3H,s),1.40(6H,s),1.33(3H,d,J=6.6Hz),1.24(3H,d,J=6.3Hz),1.13(3H,d,J=6.9Hz),0.12(6H,s)
実施例26:化合物30の製造
実施例25で得られた化合物28(10mg)をテトラヒドロフラン(1.0ml)に溶解し、溶液A(0.1ml)を加えて、室温で一晩攪拌した。その後、実施例2と同様に処理し精製して、化合物30(7mg、収率79%)を得た。
HR−FAB−MS:計算値;C60H89NO17[M+Na]+1118.6027,実測値;1118.6050
IR(KBr)λmaxcm−1:3475,2971,1743,1706,1454,1396,1160,1120,989
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.72(4H,m),5.54(1H,dd,J=2.3,9.9Hz),5.52(1H,m),5.40(3H,m),5.06(1H,m),4.75(1H,br.s),4.66(2H,s),4.37(1H,m),3.94(1H,d,J=6.3Hz),3.92(1H,s),3.43(3H,s),3.31(3H,d,J=4.3Hz),1.85(3H,s),1.47(3H,s),1.43(3H,s),1.39(3H,s),1.32(3H,d,J=6.3Hz),1.23(3H,d,J=6.3Hz),1.13(3H,d,J=6.9Hz)
実施例27:化合物38及び化合物39の製造
実施例4で得られた化合物4(240mg)を塩化メチレン(3ml)に溶解し、二酸化マンガン(0.4g)を加え、2日間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈後、乾燥シリカゲルカラムに通塔させ、さらにシリカゲルカラムを酢酸エチルで洗浄した。得られた溶液を減圧濃縮し粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1〜1/1で段階溶出)にて精製し、化合物38(12mg、収率5%)及び化合物39(20mg、収率8%)を得た。
化合物38:
HR−FAB−MS:計算値;C50H70NO14[M+Na]+917.4662,実測値;917.4709
IR(KBr)λmaxcm−1:3475,2966,2933,1737,1681,1456,1378,1160,1116,991
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):10.32(1H,d,J=7.3Hz),6.57(1H,s),5.91(2H,m),5.75(3H,m),5.56(1H,dd,J=2.6,9.9Hz),5.47(2H,m),5.00(1H,m),4.79(1H,s),4.74(1H,s),4.54(1H,m),3.96(1H,d,J=9.2Hz),3.45(3H,s),3.43(3H,s),1.88(3H,s),1.36(3H,d,J=6.3Hz)
化合物39:
HR−FAB−MS:計算値;C50H72NO14[M+Na]+919.4819,実測値;919.4816
IR(KBr)λmaxcm−1:3475,2968,2933,1737,1681,1454,1380,1160,1120,991
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):6.57(1H,s),5.94(1H,m),5.76(3H,m),5.55(1H,dd,J=2.3,9.9Hz),5.43(2H,m),4.99(1H,m),4.74(3H,m),3.44(3H,s),3.39(3H,s),1.89(3H,s)
実施例28:化合物40の製造
リチウムヘキサメチルジシラザンの1.0mol/Lテトラヒドロフラン溶液(0.85ml)に、ジエチルホスホノ酢酸メチル(0.2ml)を加え、氷冷(0℃)下で30分間攪拌した。その後、参考例1で得られた化合物a(400mg)をテトラヒドロフラン(1.5ml)に溶解させた溶液を加え、室温で3時間攪拌した。その後、実施例1と同様に後処理し精製して、化合物40(325mg、収率77%)を得た。
HR−FAB−MS:計算値;C57H88O16Si[M+Na]+1079.5738,実測値;1079.5693
IR(KBr)λmaxcm−1:3473,2962,2935,1724,1458,1384,1245,1124,1012,987
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.81(1H,s),5.76(1H,m),5.69(2H,m),5.41(1H,m),5.30(1H,s),5.26(1H,m),5.10(1H,br.s),4.90(1H,br.t,J=7.1Hz),4.71(1H,d,J=3.0Hz),4.64(1H,d,J=16.2Hz),4.53(1H,d,J=16.2Hz),4.39(1H,m),3.95(1H,s),3.89(1H,br.s),3.78(1H,d,J=6.6Hz),3.69(3H,s),3.41(3H,s),3.33(3H,s),1.66(3H,s),1.38(3H,d,J=6.3Hz),1.09(3H,d,J=6.9Hz),0.10(6H,s)
13C−NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):206.9,173.7,166.1,156.7,140.0,137.5,137.5,135.5,124.7,119.3,117.6,117.1,116.6,100.5,96.0,94.8,81.6,80.2,80.2,80.1,80.0,78.8,76.4,70.1,69.3,68.1,68.1,67.8,67.7,67.3,60.3,57.0,56.4,51.3,46.4,45.6,40.4,39.5,35.9,35.8,34.7,33.7,33.4,27.1,25.8,25.8,25.8,20.0,19.3,18.3,17.8,15.0,12.3,11.5,8.7,−4.7,−5.0
実施例29:化合物41の製造
実施例28で得られた化合物40(208mg)をテトラヒドロフラン(2.5ml)に溶解し、溶液A(1.5ml)を加えて、室温で一晩攪拌した。その後、実施例2と同様に処理し精製して、化合物41(137mg、収率73%)を得た。
HR−FAB−MS:計算値;C51H74O16[M+Na]+965.4874,実測値;965.4835
IR(KBr)λmaxcm−1:3477,2971,2935,1724,1459,1387,1340,1240,1197,1164,1122,1060,1012,987
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.83(2H,s),5.71(2H,m),5.43(2H,s),5.33(1H,m),5.13(1H,m),4.93(1H,m),4.74(1H,d,J=3.0Hz),4.66(2H,s),4.49(1H,q,J=6.6Hz),4.28(1H,m),3.71(3H,s),3.43(3H,s),3.35(3H,s),1.86(3H,s),1.40(3H,d,J=6.6Hz),1.23(3H,d,J=5.9Hz),1.13(3H,d,J=6.9Hz)
13C−NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):207.0,173.5,166.2,156.7,139.5,138.1,135.5,125.2,124.6,120.4,117.9,117.6,116.6,100.5,96.1,94.8,81.6,80.4,80.4,80.2,79.1,78.9,70.1,68.3,68.2,68.2,67.6,67.6,67.4,57.0,56.5,51.3,46.5,45.6,40.4,39.7,36.0,35.9,34.8,33.7,33.4,27.2,20.1,19.9,19.4,17.9,15.1,12.3,11.6,8.7
実施例30:化合物31の製造
実施例3で得られた化合物3(61mg)を塩化メチレン(0.6ml)に溶解し、ジヒドロピラン(10μl)及びピリジニウムパラトルエンスルホン酸(5mg)を加えて、室温で45分間攪拌した後に、実施例14と同様に後処理し精製した。得られた5−O−tert−ブチルジメチルシリル−4”−[(2−テトラヒドロピラニルオキシ)エチリデン]エバーメクチンB1aをテトラヒドロフラン(2ml)に溶解し、溶液A(0.2ml)を加えて、室温で一晩攪拌した。その後、実施例2と同様に処理し精製して、化合物31(35mg、収率59%)を得た。
HR−FAB−MS:計算値;C55H82O15[M+Na]+1005.5550,実測値;1005.5517
IR(KBr)λmaxcm−1:3473,2966,2933,1737,1716,1456,1380,1159,1118,991
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.85(1H,m),5.73(3H,m),5.54(1H,dd,J=2.6,9.9Hz),5.37(3H,m),4.98(1H,m),4.75(1H,d,J=3.0Hz),4.67(1H,s),4.61(1H,m),4.42(1H,m),4.02(1H,s),3.95(1H,d,J=7.3Hz),3.45(3H,s),3.30(3H,d,J=4.3Hz),1.96(3H,s),1.36(3H,d,J=6.3Hz),1.25(3H,d,J=5.9Hz),1.13(3H,d,J=6.9Hz)
実施例31:化合物32の製造
実施例3で得られた化合物3(27mg)をピリジン(10滴)に溶解し、無水酢酸(3滴)を加え、室温で一晩攪拌した。トルエンを加え、減圧下で溶媒を留去し、粗生成物を得た。得られた粗生成物を0.5mm厚薄層シリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/2−プロパノール=85/15)にて精製し、化合物32(23mg、収率98%)を得た。
IR(KBr)λmaxcm−1:3467,2962,2933,1741,1718,1459,1376,1234,1124,1085,995
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.73(4H,m),5.55(2H,m),5.34(3H,m),4.99(1H,m),4.83(1H,dd,J=7.3,13.5Hz),4.66(1H,d,J=14.8Hz),4.58(1H,d,J=14.5Hz),4.42(2H,m),4.25(1H,br.s),4.02(1H,br.s),3.45(3H,s),3.33(3H,s),2.06(3H,s),1.78(3H,s),1.35(3H,d,J=6.6Hz),1.14(3H,d,J=6.9Hz),0.12(6H,s)
13C−NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):174.1,170.9,142.1,140.2,137.6,137.5,136.2,135.2,127.8,124.8,121.2,119.3,118.3,117.2,96.7,95.8,95.1,80.2,80.1,80.0,79.0,74.8,73.0,69.5,68.4,68.3,67.9,67.5,60.7,57.0,56.0,45.8,40.5,39.7,36.6,35.2,34.3,34.0,30.6,27.5,25.9,25.3,21.0,20.2,20.0,18.5,18.4,18.0,16.4,15.1,13.0,12.0,−4.6,−4.9
実施例32:化合物33の製造
実施例3で得られた化合物3(77mg)を塩化メチレン(0.3ml)に溶解し、ピリジン(0.1ml)、6−クロロニコチン酸クロリド(42mg)及び4−ジメチルアミノピリジン(9mg)を加え、2日間攪拌した。反応終了後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1〜1/1で段階溶出)にて精製し、化合物33(82mg、収率95%)を得た。
HR−FAB−MS:計算値;C61H90ClNO15Si[M+Na]+1174.5665,実測値;1174.5669
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):8.98(1H,d,J=2.3Hz),8.22(1H,dd,J=2.3,8.2Hz),7.39(1H,d,J=8.2Hz),5.75(4H,m),5.62(1H,t,J=6.6Hz),5.52(1H,dd,J=2.3,9.9Hz),5.35(3H,m),5.12(1H,dd,J=7.3,13.7Hz),4.98(2H,m),4.74(1H,d,J=3.0Hz),4.65(1H,d,J=16.1Hz),4.55(1H,d,J=16.1Hz),4.40(1H,br.d,J=5.6Hz),4.30(1H,br.s),3.90(1H,s),3.79(1H,d,J=5.6Hz),3.43(3H,s),3.35(3H,s),1.75(3H,s),1.34(3H,d,J=6.6Hz),1.12(3H,d,J=6.9Hz),0.10(6H,s)
実施例33:化合物34の製造
実施例32で得られた化合物33(75mg)をテトラヒドロフラン(1ml)に溶解し、溶液A(0.2ml)を加えて、室温で一晩攪拌した。その後、実施例2と同様に処理し精製して、化合物34(54mg、収率80%)を得た。HR−FAB−MS:計算値;C56H76ClNO15[M+Na]+1060.4800,実測値;1060.4824
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):8.97(1H,d,J=2.3Hz),8.22(1H,dd,J=2.3,8.2Hz),7.39(1H,d,J=8.2Hz),5.76(4H,m),5.63(1H,t,J=6.3Hz),5.53(1H,dd,J=2.3,9.9Hz),5.39(3H,m),5.12(1H,dd,J=7.3,13.2Hz),4.99(2H,m),4.75(1H,d,J=3.0Hz),4.66(2H,s),4.41(1H,q,J=6.3Hz),4.20(2H,m),4.02(1H,s),3.94(1H,d,J=6.3Hz),3.44(3H,s),3.36(3H,s),1.85(3H,s),1.34(3H,d,J=6.6Hz),1.13(3H,d,J=6.9Hz)
13C−NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):173.6,164.2,155.6,151.1,142.9,139.6,139.5,138.0,137.9,136.2,135.1,127.7,125.0,124.6,124.1,120.3,120.1,118.2,118.0,96.8,95.7,95.0,81.9,80.3,80.0,79.1,79.0,74.8,73.4,68.4,68.3,68.3,67.6,67.4,67.3,61.9,56.9,56.0,45.6,40.4,39.7,36.5,35.1,34.7,34.2,30.5,27.4,20.1,19.9,18.3,18.0,16.3,15.0,12.9,12.0(他のピークに重なっているため、1本ピークが観測されていない)
実施例34:化合物35の製造
実施例21で得られた化合物24(30mg)をクロロホルム(0.2ml)に溶解し、モルホリン(4μl)、4−ジメチルアミノピリジン(3.6mg)及び1,3−ジシクロカルボジイミド(7.5mg)を加え、窒素雰囲気下、室温で4時間攪拌した。水を加えた後、クロロホルムで抽出し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:トルエン/2−プロパノール=100/1〜50/1〜25/1〜12.5/1で段階溶出)にて精製して、化合物35(24mg、収率72%)を得た。
IR(KBr)λmaxcm−1:3446,2960,2929,1735,1637,1461,1120,995
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.73(4H,m),5.54(1H,dd,J=2.3,9.9Hz),5.45(1H,m),5.33(2H,m),4.99(1H,m),4.76(1H,br.s),4.68(1H,d,J=14.2Hz),4.58(1H,d,J=15.5Hz),4.43(2H,m),4.29(1H,m),3.44(3H,s),3.36(3H,s),1.79(3H,s),1.35(3H,d,J=6.6Hz),1.15(3H,d,J=6.9Hz),0.13(6H,s)
実施例35:化合物36の製造
実施例34で得られた化合物35(47mg)をテトラヒドロフラン(1.5ml)に溶解し、溶液A(0.2ml)を加えて、室温で一晩攪拌した。その後、実施例2と同様に処理し精製して、化合物36(24mg、収率57%)を得た。
HR−FAB−MS:計算値;C54H79NO15Na[M+Na]+1004.5349,実測値;1004.5352
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.85(5H,m),5.54(1H,dd,J=2.6,9.9Hz),5.41(3H,m),4.98(1H,m),4.76(1H,br.s),4.67(2H,s),3.44(3H,s),3.35(3H,s),1.86(3H,s),1.35(3H,d,J=6.3Hz),1.23(3H,d,J=6.3Hz),1.18(3H,d,J=6.9Hz)
13C−NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):173.7,168.1,145.6,139.6,138.0,137.9,136.3,135.1,127.7,124.7,120.4,118.3,118.0,116.8,97.5,95.7,95.0,81.9,80.4,80.3,79.2,79.1,74.9,74.4,68.4,68.3,67.7,67.2,66.6,66.3,57.3,56.7,47.0,45.7,41.5,40.4,39.7,36.6,35.8,35.1,34.6,34.2,30.6,27.5,20.2,19.9,18.2,17.5,16.3,15.1,12.9,12.0(他のピークに重なっているため、2本のピークが観測されていない)
実施例36:化合物37の製造
実施例21で得られた化合物24(30mg)を塩化メチレン(0.2ml)に溶解し、フルフリルアルコール(2滴)、4−ジメチルアミノピリジン(10mg)及びWSCI塩酸塩(11mg)を加え、室温で一晩攪拌した。実施例14と同様に後処理し精製して、5−O−tert−ブチルジメチルシリル−4”−フルフリルオキシカルボニルメチリデンエバーメクチンB1aを得た。得られた5−O−tert−ブチルジメチルシリル−4”−フルフリルオキシカルボニルメチリデンエバーメクチンB1aをテトラヒドロフラン(1.0ml)に溶解し、溶液A(0.2ml)を加えて、室温で一晩攪拌した。その後、実施例2と同様に処理し精製して、化合物37(8mg、収率62%)を得た。
HR−FAB−MS:計算値;C55H76O16Na[M+Na]+1015.5032,実測値;1015.5031
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):7.42(1H,d,J=1.0Hz),6.41(1H,d,J=3.3Hz),6.36(1H,m),5.85(2H,m),5.73(3H,m),5.54(1H,dd,J=2.6,9.9Hz),5.41(3H,m),4.99(1H,m),4.75(1H,d,J=3.9Hz),4.67(2H,s),4.48(1H,dq,J=1.7,6.6Hz),4.29(1H,m),3.45(3H,s),3.33(3H,s),1.86(3H,s),1.39(3H,d,J=6.6Hz),1.13(3H,d,J=6.9Hz)
13C−NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):173.7,165.3,157.5,149.3,143.3,139.6,138.1,138.0,136.3,135.1,127.7,124.7,120.4,118.3,118.0,116.5,110.8,110.6,96.2,95.8,95.0,81.9,80.4,80.3,79.1,78.9,74.9,70.2,68.4,68.3,68.0,67.7,67.4,57.9,57.1,56.5,45.7,40.5,39.8,36.6,35.2,34.8,34.2,33.3,30.6,27.5,25.3,20.1,20.0,19.3,18.0,16.4,15.1,13.0,12.0
実施例37:化合物42の製造
5−O−tert−ブチルジメチルシリルエバーメクチンB2a(123mg)にトリエチルアミン(0.2ml)、DMSO(0.6ml)、三酸化硫黄−ピリジン錯体(130mg)を加えて1時間撹拌した。反応溶液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した後に無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1)にて精製し、化合物42(97mg、収率79%)を得た。
HR−FAB−MS:計算値;C54H86O15Si[M+Na]+1025.5634,実測値;1025.5641
IR(KBr)λmaxcm−1:3527,2962,2933,1739,1456,1382,1191,1170,1124,1006,987
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.74(3H,m),5.50(1H,s),5.28(1H,s),5.24(1H,m),4.95(1H,m),4.75(1H,s),4.65(1H,d,J=14.5Hz),4.54(1H,d,J=14.5Hz),4.17(1H,dd,J=6.3,11.6Hz),3.79(1H,d,J=5.6Hz),3.48(3H,s),3.41(3H,s),1.76(3H,s),1.25(3H,d,J=6.3Hz),0.90(9H,s),0.10(6H,s)
13C NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):205.9,173.9,140.3,137.6,137.3,135.6,124.9,119.3,117.6,117.1,99.6,98.0,94.8,81.8,81.1,80.2,80.1,79.1,78.0,77.7,70.7,69.9,69.4,68.2,67.9,67.6,60.4,58.3,56.4,45.7,41.1,40.7,39.6,39.4,36.4,35.7,35.1,34.5,34.2,27.2,25.8(*3),20.3,20.0,18.4,18.3,15.2,14.2,13.9,12.4,11.8,−4.6,−4.9
実施例38:化合物43の製造
5−O−tert−ブチルジメチルシリルエバーメクチンB2a(1.12g)を酢酸イソプロピル(3.5ml)に溶解し、−30℃窒素ガス雰囲気下でDMSO(0.65ml)、トリエチルアミン(1.5ml)を加えた。ここにフェニルリン酸ジクロリド(0.6ml)を酢酸イソプロピル(1.5ml)に溶解したものを、ゆっくりと滴下した。−20℃以下窒素ガス雰囲気下で1時間30分間撹拌した。反応溶液に1%リン酸水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した後に無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1−2/1)にて精製し、化合物43(610mg、収率55%)を得た。
HR−FAB−MS:計算値;C54H84O15Si[M+Na]+1023.5477 実測値;1023.5507
IR(KBr)λmaxcm−1:3469,2962,2933,1739,1724,1452,1124,1054,1006,989
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.76(1H,m),5.70(2H,m),5.48(1H,s),5.30(1H,s),5.26(1H,m),4.90(1H,t,J=7.3Hz),4.73(1H,d,J=3.3Hz),4.64(1H,d,J=15.8Hz),4.53(1H,d,J=16.1Hz),4.38(2H,m),4.15(1H,m),3.98(1H,s),3.89(1H,br.s),3.77(1H,d,J=5.6Hz),3.46(3H,s),3.39(3H,s),3.28(1H,t,J=8.9Hz),1.76(3H,s),1.11(3H,d,J=6.9Hz),0.09(6H,s)
13C NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):206.9,205.8,173.7,140.1,137.5,137.3,135.4,124.8,119.2,117.6,117.1,100.5,97.9,94.7,81.7,81.0,80.2,80.0,79.0,77.9,76.4,70.6,69.3,68.1,67.7,67.6,66.8,60.3,58.2,56.3,51.3,46.3,45.6,40.3,39.4,39.3,35.9,35.8,34.4,33.7,27.2,25.7(*3),20.2,19.9,18.3,15.0,13.8,12.3,11.5,8.6,−4.7,−5.0
実施例39:化合物44の製造
リチウムヘキサメチルジシラザンの1.0mol/Lテトラヒドロフラン溶液(0.85ml)に、ジエチルホスホノ酢酸メチル(0.2ml)を加え、氷冷(0℃)下で30分間撹拌した。その後、5−O−tert−ブチルジメチルシリル−23、4”−ジオキソエバーメクチンB2a(化合物43、400mg)をテトラヒドロフラン(1.5ml)に溶解させたものを加え、室温で3時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=8/1−4/1−2/1−1/1で段階溶出)にて精製し、目的化合物(325mg、収率77%)を得た。
HR−FAB−MS:計算値;C57H88O16Si[M+Na]+1079.5738 実測値;1079.5693
IR(KBr)λmaxcm−1:3473,2962,2935,1724,1458,1384,1245,1124,1012,987
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.81(1H,s),5.76(1H,m),5.69(2H,m),5.41(1H,m),5.30(1H,s),5.26(1H,m),5.10(1H,br.s),4.90(1H,br.t,J=7.1Hz),4.71(1H,d,J=3.0Hz),4.64(1H,d,J=16.2Hz),4.53(1H,d,J=16.2Hz),4.39(1H,m),3.95(1H,s),3.89(1H,br.s),3.78(1H,d,J=6.6Hz),3.69(3H,s),3.41(3H,s),3.33(3H,s),1.66(3H,s),1.38(3H,d,J=6.3Hz),1.09(3H,d,J=6.9Hz),0.10(6H,s)
13C NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):206.9,173.7,166.1,156.7,140.0,137.5(*2),135.5,124.7,119.3,117.6,117.1,116.6,100.5,96.0,94.8,81.6,80.2(*2),80.1,80.0,78.8,76.4,70.1,69.3,68.1(*2),67.8,67.7,67.3,60.3,57.0,56.4,51.3,46.4,45.6,40.4,39.5,35.9,35.8,34.7,33.7,33.4,27.1,25.8(*3),20.0,19.3,18.3,17.8,15.0,12.3,11.5,8.7,−4.7,−5.0
実施例40:化合物45の製造
実施例39で得られた5−O−tert−ブチルジメチルシリル−23−オキソ−4”−メトキシカルボニルメチリデンエバーメクチンB2a(化合物44、208mg)をテトラヒドロフラン(2.5ml)に溶解し、溶液A(1.5ml)を加えて、室温で1晩撹拌した。氷浴中でピリジンを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧下で溶媒を留去し粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/2−プロパノール=85/15−4/1−3/1で段階溶出)にて精製し、目的化合物(137mg、収率73%)を得た。
HR−FAB−MS:計算値;C51H74O16[M+Na]+965.4874 実測値;965.4835
IR(KBr)λmaxcm−1:3477,2971,2935,1724,1459,1387,1340,1240,1197,1164,1122,1060,1012,987
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.83(2H,s),5.71(2H,m),5.43(2H,s),5.33(1H,m),5.13(1H,m),4.93(1H,m),4.74(1H,d,J=3.0Hz),4.66(2H,s),4.49(1H,q,J=6.6Hz),4.28(1H,m),3.71(3H,s),3.43(3H,s),3.35(3H,s),1.86(3H,s),1.40(3H,d,J=6.6Hz),1.23(3H,d,J=5.9Hz),1.13(3H,d,J=6.9Hz),
13C NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):207.0,173.5,166.2,156.7,139.5,138.1,135.5,125.2,124.6,120.4,117.9,117.6,116.6,100.5,96.1,94.8,81.6,80.4(*2),80.2,79.1,78.9,70.1,68.3,68.2(*2),67.6(*2),67.4,57.0,56.5,51.3,46.5,45.6,40.4,39.7,36.0,35.9,34.8,33.7,33.4,27.2,20.1,19.9,19.4,17.9,15.1,12.3,11.6,8.7
実施例41:化合物46の製造
リチウムヘキサメチルジシラザンの1.0mol/Lテトラヒドロフラン溶液(0.65ml)に、ジエチルホスホノ酢酸アリル(175μl)を加え、氷冷(0℃)下で1時間撹拌した。その後、5−O−tert−ブチルジメチルシリル−23、4”−ジオキソエバーメクチンB2a(化合物43、460mg)をテトラヒドロフラン(2.5ml)に溶解させたものを加え、室温で5時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:トルエン/酢酸エチル=9/1−6/1−3/1で段階溶出)にて精製し、目的化合物(390mg、収率78%)を得た。
HR−FAB−MS:計算値;C59H90O16Si[M+Na]+1105.5898 実測値;1105.5885
IR(KBr)λmaxcm−1:3457,2962,2933,1724,1456,1386,1195,1124,1087,1010,987
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.92(1H,m),5.86(1H,s),5.70(2H,m),5.42(1H,m),5.30(5H,m),5.12(1H,br.s),4.92(1H,m),4.73(1H,d,J=3.3Hz),3.96(1H,s),3.90(1H,br.s),3.43(3H,s),3.34(3H,s),1.78(3H,s),1.40(3H,d,J=6.6Hz),1.22(3H,d,J=6.9Hz),1.11(3H,d,J=6.9Hz),0.91(9H,s),0.12(6H,s)
13C NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):207.0,173.8,165.3,157.1,140.1,137.6,135.5,132.0,124.7,119.3,118.45,117.6,117.1,116.7,100.5,96.1,94.8,81.6,80.23,80.18,80.0,78.8,76.3,70.1,69.4,68.14,68.05,67.8,67.7,67.4,65.0,57.0,56.5,51.4,46.5,45.7,40.4,39.6,36.0,35.9,34.8,33.7,33.4,27.2,25.8(*3),25.7,20.2,20.0,19.3,18.4,17.9,15.1,12.3,11.6,8.7,−4.7,−4.9
実施例42:化合物47の製造
5−O−tert−ブチルジメチルシリル−4”−カルボキシメチリデンエバーメクチンB2a(化合物51、37mg)をテトラヒドロフラン(2.0ml)に溶解し溶液Aを0.3ml加えて、室温で1昼夜撹拌した。実施例40と同様に後処理を行い、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ジクロロメタン/メタノール=9/1−6/1)にて精製し、目的化合物を27mg(収率84%)得た。
IR(KBr)λmaxcm−1:3457,2966,2933,1718,1656,1454,1382,1122,1008,989
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.86(1H,s),5.44(3H,m),5.30(1H,m),5.06(1H,s),4.96(1H,m),4.75(1H,d,J=2.3Hz),4.66(2H,s),4.49(1H,q,J=6.0Hz),4.29(1H,d,J=5.5Hz),3.44(3H,s),3.37(3H,s),1.85(3H,s),1.41(3H,d,J=6.3Hz),1.24(3H,d,J=5.9Hz),1.14(3H,d,J=6.6Hz)
13C NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):173.6,168.9,157.6,139.5,138.0,137.9,135.9,124.7,120.4,117.9,117.4,116.8,99.6,96.2,94.9,81.6,80.3,80.1,79.1,78.9,77.7,70.8,70.7,69.9,68.4,68.2,68.1,67.6,67.4,57.0,56.5,45.7,41.1,40.7,39.7,36.4,35.6,35.1,34.7,34.1,33.5,27.2,20.1,19.9,19.1,17.9,15.1,13.7,12.4,11.8
実施例43:化合物48の製造
リチウムヘキサメチルジシラザンの1.0mol/Lテトラヒドロフラン溶液(135μl)に、ジエチルホスホノシアノメチル(30μl)を加え、氷冷(0℃)下で30分間撹拌した。その後、5−O−tert−ブチルジメチルシリル−4”−オキソエバーメクチンB2a(化合物42、124mg)をテトラヒドロフラン(0.4ml)に溶解させたものを加え、室温で3時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し粗生成物を得た。これをテトラヒドロフラン(1.2ml)に溶解し溶液Aを0.5ml加えて、室温で1晩撹拌した。実施例40と同様に後処理を行い得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:トルエン/酢酸エチル=4/1−3/1−2/1−1/1)にて精製し、目的化合物を43mg(収率37%)得た。
HR−FAB−MS:計算値;C50H73NO14[M+Na]+934.4929 実測値;934.4921
IR(KBr)λmaxcm−1:3515,2967,2933,2221,1733,1456,1382,1191,1120,1054
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.92(1H,m),5.80(2H,m),5.50(2H,m),5.41(1H,s),5.37(1H,m),5.03(1H,m),4.82(1H,d,J=3.0Hz),4.73(2H,s),4.68(1H,m),4.53(2H,m),3.53(3H,s),3.49(3H,s),1.93(3H,s),1.42(3H,d,J=6.6Hz),1.30(3H,d,J=6.3Hz),1.21(3H,d,J=6.9Hz)
実施例44:化合物49の製造
リチウムヘキサメチルジシラザンの1.0mol/Lテトラヒドロフラン溶液(0.85ml)に、ジエチルホスホノシアノメチル(25μl)を加え、氷冷(0℃)下で30分間撹拌した。その後、5−O−tert−ブチルジメチルシリル−4”−オキソエバーメクチンB2a(化合物42、105mg)をテトラヒドロフラン(0.3ml)に溶解させたものを加え、室温で4時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=6/1−4/1で段階溶出)にて精製した。この主生成物をピリジン(0.15ml)に溶解し、ジメチルアミノピリジン(12mg)と無水酢酸(0.08ml)を加え、室温で1晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウムを加えてからジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し粗生成物を得た。これを更に、テトラヒドロフラン(1.5ml)に溶解し溶液Aを0.4ml加えて、室温で1晩撹拌した。実施例40と同様に後処理を行い得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/2−プロパノール=85/15)にて精製し、目的化合物を49mg(収率51%)得た。
HR−FAB−MS:計算値;C52H75NO15[M+Na]+976.5034 実測値;976.5025
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.85(1H,m),5.72(2H,m),5.41(3H,m),5.32(1H,m),4.99(1H,br.d,J=7.0Hz),4.86(1H,d,J=2.6Hz),4.76(1H,d,J=3.0Hz),4.67(2H,s),3.95(1H,d,J=6.3Hz),3.47(3H,s),3.44(3H,s),2.02(3H,s),1.86(3H,s),1.35(3H,d,J=6.6Hz),1.24(3H,d,J=6.2Hz),1.15(3H,d,J=6.6Hz)
13C NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):173.8,163.4,139.7,138.0,137.8,135.1,124.8,120.3,118.2,118.0,116.1,97.4,97.1,94.9,94.1,81.9,80.7,80.4,79.0,75.4,71.7,70.5,68.4,68.2,67.7,67.4,66.7,57.8,56.8,45.7,41.0,39.7,38.5,36.9,36.5,35.2,34.6,34.1,27.3,21.3,20.2,19.9,18.2,17.7,15.1,13.2,12.4,11.6
実施例45:化合物50の製造
リチウムヘキサメチルジシラザンの1.0mol/Lテトラヒドロフラン溶液(1.6ml)に、ジエチルホスホノ酢酸アリル(415μl)を加え、氷冷(0℃)下で30分間撹拌した。その後、5−O−tert−ブチルジメチルシリル−4”−オキソエバーメクチンB2a(化合物42、1.06g)をテトラヒドロフラン(2ml)に溶解させたものを加え、室温で4時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=12/1−8/1−4/1で段階溶出)にて精製し、目的化合物を(671mg、収率59%)得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.94(1H,m),5.85(1H,s),5.49−5.10(5H,m),5.12(1H,br.s),4.95(1H,m),3.91(1H,s),3.80(1H,d,J=5.3Hz),3.42(3H,s),3.34(3H,s),1.76(1H,s),1.48(1H,s),1.40(3H,d,J=6.3Hz),1.11(3H,d,J=6.9Hz),0.90(9H,s),0.11(6H,s)
13C NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):173.8,165.3,157.0,140.1,137.5(*2),135.6,132.0,124.7,119.3,118.4,117.4,117.1,116.6,99.6,96.1,94.9,81.6,80.2(*2),80.0,78.8,70.7,70.0,69.8,69.4,68.2,68.1,67.8,67.6,67.4,64.9,60.3,57.0,56.4,45.6,41.1,40.6,39.6,36.3,35.6,35.0,34.7,34.1,33.3,27.2,25.8(*3),20.2,19.3,18.3,17.9,15.1,13.7,12.4,11.7,−4.7,−4.9
実施例46:化合物51の製造
5−O−tert−ブチルジメチルシリル−4”−アリルオキシカルボニルメチリデンエバーメクチンB2a(化合物50、671mg)をエタノール(2.0ml)に溶解し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(O)(12mg)と水素化ホウ素ナトリウム(92mg)を加え、0°Cから室温で1時間撹拌した。飽和食塩水を加えてから酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ジクロロメタン/酢酸エチル=2/1−1/1−1/2−0/1で段階溶出)にて精製し、目的化合物(600mg、収率92%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.87(1H,s),5.78(1H,m),5.71(2H,m),5.44(1H,m),5.31(1H,s),5.26(1H,m),5.05(1H,br.s),4.96(1H,m),4.74(1H,br.s),4.67(1H,d,J=15.5Hz),4.57(1H,d,J=15.5Hz),4.49(1H,d,J=5.6Hz),4.42(1H,br.s),3.93(1H,s),3.81(1H,d,J=5.6Hz),3.43(3H,s),3.38(3H,s),1.78(3H,s),1.41(3H,d,J=6.3Hz),1.12(3H,d,J=6.6Hz),0.91(9H,s),0.12(6H,s)
実施例47:化合物52の製造
5−O−tert−ブチルジメチルシリル−4”−カルボキシメチリデンエバーメクチンB2a(化合物51、333mg)をピリジン(0.15ml)に溶解し、ジメチルアミノピリジン(12mg)と無水酢酸(0.08ml)を加え、室温で1晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウムを加えてからジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し粗生成物を得た。これをテトラヒドロフラン(2.1ml)に溶解し溶液Aを0.7ml加えて、室温で1晩撹拌した。実施例40と同様に後処理を行い得られた粗生成物を、0.5mm厚薄層シリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:ジクロロメタン/メタノール=10/1)にて精製し、目的化合物を19mg(収率6%)得た。
HR−FAB−MS:計算値;C52H76O17[M−H+2Na]+1017.4800 実測値;1017.4872
IR(KBr)λmaxcm−1:3450,2967,2933,1731,1718,1378,1251,1187,1122,1008,991
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.85(1H,m),5.71(2H,m),5.56(1H,d,J=6.6Hz),5.47(1H,m),5.41(1H,s),5.31(1H,m),4.98(1H,br.d,J=3.3Hz),4.86(1H,d,J=2.3Hz),4.76(1H,d,J=3.3Hz),4.67(1H,s),4.29(1H,d,J=5.9Hz),3.96(1H,d,J=7.3Hz),3.46(3H,s),3.24(3H,s),2.03(3H,s),1.86(3H,s),1.13(3H,d,J=6.9Hz),0.97(3H,t,J=6.9Hz)
13C NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):173.7,171.3,168.9,156.8,139.5,138.0,137.9,135.2,124.7,120.4,118.1,118.0,117.8,97.4,94.9,94.1,81.8,80.8,80.5,80.4,79.1,78.9,71.7,70.5,68.5,68.3,67.7,67.5,57.1,56.1,45.7,41.0,39.8,38.5,38.2,36.4,35.2,34.8,34.1,27.3,21.3,20.1,19.9,19.6,18.0,15.0,13.2,12.4,11.6(シグナル3本は、別のピークと重複)
実施例48:化合物53の製造
化合物26(45.4mg)をジクロロメタン(0.9ml)に溶解し、二酸化マンガン(39.0mg)を加え、室温で3.5時間撹拌した。ジクロロメタンで希釈後、セライトカラムに通塔させ、さらにジクロロメタンで洗浄した。得られたジクロロメタン溶液を減圧濃縮し、目的化合物を45.4mg(収率100%)得た。
HR−FAB−MS:計算値;C56H75O15N[M+Na]+1024.5044 実測値;1024.5026
IR(KBr)λmaxcm−1:3450,2969,2879,1734,1682,1456,1378,1279,1120,1045,987
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):8.78(2H,br.s),7.86(2H,br.s),6.58(1H,s),5.94(1H,m),5.71(4H,m),5.55(1H,dd,J=2.6,9.9Hz),5.44(2H,m),5.14(1H,dd,J=7.2,13.2Hz),4.98(3H,m),4.75(3H,m),4.43(1H,d,J=6.3Hz),3.46(3H,s),3.38(3H,s),1.88(3H,s),1.49(3H,s),1.37(3H,d,J=6.3Hz),1.26(3H,d,J=6.3Hz),1.15(3H,d,J=6.9Hz)
13C NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):192.1,172.1,165.0,150.5(*2),143.0,139.1,138.1,137.9,137.4,136.7,136.4,135.3,127.7,124.7,122.9(*2),121.9,120.2,118.3,96.8,95.8,95.0,82.0,81.8,81.3,80.3,79.0,74.9,73.4,69.8,69.1,68.4,67.5,67.4,62.1,56.9,55.9,46.6,40.5,39.9,36.5,35.2,34.8,34.2(*2),30.6,27.5,20.1,18.4,18.1,16.4,15.5,15.1,13.0,12.1
実施例49:化合物54の製造
化合物23(41.4mg)をジクロロメタン(0.9ml)に溶解し、二酸化マンガン(120mg)を加え、室温で1時間撹拌した。ジクロロメタンで希釈後、セライトカラムに通塔させ、さらにジクロロメタンで洗浄した。得られたジクロロメタン溶液を減圧濃縮し、目的化合物を39.6mg(収率96%)得た。
HR−FAB−MS:計算値;C50H69O13N[M+Na]+914.4667 実測値;914.4677
IR(KBr)λmaxcm−1:3452,2966,2931,2222,1738,1682,1456,1381,1187,1118,1045,993
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):6.57(1H,s),5.93(1H,m),5.75(3H,m),5.57(1H,dd,J=2.1,10.1Hz),5.43(3H,m),4.98(1H,m),4.76(3H,m),4.47(1H,d,J=6.2Hz),4.31(1H,m),3.48(3H,s),3.45(3H,s),1.89(3H,s),1.49(3H,s),1.36(3H,d,J=6.6Hz),1.23(3H,d,J=6.3Hz),1.15(3H,d,J=6.9Hz)
13C NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):192.1,172.2,163.3,138.9,137.9,137.8,136.8,136.4,135.1,127.6,124.7,121.7,118.2,116.0,97.1,95.7,94.9,94.0,81.9,81.8,80.7(*2),79.0,75.4,74.9,69.8,69.0,68.3,67.1,66.7,57.8,56.7,46.5,40.4,39.8,36.9,36.5,35.1,34.5,34.1,30.5,27.5,20.0,18.1,17.6,16.3,15.4,15.1,12.9,12.1
実施例50:化合物55の製造
化合物53(36.4mg)をエタノール(120ml)に溶解したものに、ヒドロキシルアミン塩酸塩(8.0mg)とピリジン(180ml)を加え、室温で1時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/2−プロパノール=50/1−40/1−30/1−10/1で段階溶出)にて精製し、目的化合物を31.0mg(収率83%)得た。
HR−FAB−MS:計算値;C56H75O15N[M+Na]+1039.5143 実測値;1039.5203
IR(KBr)λmaxcm−1:3375,2968,2933,1732,1456,1379,1329,1279,1120,1041,989
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):8.77(2H,br.s),7.87(2H,br.s),5.91(1H,m),5.69(4H,m),5.55(1H,dd,J=2.5,9.7Hz),5.40(2H,m),5.14(1H,dd,J=7.6,13.2Hz),5.02(1H,dd,J=5.6,13.2Hz),4.93(1H,dd,J=6.3,13.2Hz),4.75(1H,d,J=4.3Hz),4.64(2H,m),4.43(1H,d,J=6.3Hz),3.46(3H,s),3.38(3H,s),1.98(3H,s),1.48(3H,s),1.36(3H,d,J=6.6Hz),1.26(3H,d,J=6.3Hz),1.15(3H,d,J=6.9Hz)
13C NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):173.1,164.7,151.2,150.4(*2),143.0,138.4,138.2,137.5,136.5,135.1,132.2,127.7,124.8,122.9(*2),121.3,120.1,118.2,118.0,96.9,95.7,95.0,82.0,80.3,80.1,79.0,78.6,74.8,73.3,68.7,68.4,68.2,67.3,64.4,62.1,57.0,56.0,46.4,40.4,39.9,36.5,35.1,34.7,34.4,34.1,30.6,27.4,20.1,18.3,18.0,17.5,16.3,15.1,12.9,12.0
実施例51:化合物56の製造
化合物54(94.6mg)をエタノール(350ml)に溶解したものに、ヒドロキシルアミン塩酸塩(14.7mg)とピリジン(550ml)を加え、室温で1晩撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1−2/1−1/1で段階溶出)にて精製し、目的化合物を64.0mg(収率66%)得た。
HR−FAB−MS:計算値;C50H70O13N2Na[M+Na]+929.4776 実測値;929.4778
IR(KBr)λmaxcm−1:3462,2968,2933,2224,1714,1456,1381,1340,1160,1119,1043,989
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):8.77(2H,br.s),7.87(2H,br.s),5.91(1H,m),5.69(4H,m),5.55(1H,dd,J=2.5,9.7Hz),5.40(2H,m),5.14(1H,dd,J=7.6,13.2Hz),5.02(1H,dd,J=5.6,13.2Hz),4.93(1H,dd,J=6.3,13.2Hz),4.75(1H,d,J=4.3Hz),4.64(2H,m),4.43(1H,d,J=6.3Hz),3.46(3H,s),3.38(3H,s),1.98(3H,s),1.48(3H,s),1.36(3H,d,J=6.6Hz),1.26(3H,d,J=6.3Hz),1.15(3H,d,J=6.9Hz)
13C NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):173.6,164.8,151.6,138.6(*2),136.7,135.5,132.5,128.1,125.6,125.3,121.8,118.7,116.4,97.6,96.1,95.4,94.4,82.4,81.2,79.4,79.1,78.3,75.9,75.3,73.4,69.2,68.9,67.5,67.1,58.2,57.0,46.8,40.9,40.3,37.3,36.9,35.5,35.0,34.6,31.0,27.9,20.6,18.5,18.0,16.7,15.7,15.5,13.4,12.4
実施例52:化合物57の製造
化合物25(107mg)をジクロロメタン(1.2ml)に溶解し、二酸化マンガン(510mg)を加え、室温で1晩時間撹拌した。ジクロロメタンで希釈後、セライトカラムに通塔させ、さらにジクロロメタンで洗浄した。得られたジクロロメタン溶液を減圧濃縮し、目的化合物を68.0mg(収率64%)得た。
HR−FAB−MS:計算値;C50H70O15[M+2Na−H]+955.4432 実測値;955.4415
IR(KBr)λmaxcm−1:3425,2964,2931,1722,1657,1458,1380,1259,1161,1117,1065,1041,1005
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):6.57(1H,s),5.83(5H,m),5.55(1H,dd,J=2.0,9.9Hz),5.44(2H,m),5.06(1H,br.s),4.99(1H,m),4.76(1H,m),4.73(2H,s),4.50(1H,d,J=6.3Hz),3.45(3H,s),3.38(3H,s),1.87(3H,s),1.48(3H,s),1.41(3H,d,J=6.6Hz),1.13(3H,d,J=6.9Hz)
13C NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):192.1,172.2,169.5,158.0,139.1,138.0,137.7,136.8,136.4,135.2,127.6,124.6,121.8,118.2,116.8,96.2,95.7,95.0,81.9,81.7,80.8,80.2,78.9,74.9,70.7,69.8,69.1,68.3,68.0,67.4,57.0,56.5,46.6,40.5,39.8,36.5,35.1,34.7,34.1,33.5,30.6,27.5,20.0,19.1,18.0,16.3,15.5,15.1,13.0,12.0
実施例53:化合物58の製造
化合物57(43.0mg)をエタノール(150ml)に溶解したものに、ヒドロキシルアミン塩酸塩(7.0mg)とピリジン(100ml)を加え、室温で5時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ジクロロメタン/メタノール=30/1−20/1−10/1で段階溶出)にて精製し、目的化合物を24.1mg(収率56%)得た。
HR−FAB−MS:計算値;C50H71O15N[M+2Na−H]+970.4541 実測値;970.4550
IR(KBr)λmaxcm−1:3425,2991,2964,1726,1657,1458,1381,1259,1161,1117,1064,1041,1005
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.79(5H,m),5.52(1H,dd,J=2.1,9.9Hz),5.43(2H,m),5.06(1H,br.s),4.96(1H,m),4.75(1H,br.s),4.70(2H,m),4.51(1H,d,J=6.3Hz),3.45(3H,s),3.38(3H,s),1.92(3H,s),1.48(3H,s),1.41(3H,d,J=6.6Hz),1.14(3H,d,J=6.6Hz)
13C NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):173.1,169.4,158.0,151.2,138.4,137.9,136.3,135.1,131.7,127.7,126.0,124.8,121.5,118.2,116.7,96.3,95.7,95.0,81.9,80.3,78.9(*2),78.7,74.9,73.1,70.7,68.6,68.4,68.0,67.4,57.0,56.6,46.4,40.5,39.9,36.5,35.1,34.7,33.5,30.6,29.7,27.5,20.1,19.2,18.0,17.5,16.4,15.1,13.0,12.0
実施例54:化合物59及び化合物60の製造
窒素雰囲気下、リチウムヘキサメチルジシラザンの1.0mol/Lテトラヒドロフラン溶液(740μl)に、ジエチル−1−シアノエチルホスホネート(130μl)を加え、0℃氷冷下で30分間撹拌した。その後、5−O−tert−ブチルジメチルシリル−4”−オキソエバーメクチンB1a(100mg)をテトラヒドロフラン(1.0ml)に溶解させたものを加え、室温で1晩撹拌した。その後実施例1と同様に処理、精製し、目的化合物を393mg(収率87%)を得た。
なお、化合物59と化合物60は4”−エキソメチレン部分の異性体で、薄層クロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1)でそれぞれ、Rf=0.48(化合物59)、Rf=0.59(化合物60)である。
化合物59
HR−FAB−MS:計算値;C57H87O13NSi[M+Na]+1044.5844 実測値;1044.5818
IR(KBr)λmaxcm−1:3435,2962,2934,2403,1736,1716,1624,1456,1379,1161,1120,1086
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.73(4H,m),5.54(1H,dd,J=2.3,9.9Hz),5.44(1H,dd,J=4.0,6.9Hz),5.34(2H,m),4.98(1H,m),4.83(1H,dd,J=6.9,13.9Hz),4.77(1H,d,J=3.0Hz),4.68(1H,d,J=16.8Hz),4.57(1H,d,J=16.8Hz),4.50(1H,t,J=3.3Hz),4.42(1H,m),3.46(3H,s),3.33(3H,s),1.95(3H,s),1.79(3H,s),1.49(3H,s),1.43(3H,d,J=6.9Hz),1.23(3H,d,J=6.6Hz),1.13(3H,d,J=6.9Hz),0.93(9H,s),0.13(6H,s)
13C NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):174.0,152.5,140.1,137.5(*2),136.2,135.1,127.7,124.7,119.3,118.2(*2),117.1,107.2,95.7,94.9,94.2,82.0,81.0,80.2,80.0,78.8,76.5,74.8,69.4,68.4,68.3,68.0,67.9,67.2,57.0,56.3,45.7,40.4,39.6,37.3,36.5,35.1,34.7,34.2,30.5,27.5,25.8(*3),20.2,20.0,19.2,18.4,18.0,16.3,16.0,15.1,12.9,12.0,−4.6,−4.9
化合物60
HR−FAB−MS:計算値;C57H87O13NSi[M+Na]+1044.5844 実測値;1044.5859
IR(KBr)λmaxcm−1:3445,2964,2931,2372,1736,1716,1624,1454,1381,1160,1122,1086
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.74(4H,m),5.55(1H,dd,J=2.5,9.9Hz),5.47(1H,dd,J=3.5,6.7Hz),5.35(2H,m),5.02(2H,m),4.76(1H,d,J=3.0Hz),4.68(1H,d,J=15.8Hz),4.57(1H,d,J=15.8Hz),4.42(1H,t,J=3.3Hz),4.42(1H,m),3.46(3H,s),3.28(3H,s),2.02(3H,s),1.79(3H,s),1.62(3H,s),1.52(3H,d,J=6.9Hz),1.24(3H,d,J=5.9Hz),1.13(3H,d,J=6.6Hz),0.93(9H,s),0.13(6H,s)
13C NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):174.0,152.8,140.1,137.6(*2),136.2,135.2,127.8,124.8,119.3,118.3(*2),117.2,106.9,95.8,95.0,94.3,82.0,80.8,80.2,80.1,78.9,74.9,71.6,71.5,69.5,68.4,68.3,67.9,67.3,56.9,56.1,45.8,40.4,39.6,36.6,36.3,35.2,34.7,34.3,30.6,27.5,25.9(*3),20.4,20.2,20.0,18.4,18.0,16.5,16.0,15.1,12.9,12.0,−4.6,−4.9
実施例55:化合物61の製造
化合物24(39.2mg)をtert−ブタノール(80ml)に溶解し、4−ジメチルアミノピリジン(2.0mg),二炭酸−tert−ブチル(15ml)を加え、2時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し目的の粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=30/1−20/1−10/1で段階溶出)にて精製し、目的化合物を41.5mg(収率73%)得た。
HR−FAB−MS:計算値;C60H94O15Si[M+Na]+1105.6260 実測値;1105.6260
IR(KBr)λmaxcm−1:3449,2968,2931,2372,1714,1658,1450,1383,1254,1160,1124,1082,1006
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.74(5H,m),5.54(1H,dd,J=2.3,9.9Hz),5.38(2H,m),5.14(1H,m),4.99(1H,m),4.76(1H,d,J=3.3Hz),4.68(1H,d,J=16.2Hz),4.57(1H,d,J=16.2Hz),4.47(2H,m),3.45(3H,s),3.36(3H,s),1.79(3H,s),1.61(3H,s),1.41(3H,d,J=6.6Hz),1.24(3H,d,J=6.3Hz),1.13(3H,d,J=6.9Hz),0.93(9H,s),0.91(9H,s),0.13(6H,s)
13C NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):174.0,165.2,154.3,140.1,137.5,136.2,135.1,128.3,127.7,124.7,119.3,118.9,118.2,117.2,96.1,95.7,95.0,81.9,80.6,80.2(*2),80.0,78.9,74.8,69.8,69.4,68.4,68.3,68.2,67.9,57.1,56.3,45.7,40.4,39.6,36.5,35.1,34.8,34.2,33.6,30.5,28.1(*3),27.5,25.8(*3),20.2,20.0,19.4,18.4,17.9,16.3,16.0,15.1,12.9,12.0,−4.6,−4.9
実施例56:化合物62の製造
化合物59(55.5mg)をテトラヒドロフラン(500ml)に溶解し、溶液A(200ml)を加えて、室温で1晩撹拌した。その後実施例2と同様に処理精製し、目的化合物を38.0mg(収率77%)得た。
HR−FAB−MS:計算値;C51H73O13NSi[M+Na]+930.4980 実測値;930.5007
IR(KBr)λmaxcm−1:3439,2966,2931,2372,1714,1635,1456,1381,1161,1120,1072,991
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.85(1H,m),5.73(3H,m),5.53(1H,dd,J=2.6,9.9Hz),5.47(1H,dd,J=4.0,6.9Hz),5.35(2H,m),4.97(1H,m),4.82(1H,dd,J=6.8,14.0Hz),4.75(1H,d,J=3.0Hz),4.66(2H,s),4.61(1H,m),3.45(3H,s),3.31(3H,s),1.94(3H,s),1.86(3H,s),1.47(3H,s),1.41(3H,d,J=6.9Hz),1.22(3H,d,J=5.9Hz),1.12(3H,d,J=6.9Hz)
13C NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):173.7,152.5,139.5,138.0,137.9,136.2,135.0,127.7,124.7,120.3,118.2(*2),118.0,107.2,95.7,94.9,94.2,81.9,80.9,80.3,79.0,78.8,76.5,74.8,68.4(*2),68.3,68.0,67.6,67.2,57.0,56.3,45.6,40.4,39.7,37.3,36.5,35.1,34.7,34.2,30.5,27.5,20.1,19.9,19.1,18.0,16.3,16.0,15.0,12.9,12.0,
実施例57:化合物63の製造
化合物61(66.7mg)をテトラヒドロフラン(620ml)に溶解し、溶液A(200ml)を加えて、室温で19.5晩撹拌した。その後実施例2と同様に処理精製し、目的化合物を41.3mg(収率69%)得た。
HR−FAB−MS:計算値;C60H94O15Si[M+Na]+1105.6260 実測値;1105.6260
IR(KBr)λmaxcm−1:3435,2970,2931,1714,1647,1454,1385,1248,1155,1118,1063,1003
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.84(1H,m),5.74(4H,m),5.54(1H,dd,J=2.5,9.9Hz),5.36(2H,m),5.13(1H,m),4.99(1H,m),4.76(1H,d,J=3.0Hz),4.67(2H,s),4.47(1H,d,J=5.3Hz),3.45(3H,s),3.35(3H,s),1.86(3H,s),1.48(12H,s),1.40(3H,d,J=6.6Hz),1.24(3H,d,J=6.3Hz),1.14(3H,d,J=6.9Hz)
13C NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):173.7,165.2,154.3,139.5,138.1,137.9,136.2,135.1,127.7,124.6,120.4,118.9,118.2,118.0,96.1,95.7,95.0,81.9,80.6,80.3,80.2,79.0,78.9,74.8,69.8,69.4,68.4,68.3(*2),68.2,67.7,67.4,57.1,56.3,53.4,45.6,40.4,39.7,36.6,35.1,34.8,34.2,33.6,30.5,28.1(*3),27.4,20.1,19.9,19.4,17.9,16.3,15.0,12.9,12.0,−4.6,−4.9
実施例58:化合物64の製造
化合物60(32.2mg)をテトラヒドロフラン(320ml)に溶解し、溶液A(150ml)を加えて、室温で1晩撹拌した。その後実施例2と同様に処理精製し、目的化合物を21.1mg(収率74%)得た。
HR−FAB−MS:計算値;C51H73O13NSi[M+Na]+930.4980 実測値;930.4973
IR(KBr)λmaxcm−1:3448,2968,2931,1733,1638,1456,1383,1161,1120,1068,991
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.85(1H,m),5.74(3H,m),5.54(1H,dd,J=2.6,9.9Hz),5.46(1H,dd,J=3.7,6.9Hz),5.25(2H,m),5.00(2H,m),4.76(1H,d,J=3.3Hz),4.67(2H,s),4.36(1H,m),3.46(3H,s),3.28(3H,s),2.01(3H,s),1.87(3H,s),1.52(3H,d,J=6.9Hz),1.48(3H,s)1.24(3H,d,J=6.3Hz),1.13(3H,d,J=6.9Hz)
13C NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):173.7,152.8,139.5,138.1,137.9,136.2,135.1,127.7,124.7,120.4,118.2,118.0,117.6,106.9,95.7,94.9,94.3,81.9,80.8,80.4,79.0(*2),74.9,71.6,71.4,68.4,68.3(*2),67.7,67.3,57.0,56.1,45.7,40.4,39.7,36.6,36.2,35.1,34.7,34.2,30.6,27.5,20.4,20.1,19.9,18.0,16.4,16.0,15.1,12.9,12.0,
実施例59:化合物79の製造
イベルメクチン(2.2g)をN,N−ジメチルホルムアミド(25ml)に溶解し、イミダゾール(680mg)、tert−ブチルジメチルクロロシラン(750mg)を加えて、室温で3時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタンで抽出し、続いて有機層を大量の精製水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ジクロロメタン/テトラヒドロフラン=20/1)にて精製し、目的化合物を1.6g(収率63%,原料回収0.4g.based on recovered77%)得た。
HR−FAB−MS:計算値;C54H88O14Si[M+Na]+1011.5841 実測値;1011.5873
IR(KBr)λmaxcm−1:3450,2963,2931,1714,1635,1456,1381,1254,1120,987
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.80(1H,m),5.71(2H,m),5.39(1H,d,J=3.3Hz),5.31(2H,m),4.98(1H,m),4.77(1H,d,J=3.0Hz),4.68(1H,d,J=16.2Hz),4.52(1H,d,J=16.2Hz),4.22(1H,m),3.42(6H,s),1.78(3H,s),1.50(3H,s),1.27(3H,d,J=6.3Hz),1.25(3H,d,J=6.0Hz),1.15(3H,d,J=6.9Hz),0.92(9H,s),0.13(6H,s)
13C NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):174.1,141.2,137.2(*2),135.0,124.8,119.3,118.3,117.2,98.5,97.5,94.8,81.8,80.4,80.2,80.0,79.3,78.2,77.5−76.5(*1),76.0,69.5,68.7,68.1,67.9,67.2(*2),56.5,56.4,45.7,41.1,39.6,36.8,35.7,35.4,34.5,34.1(*2),31.2,28.1,27.3,25.8(*3),20.3,20.0,18.4,17.6,17.4,15.2(*2),12.4,12.1,−4.6,−4.9
実施例60:化合物80の製造
窒素雰囲気下、化合物79(510mg)をジメチルスルホキシド(1.6ml)に溶解し、トリエチルアミン(720ml)を加えた。続いて、三酸化硫黄−ピリジン錯体(670mg)をジメチルスルホキシド(1.0ml)に溶解したものを、ゆっくりと滴下し、室温で10分間撹拌した。
精製水を加えた後、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を精製水で洗浄した後に無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1)にて精製し、目的化合物を426mg(収率84%)得た。
HR−FAB−MS:計算値;C54H86O14Si[M+Na]+1009.5685 実測値;1009.5673
IR(KBr)λmaxcm−1:3455,2960,2860,1740,1635,1456,1379,1253,1174,1122,988
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.80(1H,m),5.67(2H,m),5.52(1H,br.s),5.29(2H,m),4.98(1H,m),4.79(1H,d,J=3.3Hz),4.67(1H,d,J=14.5Hz),4.56(1H,d,J=14.5Hz),4.40(2H,m),3.50(3H,s),3.44(3H,s),1.78(3H,s),1.51(3H,s),1.27(3H,d,J=6.3Hz),1.27(3H,d,J=5.9Hz),1.15(3H,d,J=6.6Hz),0.92(9H,s),0.12(6H,s)
13C NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):206.0,174.1,140.4,137.5,137.3,135.0,124.9,119.2,118.4,117.2,98.9,97.5,94.8,82.0,81.2,80.2,80.0,79.1,78.0,77.5−76.5(*1),70.8,69.5,68.7,67.9,67.2,67.0,58.3,56.5,45.8,41.2,39.6,39.4,36.9,35.7,35.5,34.5,34.1,31.1,28.1,27.3,25.9(*3),20.3,20.0,18.4,18.3,17.4,15.2,12.9,12.4,12.1,−4.6,−4.9
実施例61:化合物65の製造
窒素雰囲気下、リチウムヘキサメチルジシラザンの1.0mol/Lテトラヒドロフラン溶液(170μl)に、アリルジエチルホスホノアセテート(35μl)を加え、0℃氷冷下で30分間撹拌した。その後、化合物5(98.5mg)をテトラヒドロフラン(1.0ml)に溶解させたものを加え、室温で3時間撹拌した。その後実施例1と同様に処理、精製し、目的化合物を81.5mg(収率78%)得た。
HR−FAB−MS:計算値;C61H92O15Si[M+Na]+1115.6103 実測値;1115.6024
IR(KBr)λmaxcm−1:3425,2964,2929,1718,1649,1456,1377,1161,1120,1076,997
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):7.77(1H,dd,J=11.6,15.2Hz),6.18(1H,d,J=11.6Hz),5.96(1H,d,J=15.2Hz),5.94(1H,m),5.74(4H,m),5.54(1H,dd,J=2.3,9.9Hz),5.34(5H,m),4.99(1H,m),4.77(1H,d,J=3.3Hz),4.68(3H,m),4.57(1H,d,J=14.8Hz),4.48(2H,m),3.47(3H,s),3.34(3H,s),1.79(3H,s),1.49(3H,s),1.40(3H,d,J=6.3Hz),1.24(3H,d,J=6.9Hz),1.14(3H,d,J=6.9Hz),0.93(9H,s),0.13(6H,s)
13C NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):173.9,166.4,147.9,144.1,139.4,137.4,136.1,135.1,132.1,127.7,124.5,123.7,122.7,119.2,118.2,118.0(*2),117.2,96.3,95.7,95.0,81.2,80.2(*2),80.1,80.0,78.9,74.7,72.6,69.4,68.4,68.3,67.8,67.3,65.0,56.9,56.1,45.7,40.4,39.6,36.4,35.1,34.7,34.2,30.5,27.4,26.0,25.8(*3),20.2,19.9,18.9,18.3,17.9,16.3,15.0,12.9,12.0,−4.7(*2)
実施例62:化合物81及び化合物82の製造
窒素雰囲気下、リチウムヘキサメチルジシラザンの1.0mol/Lテトラヒドロフラン溶液(436μl)に、アリルジエチルホスホノアセテート(92μl)を加え、0℃氷冷下で30分間撹拌した。その後、化合物80(254mg)をテトラヒドロフラン(2.6ml)に溶解させたものを加え、室温で50分間撹拌した。その後実施例1と同様に処理、精製し、目的化合物を234mg(収率85%)得た。
なお化合物81と化合物82は4”−エキソメチレン部分の異性体で、薄層クロマトグラフィー(溶出溶媒:トルエン/酢酸エチル=7/1)で、それぞれRf=0.56(化合物81)、Rf=0.52(化合物82)で、その生成比は化合物81(Z):化合物82(E)=1:7である。
化合物81
HR−FAB−MS:計算値;C59H92O15Si[M+Na]+1091.6103 実測値;1091.6099
IR(KBr)λmaxcm−1:3458,2960,2934,1720,1649,1456,1385,1252,1161,1120,1083,988
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.98(1H,m),5.79(1H,m),5.70(2H,m),5.52(2H,m),5.30(4H,m),4.98(1H,m),4.70(1H,d,J=3.0Hz),4.67(1H,d,J=16.8Hz),4.61(2H,d,J=5.9Hz),4.60(1H,d,J=16.8Hz),4.42(1H,m),3.45(3H,s),3.24(3H,s),1.78(3H,s),1.50(3H,s),1.48(3H,d,J=6.6Hz),1.24(3H,d,J=6.3Hz),1.11(3H,d,J=6.9Hz),0.92(9H,s),0.85(3H,d,J=6.6Hz),0.12(6H,s)
13C NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):174.1,164.6,155.5,140.1,137.6,137.5,135.1,132.0,124.7,119.4,118.6,118.3,117.8,117.3,97.5,94.8,94.2,81.8,80.7,80.4,80.2,80.0,78.9,77.5−76.5(*1),69.5,68.7,68.4,67.9,67.4,67.2,65.1,57.1,56.1,45.8,41.1,39.7,38.2,36.8,35.7,35.5,34.8,34.1,31.2,28.1,27.3,25.9(*3),20.2,20.0,19.7,18.4,18.0,17.4,15.2,12.4,12.1,−4.6,−4.9
化合物82
HR−FAB−MS:計算値;C59H92O15Si[M+Na]+1091.6103 実測値;1091.6068
IR(KBr)λmaxcm−1:3450,2960,2933,1724,1651,1458,1385,1250,1163,1122,1087,991
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.95(1H,m),5.87(1H,s),5.80(1H,m),5.74(2H,m),5.45(1H,m),5.30(4H,m),5.14(1H,m),4.99(1H,m),4.77(1H,d,J=2.6Hz),4.68(1H,d,J=16.2Hz),4.63(2H,d,J=5.9Hz),4.54(1H,d,J=16.2Hz),4.50(1H,d,J=6.6Hz),3.45(3H,s),3.37(3H,s),1.60(3H,s),1.50(3H,s),1.41(3H,d,J=6.6Hz),1.25(3H,d,J=6.3Hz),1.13(3H,d,J=6.9Hz),0.93(9H,s),0.85(3H,d,J=6.6Hz),0.13(6H,s)
13C NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):174.1,165.4,157.1,140.2,137.6,137.5,135.0,132.0,124.7,119.3,118.5,118.3,117.2,116.7,97.5,96.2,94.9,81.8,80.3,80.0,80.2,78.9,77.5−76.5(*1),70.1,69.5,68.7,68.1,67.9,67.4,67.2,65.0,57.1,56.5,45.7,41.2,39.6,36.8,35.7,35.4,34.8,34.1,33.4,31.2,28.1,27.3,25.9(*3),20.2,20.0,19.4,18.4,18.0,17.4,15.2,12.4,12.1,−4.6,−4.9
実施例63:化合物83及び化合物84の製造
窒素雰囲気下、リチウムヘキサメチルジシラザンの1.0mol/Lテトラヒドロフラン溶液(232μl)に、ジエチルシアノメチルホスホナート(37μl)を加え、0℃氷冷下で30分間撹拌した。その後、化合物80(135mg)をテトラヒドロフラン(1.4ml)に溶解させたものを加え、室温で1時間撹拌した。その後実施例1と同様に処理、精製し、目的化合物を137mg(収率100%)得た。
なお化合物83と化合物84は4”−エキソメチレン部分の異性体で、薄層クロマトグラフィー(溶出溶媒:トルエン/酢酸エチル=7/1)でそれぞれRf=0.55(化合物83)、Rf=0.50(化合物84)で、その生成比は化合物83(Z):化合物84(E)=1:2.7である。
化合物83
HR−FAB−MS:計算値;C56H87O13NSi[M+Na]+1032.5844 実測値;1032.5846
IR(KBr)λmaxcm−1:3471,2960,2933,2222,1713,1456,1379,1254,1120,1085,991
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.79(1H,m),5.72(2H,m),5.51(1H,s),5.45(1H,m),5.31(2H,m),4.98(1H,m),4.77(1H,d,J=3.0Hz),4.68(1H,d,J=3.0Hz),4.67(1H,d,J=16.2Hz),4.56(1H,d,J=16.2Hz),4.42(1H,m),3.43(3H,s),3.36(3H,s),1.79(3H,s),1.64(3H,d,J=6.9Hz),1.50(3H,s),1.25(3H,d,J=6.3Hz),1.14(3H,d,J=6.9Hz),0.92(9H,s),0.85(3H,d,J=6.6Hz),0.13(6H,s)
13C NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):174.1,161.8,140.3,137.5,137.4,135.0,124.8,119.3,118.3,117.2,116.0,97.5,96.9,94.8,92.8,81.9,81.0,80.2(*2),80.0,79.1,77.5−76.5(*1),69.5,68.7,67.9,67.4,67.2,67.1,56.9,56.6,45.7,41.1,39.6,38.6,36.8,35.7,35.4,34.6,34.1,31.2,28.1,27.3,25.8(*3),20.3,20.0,18.4(*2),18.2,17.4,15.2,12.4,12.1,−4.6,−4.9
化合物84
HR−FAB−MS:計算値;C56H87O13NSi[M+Na]+1032.5844 実測値;1032.5846
IR(KBr)λmaxcm−1:3469,2960,2931,2223,1714,1458,1388,1257,1120,1088,991
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.80(1H,m),5.70(2H,m),5.45(1H,t,J=4.3Hz),5.36(1H,s),5.29(2H,m),4.99(1H,m),4.78(1H,d,J=3.0Hz),4.68(1H,d,J=14.4Hz),4.57(1H,d,J=14.4Hz),4.35(2H,m),3.48(3H,s),3.44(3H,s),1.79(3H,s),1.51(3H,s),1.36(3H,d,J=6.3Hz),1.24(3H,d,J=6.6Hz),1.15(3H,d,J=6.9Hz),0.93(9H,s),0.85(3H,d,J=6.6Hz),0.13(6H,s)
13C NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):174.1,163.4,140.3,137.5,137.4,135.0,124.8,119.3,118.3,117.2,116.0,97.5,97.0,94.8,94.0,81.9,80.7,80.2(*2),80.0,79.0,77.5−76.5(*1),75.4,69.4,67.9,67.2,67.1,67.0,66.7,57.8,56.7,45.7,41.1,39.6,36.9,36.8,35.7,35.4,34.6,31.2,28.1,27.3,25.9(*3),20.3,20.0,18.4,18.2,17.6,17.4,15.2,12.1,12.1,−4.6,−4.9
実施例64:化合物66の製造
化合物65(81.5mg)をエタノール(1.0ml)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(9.0mg)とテトラキストリフェニルホスホノパラジウム(1.0mg)を加え、室温で2時間撹拌した。その後実施例21と同様に処理し、減圧濃縮した粗生成物をテトラヒドロフラン(1.5ml)に溶解し、溶液A(200ml)を加えて、室温で4.5時間撹拌した。その後、実施例2と同様に処理精製し、目的化合物を25.0mg(収率35%)得た。
HR−FAB−MS:計算値;C52H74O15[M+2Na−H]+983.4745 実測値;983.4743
IR(KBr)λmaxcm−1:3464,2972,2935,1716,1639,1456,1379,1161,1119,993
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):7.82(1H,dd,J=11.6,15.2Hz),6.19(1H,d,J=11.6Hz),5.92(1H,d,J=15.2Hz),5.84(1H,m),5.74(3H,m),5.54(1H,dd,J=2.5,9.9Hz),5.42(3H,m),4.99(1H,m),4.77(1H,d,J=3.0Hz),4.67(2H,s),4.48(1H,m),4.29(1H,d,J=5.9Hz),3.46(3H,s),3.35(3H,s),1.86(3H,s),1.48(3H,s),1.40(3H,d,J=6.6Hz),1.25(3H,d,J=5.9Hz),1.14(3H,d,J=6.9Hz)
13C NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):173.7,171.2,148.9,141.2,139.4,138.1,137.9,136.3,135.1,127.7,124.7,123.5,122.3,120.4,118.2,118.0,96.4,95.7,95.0,81.9,80.3(*3),79.1,79.0,74.9,72.7,68.4(*3),67.7,67.4,57.0,56.2,45.7,40.3,39.7,36.6,35.1,34.7,34.2,30.9,29.2,27.3,20.2,19.9,18.8,18.0,16.4,15.1,12.9,12.0
実施例65:化合物85の製造
化合物82(205mg)をエタノール(2ml)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(22.0mg)とテトラキストリフェニルホスホノパラジウム(1.0mg)を加え、室温で1時間撹拌した。その後実施例21と同様に処理し、減圧濃縮した粗生成物をテトラヒドロフラン(2.0ml)に溶解し、溶液A(0.8ml)を加えて、室温で5時間撹拌した。その後、実施例2と同様に処理精製し、目的化合物を105mg(収率60%)得た。
HR−FAB−MS:計算値;C50H74O15[M+2Na−H]+959.4745 実測値;959.4793
IR(KBr)λmaxcm−1:3463,2966,2933,1718,1456,1385,1245,1119,989
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.87(1H,s),5.84(1H,m),5.73(2H,m),5.39(2H,m),5.05(1H,m),4.97(1H,m),4.77(1H,d,J=2.6Hz),4.67(2H,s),4.50(1H,d,J=5.3Hz),4.29(1H,d,J=5.9Hz),3.44(3H,s),3.38(3H,s),1.86(3H,s),1.48(3H,s),1.41(3H,d,J=6.6Hz),1.24(3H,d,J=6.3Hz),1.13(3H,d,J=6.6Hz),0.92(3H,t,J=7.3Hz),0.84(3H,d,J=6.6Hz)
13C NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):173.8,169.2,157.9,139.4,138.1,137.8,135.6,124.7,120.5,118.3,118.1,116.8,97.5,96.2,94.9,81.7,80.3(*2),79.1,78.9,77.5−76.5(*1),70.8,68.7,68.4,68.0,67.7,67.3,67.1,57.0,56.5,45.7,41.1,39.7,36.9,35.7,35.4,34.7,34.1,33.5,31.2,28.0,27.3,20.2,19.9,19.1,18.0,17.4,15.1,12.4,12.0
実施例66:化合物86の製造
化合物84(89.1mg)をテトラヒドロフラン(1ml)に溶解し、溶液A(500ml)を加えて、室温で4時間撹拌した。その後実施例2と同様に処理精製し、目的化合物を75.0mg(収率94%)得た。
HR−FAB−MS:計算値;C50H74O15[M+2Na−H]+918.4980 実測値;918.4984
IR(KBr)λmaxcm−1:3438,2966,2935,2362,1718,1450,1381,1178,1119,1059,1012,991
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.85(1H,m),5.71(2H,m),5.37(3H,m),5.35(1H,s),4.84(1H,d,J=3.3Hz),4.66(2H,s),4.55(1H,d,J=5.9Hz),4.43(2H,m),3.47(3H,s),3.43(3H,s),1.86(3H,s),1.49(3H,s),1.35(3H,d,J=6.6Hz),1.23(3H,d,J=6.3Hz),1.14(3H,d,J=6.9Hz),0.92(3H,t,J=7.3Hz),0.84(3H,d,J=6.6Hz)
13C NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):174.2,163.8,140.1,138.4(*2),135.4,125.2,120.8,118.7,118.5,116.5,97.9,97.6,95.3,94.4,82.2,81.2,80.8,79.5(*2),77.1,75.9,69.0,68.9,68.1,67.6,67.5,67.1,58.3,57.2,46.1,41.6,40.1,37.4,36.2,36.0,35.9,35.0,34.5,31.6,28.5,27.7,20.6,20.4,18.6,18.1,17.9,15.6,12.9,12.5
実施例67:化合物67の製造
化合物24(89.4mg)をジクロロメタン(870ml)に溶解し、N−アセチルシステアミン(11.0ml),4−ジメチルアミノピリジン(5.0mg),ベンゾトリアゾ−1−イロキシトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(68.0mg)を加え、3時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、ジクロロメタンで抽出し、続いて有機層を精製水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ジクロロメタン/メタノール=100/1−50/1で段階溶出)にて精製し、目的化合物を80.2mg(収率82%)得た。
HR−FAB−MS:計算値;C60H93O15NSSi[M+Na]+1150.5933 実測値;1150.5890
IR(KBr)λmaxcm−1:3378,2964,2933,1732,1673,1543,1456,1380,1161,1120,1081,981
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):6.08(1H,s),5.76(4H,m),5.54(1H,dd,J=2.3,9.9Hz),5.45(1H,m),5.34(1H,m),4.96(2H,m),4.76(1H,d,J=3.0Hz),4.65(2H,s),4.45(1H,d,J=5.6Hz),3.45(3H,s),3.35(3H,s),1.96(3H,s),1.79(3H,s),1.49(3H,s),1.42(3H,d,J=6.6Hz),1.24(3H,d,J=6.3Hz),1.13(3H,d,J=6.9Hz),0.92(9H,s),0.13(6H,s)
13C NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):189.5,174.0,170.3,154.3,140.1,137.5(*2),136.2,135.1,127.8,124.8,122.8,119.3,118.3,117.2,96.1,95.7,95.0,82.0,80.3,80.2,80.0,78.9,74.8,71.0,69.4,68.4,68.3,67.9,67.8,67.3,57.0,56.6,45.7,40.4,39.6,39.5,36.6,35.1,34.7,34.3,33.3,30.5,28.9,27.5,25.8(*3),23.2,20.2,20.0,19.2,18.4,17.9,16.3,15.1,13.0,12.0,−4.6,−4.9
実施例68:化合物68の製造
化合物67(80.2mg)をテトラヒドロフラン(750ml)に溶解し、溶液A(200ml)を加えて、室温で1晩撹拌した。その後実施例2と同様に処理精製し、目的化合物を47.3mg(収率67%)得た。
HR−FAB−MS:計算値;C54H79O15NS[M+Na]+1036.5068 実測値;1036.5059
IR(KBr)λmaxcm−1:3400,2968,2933,1732,1670,1547,1454,1380,1161,1117,1061,995
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):6.06(1H,s),5.97(1H,m),5.82(1H,m),5.72(2H,m),5.41(2H,m),5.23(1H,dd,J=2.6,9.9Hz),4.94(2H,m),4.74(1H,d,J=3.3Hz),4.68(1H,d,J=14.5Hz),4.57(1H,d,J=14.5Hz),4.46(2H,m),3.45(3H,s),3.33(3H,s),1.94(3H,s),1.84(3H,s),1.47(3H,s),1.39(3H,d,J=6.6Hz),1.22(3H,d,J=6.3Hz),1.12(3H,d,J=6.9Hz)
13C NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):189.5,173.6,170.3,154.2,139.6,138.0,137.8,136.2,135.1,127.7,124.6,122.7,120.3,118.2,118.0,96.1,95.7,95.0,81.9,80.3,80.2,79.1,78.9,74.8,70.9,68.4,68.3,67.7,67.6,67.3(*2),57.0,56.6,45.6,40.4,39.7,39.4,36.6,35.1,34.7,34.2,33.3,30.5,28.4,27.4,23.1,19.9,19.2,18.4,17.9,16.3,15.0,12.9,12.3
実施例69:化合物69の製造
窒素雰囲気下、化合物13(0.10g)をジクロロメタン(1.0ml)に溶解し、−78℃下で水素化ジイソブチルアルミニウムのn−ヘキサン溶液(1.1ml)を加え、2時間撹拌した。反応溶液をジクロロメタンで希釈した後、メタノールで反応を止め、セライトと硫酸ナトリウム10水和物を加え、1時間撹拌した。反応溶液を減圧ろ過後、減圧下で溶媒を留去し粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ジクロロメタン/メタノール=50/1)にて精製し、目的化合物を63mg(収率63%)得た。
HR−FAB−MS:計算値;C51H77O14NNa[M+Na]+950.5242 実測値;950.5246
IR(KBr)λmaxcm−1:3450,2966,2931,1732,1458,1383,1188,1119,1049,993
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.84(1H,m),5.73(3H,m),5.61(1H,t,J=6.9Hz),5.53(1H,dd,J=2.3,9.9Hz),5.37(3H,m),4.97(1H,m),4.75(1H,d,J=3.3Hz),4.66(2H,s),4.40(1H,d,J=6.6Hz),3.52(3H,s),3.45(3H,s),3.32(3H,s),1.85(3H,s),1.47(3H,s),1.34(3H,d,J=6.3Hz),1.24(3H,d,J=6.3Hz),1.13(3H,d,J=6.9Hz)
13C NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):173.7,141.5,139.5,138.1,137.9,136.2,135.1,127.7,124.6,123.1,120.4,118.2,118.0,96.4,95.7,95.0,81.9,80.3,80.0,79.1,78.9,74.8,72.5,68.4,68.3(*2),67.7(*2),67.5,61.7,57.0,55.7,48.7,45.6,40.4,39.7,36.6,35.1,34.8,34.2,33.3,30.5,27.4,20.1,19.9,18.7,17.9,16.3,15.0,12.9,12.0
実施例70:化合物70の製造、
化合物3(0.10g)をジクロロメタン(1.0ml)に溶解し、N−エチルジイソプロピルアミン(67ml),4−ジメチルアミノピリジン(18mg),p−トルエンスルホニルクロリド(74mg)を順次加え、2時間撹拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去し粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=8/1)にて精製し、目的化合物を0.10g(収率100%)得た。
IR(KBr)λmaxcm−1:3478,2964,2933,1714,1458,1383,1328,1255,1188,1161,1120,1084,993
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.71(5H,m),5.54(1H,dd,J=2.6,9.9Hz),5.36(3H,m),4.97(1H,m),4.76(1H,d,J=3.3Hz),4.67(1H,d,J=14.5Hz),4.46(1H,d,J=14.5Hz),4.42(2H,m),3.45(3H,s),3.35(3H,s),1.78(3H,s),1.49(3H,s),1.35(3H,d,J=6.3Hz),1.25(3H,d,J=6.3Hz),1.14(3H,d,J=6.9Hz),0.92(9H,s),0.13(6H,s)
13C NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):174.0,142.2,140.2,137.5(*2),136.1,135.1,127.8,124.7,122.7,119.3,118.3,117.2,96.6,95.7,95.0,82.0,80.2,80.1(*2),79.6,74.8,72.8,69.5,68.4,68.3,67.9,67.6,67.4,56.9,56.1,45.8,40.4,39.7(*2),36.5,35.2,34.7,34.2(*2),30.5,27.5,25.8(*3),20.2,20.0,18.5,18.4,18.0,16.3,15.1,12.9,12.0,−4.6,−4.9
実施例71:化合物71の製造
化合物70(80mg)をテトラヒドロフラン(0.75ml)に溶解し、溶液A(0.20ml)を加えて、室温で1晩撹拌した。その後、実施例2と同様に処理精製し、目的化合物を75mg(収率67%)得た。
HR−FAB−MS:計算値;C50H73O13ClNa[M+Na]+939.4637 実測値;939.4626
IR(KBr)λmaxcm−1:3475,2966,2931,1716,1454,1379,1338,1309,1186,1161,1117,1052,993
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.86(1H,m),5.70(4H,m),5.54(1H,dd,J=2.6,9.9Hz),5.39(3H,m),4.97(1H,m),4.76(1H,d,J=3.0Hz),4.67(2H,s),4.41(1H,d,J=6.3Hz),3.45(3H,s),3.35(3H,s),1.86(3H,s),1.48(3H,s),1.35(3H,d,J=6.3Hz),1.25(3H,d,J=5.9Hz),1.14(3H,d,J=6.9Hz)
13C NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):173.1,142.2,139.5,138.1,137.9,136.3,135.1,127.7,124.7,122.8,120.4,118.3,118.0,96.6,95.7,95.0,81.9,80.4,80.1,79.1,79.0,74.9,72.8,68.4,68.3(*2),67.7,67.6,67.4,57.0,56.1,45.7,40.4,39.8(*2),36.6,35.1,34.7,34.2,34.1,30.6,27.5,20.1,19.9,18.5,18.0,16.3,15.1,12.9,12.0
実施例72:化合物87の製造
化合物24(0.10g)をベンゼン(4.9ml)に溶解し、トリストリフェニルホスフィンロジウムクロライド(40mg)を加え、水素雰囲気下室温で48時間激しく撹拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去し粗生成物を得た。得られた粗生成物をテトラヒドロフラン(0.80ml)に溶解し、溶液A(0.40ml)を加えて、室温で1晩撹拌した。その後、実施例2と同様に処理精製し、目的化合物を34mg(収率40%)得た。
HR−FAB−MS:計算値;C50H76O15Na[M+Na]+939.5082 実測値;939.5087
IR(KBr)λmaxcm−1:3443,2966,2931,1716,1456,1379,1342,1301,1196,1173,1117,1053,987
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.86(1H,m),5.75(2H,m),5.40(3H,m),4.98(1H,m),4.76(1H,d,J=3.0Hz),4.67(2H,s),4.11(1H,d,J=6.3Hz),3.96(1H,d,J=6.3Hz),3.42(3H,s),3.34(3H,s),1.86(3H,s),1.49(3H,s),1.23(3H,d,J=6.6Hz),1.20(3H,d,J=5.9Hz),1.16(3H,d,J=6.9Hz),0.92(3H,t,J=7.3Hz),0.84(3H,d,J=6.3Hz),0.78(3H,d,J=4.3Hz)
13C NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):177.3,173.8,139.5,138.0,137.8,135.0,124.7,120.4,118.3,118.0,98.5,97.5,94.8,81.8,80.3,80.0,79.3,79.1,77.5−76.5(*1),76.1,68.6,68.4,68.0,67.7,67.2(*2),56.5,56.1,45.7,45.4,41.2,39.7,36.9,35.7,35.4,35.0,34.5,34.1,33.5,31.2,28.0,27.2,20.2,19.9,18.9,18.3,17.4,15.1,12.4,12.1
実施例73:化合物88の製造
化合物23(0.10g)をベンゼン(5.6ml)に溶解し、トリストリフェニルホスフィンロジウムクロライド(52mg)を加え、水素雰囲気下室温で23時間激しく撹拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去し粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ジクロロメタン/メタノール=15/1)にて精製し、目的化合物を44mg(収率44%)得た。
HR−FAB−MS:計算値;C50H75O13NNa[M+Na]+920.5136 実測値;920.5136
IR(KBr)λmaxcm−1:3458,2966,2931,2328,1713,1456,1377,1340,1304,1171,1115,1045,991
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.86(1H,m),5.72(2H,m),5.38(3H,m),4.97(1H,m),4.76(1H,d,J=3.0Hz),3.41(3H,s),3.37(3H,s),1.87(3H,s),1.51(3H,s),1.31(3H,d,J=6.6Hz),1.23(3H,d,J=6.3Hz),1.15(3H,d,J=6.9Hz),0.93(3H,t,J=7.3Hz),0.85(3H,d,J=6.6Hz),0.78(3H,d,J=4.3Hz)
13C NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):173.8,139.7,137.9(*2),134.9,124.7,120.8,120.4,118.3,118.0,98.5,97.5,94.8,81.8,80.8,80.3,79.2,79.0,76.6,73.8,68.6,68.4,67.7,67.2,67.0,65.1,56.6,55.5,45.7,41.1,39.7,39.6,36.9,35.7,35.4,34.5,34.1,31.2,31.1,28.0,27.3,20.2,19.9,18.3,18.2,17.4,15.1,12.4,12.1,8.4
実施例74:化合物72の製造
化合物70(0.10g)をジメチルスルホキシド(1.0ml)に溶解し、アジ化ナトリウム(7.5mg)を加え、40℃下で1時間撹拌した。精製水を加えた後、ジクロロメタンで抽出し、続いて有機層を精製水で洗浄した。減圧下で溶媒を留去し粗生成物を得た。得られた粗生成物をテトラヒドロフラン(0.80ml)に溶解し、トリストリフェニルホスフィン(31mg)を加え40℃下で4時間撹拌した。30%アンモニア水溶液加えた後、酢酸エチルで抽出し、続いて有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ジクロロメタン/メタノール=20/1)にて精製し、目的化合物を0.10g(収率72%)得た。
HR−FAB−MS:計算値;C56H89O13NSiNa[M+Na]+1034.6001 実測値;1034.5950
IR(KBr)λmaxcm−1:3468,2964,2931,1730,1460,1383,1342,1259,1190,1161,1122,1074,995
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.80(1H,m),5.71(3H,m),5.59(1H,t,J=6.9Hz),5.52(1H,dd,J=2.3,9.9Hz),5.34(3H,m),4.97(1H,m),4.74(1H,d,J=3.3Hz),4.66(1H,d,J=14.2Hz),4.56(1H,d,J=14.2Hz),4.38(2H,m),3.44(3H,s),3.32(3H,s),1.77(3H,s),1.47(3H,s),1.33(3H,d,J=6.3Hz),1.24(3H,d,J=5.9Hz),1.12(3H,d,J=6.9Hz),0.91(9H,s),0.11(6H,s)
13C NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):173.9,140.3,140.1,137.5,137.4,136.1,135.1,127.7,126.1,124.7,119.3,118.2,117.3,96.5,95.7,95.0,81.9,80.2,80.0(*2),78.9,74.8,72.7,69.4,68.4,68.3,67.8,67.5,67.4,56.9,55.7,45.7,40.4,39.6,38.3,36.4,35.1,34.7,34.2,33.3,30.5,27.4,25.8(*3),20.2,20.0,18.5,18.3,17.9,16.3,15.0,12.9,12.0,−4.8,−4.9
実施例75:化合物73の製造
化合物72(71mg)をテトラヒドロフラン(1.0ml)に溶解し、溶液A(0.30ml)を加えて、室温で1晩撹拌した。その後、実施例2と同様に処理精製し、目的化合物を49mg(収率78%)得た。
HR−FAB−MS:計算値;C50H75O13NNa[M+Na]+920.5136 実測値;920.5140
IR(KBr)λmaxcm−1:3495,2968,2931,1734,1456,1381,1340,1309,1190,1161,1119,1066,991
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.85(1H,m),5.73(3H,m),5.58(1H,t,J=6.6Hz),5.53(1H,dd,J=2.3,9.9Hz),5.37(3H,m),4.98(1H,m),4.75(1H,d,J=3.0Hz),4.65(2H,s),4.38(1H,d,J=6.8Hz),3.44(3H,s),3.32(3H,s),1.85(3H,s),1.47(3H,s),1.33(3H,d,J=6.3Hz),1.24(3H,d,J=5.9Hz),1.13(3H,d,J=6.9Hz)
13C NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):173.6,139.8,139.5,138.0,137.8,136.2,135.1,127.7,127.0,124.6,120.3,118.2,118.0,96.4,95.7,95.0,81.9,80.3,80.0,79.1,79.0,74.8,72.5,68.3(*3),67.6(*2),67.5,57.0,55.7,45.7,40.4,39.7,38.5,36.5,35.1,34.8,34.2,33.2,30.5,27.4,20.1,19.9,18.6,17.9,16.3,15.0,12.9,12.0
実施例76:化合物74の製造
化合物70(40mg)をエタノール(0.80ml)に溶解し、ピペラジン(6.7mg)を加え、65℃で5時間撹拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去し粗生成物を得た。得られた粗生成物をテトラヒドロフラン(2.0ml)に溶解し、溶液A(0.30ml)を加えて、室温で6時間撹拌した。その後、実施例2と同様に処理精製し、目的化合物を27mg(収率71%)得た。
HR−FAB−MS:計算値;C54H82O13N2Na[M+Na]+989.5715 実測値;989.5710
IR(KBr)λmaxcm−1:3448,2966,2931,1734,1643,1454,1381,1340,1311,1161,1119,1065,993
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.81(1H,m),5.71(4H,m),5.54(1H,dd,J=2.3,9.9Hz),5.38(3H,m),4.97(1H,m),4.75(1H,d,J=3.0Hz),4.67(2H,s),4.40(1H,d,J=6.6Hz),3.45(3H,s),3.31(3H,s),1.86(3H,s),1.47(3H,s),1.35(3H,d,J=6.3Hz),1.25(3H,d,J=5.9Hz),1.13(3H,d,J=6.6Hz)
13C NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):173.7,140.6,139.6,138.1,138.0,136.3,135.2,127.8,124.9,124.7,120.4,118.3,118.1,96.3,95.8,95.1,81.9,80.4,80.2,79.1,78.4,74.9,72.2,68.4(*4),67.7,67.6,57.1,55.9,55.8,54.6(*2),46.0(*2),45.7,40.5,39.8,36.6,35.2,34.8,34.2,33.4,30.6,27.5,20.1,19.9,19.2,18.0,16.4,15.1,13.0,12.0
実施例77:化合物75の製造
化合物70(50mg)をエタノール(0.50ml)に溶解し、モルホリン(9.0ml)を加え、65℃で4時間撹拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去し粗生成物を得た。得られた粗生成物をテトラヒドロフラン(1.0ml)に溶解し、溶液A(0.30ml)を加えて、室温で14時間撹拌した。その後、実施例2と同様に処理精製し、目的化合物を47mg(収率100%)得た。HR−FAB−MS:計算値;C54H82O14NNa[M+Na]+990.5555 実測値;990.5545
IR(KBr)λmaxcm−1:3463,2968,2931,1736,1718,1456,1381,1340,1271,1190,1161,1119,1068,993
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.84(1H,m),5.72(3H,m),5.56(1H,t,J=6.6Hz),5.53(1H,dd,J=2.3,9.9Hz),5.37(3H,m),4.96(1H,m),4.74(1H,d,J=3.3Hz),4.65(2H,s),4.40(1H,d,J=6.3Hz),3.70(4H,m),3.44(3H,s),3.30(3H,s),2.45(4H,br),1.85(3H,s),1.46(3H,s),1.34(3H,d,J=6.3Hz),1.24(3H,d,J=5.9Hz),1.12(3H,d,J=6.6Hz)
13C NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):173.7,141.0,139.5,138.1,137.9,136.2,135.1,127.7,124.6,124.3,120.3,118.2,118.0,96.3,95.7,95.0,81.9,80.3,80.1,79.1,78.9,74.8,72.2,68.3(*3),68.1,67.6,67.5,66.8(*2),57.0,55.7,55.6,53.7(*2),45.6,40.4,39.7,36.6,35.1,34.8,34.2,33.3,30.5,27.4,20.1,19.9,19.0,17.9,16.3,15.0,12.9,12.0
実施例78:化合物76の製造
化合物70(50mg)をエタノール(1.0ml)に溶解し、ピペリジン(6.0ml)を加え、65℃で3時間撹拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去し粗生成物を得た。得られた粗生成物をテトラヒドロフラン(0.50ml)に溶解し、溶液A(0.20ml)を加えて、室温で1晩撹拌した。その後、実施例2と同様に処理精製し、目的化合物を38mg(収率81%)得た。
HR−FAB−MS:計算値;C55H84O13NNa[M+Na]+988.5762 実測値;988.5768
IR(KBr)λmaxcm−1:3435,2966,2931,1734,1641,1456,1388,1338,1306,1271,1159,1119,1063,995
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.85(1H,m),5.72(3H,m),5.56(1H,t,J=6.6Hz),5.53(1H,dd,J=2.3,9.9Hz),5.37(3H,m),4.96(1H,m),4.74(1H,d,J=3.3Hz),4.65(2H,s),4.40(1H,d,J=6.3Hz),3.70(4H,m),3.44(3H,s),3.30(3H,s),2.45(4H,br),1.85(3H,s),1.46(3H,s),1.34(3H,d,J=6.3Hz),1.24(3H,d,J=5.9Hz),1.12(3H,d,J=6.6Hz)
13C NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):173.7,141.0,139.5,138.1,137.9,136.2,135.1,127.7,124.6,124.3,120.3,118.2,118.0,96.3,95.7,95.0,81.9,80.3,80.1,79.1,78.9,74.8,72.2,68.3(*3),68.1,67.6,67.5,66.8(*2),57.0,55.7,55.6,53.7(*2),45.6,40.4,39.7,36.6,35.1,34.8,34.2,33.3,30.5,27.4,20.1,19.9,19.0,17.9,16.3,15.0,12.9,12.0
実施例79:化合物77の製造
化合物72(61mg)をジクロロメタン(0.60ml)に溶解し、無水酢酸(61ml)を加え、室温で1時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタンで抽出し、続いて有機層を精製水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し粗生成物を得た。得られた粗生成物をテトラヒドロフラン(1.2ml)に溶解し、溶液A(0.25ml)を加えて、室温で1晩撹拌した。その後、実施例2と同様に処理精製し、目的化合物を39mg(収率69%)得た。
HR−FAB−MS:計算値;C52H77O14NNa[M+Na]+962.5242 実測値;962.5237
IR(KBr)λmaxcm−1:3400,2970,2931,1734,1659,1547,1454,1381,1340,1309,1292,1161,1117,1059,991
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.78(4H,m),5.53(1H,dd,J=2.0,9.9Hz),5.51(1H,t,J=3.0Hz),5.37(3H,m),4.98(1H,m),4.75(1H,d,J=3.0Hz),4.66(2H,s),4.36(1H,d,J=6.6Hz),3.45(3H,s),3.35(3H,s),1.95(3H,s),1.85(3H,s),1.47(3H,s),1.31(3H,d,J=6.3Hz),1.24(3H,d,J=5.9Hz),1.13(3H,d,J=6.6Hz)
13C NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):173.7,169.9,142.1,139.5,138.1,137.9,136.2,135.1,127.7,124.7,123.3,120.3,118.2,118.0,96.5,95.7,95.0,81.9,80.3,79.9,79.1,79.0,74.8,72.5,68.4,68.3(*2),67.6,67.5,67.0,57.0,56.7,45.6,40.4,39.7,36.5(*2),35.1,34.7,34.2,32.4,30.5,27.4,23.2,20.1,19.9,18.3,17.9,16.3,15.0,12.9,12.0
実施例80:化合物78の製造
リチウムヘキサメチルジシラザンの1.0mol/Lテトラヒドロフラン溶液(0.5ml)に、ジエチルホスホノ酢酸メチル(120μl)を加え、氷冷(0℃)下で30分間撹拌した。その後化合物42(400mg)をテトラヒドロフラン(0.8ml)に溶解させたものを加え、室温で3時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し粗生成物を得た。これをテトラヒドロフラン(1.5ml)に溶解し溶液A(0.5ml)加えて、室温で1晩撹拌した。実施例2と同様に後処理を行い得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/2−プロパノール=6/1−3/1−1/1にて段階溶出)で精製し、目的化合物を67mg(収率20%)得た。
IR(KBr)λmaxcm−1:3492,2966,2933,1724,1456,1382,1193,1122,1060,1008,985
1H NMR(270MHz,CDCl3,部分データ)δ(ppm):5.82(1H,s),5.45−5.26(4H,m),5.13(1H,s),4.96(1H,m),4.74(1H,d,J=2.6Hz),4.66(2H,s),4.48(1H,q,J=5.6Hz),4.28(1H,d,J=5.9Hz),3.71(3H,s),3.44(3H,s),3.26(3H,s),1.86(3H,s),1.13(3H,d,J=6.6Hz)
13C NMR(67.8MHz,CDCl3)δ(ppm):173.5,166.2,156.7,139.5,138.0,137.9,135.6,124.6,120.3,117.9,117.4,116.6,99.6,96.1,94.9,81.6,80.3(*2),80.2,79.1,78.8,70.7,70.1,69.8,68.3,68.2,68.1,67.6,67.4,57.0,56.4,51.3,45.6,41.1,40.7,39.7,36.4,35.6,35.0,34.7,34.1,33.4,27.2,20.1,19.9,19.3,17.9,15.1,13.7,12.4,11.7
試験例1
本発明で開示される各化合物の抗寄生虫作用の測定方法を以下に示す。
抗寄生虫及び殺虫活性を簡便に測定するためのモデル動物としては、個体が容易に得られ、実験室レベルで飼育が可能で、人に対して病原性がない動物が望ましい。蒸し蠕虫の代表として、遺伝学の実験等で広く用いられている非寄生性線虫セノブデティス エレガンス(caenorhabditis elegans)を用い、昆虫の代わりにブラインシュリンプの名で熱帯魚の飼料として用いられているアルテミア サリーナ(artemia salina)を用いた。<評価に用いるセノブデティス エレガンスの調製>
セノブデティス エレガンスの餌となる大腸菌(ウラシル要求変異株)を、少量のウラシルを加えた大腸菌種培地に植え継ぎ、27℃で1日間振とう培養した。直径6cmのシャーレに線虫増殖用寒天培地を10ml入れて固まらせた後、大腸菌の培養液(0.5ml)をシャーレの一面に塗布し、37℃で保温して大腸菌を増殖させた。セノブデティス エレガンスが十分に増殖しているシャーレから白金耳を用いて寒天辺をとり、大腸菌が増殖したシャーレに植え継ぎ20℃で保温し、セノブデティス エレガンスを増殖させた。線虫の寿命は約2週間のため、1週間ごとに継代を行い、植え継ぎ後3−5日経過し、シャーレ一面に生育したものを実験に用いた。
<評価に用いるアルテミア サリーナの調製>
アルテミア サリーナ用緩衝液(Tris(0.24%)、塩化ナトリウム(2.57%)、塩化マグネシウム(0.47%)、塩化カリウム(0.07%)、炭酸ナトリウム(0.02%)、硫酸マグネシウム(0.64%)、塩化カルシウム(0.11%)を蒸留水に溶解し、塩酸でpH7.1に調整した緩衝溶液)に、アルテミア サリーナの乾燥卵[テトラ ブラインシュリンプ エッグス(ワーナーランバート社)]を入れ、孵化後1−2日目のノープリウス幼生を実験に用いた。
<線虫増殖用寒天培地の作成方法>
溶液Aは、塩化ナトリウム(0.3%)、バクトー寒天(DIFCO社、1.7%)、バクト−ペプトン(DIFCO社、0.5%)及び酵母エキス(DIFCO社、1.0%)を蒸留水に溶解した溶液である。
溶液Bは、コレステロール(0.5%)をエタノールに溶解した溶液である。 溶液Cは、塩化カルシウム(13.9%)を蒸留水に溶解した溶液である。
溶液Dは、硫酸マグネシウム・7水和物(30.8%)を蒸留水に溶解した溶液である。
溶液Eは、KH2PO4(13.54%)及びK2HPO4(4.45%)を蒸留水に溶解した溶液である。
なお、上記の培地A、C及びDは121℃で20分間オートクレーブにかけ、各々の溶液は4℃で保存する。
溶液A:100ml、溶液B:0.1ml、溶液C:0.05ml、溶液D:0.1ml、溶液E:2.5mlの比率で混ぜ(pH無調整)、60×15mmシャーレに10mlずつ分注して、線虫増殖用寒天培地を作成した。
<大腸菌種培地の作成方法>
バクト−トリプトン(DIFCO社、2.0%)、塩化ナトリウム(0.55%)及びウラシル(SIGMA社、pH7.4、0.001%)を蒸留水に溶解し、121℃で20分間オートクレーブにかけた。
<試験方法>
96穴マイクロプレートに試験化合物溶液(溶媒:メタノール)を入れ、真空ポンプで溶媒を留去した後、アッセイ培地250μl(アッセイ培地は、蒸留水に炭酸水素ナトリウム(7.5mM)、塩化カリウム(7.5mM)、塩化カルシウム2水和物(7.5mM)、硫酸マグネシウム7水和物(7.5mM)を溶解させ、レシチン(0.01%)を添加して作成した)を加え、マイクロプレートミキサーで15分間振とうした。この中に、セノブデティス エレガンスは爪楊枝を用いて寒天の表面を軽くこすって数匹入れ、アルテミア サリーナは数匹入るように緩衝液ごと50μlを加えた。これを20℃で保温し、24時間後及び48時間後の様子を顕微鏡(40倍)下で観察し、試験化合物無添加のものと比較して4段階で評価した。
評価結果は以下の0〜3の4段階の指標で表した。
3:全く運動しない
2:1と3の間
1:多少弱っている
0:活発に運動している
4段階のうち、指標3及び指標2を活性あり、指標1及び指標0を活性なしと判定した。結果を第9表に示す。第9表中の各化合物の数値は、上記の評価方法においてセノブデティス エレガンス及びアルテミア サリーナが各々、指標2(又は指標3)になるための最小濃度(MIC:最小阻害濃度)である。なお、第4表において、セノブデティス エレガンス及びアルテミア サリーナをそれぞれ、C.E.及びA.S.と略記した。
試験例2
ヘテラキス スプモザ(Heterakis spumosa)を用いたインビボ実験
雄性マウス(種:Bor CFW,体重:25−30g)をマクロロンケージ(Macrolon cage)(1ケージあたり3匹)中、水とSNIFF rat食(10−mmペレット)で飼育した。
90個の胎生卵を経口投与してマウスをH.spumosaに感染させた。胎生卵は、雌性Heterakisより得た。この雌性Heterakisは感染後40日目のマウス回腸から得、更に37℃で3週間培養した後に得た。
感染後46〜49日目の間に、マウスに化合物(用量:1、0.5、0.25、0.1、0.05、0.025mg/kg)を4回経口で投与した。化合物はクレモフォーEL(Cremophor EL)に懸濁させた。感染したコントロールのマウスにはクレモフォーELのみを投与し、非治療コントロール動物とした。
マウスを化合物投与後8日目(計57日目)に二酸化炭素で致死させ、盲腸と回腸を取り出した。盲腸と回腸に棲息する寄生虫数を肉眼で計測した。全寄生虫数に対する駆除された数の比を抗寄生虫活性の指標とした。
活性は、0〜3のスケールで表し、スコア3は「治癒(寄生虫を検出せず)」、スコア2は「効果的(寄生虫は20%以下に減少)」、スコア1は「わずかに有効(寄生虫は50%以下に減少)」、0は「無効(50%以上の寄生虫が残存)」を表す。
結果を、以下に示す。
化合物2: 1,0.5,0.25,0.1mg/kg(スコア3)
0.05mg/kg(スコア2)
化合物23:0.1mg/kg(スコア3)、
0.05mg/kg(スコア2)
化合物31:1,0.5mg/kg(スコア3)、0.25,
0.1mg/kg(スコア2)
化合物64:1mg/kg(スコア3)
0.5,0.25,0.1 0.05mg/kg(スコア2)
化合物85:1,0.5,0.25,0.1mg/kg(スコア3)
0.05mg/kg(スコア2)
試験例3
ネマトスピロイデス ドビウス(Nematospiroides dubius)を用いたインビボ実験
雄性マウス(種および条件は試験例2に同じ)を経口で60匹のdubius幼虫(larvae)に感染させた。感染から14日後、マウスに経口で化合物を4回同量ずつ投与した(用量:1、0.5、0.25、0.1mg/kg)。
8日後、マウスを致死させた。抗寄生虫活性の計算は試験例2の場合と同様にした。
結果を、以下に示す。
化合物58:1,0.5mg/kg(スコア3)
試験例4
あおばえ(Blowfly)幼虫(larvae)試験/発育阻害活性
試験動物:ルシリア カプリナ幼虫(Lucilia cuprina larvae)
溶媒:ジメチルスルホキシド(DMSO)
20mgの活性化合物を1mlのDMSOに溶解した。適当な製剤を作成するために、活性化合物溶液は各例で必要とされる濃度に水で希釈した。
約20匹のルシリア カプリナ幼虫(Lucilia cuprina larvae)を、約1cm3の馬肉片と0.5mlの活性化合物溶液希釈液を含む試験管に導入した。48時間後、活性化合物溶液希釈液の活性を決定した。試験管を底に砂を敷き詰めたビーカーに移した。2日後、試験管を取り出し、さなぎ(pupae)の数を計測した。
活性化合物溶液希釈液の活性は、未処理コントロール(薬物未処理群)の発育時間の1.5倍の期間に羽化した蝿の数により評価した。「100%」は「一匹も羽化しない」を意味し、「0%」は「すべての蝿が正常に羽化した」を意味する。
結果を、以下に示す。
化合物7: 100,10,1ppm(100%)
化合物21:100,10,1ppm(100%)
化合物64:100,10,1ppm(100%)
化合物87:100,10,1,0.1ppm(100%)
化合物88:100,10,1ppm(100%)
試験例5
猫蚤(cat fleas)を用いた試験(経口投与)
試験動物:クテノセファリデス フェリス(Ctenocephalides felis)の成虫(adult)
溶媒 :ジメチルスルホキシド
適当な製剤を作成するために、活性化合物20mgとジメチルスルホキシド1mlから活性化合物溶液を作成した。20μlの活性化合物溶液をクエン酸処理した(citrated)ウシ血液4mlに加え、攪拌した。
20匹の空腹状態の成虫蚤(adult fleas)[(クテノセファリデス フェリス(Ctenocephalides felis)の「Georgi」種]を上部と下部をガーゼで目張りした直径5cmのチャンバーに入れた。底面をパラフィルム膜でシールした金属製の円筒をチャンバーの上に置いた。円筒中には、活性化合物溶液を含む血液(4ml)が入っており、前記のパラフィルム膜を介して、蚤は血液を吸うことができる。血液は37℃まで加温し、蚤の入っているチャンバーの温度は25℃に調整した。コントロールでは、活性化合物を含まないジメチルスルホキシドを同量、シリンダーに入れた。
試験は3回繰り返した。
24時間後、死亡率を%表示で決定した。
24時間以内に、蚤が少なくとも25%の死亡率を示した化合物を有効と判定した。
結果を、以下に示す。
化合物2:100ppm(100%),10ppm(50%)
化合物4:100ppm(100%),10ppm(42%)
化合物7:100ppm(99%),10ppm(61%)
化合物23:100ppm(100%),10ppm(100%),
1ppm(31%)
化合物25:100ppm(100%),10ppm(69%)
化合物58:100ppm(100%),10ppm(73%)
化合物88:100ppm(100%),10ppm(61%)
試験例6
はえ(ムスカ ドメスティカ(Muska domestica))を用いたフィルター試験−食物摂取/接触法
試験動物:WHO(N)種の成虫(adult)のムスカ ドメスティカ(Muska domestica)
溶媒 :ジメチルスルホキシド
適当な製剤を作成するために、活性化合物20mgとジメチルスルホキシド1mlから活性化合物溶液を作成した。活性化合物溶液は各例で必要とされる濃度に水で希釈した。
2mlの活性化合物溶液を、適当な大きさのペトリ皿中に置いた直径9.5cmのろ紙(filter paper discs)に滴下した。ろ紙(filter discs)を乾燥した後に、100μlの活性化合物溶液と400μlのショ糖溶液を1cm2の大きさの家庭用スポンジに振り掛け、スポンジをろ紙上に置いた。
二酸化炭素酔いにさせた25匹の試験動物をペトリ皿に入れ、覆いを掛けた。
1,3,5,24時間後に活性化合物溶液の活性を決定した。100%はすべてのはえが死亡したことを意味し、0%ははえが1匹も死亡しないを意味する。
結果を、以下に示す。
化合物26:100ppm(100%),10ppm(75%)
化合物69:100ppm(100%),10ppm(50%)
化合物85:100ppm(95%),10ppm(75%)
化合物87:100ppm(100%),10ppm(100%),
1ppm(80%)
試験例7
ゴキブリ(cockroach)を用いた試験−食物摂取/接触法
試験動物:ペリプラネータ アメリカーナ(Periplaneta americana)の第4幼生(fourth larval stage)
溶媒:ジメチルスルホキシド
20mgの活性化合物を1mlのジメチルスルホキシドに溶解した。適当な製剤を作成するために、活性化合物溶液は各例で必要とされる濃度に水で希釈した。
活性化合物溶液5mlを、適当な大きさのペトリ皿上の焼ウェーハース(直径9cm)に滴下した。ウェーハースを乾燥後、5匹のゴキブリの幼生を二酸化炭素酔いにさせて、ペトリ皿に移し、覆いを掛けた。
1日目と7日目に活性化合物製剤の活性を測定した。
100%はすべてのゴキブリが死亡したことを表し、0%はゴキブリが1匹も死亡しないことを意味する。
結果を、以下に示す。
化合物62:100ppm(75%)
試験例8
ゴキブリ(cockroach)を用いた試験−侵漬法
試験動物:ペリプラネータ アメリカーナ(Periplaneta americana)の第3幼生(third larval stage)
溶媒:ジメチルスルホキシド(DMSO)
20mgの活性化合物を1mlのDMSOに溶解した。適当な製剤を作成するために、活性化合物溶液は各例で必要とされる濃度に水で希釈した。
20mlの活性化合物溶液を直径1.5cm、高さ10cmのチューブに滴下した。4匹のゴキブリの幼生を二酸化炭素酔いにさせて、下部と上縁から5cmのところに3つの穴がある直径1.2cm、高さ9cmのチューブに入れた。幼生を入れたチューブは、目張りをして、全ての幼生が通常の状態に戻るまで30分間室温で放置した。
チューブは、活性化合物溶液に60秒間侵漬した(この間、幼生は完全に侵漬した)。溶液を幼生から取り除き、ゴキブリの幼生を直径9.7cm、高さ8cmのPP製の缶中のろ紙(filter disc)に移動した。
2、24時間、7日後に、活性化合物製剤の活性を測定した。100%は全てのゴキブリの幼生が死亡したことを意味し、0%は1匹もゴキブリの幼生が死ななかったことを意味する。
結果を、以下に示す。
化合物62:100ppm(100%),10ppm(100%),
1ppm(75%)
化合物64:100ppm(100%),10ppm(100%)
化合物66:100ppm(100%),10ppm(100%),
1ppm(75%)
化合物75:100ppm(100%),10ppm(100%),
1ppm(50%)
化合物78:100ppm(100%),10ppm(50%),
1ppm(50%)
化合物85:100ppm(100%),10ppm(100%),
1ppm(25%)
化合物87:100ppm(100%),10ppm(100%),
1ppm(75%)
産業上の利用可能性
本発明により、抗寄生虫活性を有するエバーメクチン誘導体及びその塩が提供される。上記誘導体及びその塩は、抗寄生虫剤の有効成分として有用である。
Claims (10)
- 一般式(I)
R1と4”位炭素原子の間の−−−−は単結合又は二重結合を表し、
R2と5位炭素原子の間の−−−−は単結合又は二重結合を表し、
1)−X−−−−Y−が−CH=CH−を表すとき、
R1と4”位炭素原子の間の−−−−は二重結合を表し、
R1は(R11)(R12)C[式中、R11は低級アルキル基{1〜3個のヒドロキシル基、ハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシアミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、モノ低級アルコキシアミノ基、アルカノイルアミノ基、アジド基、複素環基、低級アルカノイルオキシ基、複素環カルボニルオキシ基(複素環部分はハロゲン原子又は低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい)、又は複素環オキシ基により置換されていてもよい}、ホルミル基、低級アルコキシカルボニル基(該低級アルコキシカルボニルのアルキル部分は複素環基で置換されていてもよい)、−CH=N−OR3(式中、R3は水素原子又は低級アルキル基を表す)、低級アルケニルオキシカルボニル基、−CH=N−NH−CONH2、シアノ基、−COR4{式中、R4はヒドロキシル基又はN(R5)(R6)(式中、R5及びR6は隣接する窒素原子と一緒になって含窒素複素環基を形成する)を表す}、低級アルケニルオキシカルボニル基で置換されたビニル基、−CO−S−CH2−CH2−NH−CO−RX(式中、RXは低級アルキル基を表す)、又は−CH=CH−COOHを表し、R12は水素原子を表すが、R11がシアノ基を表すときにはR12は水素原子又は低級アルキル基を表す]を表し、R2と5位炭素原子の間の−−−−が単結合であるときに、R 2 および水素が5位炭素に結合し、R2はヒドロキシル基、低級アルコキシル基又はトリ低級アルキルシリルオキシ基を表し、R2と5位炭素原子の間の−−−−が二重結合であるときにR2は5位の炭素原子と一緒になってカルボニル基又はヒドロキシム基{−C(=NOH)}を形成し、
2)−X−−−−Y−が−CH2−C(=O)−を表すとき、
R1と4”位炭素原子の間の−−−−は二重結合を表し、
R1は(R11a)(R12a)C[式中、R11aは低級アルコキシカルボニル基(該低級アルコキシカルボニルのアルキル部分は複素環基で置換されていてもよい)又は−COOCH2CH=CH2を表し、R12aは水素原子を表す]を表し、R2と5位炭素原子の間の−−−−は単結合を表し、R 2 および水素が5位炭素に結合し、R2はヒドロキシル基、低級アルコキシル基又はトリ低級アルキルシリルオキシ基を表し、
3)−X−−−−Y−が−CH2−CH2−を表すとき、
R 1 と4”位炭素原子の間の−−−−が二重結合である場合には、R1は(R11b)(R12b)C[式中、R11bはシアノ基、カルボキシル基、又は低級アルケニルオキシカルボニル基を表し、R12bは水素原子を表す]を表すか、あるいはR1と4”位炭素原子の間の−−−−が単結合である場合には、R 1 および水素が4”位炭素に結合し、R1はカルボキシメチル基又はシアノメチル基を表し、R2と5位炭素原子の間の−−−−は単結合を表し、R 2 および水素が5位炭素に結合し、R2はヒドロキシル基、低級アルコキシル基又はトリ低級アルキルシリルオキシ基を表し、
4)−X−−−−Y−が−CH2−CH(R13)−を表すとき、
R1と4”位炭素原子の間の−−−−は二重結合を表し、R1は(R11c)(R12c)C[式中、R11cはシアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基又は低級アルケニルオキシカルボニル基を表し、R12cは水素原子を表す]を表し、R13はヒドロキシル基又は低級アルキルカルボニルオキシ基を表し、R2と5位炭素原子の間の−−−−は単結合を表し、R 2 および水素が5位炭素に結合し、R2はヒドロキシル基、低級アルコキシル基又はトリ低級アルキルシリルオキシ基を表し、
但し、複素環基または複素環部分における複素環は、5員又は6員の単環性芳香族複素環基(該単環性芳香族複素環基は、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を少なくとも1つ含む)または5員又は6員の単環性脂肪族複素環基(該単環性脂肪族複素環基は、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を少なくとも1つ含む)を表し、
低級アルキル基および低級アルキル部分を有する官能基における低級アルキル部分は、炭素数1〜8の直鎖状、分岐状、環状、又はそれらの組み合わせのいずれかであり、低級アルケニルオキシカルボニル基における低級アルケニル部分は、炭素数2〜6の直鎖状又は分岐状のアルケニル基である>
で表される化合物又はその塩。 - −X−−−−Y−が−CH=CH−である請求の範囲第1項に記載の化合物又はその塩。
- R11が置換若しくは非置換の低級アルキル基、シアノ基、又は−COR4(式中、R4は前記と同義である)である請求の範囲第2項記載の化合物又はその塩。
- R2がヒドロキシル基又はトリ低級アルキルシリルオキシ基である請求の範囲第1項ないし第3項のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。
- −X−−−−Y−が−CH2−CH2−である請求の範囲第1項に記載の化合物又はその塩。
- R11bがシアノ基又はカルボキシル基である請求の範囲第5項に記載の化合物又はその塩。
- 請求の範囲第1項ないし第6項のいずれか1項に記載の化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む医薬。
- 請求の範囲第1項ないし第6項のいずれか1項に記載の化合物又はその生理学的に許容される塩の治療有効量をヒトを除く哺乳類動物に投与する工程を含む寄生虫症の治療方法。
- 請求の範囲第1項ないし第6項のいずれか1項に記載の化合物又はその生理学的に許容される塩を有効成分として含む寄生虫症の治療剤。
- 抗寄生虫剤の製造のための請求の範囲第1項ないし第6項のいずれか1項に記載の化合物又はその生理学的に許容される塩の使用。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2000598515A JP4832645B2 (ja) | 1999-02-09 | 2000-02-09 | エバーメクチン誘導体 |
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP1999031058 | 1999-02-09 | ||
JP3105899 | 1999-02-09 | ||
JP24863399 | 1999-09-02 | ||
JP1999248633 | 1999-09-02 | ||
PCT/JP2000/000691 WO2000047597A1 (fr) | 1999-02-09 | 2000-02-09 | Derives de l'avermectine |
JP2000598515A JP4832645B2 (ja) | 1999-02-09 | 2000-02-09 | エバーメクチン誘導体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP4832645B2 true JP4832645B2 (ja) | 2011-12-07 |
Family
ID=26369507
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000598515A Expired - Lifetime JP4832645B2 (ja) | 1999-02-09 | 2000-02-09 | エバーメクチン誘導体 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6605595B1 (ja) |
EP (2) | EP2332949A1 (ja) |
JP (1) | JP4832645B2 (ja) |
KR (1) | KR20010101819A (ja) |
CN (2) | CN1202116C (ja) |
AT (1) | ATE556083T1 (ja) |
AU (1) | AU769612B2 (ja) |
BR (1) | BR0009861A (ja) |
CA (1) | CA2362253C (ja) |
ES (1) | ES2387384T3 (ja) |
HK (1) | HK1040083A1 (ja) |
MX (1) | MXPA01007963A (ja) |
NZ (1) | NZ514026A (ja) |
WO (1) | WO2000047597A1 (ja) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040087519A1 (en) * | 2000-08-09 | 2004-05-06 | Satoshi Omura | Avermectin derivatives |
AU2001277712A1 (en) * | 2000-08-09 | 2002-02-18 | The Kitasato Institute | Avermectin derivatives |
CR6574A (es) * | 2001-02-27 | 2004-10-28 | Syngenta Participations Ag | Sales de avermectinas substituidas en la posicion 4 con propiedades plaguicidas |
EG23124A (en) | 2001-02-27 | 2004-04-28 | Syngenta Participations Ag | Avermectins substituted in the 4-position having pesticidal properties |
AR036486A1 (es) * | 2001-08-28 | 2004-09-15 | Syngenta Participations Ag | Derivados 4"-desoxi-4"-(s)-amino avermectina, composicion plaguicida, procedimiento para la preparacion de esa composicion, metodo para controlar plagas, y uso de estos derivados para preparar una composicion |
US20040254125A1 (en) * | 2001-10-25 | 2004-12-16 | Akio Saito | Anthelmintic composition |
TW200407330A (en) * | 2002-05-07 | 2004-05-16 | Syngenta Participations Ag | 4"-Deoxy-4"-(S)-amido avermectin derivatives |
GB0302308D0 (en) | 2003-01-31 | 2003-03-05 | Syngenta Participations Ag | Avermectin and avermectin monosaccharide derivatives substituted in the 4"- or 4'-position having pesticidal properties |
GB0302310D0 (en) * | 2003-01-31 | 2003-03-05 | Syngenta Participations Ag | Avermectin- and avermectin monosaccharide derivatives substituted in the 4"- or 4' - positionhaving pesticidal properties |
GB0302309D0 (en) * | 2003-01-31 | 2003-03-05 | Syngenta Participations Ag | Avermectin monosaccharide derivatives substituted in the 4 -position having pesticidal properties |
GB0302547D0 (en) * | 2003-02-04 | 2003-03-12 | Syngenta Participations Ag | Avermectins and avermectin monosaccharide substituted in the 4'- and 4" position having pesticidal properties |
US7396819B2 (en) * | 2003-08-08 | 2008-07-08 | Virbac Corporation | Anthelmintic formulations |
GB0320176D0 (en) | 2003-08-28 | 2003-10-01 | Syngenta Participations Ag | Avermectins and avermectin monosaccharides substitued in the 4'-and 4"-positionhaving pesticidal properties |
US7582612B2 (en) * | 2004-03-12 | 2009-09-01 | Hartz Mountain Corporation | Multi-action anthelmintic formulations |
CN103360444B (zh) * | 2012-04-03 | 2016-05-11 | 浙江海正药业股份有限公司 | 抗寄生虫药赛拉菌素的合成新工艺 |
CN104231022B (zh) * | 2013-06-14 | 2018-10-09 | 南开大学 | 一种大环内酯类化合物的制备及应用 |
CN103421065B (zh) * | 2013-07-03 | 2016-05-18 | 大庆志飞生物化工有限公司 | 一类新型阿维菌素衍生物及其制备方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4833168A (en) * | 1986-10-03 | 1989-05-23 | Merck & Co., Inc. | Avermectin reformatsky adducts |
JPH0278683A (ja) * | 1988-07-22 | 1990-03-19 | Merck & Co Inc | アルキルアベルメクチン誘導体 |
JPH0374397A (ja) * | 1989-06-02 | 1991-03-28 | Merck & Co Inc | アベルメクチン誘導体 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4427663A (en) * | 1982-03-16 | 1984-01-24 | Merck & Co., Inc. | 4"-Keto-and 4"-amino-4"-deoxy avermectin compounds and substituted amino derivatives thereof |
US4895837A (en) | 1988-01-29 | 1990-01-23 | Merck & Co., Inc. | Avermectin derivatives |
JPH0325467A (ja) | 1989-06-22 | 1991-02-04 | Konica Corp | カラー画像形成装置 |
JP2888586B2 (ja) | 1990-03-05 | 1999-05-10 | 社団法人北里研究所 | エバーメクチンの特定成分を選択生産するための微生物およびその選択的製造法 |
JPH0633273A (ja) | 1992-07-16 | 1994-02-08 | Asahi Chem Ind Co Ltd | Alcの埋込金属部材用の防錆剤 |
GB9312154D0 (en) | 1993-06-12 | 1993-07-28 | Pfizer Ltd | Antiparasitic agents |
-
2000
- 2000-02-09 EP EP10010449A patent/EP2332949A1/en not_active Withdrawn
- 2000-02-09 BR BR0009861-2A patent/BR0009861A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-02-09 AU AU24590/00A patent/AU769612B2/en not_active Ceased
- 2000-02-09 CA CA002362253A patent/CA2362253C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-09 WO PCT/JP2000/000691 patent/WO2000047597A1/ja not_active Application Discontinuation
- 2000-02-09 US US09/890,824 patent/US6605595B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-09 KR KR1020017009984A patent/KR20010101819A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-02-09 JP JP2000598515A patent/JP4832645B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-09 EP EP00902857A patent/EP1160252B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-09 MX MXPA01007963A patent/MXPA01007963A/es active IP Right Grant
- 2000-02-09 CN CNB008060657A patent/CN1202116C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-09 ES ES00902857T patent/ES2387384T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-09 AT AT00902857T patent/ATE556083T1/de active
- 2000-02-09 NZ NZ514026A patent/NZ514026A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-02-09 CN CNA2004100855716A patent/CN1637011A/zh active Pending
-
2002
- 2002-01-07 HK HK02100099.8A patent/HK1040083A1/zh unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4833168A (en) * | 1986-10-03 | 1989-05-23 | Merck & Co., Inc. | Avermectin reformatsky adducts |
JPH0278683A (ja) * | 1988-07-22 | 1990-03-19 | Merck & Co Inc | アルキルアベルメクチン誘導体 |
JPH0374397A (ja) * | 1989-06-02 | 1991-03-28 | Merck & Co Inc | アベルメクチン誘導体 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN1637011A (zh) | 2005-07-13 |
HK1040083A1 (zh) | 2002-05-24 |
CN1202116C (zh) | 2005-05-18 |
US6605595B1 (en) | 2003-08-12 |
EP1160252A1 (en) | 2001-12-05 |
ATE556083T1 (de) | 2012-05-15 |
ES2387384T3 (es) | 2012-09-21 |
KR20010101819A (ko) | 2001-11-14 |
AU2459000A (en) | 2000-08-29 |
AU769612B2 (en) | 2004-01-29 |
EP1160252A4 (en) | 2002-07-17 |
MXPA01007963A (es) | 2004-01-29 |
BR0009861A (pt) | 2002-01-15 |
CA2362253C (en) | 2008-09-23 |
CA2362253A1 (en) | 2000-08-17 |
EP2332949A1 (en) | 2011-06-15 |
NZ514026A (en) | 2001-09-28 |
CN1346362A (zh) | 2002-04-24 |
EP1160252B1 (en) | 2012-05-02 |
WO2000047597A1 (fr) | 2000-08-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4832645B2 (ja) | エバーメクチン誘導体 | |
JP5439464B2 (ja) | エバーメクチン誘導体 | |
JP2683583B2 (ja) | 13−スピロ−2−〔テトラヒドロフラン〕−ミルベマイシン誘導体、その製造方法、該化合物を含有する組成物及び寄生虫防除のためのその使用方法 | |
JP5015111B2 (ja) | スピノシン化合物の合成的修飾体およびその使用 | |
JPH04305579A (ja) | ミルベマイシンエーテル誘導体 | |
JPH089623B2 (ja) | 4a−置換アベルメクチン誘導体 | |
JPH0689003B2 (ja) | ミルベマイシン誘導体、その製法及び有害生物防除剤組成物 | |
JPH03218382A (ja) | 24―及び25―置換アベルメクチン及びミルベマイシン誘導体 | |
IE62773B1 (en) | Macrolide compounds | |
JP3170283B2 (ja) | アベルメクチンジフルオロ誘導体 | |
JP2837957B2 (ja) | 駆虫薬 | |
JP2622197B2 (ja) | 13−エーテル置換ミルベマイシン誘導体 | |
JP2859372B2 (ja) | 新規化合物および薬剤として有用な化合物の製法 | |
JPH0774219B2 (ja) | マクロライド抗生物質 | |
JPH01224375A (ja) | マクロライド化合物 | |
JP2708127B2 (ja) | マクロライド化合物 | |
JP2012176971A (ja) | エバーメクチン誘導体 | |
KR960013441B1 (ko) | 마크롤리드 화합물 | |
JP2818939B2 (ja) | ミルベマイシン誘導体、その製造方法及び有害生物防除のための使用方法 | |
US5336789A (en) | Macrolide compounds | |
US5185456A (en) | Macrolide compounds | |
JP2846333B2 (ja) | 殺虫剤および寄生虫撲滅剤 | |
JP2575017B2 (ja) | 5−アシルオキシ−13β−アルキルミルベマイシン誘導体、その製法、それを含む組成物及び有害生物を防除するためのその使用 | |
JP3132644B2 (ja) | 13位置換ミルベマイシン 5−オキシム誘導体 | |
JPS63238082A (ja) | 13−ビニル−ミルベマイシン誘導体、その製造方法、該化合物を含有する組成物並びに有害生物防除のための使用方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20050114 |
|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20050114 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20050217 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070110 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100518 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100720 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20110426 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110725 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20110802 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20110823 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20110921 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Ref document number: 4832645 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140930 Year of fee payment: 3 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20111007 |
|
A072 | Dismissal of procedure [no reply to invitation to correct request for examination] |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A072 Effective date: 20120131 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |