JP2022534316A - Ｃｄｃ７阻害剤としての四環式化合物 - Google Patents

Ｃｄｃ７阻害剤としての四環式化合物 Download PDF

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    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
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    • C07B2200/07—Optical isomers

Abstract

本願は新規なＣｄｃ７阻害剤としての四環式化合物を開示し、具体的には式（Ｉ）に示す化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩を開示する。JPEG2022534316000127.jpg29170

Description

本願は、２０１９年５月３０日に中国国家知識産権局へ提出された中国特許出願第２０１９１０４６４３８４．５号、２０１９年６月６日に中国国家知識産権局へ提出された中国特許出願第２０１９１０４９１３３９．９号、２０１９年１１月１８日に中国国家知識産権局へ提出された中国特許出願第２０１９１１１２８４５９．９号の優先権を主張し、前記出願に開示された内容の全てが援用で本明細書に組み込まれる。
本願は、Ｃｄｃ７阻害剤としての四環式化合物に関し、具体的には式（Ｉ）に示す化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩を開示する。
Ｃｄｃ７は１９７４年に最初に出芽酵母から発現されたセリン／トレオニンキナーゼで、その後、科学者は他の真核生物からもその相同タンパク質を発現した。Ｃｄｃ７は生物種によって構造上の違いがあるが、どれも機能が似ている。一つはＤＮＡ複製開始複合物の重要な要素、ミニ染色体維持タンパク質（ＭＣＭタンパク質）をリン酸化して、ＭＣＭを活性化させて複製開始複合体の形成を促すことである。もう１つは、細胞周期のＳ期チェックポイントの重要な調節因子として細胞周期の進行を制御することである。
ヒト細胞におけるＣｄｃ７の相同タンパク質、ｈｕＣｄｃ７は１９９０年代以後、科学者が発現した。ヒトのほとんど全ての組織細胞でｈｕＣｄｃ７が発現され、しかもヒトの様々な腫瘍細胞からｈｕＣｄｃ７の異常な高発現が確認され、このような異常な高発現は腫瘍の異常な増殖、転移及び化学療法薬耐性と高い相関関係を示すことから、ｈｕＣｄｃ７は従来の腫瘍研究で重要なマーカーとターゲットになっている。
正常な細胞周期ではｈｕＣｄｃ７の発現レベルが一定で、しかも細胞周期におけるいくつの因子とアクセサリータンパク質の調節で、動的平衡の状態を保っている。腫瘍細胞においては細胞周期が乱れるため、ｈｕＣｄｃ７は異常に発現され過度に活性化される状態である。Ｈｅｓｓらの研究から分かるように、ｈｕＣｄｃ７が様々な腫瘍細胞で過度に発現され、過度に発現されたｈｕＣｄｃ７が腫瘍細胞の重要なマーカーＭＣＭ２の過度な活性化を促すことで、腫瘍細胞の異常な増殖が促される。さらに、転移腫瘍細胞でもｈｕＣｄｃ７が例外なく高発現されることが判明し、これはｈｕＣｄｃ７の異常な高発現が腫瘍細胞の転移に密接な関係があることを示している。近年、Ｎａｍｂｉａｒらが多くの皮膚黒色腫細胞株でｈｕＣｄｃ７アクセサリータンパク質ＡＳＫが高発現されることで、腫瘍細胞におけるｈｕＣｄｃ７の活性が一層強化されるということが判明した。また、ｈｕＣｄｃ７の異常な高発現と活性化は腫瘍細胞の化学療法薬耐性に重要な役割を果たし、Ｔｅｎｃａらは化学療法薬Ｈｕ及びエトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）で腫瘍細胞を処理してｈｕＣｄｃ７が大量に発現され高い活性を有することを判明し、ｈｕＣｄｃ７はＭＣＭ２及びＭＣＭ４の複数のアミノ酸部位をリン酸化して両者の活性を阻害することで、腫瘍細胞の損傷を和らげるという研究結果も出ていた。
ＴＡＫ－９３１はＣｄｃ７阻害剤で、現在臨床II相まで進んでいる。臨床上は安定的に代謝される新世代のＣｄｃ７阻害剤の開発が要望される。
Figure 2022534316000002
本願は式（Ｉ）化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩を提供し、
Figure 2022534316000003
 式中、
「＊」のつく炭素原子がキラル炭素原子で、（Ｒ）又は（Ｓ）型の単一のエナンチオマーの形態又は１種のエナンチオマーを大量に含有する形態で存在してもよく、
Ｌは－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－、－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－、－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ２－、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－から選ばれ、
Ｒ１はＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、５－６員のヘテロアリール基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、５－６員のヘテロアリール基はそれぞれ独立して所望により１つ、２つ又は３つのＲａによって置換され、前記５－６員のヘテロアリール基はそれぞれ独立してＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＨから選ばれる１つ、２つ又は３つのヘテロ原子又はヘテロ原子団を含み、
Ｒ２はＲｂから選ばれ、Ｒ３はＮＨ２から選ばれ、Ｒ４はＨから選ばれ、
又は、Ｒ２はＲｃから選ばれ、Ｒ３とＲ４が接続して所望により１つ、２つ又は３つのＲｅによって置換される環Ａ官能基が形成され、前記環Ａ官能基はＣ６－１４アリール基、５－１４員のヘテロアリール基、５－１２員のヘテロシクロアルケニル基、４－１４員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ６－１４アリール基、５－１４員のヘテロアリール基、５－１２員のヘテロシクロアルケニル基、４－１４員のヘテロシクロアルキル基はそれぞれ独立してＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＲｄから独立して選ばれる１つ、２つ又は３つのヘテロ原子又はヘテロ原子団を含み、
Ｒａはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、－ＣＨ３、
Figure 2022534316000004
 から選ばれ、
ＲｂはＨ、Ｃ１－６アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基は所望により１つ、２つ又は３つのＲｂｂによって置換され、
ＲｃはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１－３アルキル基から選ばれ、
ＲｄはＨ、Ｃ１－４アルキル基から選ばれ、
Ｒｂｂは－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル基、シクロペンチル基、フェニル基、ピラゾリル基、ピリジニル基、ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２から選ばれ、
ＲｅはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ
３）２、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３から選ばれる。
本願のいくつかの実施形態において、前記Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ３－５シクロアルキル基、フェニル基、６員のヘテロアリール基から選ばれ、前記Ｃ１－３アルキル基、Ｃ３－５シクロアルキル基、フェニル基、６員のヘテロアリール基はそれぞれ独立して所望により１つ、２つ又は３つのＲａによって置換され、前記６員のヘテロアリール基はＮから選ばれる１つ、２つ又は３つのヘテロ原子を含む。
本願のいくつかの実施形態において、前記Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル基、フェニル基、ピリジニル基から選ばれ、前記－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル基、フェニル基、ピリジニル基はそれぞれ独立して所望により１つ、２つ又は３つのＲａによって置換される。
本願のいくつかの実施形態において、前記Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＦ３、シクロプロピル基、フェニル基、ピリジニル基から選ばれる。
本願のいくつかの実施形態において、前記Ｒ１はＨから選ばれる。
本願のいくつかの実施形態において、前記ＲａはＦから選ばれる。
本願のいくつかの実施形態において、前記ＲｂはＨ、Ｃ１－４アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－４アルキル基は所望により１つ、２つ又は３つのＲｂｂによって置換される。
本願のいくつかの実施形態において、前記ＲｂはＨ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ－プロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基から選ばれる。
本願のいくつかの実施形態において、前記ＲｂはＣ１－３アルキル基から選ばれる。
本願のいくつかの実施形態において、前記Ｒｂはイソプロピル基から選ばれる。
本願のいくつかの実施形態において、前記ＲｃはＨ、Ｆ、Ｃ１－３アルキル基から選ばれる。
本願のいくつかの実施形態において、前記ＲｃはＨ、メチル基、エチル基、Ｆから選ばれる。
本願のいくつかの実施形態において、前記ＲｃはＨ、メチル基から選ばれる。
本願のいくつかの実施形態において、前記ＲｄはＨ、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基から選ばれる。
本願のいくつかの実施形態において、前記ＲｄはＨ、Ｃ１－３アルキル基から選ばれる。
本願のいくつかの実施形態において、前記ＲｄはＨ、メチル基、イソプロピル基から選ばれる。
本願のいくつかの実施形態において、前記環Ａ官能基は所望により１つ、２つ又は３つのＲｅによって置換されるＣ６－１０アリール基、５－９員のヘテロアリール基、５－７員のヘテロシクロアルケニル基、４－１０員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ６－１０アリール基、５－９員のヘテロアリール基、５－７員のヘテロシクロアルケニル基、４－１０員のヘテロシクロアルキル基はそれぞれ独立してＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＲｄから独立して選ばれる１つ、２つ又は３つのヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。
本願のいくつかの実施形態において、前記環Ａ官能基は所望により１つ、２つ又は３つのＲｅによって置換される５－９員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記５－９員のヘテロシクロアルキル基は独立してＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＲｄから選ばれる１つ、２つ又は３つのヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。
本願のいくつかの実施形態において、前記環Ａ官能基は所望により１つ、２つ又は３つのＲｅによって置換される５員、６員、７員、８員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記５員、６員、７員、８員のヘテロシクロアルキル基は独立してＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＲｄから選ばれる１つ、２つ又は３つのヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。
本願のいくつかの実施形態において、前記環Ａ官能基は所望により１つ、２つ又は３つのＲｅによって置換される５－９員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記５－９員のヘテロシクロアルキル基はＮ、ＮＲｄから選ばれる１つのヘテロ原子又はヘテロ原子団を含み。
本願のいくつかの実施形態において、前記環Ａ官能基は所望により１つ、２つ又は３つのＲｅによって置換される５員、６員、７員、８員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記５員、６員、７員、８員のヘテロシクロアルキル基はＮ、ＮＲｄから選ばれる１つのヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。
本願のいくつかの実施形態において、前記環Ａ官能基は５－９員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記５－９員のヘテロシクロアルキル基は独立してＮ、ＮＲｄから選ばれる１つ、２つ又は３つのヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。
本願のいくつかの実施形態において、前記環Ａ官能基は５－９員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記５－９員のヘテロシクロアルキル基はＮ、ＮＲｄから選ばれる１つのヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。
本願のいくつかの実施形態において、前記環Ａ官能基は５員、６員、７員、８員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記５員、６員、７員、８員のヘテロシクロアルキル基はＮ、ＮＲｄから選ばれる１つのヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。
本願のいくつかの実施形態において、前記環Ａ官能基は所望により１つ、２つ又は３つのＲｅによって置換されるピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、１－アザビシクロ［２．２．２］オクチル基、１－アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、１－アザビシクロ［３．２．２］ノナニル基、アゼパニル基から選ばれ、前記環Ａ官能基はＮ、ＮＲｄから選ばれる１つのヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。
本願のいくつかの実施形態において、前記環Ａ官能基はピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、１－アザビシクロ［２．２．２］オクチル基、１－アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、１－アザビシクロ［３．２．２］ノナニル基、アゼパニル基から選ばれ、前記環Ａ官能基はＮ、ＮＲｄから選ばれる１つのヘテロ原子又はヘテロ原子団
を含む。本願のいくつかの実施形態において、前記環Ａ官能基は所望により１つ、２つ又は３つのＲｅによって置換される
Figure 2022534316000005
 から選ばれる。
本願のいくつかの実施形態において、前記環Ａ官能基は、
Figure 2022534316000006
 から選ばれる。
本願のいくつかの実施形態において、前記構造単位
Figure 2022534316000007
 は、
Figure 2022534316000008
 から選ばれ、さらに、
Figure 2022534316000009
 から選ばれる。
本願のいくつかの実施形態において、前記構造単位
Figure 2022534316000010
 は、
Figure 2022534316000011
 から選ばれ、且つＲ３、Ｒ４及びＲｃが共に接続される炭素原子はキラル炭素原子であり、さらに、
Figure 2022534316000012
 から選ばれ、よりさらに、
Figure 2022534316000013
 から選ばれる。
本願のいくつかの実施形態において、前記構造単位
Figure 2022534316000014
 は、
Figure 2022534316000015
 から選ばれ、さらに、
Figure 2022534316000016
 から選ばれる。
本願のいくつかの実施形態において、前記構造単位
Figure 2022534316000017
 は、
Figure 2022534316000018
 から選ばれ、且つＲ３、Ｒ４及びＲｃが共に接続される炭素原子はキラル炭素原子であり、さらに、
Figure 2022534316000019
 から選ばれ、よりさらに、
Figure 2022534316000020
 から選ばれる。
本願のいくつかの実施形態において、前記構造単位
Figure 2022534316000021
 は、
Figure 2022534316000022
 から選ばれ、さらに、
Figure 2022534316000023
 から選ばれる。
本願のいくつかの実施形態において、前記構造単位
Figure 2022534316000024
 は、
Figure 2022534316000025
 から選ばれ、且つＲ３、Ｒ４及びＲｃが共に接続される炭素原子はキラル炭素原子であり、さらに、
Figure 2022534316000026
 から選ばれ、よりさらに、
Figure 2022534316000027
 から選ばれる。
本願のいくつかの実施形態において、前記構造単位
Figure 2022534316000028
 は、
Figure 2022534316000029
 から選ばれ、さらに、
Figure 2022534316000030
 から選ばれ、よりさらに、
Figure 2022534316000031
 から選ばれる。
本願のいくつかの実施形態において、前記構造単位
Figure 2022534316000032
 は、
Figure 2022534316000033
 から選ばれ、且つＲ３、Ｒ４及びＲｂが共に接続される炭素原子はキラル炭素原子であり、さらに、
Figure 2022534316000034
 から選ばれ、よりさらに、
Figure 2022534316000035
 から選ばれ、よりまたさらに、
Figure 2022534316000036
 から選ばれる。
本願のいくつかの実施形態において、前記Ｌは－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－から選ばれる。
本願のいくつかの実施形態において、前記Ｌは－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－から選ばれる。
本願のいくつかの実施形態において、前記Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル基、フェニル基、ピリジニル基から選ばれ、前記－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル基、フェニル基、ピリジニル基はそれぞれ独立して所望により１つ、２つ又は３つのＲａによって置換され、他の変数には本願の定義が適用される。
本願のいくつかの実施形態において、前記Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＦ３、シクロプロピル基、フェニル基、ピリジニル基から選ばれ、他の変数には本願の定義が適用される。
本願のいくつかの実施形態において、前記Ｒ１はＨから選ばれ、他の変数には本願の定義が適用される。
本願のいくつかの実施形態において、前記ＲｂはＨ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ－プロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基から選ばれ、他の変数には本願の定義が適用される。
本願のいくつかの実施形態において、前記Ｒｂはイソプロピル基から選ばれ、他の変数には本願の定義が適用される。
本願のいくつかの実施形態において、前記ＲｃはＨ、メチル基、エチル基、Ｆから選ばれ、他の変数には本願の定義が適用される。
本願のいくつかの実施形態において、前記ＲｃはＨ、メチル基から選ばれ、他の変数には本願の定義が適用される。
本願のいくつかの実施形態において、前記ＲｄはＨ、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基から選ばれ、他の変数には本願の定義が適用される。
本願のいくつかの実施形態において、前記ＲｄはＨ、メチル基、イソプロピル基から選ばれ、他の変数には本願の定義が適用される。
本願のいくつかの実施形態において、前記環Ａ官能基は５－９員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記５－９員のヘテロシクロアルキル基はＮ、ＮＲｄから選ばれる１つのヘテロ原子又はヘテロ原子団を含み、他の変数には本願の定義が適用される。
本願のいくつかの実施形態において、前記環Ａ官能基は
Figure 2022534316000037
 から選ばれ、他の変数には本願の定義が適用される。
本願のいくつかの実施形態において、前記構造単位
Figure 2022534316000038
 は、
Figure 2022534316000039
 から選ばれ、さらに、
Figure 2022534316000040
 から選ばれ、他の変数には本願の定義が適用される。
本願のいくつかの実施形態において、前記構造単位
Figure 2022534316000041
 は、
Figure 2022534316000042
 から選ばれ、さらに、
Figure 2022534316000043
 から選ばれ、他の変数には本願の定義が適用される。
本願のいくつかの実施形態において、前記構造単位
Figure 2022534316000044
 は、
Figure 2022534316000045
 から選ばれ、さらに、
Figure 2022534316000046
 から選ばれ、他の変数には本願の定義が適用される。
本願のいくつかの実施形態において、前記構造単位
Figure 2022534316000047
 は、
Figure 2022534316000048
 から選ばれ、さらに、
Figure 2022534316000049
 から選ばれ、他の変数には本願の定義が適用される。
本願のいくつかの実施形態において、前記Ｌは－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－から選ばれ、他の変数には本願の定義が適用される。
本願のいくつかの実施形態において、前記式（Ｉ）化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩は、
「＊」のつく炭素原子がキラル炭素原子で、（Ｒ）又は（Ｓ）型の単一のエナンチオマーの形態又は１種のエナンチオマーを大量に含有する形態で存在し、
Ｌは－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－から選ばれ、
Ｒ１はＨから選ばれ、
Ｒ２はＲｂから選ばれ、Ｒ３はＮＨ２から選ばれ、Ｒ４はＨから選ばれ、
又は、Ｒ２はＲｃから選ばれ、Ｒ３とＲ４が接続して環Ａ官能基が形成され、前記環Ａ官能基は４－１４員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記４－１４員のヘテロシクロアルキル基はそれぞれ独立してＮ、ＮＲｄから独立して選ばれる１つ、２つ又は３つのヘテロ原子又はヘテロ原子団を含み、
ＲｂはＣ１－６アルキル基から選ばれ、
ＲｃはＨ、Ｃ１－３アルキル基から選ばれ、
ＲｄはＨ、Ｃ１－４アルキル基から選ばれる。
本願のいくつかの実施形態において、前記化合物は式（Ｉ－１）化合物、式（Ｉ－２）化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩から選ばれ、
Figure 2022534316000050
 式中、
「＊」のつく炭素原子がキラル炭素原子で、（Ｒ）又は（Ｓ）型の単一のエナンチオマーの形態又は１種のエナンチオマーを大量に含有する形態で存在し、Ｒ１、Ｒｃには本願の式（Ｉ）化合物における定義が適用され、環Ａ官能基には本願の式（Ｉ）化合物における定義が適用され、Ｒｂには本願の式（Ｉ）化合物における定義が適用される。
本願のいくつかの実施形態において、構造単位
Figure 2022534316000051
 の定義は前記構造単位
Figure 2022534316000052
 の定義と同じである。
本願のいくつかの実施形態において、前記化合物は式（Ｉ－１ａ）化合物、式（Ｉ－１ｂ）化合物、式（Ｉ－２ａ）化合物、式（Ｉ－２ｂ）化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩から選ばれ、
Figure 2022534316000053
 式中、
Ｒ１、Ｒｃには本願の式（Ｉ）化合物における定義が適用され、且つＲｃ及び環Ａ官能基が共に接続される炭素原子はキラル炭素原子であり、環Ａ官能基には本願の式（Ｉ）化合物における定義が適用され、Ｒｂには本願の式（Ｉ）化合物における定義が適用される。
本願のいくつかの実施形態において、構造単位
Figure 2022534316000054
 の定義はそれぞれ前記構造単位
Figure 2022534316000055
 の定義と同じである。
本願のいくつかの実施形態において、前記化合物は式（Ｉ－１１）化合物、式（Ｉ－１２）化合物、式（Ｉ－１３）化合物、式（Ｉ－１４）化合物、式（Ｉ－１５）化合物、式（Ｉ－１６）化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩から選ばれ、
Figure 2022534316000056
 式中、
「＊」のつく炭素原子がキラル炭素原子で、（Ｒ）又は（Ｓ）型の単一のエナンチオマーの形態又は１種のエナンチオマーを大量に含有する形態で存在し、Ｒ１、Ｒｃ、Ｒｄには本願の式（Ｉ）化合物における定義が適用される。
本願のいくつかの実施形態において、前記化合物は式（Ｉ－１１ａ）化合物、式（Ｉ－１１ｂ）化合物、式（Ｉ－１２ａ）化合物、式（Ｉ－１２ｂ）化合物、式（Ｉ－１３ａ）化合物、式（Ｉ－１３ｂ）化合物、式（Ｉ－１４ａ）化合物、式（Ｉ－１４ｂ）化合物、式（Ｉ－１６ａ）化合物、式（Ｉ－１６ｂ）化合物、その異性体又は薬学的に許容される
その塩から選ばれ、
Figure 2022534316000057
 式中、
Ｒ１、Ｒｃ、Ｒｄには本願の式（Ｉ）化合物における定義が適用される。
本願のいくつかの実施形態は、上記で定義した変数とその実施形態、及びそれらの任意の組み合わせを含む。
本願は、
Figure 2022534316000058
なる化合物、その異性体又は薬学的に許容される塩をさらに提供する。
本願のいくつかの実施形態において、前記化合物、その異性体又は薬学的に許容される塩は、
Figure 2022534316000059
 から選ばれる。
本願は、治療有効量の前記化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物をさらに提供する。
本願は、Ｃｄｃ７阻害剤を製造するための、前記化合物、その異性体もしくは薬学的に許容されるその塩又は前記医薬組成物の用途をさらに提供する。
本願は、腫瘍治療薬物を製造するための、前記化合物、その異性体もしくは薬学的に許容されるその塩又は前記医薬組成物の用途をさらに提供する。
本願は、Ｃｄｃ７キナーゼによって媒介される疾患の治療方法として、当該治療を必要とする哺乳動物、好ましくはヒトに、治療有効量の前記化合物、その異性体もしくは薬学的に許容されるその塩又は前記医薬組成物を投与することを含む前記方法をさらに提供する。
本願は、Ｃｄｃ７キナーゼによって媒介される疾患を治療するための、前記化合物、その異性体もしくは薬学的に許容されるその塩又は前記医薬組成物の用途をさらに提供する。
本願は、Ｃｄｃ７キナーゼによって媒介される疾患を治療するための前記化合物、その異性体もしくは薬学的に許容されるその塩又は前記医薬組成物をさらに提供する。
本願は、薬物として使用される前記化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩をさらに提供する。本願のいくつかの実施形態において、薬物として使用されるとはＣｄｃ７キナーゼによって媒介される疾患の治療薬物とされることである。
本願のいくつかの実施形態において、前記Ｃｄｃ７阻害剤とは腫瘍治療薬物である。
本願のいくつかの実施形態において、前記腫瘍は結腸直腸がん、膵臓がんを含む。
本願のいくつかの実施形態において、前記腫瘍治療薬物とは結腸直腸がん、膵臓がんを治療する薬物である。
本願化合物は、Ｃｄｃ７阻害剤として腫瘍の治療で大いなる利用が見込まれる。本願化合物はＣｄｃ７／ＤＢＦ４に強力な阻害活性を有し、Ｃｏｌｏ２０５細胞にも優れた阻害活性を示している。さらに、本願化合物はマウスにおいて優れたＡＵＣ０－ｌａｓｔ、生物学的利用能及び顕著な腫瘍阻害効果が認められている。そのため、Ｃｄｃ７キナーゼ及びその阻害剤についての踏み込んだ研究は腫瘍の臨床治療に新たな方向性を見出すと期待できる。本願化合物は同種の製品に比べて治療効果が優れ、毒性と副作用が少ない新薬になる可能性がある。
「用語の定義と説明」
特に説明がある場合を除き、本明細書で使用する下記の用語及び表現は以下の意味を有する。特定の用語又は表現は、特別に定義されない場合に、確定していない又は不明瞭なものではなく、通常の意味で理解される。本明細書で商品名が記載される場合に、対応する製品又はその有効成分を意味する。
本明細書で使用する用語「薬学的に許容される」とは、ヒト又は動物の組織に接触して使用するのに適し、毒性又は刺激性はなく、アレルギー反応、その他の問題又は合併症を引き起こさないと医学的に判断され、利益対リスクが合理的である化合物、材料、組成物及び／又は剤形に対して使用される。
用語「薬学的に許容される塩」とは、本願に係る特定の置換基を有する化合物と相対的に毒性のない酸又は塩基とから製造される本願化合物の塩である。本願化合物に相対的に酸性を示す官能基が含まれる場合に、不純物を含まない溶液又は適切な不活性溶剤において十分な量の塩基と当該化合物とを接触させることで塩基付加塩を得る。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン、マグネシウムの塩又は類似する塩を含む。本願化合物に相対的に塩基性を示す官能基が含まれる場合に、不純物を含まない溶液又は適切な不活性溶剤において十分な量の酸と当該化合物とを接触させることで酸付加塩を得る。薬学的に許容される酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などの無機酸の無機酸塩、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの有機酸の有機酸塩、アルギニンなどのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸などの有機酸の塩を含む。本願に係る化合物のいくつかは塩基性又は酸性の官能基を含むため、任意の塩基付加塩又は酸付加塩に変換されることが可能である。
本願の薬学的に許容される塩は、通常の化学的方法で酸基又は塩基を含む母体化合物から合成できる。一般に、このような塩の調製方法は水、有機溶剤又は両者の混合物において、これらの化合物の遊離酸又は遊離塩基の形態と化学量論的に適切な塩基又は酸とを反応させることである。
本願の薬学的に許容される塩は既知の方法又は類似する方法で、遊離形態に変換されることが可能である。例えば、薬学的に許容される酸付加塩又は塩基付加塩と化学量論的に適切な塩基又は酸とを反応させて調製する。
本願化合物には特定の幾何異性体又は立体異性体の形態が存在してもよい。本願に係るこの種の化合物には、シス及びトランス異性体、（－）－及び（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－及び（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、並びにラセミ混合物及びその他の混合物、例えば、エナンチオマー又はジアステレオマーを豊富に含有する混合物を含み、これらの混合物がいずれも本願の範囲に含まれる。アルキル基などの置換基には別の不斉炭素原子が存在してもよい。上記の異性体及びそれらの混合物がいずれも本願の範囲に含まれる。
本願で「＊」のつく炭素原子はキラル炭素原子であってもよく、当該炭素原子の化合物構造における接続の方式によって、キラル炭素原子であり、又は非キラル炭素原子である。
特に説明がある場合を除き、用語「エナンチオマー」又は「光学異性体」とは、互いに鏡像の関係である立体異性体を指す。
特に説明がある場合を除き、用語「シス／トランス異性体」又は「幾何異性体」は、二重結合又は環形成炭素原子の単結合が自由に回転できないことで生じたものである。
特に説明がある場合を除き、用語「ジアステレオマー」とは、２つ以上のキラル中心を有し、且つ分子同士が互いに非鏡像である立体異性体を指す。
特に説明がある場合を除き、「（＋）」は右旋性を、「（－）」は左旋性を、「（±）」はラセミ体を表す。
特に説明がある場合を除き、くさび形の実線結合（
Figure 2022534316000060
 ）及びくさび形の破線結合（
Figure 2022534316000061
 ）でキラル中心の絶対配置を表し、直線形の実線結合（
Figure 2022534316000062
 ）及び直線形の破線結合（
Figure 2022534316000063
 ）でキラル中心の相対配置を表し、波線（
Figure 2022534316000064
 ）でくさび形の実線結合（
Figure 2022534316000065
 ）もしくはくさび形の破線結合（
Figure 2022534316000066
 ）を表し、又は波線（
Figure 2022534316000067
 ）で直線形の実線結合（
Figure 2022534316000068
 ）もしくは直線形の破線結合（
Figure 2022534316000069
 ）を表す。
特に説明がある場合を除き、用語「異性体を大量に含有する」、「異性体の大量含有」、「エナンチオマーを大量に含有する」又は「エナンチオマーの大量含有」とは、特定の異性体又はエナンチオマーの含有量が６０％以上、又は７０％以上、又は８０％以上、又は９０％以上、又は９５％以上、又は９６％以上、又は９７％以上、又は９８％以上、又は９９％以上、又は９９．５％以上、又は９９．６％以上、又は９９．７％以上、又は９９．８％以上、又は９９．９％以上であり、且つ、１００％未満であることである。
不斉合成、不斉試薬又はその他の通常の技術で、光学活性を有する（Ｒ）－と（Ｓ）－異性体、及びＤとＬ異性体を合成することができる。本願の特定の化合物のエナンチオマーを得るには、不斉合成又は不斉助剤の誘導での合成が可能である。生成物のジアステレオマー混合物を分離させ、且つ補助的な官能基を脱去させることで所望のエナンチオマーの純粋物を得る。又は、分子に塩基性官能基（例えば、アミノ基）又は酸性官能基（例えば、カルボキシ基）が含まれた場合に、光学活性を有する適切な酸又は塩基とジアステレオマーの塩を形成させた後、本分野で周知される通常の方法でジアステレオマーを分割することにより、純粋なエナンチオマーを得る。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は一般にクロマトグラフィーで行われ、クロマトグラフィーにはキラルな固定相が用いられ、所望により化学的誘導法と組み合わせてもよい（例えば、アミンからのカルバメート生成）。本願化合物は当該化合物を構成する１つ又は複数の原子に非天然的な割合で同原子の同位体が含まれてもよい。例えば、化合物は三重水素（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）又は炭素－１４（１４Ｃ）などの放射能同位体で標識されてもよい。又は、重水素で水素を置換して重水素化薬物を生成させてもよく、重水素と炭素の結合が水素と炭素からなる通常の結合よりも堅牢で、非重水素化薬物に比べて、重水素化薬物は毒性と副作用が軽減され、薬物安定性と治療効果が改善され、薬物の生物学的半減期が延長されるなどの利点を有する。本願化合物の同位体を含むバリアントは、放射性があるかどうかに関らず、いずれも本願の範囲に含まれる。
本明細書に記載の化合物にエチレン二重結合又は他の幾何不斉中心が含まれる場合に、特に規定がある場合を除き、それはＥ、Ｚ幾何異性体を含む。同様のように、全ての互変異性体が本願の範囲に含まれる。例えば、
Figure 2022534316000070
 は互いに互変異性体である。もう一例として、
Figure 2022534316000071
 は互いに互変異性体である。
用語「置換された」とは特定の原子の原子価が正常で、且つ置換後の化合物が安定的でさえあれば、当該原子上の任意の１つ又は複数の水素原子が、重水素及び水素のバリアントを含め置換基によって置換されることである。置換基が酸素（＝Ｏ）である場合に、２つの水素原子が置換されることになる。酸素置換はアリール基で行われない。用語「所望により置換された」とは置換されてもよいし、置換されなくてもよいことである。特に規定がある場合を除き、置換基の種類とその数量は化学的に実現できる範囲であれば限定されない。
化合物の組成又は構造で特定の変数（例えば、Ｒ）が１回以上出現した場合に、出現するたびに独立的な定義が用いられる。したがって、例えば、１つの官能基が０ないし２つのＲによって置換される場合に、当該官能基は所望により最大２つのＲによって置換され、しかもそれぞれのＲは独立して選択される。また、置換基及び／又はそのバリアントの組み合わせは当該組み合わせで安定的な化合物が生成される場合に限って認められる。
１つの置換基の結合が環の１つ以上の原子に接続され得る場合に、このような置換基が当該環の任意の原子に結合されてもよい。例えば、構造単位
Figure 2022534316000072
 の場合は、置換基Ｒがシクロヘキシル基又はシクロヘキサジエンの任意の位置で置換してもよい。記載された置換基でどの原子を介して置換先官能基に接続されるかが明記されていない場合に、当該置換基はその任意の原子を介して結合されてもよい。例えば、ピリジニル置換基はピリジン環の任意の１つの炭素原子を介して置換先官能基に接続されてもよい。
２つの置換基の結合が環の同じ炭素原子に接続され得る場合は、このような置換基は当該環の任意の１つの炭素原子に結合されてもよい。例えば、構造単位
Figure 2022534316000073
 の場合は、２つの置換基がピペリジン環の任意の１つの炭素原子において置換できる。そのため、構造単位
Figure 2022534316000074
 は、
Figure 2022534316000075
 を含むが、
Figure 2022534316000076
 などの構造単位を含まない。記載された接続官能基で接続の方向性が示されない場合に、任意の方向で接続される。例えば、
Figure 2022534316000077
 で接続官能基Ｌが－Ｍ－Ｗ－である場合に、－Ｍ－Ｗ－が左の方から右の方への方向で環Ａと環Ｂに接続されて
Figure 2022534316000078
 が構成されてもよいし、左の方から右の方へとは逆の方向で環Ａと環Ｂとに接続されて
Figure 2022534316000079
 が構成されてもよい。前記接続官能基、置換基及び／又はそのバリアントの組み合わせは当該組み合わせで安定的な化合物が生成される場合に限って認められる。
特に規定がある場合を除き、官能基が１つ又は複数の接続可能部位を有する場合に、当該官能基の任意の１つ又は複数の部位は化学結合を介して他の官能基に接続できる。当該化学結合の接続先部位が定まらず、且つ接続可能部位にＨ原子がある場合には、化学結合が接続すると、当該部位のＨ原子の個数が接続化学結合の数量分だけ減って対応の価数の官能基になる。前記部位の他の官能基に接続する化学結合は直線形の実線結合（
Figure 2022534316000080
 ）、直線形の破線結合（
Figure 2022534316000081
 ）、又は波線（
Figure 2022534316000082
 ）で示すことができる。例えば、－ＯＣＨ３で直線形の実線結合は当該官能基の酸素原子を介して他の官能基に接続することを表す。
Figure 2022534316000083
 で直線形の破線結合は当該官能基の窒素原子の両端が他の官能基に接続することを表す。
Figure 2022534316000084
 で波線は当該フェニル官能基の１位及び２位の炭素原子を介して他の官能基に接続することを表す。
Figure 2022534316000085
 は当該ピペリジニル基の任意の接続可能部位が１つの化学結合によって他の官能基に接続することを表し、少なくとも、
Figure 2022534316000086
 の４つの接続形態を含み、－Ｎ－の隣にＨ原子が伴っていても、
Figure 2022534316000087
 は、
Figure 2022534316000088
 の接続形態の官能基を含み、ただし１つの化学結合が接続すると、当該部位のＨが１つ減って一価のピペリジニル基になる。
特に規定がある場合を除き、環上の原子の数量は環の員数と定義される。例えば、「５－７員環」とは、環状に配置された５－７つの原子からなる「環」である。
特に規定がある場合を除き、用語「Ｃ１－６アルキル基」とは１ないし６つの炭素原子からなる直鎖又は分岐の飽和炭化水素基を表す。前記Ｃ１－６アルキル基はＣ１－５、Ｃ１－４、Ｃ１－３、Ｃ１－２、Ｃ２－６、Ｃ２－４、Ｃ６、Ｃ５アルキル基などを含み、一価（例えば、メチル基）、二価（例えば、メチレン基）であってもよいし、多価（例えば、メチン基）であってもよい。Ｃ１－６アルキル基の例はメチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（ｎ－プロピル基、イソプロピル基を含む）、ブチル基（ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基を含む）、ペンチル基（ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基を含む）、ヘキシル基などを含み、しかもこれらに限定されない。
特に規定がある場合を除き、用語「ハロゲン」はそれ自体又は別の置換基の一部として、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表す。
特に規定がある場合を除き、「Ｃ３－６シクロアルキル基」は３ないし６つの炭素原子からなる飽和環状炭化水素基を表し、単環又は二環の環系であり、炭素原子は所望により酸化される（即ちＣ＝Ｏになる）。前記Ｃ３－６シクロアルキル基はＣ３－５、Ｃ４－５、Ｃ５－６シクロアルキル基などを含み、一価、二価であってもよいし、多価であってもよい。Ｃ３－６シクロアルキル基の例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などを含み、しかもこれらに限定されない。
特に規定がある場合を除き、用語「４－１４員のヘテロシクロアルキル基」はそれ自体又はその他の用語と組み合わせて、４つないし１４の環上の原子からなる飽和環状基を表し、環上の原子の１つ、２つ、３つ又は４つは独立してＯ、Ｓ、Ｎから選ばれるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、窒素原子は所望により四級化され、炭素、窒素又は硫黄ヘテロ原子は所望により酸化される（即ちＣ＝Ｏ、ＮＯ、Ｓ（Ｏ）ｐになり、ｐは１又は２である）。単環、二環及び三環の環系を含み、二環及び三環の環系はスピロ環、縮合環、架橋環を含む。また、当該「４－１４員のヘテロシクロアルキル基」において、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキル基の分子の他の部分に接続された位置に配置されてもよい。前記４－１４員のヘテロシクロアルキル基は４－１２員、４－１０員、５－１０員、５－９員、５－８員、３－１０員、３－８員、３－６員、３－５員、４－６員、５－６員、４員、５員及び６員のヘテロシクロアルキル基を含む。４－１４員のヘテロシクロアルキル基の例はアゼチジニル基、オキセタニル基、チエタニル基、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロチエニル基（テトラヒドロチオフェン－２－イル、テトラヒドロチオフェン－３－イルなどを含む）、テトラヒドロフリル基（テトラヒドロフラン－２－イルなどを含む）、テトラヒドロピラニル基、ピペリジニル基（１－ピペリジニル基、２－ピペリジニル基、３－ピペリジニル基などを含む）、ピペラジニル基（１－ピペラジニル基、２－ピペラジニル基などを含む）、モルホリニル基（３－モルホリニル基、４－モルホリニル基などを含む）、ジオキサン基、ジチアン基、イソオキサゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、１，２－オキサジニル基、１，２－チアジニル基、ヘキサヒドロピリダジニル基、ホモピペラジニル基、ホモピペラジニル基、ジオキセパニル基、
Figure 2022534316000089
 などを含み、しかもこれらに限定されない。
特に規定がある場合を除き、用語「５－１２員のヘテロシクロアルケニル基」はそれ自体又はその他の用語と組み合わせて、それぞれ少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含み５ないし１２の環上の原子からなる部分的に不飽和の環状基を表し、環上の原子の１つ、２つ、３つ又は４つは独立してＯ、Ｓ、Ｎから選ばれるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、窒素原子は所望により四級化され、炭素、窒素又は硫黄ヘテロ原子は所望により酸化される（即ちＣ＝Ｏ、ＮＯ、Ｓ（Ｏ）ｐになり、ｐは１又は２である）。単環、二環及び三環の環系を含み、そのうち二環及び三環の環系はスピロ環、縮合環、架橋環を含み、当該環系の環は全て非芳香族環である。また、当該「５－１２員のヘテロシクロアルケニル基」において、ヘテロ原子はヘテロシクロアルケニル基の分子の他の部分に接続された位置に配置されてもよい。前記５－１２員のヘテロシクロアルケニル基は５－１０員、５－８員、５－６員、４－５員、４員、５員及び６員のヘテロシクロアルケニル基などを含む。５－１２員のヘテロシクロアルケニル基の例は、
Figure 2022534316000090
 を含み、しかもこれらに限定されない。
特に規定がある場合を除き、本願で用語「Ｃ６－１４アリール基」は６つないし１４の炭素原子からなる共役π電子系を有する環状炭化水素基を表し、単環、融合二環又は融合三環の環系であってもよく、当該環系の環は全て芳香族環である。一価、二価であっても
よいし多価であってもよく、Ｃ６－１４アリール基はＣ６－１０、Ｃ６－９、Ｃ６－８、Ｃ１２、Ｃ１４、Ｃ１０及びＣ６アリール基などを含む。Ｃ６－１４アリール基の例はフェニル基、ナフチル基（１－ナフチル基、２－ナフチル基などを含む）、アントリル基を含み、しかもこれらに限定されない。
特に規定がある場合を除き、本願で用語「５－１４員のヘテロアリール基」は５つないし１４の環上の原子からなる共役π電子系を有する環状基を表し、環上の原子の１つ、２つ、３つ又は４つは独立してＯ、Ｓ、Ｎから選ばれるヘテロ原子で、残りは炭素原子である。窒素原子は所望により四級化され、炭素、窒素又は硫黄ヘテロ原子は所望により酸化される（即ちＣ＝Ｏ、ＮＯ、Ｓ（Ｏ）ｐになり、ｐは１又は２である）。単環、融合二環又は融合三環の環系であってもよく、当該環系の環は全て芳香族環である。５－１４員のヘテロアリール基はヘテロ原子又は炭素原子を介して分子の他の部分に接続されてもよい。前記５－１４員のヘテロアリール基は５－１２員、５－１０員、５－８員、５－７員、５－６員、５員及び６員のヘテロアリール基などを含む。前記５－１２員のヘテロアリール基の例はピロリル基（Ｎ－ピロリル基、２－ピロリル基、３－ピロリル基などを含む）、ピラゾリル基（２－ピラゾリル基、３－ピラゾリル基などを含む）、イミダゾリル基（Ｎ－イミダゾリル基、２－イミダゾリル基、４－イミダゾリル基、５－イミダゾリル基などを含む）、オキサゾリル基（２－オキサゾリル基、４－オキサゾリル基、５－オキサゾリル基などを含む）、トリアゾリル基（１Ｈ－１，２，３－トリアゾリル基、２Ｈ－１，２，３－トリアゾリル基、１Ｈ－１，２，４－トリアゾリル基、４Ｈ－１，２，４－トリアゾリル基などを含む）、テトラゾリル基、イソオキサゾリル基（３－イソオキサゾリル基、４－イソオキサゾリル基、５－イソオキサゾリル基などを含む）、チアゾリル基（２－チアゾリル基、４－チアゾリル基、５－チアゾリル基などを含む）、フリル基（２－フリル基、３－フリル基などを含む）、チエニル基（２－チエニル基、３－チエニル基などを含む）、ピリジニル基（２－ピリジニル基、３－ピリジニル基、４－ピリジニル基などを含む）、ピラジニル基、ピリミジニル基（２－ピリミジニル基、４－ピリミジニル基などを含む）、ベンゾチアゾリル基（５－ベンゾチアゾリル基などを含む）、プリニル基、ベンゾイミダゾリル基（２－ベンゾイミダゾリル基などを含む）、ベンゾオキサゾリル基、インドリル基（５－インドリル基などを含む）、イソキノリニル基（１－イソキノリニル基、５－イソキノリニル基などを含む）、キノキサリニル基（２－キノキサリニル基、５－キノキサリニル基などを含む）、キノリニル基（３－キノリニル基、６－キノリニル基などを含む）、ベンゾイソキノリニル基を含み、しかもこれらに限定されない。
特に規定がある場合を除き、用語「ヘテロ原子又はヘテロ原子団（即ちヘテロ原子を含む原子団）」は、炭素（Ｃ）と水素（Ｈ）以外の原子、及びこれらのヘテロ原子を含む原子団を含む。例えば、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、ケイ素（Ｓｉ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、アルミニウム（Ａｌ）、ホウ素（Ｂ）、－Ｏ－、－Ｓ－、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｓ（＝Ｏ）、－Ｓ（＝Ｏ）２－、及びは所望により置換された、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）－、－Ｎ（Ｈ）－、－Ｃ（＝ＮＨ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）－又は－Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）－を含む。
本願化合物は、下記の具体的な実施形態、その他の化学的合成方法と組み合わせた実施形態及び当業者が熟知する代替的な入れ替え形態を含み、好ましい実施形態は本願の実施例を含み、しかもそれらに限定されない、当業者が熟知する様々な合成方法で製造することができる。
本分野では合成経路の設定で考慮すべき要因の１つが反応性官能基（例えば、本願ではアミノ基）の適切な保護基の選択である。これに関しては、例えば、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ
Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （４ｔｈ Ｅｄ）．Ｈｏｂｏｋｅｎ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ：ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏ
ｎｓ，Ｉｎｃ．」を参照する。本願で引用される参考文献は全文で本願に組み込まれる。
合成経路：
Figure 2022534316000091
 式中、
Ｒ’はＣｌ、
Figure 2022534316000092
 であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４には式（Ｉ）化合物における定義が適用される。
本願で使用する溶媒は市販品であってもよい。
本願で使用する略語及びその意味は次のとおりである。ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＢＩＤ＝１日２回投与。
本発明で化合物の名称は本分野の通常の命名規則に基づいて、又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）を用いて命名し、市販化合物の名称はメーカーが提供するカタログに準拠する。
図１はヒト結腸直腸がん細胞ＳＷ６２０異種移植腫瘍モデルの担がんマウスにおける被験化合物投与後の腫瘍増殖曲線である。 図２はヒト結腸直腸がん細胞ＳＷ６２０皮下異種移植腫瘍ヌードマウスモデルのマウスの腫瘍写真である。
次に、実施例を用いて本願の詳細な説明を行う。これは本願に何らかの限定を加えることにならない。本明細書では具体的な実施形態を含め本願の詳細な説明が記載される。当業者であれば、本願の趣旨と範囲を逸脱することなく本願の特定の実施形態に様々な変形や改善を行うことができ、これは自明な事項である。
実施例１：化合物１－１の塩酸塩及び１－２の塩酸塩
Figure 2022534316000093
化合物１Ｂの調製：
化合物１Ａ（２ｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５．６７ｇ）に加えて、１００℃下で攪拌しながら３時間反応させた。反応が完了したら、減圧下で濃縮乾固し、精製は行わず化合物１Ｂを得、そのまま次のステップの反応に使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８２（Ｍ＋１）。
化合物１Ｃの調製：
０℃下で、ヒドラジン一水和物（８３２．４０ｍｇ）を化合物１Ｂ（２．８７ｇ）のメタノール（６ｍＬ）溶液に加え、その後９０℃に加熱して攪拌しながら２時間反応させた。反応が完了したら、減圧下で濃縮乾固し、５ｍＬ（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１０、Ｖ：Ｖ）の混合溶液に加えて５分間攪拌し、その後、濾過し、固体を集めて化合物１Ｃを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１５１（Ｍ＋１）。
化合物１Ｄの調製：
０℃下で、ＤＭＦ（９８７．０６ｍｇ）をゆっくりと塩化ホスホリル（２．０７ｇ）に滴加して１０分間攪拌し、白い固体が沈殿したら、化合物１Ｃ（１．２ｇ）を塩化ホスホリル（３０ｍＬ）に溶解して前記固体に加え、その後、反応液の温度を５０℃に上げ、塩酸ヒドロキシルアミン（１．６７ｇ）を加え、５０℃下で攪拌しながら２時間反応させた。反応が完了したら、減圧下で過剰の塩化ホスホリルを蒸発させ、残留物にＤＭＦを加えて溶解し、高速逆相クロマトグラフ（アジレント、Ｃ１８逆相カラム、２０－３５μｍ、０．１％ギ酸水溶液／アセトニトリル）を用いるクロマトグラフィーで精製して化合物１Ｄを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９４（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ｐｐｍ ７．８７－７．９２（ｍ，１Ｈ），３．０２－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．７８（ｍ，２Ｈ），１．９９－２．０７（ｍ，２Ｈ）。
化合物１Ｅの調製：
化合物１Ｄ（１．６ｇ）、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（１．０４ｇ）、トリフルオロ酢酸（９４．２２ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に入れて５時間還流させた。反応が完了したら、室温に冷却して、２０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出し、飽和食塩水１０ｍＬで３回洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、スピン乾燥して、残留物に対してシリカ系カラム（１０００メッシュのシリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１～５：１）を用いるクロマトグラフィーで精製して化合物１Ｅを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７８（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３－ｄ）δ ｐｐｍ ７．７９－７．９６（ｍ，１Ｈ），５．２５－５．３２（ｍ，１Ｈ），４．０８－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．７９（ｍ，１Ｈ），２．９４－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．０３－２．１９（ｍ，６Ｈ），１．７３－１．７９（ｍ，２Ｈ）。
化合物１Ｇの調製：
室温下で、ナトリウム（１５６ｍｇ）をエタノール（９ｍＬ）に加えて、塊状のナトリウムが完全に消えたら、化合物１Ｅ（１．０ｇ）、化合物１Ｆ（６１６ｍｇ）を加えて、５時間還流して反応させた。反応が完了したら、減圧下で濃縮乾固し、残留物に対して高速逆相クロマトグラフ（アジレント、Ｃ１８逆相カラム、２０－３５μｍ、０．１％ギ酸水溶液／アセトニトリル）で精製して化合物１Ｇを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３３（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ｐｐｍ ７．９９（ｓ，１Ｈ），５．２７－５．４６（ｍ，１Ｈ），４．１０－４．１３（ｍ，１Ｈ），３．９７－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．８１（ｍ，１Ｈ），２．９４－３．１５（ｍ，２Ｈ），２．６６－２．８２（ｍ，２Ｈ），１．９２－２．１７（ｍ，５Ｈ），１．６４（ｂｒ ｓ，３Ｈ）。
化合物１Ｉの調製：
２０℃の窒素ガス保護下で、化合物１Ｇ（３１３．４１ｍｇ）と化合物１Ｈ（０．３ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（３４９．９２ｍｇ）を加えた。２０℃下で反応液を攪拌しながら５時間反応させた。反応が完了したら、反応液の濃縮乾固で化合物１Ｉの粗生成物を得、そのまま次のステップの反応に使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７０（Ｍ＋１）。
化合物１Ｊの調製：
室温下で、化合物１Ｉ（０．４２３８ｇ）をメタノール（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、その後、水酸化ナトリウム（３６０．９６ｍｇ）を加え、続いて温度を７０℃に上げて、攪拌しながら１０分間反応させた。反応が完了したら、メタノールを蒸発させて、水（１０ｍＬ）を加え、その後、酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で２回洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、スピン乾燥して、残留物に対して高速逆相クロマトグラフ（アジレント、Ｃ１８逆相カラム、２０－３５μｍ、０．１％ギ酸水溶液／アセトニトリル）で精製して化合物１Ｊを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５２（Ｍ＋１）。
化合物１－１の塩酸塩及び１－２の塩酸塩の調製：
室温下で、化合物１Ｊ（０．２３ｇ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を滴加し、その後、室温下で攪拌しながら１時間反応させた。反応が完了
したら、反応液を濃縮して、残留物に対して高速逆相クロマトグラフ（アジレント、Ｃ１８逆相カラム、２０－３５μｍ、０．１％ギ酸水溶液／アセトニトリル）で精製して生成物を得、ＳＦＣ（カラムはダイセルＯＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）、移動相は二酸化炭素Ａ相と０．１％水酸化アンモニウムを含むエタノールＢ相、溶出勾配はＢ相の含有量が５０％のイソクラティック溶出で、１ニードルの持続時間は４分）で分離して２つの成分を得、２つの成分に対してそれぞれ高速逆相クロマトグラフ（アジレント、Ｃ１８逆相カラム、２０－３５μｍ、０．１％塩酸水溶液／アセトニトリル）で再び精製して化合物１－１の塩酸塩及び化合物１－２の塩酸塩を得た。
次の事項でＳＦＣ分析方法より測定した。化合物１－１の塩酸塩の保持時間は２．２００分、化合物１－２の塩酸塩の保持時間は２．６６３分であった。
ＳＦＣ分析方法：
カラムはダイセルＯＤ－３５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．，３μｍ、移動相は二酸化炭素Ａ相と０．０５％ジエチルアミンを含むエタノールＢ相、勾配溶出はＢ相の含有量が５％から４０％まで、流速は３ｍＬ／ｍｉｎ、波長は２２０ｎｍ、カラム温度は３５℃、背圧は１００Ｂａｒ。
化合物１－１の塩酸塩：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６８（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．３７－１２．９５（ｍ，１Ｈ），９．９６－１０．２３（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），４．７６－４．８３（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．１６－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．３４－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．２７（ｍ，２Ｈ），１．９６－２．０９（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．９５（ｍ，４Ｈ）。
化合物１－２の塩酸塩：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６８（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．４４－１３．０９（ｍ，１Ｈ），９．８７－１０．１０（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），４．７３－４．８２（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．１３－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．０４－３．１３（ｍ，３Ｈ），２．３６－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．２５（ｍ，２Ｈ），１．９４－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．９３（ｍ，４Ｈ）。
実施例２：化合物２－１の塩酸塩及び２－２の塩酸塩
Figure 2022534316000094
化合物２Ｂの調製：
化合物１Ｉと同様の方法で調製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６４（Ｍ＋１）。
化合物２Ｃの調製：
化合物１Ｊと同様の方法で調製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４６（Ｍ＋１）。
化合物２－１の塩酸塩及び２－２の塩酸塩の調製：
室温下で、化合物３Ｂ（０．１ｇ）に３３％の臭化水素－酢酸溶液（３ｍＬ）を滴加し、その後、室温下で攪拌しながら１時間反応させた。反応が完了したら、反応液を濃縮して、残留物に対して高速逆相クロマトグラフ（アジレント、Ｃ１８逆相カラム、２０－３５μｍ、０．１％ギ酸水溶液／アセトニトリル）で精製して、その後ＳＦＣ（カラムはダイセルＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）、移動相は二酸化炭素Ａ相と０．１％水酸化アンモニウムを含むエタノールＢ相、溶出勾配はＢ相の含有量が５０％のイソクラティック溶出で、１ニードルの持続時間は５．６分）で分離して２つの成分を得、２つの成分に対してそれぞれ高速逆相クロマトグラフ（アジレント、Ｃ１８逆相カラム、２０－３５μｍ、０．１％塩酸水溶液／アセトニトリル）で再び精製して化合物２－１の塩酸塩及び化合物２－２の塩酸塩を得た。
次の事項でＳＦＣ分析方法より測定した。化合物２－１の保持時間は０．９３２分、化合物２－２の保持時間は１．４２１分であった。
ＳＦＣ分析方法：
カラムはダイセルＯＤ－３５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．，３μｍ、移動相は二酸化炭素Ａ相と０．０５％ジエチルアミンを含むエタノールＢ相、勾配溶出は４０％Ｂ相のイソクラティック溶出、流速は３ｍＬ／ｍｉｎ、波長は２２０ｎｍ、カラム温度は３５℃、背圧は１００Ｂａｒ。
化合物２－１の塩酸塩
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２８（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ＋Ｄ２Ｏ）δ
ｐｐｍ ７．９３（ｓ，１Ｈ），４．６３－４．７２（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．０９－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．９５－３．０７（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．５０（ｍ，１Ｈ），１．９９－２．１２（ｍ，３Ｈ），１．８７－１．９９（ｍ，２Ｈ）。
化合物２－２の塩酸塩
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２８（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ＋Ｄ２Ｏ）δ
ｐｐｍ ７．９３（ｓ，１Ｈ），４．６３－４．７２（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．０９－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．９５－３．０７（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．５０（ｍ，１Ｈ），１．９９－２．１２（ｍ，３Ｈ），１．８７－１．９９（ｍ，２Ｈ）。
実施例３：化合物３－１の塩酸塩及び３－２の塩酸塩
Figure 2022534316000095
化合物３－１の塩酸塩の調製：
化合物２－２の塩酸塩（５０．００ｍｇ）、３７％ホルムアルデヒド水溶液（５７μＬ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４７．９９ｍｇ）をメタノール（１０ｍＬ）溶液に入れて攪拌しながら１時間反応させて、反応が完了したら、反応液を濃縮して、残留物に対して分取高速液体クロマトグラフィー（カラムはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０μｍ、移動相は０．０５％塩酸水溶液－アセトニトリル、アセトニトリル勾配は６％－２６％、時間は１２分）で精製して化合物３－１の塩酸塩を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＋Ｄ２Ｏ）δ ｐｐｍ ７．９４（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，１Ｈ），３．７３－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．２４－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．１０－３．２３（ｍ，２Ｈ），３．０３－３．０８（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ，１Ｈ），１．９１－２．０８（ｍ，４Ｈ）。
化合物３－２の塩酸塩の調製：
化合物３－１の塩酸塩と同様の方法で、化合物２－１の塩酸塩を用いて化合物３－２の塩酸塩を調製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＋Ｄ２Ｏ）δ ｐｐｍ ７．９６（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，１Ｈ），３．７７－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），３．０９－３．２５（ｍ，２Ｈ），３．０４－３．０９（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．６３－２．７１（ｍ，１Ｈ），１．９３－２．１８（ｍ，５Ｈ）。
次の事項でＳＦＣ分析方法より測定した。化合物３－１の塩酸塩の保持時間は１．８７９分、化合物３－２の保持時間は１．７８８分であった。
ＳＦＣ分析方法：
カラムはＣｅｌｌｕｃｏａｔ ＯＤ－３５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ、移動相は二酸化炭素Ａ相と０．０５％ジエチルアミンを含むメタノールＢ相、勾配溶出はＢ相の含有量が５％から４０％まで、流速は３ｍＬ／ｍｉｎ、波長は２２０ｎｍ、カラム温度は３５℃、背圧は１００Ｂａｒ。
実施例４：化合物４－１の塩酸塩及び４－２の塩酸塩
Figure 2022534316000096
化合物４Ｂの調製：
化合物１Ｉと同様の方法で調製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７８。
化合物４Ｃの調製：
室温下で、化合物４Ｂ（０．２７ｇ）に３３％の臭化水素－酢酸溶液（２ｍＬ）を滴加し、その後、室温下で攪拌しながら１時間反応させた。反応が完了したら、反応液を濃縮して化合物３Ｃ（明るい黄色の油性物、１７０ｍｇ）を得、そのまま次のステップの反応に使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６０。
化合物４－１の塩酸塩及び４－２の塩酸塩の調製：
７０℃下で、化合物４Ｃ（１７０ｍｇ）、水酸化ナトリウム（１８９ｍｇ）をメタノール（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合溶液に入れて攪拌しながら３０分間反応させた。反応が完了したら、反応液を濃縮して、残留物に対して分取高速液体クロマトグラフィー（カラムはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０μｍ、移動相は０．０５％塩酸水溶液－アセトニトリル、アセトニトリル勾配は８％－２８％、時間は１１分）で精製し、その後、ＳＦＣ（カラムはダイセルＩＧ（２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０μｍ）、移動相は二酸化炭素Ａ相と０．１％水酸化アンモニウムを含むメタノール溶液Ｂ相、溶出勾配は５５％Ｂ相のイソクラティック溶出で、１ニードルの持続時間は４．０分）で分離して２つの成分を得、成分１に対して分取高速液体クロマトグラフィー（カラムはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０μｍ、移動相は０．０５％塩酸水溶液－アセトニトリル、アセトニトリル勾配は７％－２７％、時間は１１分）で再び精製して化合物４－１の塩酸塩を得（ｅｅは１００％）、成分２は精製を行わず化合物４－２得た（ｅｅは９９．２２０％）。
化合物４－１の塩酸塩：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），３．４０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．０１Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．８１Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．２６Ｈｚ，２Ｈ），２．３３－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０３－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．８３－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ）。
化合物４－２：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．９３（ｓ，１Ｈ），３．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），３．１１－３．１８（ｍ，３Ｈ），３．０５－３．０９（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．４３（ｍ，１Ｈ），１．９２－２．０４（ｍ，４Ｈ），１．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ）。
次の事項でＳＦＣ分析方法より測定した。化合物４－１の塩酸塩の保持時間は１．７７７分、化合物４－２の保持時間は２．６８７分であった。
ＳＦＣ分析方法：
カラムはダイセルＩＧ－３５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．，３μｍ、移動相は二酸化炭素Ａ相と０．０５％ジエチルアミンを含むメタノールＢ相、勾配溶出は４０％Ｂ相のイソクラティック溶出、流速は３ｍＬ／ｍｉｎ、波長は２２０ｎｍ、カラム温度は３５℃、背圧は１００Ｂａｒ。
実施例５：化合物５－１の塩酸塩及び５－２の塩酸塩
Figure 2022534316000097
化合物５－１の塩酸塩及び５－２の塩酸塩の調製：
実施例３と同様の方法でそれぞれ化合物４－１の塩酸塩、化合物４－２の塩酸塩から調製した。
化合物５－１の塩酸塩：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５６（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．０８（ｓ，１Ｈ），３．８９－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．３４－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．１１－３．２８（ｍ，６Ｈ），２．５１－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），２．０５－２．２２（ｍ，３Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ）。
化合物５－２の塩酸塩：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５６（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．１７（ｓ，１Ｈ），３．８９－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．３５－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．１０－３．２７（ｍ，６Ｈ），２．５１－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），２．０８－２．２１（ｍ，３Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ）。
次の事項でＳＦＣ分析方法より測定した。化合物５－１の塩酸塩の保持時間は２．１４８分、化合物５－２の塩酸塩の保持時間は１．９０７分であった。
ＳＦＣ分析方法：
カラムはダイセルＯＤ－３５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ、移動相は二酸化炭素Ａ相と０．０５％ジエチルアミンを含むメタノールＢ相、勾配溶出はＢ相の含有量が５％から４０％まで、流速は３ｍＬ／ｍｉｎ、波長は２２０ｎｍ、カラム温度は３５℃、背圧は１００Ｂａｒ。
実施例６：化合物６－１の塩酸塩及び６－２の塩酸塩
Figure 2022534316000098
化合物６－１の塩酸塩の調製：
室温下で、実施例２－１（９５ｍｇ）、アセトン（１０７μＬ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９１ｍｇ）をメタノール（１０ｍＬ）溶液に入れて攪拌しながら１時間反応させ、反応が完了したら、反応液を濃縮して、残留物に対して分取高速液体クロマトグラ
フィー（カラムはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０μｍ、移動相は０．０５％塩酸水溶液－アセトニトリル、アセトニトリル勾配は１１％－３１％、時間は１１分）で精製して化合物６－１の塩酸塩を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７０（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．７５－１３．１５（ｍ，１Ｈ），９．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝６．４８，４．０３Ｈｚ，１Ｈ），３．６７－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．０４－３．１５（ｍ，３Ｈ），２．５６－２．７０（ｍ，１Ｈ），１．９２－２．１８（ｍ，５Ｈ），１．２３－１．３５（ｍ，６Ｈ）。
化合物６－２の塩酸塩の調製：
化合物６－１の塩酸塩と同様の方法で、化合物２－２の塩酸塩から化合物６－２の塩酸塩を調製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７０（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．５９－１３．１４（ｍ，１Ｈ），９．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），４．６３－４．７７（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝６．４８，３．７９Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，１Ｈ），３．３４－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．０３－３．１４（ｍ，３Ｈ），２．５３－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．３６（ｍ，１Ｈ），１．９０－２．１５（ｍ，５Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ）。
次の事項でＳＦＣ分析方法より測定した。化合物６－１の塩酸塩の保持時間は１．８３８分、化合物６－２の塩酸塩の保持時間は１．９９２分であった。
ＳＦＣ分析方法：
カラムはダイセルＯＤ－３５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ、移動相は二酸化炭素Ａ相と０．０５％ジエチルアミンを含むメタノールＢ相、勾配溶出はＢ相の含有量が５％から４０％まで、流速は３ｍＬ／ｍｉｎ、波長は２２０ｎｍ、カラム温度は３５℃、背圧は１００Ｂａｒ。
実施例７：化合物７－１のギ酸塩及び７－２のギ酸塩
Figure 2022534316000099
化合物７Ｂの調製：
室温下で、化合物７Ａ（９１．７２ｍｇ３）とジイソプロピルエチルアミン（１０６．９９ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に２，２－ジカルボニルイミダゾール（４４．７４ｍｇ）を加えた。その後、引き続き室温下で攪拌しながら２時間反応させ、溶媒を蒸発させて、残留物に化合物６Ａ（１００ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を加え、その後１００℃下で攪拌しながら４８時間反応させた。反応が完了したら、濃縮乾固し、残留物に対して高速逆相クロマトグラフ（アジレント、Ｃ１８逆相カラム、２０－３５μｍ、０．１％ギ酸水溶液／アセトニトリル）で精製して化合物７Ｂのギ酸塩を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４０。
化合物７－１のギ酸塩及び７－２のギ酸塩の調製：
実施例１と同様の方法で調製した。
化合物７－１のギ酸塩：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５６（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．０９（ｓ，１Ｈ），４．２０－４．２３（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．３２－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．２０（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｓ，５Ｈ），１．６９－１．８５（ｍ，１Ｈ）。
化合物７－２のギ酸塩：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５６（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．０６（ｓ，１Ｈ），４．１９－４．２７（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．３２－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．２０（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｓ，５Ｈ），１．６９－１．８５（ｍ，１Ｈ）。
次の事項でＳＦＣ分析方法より測定した。化合物７－１のギ酸塩の保持時間は０．９４３分、化合物７－２のギ酸塩の保持時間は１．３２６分であった。
ＳＦＣ分析方法：
カラムはＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ、移動相は二酸化炭素Ａ相と０．０５％ジエチルアミンを含むエタノールＢ相、勾配溶出は４０％Ｂ相のイソクラティック溶出、流速は３ｍＬ／ｍｉｎ、波長は２２０ｎｍ、カラム温度は３５℃、背圧は１００Ｂａｒ。
実施例８：化合物８－１の塩酸塩及び８－２の塩酸塩
Figure 2022534316000100
化合物８Ｂの調製：
化合物１Ｉと同様の方法で調製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７８。
化合物８Ｃの調製：
化合物１Ｊと同様の方法で調製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６０。
化合物８－１の塩酸塩及び８－２の塩酸塩の調製：
実施例２と同様の方法で調製した。
化合物８－１の塩酸塩：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．１２－９．３９（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），３．４７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．００Ｈｚ，１Ｈ），３．１５－３．３０（ｍ，３Ｈ），３．０２－３．１２（ｍ，４Ｈ），２．８７－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．１５Ｈｚ，１Ｈ），１．９３－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．７２（ｍ，１Ｈ）。
化合物８－２の塩酸塩：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．０５－９．４７（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），３．４７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８８Ｈｚ，１Ｈ），３．１５－３．３１（ｍ，３Ｈ），３．０１－３．１３（ｍ，４Ｈ），２．８５－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．７８Ｈｚ，１Ｈ），１．９２－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．７２（ｍ，１Ｈ）。
次の事項でＳＦＣ分析方法より測定した。化合物８－１の塩酸塩の保持時間は０．９０２分、化合物８－２の塩酸塩の保持時間は１．８０２分であった。
ＳＦＣ分析方法：
カラムはＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．，３μｍ、移動相は二酸化炭素Ａ相と０．０５％ジエチルアミンを含むエタノールＢ相、勾配溶出は４０％Ｂ相のイソクラティック溶出、流速は３ｍＬ／ｍｉｎ、波長は２２０ｎｍ、カラム温度は３５℃、背圧は１００Ｂａｒ。
実施例９：化合物９－１の塩酸塩及び９－２の塩酸塩
Figure 2022534316000101
化合物９－１の塩酸塩及び９－２の塩酸塩の調製：
実施例３－１と同様の方法でそれぞれ化合物８－１の塩酸塩、化合物８－２の塩酸塩から調製した。
化合物９－１の塩酸塩：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５６（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １０．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），３．５７－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．４３（ｍ，３Ｈ），３．０４－３．１２（ｍ，４Ｈ），２．９０－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝４．６５Ｈｚ，３Ｈ），２．１７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．４５Ｈｚ，１Ｈ），１．８７－１．９９（ｍ，３Ｈ），１．３６－１．６９（ｍ，１Ｈ）。
化合物９－２の塩酸塩：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５６（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １０．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），３．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ），３．３１－３．４２（ｍ，３Ｈ），３．０３－３．１０（ｍ，４Ｈ），２．９０－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，３Ｈ），２．１７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．４５Ｈｚ，１Ｈ），１．９０－２．００（ｍ，４Ｈ），１．４３－１．６４（ｍ，１Ｈ）。
次の事項でＳＦＣ分析方法より測定した。化合物９－１の塩酸塩の保持時間は２．１８３分、化合物９－２の塩酸塩の保持時間は１．６８１分であった。
ＳＦＣ分析方法：
カラムはＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－３５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ、移動相は二酸化炭素Ａ相と０．０５％ジエチルアミンを含むエタノールＢ相、勾配溶出は４０％Ｂ相のイソクラティック溶出、流速は３ｍＬ／ｍｉｎ、波長は２２０ｎｍ、カラム温度は３５℃、背圧は１００Ｂａｒ。
実施例１０：化合物１０の塩酸塩
Figure 2022534316000102
化合物１０Ｂの調製：
化合物１Ｉと同様の方法で調製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７８。
化合物１０Ｃの調製：
化合物１Ｊと同様の方法で調製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６０。
化合物１０の塩酸塩の調製：
化合物２－１の塩酸塩と同様の方法で調製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．１２－１２．６３（ｍ，１Ｈ），９．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．９３Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），３．４０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，１Ｈ），２．９１－３．０８（ｍ，７Ｈ），１．９１－２．１７（ｍ，７Ｈ）。
実施例１１：化合物１１の塩酸塩
Figure 2022534316000103
化合物１１の塩酸塩の調製：
実施例３－１と同様の方法で化合物１０の塩酸塩から調製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５６（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８４，－８．０７（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．２５Ｈｚ，１Ｈ），３．１９－３．３６（ｍ，１Ｈ），２．９６－３．１７（ｍ，６Ｈ），２．８２－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝４．６５Ｈｚ，３Ｈ），２．０５－２．３２（ｍ，４Ｈ），１．９１－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．
０６（ｔ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１２：化合物１２の塩酸塩
Figure 2022534316000104
化合物１２の塩酸塩の調製：
化合物２－１の塩酸塩と同様の方法で調製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５６（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．８６－８．０３（ｍ，１Ｈ），２．９９－３．２６（ｍ，８Ｈ），２．５２－２．５６（ｍ，２Ｈ），１．７３－２．０６（ｍ，４Ｈ），１．２７－１．４２（ｍ，３Ｈ）。
実施例１３：化合物１３の塩酸塩
Figure 2022534316000105
化合物１３の塩酸塩の調製：
化合物３－１の塩酸塩と同様の方法で化合物１２の塩酸塩から調製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７０（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １１．９４－１２．３６（ｍ，１Ｈ），１０．１６－１０．６０（ｍ，１Ｈ），７．８２－８．０４（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．９８Ｈｚ，２Ｈ），２．９８－３．１１（ｍ，５Ｈ），２．６１－２．８０（ｍ，４Ｈ），２．０９－２．３２（ｍ，２Ｈ），１．８１－２．０５（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ）。
実施例１４：化合物１４－１の塩酸塩及び１４－２の塩酸塩
Figure 2022534316000106
実施例１４は実施例１と同様の方法で調製した。
化合物１４－１の塩酸塩：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５４（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ１２．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４２－３．２９（ｍ，３Ｈ），３．２０－３．０３（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０５－１．８７（ｍ，３Ｈ），１．８３－１．７１（ｍ，２Ｈ）。
化合物１４－２の塩酸塩：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５４（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４２－３．２９（ｍ，３Ｈ），３．２０－３．０３（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０５－１．８７（ｍ，３Ｈ），１．８３－１．７１（ｍ，２Ｈ）。
次の事項でＳＦＣ分析方法より測定した。化合物１４－１の塩酸塩の保持時間は１．４５３分、化合物１４－２の塩酸塩の保持時間は２．８２８分であった。
ＳＦＣ分析方法：
カラムはＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ、移動相は二酸化炭素Ａ相と０．０５％ジエチルアミンを含むメタノールＢ相、勾配溶出は４０％Ｂ相のイソクラティック溶出、流速は３ｍＬ／ｍｉｎ、波長は２２０ｎｍ、カラム温度は３５℃、背圧は１００Ｂａｒ。
実験例１：Ｃｄｃ７／ＤＢＦ４酵素の活性に対する化合物の阻害効果検出
実験材料：
Ｃｄｃ７／ＤＢＦ４キナーゼ検出キット（Ｐｒｏｍｅｇａ提供）。
Ｎｉｖｏマルチラベルアナライザー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）。
実験方法：
キット内のキナーゼバッファーを使用して酵素、基質、アデノシン三リン酸、阻害剤を
希釈した。
マルチチャネルピペットを使用して被験化合物を５倍希釈して８つの濃度とし、即ち１０μＭから０．１３ｎＭに希釈し、ＤＭＳＯ濃度は５％であり、各ウェルは２回繰り返した。マイクロプレートに各濃度勾配の１μＬの阻害剤、２μＬのＣｄｃ７／ＤＢＦ４酵素（６．２５ｎｇ）、２μＬの基質、ＡＴＰの混合物（１０μｍのアデノシン三リン酸、０．２μｇ／μＬの基質）を加え、この時に化合物の最終濃度勾配は２μＭから０．０２５ｎＭに希釈された。反応系を２５℃下で静置して６０分間反応させた。反応が終了したら、各ウェルに５μＬのＡＤＰ－Ｇｌｏ試薬を加えて、２５℃下で引き続き４０分間反応させ、反応が終了したら各ウェルに１０μＬのキナーゼ検出試薬を加えて、２５℃下で３０分間反応させたらマルチラベルアナライザーで化学発光を読み取り、積分時間は０．５秒であった。
データ分析：
算式（Ｓａｍｐｌｅ－Ｍｉｎ）／（Ｍａｘ－Ｍｉｎ）×１００％でオリジナルデータを阻害率に変換し、ＩＣ５０の値は４パラメータロジスティック回帰（ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍのｌｏｇ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）ｖｓ．ｒｅｓｐｏｎｓｅ－Ｖａｒｉａｂｌｅｓｌｏｐｅモデル）より得られた。表１にはＣｄｃ７／ＤＢＦ４酵素に対する本願化合物の阻害活性が示されている。
実験結果は表１を参照する。
Figure 2022534316000107
実験例２：Ｃｏｌｏ２０５細胞の活性に対する化合物の阻害効果検出
実験材料：
１６４０培地、ウシ胎児血清、抗生物質ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｗｉｓｅｎ
ｔ提供）。
細胞生存率化学発光検出試薬ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ提供）。
Ｃｏｌｏ２０５細胞株（武漢普諾賽（Ｐｒｏｃｅｌｌ）生命科技有限公司提供）。
Ｎｉｖｏマルチラベルアナライザー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）。
実験方法：
Ｃｏｌｏ２０５細胞を白色９６ウェルプレートに接種して、各ウェルには３０００個のＣｏｌｏ２０５細胞を含む８０μＬの細胞懸濁液を加えた。細胞培養プレートを二酸化炭素インキュベータに入れて一晩培養した。
マルチチャネルピペットを使用して被験化合物を３倍希釈して８つの濃度とし、即ち２ｍＭから９２０ｎＭに希釈し、各ウェルは２回繰り返した。ミドルプレートに７８μＬの培地を加え、次に位置の対応で各ウェルから２μＬの勾配希釈化合物をミドルプレートに移して、均一に混合したら各ウェルから２０μＬを細胞培養プレートに移した。細胞培養プレートに移す化合物の濃度範囲は１０μＭから４．５７ｎＭであった。細胞培養プレートを二酸化炭素インキュベータに入れて３日間培養した。さらに１枚の細胞培養プレートを設置し、化合物を投入する当日に信号値を読み取って最大値（下式のＭａｘ値）としてデータ分析に使用した。当該細胞培養プレートの各ウェルに２５μＬの細胞生存率化学発光検出試薬を加えて、室温下で１０分間インキュベートして発光信号を安定させた。マルチラベルアナライザーにおいて読み取った。
細胞培養プレートの各ウェルに２５μＬの細胞生存率化学発光検出試薬を加えて、室温下で１０分間インキュベートして発光信号を安定させた。マルチラベルアナライザーにおいて読み取った。
データ分析：
算式（Ｓａｍｐｌｅ－Ｍｉｎ）／（Ｍａｘ－Ｍｉｎ）×１００％でオリジナルデータを阻害率に変換し、ＩＣ５０の値は４パラメータロジスティック回帰（ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍのｌｏｇ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）ｖｓ．ｒｅｓｐｏｎｓｅ－Ｖａｒｉａｂｌｅｓｌｏｐｅモデル）より得られた。表２にはＣｏｌｏ２０５細胞の増殖に対する本願化合物の阻害活性が示されている。
実験結果は表２を参照する。
Figure 2022534316000108
実験例３：マウスへの単回投与による薬物動態研究
実験目的：
被験動物は雄のＣＤ－１マウスで、単回投与後に化合物の血中薬物濃度の測定で薬物動態的挙動を評価した。
実験方法：
健康な成体雄ＣＤ－１マウスに胃内投与を行った。化合物を適量の５％ＤＭＳＯ：９５％（１０％ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン）と混合して、ボルテックスと超音波処理により１ｍｇ／ｍＬの清澄溶液を調製して保管しておいた。マウスに２ｍｇ／ｋｇ静脈注射、１０ｍｇ／ｋｇ経口投与をした後、所定時間後の全血を採取して血漿を調製し、サンプルを前処理した後、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法で薬物濃度を分析し、ソフトウェアＰｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎで薬物動態パラメータを計算した。
実験結果は表３を参照する。
Figure 2022534316000109
実験例４：ヒト結腸直腸がん細胞ＳＷ６２０のヌードマウス皮下移植腫瘍モデルによる化合物のインビボ薬力学研究
細胞培養：
７世代目のヒト結腸直腸がん細胞ＳＷ６２０をインビトロで単層培養した。詳しくは、Ｌ－１５培地に１０％ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンを加え、温度は３７℃とし、０％ＣＯ２細胞インキュベータにおいて培養し、培地を定期的に交換して４回継代させた。細胞飽和密度が８０％－９０％になると、トリプシン－ＥＤＴＡで細胞を消化し、計数して、ＰＢＳに再懸濁させ、密度は５×１０６個の細胞／１００μＬであった。
腫瘍細胞接種と群分け：
細胞接種：各マウスの右首と背中に５×１０６個のＳＷ６２０細胞を接種し、接種体積は０．１ｍＬであり、細胞懸濁液はＰＢＳであった。腫瘍平均体積が約１３４ｍｍ３になると、ランダムに群分けをして、投与を開始した。
Figure 2022534316000110
腫瘍測定と実験指標：
週に２回、ノギスで腫瘍直径を測定した。腫瘍体積の計算式は：Ｖ＝０．５ａ×ｂ２で、ａは腫瘍の長径で、ｂは短径である。
化合物の抗腫瘍効果はＴＧＩ（％）又は相対的腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）で評価した。相対的腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）＝ＴＲＴＶ／ＣＲＴＶ×１００％（ＴＲＴＶは治療群のＲＴＶ、ＣＲＴＶは陰性対照群のＲＴＶ）であった。腫瘍測定結果から相対的腫瘍体積（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ、ＲＴＶ）を計算し、計算式はＲＴＶ＝Ｖｔ／Ｖ０であり、Ｖ０は群分け時（Ｄ０）に測定した平均腫瘍体積で、Ｖｔは対象測定時の平均腫瘍体積であり、ＴＲＴＶとＣＲＴＶは同じ日のデータを使用した。
ＴＧＩ（％）は腫瘍増殖阻害率を反映する。ＴＧＩ（％）＝［（１－（対象処理群投与終了時の平均腫瘍体積－当該処理群開始投与時の平均腫瘍体積））／（溶媒対照群治療終了時の平均腫瘍体積－溶媒対照群開始治療時の平均腫瘍体積）］×１００％。
群分け後の２２日目に、マウスの安楽死を実施して血漿及び腫瘍のサンプルを採取し、腫瘍の秤量と撮影を行った。
実験結果は表５、図１、図２を参照する。
Figure 2022534316000111

Claims (15)

  1. Figure 2022534316000112
     なる式（Ｉ）化合物であって、
    式中、
    「＊」のつく炭素原子がキラル炭素原子で、（Ｒ）又は（Ｓ）型の単一のエナンチオマーの形態又は１種のエナンチオマーを大量に含有する形態で存在し、
    Ｌは－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－、－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－、－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ２－及び－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－から選ばれ、
    Ｒ１はＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基及び５－６員のヘテロアリール基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基及び５－６員のヘテロアリール基はそれぞれ独立して所望により１つ、２つ又は３つのＲａによって置換され、前記５－６員のヘテロアリール基はそれぞれ独立してＯ、Ｓ、Ｎ及びＮＨから選ばれる１つ、２つ又は３つのヘテロ原子又はヘテロ原子団を含み、
    Ｒ２はＲｂから選ばれ、Ｒ３はＮＨ２から選ばれ、Ｒ４はＨから選ばれ、
    又は、Ｒ２はＲｃから選ばれ、Ｒ３とＲ４が接続して所望により１つ、２つ又は３つのＲｅによって置換される環Ａ官能基が形成され、前記環Ａ官能基はＣ６－１４アリール基、５－１４員のヘテロアリール基、５－１２員のヘテロシクロアルケニル基及び４－１４員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ６－１４アリール基、５－１４員のヘテロアリール基、５－１２員のヘテロシクロアルケニル基及び４－１４員のヘテロシクロアルキル基はそれぞれ独立してＯ、Ｓ、Ｎ及びＮＲｄから独立して選ばれる１つ、２つ又は３つのヘテロ原子又はヘテロ原子団を含み、
    Ｒａはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、－ＣＨ３及び
    Figure 2022534316000113
     から選ばれ、
    ＲｂはＨ及びＣ１－６アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基は所望により１つ、２つ又は３つのＲｂｂによって置換され、
    ＲｃはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣ１－３アルキル基から選ばれ、
    ＲｄはＨ及びＣ１－４アルキル基から選ばれ、
    Ｒｂｂは－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル基、シクロペンチル基、フェニル基、ピラゾリル基、ピリジニル基、ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３及び－Ｎ（ＣＨ３）２から選ばれ、
    ＲｅはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３及び－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３から選ばれる、前記式（Ｉ）化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  2. Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ３－５シクロアルキル基、フェニル基及び６員のヘテロアリール基から選ばれ、前記Ｃ１－３アルキル基、Ｃ３－５シクロアルキル基、フェニル基及び６員のヘテロアリール基はそれぞれ独立して所望により１つ、２つ又は３つのＲａによって置換され、前記６員のヘテロアリール基はＮか
    ら選ばれる１つ、２つ又は３つのヘテロ原子を含み、好ましくは、Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル基、フェニル基及びピリジニル基から選ばれ、前記－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル基、フェニル基及びピリジニル基はそれぞれ独立して所望により１つ、２つ又は３つのＲａによって置換され、より好ましくは、Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、シクロプロピル基、フェニル基及びピリジニル基から選ばれ、さらにより好ましくは、Ｒ１はＨから選ばれる、請求項１に記載の化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  3. ＲｂはＨ及びＣ１－４アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－４アルキル基は所望により１つ、２つ又は３つのＲｂｂによって置換され、好ましくは、ＲｂはＨ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ－プロピル基、ｎ－ブチル基及びイソブチル基から選ばれ、より好ましくは、ＲｂはＣ１－３アルキル基から選ばれ、さらにより好ましくは、Ｒｂはイソプロピル基から選ばれる、請求項１に記載の化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  4. ＲｃはＨ、Ｆ及びＣ１－３アルキル基から選ばれ、好ましくは、ＲｃはＨ、メチル基、エチル基及びＦから選ばれ、より好ましくは、ＲｃはＨ及びメチル基から選ばれる、請求項１に記載の化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  5. ＲｄはＨ、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基及びｎ－ブチル基から選ばれ、好ましくは、ＲｄはＨ及びＣ１－３アルキル基から選ばれ、より好ましくは、ＲｄはＨ、メチル基及びイソプロピル基から選ばれる、請求項１に記載の化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  6. 環Ａ官能基は所望により１つ、２つ又は３つのＲｅによって置換されるＣ６－１０アリール基、５－９員のヘテロアリール基、５－７員のヘテロシクロアルケニル基及び４－１０員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ６－１０アリール基、５－９員のヘテロアリール基、５－７員のヘテロシクロアルケニル基及び４－１０員のヘテロシクロアルキル基はそれぞれ独立してＯ、Ｓ、Ｎ及びＮＲｄから独立して選ばれる１つ、２つ又は３つのヘテロ原子又はヘテロ原子団を含み、好ましくは、環Ａ官能基は所望により１つ、２つ又は３つのＲｅによって置換される５－９員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記５－９員のヘテロシクロアルキル基は独立してＯ、Ｓ、Ｎ及びＮＲｄから選ばれる１つ、２つ又は３つのヘテロ原子又はヘテロ原子団を含み、より好ましくは、環Ａ官能基は５－９員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記５－９員のヘテロシクロアルキル基はＮ及びＮＲｄから選ばれる１つのヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む、請求項１に記載の化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  7. 環Ａ官能基は所望により１つ、２つ又は３つのＲｅによって置換されるピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、１－アザビシクロ［２．２．２］オクチル基、１－アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、１－アザビシクロ［３．２．２］ノナニル基及びアゼパニル基から選ばれ、前記環Ａ官能基はＮ、ＮＲｄから選ばれる１つのヘテロ原子又はヘテロ原子団を含み、好ましくは、環Ａ官能基は、
    Figure 2022534316000114
     から選ばれる、請求項６に記載の化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  8. 構造単位
    Figure 2022534316000115
     は、
    Figure 2022534316000116
     から選ばれ、さらに、
    Figure 2022534316000117
     から選ばれる、請求項１に記載の化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  9. 構造単位
    Figure 2022534316000118
     は、
    Figure 2022534316000119
     から選ばれ、さらに、
    Figure 2022534316000120
     から選ばれ、又は、構造単位
    Figure 2022534316000121
     は、から選ばれ、さらに、
    Figure 2022534316000122
     から選ばれ、よりさらに、
    Figure 2022534316000123
     から選ばれる、請求項８に記載の化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  10. 「＊」のつく炭素原子がキラル炭素原子で、（Ｒ）又は（Ｓ）型の単一のエナンチオマーの形態又は１種のエナンチオマーを大量に含有する形態で存在し、
    Ｌは－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－から選ばれ、
    Ｒ１はＨから選ばれ、
    Ｒ２はＲｂから選ばれ、Ｒ３はＮＨ２から選ばれ、Ｒ４はＨから選ばれ、
    又は、Ｒ２はＲｃから選ばれ、Ｒ３とＲ４が接続して環Ａ官能基が形成され、前記環Ａ官能基は４－１４員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記４－１４員のヘテロシクロアルキル基はそれぞれ独立してＮ及びＮＲｄから独立して選ばれる１つ、２つ又は３つのヘテロ原子又はヘテロ原子団を含み、
    ＲｂはＣ１－６アルキル基から選ばれ、
    ＲｃはＨ及びＣ１－３アルキル基から選ばれ、
    ＲｄはＨ及びＣ１－４アルキル基から選ばれる、請求項１に記載の化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  11. Figure 2022534316000124
     なる式（Ｉ－１）化合物及び式（Ｉ－２）化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩から選ばれる化合物であって、
    式中、「＊」のつく炭素原子がキラル炭素原子で、（Ｒ）又は（Ｓ）型の単一のエナンチオマーの形態又は１種のエナンチオマーを大量に含有する形態で存在し、Ｒ１には請求項１の定義が適用され、環Ａ官能基には請求項１の定義が適用され、Ｒｂには請求項１の定義が適用される、請求項１に記載の化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  12. Figure 2022534316000125
     なる化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  13. Figure 2022534316000126
     から選ばれる、請求項１２に記載の化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  14. 治療有効量の請求項１－１３のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
  15. Ｃｄｃ７キナーゼによって媒介される疾患、所望により腫瘍から選ばれる前記Ｃｄｃ７キナーゼによって媒介される疾患、所望により結腸直腸がん、膵臓がんから選ばれる前記
    Ｃｄｃ７キナーゼによって媒介される疾患を治療するための請求項１－１３のいずれか１項に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩又は請求項１４に記載の医薬組成物。
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