JPH01121296A - 新規物質dc−105およびその製造法 - Google Patents
新規物質dc−105およびその製造法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はベンゾジアゼピン骨格を有する新規抗腫瘍抗生
物質DC−105およびその製法に関する。
物質DC−105およびその製法に関する。
従来の技術
従来、ベンゾジアゼピン骨格を有する抗腫瘍抗生物質と
してアントラマイシン(anthramycin)、マ
ゼトラマイシン(mazethramypin) 、)
メイマイシン(tomaymycIn>、ネオトラマイ
シン(neothramycin)、シビロマイシン(
sybiromycin) 、5BN−2]5 、シク
ロベニア(cyclopenia)などが知られている
(CR[: Handbook of Antibio
tic Compounds、 5 。
してアントラマイシン(anthramycin)、マ
ゼトラマイシン(mazethramypin) 、)
メイマイシン(tomaymycIn>、ネオトラマイ
シン(neothramycin)、シビロマイシン(
sybiromycin) 、5BN−2]5 、シク
ロベニア(cyclopenia)などが知られている
(CR[: Handbook of Antibio
tic Compounds、 5 。
181、 CRCPress、 IJ、S、A、 19
81)。
81)。
また、本願出願人″は、特願昭6l−24623flに
おいて同じくベンゾジアゼピン骨格を有する抗腫瘍抗生
物質DC−,102を開示した。
おいて同じくベンゾジアゼピン骨格を有する抗腫瘍抗生
物質DC−,102を開示した。
優れた抗生物質、抗腫瘍性化合物は常に求められており
、この目的のために天然界より多くの微生物を人手して
抗生物質の生産性が調べられた。
、この目的のために天然界より多くの微生物を人手して
抗生物質の生産性が調べられた。
その結果、山口県都濃郡の土壌から分離した菌株CJJ
下D○り105株という)を培地中に培養すると培養物
中に抗腫瘍活性も有する新規な抗生物質が生産されるこ
とが見出され、この化合物はDC−105と命名された
。
下D○り105株という)を培地中に培養すると培養物
中に抗腫瘍活性も有する新規な抗生物質が生産されるこ
とが見出され、この化合物はDC−105と命名された
。
以下本発明の詳細な説明する。
本発明は一般式
で表わされる抗腫瘍作用および抗菌活性を有する新規物
質DC−105に関する。
質DC−105に関する。
以下にDC−105の理化学的性質を示す。
■ 分子量 457
■ 分子式 C2,I3.N306
■ 質量分析 SIMS 458 (M+1) +E
IMS 457 (M)” 455 (M−2) + ■ 比旋光度〔α] ” +567.5°。
IMS 457 (M)” 455 (M−2) + ■ 比旋光度〔α] ” +567.5°。
(c=0.35 、 CHCβ3)
■ 紫外線吸収スペクトルはセトニトリル中)第1図に
示す。
示す。
■ 赤外線吸収スペクトル([tl[:j!++中)第
2図に示す。
2図に示す。
■ PMRスペトクル(CDCI23中、7MS基準)
化学シフト 帰属pm ■ CMRスペクトル(C[ll 3中、7MS基準)
化学シフト 多重度 帰属 pm 155、6 s 9151、
l s 7127、1
d 12124、 OS
2 117、0 s 5a72.
4 s 3 ’■ 溶解性:
クロロホルム、DMSO,メタノール、酢酸エチルおよ
びアセトンに可溶、水およびn−へキサンには難溶。
化学シフト 帰属pm ■ CMRスペクトル(C[ll 3中、7MS基準)
化学シフト 多重度 帰属 pm 155、6 s 9151、
l s 7127、1
d 12124、 OS
2 117、0 s 5a72.
4 s 3 ’■ 溶解性:
クロロホルム、DMSO,メタノール、酢酸エチルおよ
びアセトンに可溶、水およびn−へキサンには難溶。
■ 呈色反応:ニンヒドリン、p−アニンジン試薬に陽
性。
性。
■ 物質の色、性質:淡黄色の塩基性物質■ 薄層クロ
マトグラフィーニジリカゲル薄層(にieselgel
60 Art 5715. B、Merck社製)酢
酸エチル:メタノール(1: 1 v、/v)の展開
溶媒でRfo、55゜ 展開後DC−105のスポットは、Bacilluss
ulitilisを用いるバイオアッセイ、熱硫酸、ニ
ンヒドリン試薬、エールリッヒ試薬および紫外部吸収に
より検出できる。
マトグラフィーニジリカゲル薄層(にieselgel
60 Art 5715. B、Merck社製)酢
酸エチル:メタノール(1: 1 v、/v)の展開
溶媒でRfo、55゜ 展開後DC−105のスポットは、Bacilluss
ulitilisを用いるバイオアッセイ、熱硫酸、ニ
ンヒドリン試薬、エールリッヒ試薬および紫外部吸収に
より検出できる。
次にDC−105の生物活性について説明する。
(A)抗菌作用
各種、細菌に対する最少生育阻止濃度(MIC)を寒天
希釈法(pH7,0)により測定した。その結果を第1
表に示す。
希釈法(pH7,0)により測定した。その結果を第1
表に示す。
第 1 表
ATCC6538P
バチルス・ズブチリス 1,3Nα107
07 ^TCC10031 サルモネラ・タイホーサ 〉100ATCC9
992 エシェリキア・コリ 〉100TCC26 (B)急性毒性(LDso) マウスへの静脈内投与で0.147mg/kgであった
。
07 ^TCC10031 サルモネラ・タイホーサ 〉100ATCC9
992 エシェリキア・コリ 〉100TCC26 (B)急性毒性(LDso) マウスへの静脈内投与で0.147mg/kgであった
。
(C) リンホサイティック・リューケミアP−38
8腫瘍に対する治療効果 体重的22gのCDF、雄マウス1群5匹に、リンホサ
イティック・リューケミア(LymphocyticL
eukemia) P−388腫瘍細胞lX106個を
腹腔内移植した。移植後24時間目にDC−105のP
BS溶液0.2mlを1回腹腔内に投与した。比較例と
して、腫瘍細胞移植後24時間目にマイトマイシンCの
PBS溶液0.2mlを腹腔内投与した群を設けた。移
植後の平均生存日数及びT/C(T:試験例の平均生存
日数、C:対照の平均生存日数)を第2表に示す。
8腫瘍に対する治療効果 体重的22gのCDF、雄マウス1群5匹に、リンホサ
イティック・リューケミア(LymphocyticL
eukemia) P−388腫瘍細胞lX106個を
腹腔内移植した。移植後24時間目にDC−105のP
BS溶液0.2mlを1回腹腔内に投与した。比較例と
して、腫瘍細胞移植後24時間目にマイトマイシンCの
PBS溶液0.2mlを腹腔内投与した群を設けた。移
植後の平均生存日数及びT/C(T:試験例の平均生存
日数、C:対照の平均生存日数)を第2表に示す。
第 2 表
DC−1050,03128
0,01126
マイトマイシン[: 6
151次にDC−105の製造法
について説明する。
151次にDC−105の製造法
について説明する。
DC−105はストレプトマイセス属に属し、DC−1
05を生産する能力を有する微生物を培地に培養し、培
養物中にDC−105を蓄積せしめ、該培養物からDC
−105を採取することによって得ることができる。
05を生産する能力を有する微生物を培地に培養し、培
養物中にDC−105を蓄積せしめ、該培養物からDC
−105を採取することによって得ることができる。
DC−105生産菌株としてはストレプトマイセス属に
属し、DC−105生産能を有する菌株であればいずれ
の菌株でも用いることができる。またこれらの菌株の人
工的変異方法、例えば紫外線照射、X線照射、変異誘起
剤処理等あるいは自然発生による変異株中にもDC−1
05を生産するものが見い出され、これらの変異株も本
発明に用いることができる。代表的菌株としてDO−1
05株があげられる。
属し、DC−105生産能を有する菌株であればいずれ
の菌株でも用いることができる。またこれらの菌株の人
工的変異方法、例えば紫外線照射、X線照射、変異誘起
剤処理等あるいは自然発生による変異株中にもDC−1
05を生産するものが見い出され、これらの変異株も本
発明に用いることができる。代表的菌株としてDO−1
05株があげられる。
DO−105株の菌学的性質について以下に述べるが、
該性質の決定は、国際ストレプトマイセス(Strep
tomyces)プロジェクト(ISP)がストレプト
マイセス種の特性決定のために推奨する方法[B、B、
シェリング(B、 B、5hirl ing)およびり
、ゴツトリープ(D、 Gottlieb)、インター
・ジャーナル・システマティック・バクテリオロジ−(
Int、J、5yst、 Bacteriol、) 1
6.313〜340(1966))に従った。全細胞の
加水分解物中のジアミノピメリン酸の異性体はビー・ベ
ツカ−(B、Becker)らの方式〔アプライド・ミ
クロバイオロジー(App19Microbiol、)
12巻:421〜423(1964)]によって確
認した。形態学的検討は、光学顕微鏡を用い、特に胞子
表面の形態については走査型電子顕微鏡によった。色の
名称の割当てには、カラー・ハーモニー・マニュアル(
Color Harmony Manual) (:l
ンティナー1コーポレーション・オブ・アメリカ(Co
ntainerCorporation of Ame
rica) 、第4版 1958)を使用した。Do−
105株の菌学的性質は次の通りである。
該性質の決定は、国際ストレプトマイセス(Strep
tomyces)プロジェクト(ISP)がストレプト
マイセス種の特性決定のために推奨する方法[B、B、
シェリング(B、 B、5hirl ing)およびり
、ゴツトリープ(D、 Gottlieb)、インター
・ジャーナル・システマティック・バクテリオロジ−(
Int、J、5yst、 Bacteriol、) 1
6.313〜340(1966))に従った。全細胞の
加水分解物中のジアミノピメリン酸の異性体はビー・ベ
ツカ−(B、Becker)らの方式〔アプライド・ミ
クロバイオロジー(App19Microbiol、)
12巻:421〜423(1964)]によって確
認した。形態学的検討は、光学顕微鏡を用い、特に胞子
表面の形態については走査型電子顕微鏡によった。色の
名称の割当てには、カラー・ハーモニー・マニュアル(
Color Harmony Manual) (:l
ンティナー1コーポレーション・オブ・アメリカ(Co
ntainerCorporation of Ame
rica) 、第4版 1958)を使用した。Do−
105株の菌学的性質は次の通りである。
(1)形態
気菌糸二分枝するが、分断はない。
基中菌糸2公技するが、分断はない。
胞子:気菌糸から単純分枝した先端に10個から30個
もしくはさらに多数の長い連鎖として着生する。連鎖の
形態は屈曲状もしくはループ状。
もしくはさらに多数の長い連鎖として着生する。連鎖の
形態は屈曲状もしくはループ状。
胞子の表面:平滑(Smooth)
胞子の運動性:なし
胞子の形・大きさ:楕円形(0,5〜0.6X0.7〜
0.9μm)なお、菌核、胞子のうは観察されない。
0.9μm)なお、菌核、胞子のうは観察されない。
(2)色調
気菌糸:灰色
基中菌糸:淡黄色〜黄茶色
可溶性色素:茶色もしくは赤茶色
(3)細胞壁の化学組成
ジアミノピメリン酸の立体型:LL型
(4)生理的性質
炭素源の同化性
同化するニゲルコース、キシロース、イノシトール、マ
ンニトール、フラクトース、 シュクロース 同化しない:アラビノース、ラムノース、ラフィノース メラニン様色素:チロシン寒天培地においては産生ずる
がペプトン・イーストエキ ス・鉄寒天培地では産生しない。
ンニトール、フラクトース、 シュクロース 同化しない:アラビノース、ラムノース、ラフィノース メラニン様色素:チロシン寒天培地においては産生ずる
がペプトン・イーストエキ ス・鉄寒天培地では産生しない。
ゼラチンの液化:陰性
スターチの加水分解:陽性
脱脂牛乳の凝固、ペプトン化:共に陰性繊維素の分解:
陽性 生育温度範囲=16〜33℃(至適28〜30℃)なお
、生育温度範囲については2日後、ゼラチン、脱脂牛乳
および繊維素に対する作用については、28℃、1ケ月
後の結果を、そのほかの性質は28℃2週間後の結果を
示した。
陽性 生育温度範囲=16〜33℃(至適28〜30℃)なお
、生育温度範囲については2日後、ゼラチン、脱脂牛乳
および繊維素に対する作用については、28℃、1ケ月
後の結果を、そのほかの性質は28℃2週間後の結果を
示した。
(5)各種寒天培地における生育状態
各種寒天培地で28℃、28日間、D 0−105株を
培養した結果を第3表に示す。
培養した結果を第3表に示す。
第 3 表
なお、略号は次のとおり、G:生育の程度、AM:気菌
糸の着生塵および色調、 SM:基中菌糸の色調、P:
可溶性色素の色調。
糸の着生塵および色調、 SM:基中菌糸の色調、P:
可溶性色素の色調。
(6)DO−105株の同定
Do−105株は、LL型のジアミノピメリン酸が検出
されることから、エム・ビー・レチェバリエとエイチ・
ニー・レチェバリエによる放線菌の分類[M、P、Le
chevalier and H,A、 Lechev
alier、インターナショナル・ジャーナル・システ
マティック・バクテリオロジ−(Int、J。
されることから、エム・ビー・レチェバリエとエイチ・
ニー・レチェバリエによる放線菌の分類[M、P、Le
chevalier and H,A、 Lechev
alier、インターナショナル・ジャーナル・システ
マティック・バクテリオロジ−(Int、J。
5yst、 Bacteriol、)20巻、435−
443 (1970):]によると細胞壁I型となる
。さらに該菌株の形態学的特徴を組み合わせると、この
菌株を、ストレプトマイセス属に帰属させるのが適当で
ある。
443 (1970):]によると細胞壁I型となる
。さらに該菌株の形態学的特徴を組み合わせると、この
菌株を、ストレプトマイセス属に帰属させるのが適当で
ある。
木屑における種の同定においては、細菌学名紙ε忍リス
ト〔ヴイー・ヒ゛−・テ゛イー・スカーマン(V、B、
D、 Skerman)ら、Int、 J、 5
yst、 Bacteriol。
ト〔ヴイー・ヒ゛−・テ゛イー・スカーマン(V、B、
D、 Skerman)ら、Int、 J、 5
yst、 Bacteriol。
30巻、225〜420 (1980) 〕で承認さ
れている種名より、該菌株と分類的特徴が類似している
種をISPの記載[1nt、 J、 5yst、 Ba
cteriol。
れている種名より、該菌株と分類的特徴が類似している
種をISPの記載[1nt、 J、 5yst、 Ba
cteriol。
18巻、69〜189、(1968)、同誌、18巻、
279〜392、(1968)、同誌、19巻、391
〜512、(1969)、同誌、22巻、265〜39
4 (1972):]およびアール・イー・ブカナン
(R,E、 Buchanan)と工y、−イー・ギボ
ンズ(N、 B、 Gibbons)編、バーシーズ・
マニュアル・オブ・デターミネイティブ・バクテリオロ
ジイ(Bergey’s Manual of Det
erminative日acteriology)第8
版〕をもとに検索した。
279〜392、(1968)、同誌、19巻、391
〜512、(1969)、同誌、22巻、265〜39
4 (1972):]およびアール・イー・ブカナン
(R,E、 Buchanan)と工y、−イー・ギボ
ンズ(N、 B、 Gibbons)編、バーシーズ・
マニュアル・オブ・デターミネイティブ・バクテリオロ
ジイ(Bergey’s Manual of Det
erminative日acteriology)第8
版〕をもとに検索した。
即ち、以下の特徴を鍵とした。灰色系の気菌糸、屈曲状
もしくはループ状の胞子連鎖、平滑な胞子表面、メラニ
ン様色素および可溶性色素ともに産生、および炭素源の
資化パターン。
もしくはループ状の胞子連鎖、平滑な胞子表面、メラニ
ン様色素および可溶性色素ともに産生、および炭素源の
資化パターン。
検索の結果、ストレプトマイセス・アナンディ(Str
eptomyces anandie)およびストレプ
トマイセス・ノボリドエンシス(Streptomyc
esnoboritoensis)の2種がDo−10
5株の近縁の種として挙げられた。
eptomyces anandie)およびストレプ
トマイセス・ノボリドエンシス(Streptomyc
esnoboritoensis)の2種がDo−10
5株の近縁の種として挙げられた。
この両種の基準株の特徴とDo−105株をさらに詳細
に比較すると、両種はDo−105株と異なり、唯一炭
素源としてラフィノースおよびアラビノースを利用する
ことができる。
に比較すると、両種はDo−105株と異なり、唯一炭
素源としてラフィノースおよびアラビノースを利用する
ことができる。
またストレプトマイセス・アナンディは気菌糸の色調に
赤色を含むことが報告されており、この特徴はDo−1
05株には観察されない。さらにストレプトマイセス・
ノボリドエンシスでは、コロニー表面にDo−105株
にはない赤色系の色調を持つことから、DO−105株
はいずれの種とも明瞭な一致は見られなかった。
赤色を含むことが報告されており、この特徴はDo−1
05株には観察されない。さらにストレプトマイセス・
ノボリドエンシスでは、コロニー表面にDo−105株
にはない赤色系の色調を持つことから、DO−105株
はいずれの種とも明瞭な一致は見られなかった。
よって、DO−105株をストレプトマイセス−s p
、 (Streptomyces sp、)Do −1
05と命名した。該菌株は工業技術院微生物工業技術研
究所に微工研条寄第1490号として寄託されている(
原寄託日:昭和62年10月1日)。
、 (Streptomyces sp、)Do −1
05と命名した。該菌株は工業技術院微生物工業技術研
究所に微工研条寄第1490号として寄託されている(
原寄託日:昭和62年10月1日)。
次に培養法について述べる。
本発明の培養においては通常の放線菌の培養法が一般に
用いられる。培地としては資化可能な炭素源、窒素源、
無機物及び必要な生育、生産促進物質を程よく含有する
培地であれば合成培地、天然培地いずれでも使用可能で
ある。
用いられる。培地としては資化可能な炭素源、窒素源、
無機物及び必要な生育、生産促進物質を程よく含有する
培地であれば合成培地、天然培地いずれでも使用可能で
ある。
炭素源としてはグルコース、澱粉、デキストリン、マン
ノース、フラクトース、シュクロース、ラクトース、キ
シロース、アラビノース、マンニトール、糖蜜などを単
独または組み合わせて用いられる。さらに、菌の資化能
によっては炭化水素、アルコール類、有機酸なども用い
られる。窒素源としては塩化アンモニウム、硫酸アンモ
ニウム、硝酸アンモニウム、硝酸ナトリウム、尿素、ペ
プトン、肉エキス、酵母エキス、乾燥酵母、コーン・ス
チープ・リカー、大豆粉、カザミノ酸などが単独または
組み合わせて用いられる。そのほか、必要に応じて食塩
、塩化カリウム、硫酸マグネシウム、炭酸カルシウム、
リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、硫酸第
一鉄、塩化カルシウム、硫酸マンガン、硫酸亜鉛、硫酸
銅などの無機塩類を加える。さらに使用菌の生育やDC
−105の生産を促進する微量成分を適当に添加するこ
とができる。
ノース、フラクトース、シュクロース、ラクトース、キ
シロース、アラビノース、マンニトール、糖蜜などを単
独または組み合わせて用いられる。さらに、菌の資化能
によっては炭化水素、アルコール類、有機酸なども用い
られる。窒素源としては塩化アンモニウム、硫酸アンモ
ニウム、硝酸アンモニウム、硝酸ナトリウム、尿素、ペ
プトン、肉エキス、酵母エキス、乾燥酵母、コーン・ス
チープ・リカー、大豆粉、カザミノ酸などが単独または
組み合わせて用いられる。そのほか、必要に応じて食塩
、塩化カリウム、硫酸マグネシウム、炭酸カルシウム、
リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、硫酸第
一鉄、塩化カルシウム、硫酸マンガン、硫酸亜鉛、硫酸
銅などの無機塩類を加える。さらに使用菌の生育やDC
−105の生産を促進する微量成分を適当に添加するこ
とができる。
培養法としては、液体培養法、とくに深部撹拌培養法が
もっとも適している。培養温度は25〜40℃、特に2
8〜38℃が適当であり、培養中の培地のpHはアンモ
ニア水や炭酸アンモニウム溶液などを添加して、4〜1
0、特に6〜8に維持することが望ましい。
もっとも適している。培養温度は25〜40℃、特に2
8〜38℃が適当であり、培養中の培地のpHはアンモ
ニア水や炭酸アンモニウム溶液などを添加して、4〜1
0、特に6〜8に維持することが望ましい。
液体培養で通常1〜7日培養を行うと、目的物質DC−
’105が培養液中および菌体中に生成蓄積される。
’105が培養液中および菌体中に生成蓄積される。
培養物中の生成量が最大に達したときに培養を停止する
。
。
培養物からDC−105の単離精製は、微生物代謝生産
物をその培養物から単離精製するために常用される方法
に従って行われる。例えば培養物をp過により培養P液
と菌体に分け、菌体をクロロホルム、アセトンなどで抽
出する。
物をその培養物から単離精製するために常用される方法
に従って行われる。例えば培養物をp過により培養P液
と菌体に分け、菌体をクロロホルム、アセトンなどで抽
出する。
ついで、抽出液と培養P液とを合わせて、ポリスチレン
系吸着剤例えばダイヤイオンHP20(三菱化成工業社
製)などに通塔して活性成分を吸着させ、ついでメタノ
ール、アセトンなどで溶出する。溶出液を濃縮し、濃縮
物に水を加えて希釈し、陽イオン交換樹脂例えばダイヤ
イオン5K104 (三菱化成工業社製)のアンモニ
ア型のカラムに通塔して活性成分を吸着させ、塩を含む
溶液で溶出する。溶出された活性成分はさらにHP 2
0への吸着、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィ
ーなどにより精製し、DC−105の白色粉末を得る。
系吸着剤例えばダイヤイオンHP20(三菱化成工業社
製)などに通塔して活性成分を吸着させ、ついでメタノ
ール、アセトンなどで溶出する。溶出液を濃縮し、濃縮
物に水を加えて希釈し、陽イオン交換樹脂例えばダイヤ
イオン5K104 (三菱化成工業社製)のアンモニ
ア型のカラムに通塔して活性成分を吸着させ、塩を含む
溶液で溶出する。溶出された活性成分はさらにHP 2
0への吸着、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィ
ーなどにより精製し、DC−105の白色粉末を得る。
なお、培養、精製操作中のDC−105の動向はバチル
ス・ズブチリスNo、10707を用いるバイオアッセ
イ、又は薄層クロマトグラフィーによるDC−105の
紫外部吸収を目安として追跡することができる。
ス・ズブチリスNo、10707を用いるバイオアッセ
イ、又は薄層クロマトグラフィーによるDC−105の
紫外部吸収を目安として追跡することができる。
DC−105は必要に応じ、少なくとも1種の製剤上の
希釈剤、補助剤または担体と共に抗腫瘍剤として用いる
ことができる。例えば哺乳動物特に人に対しDC−10
5は0.001〜0、88 mg/kgの投与量で、生
理食塩水、ブドウ糖、ラクトース、マンニット注射液に
溶解して注射剤として通常、静脈内に投与する。さらに
、同様の投与量で動脈内投与、腹腔内投与、胸腔内投与
も可能である。また日本薬局方に基づいて凍結乾燥して
もよいし、塩化ナトリウムを加えた粉末注射剤としても
よい。さらに医薬品的用途を満たした塩類のような、よ
く知られた薬学的に許容されている希釈剤、補助剤およ
び/または担体を含んでもよい。注射剤として使用する
場合には溶解度を高めるための助剤を併用するのが好ま
しい場合もある。投与量は年齢や症状により適宜増減で
きる。投与スケジュールは症状や投与量によって変える
ことができ、たとえば週1回あるいは3週間に1回など
の間歇投与を行う。また同様の投与量、投与方法で経口
投与、直腸投与も可能である。経口投与に際しては適当
な補助剤と共に、錠剤、粉剤、粒剤、シロップ剤、坐剤
として投与できる。
希釈剤、補助剤または担体と共に抗腫瘍剤として用いる
ことができる。例えば哺乳動物特に人に対しDC−10
5は0.001〜0、88 mg/kgの投与量で、生
理食塩水、ブドウ糖、ラクトース、マンニット注射液に
溶解して注射剤として通常、静脈内に投与する。さらに
、同様の投与量で動脈内投与、腹腔内投与、胸腔内投与
も可能である。また日本薬局方に基づいて凍結乾燥して
もよいし、塩化ナトリウムを加えた粉末注射剤としても
よい。さらに医薬品的用途を満たした塩類のような、よ
く知られた薬学的に許容されている希釈剤、補助剤およ
び/または担体を含んでもよい。注射剤として使用する
場合には溶解度を高めるための助剤を併用するのが好ま
しい場合もある。投与量は年齢や症状により適宜増減で
きる。投与スケジュールは症状や投与量によって変える
ことができ、たとえば週1回あるいは3週間に1回など
の間歇投与を行う。また同様の投与量、投与方法で経口
投与、直腸投与も可能である。経口投与に際しては適当
な補助剤と共に、錠剤、粉剤、粒剤、シロップ剤、坐剤
として投与できる。
上記抗腫瘍剤は慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病
、乳癌、胃癌、肝癌、結腸癌、直腸癌、肺癌、膵癌、子
宮癌、頭頚部腫瘍などの治療への使用が期待される。該
抗腫瘍剤中のDC−105の含量は注射として用いる場
合は20〜50m1に0.002〜2mgが適当であり
、錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、坐剤として用いる
場合は0.0’01〜85重量%が適当である。
、乳癌、胃癌、肝癌、結腸癌、直腸癌、肺癌、膵癌、子
宮癌、頭頚部腫瘍などの治療への使用が期待される。該
抗腫瘍剤中のDC−105の含量は注射として用いる場
合は20〜50m1に0.002〜2mgが適当であり
、錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、坐剤として用いる
場合は0.0’01〜85重量%が適当である。
以下に本発明の実施例及び参考例を示す。
実施例1
種菌としてストレプトマイセス・sp、D。
−105を用いる。該菌株を21容量の三角フラスコ中
のバクト・トリプトン(Difco社製)5g/β、酵
母エキス5g/l、肉エキス3ピ/l、可溶性澱粉10
g/β、グルコース10g / R、炭酸カルシウム5
g/Rの組成を有する種培地(殺菌前pH7,2) 3
00mlに植菌し、30℃で48時間振盪(’200’
rpm)培養した。
のバクト・トリプトン(Difco社製)5g/β、酵
母エキス5g/l、肉エキス3ピ/l、可溶性澱粉10
g/β、グルコース10g / R、炭酸カルシウム5
g/Rの組成を有する種培地(殺菌前pH7,2) 3
00mlに植菌し、30℃で48時間振盪(’200’
rpm)培養した。
かくして得られた種培養液を30β容量のジャーファー
メンタ−中の上記組成と同一組成の培地15A’に5%
(容量)の割合で移し、28℃で24時間撹拌方式(回
転数20Orpm、通気量15 (1/m1n)により
培養を行った。かくして得られた培養液を2001容量
のタンクファーメンタ−中の下記組成の発酵培地150
1に10%(容量)の割合で移し、28℃で通気撹拌方
式(回転数20Orpm、通気量151 /m1n)に
より培養を行った。
メンタ−中の上記組成と同一組成の培地15A’に5%
(容量)の割合で移し、28℃で24時間撹拌方式(回
転数20Orpm、通気量15 (1/m1n)により
培養を行った。かくして得られた培養液を2001容量
のタンクファーメンタ−中の下記組成の発酵培地150
1に10%(容量)の割合で移し、28℃で通気撹拌方
式(回転数20Orpm、通気量151 /m1n)に
より培養を行った。
発酵培地組成:デキス) IJン30g//l。
大豆粉5 g / II 5KH2PO40,5g /
A’、Mg5O<・7H,00,5g/β、炭酸カル
シウム 5g/#(殺菌前p H7,2、NaOHで調
整)。
A’、Mg5O<・7H,00,5g/β、炭酸カル
シウム 5g/#(殺菌前p H7,2、NaOHで調
整)。
培養中、培地のpHは制御しないで、70時間培養した
。培養物より菌体および沈殿物を戸別し、p液100β
を得た。
。培養物より菌体および沈殿物を戸別し、p液100β
を得た。
炉液をポリスチレン系吸着剤ダイヤイオンHP20(三
菱化成工業社製)21のカラムに通塔して活性物質を吸
着させた。脱イオン水で不純物を溶出後、メタノールで
活性物質を溶出した。活性物質を含む両分を濃縮後、水
を加えて希釈し、陰イオン交換セファデックスであるD
EAEセファデックスA、−25(ファルマシア・ファ
インケミカル社製)のCβ型2j2のカラムに通塔し、
不純物質を吸着させた。活性のある通過液をHP20の
カラムに通塔し、メタノールで溶出した。溶出液を濃縮
、乾固すると褐色の粗粉末2gが得られた。粗粉末をシ
リカゲル(Wako Gel C−200; 和光純
薬工業社製)のカラムにかけ、酢酸エチルついで酢酸エ
チルとメタノール(7: 3)の混合液で溶出した。
菱化成工業社製)21のカラムに通塔して活性物質を吸
着させた。脱イオン水で不純物を溶出後、メタノールで
活性物質を溶出した。活性物質を含む両分を濃縮後、水
を加えて希釈し、陰イオン交換セファデックスであるD
EAEセファデックスA、−25(ファルマシア・ファ
インケミカル社製)のCβ型2j2のカラムに通塔し、
不純物質を吸着させた。活性のある通過液をHP20の
カラムに通塔し、メタノールで溶出した。溶出液を濃縮
、乾固すると褐色の粗粉末2gが得られた。粗粉末をシ
リカゲル(Wako Gel C−200; 和光純
薬工業社製)のカラムにかけ、酢酸エチルついで酢酸エ
チルとメタノール(7: 3)の混合液で溶出した。
活性物質を含む両分を濃縮し、得られた粉末をシリカゲ
ル(Lichroprep Si 60 : メルク
社製)を充填した耐圧カラムにかけ、酢酸エチルついで
酢酸エチルとメタノール(8:2)の混合液で溶出した
。DC−105を含む両分を濃縮し、n−へキサンを加
えて沈殿させ、沈殿を減圧下で乾燥させることにより、
DC−105の白色粉末28mgが得られた。得られた
DC−105の理化学的性質、抗菌活性、抗腫瘍活性は
前記の通りである。
ル(Lichroprep Si 60 : メルク
社製)を充填した耐圧カラムにかけ、酢酸エチルついで
酢酸エチルとメタノール(8:2)の混合液で溶出した
。DC−105を含む両分を濃縮し、n−へキサンを加
えて沈殿させ、沈殿を減圧下で乾燥させることにより、
DC−105の白色粉末28mgが得られた。得られた
DC−105の理化学的性質、抗菌活性、抗腫瘍活性は
前記の通りである。
参考例(注射剤)
DC−10510mgを50m1の工9) −JL/に
溶解し、撹拌した後エタノールを吸引除去する。残渣を
滅菌した生理的食塩人的10m1に溶解し注射液とする
。
溶解し、撹拌した後エタノールを吸引除去する。残渣を
滅菌した生理的食塩人的10m1に溶解し注射液とする
。
発明の効果
本発明により抗菌、抗腫瘍活性を有する新規発酵生産物
D(,105が提供される。
D(,105が提供される。
第1図はDC,−105の紫外部吸収スペクトル(C)
130)1溶液)を示す。実線は中性(33n/ml)
、点線は塩酸酸性(0,0I N ; 17 μg/m
+) 、−点鎖線は水酸化ナトリウム水溶液アルカリ性
(0,01N ; 17 l1g/m+)での測定結果
を示す。 第2図はDC−105の赤外部吸収スペクトル(CHC
β、)を示す。
130)1溶液)を示す。実線は中性(33n/ml)
、点線は塩酸酸性(0,0I N ; 17 μg/m
+) 、−点鎖線は水酸化ナトリウム水溶液アルカリ性
(0,01N ; 17 l1g/m+)での測定結果
を示す。 第2図はDC−105の赤外部吸収スペクトル(CHC
β、)を示す。
Claims (2)
- (1)下記の一般式で示される新規物質DC−105。 ▲数式、化学式、表等があります▼
- (2)ストレプトマイセス属に属し、新規物質DC−1
05を生産する能力を有する微生物を培地に培養し、培
養物中にDC−105を生成蓄積させ、該生成蓄積した
DC−105を採取することを特徴とするDC−105
の製造法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP27769687A JPH01121296A (ja) | 1987-11-02 | 1987-11-02 | 新規物質dc−105およびその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP27769687A JPH01121296A (ja) | 1987-11-02 | 1987-11-02 | 新規物質dc−105およびその製造法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH01121296A true JPH01121296A (ja) | 1989-05-12 |
Family
ID=17587032
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP27769687A Pending JPH01121296A (ja) | 1987-11-02 | 1987-11-02 | 新規物質dc−105およびその製造法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH01121296A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11583590B2 (en) | 2017-09-29 | 2023-02-21 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Antibody-pyrrolobenzodiazepine derivative conjugate and method of use thereof for treating a tumor |
-
1987
- 1987-11-02 JP JP27769687A patent/JPH01121296A/ja active Pending
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11583590B2 (en) | 2017-09-29 | 2023-02-21 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Antibody-pyrrolobenzodiazepine derivative conjugate and method of use thereof for treating a tumor |
US11628223B2 (en) | 2017-09-29 | 2023-04-18 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Antibody-drug conjugates comprising substituted benzo[e]pyrrolo[1,2-α][1,4]diazepines |
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