CN114127077B - 用作Cdc7抑制剂的四并环类化合物 - Google Patents

用作Cdc7抑制剂的四并环类化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN114127077B
CN114127077B CN202080052521.5A CN202080052521A CN114127077B CN 114127077 B CN114127077 B CN 114127077B CN 202080052521 A CN202080052521 A CN 202080052521A CN 114127077 B CN114127077 B CN 114127077B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
stereoisomer
membered
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202080052521.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN114127077A (zh
Inventor
卢伦
李刚
胡利红
丁照中
陈曙辉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
Original Assignee
Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd filed Critical Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
Publication of CN114127077A publication Critical patent/CN114127077A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN114127077B publication Critical patent/CN114127077B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • C07D491/147—Ortho-condensed systems the condensed system containing one ring with oxygen as ring hetero atom and two rings with nitrogen as ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

一类作为Cdc7抑制剂的四并环类化合物，具体公开了式(I)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐。

Description

用作Cdc7抑制剂的四并环类化合物
本申请主张如下优先权：
CN201910769786.6，申请日2019年08月20日。
发明领域
本发明涉及一类作为Cdc7抑制剂的四并环类化合物，具体公开了式(I)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐。
发明背景
Cdc7是丝氨酸/苏氨酸激酶，其最早于1974年在酿酒酵母中发现。此后科学家们在其他真核生物里也发现了与其同源的蛋白质。不同物种的Cdc7在结构上都存在着一定差异，但它们之间的功能却极其相似，一方面是通过磷酸化DNA复制起始物一个重要元件微染色体维持蛋白(MCM蛋白)，从而激活MCM促进复制起始复合物的形成，另一方面也可作为细胞周期S期检验点的重要调控因子来控制细胞周期的顺利进行。
人类细胞里Cdc7的同源蛋白——huCdc7是20世纪90年代后科学家们才发现的。huCdc7在人类几乎所有的组织细胞中均有表达，但人们发现，在人类多种肿瘤细胞里huCdc7均出现异常高表达，这种异常高表达与肿瘤的异常增殖、转移以及抗化疗药物性之间都显示出很高的相关性，因此huCdc7也就成为了目前肿瘤研究的重要标记和靶点。
huCdc7在人体所有组织内都有表达，huCdc7在细胞核内与ASK(activator of Sphase kinase，又称DBF4)结合并被激活，激活后的huCdc7-ASK复合体可以在ASK上的motif-N作用下结合到染色体上。从研究中我们可以推测huCdc7和ASK结合激活的基本过程是：a.G1前期huCdc7在importin B作用下进入细胞核并结合到染色体上；b.G1后期ASK在核定位信号作用下进入细胞核；c.ASKmotif-N介导下结合到染色体上并通过motif-M和motif-C与huCdc7结合进而激活huCdc7。在细胞核内huCdc7-ASK形成复合体后就开始磷酸化激活结合在染色体上的微染色体维持蛋白质(minichromosome maintenance complex，MCM)家族的多个成员如MCM2、MCM4、MCM6，尤其是对MCM2的磷酸化作用强，而MCM则是细胞周期起始复合物中解旋酶的重要组成部分。
huCdc7活性也受到细胞周期因子对其磷酸化的调控作用。huCdc7的激活不仅需要结合辅助蛋白ASK，而且可能还需要Cdk(cyclin-dependent kinase)等一些细胞因子对其磷酸化的调控作用。Cdk家族的Cdk2-Cyclin E和Cdk2-Cyclin A可以磷酸化huCdc7的Thr-376等位点，而这些位点的磷酸化对激活huCdc7有很重要的作用。由此可见，huCdc7由于受到了ASK和细胞因子的调控，其活性随着细胞周期的变化而变化，huCdc7在促进细胞周期进行的同时又受到细胞周期的严格调控。
细胞周期中出现复制损伤时huCdc7可以大量磷酸化MCM2激活位点以外的多个氨基酸位点，同时huCdc7的辅助亚基ASK则磷酸化MCM2的Ser41位点，这些效应最终促使MCM2从染色体上脱落进而阻止细胞周期通过S期以减少细胞损伤。Montagnoli等更惊喜地发现huCdc7磷酸化的大量氨基酸位点中的Ser108也是DNA损伤反应中重要因子ATR的磷酸化位点。可以推测在DNA复制出现损伤时，huCdc7和ATR可能发挥协同作用对DNA损伤做出反应。由此可以看出当DNA复制出现损伤时，huCdc7对MCM2的Ser108等氨基酸位点以及ASK对MCM2的Ser41磷酸化对出现复制损伤细胞MCM2失活以维持细胞生存起到很重要的作用。细胞周期中当DNA复制出现损伤时，huCdc7不仅可以抑制复制起始来维持细胞生存，其也可以参与到DNA损伤信号通路中来促进细胞周期中止和DNA修复。Kim等发现，在细胞周期S期中DNA复制损伤时huCdc7通过磷酸化作用激活Claspin来进一步磷酸化Chk1的Ser317和Ser345，从而激活ATR/Chk1途径使其对细胞周期中DNA复制损伤做出反应中止有丝***修复DNA维持细胞的生存。而Chk1是DNA复制发生损伤时一个重要的检验点蛋白。在DNA复制发生损伤时Chk1大量表达并被激活可引起Cdc25的Ser216磷酸化来抑制Cdc25活性进而抑制MPF的活性，导致损伤细胞中止细胞周期，而且有活性的Chk1还可以促使一些DNA损伤信号蛋白和DNA修复蛋白在DNA损伤位置聚集以修复DNA损伤维持细胞生存。另有研究表明在细胞周期DNA损伤反应中，Chk1也可以磷酸化ASK多个氨基酸位点。以上研究提示，在DNA损伤检验点反应中huCdc7参与ATR/Chk1信号通路可能是这样的途径：a.细胞周期中DNA复制出现损伤时，单链DNA激活ATR→ATR进一步激活Chk1→Chk1磷酸化ASK多个位点促使与之结合的huCdc7功能发生改变，使其从促进DNA复制起始转变为应对DNA复制损伤。b.huCdc7一方面在ATR协助下磷酸化MCM2激活位点以外的多个位点使其丧失活性阻止DNA复制起始复合物形成，另一方面huCdc7还通过磷酸化Claspin进一步激活ATR/Chk1信号通路对DNA损伤做出反应。可见在DNA复制损伤反应中，huCdc7既是ATR/Chk1通路的效应因子，同时也是ATR/Chk1信号通路的放大因子。
huCdc7在正常细胞周期中表达水平是不变的，并且受到细胞周期中一些因子和辅助蛋白调控，因此处于一种动态平衡状态。在肿瘤细胞里由于细胞周期发生紊乱，huCdc7是处于异常表达和过度激活状态。Hess等研究表明，由于huCdc7在多种肿瘤细胞里过表达，过表达的huCdc7可促进肿瘤细胞的重要标记MCM2的过度活化，因而促进了肿瘤细胞的异常增殖。同时，他们还发现huCdc7在所有转移肿瘤细胞里也都显示出高表达，这也提示huCdc7的异常高表达与肿瘤细胞的转移可能有密切的联系。Nambiar等最近发现在多个皮肤黑色素瘤细胞系里huCdc7辅助蛋白ASK也是呈高表达状态，这也进一步增强huCdc7在肿瘤细胞里的活性。此外，huCdc7的异常高表达和激活对肿瘤细胞化疗药物抗性也起到很关键的作用，Tenca等用化疗药物Hu和etoposide处理肿瘤细胞后发现huCdc7大量表达并具有很高的活性，研究指出huCdc7是通过磷酸化MCM2和MCM4的多个氨基酸位点来抑制二者活性从而减少肿瘤细胞受到的损伤。具体表现为：a.MCM2多个位点如Ser41、Ser108等位点磷酸化能进一步抑制起始复合物的装配；b.MCM4多位点磷酸化能促使Cdc45在染色体上不能准确定位，最终使DNA复制起始中断。同时，Tenca等还发现huCdc7还可能通过调节染色质装配因子1和组蛋白在复制叉处的沉淀来延缓复制叉延伸，降低肿瘤细胞受到损害维持肿瘤细胞存活。另有研究证实huCdc7也可以通过磷酸化Claspin来进一步激活ATR/Chk1通路中止有丝***、修复受损的DNA来保护肿瘤细胞。抑制huCdc7促进肿瘤细胞凋亡由于huCdc7对肿瘤细胞的增殖、转移以及抗药性起到很重要的促进作用。为了抑制肿瘤细胞增殖、转移的持续发展，Montagnoli等将siRNA干扰技术引入肿瘤细胞来抑制huCdc7的高表达，实验结果显示，MCM2激活位点的磷酸化水平大大下降，肿瘤细胞的DNA复制起始受到抑制，肿瘤细胞生长减缓。同时，在p53缺陷的肿瘤细胞里huCdc7被siRNA抑制后，他们用化疗药物Hu处理肿瘤细胞发现，DNA复制损伤检验点ATR/Chk1途径重要下游因子Chk1的Ser345位点磷酸化水平大大降低，导致肿瘤细胞不能正常地对DNA损伤做出反应，使原本在S期应分散的DNA聚集到一起，从而引起肿瘤细胞DNA复制在S期的紊乱促使肿瘤细胞经过非p53途径而凋亡。Im等进一步研究发现，在p53缺陷的肿瘤细胞里huCdc7被siRNA特异抑制后DNA复制损伤检验点不能应答，ATR可以通过激活p38MAPK促使肿瘤细胞发生凋亡。而当huCdc7被下调后处于细胞周期中的正常细胞出现DNA复制损伤，此时具有正常功能的p53可以被激活并进一步上调和激活p21来阻止细胞周期的进行并能修复损伤细胞以维持细胞的正常生存。另Kim等则发现，huCdc7被siRNA抑制后，MCM4的N端磷酸化水平下降使Cdc45不能定位到染色体上致使复制起始复合物无法形成，这也在一定程度上抑制了肿瘤的增殖。因此只要能有效地抑制肿瘤细胞里huCdc7活性就可以有效抑制肿瘤细胞生长并可促进肿瘤细胞的凋亡，且对正常细胞无损害。
TAK-931作为Cdc7抑制剂，具有Cdc7(CDC7/DBF4 IC50 2.59nM)抑制活性高，对Cdc7高表达的细胞系colo205细胞(COLO205 IC50 85.51nM)抗增殖活性，在25个PDX模型中表现出优秀的抑制肿瘤活性，目前已经处在临床二期。但是由于其体内清除率高，半衰期短，因此研制新一代代谢稳定的Cdc7抑制剂，在临床上有需求。
发明内容
本发明提供式(I)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，
其中，
带“*”碳原子可为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在；
X选自O、NH、NCH3；
L选自-CH2-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-S-CH2-、-CH2-NH-CH2-、-NH-CH2-CH2-、-S-CH2-CH2-和-O-CH2-CH2-；
R1选自H、卤素、CN、C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基和5-6元杂芳基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基和5-6元杂芳基分别独立地任选被1、2或3个Ra取代，所述5-6元杂芳基包含1、2或3个分别独立地选自O、S、N和NH的杂原子或杂原子团；
R2选自Rb，R3选自NH2，R4选自H；
或者，R2选自Rc，R3和R4连接形成一个任选被1、2或3个Re取代的环A，所述环A选自C6-14芳基、5-14元杂芳基、5-12元杂环烯基和4-14元杂环烷基，所述C6-14芳基、5-14元杂芳基、5-12元杂环烯基和4-14元杂环烷基分别独立地包含1、2或3个独立地选自O、S、N和NRd的杂原子或杂原子团；
Ra分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、CH3、
Rb选自H和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被1、2或3个R取代；
Rc选自H、F、Cl、Br、I和C1-3烷基；
Rd选自H和C1-4烷基；
R选自-OCH3、-OCH2CH3、-O-CH(CH3)2、环丙基、环戊基、苯基、吡唑基、吡啶基、NH2、-NHCH3和-N(CH3)2；
Re选自F、Cl、Br、I、OH、CN、COOH、NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、CH3、CH2CH3、CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-O-CH(CH3)2、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)CH3和-C(＝O)CH2CH3。
本发明的一些方案中，上述R1选自H、F、Cl、Br、I、CN、CH3、CH2CH3、环丙基、苯基和吡啶基，所述CH3、CH2CH3、环丙基、苯基和吡啶基分别独立地任选被1、2或3个Ra取代，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R1选自H、F、Cl、Br、I、CN、CH3、CH2CH3、CF3、环丙基、苯基和吡啶基，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R1选自H，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述Rb选自H、甲基、乙基、异丙基、丙基、丁基和异丁基，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述Rc选自H、甲基、乙基和F，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述Rd选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基和正丁基，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环A选自5-9元杂环烷基，所述5-9元杂环烷基包含1个选自N和NRd的杂原子或杂原子团，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环A选自其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元选自/> 其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元选自/> 其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元选自/>其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述L选自-CH2-CH2-CH2-，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物选自
其中，带“*”碳原子可为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在；
R1、环A如本发明所定义。
本发明还有一些方案由上述变量任意组合而来。
本发明还提供下式化合物、其异构体或药学上可接受的盐
本发明的一些方案中，上述化合物、其异构体或药学上可接受的盐，选自
本发明还提供一种药物组合物，其含有治疗有效量的上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
本发明还提供上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐或上述药物组合物在制备***药物中的应用。
在本发明的一些方案中，上述***药物是指治疗结直肠癌、胰腺癌的药物。
技术效果
本发明化合物作为Cdc7抑制剂，在***中具有较大的应用前景，在癌症治疗中显示出了独特的抑制肿瘤的作用，并且对正常细胞无毒副作用。因此，对Cdc7激酶及其抑制剂的进一步深入研究有望为临床***开辟新的途径。本发明化合物有望成为一类比同类产品治疗效果好，毒副作用低的新药。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。
除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
除非另有说明，“(+)”表示右旋，“(-)”表示左旋，“(±)”表示外消旋。
除非另有说明，用楔形实线键和楔形虚线键/>表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键/>和直形虚线键/>表示立体中心的相对构型，用波浪线/>表示楔形实线键/>或楔形虚线键/>或用波浪线/>表示直形实线键/>或直形虚线键/>
除非另有说明，术语“富含一种异构体”、“异构体富集”、“富含一种对映体”或者“对映体富集”指其中一种异构体或对映体的含量小于100％，并且，该异构体或对映体的含量大于等于60％，或者大于等于70％，或者大于等于80％，或者大于等于90％，或者大于等于95％，或者大于等于96％，或者大于等于97％，或者大于等于98％，或者大于等于99％，或者大于等于99.5％，或者大于等于99.6％，或者大于等于99.7％，或者大于等于99.8％，或者大于等于99.9％。
除非另有说明，术语“异构体过量”或“对映体过量”指两种异构体或两种对映体相对百分数之间的差值。例如，其中一种异构体或对映体的含量为90％，另一种异构体或对映体的含量为10％，则异构体或对映体过量(ee值)为80％。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR)0-，表示该连接基团为单键。
当一个取代基数量为0时，表示该取代基是不存在的，比如-A-(R)0表示该结构实际上是-A。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基的键可以交叉连接到一个环上的两一个以上原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合，例如，结构单元表示其取代基R可在环己基或者环己二烯上的任意一个位置发生取代。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。
当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，中连接基团L为-M-W-，此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和环B构成/>也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和环B构成/>所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，当某一基团具有一个或多个可连接位点时，该基团的任意一个或多个位点可以通过化学键与其他基团相连。当该化学键的连接方式是不定位的，且可连接位点存在H原子时，则连接化学键时，该位点的H原子的个数会随所连接化学键的个数而对应减少变成相应价数的基团。所述位点与其他基团连接的化学键可以用直形实线键直形虚线键/>或波浪线/>表示。例如-OCH3中的直形实线键表示通过该基团中的氧原子与其他基团相连；/>中的直形虚线键表示通过该基团中的氮原子的两端与其他基团相连；/>中的波浪线表示通过该苯基基团中的1和2位碳原子与其他基团相连；表示该哌啶基上的任意可连接位点可以通过1个化学键与其他基团相连，至少包括这4种连接方式，即使-N-上画出了H原子，但是仍包括/>这种连接方式的基团，只是在连接1个化学键时，该位点的的H会对应减少1个变成相应的一价哌啶基。
除非另有规定，环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5-7元环”是指环绕排列5-7个原子的“环”。
除非另有规定，术语“C1-6烷基”用于表示直链或支链的由1至6个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-6烷基包括C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C6和C5烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-6烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)、丁基(包括n-丁基，异丁基，s-丁基和t-丁基)、戊基(包括n-戊基，异戊基和新戊基)、己基等。
除非另有规定，术语“C1-4烷基”用于表示直链或支链的由1至4个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-4烷基包括C1-2、C1-3和C2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-4烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)、丁基(包括n-丁基，异丁基，s-丁基和t-丁基)等。
除非另有规定，术语“C1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-3烷基包括C1-2和C2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-3烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)等。
除非另有规定，术语“卤代素”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。
除非另有规定，“C3-6环烷基”表示由3至6个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其为单环和双环体系，其中碳原子可任选被氧化(即C＝O)。所述C3-6环烷基包括C3-5、C4-5和C5-6环烷基等；其可以是一价、二价或者多价。C3-6环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、等。
除非另有规定，术语“4-14元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由4至14个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，碳、氮和硫杂原子可任选被氧化(即C＝O、NO和S(O)p，p是1或2)。所述其包括单环、双环和三环体系，其中双环和三环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“4-14元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述4-14元杂环烷基包括4-12元、5-10元、5-9元、3-10元、3-8元、3-6元、3-5元、4-6元、5-6元、4元、5元和6元杂环烷基等。4-14元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1，2-噁嗪基、1，2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基、高哌啶基、二氧杂环庚烷基、等。
除非另有规定，术语“5-9元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由5至9个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，碳、氮和硫杂原子可任选被氧化(即C＝O、NO和S(O)p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“5-9元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述5-9元杂环烷基包括9元、8元、7元、6元和5元杂环烷基等。5-9元杂环烷基的实例包括但不限于吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1，2-噁嗪基、1，2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基、高哌啶基、二氧杂环庚烷基、等。
除非另有规定，术语“5-12元杂环烯基”本身或者与其他术语联合分别表示包含至少一个碳-碳双键的由5至12个环原子组成的部分不饱和的环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，碳、氮和硫杂原子可任选被氧化(即C＝O、NO和S(O)p，p是1或2)。其包括单环、双环和三环体系，其中双环和三环体系包括螺环、并环和桥环，此体系的任意环都是非芳香性的。此外，就该“5-12元杂环烯基”而言，杂原子可以占据杂环烯基与分子其余部分的连接位置。所述5-12元杂环烯基包括5-10元、5-8元、5-6元、4-5元、4元、5元和6元杂环烯基等。5-12元杂环烯基的实例包括但不限于
除非另有规定，本发明术语“C6-14芳环”和“C6-14芳基”可以互换使用，术语“C6-14芳环”或“C6-14芳基”表示由6至14个碳原子组成的具有共轭π电子体系的环状碳氢基团，它可以是单环、稠合双环或稠合三环体系，其中各个环均为芳香性的。其可以是一价、二价或者多价，C6-14芳基包括C6-10、C6-9、C6-8、C12、C14、C10和C6芳基等。C6-14芳基的实例包括但不限于苯基、萘基(包括1-萘基和2-萘基等)、蒽基。
除非另有规定，本发明术语“5-14元杂芳环”和“5-14元杂芳基”可以互换使用，术语“5-14元杂芳基”表示由5至14个环原子组成的具有共轭π电子体系的环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，碳、氮和硫杂原子可任选被氧化(即C＝O、NO和S(O)p，p是1或2))。其可以是单环、稠合双环或稠合三环体系，其中各个环均为芳香性的。5-14元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述5-14元杂芳基包括5-12元、5-10元、5-8元、5-7元、5-6元、5元和6元杂芳基等。所述5-12元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、***基(1H-1，2，3-***基、2H-1，2，3-***基、1H-1，2，4-***基和4H-1，2，4-***基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基、嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)、苯并噻唑基(包括5-苯并噻唑基等)、嘌呤基、苯并咪唑基(包括2-苯并咪唑基等)、苯并噁唑基、吲哚基(包括5-吲哚基等)、异喹啉基(包括1-异喹啉基和5-异喹啉基等)、喹喔啉基(包括2-喹喔啉基和5-喹喔啉基等)、喹啉基(包括3-喹啉基和6-喹啉基等)或苯并异喹啉基。
除非另有规定，本发明术语“5-6元杂芳环”和“5-6元杂芳基”可以互换使用，术语“5-6元杂芳基”表示由5至6个环原子组成的具有共轭π电子体系的单环基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子。其中氮原子任选地被季铵化，碳、氮和硫杂原子可任选被氧化(即C＝O、NO和S(O)p，p是1或2)。5-6元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述5-6元杂芳基包括5元和6元杂芳基。所述5-6元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、***基(1H-1，2，3-***基、2H-1，2，3-***基、1H-1，2，4-***基和4H-1，2，4-***基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基或嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。
本发明采用下述缩略词：aq代表水；HATU代表O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐；EDC代表N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐；m-CPBA代表3-氯过氧苯甲酸；eq代表当量、等量；CDI代表羰基二咪唑；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DIAD代表偶氮二羧酸二异丙酯；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲亚砜；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；Cbz代表苄氧羰基，是一种胺保护基团；BOC代表叔丁氧羰基是一种胺保护基团；HOAc代表乙酸；NaCNBH3代表氰基硼氢化钠；r.t.代表室温；O/N代表过夜；THF代表四氢呋喃；Boc2O代表二-叔丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；DIPEA代表二异丙基乙基胺；SOCl2代表氯化亚砜；CS2代表二硫化碳；TsOH代表对甲苯磺酸；NFSI代表N-氟-N-(苯磺酰基)苯磺酰胺；NCS代表1-氯吡咯烷-2，5-二酮；n-Bu4NF代表氟化四丁基铵；iPrOH代表2-丙醇；mp代表熔点；LDA代表二异丙基胺基锂。
化合物依据本领域常规命名原则或者使用软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
实施例1：化合物1-1和1-2
化合物1B的制备：
化合物1A(20克，158.54毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(53.82克，451.66毫摩尔)中，100℃下搅拌反应3小时。减压浓缩至干，不经纯化得到化合物1B，直接用于下步反应。LCMS(ESI)m/z：182(M+1).
化合物1C的制备：
0℃下，将水合肼(6.96克，139.05毫摩尔)加入到1B(28克，154.5毫摩尔)的甲醇(80毫升)溶液中，随后加热至90℃搅拌反应2小时。减压浓缩至干，用150毫升(乙酸乙酯/石油醚＝1/9，V/V)的混合溶液搅拌10分钟，然后过滤，收集固体得到化合物1C。LCMS(ESI)m/z：151(M+1).
化合物1D制备：
化合物1C(3.0克，19.98毫摩尔)，3，4-二氢-2氢-吡喃(2.52克，29.96毫摩尔)和三氟乙酸(228毫克，2.0微摩尔)在四氢呋喃(50毫升)中50℃搅拌反应5小时。冷却至室温，加入20毫升水，乙酸乙酯(50毫升)萃取两次，饱和食盐水10毫升洗涤2次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残物过硅胶柱(1000目硅胶，石油醚/乙酸乙酯100/1至3/1)纯化得化合物1D。LCMS(ESI)m/z：235(M+1).1H NMR(氘代甲醇，400MHz)δppm 8.21(s，1H)，5.33-5.42(m，1H)，4.02-4.11(m，1H)，3.70-3.77(m，1H)，2.95-3.02(m，2H)，2.68-2.74(m，2H)，1.94-2.05(m，6H)，1.57-1.82(m，4H)
化合物1E制备：
20℃氮气保护下，往化合物1D(3.5克，14.94毫摩尔)的四氢呋喃(50毫升)溶液中加入氢化钠(1.19克，29.88毫摩尔，60％)，反应液在20℃下搅拌反应0.5小时，随后加入甲酸乙酯(1.66克，22.41毫摩尔)，继续反应2小时。加入20毫升饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯(80毫升)萃取两次，饱和食盐水30毫升洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得化合物1E。LCMS(ESI)m/z：263(M+1).
化合物1F制备：
25℃下，往化合物1E(3.9克，14.87毫摩尔)的乙醇(15毫升)溶液中加入盐酸羟胺(1.08克，14.87毫摩尔)，反应液在90℃下搅拌反应2小时，过滤，得化合物1F。LCMS(ESI)m/z：176(M+1).1H NMR(氘代甲醇，400MHz)δppm 8.39-8.47(m，1H)，8.25-8.32(m，1H)，3.12-3.23(m，2H)，2.85-2.94(m，2H)，2.06-2.17(m，2H)
化合物1G制备：
20℃氮气保护下，往化合物1F(2.5克，14.27毫摩尔)的乙醇(20毫升)溶液中加入甲醇钠(1.54克，28.54毫摩尔)，反应液在75℃下搅拌反应2小时。冷却至室温，加入5毫升饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯(20毫升)萃取两次，饱和食盐水10毫升洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得化合物1G。LCMS(ESI)m/z：176(M+1).
化合物1H制备：
化合物1G(1.7克，9.7毫摩尔)，3，4-二氢-2氢-吡喃(1.06克，12.62毫摩尔)和三氟乙酸(111毫克，970，39微摩尔)在四氢呋喃(50毫升)中60℃搅拌反应3小时。冷却至室温，旋干，残物硅胶柱(1000目硅胶，石油醚/乙酸乙酯10/1至1/1)过柱纯化得化合物1H。LCMS(ESI)m/z：260(M+1).
化合物1J制备：
化合物1H(0.5克，1.93毫摩尔)，化合物1I(399毫克，2.89毫摩尔)和碳酸钾(799毫克，5.78毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)中100℃搅拌反应3小时。冷却至室温，旋干，残物硅胶柱(1000目硅胶，石油醚/乙酸乙酯10/1至1/1)过柱纯化得化合物1J。LCMS(ESI)m/z：317(M+1).
化合物1K制备
20℃下将钠(29毫克，1.25毫摩尔)加入到乙醇(9毫升)中，待钠块完全消失，将化合物1J(0.2克，623.47微摩尔)，随后回流反应5小时。减压浓缩至干，残物用反相快速过柱机(Agela Technologies，C18，20-35μm，0.1％甲酸水溶液/乙腈)纯化得化合物1K。LCMS(ESI)m/z：317(M+1).1H NMR(氘代甲醇，400MHz)δppm 7.97(s，1H)，5.27-5.16(m，1H)，3.96-3.89(m，1H)，3.66-3.58(m，1H)，2.89-2.82(m，2H)，2.56-2.49(m，2H)，2.06-1.92(m，4H)，1.72-1.44(m，4H)
化合物1M制备：
20℃氮气保护下，往化合物1K(181毫克，1.04毫摩尔)和化合物1L(110毫克，347.71微摩尔)的二氯甲烷(10毫升)溶液中加入二异丙基乙基胺(180毫克，1.39毫摩尔)。反应液在20℃下搅拌反应5小时。将反应液浓缩至干得化合物1M粗品，直接用于下一步反应。LCMS(ESI)m/z：454(M+1).
化合物1N制备：
20℃下，将化合物1M(150.7毫克，347.71微摩尔)溶于甲醇(10毫升)和水(10毫升)的混合溶剂中，然后加入氢氧化钠(139.09毫克，3.48毫摩尔)，随后升温至70℃，搅拌反应30分钟。将甲醇蒸出，加入水(10毫升)，让后用乙酸乙酯(50毫升)萃取两次，饱和食盐水(10毫升)洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得化合物1N粗品直接用于下一步反应。LCMS(ESI)m/z：436(M+1).
实施例1-1和1-2的制备：
25℃下，往化合物1N(0.075克，172.21微摩尔)的二氯甲烷(3毫升)溶液中滴加三氟乙酸(2毫升，27.01毫摩尔)，随后在室温下搅拌反应1小时。浓缩反应液，残物用反相快速过柱机(安捷伦，C18反相柱，20-35μm，0.1％甲酸水溶液/乙腈)纯化，随后SFC(大赛璐CHIRALCEL OJ-H(250mm*30mm，5um)；流动相：二氧化碳为A相，含0.1％氨水的甲醇为B相；洗脱梯度：B相30％-30％，3.95min)分离，分离后得两组分，两组分分别用高效液相制备色谱(柱子：Phenomenex Synergi C18 150*25*10μm；流动相：0.05％稀盐酸为A相，乙腈为B相；洗脱梯度：B相11％-31％，11min)再次纯化得到化合物1-1和化合物1-2。
用以下SFC分析方法测定，化合物1-1保留时间为：2.089min，化合物1-2保留时间为：1.919min.
SFC分析方法：
柱子：Chiralcel OD-3 50×4.6mm I.D.，3um；流动相：二氧化碳为A相，含0.05％二乙胺的乙醇为B相；梯度洗脱：B相含量从5％到40％；流速：3毫升/分钟；波长：220纳米；柱温：35℃；回压：100Bar。
化合物1-1：LCMS(ESI)m/z：352(M+1).1H NMR(400MHz，氘代甲醇)δppm 8.50-7.90(m，1H)，4.06-3.95(m，1H)，3.43(br s，4H)，3.18-3.09(m，1H)，3.04-2.86(m，2H)，2.58-2.47(m，1H)，2.38-2.28(m，1H)，2.20-1.80(m，8H)
化合物1-2：LCMS(ESI)m/z：352(M+1).1H NMR(400MHz，氘代甲醇)δppm 8.53-8.00(m，1H)，4.21-3.78(m，1H)，3.72-3.37(m，3H)，3.18-2.77(m，4H)，2.61-2.41(m，1H)，2.35-2.23(m，1H)，2.17-1.85(m，8H)
实施例2：化合物2-1和2-2
化合物2B的制备：
20℃氮气保护下，往化合物1K(500毫克，1.57毫摩尔)和化合物2A(1.07克，4.0毫摩尔)的二氯甲烷(10毫升)溶液中加入二异丙基乙基胺(608毫克，4.71毫摩尔)。反应液在20℃下搅拌反应5小时。将反应液浓缩至干，残物用反相快速过柱机(安捷伦，C18反相柱，20-35μm，0.1％甲酸水溶液/乙腈)得化合物2B。LCMS(ESI)m/z：530(M+1).
化合物2C的制备：
室温下，往化合物2B(0.4克，755.31微摩尔)中滴加35％的氢溴酸乙酸溶液(5毫升)，随后在20℃下搅拌反应1小时。浓缩反应液得到化合物2C粗品直接用于下一步反应。LCMS(ESI)m/z：330(M+1).
化合物2-1的制备：
室温下，将化合物2C(238毫克，722.63微摩尔)溶于甲醇(10毫升)中，然后加入氢氧化钠(289毫克，7.23毫摩尔)，随后升温至70℃，搅拌反应30分钟。将甲醇蒸出，残物用高效液相制备色谱(柱子：Phenomenex Synergi C18 150*25*10μm；流动相：0.05％稀盐酸为A相，乙腈为B相；洗脱梯度：B相6％-26％，9min)得化合物2-1。LCMS(ESI)m/z：312(M+1).1HNMR(400MHz，氘代甲醇)δppm 8.24-8.17(m，1H)，4.82-4.75(m，1H)，3.71-3.61(m，1H)，3.55-3.46(m，1H)，3.20-3.13(m，2H)，3.11-3.03(m，2H)，2.70-2.55(m，1H)，2.24-2.17(m，2H)，2.17-2.17(m，1H)，2.17-2.10(m，2H)
化合物2E的制备：
20℃氮气保护下，往化合物1K(300毫克，941.05微摩尔)和化合物2D(0.504克，1.88毫摩尔)的二氯甲烷(10毫升)溶液中加入二异丙基乙基胺(365毫克，2.82毫摩尔)。反应液在20℃下搅拌反应5小时。将反应液浓缩至干得化合物2E粗品。LCMS(ESI)m/z：548(M+1).
化合物2F的制备：
室温下，往化合物2E(0.5克，913.07微摩尔)中滴加30％的氢溴酸乙酸溶液(5毫升)，随后在20℃下搅拌反应1小时。浓缩反应液得到化合物2F粗品直接用于下一步反应。LCMS(ESI)m/z：330(M+1).
化合物2-2的制备：
如实施例化合物2-1描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：312(M+1).1H NMR(400MHz，氘代甲醇)δppm 8.25-8.15(m，1H)，4.83-4.75(m，1H)，3.71-3.61(m，1H)，3.54-3.46(m，1H)，3.21-3.13(m，2H)，3.11-3.03(m，2H)，2.69-2.57(m，1H)，2.24-2.12(m，5H)
用以下SFC分析方法测定，化合物1-1保留时间为：0.991min，化合物1-2保留时间为：1.298min.
SFC分析方法：
柱子：Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.，3um；流动相：二氧化碳为A相，含0.05％二乙胺的乙醇为B相；梯度洗脱：B相含量40％等度；流速：3毫升/分钟；波长：220纳米；柱温：35℃；回压：100Bar。
实施例3：化合物3-1和3-2
化合物3-1的制备：
20℃下，化合物2-1(50.00毫克，160.14微摩尔)，37％甲醛水溶液(22微升，800.69微摩尔)和氰基硼氢化钠(30毫克，480.41微摩尔)在甲醇(5毫升)溶液中搅拌反应1小时，浓缩反应液，残物用制备高效液相色谱(柱子：Phenomenex Synergi C18 150*25*10μm；流动相：0.05％盐酸水溶液为A相乙腈为B相；洗脱梯度：乙腈6％-26％，时间：12min)纯化得化合物3-1。LCMS(ESI)m/z：326(M+1).1H NMR(400MHz，氘代甲醇)δppm 8.30-8.19(m，1H)，4.68-4.57(m，1H)，4.03-3.90(m，1H)，3.51-3.36(m，1H)，3.22-3.15(m，2H)，3.13(s，3H)，3.11-3.05(m，2H)，2.85-2.73(m，1H)，2.40-2.27(m，1H)，2.26-2.12(m，4H)
化合物3-2的制备：
如化合物3-1描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：326(M+1).1H NMR(400MHz，氘代甲醇)δppm8.30(s，1H)，4.67-4.56(m，1H)，4.03-3.90(m，1H)，3.46-3.39(m，1H)，3.23-3.17(m，2H)，3.12(s，3H)，3.12-3.07(m，2H)，2.87-2.73(m，1H)，2.43-2.28(m，1H)，2.27-2.14(m，4H)
用以下SFC分析方法测定，化合物1-1保留时间为：1.190min，化合物1-2保留时间为：1.116min.
SFC分析方法：
柱子：Chiralcel OJ-3 50×4.6mm I.D.，3μm；流动相：二氧化碳为A相，含0.05％二乙胺的甲醇为B相；梯度洗脱：B相含量从5％到40％；流速：3毫升/分钟；波长：220纳米；柱温：35℃；回压：100Bar。
实施例4：化合物4
化合物4B的制备：
20℃氮气保护下往化合物4A(0.375克，2.62毫摩尔)和二异丙胺(1.02克，7.86毫摩尔)的二氯甲烷(5毫升)溶液中加入1，1-羰基二咪唑(0.425克，2.62毫摩尔)。减压浓缩至干，得化合物4B.
化合物4C的制备：
20℃下往化合物1K(300毫克，869.83微摩尔)和化合物4B(500毫克，2590微摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)溶液中加入二异丙基乙基胺(450毫克，3480微摩尔)，随后在100℃下搅拌反应12小时，120℃下搅拌反应36小时。浓缩至干，得到化合物4C粗品。LCMS(ESI)m/z：424.(M+1).
化合物4的制备：
室温下，往化合物4C(0.357克，842.96微摩尔)的二氯甲烷(3毫升)溶液中滴加三氟乙酸(2毫升，27.01毫摩尔)，随后在20℃下搅拌反应2小时。浓缩反应液，残物用高效液相制备色谱(柱子：Phenomenex Synergi C18 150*25*10μm；流动相：0.05％稀盐酸为A相，乙腈为B相]；洗脱梯度：乙腈0％-25％，时间10min)纯化得到化合物4。LCMS(ESI)m/z：340(M+1)。1H NMR(400MHz，氘代甲醇)δppm 8.05-8.01(m，1H)，4.23-4.16(m，1H)，3.74-3.66(m，1H)，3.16-3.11(m，2H)，3.07-3.03(m，2H)，2.93(s，3H)，2.37-2.29(m，1H)，2.18-2.09(m，2H)，2.06(m，5H)，1.81-1.71(m，1H)
实验例1：检测化合物对Cdc7/DBF4酶活性的抑制效应
实验材料：
Cdc7/DBF4激酶检测试剂盒购自Promega。
Nivo多标记分析仪(PerkinElmer)。
实验方法：
使用试剂盒里的激酶缓冲液稀释酶，底物，三磷酸腺苷和抑制剂。
将待测化合物用排枪进行5倍稀释至第8个浓度，即从10μM稀释至0.13nM，DMSO浓度为5％，设置双复孔实验。向微孔板中加入1μL抑制剂各浓度梯度，2μLCDC7/DBF4酶(6.25ng)，2μL底物和ATP的混合物(10μM三磷酸腺苷，0.2μg/μLl底物)，此时化合物终浓度梯度为2μM稀释至0.025nM。反应体系置于25℃反应60分钟。反应结束后，每孔加入5μLADP-Glo试剂，25℃继续反应40分钟，结束反应后每孔加入10uL的激酶检测试剂，25℃反应30分钟后采用多标记分析仪读数化学发光，积分时间0.5秒。
数据分析：
利用方程式(Sample-Min)/(Max-Min)＊100％将原始数据换算成抑制率，IC50的值即可通过四参数进行曲线拟合得出(GraphPadPrism中log(inhibitor)vs.response--Variableslope模式得出)。表1提供了本发明化合物对Cdc7/DBF4酶学抑制活性。
实验结果：见表1。
表1本发明化合物对Cdc7/DBF4酶学抑制活性
化合物编号 Cdc7/DBF4 IC50(nmol) 化合物编号 Cdc7/DBF4IC50(nmol)
化合物1-1 1.49 化合物2-2 1.41
化合物1-2 2.8 化合物3-1 0.6
化合物2-1 0.95 化合物3-2 1.97
结论：本发明化合物对Cdc7/DBF4有较强的抑制活性。
实验例2：检测化合物对Colo205细胞活性的抑制效应
实验材料：
1640培养基，胎牛血清，盘尼西林/链霉素抗生素购自维森特。
CellTiter-Glo(细胞活率化学发光检测试剂)试剂购自Promega。
COLO205细胞系购自武汉普诺赛(Procell)生命科技有限公司。
Nivo多标记分析仪(PerkinElmer)。
实验方法：
将COLO205细胞种于白色96孔板中，80μL细胞悬液每孔，其中包含3000个COLO205细胞。细胞板置于二氧化碳培养箱中过夜培养。
将待测化合物用排枪进行3倍稀释至第8个浓度，即从2mM稀释至920nM，设置双复孔实验。向中间板中加入78μL培养基，再按照对应位置，转移2μL每孔的梯度稀释化合物至中间板，混匀后转移20μL每孔到细胞板中。转移到细胞板中的化合物浓度范围是10μM至4.57nM。细胞板置于二氧化碳培养箱中培养3天。另准备一块细胞板，在加药当天读取信号值作为最大值(下面方程式中Max值)参与数据分析。向此细胞板每孔加入25μL细胞活率化学发光检测试剂，室温孵育10分钟使发光信号稳定。采用多标记分析仪读数。
向细胞板中加入每孔25μL的细胞活率化学发光检测试剂，室温孵育10分钟使发光信号稳定。采用多标记分析仪读数。
数据分析：
利用方程式(Sample-Min)/(Max-Min)＊100％将原始数据换算成抑制率，IC50的值即可通过四参数进行曲线拟合得出(GraphPadPrism中″log(inhibitor)vs.response--Variableslope″模式得出)。表2提供了本发明化合物对COLO205细胞增殖的抑制活性。
实验结果：见表2。
表2本发明化合物对COLO205细胞增殖的抑制活性
化合物编号 Colo205 IC50(nmol)
化合物1-2 51.72
结论：本发明化合物对COLO205细胞的显示出良好的抑制活性。

Claims (18)

1.式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中，
带“*”碳原子可为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在；
X选自O、NH、NCH3；
L选自-CH2-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-S-CH2-、-CH2-NH-CH2-、-NH-CH2-CH2-、-S-CH2-CH2-和
-O-CH2-CH2-；
R1选自H、卤素、CN、C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基和5-6元杂芳基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基和5-6元杂芳基分别独立地任选被1、2或3个Ra取代，所述5-6元杂芳基包含1、2或3个分别独立地选自O、S、N和NH的杂原子或杂原子团；
R2选自Rb，R3选自NH2，R4选自H；
或者，R2选自Rc，R3和R4连接形成一个任选被1、2或3个Re取代的环A，所述环A选自C6-14芳基、5-14元杂芳基、5-12元杂环烯基和4-14元杂环烷基，所述5-14元杂芳基、5-12元杂环烯基和4-14元杂环烷基分别独立地包含1、2或3个独立地选自O、S、N和NRd的杂原子或杂原子团；
Ra分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、CH3、
Rb选自H和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被1、2或3个R取代；
Rc选自H、F、Cl、Br、I和C1-3烷基；
Rd选自H和C1-4烷基；
R选自-OCH3、-OCH2CH3、-O-CH(CH3)2、环丙基、环戊基、苯基、吡唑基、吡啶基、NH2、-NHCH3和-N(CH3)2；Re选自F、Cl、Br、I、OH、CN、COOH、NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、CH3、CH2CH3、CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-O-CH(CH3)2、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)CH3和-C(＝O)CH2CH3。
2.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，R1选自H、F、Cl、Br、I、CN、CH3、CH2CH3、环丙基、苯基和吡啶基，所述CH3、CH2CH3、环丙基、苯基和吡啶基分别独立地任选被1、2或3个Ra取代。
3.根据权利要求2所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，R1选自H、F、Cl、Br、I、CN、CH3、CH2CH3、CF3、环丙基、苯基和吡啶基。
4.根据权利要求3所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，R1选自H。
5.根据权利要求1-4任意一项所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其中，Rb选自H、甲基、乙基、异丙基、丙基、丁基和异丁基。
6.根据权利要求1-4任意一项所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其中，Rc选自H、甲基、乙基和F。
7.根据权利要求1-4任意一项所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其中，Rd选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基和正丁基。
8.根据权利要求1-4任意一项所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，环A选自5-9元杂环烷基，所述5-9元杂环烷基包含1个选自N和NRd的杂原子或杂原子团。
9.根据权利要求8所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，环A选自
10.根据权利要求9所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，结构单元选自/>
11.根据权利要求10所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，结构单元选自/>
12.根据权利要求1-4任意一项所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，结构单元选自/>
13.根据权利要求1-4任意一项所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其中，L选自-CH2-CH2-CH2-。
14.根据权利要求1-4和9任意一项所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其中，化合物选自
其中，带“*”碳原子可为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在；R1如权利要求1-4任意一项所定义；环A如权利要求1、9任意一项所定义。
15.下式化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐
16.根据权利要求15所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，选自
17.一种药物组合物，其含有治疗有效量的根据权利要求1-16任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
18.根据权利要求1-16任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求17所述的药物组合物在制备***药物中的应用。
CN202080052521.5A 2019-08-20 2020-08-20 用作Cdc7抑制剂的四并环类化合物 Active CN114127077B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910769786 2019-08-20
CN2019107697866 2019-08-20
PCT/CN2020/110305 WO2021032170A1 (zh) 2019-08-20 2020-08-20 用作Cdc7抑制剂的四并环类化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN114127077A CN114127077A (zh) 2022-03-01
CN114127077B true CN114127077B (zh) 2023-08-01

Family

ID=74659972

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202080052521.5A Active CN114127077B (zh) 2019-08-20 2020-08-20 用作Cdc7抑制剂的四并环类化合物

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20220389026A1 (zh)
EP (1) EP4006036A4 (zh)
JP (1) JP2022546294A (zh)
CN (1) CN114127077B (zh)
WO (1) WO2021032170A1 (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011102399A1 (ja) * 2010-02-17 2011-08-25 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
CN110088100A (zh) * 2016-11-08 2019-08-02 癌症研究科技有限公司 作为cdc7抑制剂的嘧啶酮衍生物

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007531757A (ja) * 2004-03-30 2007-11-08 カイロン コーポレイション 抗癌剤としての置換チオフェン誘導体
US7371862B2 (en) * 2005-11-11 2008-05-13 Pfizer Italia S.R.L. Azaindolylidene derivatives as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
US20070142414A1 (en) * 2005-12-16 2007-06-21 Pharmacia Italia S.P.A. N-substituted pyrrolopyridinones active as kinase inhibitors
US20090030196A1 (en) * 2006-12-29 2009-01-29 Abbott Laboratories Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics
WO2008082839A2 (en) * 2006-12-29 2008-07-10 Abbott Laboratories Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics
US20220235068A1 (en) * 2019-05-30 2022-07-28 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Tetracyclic compounds as cdc7 inhibitors

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011102399A1 (ja) * 2010-02-17 2011-08-25 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
CN102844320A (zh) * 2010-02-17 2012-12-26 武田药品工业株式会社 杂环化合物
CN110088100A (zh) * 2016-11-08 2019-08-02 癌症研究科技有限公司 作为cdc7抑制剂的嘧啶酮衍生物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
抗人CDC7 单克隆抗体的制备与鉴定;李志广 等;《中国当代医药》;第19卷(第35期);第13-15页 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2021032170A1 (zh) 2021-02-25
EP4006036A1 (en) 2022-06-01
JP2022546294A (ja) 2022-11-04
EP4006036A4 (en) 2022-09-14
US20220389026A1 (en) 2022-12-08
CN114127077A (zh) 2022-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20210238184A1 (en) Therapeutic compounds
TWI749126B (zh) Cdk4/6抑制劑
EP4092024A1 (en) Pyrimidine-4(3h)-ketone heterocyclic compound, preparation method therefor and use thereof in medicine and pharmacology
US20220153766A1 (en) Condensed tricyclic compound used as kinase inhibitor
US20230102081A1 (en) Compound as cyclin-dependent kinase 9 inhibitor and use thereof
EP4134366A1 (en) 3-azabicycloalkyl derivative and pharmaceutical composition containing same
US20220356181A1 (en) 3,5-disubstituted pyrazole compounds as kinase inhibitors and uses thereof
US20230002396A1 (en) Therapeutic compounds
EP3845532B1 (en) Quinolino-pyrrolidin-2-one derivative and application thereof
CN117295727A (zh) 作为parp7抑制剂的哒嗪酮类化合物
EP4289835A1 (en) Cdk inhibitor
WO2022086986A1 (en) Treatment of hematological malignancies with inhibitors of menin
EP4046999A1 (en) Aminopyrimidine compound as cdk2/4/6 triple inhibitor
CN115942937A (zh) 嘧啶并环类化合物
CN114008046B (zh) 作为cdk9抑制剂的氮杂吲哚连吡唑类化合物
CN116425770A (zh) 作为Cdc7抑制剂的四并环类化合物
EP4036095A1 (en) Pyrazolopyridine compounds as selective btk kinase inhibitors
RU2771201C2 (ru) ПИРИДОПИРИМИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ВЫПОЛНЯЮЩИЕ ФУНКЦИЮ ДВОЙНЫХ ИНГИБИТОРОВ mTORC 1/2
CN114127077B (zh) 用作Cdc7抑制剂的四并环类化合物
US20230036854A1 (en) Heterocyclic spiro-compounds as am2 receptor inhibitors
WO2024041397A1 (en) Jak1/jak2/tyk2 inhibitors for topical treatment of dermatological diseases
WO2022194138A1 (en) Selective modulators of ataxia telangiectasia mutated (atm) kinase and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant