JP2022546294A - Ｃｄｃ７阻害剤として使用される四環式化合物 - Google Patents
Ｃｄｃ７阻害剤として使用される四環式化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2022546294A JP2022546294A JP2022511097A JP2022511097A JP2022546294A JP 2022546294 A JP2022546294 A JP 2022546294A JP 2022511097 A JP2022511097 A JP 2022511097A JP 2022511097 A JP2022511097 A JP 2022511097A JP 2022546294 A JP2022546294 A JP 2022546294A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- compound
- pharmaceutically acceptable
- isomer
- acceptable salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
- C07D491/147—Ortho-condensed systems the condensed system containing one ring with oxygen as ring hetero atom and two rings with nitrogen as ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
一群のＣｄｃ７阻害剤としての四環式化合物であって、具体的には式（Ｉ）に示す化合物、その異性体又は薬学的に許容されるそれらの塩を開示する。TIFF2022546294000060.tif34153
Description
本発明は、一群のＣｄｃ７阻害剤としての四環式化合物に関し、具体的には式（Ｉ）に示す化合物、その異性体又は薬学的に許容されるそれらの塩を開示する。
Ｃｄｃ７は１９７４年に最初に出芽酵母から発見されたセリン／トレオニンキナーゼであった。その後、科学者は他の真核生物からもその相同タンパク質を発見した。Ｃｄｃ７は生物種によって構造上の違いがあるが、どれも機能が似ている。１つはＤＮＡ複製開始複合物の重要な要素、ミニ染色体維持タンパク質（ＭＣＭタンパク質）をリン酸化して、ＭＣＭを活性化させて複製開始複合体の形成を促進することで、もう１つは、細胞周期のＳ期チェックポイントの重要な調節因子として細胞周期の順調な進行を制御することである。
ヒト細胞におけるＣｄｃ７の相同タンパク質、ｈｕＣｄｃ７は１９９０年代以後、科学者によって発見された。ｈｕＣｄｃ７はヒトのほぼ全ての組織細胞において発現され、しかもヒトの様々な腫瘍細胞からｈｕＣｄｃ７の異常な高発現が確認され、このような異常な高発現は腫瘍の異常な増殖、転移及び化学療法薬耐性と高い相関関係を示すことから、ｈｕＣｄｃ７は従来の腫瘍研究で重要なマーカーとターゲットになっている。
ｈｕＣｄｃ７は人体の全ての組織で発現され、ｈｕＣｄｃ７が核内でＡＳＫ（フェーズキナーゼ活性化因子、ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｏｆ Ｓ ｐｈａｓｅ ｋｉｎａｓｅ、別称ＤＢＦ４）と結合して活性化され、活性化されたｈｕＣｄｃ７－ＡＳＫ複合体はＡＳＫ上のモチーフＮ（ｍｏｔｉｆ－Ｎ）の作用で染色体に結合することができる。関連の研究から、ｈｕＣｄｃ７とＡＳＫの結合と活性化の基本的なプロセスは次のようなものだと推測できる。ａ．Ｇ１期の前期ではｈｕＣｄｃ７がインポーチン（ｉｍｐｏｒｔｉｎ－β）の作用で細胞核に入って染色体に結合する。ｂ．Ｇ１期の後期ではＡＳＫが核局在化シグナルの作用で細胞核に入る。ｃ．ＡＳＫモチーフＮ（ＡＳＫ ｍｏｔｉｆ－Ｎ）に媒介されて染色体に結合され、且つモチーフＭ（ｍｏｔｉｆ－Ｍ）及びモチーフＣ（ｍｏｔｉｆ－Ｃ）によってｈｕＣｄｃ７と結合することによってｈｕＣｄｃ７を活性化させる。ｈｕＣｄｃ７－ＡＳＫは核内で複合体を形成した後、ＭＣＭ２、ＭＣＭ４、ＭＣＭ６などの、染色体に結合するミニ染色体維持タンパク質（ｍｉｎｉｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ ｃｏｍｐｌｅｘ、ＭＣＭ）ファミリーの複数のメンバーをリン酸化して活性化させ、特にはＭＣＭ２へのリン酸化作用が強く、ＭＣＭは細胞周期開始複合物におけるヘリカーゼの重要な成分である。
ｈｕＣｄｃ７の活性はまた細胞周期因子によるそのリン酸化によって調節されている。ｈｕＣｄｃ７の活性化にはアクセサリータンパク質ＡＳＫとの結合だけでなく、Ｃｄｋ（サイクリン依存性キナーゼ、ｃｙｃｌｉｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅ）などのいくつかのサイトカインによるそのリン酸化の調節も必要である。ＣｄｋファミリーのＣｄｋ２－Ｃｙｃｌｉｎ Ｅ及びＣｄｋ２－Ｃｙｃｌｉｎ ＡはｈｕＣｄｃ７のＴｈｒ－３７６などの部位をリン酸化でき、これらの部位のリン酸化はｈｕＣｄｃ７の活性化に重要な役割を果たす。このことから、ｈｕＣｄｃ７はＡＳＫとサイトカインの調節を受けるため、その活性は細胞周期の変化に伴って変化し、ｈｕＣｄｃ７は細胞周期を促進するとともに細胞周期から厳密に調節されるということが分かった。
細胞周期で複製損傷が発生すると、ｈｕＣｄｃ７はＭＣＭ２活性化部位以外の複数のアミノ酸部位を高度にリン酸化すると同時に、ｈｕＣｄｃ７の補助サブユニットＡＳＫがＭ
ＣＭ２のＳｅｒ４１部位をリン酸化し、これらの作用は最終的にＭＣＭ２の染色体からの脱落を促進して細胞周期がＳ期を経過することの阻止で細胞損傷を軽減する。ＭｏｎｔａｇｎｏｌｉらはｈｕＣｄｃ７によってリン酸化される多くのアミノ酸部位のうち、Ｓｅｒ１０８はＤＮＡ損傷応答の重要な因子であるＡＴＲのリン酸化部位でもあるという喜ばしい事実にたどり着いた。このことからＤＮＡの複製損傷が発生する時、ｈｕＣｄｃ７とＡＴＲが相乗効果を発揮してＤＮＡの損傷に応答すると推測できよう。ＤＮＡの複製損傷が発生する時、ｈｕＣｄｃ７はＭＣＭ２によるＳｅｒ１０８などのアミノ酸部位そしてＡＳＫによるＭＣＭ２のＳｅｒ４１に対するリン酸化は複製損傷のある細胞のＭＣＭ２の不活性化に重要な役割を果たして細胞の生存を維持するということが分かった。細胞周期にＤＮＡの複製損傷が発生する時、ｈｕＣｄｃ７は複製の開始を阻害して細胞の生存を維持できるだけでなく、ＤＮＡ損傷シグナル伝達経路に関与して細胞周期の停止とＤＮＡの修復を促進することもできる。Ｋｉｍらは、細胞周期のＳ期にＤＮＡの複製損傷が発生する時、ｈｕＣｄｃ７はリン酸化によってクラスピン（Ｃｌａｓｐｉｎ）を活性化させることでＣｈｋ１のＳｅｒ３１７とＳｅｒ３４５を一層リン酸化して、ＡＴＲ／Ｃｈｋ１経路を活性化させて、有糸***を停止しＤＮＡを修復して細胞の生存を維持するよう細胞周期におけるＤＮＡの複製損傷に応答させるということを発見した。Ｃｈｋ１はＤＮＡの複製損傷が発生する時の１つの重要なチェックポイントタンパク質である。ＤＮＡの複製損傷が発生する時、Ｃｈｋ１が大量に発現され活性化されることでＣｄｃ２５のＳｅｒ２１６のリン酸化を引き起こしてＣｄｃ２５の活性が阻害されてＭＰＦの活性が阻害され、これにより損傷細胞が細胞周期を停止し、またアクティブなＣｈｋ１はいくつかのＤＮＡ損傷シグナル伝達タンパク質とＤＮＡ修復タンパク質のＤＮＡ損傷位置への蓄積を促進することでＤＮＡの損傷を修復し細胞の生存を維持する。また他の研究から、細胞周期のＤＮＡ損傷応答において、Ｃｈｋ１はＡＳＫの複数のアミノ酸部位をリン酸化できるということが判明した。上記の研究から、ＤＮＡ損傷チェックポイント反応でｈｕＣｄｃ７が関与するＡＴＲ／Ｃｈｋ１シグナル伝達経路は次のようなものの可能性があるということを示唆している。ａ．細胞周期でＤＮＡの複製損傷が発生する時、一本鎖ＤＮＡはＡＴＲを活性化させ→ＡＴＲがさらにＣｈｋ１を活性化させ→Ｃｈｋ１がＡＳＫの複数の部位をリン酸化して、ＤＮＡの複製開始の促進からＤＮＡの複製損傷に対応するようにそれと結合するｈｕＣｄｃ７の機能の変化を促進させる。ｂ．ｈｕＣｄｃ７はＡＴＲの補助でＭＣＭ２の活性化部位以外の複数の部位をリン酸化してそれを不活性化させ、ＤＮＡ複製開始複合物の形成を防ぐとともに、ｈｕＣｄｃ７はクラスピン（Ｃｌａｓｐｉｎ）のリン酸化によりＡＴＲ／Ｃｈｋ１シグナル伝達経路を一層活性化させることによってＤＮＡ損傷に応答する。このことから、ＤＮＡ複製損傷応答において、ｈｕＣｄｃ７はＡＴＲ／Ｃｈｋ１経路のエフェクターであるだけでなく、ＡＴＲ／Ｃｈｋ１シグナル伝達経路の増幅因子でもあるということが分かった。
ＣＭ２のＳｅｒ４１部位をリン酸化し、これらの作用は最終的にＭＣＭ２の染色体からの脱落を促進して細胞周期がＳ期を経過することの阻止で細胞損傷を軽減する。ＭｏｎｔａｇｎｏｌｉらはｈｕＣｄｃ７によってリン酸化される多くのアミノ酸部位のうち、Ｓｅｒ１０８はＤＮＡ損傷応答の重要な因子であるＡＴＲのリン酸化部位でもあるという喜ばしい事実にたどり着いた。このことからＤＮＡの複製損傷が発生する時、ｈｕＣｄｃ７とＡＴＲが相乗効果を発揮してＤＮＡの損傷に応答すると推測できよう。ＤＮＡの複製損傷が発生する時、ｈｕＣｄｃ７はＭＣＭ２によるＳｅｒ１０８などのアミノ酸部位そしてＡＳＫによるＭＣＭ２のＳｅｒ４１に対するリン酸化は複製損傷のある細胞のＭＣＭ２の不活性化に重要な役割を果たして細胞の生存を維持するということが分かった。細胞周期にＤＮＡの複製損傷が発生する時、ｈｕＣｄｃ７は複製の開始を阻害して細胞の生存を維持できるだけでなく、ＤＮＡ損傷シグナル伝達経路に関与して細胞周期の停止とＤＮＡの修復を促進することもできる。Ｋｉｍらは、細胞周期のＳ期にＤＮＡの複製損傷が発生する時、ｈｕＣｄｃ７はリン酸化によってクラスピン（Ｃｌａｓｐｉｎ）を活性化させることでＣｈｋ１のＳｅｒ３１７とＳｅｒ３４５を一層リン酸化して、ＡＴＲ／Ｃｈｋ１経路を活性化させて、有糸***を停止しＤＮＡを修復して細胞の生存を維持するよう細胞周期におけるＤＮＡの複製損傷に応答させるということを発見した。Ｃｈｋ１はＤＮＡの複製損傷が発生する時の１つの重要なチェックポイントタンパク質である。ＤＮＡの複製損傷が発生する時、Ｃｈｋ１が大量に発現され活性化されることでＣｄｃ２５のＳｅｒ２１６のリン酸化を引き起こしてＣｄｃ２５の活性が阻害されてＭＰＦの活性が阻害され、これにより損傷細胞が細胞周期を停止し、またアクティブなＣｈｋ１はいくつかのＤＮＡ損傷シグナル伝達タンパク質とＤＮＡ修復タンパク質のＤＮＡ損傷位置への蓄積を促進することでＤＮＡの損傷を修復し細胞の生存を維持する。また他の研究から、細胞周期のＤＮＡ損傷応答において、Ｃｈｋ１はＡＳＫの複数のアミノ酸部位をリン酸化できるということが判明した。上記の研究から、ＤＮＡ損傷チェックポイント反応でｈｕＣｄｃ７が関与するＡＴＲ／Ｃｈｋ１シグナル伝達経路は次のようなものの可能性があるということを示唆している。ａ．細胞周期でＤＮＡの複製損傷が発生する時、一本鎖ＤＮＡはＡＴＲを活性化させ→ＡＴＲがさらにＣｈｋ１を活性化させ→Ｃｈｋ１がＡＳＫの複数の部位をリン酸化して、ＤＮＡの複製開始の促進からＤＮＡの複製損傷に対応するようにそれと結合するｈｕＣｄｃ７の機能の変化を促進させる。ｂ．ｈｕＣｄｃ７はＡＴＲの補助でＭＣＭ２の活性化部位以外の複数の部位をリン酸化してそれを不活性化させ、ＤＮＡ複製開始複合物の形成を防ぐとともに、ｈｕＣｄｃ７はクラスピン（Ｃｌａｓｐｉｎ）のリン酸化によりＡＴＲ／Ｃｈｋ１シグナル伝達経路を一層活性化させることによってＤＮＡ損傷に応答する。このことから、ＤＮＡ複製損傷応答において、ｈｕＣｄｃ７はＡＴＲ／Ｃｈｋ１経路のエフェクターであるだけでなく、ＡＴＲ／Ｃｈｋ１シグナル伝達経路の増幅因子でもあるということが分かった。
正常な細胞周期ではｈｕＣｄｃ７の発現レベルが一定で、しかも細胞周期におけるいくつの因子とアクセサリータンパク質の調節を受けて、動的平衡の状態を保っている。腫瘍細胞においては細胞周期が乱れているため、ｈｕＣｄｃ７は異常に発現され過度に活性化される状態である。Ｈｅｓｓらの研究から分かるように、ｈｕＣｄｃ７が様々な腫瘍細胞において過度に発現され、過度に発現されたｈｕＣｄｃ７が腫瘍細胞の重要なマーカーＭＣＭ２の過度な活性化を促進することで、腫瘍細胞の異常な増殖が促される。さらに、全ての転移腫瘍細胞でもｈｕＣｄｃ７が例外なく高発現されるということが発見され、これはｈｕＣｄｃ７の異常な高発現が腫瘍細胞の転移と密接な関係があることを示している。近年、Ｎａｍｂｉａｒらは多くの皮膚黒色腫細胞株でもｈｕＣｄｃ７アクセサリータンパク質ＡＳＫが高発現されることで、腫瘍細胞におけるｈｕＣｄｃ７の活性が一層強化されるということが判明した。また、ｈｕＣｄｃ７の異常な高発現と活性化は腫瘍細胞の化学療法薬耐性に重要な役割を果たし、Ｔｅｎｃａらは化学療法薬Ｈｕとエトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）で腫瘍細胞を処理したところｈｕＣｄｃ７が大量に発現され高い活性を有することを判明し、ｈｕＣｄｃ７はＭＣＭ２とＭＣＭ４の複数のアミノ酸部位をリン酸化
して両者の活性を阻害することで、腫瘍細胞の損傷を和らげるという研究結果も出ていた。挙動は具体的に次のとおりである。ａ．Ｓｅｒ４１、Ｓｅｒ１０８などのＭＣＭ２の複数の部位でのリン酸化は、開始複合物の集合を一層阻害することができる。ｂ．ＭＣＭ４の複数の部位でのリン酸化は染色体におけるＣｄｃ４５の不正確な配置を促進して、最終的にはＤＮＡ複製開始の中断となる。また、Ｔｅｎｃａらは、ｈｕＣｄｃ７がまた複製フォークでのクロマチンアセンブリー因子１及びヒストンの沈殿を調節して複製フォークの伸長を遅らせることによって、腫瘍細胞への損傷を低減し細胞の生存を維持するということも発見した。また他の研究から、ｈｕＣｄｃ７はクラスピン（Ｃｌａｓｐｉｎ）のリン酸化によりＡＴＲ／Ｃｈｋ１経路を一層活性化させて有糸***を停止し、損傷したＤＮＡを修復することによって腫瘍細胞を保護することも実証されている。ｈｕＣｄｃ７が腫瘍細胞の増殖、転移及び薬剤耐性に重要な役割を果たすため、ｈｕＣｄｃ７の阻害は腫瘍細胞のアポトーシスを促進する。Ｍｏｎｔａｇｎｏｌｉらは、腫瘍細胞の増殖、転移の継続的な進行を阻害するために、腫瘍細胞にｓｉＲＮＡ干渉技術を導入してｈｕＣｄｃ７の高発現を阻害していた。実験結果は、ＭＣＭ２の活性化部位のリン酸化レベルが大幅に低下し、腫瘍細胞のＤＮＡ複製開始が阻害され、腫瘍細胞の成長が遅くなるということを示していた。また、ｈｕＣｄｃ７がｐ５３欠損腫瘍細胞でｓｉＲＮＡによって阻害された後、彼らは化学療法薬Ｈｕで腫瘍細胞を処理したところ、ＤＮＡ複製損傷チェックポイントＡＴＲ／Ｃｈｋ１経路の重要な下流因子Ｃｈｋ１のＳｅｒ３４５部位のリン酸化レベルが大幅に低下するため、腫瘍細胞がＤＮＡ損傷に正常に応答できず、Ｓ期には散在していたはずのＤＮＡが集まって、腫瘍細胞のＤＮＡ複製がＳ期に乱れていて腫瘍細胞は非ｐ５３経路によってアポトーシスすることを促すということを発見した。Ｉｍらのさらなる研究からは、ｐ５３欠損腫瘍細胞ではｈｕＣｄｃ７がｓｉＲＮＡによって特異的に阻害されるとＤＮＡ複製損傷チェックポイントは応答できず、ＡＴＲはｐ３８ＭＡＰＫの活性化により腫瘍細胞のアポトーシスを起こすよう促進できるということが発見された。ｈｕＣｄｃ７がダウンレギュレーションされると細胞周期中の正常な細胞にＤＮＡ複製損傷が発生する時、正常に機能するｐ５３は活性化されて、そしてｐ２１のアップレギュレーション及び活性化により細胞周期の進行が阻止され、且つ損傷細胞が修復されて細胞の正常な生存が維持される。またＫｉｍらは、ｈｕＣｄｃ７がｓｉＲＮＡによって阻害された後、ＭＣＭ４のＮ末端のリン酸化レベルの低下によりＣｄｃ４５が染色体に配置されなくなるため複製開始複合物は形成できず、これはある程度で腫瘍の増殖を阻害しているということを発見した。したがって、腫瘍細胞におけるｈｕＣｄｃ７の活性を効果的に阻害することができれば、正常な細胞を損傷させることなく腫瘍細胞の成長を効果的に阻害し腫瘍細胞のアポトーシスを促進することができる。
して両者の活性を阻害することで、腫瘍細胞の損傷を和らげるという研究結果も出ていた。挙動は具体的に次のとおりである。ａ．Ｓｅｒ４１、Ｓｅｒ１０８などのＭＣＭ２の複数の部位でのリン酸化は、開始複合物の集合を一層阻害することができる。ｂ．ＭＣＭ４の複数の部位でのリン酸化は染色体におけるＣｄｃ４５の不正確な配置を促進して、最終的にはＤＮＡ複製開始の中断となる。また、Ｔｅｎｃａらは、ｈｕＣｄｃ７がまた複製フォークでのクロマチンアセンブリー因子１及びヒストンの沈殿を調節して複製フォークの伸長を遅らせることによって、腫瘍細胞への損傷を低減し細胞の生存を維持するということも発見した。また他の研究から、ｈｕＣｄｃ７はクラスピン（Ｃｌａｓｐｉｎ）のリン酸化によりＡＴＲ／Ｃｈｋ１経路を一層活性化させて有糸***を停止し、損傷したＤＮＡを修復することによって腫瘍細胞を保護することも実証されている。ｈｕＣｄｃ７が腫瘍細胞の増殖、転移及び薬剤耐性に重要な役割を果たすため、ｈｕＣｄｃ７の阻害は腫瘍細胞のアポトーシスを促進する。Ｍｏｎｔａｇｎｏｌｉらは、腫瘍細胞の増殖、転移の継続的な進行を阻害するために、腫瘍細胞にｓｉＲＮＡ干渉技術を導入してｈｕＣｄｃ７の高発現を阻害していた。実験結果は、ＭＣＭ２の活性化部位のリン酸化レベルが大幅に低下し、腫瘍細胞のＤＮＡ複製開始が阻害され、腫瘍細胞の成長が遅くなるということを示していた。また、ｈｕＣｄｃ７がｐ５３欠損腫瘍細胞でｓｉＲＮＡによって阻害された後、彼らは化学療法薬Ｈｕで腫瘍細胞を処理したところ、ＤＮＡ複製損傷チェックポイントＡＴＲ／Ｃｈｋ１経路の重要な下流因子Ｃｈｋ１のＳｅｒ３４５部位のリン酸化レベルが大幅に低下するため、腫瘍細胞がＤＮＡ損傷に正常に応答できず、Ｓ期には散在していたはずのＤＮＡが集まって、腫瘍細胞のＤＮＡ複製がＳ期に乱れていて腫瘍細胞は非ｐ５３経路によってアポトーシスすることを促すということを発見した。Ｉｍらのさらなる研究からは、ｐ５３欠損腫瘍細胞ではｈｕＣｄｃ７がｓｉＲＮＡによって特異的に阻害されるとＤＮＡ複製損傷チェックポイントは応答できず、ＡＴＲはｐ３８ＭＡＰＫの活性化により腫瘍細胞のアポトーシスを起こすよう促進できるということが発見された。ｈｕＣｄｃ７がダウンレギュレーションされると細胞周期中の正常な細胞にＤＮＡ複製損傷が発生する時、正常に機能するｐ５３は活性化されて、そしてｐ２１のアップレギュレーション及び活性化により細胞周期の進行が阻止され、且つ損傷細胞が修復されて細胞の正常な生存が維持される。またＫｉｍらは、ｈｕＣｄｃ７がｓｉＲＮＡによって阻害された後、ＭＣＭ４のＮ末端のリン酸化レベルの低下によりＣｄｃ４５が染色体に配置されなくなるため複製開始複合物は形成できず、これはある程度で腫瘍の増殖を阻害しているということを発見した。したがって、腫瘍細胞におけるｈｕＣｄｃ７の活性を効果的に阻害することができれば、正常な細胞を損傷させることなく腫瘍細胞の成長を効果的に阻害し腫瘍細胞のアポトーシスを促進することができる。
ＴＡＫ－９３１はＣｄｃ７阻害剤として、Ｃｄｃ７（ＣＤＣ７／ＤＢＦ４、ＩＣ５０ ２．５９ｎＭ）に高い阻害活性を有し、Ｃｄｃ７を高発現する細胞株ＣＯＬＯ２０５細胞（ＩＣ５０ ８５．５１ｎＭ）に抗増殖活性があり、２５のＰＤＸモデルでは優れた腫瘍阻害活性を示しているため、現在臨床II相まで試験が進んでいる。しかしながら、その高いクリアランス率と短い半減期により、安定的に代謝される新世代のＣｄｃ７阻害剤の開発は臨床から要望されている
本発明は式（Ｉ）に示す化合物、その異性体又は薬学的に許容されるそれらの塩を提供し
式中、「＊」を伴う炭素原子は（Ｒ）又は（Ｓ）型の単一のエナンチオマーの形態又は１種のエナンチオマーを大量に含有する形態で存在するキラル炭素原子であってもよく、
ＸはＯ、ＮＨ、ＮＣＨ３から選ばれ、
Ｌは－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－、－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－、－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ２－、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－から選ばれ、
Ｒ１はＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、５－６員のヘテロアリール基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、５－６員のヘテロアリール基はそれぞれ独立して所望により１つ、２つ又は３つのＲａによって置換され、前記５－６員のヘテロアリール基はＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＨからそれぞれ独立して選ばれる１つ、２つ又は３つのヘテロ原子又はヘテロ原子団を含み、
Ｒ２はＲｂから選ばれ、Ｒ３はＮＨ２から選ばれ、Ｒ４はＨから選ばれ、
又は、Ｒ２はＲｃから選ばれ、Ｒ３とＲ４が接続して、所望により１つ、２つ又は３つのＲｅによって置換される環Ａが形成され、前記環ＡはＣ６－１４アリール基、５－１４員のヘテロアリール基、５－１２員のヘテロシクロアルケニル基、４－１４員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ６－１４アリール基、５－１４員のヘテロアリール基、５－１２員のヘテロシクロアルケニル基、４－１４員のヘテロシクロアルキル基はそれぞれ独立してＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＲｄから独立して選ばれる１つ、２つ又は３つのヘテロ原子又はヘテロ原子団を含み、
Ｒａはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＨ３
ＸはＯ、ＮＨ、ＮＣＨ３から選ばれ、
Ｌは－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－、－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－、－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ２－、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－から選ばれ、
Ｒ１はＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、５－６員のヘテロアリール基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、５－６員のヘテロアリール基はそれぞれ独立して所望により１つ、２つ又は３つのＲａによって置換され、前記５－６員のヘテロアリール基はＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＨからそれぞれ独立して選ばれる１つ、２つ又は３つのヘテロ原子又はヘテロ原子団を含み、
Ｒ２はＲｂから選ばれ、Ｒ３はＮＨ２から選ばれ、Ｒ４はＨから選ばれ、
又は、Ｒ２はＲｃから選ばれ、Ｒ３とＲ４が接続して、所望により１つ、２つ又は３つのＲｅによって置換される環Ａが形成され、前記環ＡはＣ６－１４アリール基、５－１４員のヘテロアリール基、５－１２員のヘテロシクロアルケニル基、４－１４員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ６－１４アリール基、５－１４員のヘテロアリール基、５－１２員のヘテロシクロアルケニル基、４－１４員のヘテロシクロアルキル基はそれぞれ独立してＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＲｄから独立して選ばれる１つ、２つ又は３つのヘテロ原子又はヘテロ原子団を含み、
Ｒａはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＨ３
から選ばれ、
ＲｂはＨ、Ｃ１－６アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基は所望により１つ、２つ又は３つのＲによって置換され、
ＲｃはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１－３アルキル基から選ばれ、
ＲｄはＨ、Ｃ１－４アルキル基から選ばれ、
Ｒは－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル基、シクロペンチル基、フェニル基、ピラゾリル基、ピリジニル基、ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２から選ばれ、
ＲｅはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３
から選ばれる。
ＲｂはＨ、Ｃ１－６アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基は所望により１つ、２つ又は３つのＲによって置換され、
ＲｃはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１－３アルキル基から選ばれ、
ＲｄはＨ、Ｃ１－４アルキル基から選ばれ、
Ｒは－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル基、シクロペンチル基、フェニル基、ピラゾリル基、ピリジニル基、ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２から選ばれ、
ＲｅはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３
から選ばれる。
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル基、フェニル基、ピリジニル基から選ばれ、前記ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル基、フェニル基、ピリジニル基はそれぞれ独立して所望により１つ、２つ又は３つのＲａによって置換され、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、シクロプロピル基、フェニル基、ピリジニル基から選ばれ、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ｒ１はＨから選ばれ、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＲｂはＨ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、プロピル基、ブチル基、イソブチル基から選ばれ、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＲｃはＨ、メチル基、エチル基、Ｆから選ばれ、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＲｄはＨ、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基から選ばれ、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態において、前記環Ａは５－９員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記５－９員のヘテロシクロアルキル基はＮ、ＮＲｄから選ばれる１つのヘテロ原子又はヘテロ原子団を含み、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態において、前記環Ａは
から選ばれ、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態において、前記構造単位
は
から選ばれ、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態において、前記構造単位
は
から選ばれ、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態において、前記構造単位
は
から選ばれ、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ｌは－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－から選ばれ、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態において、前記化合物は次から選ばれ
式中、「＊」を伴う炭素原子は（Ｒ）又は（Ｓ）型の単一のエナンチオマーの形態又は１種のエナンチオマーを大量に含有する形態で存在するキラル炭素原子であってもよく、Ｒ１、環Ａには本発明の定義が適用される。
本発明にはまた、前記変数の任意の組み合わせから得たいくつかの実施形態がある。
本発明はまた、下式に示す化合物、その異性体又は薬学的に許容される塩を提供する。
本発明のいくつかの実施形態において、前記化合物、その異性体又は薬学的に許容される塩は次から選ばれる。
本発明はまた、治療有効量の前記化合物、その異性体又は薬学的に許容されるそれらの塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
本発明はまた、腫瘍治療薬物を製造するための、前記化合物、その異性体もしくは薬学的に許容されるそれらの塩又は前記医薬組成物の使用を提供する。
本発明のいくつかの実施形態において、前記腫瘍治療薬物とは結腸直腸がん、膵臓がんを治療する薬物である。
本発明の化合物は、Ｃｄｃ７阻害剤として腫瘍の治療において大いなる利用が見込まれ、がんの治療で独特な腫瘍阻害効果を示しており、しかも正常な細胞には毒性や副作用がない。したがって、Ｃｄｃ７キナーゼ及びその阻害剤についての踏み込んだ研究は腫瘍の
臨床治療に新たな方向性を見出すと期待できる。本発明の化合物には同種の製品よりも治療効果が優れ、毒性や副作用が少ない新薬になるという可能性がある。
臨床治療に新たな方向性を見出すと期待できる。本発明の化合物には同種の製品よりも治療効果が優れ、毒性や副作用が少ない新薬になるという可能性がある。
「定義とその説明」
特に説明がある場合を除き、本明細書で使用する下記の用語及び表現は以下の意味を有する。特定の用語又は表現は、特別に定義されない場合、確定していない又は不明瞭なものではなく、通常の意味で理解される。本明細書で商品名が記載される場合に、対応する製品又はその有効成分を指す。
特に説明がある場合を除き、本明細書で使用する下記の用語及び表現は以下の意味を有する。特定の用語又は表現は、特別に定義されない場合、確定していない又は不明瞭なものではなく、通常の意味で理解される。本明細書で商品名が記載される場合に、対応する製品又はその有効成分を指す。
本明細書で使用する用語「薬学的に許容される」とは、ヒト又は動物の組織に接触して使用するのに適し、毒性又は刺激性はなく、アレルギー反応、その他の問題又は合併症を引き起こさないと医学的に判断され、利益対リスクが合理的である化合物、材料、組成物及び／又は剤形に対して使用される。
用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明に係る特定の置換基を有する化合物と相対的に毒性のない酸又は塩基とから製造される本発明の化合物の塩である。本発明の化合物に相対的に酸性を示す官能基が含まれる場合に、不純物を含まない溶液又は適切な不活性溶剤において十分な量の塩基と当該化合物とを接触させることで塩基付加塩を得る。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン、マグネシウムの塩又は類似する塩を含む。本発明の化合物に相対的に塩基性を示す官能基が含まれる場合に、不純物を含まない溶液又は適切な不活性溶剤において十分な量の酸と当該化合物とを接触させることで酸付加塩を得る。薬学的に許容される酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などの無機酸の無機酸塩、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの有機酸の有機酸塩、アルギニンなどのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸などの有機酸の塩を含む。本発明に係る化合物のいくつかは塩基性又は酸性の官能基を含むため、任意の塩基付加塩又は酸付加塩に変換されることが可能である。
本発明の薬学的に許容される塩は、通常の化学的方法で酸基又は塩基を含む母体化合物から合成できる。一般に、このような塩の合成方法は水、有機溶剤又は両者の混合物において、これらの化合物の遊離酸又は遊離塩基の形態と化学量論的に適切な塩基又は酸とを反応させることである。
本発明の化合物には特定の幾何異性体又は立体異性体の形態が存在してもよい。本発明に係るこの種の化合物には、シスとトランス異性体、（－）－と（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－と（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、並びにラセミ混合物及びその他の混合物、例えば、エナンチオマー又はジアステレオマーを大量に含有する混合物を含み、これらの混合物はいずれも本発明の範囲に含まれる。アルキル基などの置換基にはまた不斉炭素原子が存在してもよい。上記の異性体及びそれらの混合物はいずれも本発明の範囲に含まれる。
特に説明がある場合を除き、用語「エナンチオマー」又は「光学異性体」とは、互いに鏡像の関係である立体異性体を指す。
特に説明がある場合を除き、用語「シス／トランス異性体」又は「幾何異性体」は、二重結合又は環形成炭素原子の単結合が自由に回転できないことで生じたものである。
特に説明がある場合を除き、用語「ジアステレオマー」とは、２つ以上のキラル中心を有し、且つ分子同士が互いに非鏡像の関係である立体異性体を指す。
特に説明がある場合を除き、「（＋）」は右旋性を、「（－）」は左旋性を、「（±）」はラセミ体を表す。
特に説明がある場合を除き、くさび形の実線結合
及びくさび形の破線結合
でキラル中心の絶対配置を表し、直線形の実線結合
及び直線形の破線結合
でキラル中心の相対配置を表し、波線
でくさび形の実線結合
もしくはくさび形の破線結合
を表し、又は波線
で直線形の実線結合
もしくは直線形の破線結合
を表す。
特に説明がある場合を除き、用語「１種の異性体を大量に含有する」、「異性体の大量含有」、「１種のエナンチオマーを大量に含有する」又は「エナンチオマーの大量含有」とは、特定の１種の異性体又はエナンチオマーの含有量が６０％以上、又は７０％以上、又は８０％以上、又は９０％以上、又は９５％以上、又は９６％以上、又は９７％以上、又は９８％以上、又は９９％以上、又は９９．５％以上、又は９９．６％以上、又は９９．７％以上、又は９９．８％以上、又は９９．９％以上であって、且つ１００％未満であることである。
特に説明がある場合を除き、用語「異性体過剰」又は「エナンチオマー過剰」とは、２種の異性体又は２種のエナンチオマーの相対百分率含有量の差値をいう。例えば、一方の異性体又はエナンチオマーの含有量が９０％で、他方の異性体又はエナンチオマーの含有量が１０％である場合に、異性体又はエナンチオマー過剰（ｅｅ値）は８０％である。
不斉合成、不斉試薬又はその他の通常の技術で、光学活性を有する（Ｒ）－と（Ｓ）－異性体、及びＤとＬ異性体を合成することができる。本発明の特定の化合物の１種のエナンチオマーを得るには、不斉合成又は不斉助剤の誘導での合成が可能である。生成物のジアステレオマー混合物を分離させ、且つ補助的な官能基を脱去させることによって所望のエナンチオマーの純粋物を得る。又は、分子に塩基性官能基（例えば、アミノ基）又は酸性官能基（例えば、カルボキシ基）が含まれた場合に、光学活性を有する適切な酸又は塩基とジアステレオマーの塩を形成させた後、本分野で周知される通常の方法でジアステレオマーを分割することによって、純粋なエナンチオマーを得る。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は一般にクロマトグラフィーによって実行され、クロマトグラフィーにはキラルな固定相が用いられ、所望により化学的誘導法と組み合わせてもよい（例えば、アミンからのカルバメート生成）。本発明の化合物は当該化合物を構成する１つ又は複数の原子に非天然的な割合で同原子の同位体が含まれてもよい。例えば、化合物は三重水素（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）又は炭素－１４（１４Ｃ）などの放射能同位体で標識されてもよい。又は、重水素で水素を置換して重水素化薬物を生成させてもよく、重水素と炭素の結合が水素と炭素からなる通常の結合よりも堅牢で、非重水素化薬物に比べて、重水素化薬物は毒性と副作用が軽減され、薬物安定性と治療効果が改善され、薬物の生物学的半減期が延長されるなどの利点を有する。本発明の化合物の同位体を含むバリアントは、放射性があるかどうかに関らず、いずれも本発明の範囲に含まれる。
用語「置換された」とは特定の原子の原子価が正常で、且つ置換後の化合物が安定的でさえあれば、当該原子上の任意の１つ又は複数の水素原子が、重水素及び水素のバリアントを含め置換基によって置換されることである。置換基が酸素（＝Ｏ）である場合に、２つの水素原子が置換されることになる。酸素置換はアリール基には行われない。用語「所望により置換された」とは置換されてもよいし、置換されなくてもよいことである。特に規定がある場合を除き、置換基の種類とその数量は化学的に実現できる範囲であれば限定されない。
化合物の組成又は構造において特定の変数（例えば、Ｒ）が１回以上出現した場合に、出現するたびに独立して的な定義が用いられる。したがって、例えば、１つの官能基が０ないし２つのＲによって置換される場合に、当該官能基は所望により最大２つのＲによって置換され、しかもそれぞれのＲは独立して選ばれる。また、置換基及び／又はそのバリアントの組み合わせは当該組み合わせから安定的な化合物が生成される場合に限って認められる。
例えば、－（ＣＲＲ）０－のように、接続官能基の数量が０である場合に、当該接続官能基は単結合であることを表す。
置換基の数量が０である場合に、当該置換基は存在しないことを表し、例えば、－Ａ－（Ｒ）０は当該構造が実際に－Ａであることを表す。
置換基が表示されない場合に、当該置換基が存在しないことを表し、例えば、Ａ－ＸでＸが表示されない場合に、当該構造は実際にＡであることを表す。
変数が単結合とされた場合に、それを介して接続された２つの官能基が直接的に接続されることを表す。例えば、Ａ－Ｌ－ＺでＬが単結合である場合に、当該構造は実際にＡ－Ｚであることを表す。
１つの置換基が結合を介して１つの環の２つ以上の原子に架橋され得る場合に、このような置換基は当該環の任意の原子に結合されてもよい。例えば、構造単位
又は
の場合は、置換基Ｒがシクロヘキシル基又はシクロヘキサジエンの任意の位置において置換してもよい。記載された置換基ではどの原子を介して置換先官能基に接続されるか明記されていない場合に、当該置換基はその任意の原子を介して結合されてもよい。例えば、ピリジニル置換基はピリジン環の任意の１つの炭素原子を介して置換先官能基に接続されてもよい。
記載された接続官能基では接続の方向が明記されていない場合に、任意の方向で接続さ
れる。例えば
れる。例えば
で接続官能基Ｌが－Ｍ－Ｗ－である場合に、－Ｍ－Ｗ－が左の方から右の方への方向で環Ａと環Ｂに接続され
が構成されてもよいし、左の方から右の方へとは逆の方向で環Ａと環Ｂとに接続され
が構成されてもよい。前記接続官能基、置換基及び／又はそのバリアントの組み合わせは当該組み合わせから安定的な化合物が生成される場合に限って認められる。
特に規定がある場合を除き、官能基が１つ又は複数の接続可能部位を有する場合に、当該官能基の任意の１つ又は複数の部位は化学結合を介して他の官能基に接続できる。当該化学結合の接続先部位が定まらず、且つ接続可能部位にＨ原子がある場合には、化学結合が接続すると、当該部位のＨ原子の個数が接続化学結合の数量分だけ減って対応の価数の官能基になる。前記部位の他の官能基に接続する化学結合は直線形の実線結合
、直線形の破線結合
又は波線
で示すことができる。例えば、－ＯＣＨ３では直線形の実線結合は当該官能基の酸素原子
を介して他の官能基に接続することを表し
を介して他の官能基に接続することを表し
では直線形の破線結合は当該官能基の窒素原子の両端から他の官能基に接続することを表し
では波線は当該フェニル官能基の１位及び２位の炭素原子を介して他の官能基に接続することを表し
は当該ピペリジニル基の任意の接続可能部位が１つの化学結合を介して他の官能基に接続することを表し、少なくとも
の４つの接続形態を含み、－Ｎ－の隣にＨ原子が表示されているが
には
という接続形態の官能基が含まれ、ただし１つの化学結合が接続すると、当該部位のＨが１つ減って一価のピペリジニル基になる。
特に規定がある場合を除き、環上の原子の数量は一般に環の員数と定義される。例えば、「５－７員環」とは、環状に配置された５－７つの原子からなる「環」である。
特に規定がある場合を除き、用語「Ｃ１－６アルキル基」とは１ないし６つの炭素原子からなる直鎖又は分岐の飽和炭化水素基を表す。前記Ｃ１－６アルキル基はＣ１－５、Ｃ１－４、Ｃ１－３、Ｃ１－２、Ｃ２－６、Ｃ２－４、Ｃ６、Ｃ５アルキル基などを含み、一価（例えば、メチル基）、二価（例えば、メチレン基）であってもよいし、多価（例えば、メチン基）であってもよい。Ｃ１－６アルキル基の例はメチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（ｎ－プロピル基、イソプロピル基を含む）、ブチル基（ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基を含む）、ペンチル基（ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基を含む）、ヘキシル基などを含み、しかもこれらに限定されない。
特に規定がある場合を除き、用語「Ｃ１－４アルキル基」とは１ないし４つの炭素原子からなる直鎖又は分岐の飽和炭化水素官能基を表す。前記Ｃ１－４アルキル基はＣ１－２、Ｃ１－３、Ｃ２－３アルキル基などを含み、一価（例えば、メチル基）、二価（例えば、メチレン基）であってもよいし、多価（例えば、メチン基）であってもよい。Ｃ１－４アルキル基の例はメチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（ｎ－プロピル基、イソプロピル基を含む）、ブチル基（ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基を含む）などを含み、しかもこれらに限定されない。
特に規定がある場合を除き、用語「Ｃ１－３アルキル基」とは１ないし３つの炭素原子からなる直鎖又は分岐の飽和炭化水素官能基を表す。前記Ｃ１－３アルキル基はＣ１－２、Ｃ２－３アルキル基などを含み、一価（例えば、メチル基）、二価（例えば、メチレン基）であってもよいし、多価（例えば、メチン基）であってもよい。Ｃ１－３アルキル基の例はメチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（ｎ－プロピル基、イソプロピル基を含む）などを含み、しかもこれらに限定されない。
特に規定がある場合を除き、用語「ハロ」又は「ハロゲン」はそれ自体又は別の置換基の一部として、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表す。
特に規定がある場合を除き、「Ｃ３－６シクロアルキル基」は３ないし６つの炭素原子からなる飽和環状炭化水素基を表し、単環又は二環の環系であり、炭素原子は所望により酸化される（即ちＣ＝Ｏになる）。前記Ｃ３－６シクロアルキル基はＣ３－５、Ｃ４－５、Ｃ５－６シクロアルキル基などを含み、一価、二価であってもよいし、多価であってもよい。Ｃ３－６シクロアルキル基の例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などを含み、しかもこれらに限定されない。
特に規定がある場合を除き、用語「４－１４員のヘテロシクロアルキル基」はそれ自体又はその他の用語と組み合わせて、４つないし１４の環上の原子からなる飽和環状基を表し、環上の原子の１つ、２つ、３つ又は４つは独立してＯ、Ｓ、Ｎから選ばれるヘテロ原子で、残りは炭素原子であり、窒素原子は所望により四級化され、炭素、窒素又は硫黄ヘテロ原子は所望により酸化される（即ちＣ＝Ｏ、ＮＯ、Ｓ（Ｏ）ｐになり、ｐは１又は２である）。単環、二環及び三環の環系を含み、二環及び三環の環系はスピロ環、縮合環、架橋環を含む。また、当該「４－１４員のヘテロシクロアルキル基」において、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキル基の分子の他の部分に接続された位置に配置されてもよい。前記４－１４員のヘテロシクロアルキル基は４－１２員、５－１０員、５－９員、３－１０員、３－８員、３－６員、３－５員、４－６員、５－６員、４員、５員及び６員のヘテロシクロアルキル基などを含む。４－１４員のヘテロシクロアルキル基の例はアゼチジニル基、オキセタニル基、チエタニル基、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロチエニル基（テトラヒドロチオフェン－２－イル、テトラヒドロチオフェン－３－イルなどを含む）、テトラヒドロフリル基（テトラヒドロフラン－２－イ
ルなどを含む）、テトラヒドロピラニル基、ピペリジニル基（１－ピペリジニル基、２－ピペリジニル基、３－ピペリジニル基などを含む）、ピペラジニル基（１－ピペラジニル基、２－ピペラジニル基などを含む）、モルホリニル基（３－モルホリニル基、４－モルホリニル基などを含む）、ジオキサン基、ジチアン基、イソオキサゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、１，２－オキサジニル基、１，２－チアジニル基、ヘキサヒドロピリダジニル基、ホモピペラジニル基、ホモピペリジニル基、ジオキセパニル基
ルなどを含む）、テトラヒドロピラニル基、ピペリジニル基（１－ピペリジニル基、２－ピペリジニル基、３－ピペリジニル基などを含む）、ピペラジニル基（１－ピペラジニル基、２－ピペラジニル基などを含む）、モルホリニル基（３－モルホリニル基、４－モルホリニル基などを含む）、ジオキサン基、ジチアン基、イソオキサゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、１，２－オキサジニル基、１，２－チアジニル基、ヘキサヒドロピリダジニル基、ホモピペラジニル基、ホモピペリジニル基、ジオキセパニル基
などを含み、しかもこれらに限定されない。
特に規定がある場合を除き、用語「５－９員のヘテロシクロアルキル基」はそれ自体又はその他の用語と組み合わせて、５ないし９つの環上の原子からなる飽和環状基を表し、環上の原子の１つ、２つ、３つ又は４つは独立してＯ、Ｓ、Ｎから選ばれるヘテロ原子で、残りは炭素原子であり、窒素原子は所望により四級化され、炭素、窒素又は硫黄ヘテロ原子は所望により酸化される（即ちＣ＝Ｏ、ＮＯ、Ｓ（Ｏ）ｐになり、ｐは１又は２である）。単環及び二環の環系を含み、二環の環系はスピロ環、縮合環及び架橋環を含む。また、当該「５－９員のヘテロシクロアルキル基」において、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキル基の分子の他の部分に接続された位置に配置されてもよい。前記５－９員のヘテロシクロアルキル基は９員、８員、７員、６員及び５員のヘテロシクロアルキル基などを含む。５－９員のヘテロシクロアルキル基の例はピロリジニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロチエニル基（テトラヒドロチオフェン－２－イル、テトラヒドロチオフェン－３－イルなどを含む）、テトラヒドロフリル基（テトラヒドロフラン－２－イルなどを含む）、テトラヒドロピラニル基、ピペリジニル基（１－ピペリジニル基、２－ピペリジニル基、３－ピペリジニル基などを含む）、ピペラジニル基（１－ピペラジニル基、２－ピペラジニル基などを含む）、モルホリニル基（３－モルホリニル基、４－モルホリニル基などを含む）、ジオキサン基、ジチアン基、イソオキサゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、１，２－オキサジニル基、１，２－チアジニル基、ヘキサヒドロピリダジニル基、ホモピペラジニル基、ホモピペリジニル基、ジオキセパニル基
などを含み、しかもこれらに限定されない。
特に規定がある場合を除き、用語「５－１２員のヘテロシクロアルケニル基」はそれ自体又はその他の用語と組み合わせて、それぞれ少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含み５ないし１２の環上の原子からなる部分的に不飽和の環状基を表し、環上の原子の１つ、２つ、３つ又は４つは独立してＯ、Ｓ、Ｎから選ばれるヘテロ原子で、残りは炭素原子であり、窒素原子は所望により四級化され、炭素、窒素又は硫黄ヘテロ原子は所望により酸化される（即ちＣ＝Ｏ、ＮＯ、Ｓ（Ｏ）ｐになり、ｐは１又は２である）。単環、二環及び三環の環系を含み、そのうち二環及び三環の環系はスピロ環、縮合環、架橋環を含み、当該環系の環は全て非芳香族環である。また、当該「５－１２員のヘテロシクロアルケ
ニル基」において、ヘテロ原子はヘテロシクロアルケニル基の分子の他の部分に接続された位置に配置されてもよい。前記５－１２員のヘテロシクロアルケニル基は５－１０員、５－８員、５－６員、４－５員、４員、５員及び６員のヘテロシクロアルケニル基などを含む。５－１２員のヘテロシクロアルケニル基の例は
ニル基」において、ヘテロ原子はヘテロシクロアルケニル基の分子の他の部分に接続された位置に配置されてもよい。前記５－１２員のヘテロシクロアルケニル基は５－１０員、５－８員、５－６員、４－５員、４員、５員及び６員のヘテロシクロアルケニル基などを含む。５－１２員のヘテロシクロアルケニル基の例は
を含み、しかもこれらに限定されない。
特に規定がある場合を除き、本発明では用語「Ｃ６－１４芳香環」と「Ｃ６－１４アリール基」を入れ替えて使用することができ、用語「Ｃ６－１４芳香環」又は「Ｃ６－１４アリール基」は６つないし１４の炭素原子からなる共役π電子系を有する環状炭化水素基を表し、単環、縮合二環又は縮合三環の環系であってもよく、当該環系の環は全て芳香族環である。一価、二価であってもよいし多価であってもよく、Ｃ６－１４アリール基はＣ６－１０、Ｃ６－９、Ｃ６－８、Ｃ１２、Ｃ１４、Ｃ１０及びＣ６アリール基などを含む。Ｃ６－１４アリール基の例はフェニル基、ナフチル基（１－ナフチル基、２－ナフチル基などを含む）、アントリル基を含み、しかもこれらに限定されない。
特に規定がある場合を除き、本発明では用語「５－１４員の複素芳香環」と「５－１４員のヘテロアリール基」を入れ替えて使用することができ、用語「５－１４員のヘテロアリール基」は５つないし１４の環上の原子からなる共役π電子系を有する環状基を表し、環上の原子の１つ、２つ、３つ又は４つは独立してＯ、Ｓ、Ｎから選ばれるヘテロ原子で、残りは炭素原子である。窒素原子は所望により四級化され、炭素、窒素又は硫黄ヘテロ原子は所望により酸化される（即ちＣ＝Ｏ、ＮＯ、Ｓ（Ｏ）ｐになり、ｐは１又は２である）。単環、縮合二環又は縮合三環の環系であってもよく、当該環系の環は全て芳香族環である。５－１４員のヘテロアリール基はヘテロ原子又は炭素原子を介して分子の他の部分に接続されてもよい。前記５－１４員のヘテロアリール基は５－１２員、５－１０員、５－８員、５－７員、５－６員、５員及び６員のヘテロアリール基などを含む。前記５－１２員のヘテロアリール基の例はピロリル基（Ｎ－ピロリル基、２－ピロリル基、３－ピロリル基などを含む）、ピラゾリル基（２－ピラゾリル基、３－ピラゾリル基などを含む）、イミダゾリル基（Ｎ－イミダゾリル基、２－イミダゾリル基、４－イミダゾリル基、５－イミダゾリル基などを含む）、オキサゾリル基（２－オキサゾリル基、４－オキサゾリル基、５－オキサゾリル基などを含む）、トリアゾリル基（１Ｈ－１，２，３－トリアゾリル基、２Ｈ－１，２，３－トリアゾリル基、１Ｈ－１，２，４－トリアゾリル基、４Ｈ－１，２，４－トリアゾリル基などを含む）、テトラゾリル基、イソオキサゾリル基（３－イソオキサゾリル基、４－イソオキサゾリル基、５－イソオキサゾリル基などを含む）、チアゾリル基（２－チアゾリル基、４－チアゾリル基、５－チアゾリル基などを含む）、フリル基（２－フリル基、３－フリル基などを含む）、チエニル基（２－チエニル基、３－チエニル基などを含む）、ピリジニル基（２－ピリジニル基、３－ピリジニル基、４－ピリジニル基などを含む）、ピラジニル基、ピリミジニル基（２－ピリミジニル基、４－ピリミジニル基などを含む）、ベンゾチアゾリル基（５－ベンゾチアゾリル基などを含む）、プリニル基、ベンゾイミダゾリル基（２－ベンゾイミダゾリル基などを含む）、ベンゾオキサゾリル基、インドリル基（５－インドリル基などを含む）、イソキノリニル基（１－イソキノリニル基、５－イソキノリニル基などを含む）、キノキサリニル基（２－キノキサリニル基、５－キノキサリニル基などを含む）、キノリニル基（３－キノリニル基、６－キノリニル基などを含む）、ベンゾイソキノリニル基を含み、しかもこれらに
限定されない。
限定されない。
特に規定がある場合を除き、本発明では用語「５－６員の複素芳香環」と「５－６員のヘテロアリール基」を入れ替えて使用することができ、用語「５－６員のヘテロアリール基」は５ないし６つの環上の原子からなる共役π電子系を有する単環式基で、環上の原子の１つ、２つ、３つ又は４つは独立してＯ、Ｓ、Ｎから選ばれるヘテロ原子で、残りは炭素原子である。窒素原子は所望により四級化され、炭素、窒素又は硫黄ヘテロ原子は所望により酸化される（即ちＣ＝Ｏ、ＮＯ、Ｓ（Ｏ）ｐになり、ｐは１又は２である）。５－６員のヘテロアリール基はヘテロ原子又は炭素原子を介して分子の他の部分に接続されてもよい。前記５－６員のヘテロアリール基は５員及び６員のヘテロアリール基を含む。前記５－６員のヘテロアリール基の例はピロリル基（Ｎ－ピロリル基、２－ピロリル基、３－ピロリル基などを含む）、ピラゾリル基（２－ピラゾリル基、３－ピラゾリル基などを含む）、イミダゾリル基（Ｎ－イミダゾリル基、２－イミダゾリル基、４－イミダゾリル基、５－イミダゾリル基などを含む）、オキサゾリル基（２－オキサゾリル基、４－オキサゾリル基、５－オキサゾリル基などを含む）、トリアゾリル基（１Ｈ－１，２，３－トリアゾリル基、２Ｈ－１，２，３－トリアゾリル基、１Ｈ－１，２，４－トリアゾリル基、４Ｈ－１，２，４－トリアゾリル基などを含む）、テトラゾリル基、イソオキサゾリル基（３－イソオキサゾリル基、４－イソオキサゾリル基、５－イソオキサゾリル基などを含む）、チアゾリル基（２－チアゾリル基、４－チアゾリル基、５－チアゾリル基などを含む）、フリル基（２－フリル基、３－フリル基などを含む）、チエニル基（２－チエニル基、３－チエニル基などを含む）、ピリジニル基（２－ピリジニル基、３－ピリジニル基、４－ピリジニル基などを含む）、ピラジニル基、ピリミジニル基（２－ピリミジニル基、４－ピリミジニル基などを含む）を含み、しかもこれらに限定されない。
本発明の化合物は、下記の具体的な実施形態、その他の化学的合成方法と組み合わせた実施形態及び当業者が熟知する代替的な入れ替え形態を含み、好ましい実施形態は本発明の実施例を含み、しかもそれらに限定されない、当業者が熟知する様々な合成方法で合成することができる。
本発明で使用する溶媒は市販品であってもよい。
本発明で使用する略語及びその意味は次のとおりである。ａｑ＝水、ＨＡＴＵ＝Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、ＥＤＣ＝Ｎ－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－Ｎ’－エチルカルボジイミド・塩酸塩、ｍ－ＣＰＢＡ＝３－クロロ過安息香酸、ｅｑ＝当量又は等量、ＣＤＩ＝カルボニルジイミダゾール、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＰＥ＝石油エーテル、ＤＩＡＤ＝アゾジカルボン酸ジイソプロピル、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、ＭｅＯＨ＝メタノール、Ｃｂｚ＝ベンジルオキシカルボニル基（１種のアミン保護基）、ＢＯＣ＝ｔ－ブトキシカルボニル基（１種のアミン保護基）、ＨＯＡｃ＝酢酸、ＮａＣＮＢＨ３＝シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ｒ．ｔ．＝室温、Ｏ／Ｎ＝一晩、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、Ｂｏｃ２Ｏ＝二炭酸ジ－ｔ－ブチル、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ＳＯＣｌ２＝塩化チオニル、ＣＳ２＝二硫化炭素、ＴｓＯＨ＝ｐ－トルエンスルホン酸、ＮＦＳＩ＝Ｎ－フルオロ－Ｎ－（ベンゼンスルホニル）ベンゼンスルホンアミド、ＮＣＳ＝１－クロロピロリジン－２，５－ジオン、ｎ－Ｂｕ４ＮＦ＝テトラブチルアンモニウムフルオリド、ｉＰｒＯＨ＝２－プロパノール、ｍｐ＝融点、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド。
化合物は本分野の通常の命名規則に基づいて、又はソフトウェアＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）を利用して命名され、市販化合物はメーカーが提供するカタログの名称に準拠す
る。
る。
次に、実施例を用いて本発明を詳細に説明し、これは本発明に何らかの限定を加えることにならない。本明細書では具体的な実施形態を含め本発明の詳細な説明が記載されている。当業者は本発明の趣旨と範囲を逸脱することなく本発明の特定の実施形態に様々な変形や改善を行うことができ、これは自明な事項である。
実施例１：化合物１－１及び１－２
化合物１Ｂの合成：
化合物１Ａ（２０ｇ、１５８．５４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５３．８２ｇ、４５１．６６ｍｍｏｌ）に加えて、１００℃下で攪拌しながら３時間反応させた。減圧下で濃縮乾固し、精製は行わず化合物１Ｂを得、そのまま次のステップの反応に使用した。
化合物１Ａ（２０ｇ、１５８．５４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５３．８２ｇ、４５１．６６ｍｍｏｌ）に加えて、１００℃下で攪拌しながら３時間反応させた。減圧下で濃縮乾固し、精製は行わず化合物１Ｂを得、そのまま次のステップの反応に使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８２（Ｍ＋１）。
化合物１Ｃの合成：
０℃下で、ヒドラジン一水和物（６．９６ｇ、１３９．０５ｍｍｏｌ）を１Ｂ（２８ｇ、１５４．５ｍｍｏｌ）のメタノール（８０ｍＬ）溶液に加え、その後９０℃に加熱して攪拌しながら２時間反応させた。減圧下で濃縮乾固し、１５０ｍＬ（酢酸エチル：石油エーテル＝１：９、Ｖ：Ｖ）の混合溶液に加えて１０分間攪拌し、その後、濾過し、固体を集めて化合物１Ｃを得た。
０℃下で、ヒドラジン一水和物（６．９６ｇ、１３９．０５ｍｍｏｌ）を１Ｂ（２８ｇ、１５４．５ｍｍｏｌ）のメタノール（８０ｍＬ）溶液に加え、その後９０℃に加熱して攪拌しながら２時間反応させた。減圧下で濃縮乾固し、１５０ｍＬ（酢酸エチル：石油エーテル＝１：９、Ｖ：Ｖ）の混合溶液に加えて１０分間攪拌し、その後、濾過し、固体を集めて化合物１Ｃを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１５１（Ｍ＋１）。
化合物１Ｄの合成：
化合物１Ｃ（３．０ｇ、１９．９８ｍｍｏｌ）、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（２．５２ｇ、２９．９６ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（２２８ｍｇ、２．０μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に加えて５０℃下で攪拌しながら５時間反応させた。室温に冷却して、２０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出し、飽和食塩水１０ｍＬで２回洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、回転蒸発して、残留物をシリカ系カラム（１０００メッシュのシリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１－３：１）によって精製して化合物１Ｄを得た。
化合物１Ｃ（３．０ｇ、１９．９８ｍｍｏｌ）、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（２．５２ｇ、２９．９６ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（２２８ｍｇ、２．０μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に加えて５０℃下で攪拌しながら５時間反応させた。室温に冷却して、２０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出し、飽和食塩水１０ｍＬで２回洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、回転蒸発して、残留物をシリカ系カラム（１０００メッシュのシリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１－３：１）によって精製して化合物１Ｄを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３５（Ｍ＋１）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ ８．２１（ｓ，１Ｈ），５．３３－５．４２（ｍ，１Ｈ），４．０２－４．１１（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．７７（ｍ，１Ｈ），２．９５－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．７４（ｍ，２Ｈ），１．９４－２．０５（ｍ，６Ｈ），１．５７－１．８２（ｍ，４Ｈ）。
化合物１Ｅの合成：
２０℃の窒素保護下で、化合物１Ｄ（３．５ｇ、１４．９４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（１．１９ｇ、２９．８８ｍｍｏｌ、６０％）を加え、反応液を２０℃下で攪拌しながら３０分間反応させ、その後、ギ酸エチル（１．６６ｇ、２２．４１ｍｍｏｌ）を加えて、引き続き２時間反応させた。飽和塩化アンモニウム溶液２０ｍＬを加えてクエンチし、酢酸エチル（８０ｍＬ）で２回抽出し、飽和食塩水３０ｍＬで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、回転蒸発して化合物１Ｅを得た。
２０℃の窒素保護下で、化合物１Ｄ（３．５ｇ、１４．９４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（１．１９ｇ、２９．８８ｍｍｏｌ、６０％）を加え、反応液を２０℃下で攪拌しながら３０分間反応させ、その後、ギ酸エチル（１．６６ｇ、２２．４１ｍｍｏｌ）を加えて、引き続き２時間反応させた。飽和塩化アンモニウム溶液２０ｍＬを加えてクエンチし、酢酸エチル（８０ｍＬ）で２回抽出し、飽和食塩水３０ｍＬで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、回転蒸発して化合物１Ｅを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６３（Ｍ＋１）。
化合物１Ｆの合成：
２５℃下で、化合物１Ｅ（３．９ｇ、１４．８７ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に塩酸ヒドロキシルアミン（１．０８ｇ、１４．８７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を９０℃下で攪拌しながら２時間反応させ、濾過して、化合物１Ｆを得た。
２５℃下で、化合物１Ｅ（３．９ｇ、１４．８７ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に塩酸ヒドロキシルアミン（１．０８ｇ、１４．８７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を９０℃下で攪拌しながら２時間反応させ、濾過して、化合物１Ｆを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７６（Ｍ＋１）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ ８．３９－８．４７（ｍ，１Ｈ），８．２５－８．３２（ｍ，１Ｈ），３．１２－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．８５－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．０６－２．１７（ｍ，２Ｈ）。
化合物１Ｇの合成：
２０℃の窒素保護下で、化合物１Ｆ（２．５ｇ、１４．２７ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液にナトリウムメトキシド（１．５４ｇ、２８．５４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を７５℃下で攪拌しながら２時間反応させた。室温に冷却して、飽和塩化アンモニウム溶液５ｍＬを加えてクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出し、飽和食塩水１０ｍＬで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、回転蒸発して化合物１Ｇを得た。
２０℃の窒素保護下で、化合物１Ｆ（２．５ｇ、１４．２７ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液にナトリウムメトキシド（１．５４ｇ、２８．５４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を７５℃下で攪拌しながら２時間反応させた。室温に冷却して、飽和塩化アンモニウム溶液５ｍＬを加えてクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出し、飽和食塩水１０ｍＬで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、回転蒸発して化合物１Ｇを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７６（Ｍ＋１）。
化合物１Ｈの合成：
化合物１Ｇ（１．７ｇ、９．７ｍｍｏｌ）、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（１．０６ｇ、１２．６２ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１１１ｍｇ、９７０．３９μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に加えて６０℃下で攪拌しながら３時間反応させた。室温に冷却して、回転蒸発し、残留物をシリカ系カラム（１０００メッシュのシリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１－１：１）によって精製して化合物１Ｈを得た。
化合物１Ｇ（１．７ｇ、９．７ｍｍｏｌ）、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（１．０６ｇ、１２．６２ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１１１ｍｇ、９７０．３９μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に加えて６０℃下で攪拌しながら３時間反応させた。室温に冷却して、回転蒸発し、残留物をシリカ系カラム（１０００メッシュのシリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１－１：１）によって精製して化合物１Ｈを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６０（Ｍ＋１）。
化合物１Ｊの合成：
化合物１Ｈ（０．５ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、化合物１Ｉ（３９９ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７９９ｍｇ、５．７８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に加えて１００℃下で攪拌しながら３時間反応させた。室温に冷却して、回転蒸発し、残留物をシリカ系カラム（１０００メッシュのシリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１－１：１）によって精製して化合物１Ｊを得た。
化合物１Ｈ（０．５ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、化合物１Ｉ（３９９ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７９９ｍｇ、５．７８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に加えて１００℃下で攪拌しながら３時間反応させた。室温に冷却して、回転蒸発し、残留物をシリカ系カラム（１０００メッシュのシリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１－１：１）によって精製して化合物１Ｊを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１７（Ｍ＋１）。
化合物１Ｋの合成：
２０℃下で、ナトリウム（２９ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をエタノール（９ｍＬ）に加え、ナトリウムの塊が完全に消えたら化合物１Ｊ（０．２ｇ、６２３．４７μｍｏｌ）を加え、その後還流して５時間反応させた。減圧下で濃縮乾固し、残留物を逆相高速クロマトグラフィー（Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｃ１８、２０－３５μｍ、０．１％ギ酸水溶液／アセトニトリル）によって精製して化合物１Ｋを得た。
２０℃下で、ナトリウム（２９ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をエタノール（９ｍＬ）に加え、ナトリウムの塊が完全に消えたら化合物１Ｊ（０．２ｇ、６２３．４７μｍｏｌ）を加え、その後還流して５時間反応させた。減圧下で濃縮乾固し、残留物を逆相高速クロマトグラフィー（Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｃ１８、２０－３５μｍ、０．１％ギ酸水溶液／アセトニトリル）によって精製して化合物１Ｋを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１７（Ｍ＋１）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ ７．９７（ｓ，１Ｈ），５．２７－５．１６（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．５８（ｍ，１Ｈ），２．８９－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．０６－１．９２（ｍ，４Ｈ），１．７２－１．４４（ｍ，４Ｈ）。
化合物１Ｍの合成：
２０℃の窒素保護下で、化合物１Ｋ（１８１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）と化合物１Ｌ（１１０ｍｇ、３４７．７１μｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１８０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２０℃下で攪拌しながら５時間反応させた。反応液を濃縮乾固して化合物１Ｍの粗生成物を得、そのまま次のステップの反応に使用した。
２０℃の窒素保護下で、化合物１Ｋ（１８１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）と化合物１Ｌ（１１０ｍｇ、３４７．７１μｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１８０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２０℃下で攪拌しながら５時間反応させた。反応液を濃縮乾固して化合物１Ｍの粗生成物を得、そのまま次のステップの反応に使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５４（Ｍ＋１）。
化合物１Ｎの合成：
２０℃下で、化合物１Ｍ（１５０．７ｍｇ、３４７．７１μｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、その後、水酸化ナトリウム（１３９．０９ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を加え、その後、温度を７０℃に上げて、攪拌しながら３０分間反応させた。メタノールを蒸発させて、水（１０ｍＬ）を加え、その後、酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で２回洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、回転蒸発して化合物１Ｎの粗生成物を得、そのまま次のステップの反応に使用した。
２０℃下で、化合物１Ｍ（１５０．７ｍｇ、３４７．７１μｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、その後、水酸化ナトリウム（１３９．０９ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を加え、その後、温度を７０℃に上げて、攪拌しながら３０分間反応させた。メタノールを蒸発させて、水（１０ｍＬ）を加え、その後、酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で２回洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、回転蒸発して化合物１Ｎの粗生成物を得、そのまま次のステップの反応に使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３６（Ｍ＋１）。
実施例１－１及び１－２の合成：
２５℃下で、化合物１Ｎ（０．０７５ｇ、１７２．２１μｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ、２７．０１ｍｍｏｌ）を滴加し、その後、室温下で攪拌しながら１時間反応させた。反応液を濃縮して、残留物を逆相高速クロマトグラフィー（アジレント・テクノロジー製、Ｃ１８逆相カラム、２０－３５μｍ、０．１％ギ酸水溶液／アセトニトリル）によって精製し、その後、ＳＦＣ（ダイセル製ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標） ＯＪ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、移動相は二酸化炭素Ａ相と０．１％の水酸化アンモニウムを含むメタノールＢ相、溶出勾配はＢ相３０％－３０％、３．９５分）によって分離して２つの成分を得、２つの成分をそれぞれ分取高速液体クロマトグラフィー（カラムはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０μｍ、移動相は０．０５％希塩酸Ａ相とアセトニトリルＢ相、溶出勾配はＢ相１１％－３１％、１１分）によって再び精製して化合物１－１及び化合物１－２を得た。
２５℃下で、化合物１Ｎ（０．０７５ｇ、１７２．２１μｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ、２７．０１ｍｍｏｌ）を滴加し、その後、室温下で攪拌しながら１時間反応させた。反応液を濃縮して、残留物を逆相高速クロマトグラフィー（アジレント・テクノロジー製、Ｃ１８逆相カラム、２０－３５μｍ、０．１％ギ酸水溶液／アセトニトリル）によって精製し、その後、ＳＦＣ（ダイセル製ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標） ＯＪ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、移動相は二酸化炭素Ａ相と０．１％の水酸化アンモニウムを含むメタノールＢ相、溶出勾配はＢ相３０％－３０％、３．９５分）によって分離して２つの成分を得、２つの成分をそれぞれ分取高速液体クロマトグラフィー（カラムはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０μｍ、移動相は０．０５％希塩酸Ａ相とアセトニトリルＢ相、溶出勾配はＢ相１１％－３１％、１１分）によって再び精製して化合物１－１及び化合物１－２を得た。
次の事項でＳＦＣ分析方法より測定した。化合物１－１の保持時間は２．０８９分、化合物１－２の保持時間は１．９１９分であった。
ＳＦＣ分析方法：
カラムはＣｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標） ＯＤ－３ ５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．、３μｍ、移動相は二酸化炭素Ａ相と０．０５％のジエチルアミンを含むエタノールＢ相、勾配溶出はＢ相の含有量５％から４０％、流速は３ｍＬ／ｍｉｎ、波長は２２０ｎｍ、カラム温度は３５℃、背圧は１００Ｂａｒ。
カラムはＣｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標） ＯＤ－３ ５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．、３μｍ、移動相は二酸化炭素Ａ相と０．０５％のジエチルアミンを含むエタノールＢ相、勾配溶出はＢ相の含有量５％から４０％、流速は３ｍＬ／ｍｉｎ、波長は２２０ｎｍ、カラム温度は３５℃、背圧は１００Ｂａｒ。
化合物１－１：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５２（Ｍ＋１）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．５０－７．９０（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．１８－３．０９（ｍ，１Ｈ），３．０４－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２０－１．８０（ｍ，８Ｈ）。
化合物１－２：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５２（Ｍ＋１）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．５３－８．００（ｍ，１Ｈ），４．２１－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．３７（ｍ，３Ｈ），３．１８－２．７７（ｍ，４Ｈ），２．６１－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１７－１．８５（ｍ，８Ｈ）。
実施例２：化合物２－１及び２－２
化合物２Ｂの合成：
２０℃の窒素保護下で、化合物１Ｋ（５００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）と化合物２Ａ（１．０７ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６０８ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２０℃下で攪拌しながら５時間反応させた。反応液を濃縮乾固し、残留物を逆相高速クロマトグラフィー（アジレント・テクノロジー製、Ｃ１８逆相カラム、２０－３５μｍ、０．１％ギ酸水溶液／アセトニトリル）にかけて化合物２Ｂを得た。
２０℃の窒素保護下で、化合物１Ｋ（５００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）と化合物２Ａ（１．０７ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６０８ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２０℃下で攪拌しながら５時間反応させた。反応液を濃縮乾固し、残留物を逆相高速クロマトグラフィー（アジレント・テクノロジー製、Ｃ１８逆相カラム、２０－３５μｍ、０．１％ギ酸水溶液／アセトニトリル）にかけて化合物２Ｂを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３０（Ｍ＋１）。
化合物２Ｃの合成：
室温下で、化合物２Ｂ（０．４ｇ、７５５．３１μｍｏｌ）に３５％の臭化水素－酢酸溶液（５ｍＬ）を滴加し、その後、２０℃下で攪拌しながら１時間反応させた。反応液を濃縮して化合物２Ｃの粗生成物を得、そのまま次のステップの反応に使用した。
室温下で、化合物２Ｂ（０．４ｇ、７５５．３１μｍｏｌ）に３５％の臭化水素－酢酸溶液（５ｍＬ）を滴加し、その後、２０℃下で攪拌しながら１時間反応させた。反応液を濃縮して化合物２Ｃの粗生成物を得、そのまま次のステップの反応に使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３０（Ｍ＋１）。
化合物２－１の合成：
室温下で、化合物２Ｃ（２３８ｍｇ、７２２．６３μｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、その後、水酸化ナトリウム（２８９ｍｇ、７．２３ｍｍｏｌ）を加え、その後、温度を７０℃に上げて、攪拌しながら３０分間反応させた。メタノールを蒸発させ、残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラムはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０μｍ、移動相は０．０５％希塩酸Ａ相とアセトニトリルＢ相、溶出勾配はＢ相６％－２６％、９分）にかけて化合物２－１を得た。
室温下で、化合物２Ｃ（２３８ｍｇ、７２２．６３μｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、その後、水酸化ナトリウム（２８９ｍｇ、７．２３ｍｍｏｌ）を加え、その後、温度を７０℃に上げて、攪拌しながら３０分間反応させた。メタノールを蒸発させ、残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラムはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０μｍ、移動相は０．０５％希塩酸Ａ相とアセトニトリルＢ相、溶出勾配はＢ相６％－２６％、９分）にかけて化合物２－１を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１２（Ｍ＋１）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．２４－８．１７（ｍ，１Ｈ），４．８２－４．７５（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．１３（ｍ，２Ｈ），３．１１－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．１０（ｍ，２Ｈ）。
化合物２Ｅの合成：
２０℃の窒素保護下で、化合物１Ｋ（３００ｍｇ、９４１．０５μｍｏｌ）と化合物２
Ｄ（０．５０４ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３６５ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２０℃下で攪拌しながら５時間反応させた。反応液を濃縮乾固して化合物２Ｅの粗生成物を得た。
２０℃の窒素保護下で、化合物１Ｋ（３００ｍｇ、９４１．０５μｍｏｌ）と化合物２
Ｄ（０．５０４ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３６５ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２０℃下で攪拌しながら５時間反応させた。反応液を濃縮乾固して化合物２Ｅの粗生成物を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４８（Ｍ＋１）。
化合物２Ｆの合成：
室温下で、化合物２Ｅ（０．５ｇ、９１３．０７μｍｏｌ）に３０％の臭化水素－酢酸溶液（５ｍＬ）を滴加し、その後、２０℃下で攪拌しながら１時間反応させた。反応液を濃縮して化合物２Ｆの粗生成物を得、そのまま次のステップの反応に使用した。
室温下で、化合物２Ｅ（０．５ｇ、９１３．０７μｍｏｌ）に３０％の臭化水素－酢酸溶液（５ｍＬ）を滴加し、その後、２０℃下で攪拌しながら１時間反応させた。反応液を濃縮して化合物２Ｆの粗生成物を得、そのまま次のステップの反応に使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３０（Ｍ＋１）。
化合物２－２の合成：
実施例の化合物２－１で説明されている方法で合成した。
実施例の化合物２－１で説明されている方法で合成した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１２（Ｍ＋１）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．２５－８．１５（ｍ，１Ｈ），４．８３－４．７５（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．１３（ｍ，２Ｈ），３．１１－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．６９－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．１２（ｍ，５Ｈ）。
次の事項でＳＦＣ分析方法より測定した。化合物１－１の保持時間は０．９９１分、化合物１－２の保持時間は１．２９８分であった。
ＳＦＣ分析方法：
カラムはＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標） ＡＤ－３ ５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．、３μｍ、移動相は二酸化炭素Ａ相と０．０５％のジエチルアミンを含むエタノールＢ相、勾配溶出はＢ相の含有量４０％イソクラティック、流速は３ｍＬ／ｍｉｎ、波長は２２０ｎｍ、カラム温度は３５℃、背圧は１００Ｂａｒ。
カラムはＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標） ＡＤ－３ ５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．、３μｍ、移動相は二酸化炭素Ａ相と０．０５％のジエチルアミンを含むエタノールＢ相、勾配溶出はＢ相の含有量４０％イソクラティック、流速は３ｍＬ／ｍｉｎ、波長は２２０ｎｍ、カラム温度は３５℃、背圧は１００Ｂａｒ。
実施例３：化合物３－１及び３－２
化合物３－１の合成：
２０℃下で、化合物２－１（５０．００ｍｇ、１６０．１４μｍｏｌ）、３７％のホルムアルデヒド水溶液（２２μＬ、８００．６９μｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ、４８０．４１μｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）溶液に加えて攪拌しながら１時間反応させ、反応液を濃縮して、残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラムはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０μｍ、移動相は０．０５％塩酸水溶液Ａ相とアセトニトリルＢ相、溶出勾配はアセトニトリル６％－２６％、時間は１２分）によって精製して化合物３－１を得た。
２０℃下で、化合物２－１（５０．００ｍｇ、１６０．１４μｍｏｌ）、３７％のホルムアルデヒド水溶液（２２μＬ、８００．６９μｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ、４８０．４１μｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）溶液に加えて攪拌しながら１時間反応させ、反応液を濃縮して、残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラムはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０μｍ、移動相は０．０５％塩酸水溶液Ａ相とアセトニトリルＢ相、溶出勾配はアセトニトリル６％－２６％、時間は１２分）によって精製して化合物３－１を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２６（Ｍ＋１）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．３０－８．１９（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２２－３．１５（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），３．１１－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．８５－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．１２（ｍ，４Ｈ）。
化合物３－２の合成：
化合物３－１で説明されている方法で合成した。
化合物３－１で説明されている方法で合成した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２６（Ｍ＋１）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．３０（ｓ，１Ｈ），４．６７－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．２３－３．１７（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），３．１２－３．０７（ｍ，２Ｈ），２．８７－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．１４（ｍ，４Ｈ）。
次の事項でＳＦＣ分析方法より測定した。化合物１－１の保持時間は１．１９０分、化合物１－２の保持時間は１．１１６分であった。
ＳＦＣ分析方法：
カラムはＣｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標） ＯＪ－３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、移動相は二酸化炭素Ａ相と０．０５％のジエチルアミンを含むメタノールＢ相、勾配溶出はＢ相の含有量５％から４０％、流速は３ｍＬ／ｍｉｎ、波長は２２０ｎｍ、カラム温度は３５℃、背圧は１００Ｂａｒ。
カラムはＣｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標） ＯＪ－３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、移動相は二酸化炭素Ａ相と０．０５％のジエチルアミンを含むメタノールＢ相、勾配溶出はＢ相の含有量５％から４０％、流速は３ｍＬ／ｍｉｎ、波長は２２０ｎｍ、カラム温度は３５℃、背圧は１００Ｂａｒ。
実施例４：化合物４
化合物４Ｂの合成：
２０℃窒素保護下で、化合物４Ａ（０．３７５ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）とジイソプロピルアミン（１．０２ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に１，１－カルボニルジイミダゾール（０．４２５ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を加えた。減圧下で濃縮乾固して、化合物４Ｂを得た。
２０℃窒素保護下で、化合物４Ａ（０．３７５ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）とジイソプロピルアミン（１．０２ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に１，１－カルボニルジイミダゾール（０．４２５ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を加えた。減圧下で濃縮乾固して、化合物４Ｂを得た。
化合物４Ｃの合成：
２０℃下で、化合物１Ｋ（３００ｍｇ、８６９．８３μｍｏｌ）と化合物４Ｂ（５００ｍｇ、２５９０μｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４５０ｍｇ、３４８０μｍｏｌ）を加え、その後、１００℃下で攪拌しながら１２時間反応させ、１２０℃下で攪拌しながら３６時間反応させた。濃縮乾固して、化合物４Ｃの粗生成物を得た。
２０℃下で、化合物１Ｋ（３００ｍｇ、８６９．８３μｍｏｌ）と化合物４Ｂ（５００ｍｇ、２５９０μｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４５０ｍｇ、３４８０μｍｏｌ）を加え、その後、１００℃下で攪拌しながら１２時間反応させ、１２０℃下で攪拌しながら３６時間反応させた。濃縮乾固して、化合物４Ｃの粗生成物を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２４．（Ｍ＋１）。
化合物４の合成：
室温下で、化合物４Ｃ（０．３５７ｇ、８４２．９６μｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ、２７．０１ｍｍｏｌ）を滴加し、その後、２０℃下で攪拌しながら２時間反応させた。反応液を濃縮して、残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラムはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０μｍ、移動相は０．０５％希塩酸Ａ相とアセトニトリルＢ相、溶出勾配はアセトニトリル０％－２５％、時間は１０分）によって精製して化合物４を得た。
室温下で、化合物４Ｃ（０．３５７ｇ、８４２．９６μｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ、２７．０１ｍｍｏｌ）を滴加し、その後、２０℃下で攪拌しながら２時間反応させた。反応液を濃縮して、残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラムはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０μｍ、移動相は０．０５％希塩酸Ａ相とアセトニトリルＢ相、溶出勾配はアセトニトリル０％－２５％、時間は１０分）によって精製して化合物４を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４０（Ｍ＋１）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．０５－８．０１（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．１６（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．１１（ｍ，２Ｈ），３．０７－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．３７－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｍ，５Ｈ），１．８１－１．７１（ｍ，１Ｈ）。
実験例１：Ｃｄｃ７／ＤＢＦ４酵素の活性に対する化合物の阻害効果検出
実験材料：
Ｃｄｃ７／ＤＢＦ４キナーゼ検出キット（Ｐｒｏｍｅｇａ提供）。
実験材料：
Ｃｄｃ７／ＤＢＦ４キナーゼ検出キット（Ｐｒｏｍｅｇａ提供）。
Ｎｉｖｏマルチラベルアナライザー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）。
実験方法：
キット内のキナーゼバッファーを使用して酵素、基質、アデノシン三リン酸、阻害剤を希釈した。
キット内のキナーゼバッファーを使用して酵素、基質、アデノシン三リン酸、阻害剤を希釈した。
マルチチャネルピペットを使用して被験化合物を５倍希釈して８つの濃度とし、即ち１０μＭから０．１３ｎＭに希釈し、ＤＭＳＯの濃度は５％であり、各ウェルは２回繰り返した。マイクロプレートに各濃度勾配の１μＬの阻害剤、２μＬのＣｄｃ７／ＤＢＦ４酵素（６．２５ｎｇ）、２μＬの基質とＡＴＰの混合物（１０μＭのアデノシン三リン酸、０．２μｇ／μＬの基質）を加え、この時に化合物の最終濃度勾配は２μＭから０．０２５ｎＭに希釈された。反応系を２５℃下で静置して６０分間反応させた。反応が終了したら、各ウェルに５μＬのＡＤＰ－Ｇｌｏ試薬を加えて、２５℃下で引き続き４０分間反応させ、反応が終了したら各ウェルに１０μＬのキナーゼ検出試薬を加えて、２５℃下で３０分間反応させたらマルチラベルアナライザーにおいて化学発光を読み取り、積分時間は０．５秒であった。
データ分析：
算式（Ｓａｍｐｌｅ－Ｍｉｎ）／（Ｍａｘ－Ｍｉｎ）×１００％でオリジナルデータを阻害率に変換し、ＩＣ５０の値は４パラメータロジスティック回帰（ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍのｌｏｇ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）ｖｓ．ｒｅｓｐｏｎｓｅ－Ｖａｒｉａｂｌｅｓｌｏｐｅモデル）より得られた。表１にはＣｄｃ７／ＤＢＦ４酵素に対する本発明の化合物の阻害活性が示されている。
算式（Ｓａｍｐｌｅ－Ｍｉｎ）／（Ｍａｘ－Ｍｉｎ）×１００％でオリジナルデータを阻害率に変換し、ＩＣ５０の値は４パラメータロジスティック回帰（ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍのｌｏｇ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）ｖｓ．ｒｅｓｐｏｎｓｅ－Ｖａｒｉａｂｌｅｓｌｏｐｅモデル）より得られた。表１にはＣｄｃ７／ＤＢＦ４酵素に対する本発明の化合物の阻害活性が示されている。
実験結果は表１を参照する。
実験例２：ＣＯＬＯ２０５細胞の活性に対する化合物の阻害効果検出
実験材料：
１６４０培地、ウシ胎児血清、抗生物質ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｗｉｓｅｎｔ提供）。
実験材料：
１６４０培地、ウシ胎児血清、抗生物質ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｗｉｓｅｎｔ提供）。
細胞生存率化学発光検出試薬ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ提供）。
ＣＯＬＯ２０５細胞株（武漢普諾賽（Ｐｒｏｃｅｌｌ）生命科技有限公司提供）。
Ｎｉｖｏマルチラベルアナライザー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）。
実験方法：
ＣＯＬＯ２０５細胞を白色９６ウェルプレートに播種して、各ウェルには３０００個のＣＯＬＯ２０５細胞を含む８０μＬの細胞懸濁液を加えた。細胞培養プレートを二酸化炭素インキュベータに入れて一晩培養した。
ＣＯＬＯ２０５細胞を白色９６ウェルプレートに播種して、各ウェルには３０００個のＣＯＬＯ２０５細胞を含む８０μＬの細胞懸濁液を加えた。細胞培養プレートを二酸化炭素インキュベータに入れて一晩培養した。
マルチチャネルピペットを使用して被験化合物を３倍希釈して８つの濃度とし、即ち２ｍＭから９２０ｎＭに希釈し、各ウェルは２回繰り返した。ミドルプレートに７８μＬの培地を加え、次に位置の対応で各ウェルから２μＬの勾配希釈化合物をミドルプレートに移して、均一に混合したら各ウェルから２０μＬを細胞培養プレートに移した。細胞培養プレートに移す化合物の濃度範囲は１０μＭから４．５７ｎＭであった。細胞培養プレートを二酸化炭素インキュベータに入れて３日間培養した。さらに１枚の細胞培養プレートを設置し、化合物を投入する当日に信号値を読み取って最大値（下式のＭａｘ値）としてデータ分析に使用した。当該細胞培養プレートの各ウェルに２５μＬの細胞生存率化学発光検出試薬を加えて、室温下で１０分間インキュベートして発光信号を安定させた。マルチラベルアナライザーにおいて読み取った。
細胞培養プレートの各ウェルに２５μＬの細胞生存率化学発光検出試薬を加えて、室温下で１０分間インキュベートして発光信号を安定させた。マルチラベルアナライザーにおいて読み取った。
データ分析：
算式（Ｓａｍｐｌｅ－Ｍｉｎ）／（Ｍａｘ－Ｍｉｎ）×１００％でオリジナルデータを阻害率に変換し、ＩＣ５０の値は４パラメータロジスティック回帰（ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍのｌｏｇ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）ｖｓ．ｒｅｓｐｏｎｓｅ－Ｖａｒｉａｂｌｅｓｌｏｐｅモデル）より得られた。表２にはＣＯＬＯ２０５細胞の増殖に対する本発明の化合物の阻害活性が示されている。
算式（Ｓａｍｐｌｅ－Ｍｉｎ）／（Ｍａｘ－Ｍｉｎ）×１００％でオリジナルデータを阻害率に変換し、ＩＣ５０の値は４パラメータロジスティック回帰（ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍのｌｏｇ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）ｖｓ．ｒｅｓｐｏｎｓｅ－Ｖａｒｉａｂｌｅｓｌｏｐｅモデル）より得られた。表２にはＣＯＬＯ２０５細胞の増殖に対する本発明の化合物の阻害活性が示されている。
実験結果は表２を参照する。
Claims (18)
- 式（Ｉ）に示す化合物、その異性体又は薬学的に許容されるそれらの塩であって、
式中、「＊」を伴う炭素原子は（Ｒ）又は（Ｓ）型の単一のエナンチオマーの形態又は１種のエナンチオマーを大量に含有する形態で存在するキラル炭素原子であってもよく、
ＸはＯ、ＮＨ、ＮＣＨ３から選ばれ、
Ｌは－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－、－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－、－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ２－、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－から選ばれ、
Ｒ１はＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、５－６員のヘテロアリール基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、５－６員のヘテロアリール基はそれぞれ独立して所望により１つ、２つ又は３つのＲａによって置換され、前記５－６員のヘテロアリール基はＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＨからそれぞれ独立して選ばれる１つ、２つ又は３つのヘテロ原子又はヘテロ原子団を含み、
Ｒ２はＲｂから選ばれ、Ｒ３はＮＨ２から選ばれ、Ｒ４はＨから選ばれ、
又は、Ｒ２はＲｃから選ばれ、Ｒ３とＲ４が接続して、所望により１つ、２つ又は３つのＲｅによって置換される環Ａが形成され、前記環ＡはＣ６－１４アリール基、５－１４員のヘテロアリール基、５－１２員のヘテロシクロアルケニル基、４－１４員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ６－１４アリール基、５－１４員のヘテロアリール基、５－１２員のヘテロシクロアルケニル基、４－１４員のヘテロシクロアルキル基はそれぞれ独立してＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＲｄから独立して選ばれる１つ、２つ又は３つのヘテロ原子又はヘテロ原子団を含み、
Ｒａはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＨ３及び
から選ばれ、
ＲｂはＨ、Ｃ１－６アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基は所望により１つ、２つ又は３つのＲによって置換され、
ＲｃはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣ１－３アルキル基から選ばれ、
ＲｄはＨ及びＣ１－４アルキル基から選ばれ、
Ｒは－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル基、シクロペンチル基、フェニル基、ピラゾリル基、ピリジニル基、ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３及び－Ｎ（ＣＨ３）２から選ばれ、
ＲｅはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３及び－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３から選ばれる、化合物、その異性体又は薬学的に許容されるそれらの塩。 - Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル基、フェニル基及びピリジニル基から選ばれ、前記ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル基、フェニル基及びピリジニル基はそれぞれ独立して所望により１つ、２つ又は３つのＲａによって置換される、請求項１に記載の化合物、その異性体又は薬学的に許容されるそれらの塩。
- Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、シクロプロピル基、フェニル基及びピリジニル基から選ばれる、請求項２に記載の化合物、その異性体又は薬学的に許容されるそれらの塩。
- Ｒ１はＨから選ばれる、請求項３に記載の化合物、その異性体又は薬学的に許容されるそれらの塩。
- ＲｂはＨ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、プロピル基、ブチル基及びイソブチル基から選ばれる、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物、その異性体又は薬学的に許容されるそれらの塩。
- ＲｃはＨ、メチル基、エチル基及びＦから選ばれる、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物、その異性体又は薬学的に許容されるそれらの塩。
- ＲｄはＨ、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基及びｎ－ブチル基から選ばれる、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物、その異性体又は薬学的に許容されるそれらの塩。
- 環Ａは５～９員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記５～９員のヘテロシクロアルキル基はＮ及びＮＲｄから選ばれる１つのヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物、その異性体又は薬学的に許容されるそれらの塩。
- 環Ａは次から選ばれる、請求項８に記載の化合物、その異性体又は薬学的に許容されるそれらの塩。
- 構造単位
は
から選ばれる、請求項９に記載の化合物、その異性体又は薬学的に許容されるそれらの塩。 - 構造単位
は
から選ばれる、請求項１０に記載の化合物、その異性体又は薬学的に許容されるそれらの塩。 - 構造単位
は
から選ばれる、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物、その異性体又は薬学的に許容されるそれらの塩。 - Ｌは－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－から選ばれる、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物、その異性体又は薬学的に許容されるそれらの塩。
- 次から選ばれる、請求項１～４及び８～９のいずれか１項に記載の化合物、その異性体又は薬学的に許容されるそれらの塩であって、
式中、「＊」を伴う炭素原子は（Ｒ）又は（Ｓ）型の単一のエナンチオマーの形態又は１種のエナンチオマーを大量に含有する形態で存在するキラル炭素原子であってもよく、Ｒ１には請求項１～４のいずれか１項の定義が適用され、環Ａには請求項１、８～９のいずれか１項の定義が適用される、化合物、その異性体又は薬学的に許容されるそれらの塩。 - 下式に示す化合物、その異性体又は薬学的に許容されるそれらの塩。
- 次から選ばれる、請求項１５に記載の化合物、その異性体又は薬学的に許容されるそれらの塩。
- 治療有効量の請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
- 腫瘍治療薬物を製造するための、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるそれらの塩又は請求項１７に記載の医薬組成物の使用。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910769786 | 2019-08-20 | ||
| CN201910769786.6 | 2019-08-20 | ||
| PCT/CN2020/110305 WO2021032170A1 (zh) | 2019-08-20 | 2020-08-20 | 用作Cdc7抑制剂的四并环类化合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2022546294A true JP2022546294A (ja) | 2022-11-04 |
Family
ID=74659972
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2022511097A Pending JP2022546294A (ja) | 2019-08-20 | 2020-08-20 | Ｃｄｃ７阻害剤として使用される四環式化合物 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20220389026A1 (ja) |
| EP (1) | EP4006036A4 (ja) |
| JP (1) | JP2022546294A (ja) |
| CN (1) | CN114127077B (ja) |
| WO (1) | WO2021032170A1 (ja) |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007531757A (ja) * | 2004-03-30 | 2007-11-08 | カイロン コーポレイション | 抗癌剤としての置換チオフェン誘導体 |
| US7371862B2 (en) * | 2005-11-11 | 2008-05-13 | Pfizer Italia S.R.L. | Azaindolylidene derivatives as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
| US20070142414A1 (en) * | 2005-12-16 | 2007-06-21 | Pharmacia Italia S.P.A. | N-substituted pyrrolopyridinones active as kinase inhibitors |
| US20090030196A1 (en) * | 2006-12-29 | 2009-01-29 | Abbott Laboratories | Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics |
| WO2008082839A2 (en) * | 2006-12-29 | 2008-07-10 | Abbott Laboratories | Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics |
| EP2540728B1 (en) * | 2010-02-17 | 2019-04-10 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compound |
| JP7071383B2 (ja) * | 2016-11-08 | 2022-05-18 | キャンサー・リサーチ・テクノロジー・リミテッド | ｃｄｃ７阻害剤としてのピリミジノン誘導体 |
| US20220235068A1 (en) * | 2019-05-30 | 2022-07-28 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. | Tetracyclic compounds as cdc7 inhibitors |
-
2020
- 2020-08-20 WO PCT/CN2020/110305 patent/WO2021032170A1/zh unknown
- 2020-08-20 CN CN202080052521.5A patent/CN114127077B/zh active Active
- 2020-08-20 EP EP20854855.2A patent/EP4006036A4/en active Pending
- 2020-08-20 JP JP2022511097A patent/JP2022546294A/ja active Pending
- 2020-08-20 US US17/753,053 patent/US20220389026A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2021032170A1 (zh) | 2021-02-25 |
| CN114127077B (zh) | 2023-08-01 |
| EP4006036A1 (en) | 2022-06-01 |
| EP4006036A4 (en) | 2022-09-14 |
| US20220389026A1 (en) | 2022-12-08 |
| CN114127077A (zh) | 2022-03-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7394074B2 (ja) | 治療用化合物 | |
| JP7008064B2 (ja) | Ｆｇｆｒ４阻害剤としてのヘテロ環式化合物 | |
| US20230219946A1 (en) | Pyrimidin-4(3h)-one heterocyclic compound, preparation method thereof, and pharmaceutical use thereof | |
| JP7044801B2 (ja) | Ｃｄｋ４／６阻害剤 | |
| JP7200120B2 (ja) | Ｍｋ２阻害剤として有用なヘテロアリール化合物 | |
| AU2015315687B2 (en) | P2X7 modulators | |
| US20220242870A1 (en) | Heterocycle-fused pyrimidine derivative and use thereof | |
| US20220064161A1 (en) | Pyrrolopyridine derivative and use thereof in prevention and treatment of protein kinase-related disease | |
| EP4129996A1 (en) | Novel aminopyrimidine egfr inhibitor | |
| FR2941948A1 (fr) | Derives d'azaindoles en tant qu'inhibiteur des proteines kinases abl et src | |
| EP2935272A1 (en) | Pyrazole substituted imidazopyrazines as casein kinase 1 d/e inhibitors | |
| JP2023505850A (ja) | サイクリン依存性キナーゼ９阻害剤としての化合物及びその用途 | |
| EP3828184A1 (en) | Pyrazolopyrimidine derivative and use thereof as pi3k inhibitor | |
| JP7213604B2 (ja) | 選択的ｂｔｋキナーゼ阻害剤としてのピラゾロピリジン系化合物 | |
| JP2023501110A (ja) | Ｃｄｋ２／４／６三重阻害剤としてのアミノピリミジン化合物 | |
| JP2022534316A (ja) | Ｃｄｃ７阻害剤としての四環式化合物 | |
| JP7340519B2 (ja) | ｍＴＯＲＣ１／２二重阻害剤としてのピリドピリミジン系化合物 | |
| JP2022546294A (ja) | Ｃｄｃ７阻害剤として使用される四環式化合物 | |
| JP7026852B2 (ja) | チアジアゾール誘導体及びｇｌｓ１阻害剤としてのその使用 | |
| JP7235859B2 (ja) | 新規なチアゾール誘導体及びその薬学的に許容される塩 | |
| JP2019518052A (ja) | Ａｋｔ阻害剤としてのジヒドロピラゾロアゼピン系化合物 | |
| JP2023539275A (ja) | 新規なｒｈｏ関連タンパク質キナーゼ阻害剤の調製方法およびその調製方法における中間体 | |
| TW202214634A (zh) | 雜環化合物及其衍生物 | |
| IL296631A (en) | phd inhibitory compounds, compositions and use | |
| WO2014108820A1 (en) | Substituted 2-pyrazinone derivatives as kinase inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20230801 |