JP7340519B2 - mTORC1/2二重阻害剤としてのピリドピリミジン系化合物 - Google Patents
mTORC1/2二重阻害剤としてのピリドピリミジン系化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7340519B2 JP7340519B2 JP2020524756A JP2020524756A JP7340519B2 JP 7340519 B2 JP7340519 B2 JP 7340519B2 JP 2020524756 A JP2020524756 A JP 2020524756A JP 2020524756 A JP2020524756 A JP 2020524756A JP 7340519 B2 JP7340519 B2 JP 7340519B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- group
- μmol
- mmol
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Description
本願は以下の優先権を要求する:
CN201711080753.8、出願日2017-11-06;
CN201810136962.8、出願日2018-02-09;
CN201810661825.6、出願日2018-06-25。
技術分野
本発明は、一連のピリドピリミジン系化合物、およびmTORC1/2二重キナーゼ活性阻害剤の関連薬物の製造におけるその使用に関し、具体的に、mTORC1/2二重キナーゼ活性阻害剤の関連薬物の製造における式(IV)で表される化合物、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
背景技術
腫瘍、特に悪性腫瘍は、現在、人類の健康を最も脅かす疾患の一つで、科学技術の進歩および腫瘍治療に対する研究が進むとともに、腫瘍の発生、発展機序および腫瘍の治療の面において素早い進展が得られている。多くの新たな機序およびバイオマーカーが発見された。本発明は、腫瘍の増殖、浸潤・転移および抗アポトーシスにおいて重要な役割を果たすシグナル経路、すなわち、ホスファチジルイノシトール3キナーゼ(PI3K)-AKT-哺乳類ラパマイシン標的タンパク質mTORシグナル経路に関する。
グナルを統合し、遺伝子の転写、タンパク質の翻訳、リボソームの合成や細胞アポトーシスなどの生物過程に関与し、細胞の成長において非常に重要な役割を担う。それに2種類の高度に相同的な複合体があり、TorとKOG01の結合でmTORC1が形成し、mTORはAVO1/AVO2/AVO3/およびLST8と結合することでラパマイシンに非感受性のmTORC2が形成する。mTORは下流の標的タンパク質のS40SリボソームS6プロテインキナーゼ、たとえばS6K1や4EBP1をリン酸化させることによって下流のタンパク質の翻訳を調節する。mTORはeIF3と結合し、S6K1をリン酸化することによって、S6K1はeIF3から放出されて活性化され、さらに細胞基質、たとえばp70S6をリン酸化することによってタンパク質の翻訳と発現を促進する。4EBP1は真核翻訳開始因子4Eと結合してその活性を抑制し、mtorによって4E-BP1がリン酸化されると、活性化してeif-4eから分離し、真核細胞の転写を実現させる。mTORC2はAKTをリン酸化することによって、その酵素活性を上方調節することができる。
C1-3ヘテロアルキル基、5~6員ヘテロアリール基およびC3-6シクロアルキル-NH-C(=O)-から選ばれ、ここで、前記C1-3ヘテロアルキル基、5~6員ヘテロアリール基およびC3-6シクロアルキル-NH-C(=O)-は任意に1、2または3個のRで置換され、
nは1および2から選ばれ、
環Aはフェニル基および6~10員ヘテロアリール基から選ばれ、
R4はHから選ばれ、
R5はHから選ばれ、
あるいは、R4とR5は連結して共に一つの5~6員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
D1、D2、D3およびD4はそれぞれ独立に単結合、-CH2-、-CH2CH2-および-O-から選ばれ、かつD1、D2、D3およびD4の少なくとも一つは単結合ではなく、ここで、前記-CH2-または-CH2CH2-は任意に1または2個のRで置換され、
D5、D6、D7およびD8はそれぞれ独立に単結合、-CH2-、-O-および-NH-から選ばれ、かつD5、D6、D7およびD8の少なくとも一つは単結合ではなく、ここで、前記-CH2-は任意に1または2個のRで置換されており、-NH-は任意にRで置換され、
T1はCHおよびNから選ばれ、
T2は-CH2-、-NH-、-O-、
-S-および-C(=O)NH-から選ばれ、
ここで、前記-CH2-は任意に1または2個のRで置換され、-NH-は任意にRで置換され、
Rはそれぞれ独立にF、Cl、Br、I、OH、NH2、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基およびC3-6シクロアルキル基から選ばれ、ここで、前記C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基およびC3-6シクロアルキル基は任意に1または2個のR’で置換され、
R’はそれぞれ独立にF、Cl、Br、I、OHおよびNH2から選ばれ、
前記C1-3ヘテロアルキル基、5~6員ヘテロアリール基および6~10員ヘテロアリール基はそれぞれ1、2または3個の独立に-O-、-S-、-NH-、N、-C(=O)-、-C(=O)NH-および-C(=S)NH-から選ばれるヘテロ原子またはヘテロ原子団を含む。
ここで、前記C1-3ヘテロアルキル基、5~6員ヘテロアリール基およびC3-6シクロアルキル-NH-C(=O)-は任意に1、2または3個のRで置換され、
環Aはフェニル基および6~10員ヘテロアリール基から選ばれ、
R4はHから選ばれ、
R5はHから選ばれ、
あるいは、R4とR5は連結して共に一つの5~6員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
D1、D2、D3およびD4はそれぞれ独立に単結合、-CH2-、-CH2CH2-および-O-から選ばれ、かつD1、D2、D3およびD4の少なくとも一つは単結合ではなく、ここで、前記-CH2-または-CH2CH2-は任意に1または2個のRで置換され、
D5、D6、D7およびD8はそれぞれ独立に単結合、-CH2-、-O-および-NH-から選ばれ、かつD 5 、D 6 、D 7 およびD 8 の少なくとも一つは単結合ではなく、ここで、前記-CH2-は任意に1または2個のRで置換され、-NH-は任意にRで置換され、
T1はCHおよびNから選ばれ、
T2は-CH2-、-NH-、-O-、
-S-および-C(=O)NH-から選ばれ、
ここで、前記-CH2-は任意に1または2個のRで置換され、-NH-は任意にRで置換され、
Rはそれぞれ独立にF、Cl、Br、I、OH、NH2、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基およびC3-6シクロアルキル基から選ばれ、ここで、前記C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基およびC3-6シクロアルキル基は任意に1または2個のR’で置換され、
R’はそれぞれ独立にF、Cl、Br、I、OHおよびNH2から選ばれ、
前記C1-3ヘテロアルキル基、5~6員ヘテロアリール基および6~10員ヘテロアリール基はそれぞれ1、2または3個の独立に-O-、-S-、-NH-、N、-C(=O)-、-C(=O)NH-および-C(=S)NH-から選ばれるヘテロ原子またはヘテロ原子団を含む。
C1-3ヘテロアルキル基、5~6員ヘテロアリール基およびC3-6シクロアルキル-NH-C(=O)-から選ばれ、
ここで、前記C1-3ヘテロアルキル基、5~6員ヘテロアリール基およびC3-6シクロアルキル-NH-C(=O)-は任意に1、2または3個のRで置換され、
環Aはフェニル基および6~10員ヘテロアリール基から選ばれ、
R4はHから選ばれ、
R5はHから選ばれ、
D1、D2、D3およびD4はそれぞれ独立に単結合、-CH2-、-CH2CH2-および-O-から選ばれ、ここで、前記-CH2-または-CH2CH2-は任意に1または2個のRで置換され、
D5、D6、D7およびD8はそれぞれ独立に単結合、-CH2-、-O-および-NH-から選ばれ、
ここで、前記-CH2-は任意に1または2個のRで置換され、-NH-は任意にRで置換され、
T1はCHおよびNから選ばれ、
T2は単結合、CH2および-O-から選ばれ、
Rはそれぞれ独立にF、Cl、Br、I、OH、NH2、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基およびC3-6シクロアルキル基から選ばれ、ここで、前記C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基およびC3-6シクロアルキル基は任意に1または2個のR’で置換され、
R’はそれぞれ独立にF、Cl、Br、I、OHおよびNH2から選ばれ、
前記C1-3ヘテロアルキル基、5~6員ヘテロアリール基および6~10員ヘテロアリール基はそれぞれ1、2または3個の独立に-O-、-S-、-NH-、N、-C(=O)-、-C(=O)NH-および-C(=S)NH-から選ばれるヘテロ原子またはヘテロ原子団を含む。
1H-ピラゾリル基および1H-1,2,4-トリアゾリル基は任意に1、2または3個のRで置換され、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
ここで、前記NH2、
は任意に1、2または3個のRで置換され、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
から選ばれ、
ここで、前記NH2、
は任意に1、2または3個のRで置換され、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記R3はNH2、
から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
から選ばれ、
かつD1、D2、D3およびD4の少なくとも一つは単結合ではなく、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
から選ばれ、
かつD5、D6、D7およびD8の少なくとも一つは単結合ではなく、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
は
から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
R1、R2、R3、R4およびR5は上記のように定義されており、Xは-CH2-、-NH-、-O-、
本発明の化合物についてmTORC1/2キナーゼ活性試験を行ったところ、データから、本発明の化合物は顕著で、ひいては予想外のmTORキナーゼ阻害活性を有し、現在の臨床化合物AZD2014よりも優れたことが示された。
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語および連語は以下の意味を有する。一つの特定の用語または連語は、特別に定義されたいない場合、不確定または不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品またはその活性成分を指す。本明細書で用いられる「薬学的に許容される塩」は、それらの化合物、材料、組成物および/または剤形に対するもので、これらは信頼できる医学的判断の範囲内にあり、ヒトおよび動物の組織との接触に適し、過剰な毒性、刺激性、アレルギー反応またはほかの問題または合併症があまりなく、合理的な利益/リスク比に合う。
および楔形点線結合
一つの立体中心の絶対配置を、棒状実線結合
および棒状点線結合
一つの立体中心の相対配置を、波線
楔形実線結合
または
楔形点線結合
あるいは波線
棒状実線結合
および棒状点線結合
を表す。
は置換基Rがシクロヘキシル基またはシクロヘキサジエンにおける任意の位置に置換されてもよいことを表す。挙げられた置換基に対してどの原子を通して置換された基に連結するか明示しない場合、こうのような置換基はその任意の原子を通して結合してもよく、たとえば、ピリジル基は置換基としてピリジン環における炭素原子のいずれかを通して置換された基に結合してもよい。挙げられた連結基に対してその連結方向を明示しない場合、その連結方向は任意で、たとえば、
における連結基Lは-M-W-で、この時-M-W-は左から右への読む順と同様の方向で環Aと環Bを連結して
を構成してもよく、左から右への読む順と反対の方向で環Aと環Bを連結して
を構成してもよい。前記連結基、置換基および/またはその変形体の組み合わせは、このような組み合わせで安定した化合物になる場合のみ許容される。
基、イソチアゾリジニル基、1,2-オキサジニル基、1,2-チアジニル基、ヘキサヒドロピリダジニル基、ホモピペラジル基やホモピペリジニル基などを含むが、これらに限定されない。
はC3-5シクロアルキル基、C4-5シクロアルキル基およびC5-6シクロアルキル基などを含み、1価、2価または多価のものでもよい。C3-6シクロアルキル基の例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などを含むが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、用語「C1-3アルコキシ基」は一つの酸素原子を通して分子のほかの部分と連結している、1~3個の炭素原子を含むアルキル基を表す。前記C1-3アルコキシ基はC1-2アルコキシ基、C2-3アルコキシ基、C3アルコキシ基およびC2アルコキシ基などを含む。C1-3アルコキシ基の実例は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基(n-プロポキシ基およびイソプロポキシ基を含む)などを含むが、これらに限定されない。
(C1-C4)アルキル基」とは、トリフルオロメチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、4-クロロブチル基および3-ブロモプロピル基などを含むが、これらに限定されない。別途に定義しない限り、ハロアルキル基の実例は、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ペンタフルオロエチル基およびペンタクロロエチル基を含むが、これらに限定されない。
等の代替方法を含み、好適な実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
以下、本発明を実施例により詳しく説明するが、本発明の何らの不利な制限にもならない。ここで、本発明を詳しく説明し、その具体的な実施例の形態も公開したため、本発明の精神と範囲を逸脱することなく、本発明の具体的な実施形態に様々な変更や改良を加えることができることは、当業者にとって明らかである。
工程1
化合物1a(20.0 g, 104 mmol, 1.00 eq)および濃アンモニア水(200 mL, 1.45 mol, 14.0 eq)をオートクレーブに密閉し、130℃で24時間撹拌し、圧力は約0.9MPaであった。反応液を濃縮し、化合物1bを得た。
化合物1b(17.0 g, 98.5 mmol, 1.00 eq)、塩化アンモニウム(10.5 g, 197 mmol, 2.00 eq)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(13.3 g, 98.5 mmol, 1.00 eq)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(18.9 g, 98.5 mmol, 1.00 eq)およびジイソプロピルエチルアミン(38.2 g, 296 mmol, 3.00 eq)をN,N-ジメチルホルムアミド(200.0 mL)に溶解させた。混合物を20℃で16時間撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧で回転乾燥し、水(200 mL)を入れ、酢酸エチルで抽出し(200 mL×3 )、合併した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1:1、Rf=0.4)によって化合物を得、酢酸エチル(50 mL)で10分間スラリー結晶化を行い、化合物1cを得た。
化合物1c(8.00 g, 46.6 mmol, 1.00 eq)および塩化オキサリル(7.1 g, 56.0 mmol, 4.9 mL, 1.00 eq)を順にトルエン(200 mL)に入れた。 混合物を110℃で15時間撹拌した。室温
に冷却し、ろ過し、乾燥した。化合物1dを得た。
化合物1d(6.00 g, 30.4 mmol, 1.00 eq)およびジイソプロピルエチルアミン(11.8 g, 91.1 mmol, 15.9 mL, 3.00 eq)を順にトルエン(100 mL)に入れた。混合物を70℃で半時間撹拌した。室温に冷却し、塩化ホスホリル(14.0 g,91.1 mmol,8.5 mL,3.00 eq)を混合物に滴下した。混合物を100℃で2時間撹拌した。室温に冷却し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=3:1、Rf=0.4)によって化合物1eを得た。
化合物1e(1.90 g, 8.10 mmol, 1.00 eq)、(S)-2-メチルモルホリン(819 mg, 8.10 mmol, 1.00 eq)およびジイソプロピルエチルアミン(2.09 g, 16.2 mmol, 2.83 mL, 2.00 eq)をジクロロメタン (50 mL)に溶解させ、得られた溶液を25℃で2時間反応させた。反応完了後、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=3:1)によって化合物1fを得た。
化合物1f(1.2 g, 4.01 mmol, 1.00 eq)、化合物1g(1.15 g, 4.41 mmol, 1.10 eq)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(232 mg, 200 μmol, 0.05 eq)および炭酸カリウム(1.66 g, 12.0 mmol, 3.00 eq)を水(24
mL)および1,4-ジオキサン(120 mL)に溶解させ、窒素ガスの保護下において、60℃で5時間反応させ、反応完了後、濃縮して溶媒を除去し、水(30mL)を入れて希釈した後、酢酸エチルで抽出し(50 mL× 2)、合併した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で回転乾燥し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル100%)によって化合物1hを得た。
H), 3.59-3.57 (m, 1H), 2.86-2.84 (m, 3H), 1.49 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
化合物1h(50 mg, 126 μmol, 1 eq)、化合物1i(18.8
mg, 126μmol, 1 eq)およびDIPEA (16.2 mg, 126μmol, 21.89 μL, 1 eq)をDMSO(3 mL)に溶解させ、混合溶液を70℃で20時間反応させた。完全に反応した後、反応液を高速液体クロマトグラフィー法によって精製して化合物1を得た。
3.76-3.74 (m, 3H), 2.99 (s, 3H), 1.49 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.81 (s, 2H), 0.71 (s,
2H)。
化合物1(40 mg, 84.3 μmol, 1.00 eq)を130℃のキシレン(2 mL)に溶解させた後、ローソン試薬(37.5 mg, 92.7 μmol, 1.10 eq)を分けて上記反応液に入れ、窒素ガスで3回置換した後、窒素ガスの保護下において130℃で17時間反応させ、反応完了後、溶媒を減圧で回転乾燥し、粗製品に水(10 mL)、ジクロロメタンで抽出し(10 mL×3 )、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で回転乾燥し、残留物を分取薄層クロマトグラフィーによって分離し(酢酸エチル100%)、この粗製品を分取液体クロマトグラフィーによって分離し、化合物2を得た。
(m, 4H), 3.73-3.60 (m, 3H), 3.33 (d, J=4.8 Hz, 3H), 1.41 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.80-0.74 (m, 2H), 0.60-0.59 (m, 2H)。
工程1
化合物1f (0.5 g, 1.37 mmol, 1 eq)、化合物3a (246 mg, 1.37 mmol, 1 eq)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(79.2 mg, 68.53 μmol, 0.05 eq)および無水炭酸ナトリウム(436 mg, 4.11 mmol, 3 eq)をジオキサン(6.0 mL)および水(2.0 mL)に溶解させ、窒素ガスで3回置換した後、窒素ガスの保護下において70℃で3時間反応させた。反応完了後、溶媒を減圧で回転乾燥し、残りの固体に水(20 mL)、酢酸エチル(10 mL×3 )を入れて希釈し、ろ過・分液し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して回転乾燥し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=3:1によって化合物3bを得た。
化合物3b(180 mg, 375 μmol, 1 eq)、化合物1i(56.0 mg, 375 μmol, 1 eq, HCl)およびDIPEA (145 mg, 1.12 mmol, 196 μL, 3 eq)をDMSO(3 mL)に溶解させた後、70℃で15時間反応させた。反応完了後、化合物3cは処理せずにそのまま次の工程の反応を行った。
化合物3c(30.0 mg, 65.0 μmol, 1 mL, 1 eq)、化合物3d(10.9 mg, 130 μmol, 2 eq, HCl)、DIPEA(25.2 mg, 195 μmol, 34.0 μL, 3 eq)およびHATU (49.4 mg, 130 μmol, 2 eq)をDMSO(2 mL)に溶解させた後、27℃で20時間反応させた。反応完了後、高速液体クロマトグラフィー法によって分離して化合物3を得た。
化合物4a(180 mg, 375 μmol, 1 eq)、化合物1i(56.0 mg, 375 μmol, 1 eq, HCl)およびDIPEA(145 mg, 1.12 mmol, 196 μL, 3 eq)をDMSO(3 mL)に溶解させ、70℃で15時間反応させた。反応完了後、化合物4bを得たが、そのまま次の工程の反応を行った。
化合物4b(178 mg, 374.31 μmol, 1 eq)およびLiOH(23.56 mg, 561.47 μmol, 1.5 eq)をジメチルスルホキシド(3 mL)に溶解させ、室温で24時間反応させ、LC-MSによるモニタリングでは、化合物3は見られなかった。反応液に水酸化ナトリウム(29.95 mg, 748.63 μmol, 2 eq)を追加し、続いて20時間反応させた。反応完了後、得られた混合物をそのまま高速液体クロマトグラフィー法によって精製して化合物4cを得た。
化合物4c(20 mg, 42.9 μmol, 1 eq)、化合物4d (5.99 mg, 47.2 μmol, 4.13 μL, 1.1 eq)およびDMF
(314 μg, 4.29 μmol, 0.33 μL, 0.1 eq)をジクロロメタン(2 mL)に溶解させ、得られた溶液を室温で1時間反応させた。反応完了後、化合物4eを得たが、処理せずにそのまま次の工程の反応を行った。
化合物4f(60 mg, 125.01 μmol, 1 eq)を化合物4e(86.9 mg, 1.25 mmol, 10 eq, HCl)およびDIPEA (194 mg, 1.50 mmol, 261 μL, 12 eq)のジクロロメタン(2 mL)溶液に入れた後、室温で2時間反応させた。高速液体クロマトグラフィー法によって精製して化合物4を得た。
1H), 7.57-7.78 (m, 2H), 4.62-4.60 (m, 3H), 4.04-4.02 (m, 2H), 4.01-3.92 (m, 3H),
3.87-3.85 (m, 3H), 3.78-3.76 (m, 2H), 1.51 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.93-0.61 (m, 4H)。
工程1
化合物1h(300 mg, 754 μmol, 1.00 eq)、化合物5a(301 mg, 1.13 mmol, 1.50 eq)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(43.6 mg, 37.7 μmol, 0.05 eq)および炭酸ナトリウム(240 mg, 2.26 mmol, 3.00 eq)を水(3 mL)および1,4-ジオキサン(10 mL)に溶解させ、窒素ガスの保護下において、90℃で16時間反応させ、反応完了後、濃縮して溶媒を除去し、水(10mL)を入れて希釈し、酢酸エチルで抽出し(20 mL× 3)、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で回転乾燥し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル100%、Rf=0.4)によって黄色の固体(200 mg)を得た。純度:63.8%、収率:27%。そのうちの40 mgを分取高速液体クロマトグラフィー法によって分離・精製して化合物5bを得た。
8.0Hz, 1H), 8.02-7.92 (m, 2H), 7.66 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.35-7.25 (m, 1H), 4.68-4.66 (m, 1H), 4.21-4.210 (m, 1H), 4.05-3.96 (m, 5H), 3.90-3.72 (m, 4H), 3.00 (s, 3H), 2.92 (br s, 2H), 2.56 (s, 2H), 1.94
(t, J=6.4 Hz, 2H), 1.53 (d, J=6.4 Hz, 3H)。
パラジウム炭素(10 mg,含有量10%,水分:50%)を化合物5b(80 mg, 160 μmol, 1.00 eq)のメタノール(10 mL)溶液に入れ、水素ガスで3回置換した。混合物を窒素ガスの雰囲気(15 psi)において20℃で16時間反応させた。ろ過し、ケーキを10 mLのメタノールで洗浄し、ろ液を濃縮した。粗製品を分取高速液体クロマトグラフィー法によって分離・精製して化合物5を得た。
(br d, J=8.0 Hz, 1H), 7.66 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.78-4.76 (m, 1H), 4.26-4.24 (m, 1H), 4.05-3.94 (m, 5H), 3.89-3.70 (m, 4H), 3.00 (s, 3H), 2.94-2.82 (m, 1H), 2.12-1.99 (m, 4H), 1.92-1.90 (m, 2H), 1.78-1.67 (m, 2H), 1.57 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
工程1
化合物1h(50.0 mg, 126 μmol, 1.00 eq)、化合物6a(32.5 mg, 189 μmol, 1.50eq, 0.5当量シュウ酸塩)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(48.7 mg, 377 μmol, 3.00 eq)をジメチルスルホキシド(1.00 mL)に溶解させた後、反応液を70℃で16時間撹拌した。反応完了後、分取高速液体クロマトグラフィー法によって分離・精製して化合物6を得た。
J=4.8 Hz, 4H), 1.38 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
化合物1h(50.0 mg, 126 μmol, 1.00 eq)、化合物7a(32.5 mg, 189 μmol, 1.50eq, 0.5当量シュウ酸塩)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(48.7 mg, 377 μmol, 3.00 eq)をジメチルスルホキシド(1.00 mL)に溶解させた後、反応液を70℃で16時間撹拌した。反応完了後、分取高速液体クロマトグラフィー法によって分離・精製して化合物7を得た。
(m, 2H), 8.30 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.62 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.47 - 4.27 (m, 5H), 3.96 -
3.56 (m, 10H), 2.84 (d, J=4.4 Hz, 3H), 1.83 (br t, J=5.2 Hz, 4H), 1.37 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
化合物1h(20 mg, 50.3 μmol, 1.00 eq)、化合物8a(13.4 mg, 75.4 μmol, 1.50 eq, HCl)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(19.5 mg, 151 μmol, 26.3 μL, 3.00 eq)をジメチルスルホキシド(1 mL)に溶解させ、混合溶液を70℃で40時間反応させた。完全に反応した後、反応液を高速液体クロマトグラフィー法によって分離して化合物8を得た。
Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 4.51 (br d, J=7.03 Hz, 1H),
4.13-4.05 (m, 2H), 4.02-3.85 (m, 7H), 3.82-3.69 (m, 3H), 3.65 (s, 2H), 2.99 (s,
3H), 1.92 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.69 (t, J=5.6 Hz, 4H), 1.48 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
化合物9a(100 mg, 175 μmol, 1 eq)、化合物1i(26.28 mg, 175.67 μmol, 1 eq, HCl)およびDIPEA (68.1 mg, 527 μmol, 91.8 μL, 3 eq)をDMSO(5
mL)に溶解させた後、70℃で18時間反応させた。反応完了後、水(10 mL)で反応液を希釈した後、酢酸エチル(15 mL×5 )で抽出し、分液し、合併した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して回転乾燥し、残留物を高速液体クロマトグラフィー法によって精製して化合物9を得た。
Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.50-7.61 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 4.59 (s, 2H),
3.69-4.23 (m, 10H), 3.07 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.06-2.20 (m, 2H), 1.98-2.06 (m, 2H), 0.90(s, 2H), 0.69 (s, 2H)。
化合物1h(50.0 mg, 126 μmol, 1.00 eq)、化合物10a(20.9 mg, 188 μmol, 1.50 eq)およびトリエチルアミン(38.2 mg, 377 μmol, 52.3 μL, 3.00 eq)をジメチルスルホキシド(1.00 mL)に溶解させ、窒素ガスで3回置換した後、反応液を70℃で12時間撹拌し、反応完了後、高速液体クロマトグラフィー法によって精製して化合物10を得た。
Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.59-7.66 (m, 2H), 4.49-4.47 (m, 1H), 4.00-4.07 (m, 4H), 4.00-3.92 (m, 2H), 3.89-3.87 (m, 1H), 3.82-3.67 (m, 3H), 2.99 (s, 3H), 1.49-1.46 (m, 7H), 0.43 (s, 4H)。
工程1
化合物11a(1.0 g, 3.41 mmol, 1 eq)、化合物11b(510 mg, 3.41 mmol, 1 eq, HCl)を無水ジクロロメタン(80 mL)に溶解させた後、DIPEA(441 mg, 3.41 mmol, 594 μL, 1 eq)を入れ、混合溶液を20℃で18時間反応させた。完全に反応した後、減圧で濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー法によって精製して(石油エーテル/酢酸エチル=1:1)化合物11cを得た。
化合物11c(200 mg, 643 μmol, 1 eq)、化合物11d(167 mg, 643 μmol, 1 eq)、K2CO3(266 mg, 1.93 mmol, 3 eq)およびPd(PPh3)4(37.1 mg, 32.1 μmol, 0.05 eq)を無水ジオキサン(30 mL)および水(6 mL)に溶解させ、窒素ガスで3回置換し、混合溶液を窒素ガスの雰囲気において90℃で2時間反応させた。完全に反応した後、反応液を減圧で濃縮した後、水を20 mL入れ、酢酸エチル(20 mL×3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮し、残渣をプレートクロマトグラフィーによって精製して(酢酸エチル100%)化合物11eを得た。
化合物11e(120 mg, 294 μmol, 1 eq)、化合物1i (33.2 mg, 222 μmol, HCl)およびDIPEA(37.9 mg, 294 μmol, 51.1 μL, 1 eq)をDMSO (6 mL)に溶解させ、混合溶液を窒素ガスの雰囲気において70℃で17時間反応させた。完全に反応した後、高速液体クロマトグラフィー法によって精製して化合物11を得た。
J=8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.06-3.97 (m, 4H), 3.94 (s, 2H), 3.87 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.80 (br d, J=10.4 Hz, 2H), 2.17-2.00 (m, 4H), 0.86-0.80 (m, 2H), 0.76-0.70 (m, 2H)。
化合物1h(80 mg, 201 μmol, 1 eq)、化合物12a (28.8 mg, 201 μmol, 25.7 μL, 1 eq)、ジイソプロピルエチルアミン(26.0 mg, 201 μmol, 35.0 μL, 1 eq)をジメチルスルホキシド(4.00 mL)に溶解させ、混合溶液を70℃で1.5時間反応させた。完全に反応した後、反応液を高速液体クロマトグラフィー法によって精製して化合物12を得た。
, 1H), 8.31 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.65-7.60 (m, 2H), 4.50 (br d, J=6.8 Hz, 1H), 4.09-4.02 (m, 8H), 4.00-3.93 (m, 2H), 3.90-3.84 (m, 1H), 3.81-3.68 (m, 3H),
2.99 (s, 3H), 1.80-1.74 (m, 4H), 1.48 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
化合物1h(50.0 mg, 126 μmol, 1 eq)、化合物13a(19.8 mg, 126 μmol, 1 eq)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(48.7 mg, 377 μmol, 65.7 μL, 3 eq)をジメチルスルホキシド(2 mL)に溶解させ、70℃で16時間反応させた。反応完了後、高速液体クロマトグラフィー法によって精製して化合物13を得た。
(m, 2H), 1.73 (br s, 2H), 1.50 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
工程1
化合物14a(0.08 g, 359 μmol, 1 eq)、ビス(ピナコラト)ジボロン(109 mg, 430 μmol, 1.2 eq)、Pd(dppf)Cl2(10.5 mg, 14.4 μmol, 0.04 eq)および酢酸カリウム(106 mg, 1.08 mmol, 3 eq)を20 mLの無水ジオキサンに溶解させ、混合溶液を窒素ガスの保護下において90℃で22時間反応させた。完全に反応した。その後、反応液を濃縮し、化合物14bを得た。
化合物1f(0.1 g, 334 μmol, 1 eq)、化合物14b(99.3 mg, 367 μmol, 1.1 eq)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(19.3 mg, 16.7 μmol, 0.05 eq)および炭酸カリウム(139 mg, 1.00 mmol, 3 eq)を無水ジオキサン(20 mL)および水(4 mL)に溶解させ、混合溶液を窒素ガスの保護下において70℃で3.5時間反応させた。完全に反応したら、冷却後、反応液に10 mLの水および60 mL(20mL×3)の酢酸エチルを入れて抽出した。その後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって分離して化合物14cを得た。
化合物14c(0.04 g, 93.4 μmol, 1 eq)、化合物1i(13.9 mg, 93.4 μmol, 1 eq, HCl)およびジイソプロピルエチルアミン(12.1 mg, 93.4 μmol, 16.3 μL, 1 eq)
をジメチルスルホキシド(3 mL)に溶解させ、反応液を70℃で17時間反応させた。完全に反応した後、反応液を高速液体クロマトグラフィー法によって精製して化合物14を得た。
8.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.4 Hz,
1H), 6.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.52 (br s, 1H), 4.07-3.94 (m, 6H), 3.91-3.84 (m, 3H), 3.80-3.72 (m, 3H), 1.49 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.84-0.79 (m, 2H), 0.72 (s, 2H)。
工程1
化合物1h(70 mg, 176 μmol, 1 eq)、化合物15a(40.2 mg, 176 μmol, 1 eq)およびジイソプロピルエチルアミン(22.7 mg, 176 μmol, 30.7 μL, 1 eq)をジメチルスルホキシド(5 mL)に溶解させ、混合溶液を70℃で17時間反応させた。完全に反応したら、反応系を冷却し、さらに反応液に10 mLの水および30 mLの酢酸エチルを入れて抽出した。その後、有機相に水を入れて余分のジメチルスルホキシドを抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。プレートクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=0/1)によって化合物15bを得た。
化合物15b(100 mg, 169 μmol, 1 eq)を酢酸エチル(3 mL)に溶解させた後、上記溶液に塩酸/酢酸エチル(4 M, 3 mL, 70.8
eq)を入れ、反応液を20℃で3時間反応させた。完全に反応した後、反応液を濃縮し、さらに10 mLの水および45 mL(15 mL×3)の酢酸エチルを入れて抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。少量の反応液を取って高速液体クロマトグラフィー法によって精製して化合物15を得た。
Hz, 3H)。
工程1
化合物16a(0.1 g, 446 μmol, 1 eq)、ビス(ピナコラト)ジボロン(136 mg, 536 μmol, 1.2 eq)、Pd(dppf)Cl2(13.1 mg, 17.9 μmol, 0.04 eq)および酢酸カリウム(131 mg, 1.34 mmol, 3 eq)を10 mLの無水ジオキサンに溶解させ、混合溶液を窒素ガスの保護下において90℃で2.5時間反応させた。質量分
析で30%の産物の生成が検出されたら、反応を停止させた。その後、反応液を濃縮して化合物16bを得た。
化合物1f(0.1 g, 334 μmol, 1 eq)、化合物16b(90.6 mg, 334 μmol, 1 eq)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(19.3 mg, 16.7 μmol, 0.05 eq)および炭酸カリウム(139 mg, 1.00 mmol, 3 eq)を無水ジオキサン(20
mL)および水(4 mL)に溶解させ、混合溶液を窒素ガスの保護下において70℃で15時間反応させた。完全に反応したら、冷却後、反応液に10 mLの水および60
mL(20mL×3)の酢酸エチルを入れて抽出した。その後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって分離し(メタノール/酢酸エチル)、化合物16cを得た。
化合物16c(0.1 g, 153 μmol, 1 eq)、化合物1i(22.9 mg, 153 μmol, 1 eq, HCl)およびジイソプロピルエチルアミン(19.7 mg, 153 μmol, 26.6 μL, 1 eq)をジメチルスルホキシド(4 mL)に溶解させ、反応液を70℃で15時間反応させた。完全に反応した後、反応液を高速液体クロマトグラフィー法によって精製して化合物16を得た。
1.48 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.86-0.78 (m, 2H), 0.75-0.69 (m, 2H)。
工程1
化合物17a(100 mg, 448 μmol, 1.0 eq)、ビス(ピナコラト)ジボロン(125 mg, 493 μmol, 1.1 eq)、酢酸カリウム(132 mg, 1.34 mmol, 3.0 eq)およびPd(dppf)Cl2(16.4 mg, 22.4 μmol, 0.05 eq)を無水ジオキサン(5
mL)に溶解させ、ガスを3回置換し、混合溶液を窒素ガスの雰囲気において100℃で17時間反応させた。完全に反応した後、反応液をそのまま次の工程に使用した。
化合物17bを含有する上記反応液に化合物17c(134 mg, 448 μmol, 1.0 eq)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(25.9 mg, 22.4 μmol, 0.05 eq)および炭酸ナトリウム(143 mg, 1.34 mmol, 3.0 eq)を入れ、水(2 mL)および1,4-ジオキサン(5 mL)に溶解させ、窒素ガスの保護下において、70℃で4時間反応させ、反応完了後、濃縮して溶媒を除去し、水(10mL)を入れて希釈し、酢酸エチルで抽出し(10 mL× 3)、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で回転乾燥し、クロマトグラフィープレートによって分離し(酢酸エチル100%)、化合物17dを得た。
8.14 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.10 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.79
(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 1H), 6.68 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.62 (br d, J=4.3 Hz, 1H), 4.15
(br d, J=12.5 Hz, 1H), 3.98 - 3.92 (m, 1H), 3.81 - 3.67 (m, 4H), 1.53 (d, J=6.8
Hz, 3H)。
化合物17d(30 mg, 58.3 μmol, 1.00 eq)、化合物1i(13.1 mg, 87.5 μmol, 1.50 eq)およびDIPEA(22.6 mg, 175 μmol, 3.00 eq)をDMSO(3 mL)に溶解させ、混合溶液を70℃で17時間反応させた。完全に反応した後、反応液を高速液体クロマトグラフィー法によって精製して化合物17を得た。
8.02 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.79 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 7.59
(d, J=2.3 Hz, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 2H),
6.67 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.30 (br s, 1H), 4.01 - 3.56 (m, 12H), 1.40 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.79 - 0.73 (m, 2H), 0.61 (br s,
2H)。
50×4.6mm, 移動相:40%エタノール(0.05%ジエチルアミン)+二酸化炭素,流速:2.5 mL/min,カラム温度:40℃)。
(br s, 1H), 7.84-8.23 (m, 3H), 7.41-7.59 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 4.39 (br s, 1H), 3.63-4.02 (m, 10H), 3.04-3.63 (m, 2H),
2.99 (d, J=4.8 Hz, 3H), 1.46 (s, 3H), 0.57-0.92 (m, 2H)。
2H), 2.99 (d, J=4.8 Hz, 3H), 1.46 (s, 3H), 0.54-0.99 (m, 2H)。
工程1
化合物19a(50 mg, 223 μmol, 1eq)、化合物19b(37.5 mg, 446 μmol, 40.8 μL, 2 eq)、p-トルエンスルホン酸(2.14 mg, 22.3 μmol, 1.59 μL, 0.1 eq)をテトラヒドロフラン(2 mL)に溶解させ、窒素ガスの保護下において、75℃で3時間反応させ、反応完了後、濃縮して溶媒を除去し、水(40mL)を入れて希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液(10 mL)を入れ、酢酸エチルで抽出し(20 mL× 3)、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で回転乾燥し、化合物19cを得た。
化合物19c(70 mg, 227 μmol, 1 eq)、ビス(ピナコラト)ジボロン(57.7 mg, 227 μmol, 1 eq)、Pd(dppf)Cl2(8.31 mg, 11.4 μmol, 0.05 eq)、酢酸ナトリウム(66.9 mg, 681 μmol, 3 eq)を1,4-ジオキサン(3 mL)に溶解させ、窒素ガスの保護下において、100℃で16時間反応させ、反応完了後、化合物19eを得たが、処理せずにそのまま次の工程に投入した。
化合物19d(80.7 mg, 227 μmol, 1eq)、化合物19e (68.0 mg, 227 μmol, 1 eq)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(13.1 mg, 11.4 μmol, 0.05 eq)および炭酸ナトリウム(72.2 mg, 681 μmol, 3 eq)を水(1 mL)および1,4-ジオキサン(3 mL)に溶解させ、窒素ガスの保護下において、90℃で4時間反応させ、反応完了後、濃縮して溶媒を除去し、水(30mL)を入れて希釈し、酢酸エチルで抽出し(30 mL× 3)、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、ろ過し、減圧で回転乾燥し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル100%)によって精製し、化合物19fを得た。
化合物19f(90 mg, 166 μmol, 1 eq)、化合物19g(24.9 mg, 166 μmol, 1 eq, HCl)およびDIPEA(64.6
mg, 499 μmol, 87.0 μL, 3 eq)をDMSO(2 mL)に溶解させ、混合溶液を70℃で16時間反応させた。完全に反応した後、化合物19hを得たが、処理せずにそのまま次の工程の反応に投入した。
HCl(6 M, 166.48 μL, 6 eq)に化合物19h(94.7 mg, 166 μmol, 1 eq)のDMSO(2 mL)溶液を入れ、混合溶液を20 ℃で66時間反応させた。完全に反応した後、高速液体クロマトグラフィー法によって精製して化合物19を得た。
0.59-0.69 (m, 2H)。
化合物1f(60 mg, 151 μmol, 1 eq)および化合物20a(22.6 mg, 151 μmol, 1 eq)を0.8 mLのテトラヒドロフランに溶解させ、カリウムt-ブトキシド(29.0 mg, 302 μmol, 2 eq)を入れ、Ruphos-Pd-G3(12.6 mg, 15.1 μmol, 0.1 eq)を入れ、反応液を窒素ガスで2分間置換した後、80℃で1時間反応させ、完全に反応した後、反応液に1 mLの水を入れ、高速液体クロマトグラフィー法によって精製して化合物20を得た。
8.09 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.62-7.53 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 4.51-4.18 (m, 3H), 4.08-3.95 (m, 2H), 3.90-3.75 (m, 6H), 3.64 (s, 2H), 3.08 (d, J=5.0 Hz, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.09-1.02 (m, 2H), 0.90 (s, 2H)。
工程1
化合物21a(5.46 g, 24.9 mmol, 3.27 mL, 1 eq)および炭酸水素ナトリウム(6.27 g, 74.6 mmol, 2.90 mL,
3 eq)を無水テトラヒドロフラン(80 mL)に溶解させた後、化合物21b(4.26 g, 74.6 mmol, 5.17 mL, 3 eq)を滴下し、混合
溶液を窒素ガスの保護下において20℃で16時間反応させた。完全に反応した後、反応液をろ過し、さらにろ液を濃縮して化合物21cを得た。
化合物21c (0.3 g, 1.25 mmol, 1 eq)、21d (476 mg, 1.87 mmol, 1.5 eq)、Pd(dppf)Cl2 (36.6 mg, 50.0 μmol, 0.04 eq)および酢酸カリウム(368 mg, 3.75 mmol, 3 eq)を無水ジオキサン(25 mL)に溶解させ、混合溶液を窒素ガスの保護下において90℃で2時間反応させた。完全に反応したら、反応系を冷却し、さらに減圧で濃縮し、さらに反応液に15 mLの水および60 mL(20mL×3)の酢酸エチルを入れて抽出した。その後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって分離し(42.5%--石油エーテル/酢酸エチル)、化合物21eを得た。
(m, 1H), 2.83 (qt, J=3.6, 7.07 Hz, 1H),
1.28 (s, 12H),.83-0.76 (m, 2H), 0.54-0.59 (m, 2H)。
化合物1f(0.1 g, 334 μmol, 1 eq)、化合物21e(125 mg, 435 μmol, 1.3 eq)、ジイソプロピルアミンテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(23.2 mg, 20.1 μmol, 0.06 eq)および炭酸カリウム(139 mg, 1.00 mmol, 3 eq)を無水ジオキサン(10 mL)および水(2 mL)に溶解させ、反応液を70℃で4時間反応させた。完全に反応した後、反応液を減圧で濃縮し、さらにカラムクロマトグラフィーによって分離して(20.2%--メタノール/酢酸エチル)化合物21fを得た。
化合物21f(0.09 g, 212 μmol, 1 eq)、化合物1i(31.8 mg, 212 μmol, 1 eq, HCl)およびジイソプロピルアミン(27.4 mg, 212 μmol, 37.0 μL, 1 eq)をジメチルスルホキシド(4 mL)に溶解させ、反応液を70℃で15時間反応させた。完全に反応した後、反応液を高速液体クロマトグラフィー法によって精製して化合物21を得た。
工程1
化合物22a(5 g, 24.9 mmol, 1 eq)および化合物22b(3.79 g, 29.9 mmol, 2.61 mL, 1.2 eq)をジクロロメタン(50 mL)に溶解させ、DMF(18.2 mg, 249 μmol, 19.1 μL, 0.01 eq)を滴下し、室温で2時間反応させ、反応完了後、化合物22cを得た。
化合物22c(5.46 g, 29 mmol, 1 eq)、化合物22d(7.28 g, 99.5 mmol, 10.5 mL, 4 eq)およびDIPEA(12.9 g, 99.5 mmol, 17.3 mL, 4 eq)をジクロロメタン(50 mL)に溶解させ、室温で5時間反応させ、反応完了後、水で洗浄し(50 mL×3)、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で回転乾燥して化合物22eを得た。
化合物22e(300 mg, 1.17 mmol, 1 eq)、化合物22f(356.9 mg, 1.41 mmol, 1.2 eq)、酢酸カリウム(344 mg, 3.51 mmol, 3 eq)およびPd(dppf)Cl2(42.9 mg, 58.6 μmol, 0.05 eq)を1,4-ジオキサン(10 mL)
に溶解させ、窒素ガスの保護下において、反応液を90℃で4時間反応させ、反応完了後、濃縮して溶媒を除去し、水(30 mL)を入れて希釈し、酢酸エチルで抽出し(20
mL× 3)、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で回転乾燥し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル40%)によって化合物22gを得た。
化合物1f(98.7 mg, 330 μmol, 1 eq)、化合物22g (100 mg, 330 μmol, 1 eq)、炭酸ナトリウム(105 mg, 989 μmol, 3 eq)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(19.1 mg, 16.5 μmol, 0.05 eq)を1,4-ジオキサン(3 mL)および水(1 mL)に溶解させ、窒素ガスの保護下において、反応液を90℃で5時間反応させ、反応完了後、濃縮して溶媒を除去し、水(20 mL)を入れて希釈し、酢酸エチルで抽出し(20 mL× 3)、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で回転乾燥し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル100%)によって精製して化合物22hを得た。
化合物22h (60.0 mg, 136 μmol, 1 eq)、化合物1i(20.4 mg, 136 μmol, 1 eq, HCl)およびDIPEA (52.9 mg, 409 μmol, 71.3 μL, 3 eq)をDMSO (3
mL)に溶解させ、混合溶液を70℃で15時間反応させ、高速液体クロマトグラフィーによって精製して化合物22を得た。
Hz, 1H), 7.94 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.45-7.64 (m, 2H), 6.28 (br s, 1H), 4.32-4.48 (m, 1H), 3.62-4.24 (m, 12H), 1.43-1.61 (m, 12H), 0.58-0.95 (m, 4H)。
工程1
化合物23a(23.0 g, 328 mmol, 24.5 mL, 1.0 eq)およびヨウ化亜鉛(5.20 g, 16.4 mmol, 0.05 eq)を200 mLのジクロロメタンに溶解させ、内部温度を0℃に低下させ、トリメチルシリルシアニド(39.1 g, 393 mmol, 49 mL, 1.2 eq)を入れ、反応液を25℃で18時間反応させ、完全に反応した後、反応液を濃縮して50 mLのアセトニトリルおよび50 mLの塩酸水溶液(1M)を入れ、25℃で5分間撹拌した。酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、ろ過し、濃縮し、蒸発残渣をシリカゲルクロマトグラフィー法によって精製して(石油エーテル/酢酸エチル=100:1-1:1)化合物23bを得た。
0℃の条件において、水素化アルミニウムリチウム(9.38 g,247 mmol, 1.5 eq)を含有するテトラヒドロフラン溶液(300 mL)に化合物23b(16.0 g, 164 mmol, 1 eq)を入れ、そして20℃で18時間反応させた。完全に反応した後、順に反応液に水(9.38 mL)、15%水酸化ナトリウム(9.38 mL)および水 (28.1 mL)を入れ、15分間撹拌し、ろ過し、濃縮して化合物23cを得た。
0℃の条件において、化合物23c(2.0 g, 19.8 mmol, 1 eq)およびジイソプロピルエチルアミン(4.0 g, 31.0 mmol, 5.4 mL, 1.6 eq)を含有するジクロロメタン(20.0 mL)溶液にクロロアセチルクロリド(2.23 g, 19.8 mmol, 1.6 mL, 1.0 eq)を入れた。反応液を20℃で2時間反応させた。完全に反応した後、反応液を濃縮し、
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー法によって精製して(石油エーテル/酢酸エチル=100:1~1:1)化合物23dを得た。
化合物23d(2.2 g, 12.4 mmol, 1 eq)を無水テトラヒドロフラン(100 mL)に入れ、内部温度を0℃に低下させ、水素化ナトリウム (1.49 g, 37.2 mmol, 純度60%, 3 eq)を入れた。反応液を20℃で18時間反応させ、完全に反応した後、反応系に水(15.0 mL)を入れ、酢酸エチル(20 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、乾燥し、ろ過し、濃縮して化合物23eを得た。
4.15 (s, 2H), 3.44-3.35 (m, 2H), 2.27-2.16 (m, 2H), 2.09-2.01 (m, 2H), 1.95-1.86 (m, 1H), 1.74-1.63 (m, 1H)。
0℃の条件において、水素化アルミニウムリチウム(645 mg,17 mmol,
2 eq)を含有するテトラヒドロフラン溶液(30 mL)に化合物23e(1.2
g, 8.5 mmol, 1 eq)を入れ、そして20℃で18時間反応させた。完全に反応した後、順に反応液に水(0.7 mL)、15%水酸化ナトリウム(0.7
mL)および水 (2.1 mL)を入れ、15分間撹拌し、ろ過し、濃縮して化合物23fを得た。
化合物23f(53 mg, 414 μmol, 1.1 eq)、化合物1h(150 mg, 377 μmol, 1 eq)およびDIPEA(48 mg, 377 μmol, 66 μL, 1 eq)をDMSO(4 mL)に溶解させ、混合溶液を70℃で18時間反応させた。完全に反応した後、反応液を高速液体クロマトグラフィー法によって精製して化合物23を得た。
Hz, 1H), 7.97 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.65-7.41 (m, 2H), 6.53 (br s, 1H), 4.40 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.12-3.95 (m, 3H), 3.93-3.83 (m, 4H), 3.83-3.68 (m, 5H), 3.06 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.07-2.04 (m, , 4H), 1.91
-1.80 (m, 1H), 1.77-1.70 (m, 1H), 1.50 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
工程1
化合物24a(23.0 g, 273 mmol, 24.2 mL, 1 eq)およびヨウ化亜鉛(4.36 g, 13.7 mmol, 0.05 eq)を200
mLのジクロロメタンに溶解させ、内部温度を0℃に低下させ、トリメチルシリルシアニド(32.6 g, 328 mmol, 41.1 mL, 1.2 eq)を入れ、反応液を25℃で18時間反応させ、完全に反応した後、反応液を濃縮して50 mLのアセトニトリルおよび50 mLの塩酸水溶液(1M)を入れ、25℃で5分間撹拌した。酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、ろ過し、濃縮し、蒸発残渣をシリカゲルクロマトグラフィー法によって精製して(石油エーテル/酢酸エチル=100:1-1:1)化合物24bを得た。
0℃の条件において、水素化アルミニウムリチウム(8.19 g,216 mmol, 1.5 eq)を含有するテトラヒドロフラン溶液(300 mL)に化合物24b(16 g, 144 mmol, 1 eq)を入れ、そして20℃で18時間反応さ
せた。完全に反応した後、順に反応液に水(8.19 mL)、15%水酸化ナトリウム(8.19 mL)および水 (25 mL)を入れ、15分間撹拌し、ろ過し、濃縮して化合物24cを得た。
1.90-1.55 (m, 9H), 1.54-1.47 (m, 2H)。
0℃の条件において、化合物24c(2.0 g, 17.4 mmol, 1 eq)およびジイソプロピルエチルアミン(3.37 g, 26.1 mmol, 4.54 mL, 1.5 eq)を含有するジクロロメタン(20 mL)溶液にクロロアセチルクロリド(1.96 g, 17.4 mmol, 1.38 mL, 1.0 eq)を入れた。反応液を20℃で2時間反応させた。完全に反応した後、反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー法によって精製して(石油エーテル/酢酸エチル=100:1~1:1)化合物24dを得た。
4.09 (s, 2H), 3.44 (d, J=5.6 Hz, 2H), 2.00 (s, 1H), 1.89-1.77 (m, 2H), 1.67-1.64 (m, 6H)。
化合物24d(2.6 g, 13.6 mmol, 1 eq)を無水テトラヒドロフラン(100 mL)に入れ、内部温度を0℃に低下させ、水素化ナトリウム (1.63 g, 40.7 mmol, 純度60%, 3 eq)を入れた。反応液を20℃で18時間反応させ、完全に反応した後、反応系に水(15.0 mL)を入れ、酢酸エチル(20 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、乾燥し、ろ過し、濃縮して化合物24eを得た。
4.19 (s, 2H), 3.38-3.33 (m, 2H), 1.74-1.64 (m, 8H)。
0℃の条件において、水素化アルミニウムリチウム(880.32 mg,23.2 mmol, 2 eq)を含有するテトラヒドロフラン溶液(50 mL)に化合物24e(1.8 g, 11.6 mmol, 1 eq)を入れ、そして20℃で18時間反応させた。完全に反応した後、順に反応液に水(0.9 mL)、15%水酸化ナトリウム(0.9 mL)および水 (2.7 mL)を入れ、15分間撹拌し、ろ過し、濃縮して粗製品の化合物24fを得た。
化合物24f(159 mg, 1.13 mmol, 3 eq)、化合物1h(150 mg, 377 μmol, 1 eq)およびDIPEA(97.5 mg, 754 μmol, 131 μL, 2 eq)をDMSO(4 mL)に溶解させ、混合溶液を70℃で18時間反応させた。完全に反応した後、反応液を高速液体クロマトグラフィー法によって精製して化合物24を得た。
8.22 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.57 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.4 Hz, 1H),
6.46 (s, 1H), 4.38 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.00 (d, J=10.8 Hz, 2H), 3.93-3.64 (m, 10H), 3.06 (d, J=4.8 Hz, 3H), 1.85-1.70 (m, 6H), 1.64 (s, 2H), 1.49 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
工程1
化合物25a(100 mg, 446 μmol, 1.0 eq)、ビス(ピナコラト)ジボロン(136 mg, 536 μmol, 1.2 eq)、酢酸カリウム(131 mg, 1.34 mmol, 3.0 eq)およびPd(dppf)Cl2(16.4 mg, 22.4 μmol, 0.05 eq)を無水ジオキサン(5
mL)に溶解させ、ガスを3回置換し、混合溶液を窒素ガスの雰囲気において90℃で16時間反応させた。完全に反応した後、化合物25bの反応液を得たが、反応液をその
まま次の工程に使用した。
化合物25bを含有する上記反応液に化合物25c(133 mg, 446 μmol, 1.0 eq)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(25.8 mg, 22.3 μmol, 0.05 eq)、炭酸ナトリウム(142 mg, 1.34 mmol, 3.0 eq)を入れ、水(2 mL)および1,4-ジオキサン(5 mL)に溶解させ、窒素ガスの保護下において、80℃で17時間反応させ、反応完了後、濃縮して溶媒を除去し、水(10mL)を入れて希釈し、酢酸エチルで抽出し(20 mL× 3)、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で回転乾燥し、カラムクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン=1:10)によって化合物25dを得た。
化合物25d(30 mg, 73.5 μmol, 1.00 eq)、化合物1i(10.0 mg, 66.8 μmol, 1.00 eq)およびDIPEA(28.5 mg, 221 μmol, 3.00 eq)をDMSO(2 mL)に溶解させ、混合溶液を70℃で17時間反応させた。完全に反応した後、反応液を高速液体クロマトグラフィー法によって精製して化合物25を得た。
2H), 0.61 (br s, 2H)。
工程1
化合物26a(150 mg, 639 μmol, 1.00 eq)、化合物26b(57.4 mg, 639 μmol, 1.00 eq)およびジイソプロピルエチルアミン(248 mg, 1.92 mmol, 2.83 mL, 3.00 eq)をジクロロメタン(10 mL)に溶解させ、20℃で2時間反応させた。反応完了後、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン=1:5)によって化合物26cを得た。
化合物26c(0.12 g, 386 μmol, 1.00eq)、化合物26d
(90.6 mg, 347 μmol, 0.90 eq)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(22.3 mg, 19.3 μmol, 0.05 eq)および炭酸ナトリウム(123 mg, 1.16 mmol, 3.00 eq)を水(3 mL)および1,4-ジオキサン(10 mL)に溶解させ、窒素ガスの保護下において、80℃で16時間反応させ、反応完了後、濃縮して溶媒を除去し、水(10
mL)を入れて希釈し、酢酸エチルで抽出し(30 mL× 3)、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で回転乾燥し、カラムクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン=1:5)によって精製して化合物26eを得た。
化合物26e(70 mg, 171 μmol, 1.00 eq)、化合物1i(30.7 mg, 205 μmol, 1.20 eq)およびDIPEA(66.2
mg, 512 μmol, 89 μL, 3.00 eq)をDMSO(3 mL)に溶解させ、混合溶液を70℃で17時間反応させた。完全に反応した後、反応液を高速液体クロマトグラフィー法によって精製して化合物26を得た。
Hz, 1H), 7.98 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.56 (
t, J=7.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.59 (br s, 1H), 4.48 (br s, 2H), 4.13
(br d, J=12.8 Hz, 2H), 4.06 (br s, 2H),
3.94 (br s, 2H), 3.90 - 3.84 (m, 2H), 3.62 (br d, J=11.6 Hz, 2H), 3.06 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.06 - 1.90 (m, 4H), 0.89 - 0.82 (m, 2H), 0.69 (s, 2H)。
化合物15(150 mg, 306 μmol, 1 eq)およびホルムアルデヒド(11.96 mg, 398 μmol, 11.0 μL, 1.3 eq)をジクロロエタン(10 mL)および酢酸(2mL)に溶解させた後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(38.5 mg, 613 μmol, 2 eq)を入れ、混合溶液を20℃で18時間反応させた。完全に反応した後、反応系を冷却し、さらに反応液を減圧で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー法によって精製して化合物27を得た。
工程1
化合物メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(25.9 g, 72.6 mmol, 1.6 eq)を350 mLのテトラヒドロフランに溶解させ、20℃の条件において、カリウムt-ブトキシド(1 M, 81.7 mL, 1.8 eq)を入れ、反応液を20℃で3時間反応させ、反応液に化合物28a(8.0 g, 45.4 mmol, 1 eq)を入れ、18時間反応させた。完全に反応した後、それに水(200 mL)および酢酸エチル(300 mL)を入れて抽出し、有機相を飽和食塩水(100 mL×3)で洗浄し、有機相を乾燥し、ろ過し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー法によって精製して(石油エーテル/酢酸エチル=100:1-1:1)化合物28bを得た。
4.45-4.08 (m, 1H), 2.89-2.86 (m, 2H), 2.78-2.73 (m, 2H)。
化合物28b(1.5 g, 8.61 mmol, 640 μL, 1 eq)およびN-(2-ヒドロキシエチル)ギ酸t-ブチル(1.67 g, 10.3 mmo
l, 1.60 mL, 1.2 eq)を含有するアセトニトリル溶液(14 mL)にNIS(2.32 g, 10.3 mmol, 1.2 eq)を入れ、そして20℃で4時間反応させた。完全に反応した後、順に反応液に水(20 mL)および酢酸エチル(30 mL)を入れて抽出し、乾燥し、ろ過し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー法によって精製して(石油エーテル/酢酸エチル=100:1-1:1)化合物28cを得た。
5H), 5.01-4.97 (m, 1H), 4.44-4.43 (m, 2H), 3.79-3.71 (m, 1H), 3.33-3.32 (m, 3H), 2.45-2.40 (m, 5H), 2.03-2.02 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)。
化合物28c(1.8 g, 3.90 mmol, 1 eq)を無水テトラヒドロフラン(50 mL)に入れ、内部温度を0℃に低下させ、水素化ナトリウム (312
mg, 7.80 mmol, 純度60%, 2 eq)を入れた。反応液を20℃で18時間反応させ、完全に反応した後、反応系に水(50.0 mL)を入れ、酢酸エチル(50 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、乾燥し、ろ過し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー法によって精製して(石油エーテル/酢酸エチル=100:1-1:1)化合物28dを得た。
5H), 4.63-4.09 (m, 3H), 3.52-3.50 (m, 2H), 3.37 (s, 1H), 3.30 (s, 2H), 3.18 (s,
1H), 2.35 (s, 1H), 2.28-2.15 (m, 1H), 1.97-1.85 (m, 2H), 1.43-1.28 (m, 9H)。
化合物28d (2.6 g, 13.6 mmol, 1 eq)を酢酸エチル(15 mL)に入れ、それに湿潤パラジウム炭素(0.1 g,10%)を入れた。反応液を水素ガスで3回置換してその雰囲気(15 psi)において25℃で2時間反応させ、完全に反応した後、ろ過し、濃縮して化合物28eを得たが、粗製品をそのまま次の工程に使用した。
化合物28e(360 mg, 1.48 mmol, 1 eq)および酢酸エチルを入れた反応瓶にHCl/EtOAc(4 M, 10 mL, 27 eq)を入れ、そして20℃で2時間反応させた。完全に反応した後、濃縮して粗製品の化合物28fを得たが、そのまま次の工程に使用した。
化合物28f(210 mg, 1.47 mmol, 1 eq)およびDIPEA
(381 mg, 2.95 mmol, 513 μL, 2 eq)をジクロロメタン(5 mL)に溶解させ、反応液にクロロギ酸ベンジル(302 mg, 1.77
mmol, 251μL, 1.2 eq)を入れた。反応系を20℃で18時間反応させた。完全に反応した後、反応系に水(30.0 mL)を入れ、酢酸エチル(20 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、乾燥し、ろ過し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー法によって精製して(石油エーテル/酢酸エチル=100:1-1:1)化合物28gを得た。
5H), 5.23-5.10 (m, 2H), 4.55- 4.10 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.55 (s, 1H), 3.47-3.45 (m, 2H), 3.34 (s, 1H), 2.60-2.30 (m, 2H), 1.95-1.93 (m, 2H)。
化合物28g(320 mg, 1.15 mmol, 1 eq)をジクロロメタン(5 mL)に溶解させ、反応液にDMP(636 mg, 1.50 mmol, 1.3 eq)を入れた。反応系を20℃で2時間反応させた。完全に反応した後、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー法によって精製して(石油エーテル/酢酸エチル=100:1~1:1)化合物28hを得た。
5H), 5.16 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.58-3.52 (m, 2H), 3.15-3.07 (m,
2H), 2.98 (s, 2H)。
化合物28h(200 mg, 727 μmol, 1 eq)をジクロロメタン(1 mL)に溶解させた後、反応液に三フッ化N,N-ジエチルアミノ硫黄(703 mg, 4.36 mmol, 576 μL, 6 eq)を入れ、反応系を20℃で18時間反応させた。完全に反応した後、反応系に水(40.0 mL)を入れ、ジクロロメタン(30 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、乾燥し、ろ過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法によって精製して(石油エーテル/酢酸エチル=100:1-1:1)化合物28iを得た。
化合物28i (180 mg, 606 μmol, 1 eq)をメタノール(5
mL)に入れ、それに湿潤パラジウム炭素(0.01 g,10%)を入れた。反応液を水素ガスで3回置換してその雰囲気(15 psi)において20℃で2時間反応させ、完全に反応した後、ろ過し、濃縮して化合物28jを得たが、粗製品をそのまま次の工程に使用した。
化合物28j(42 mg, 257 μmol, 1 eq)、化合物1h(102
mg, 257 μmol, 1 eq)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(66.5 mg, 514 μmol, 89.7 μL, 2 eq)をDMSO(1 mL)に溶解させ、混合溶液を70℃で18時間反応させた。完全に反応した後、反応液を高速液体クロマトグラフィー法によって精製して化合物28を得た。
8.15 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.54-7.41 (m, 2H), 6.38 (br s, 1H), 4.36 (br s,
1H), 4.06-3.84 (m, 6H), 3.79-3.53 (m, 6H), 2.99 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.73-2.46 (m
, 4H), 1.44 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
化合物29a(109 mg, 257 μmol, 1 eq)、化合物29b(42 mg, 257 μmol, 1 eq)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(66.5 mg, 514.82 μmol, 89.7 μL, 2 eq)をDMSO(1 mL)に溶解させ、混合溶液を70℃で18時間反応させた。完全に反応した後、反応液を高速液体クロマトグラフィー法によって精製して化合物29を得た。
8.20 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.61-7.47 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 4.43 (d, J=6.4
Hz, 1H), 4.12-4.05 (m, 2H), 4.03-3.92 (m, 4H), 3.88-3.83 (m, 1H), 3.80-3.70 (m,
5H), 3.01-2.92 (m, 1H), 2.76-2.57 (m, 4H), 1.53-1.50 (m, 3H), 0.98-0.87 (m, 2H), 0.76-0.60 (m, 2H)。
工程1
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(102 g, 285 mmol, 2 eq)およびカリウムt-ブトキシド(1 M, 257 mL, 1.8 eq)をテトラヒドロフラン(500 mL)に溶解させ、室温で1時間反応させ、化合物30a(10.0 g, 143 mmol, 10.7 mL, 1 eq)を入れ、室温で17時間反応させた後、80℃で蒸留し、留分は化合物30bであった。
工程2
化合物30b(30.0 g, 17.6 mmol, 1 eq)、化合物30c(3.70 g, 21.1 mmol, 1.2 eq)、N-ヨードスクシンイミド(4.76 g, 21.1 mmol, 1.2 eq)をテトラヒドロフラン(10.0 mL)に溶解させ、室温で24時間反応させ、反応完了後、濃縮して溶媒を除去し、水(100 mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出し(50.0 mL× 3)、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で回転乾燥し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル20%)によって化合物30dを得た。
化合物30d(30.9 g, 2.44 mmol, 1 eq)、水素化ナトリウ
ム(195 mg, 4.87 mmol, 純度60%, 1.2 eq)をテトラヒドロフラン(10.0 mL)に溶解させ、65℃で16時間反応させ、反応完了後、水(50.0 mL)を入れてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し(50.0 mL× 3)、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で回転乾燥し、化合物30eを得た。
化合物30e(0.18 g, 746 μmol, 1 eq)を塩酸/酢酸エチル(20.0 mL)に溶解させ、撹拌しながら5時間反応させ、反応完了後、減圧で回転乾燥し、化合物30fを得た。
MS-ESI計算値[M+H]+ 142、実測値142。
化合物1h(141 mg, 354 μmol, 0.25 eq)、化合物30f(200 mg, 1.42 mmol, 1 eq, HCl)、DIPEA (549 mg, 4.25 mmol, 740 μL, 3 eq)をDMSO(5.00
mL)に溶解させ、混合溶液を70℃で16時間反応させ、高速液体クロマトグラフィーによって精製して化合物30を得た。
(br d, J=13.6 Hz, 2H), 4.42 (br d, J=5.6 Hz, 1H), 4.08-3.97 (m, 1H), 3.96-3.67 (m, 6H), 3.58 (d, J=11.6 Hz, 1H), 3.18 (br d, J=13.2 Hz, 1H), 3.08 (d, J=4.8 Hz,
3H), 2.26-1.93 (m, 4H), 1.93-1.77 (m, 2H), 1.52 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.36 (br d, J=6.8 Hz, 3H).
実施例31
工程1
化合物1h(100 mg, 251 μmol, 1.00 eq)、化合物31a(36.0 mg, 251 μmol, 1.00 eq)、DIPEA(97.5 mg, 754 μmol, 131 μL, 3.00 eq)をDMSO(3.00
mL)に溶解させ、混合溶液を90℃で18時間反応させた。完全に反応した後、反応液を高速液体クロマトグラフィー法によって精製して化合物31を得た。
J=8.4 Hz, 1H), 7.91 (br d, J=8.0, 1H), 7.48 (br t, J=8.0, 1H), 7.41 (br d, J=8.4Hz, 1H), 6.53 (br s, 1H), 4.31 (br s, 1H), 4.01-3.52 (m,14H), 2.99 (d, J=4.8 Hz, 3H), 1.67 (br s, 4H), 1.41 (br d, J=6.8 Hz, 3H).
実施例32-1および32-2
化合物1h(280 mg, 704 μmol, 1.00 eq)、化合物32a(101 mg, 703.8 μmol, 1.00 eq)、DIPEA(273 mg, 2.11 mmol, 131 μL, 3.00 eq)をDMSO(5 mL)に溶解させ、混合溶液を80℃で18時間反応させた。完全に反応した後、反応液を高速液体クロマトグラフィー法によって精製し、さらにSFCキラル分割によって化合物32-1および化合物32-2を得た。
(br d, J=7.2Hz, 1H), 4.03-3.55 (m, 16H), 2.99 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.09-1.87 (m, 2H), 1.42 (d, J=6.8 Hz, 3H).
化合物32-2のピーク出現位置:2.632min(キラルカラム:AD-3 100×4.6mm,I.D.,3 μm, 移動相:40%エタノール(0.05%ジエチルアミン)+二酸化炭素,流速:2.8 mL/min,カラム温度:40℃)。
J=8.4Hz, 1H), 7.90 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.53-7.42 (m, 2H), 6.52 (br s, 1H), 4.34 (br d, J=6.4Hz, 1H), 4.04-3.54 (m, 16H),
2.98 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.08-1.88 (m, 2H), 1.42 (d, J=6.8 Hz, 3H).
実施例33-1および33-2
工程1
化合物メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(32.4 g, 90.8 mmol, 1.6 eq ) を室温(20℃)でカリウムt-ブトキシド(11.5 g,
102 mmol, 1.8 eq)の無水テトラヒドロフラン(400 mL)に溶解させ、上記混合溶液を室温で3時間反応させた後、上記溶液に化合物33a(10.0
g, 56.8 mmol, 1 eq)を滴下し、混合溶液を20℃で17時間反応させた。完全に反応した後、TLCプレートで新たな化合物のドットの発生が示され、反応液に水(100mL)を入れ、そして酢酸エチルで抽出し(200mL×3)、有機相を無水硫酸ナトリウムで処理し、減圧で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離し(50%--酢酸エチル/石油エーテル)、化合物33bを得た。
2.68-2.58 (m, 2H).
工程2
化合物33b(8.7 g, 49.9 mmol, 1 eq)、N-Bocエタノールアミン(9.66 g, 59.9 mmol, 9.29 mL, 1.2 eq
)をアセトニトリル(90.0 mL)に溶解させた後、上記溶液にN-ヨードスクシンイミド(13.5 g, 59.9 mmol, 1.2 eq)を入れ、混合溶液を20℃で18時間反応させた。完全に反応した後、TLCプレートで新たな化合物のドットの発生が示され、反応液に水(30.0 mL)を入れ、そして酢酸エチルで抽出し(30 mL×2)、有機相を無水硫酸ナトリウムで処理し、減圧で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離し(35.5%--酢酸エチル/石油エーテル)、化合物33cを得た。
工程3
化合物33c(4 g, 169 μmol, 1 eq)をN,N-ジメチルアセトアミド(160 mL)に溶解させた後、上記溶液に氷浴において水素化ナトリウム(694 mg, 純度60%, 2 eq)を入れ、反応液を20℃で17時間反応させた。完全に反応した後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液(30 mL)に注ぎ、反応液に水(60.0 mL)を入れ、そして酢酸エチルで抽出し(50 mL×3)、有機相を無水硫酸ナトリウムで処理し、減圧で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離し(30%--酢酸エチル/石油エーテル)、化合物33dを得た。
1.46 (d, J=5.2 Hz, 9H).
工程4
化合物33d(1.00 g, 3.00 mmol, 1 eq)をメタノール(30.0 mL)に溶解させた後、窒素ガスの雰囲気において上記溶液に水酸化パラジウム(421 mg, 純度20%, 0.2 eq)を入れ、さらに水素ガスで数回置換し、反応液を水素ガスを使用して50℃、50 psiの条件において50時間反応させた。完全に反応した後、反応液をろ過し、ろ液を減圧で濃縮して化合物33eを得た。
2.47-2.38 (m, 1H), 2.35-2.25 (m, 1H), 1.92-1.79 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
工程5
化合物33e(0.28 g, 1.15 mmol, 1 eq)を酢酸エチル(10.0 mL)に溶解させた後、上記溶液に塩酸/酢酸エチル(4 M, 10 mL,
34.8 eq)を入れ、反応液を20℃の条件において6時間反応させた。完全に反応した後、反応液を減圧で濃縮して化合物33fを得た。
化合物1h(0.3 g, 754 μmol, 1 eq)をジメチルスルホキシド(10.0 mL)に溶解させた後、上記溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(
292 mg, 2.26 mmol, 3 eq)および化合物33f(162 mg, 902 μmol, 1.20 eq, HCl)を入れ、反応液を70℃で25時間反応させた。完全に反応した後、反応液に水(12 mL)を入れ、そして酢酸エチルで抽出し(10.0 mL×3)、有機相を無水硫酸ナトリウムで処理し、減圧で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離し(12.8%--メタノール/ジクロロメタン)、キラル分割によって化合物33-1および化合物33-2を得た。および
化合物33-1のピーク出現位置:1.672 min(キラルカラム:AD-3 100×4.6mm,I.D.,3 μm, 移動相:40%イソプロパノール(0.05%ジエチルアミン)+二酸化炭素,流速:2.8 mL/min,カラム温度:40℃)。
1H), 4.54 (br d, J=7.2 Hz, 1H), 4.12 (br s, 1H), 4.04-3.93 (m, 3H), 3.93-3.70 (m, 10H), 3.02-2.97 (m, 3H), 2.56-2.52 (m, 2H), 1.96-1.92 (m, 2H), 1.51 (d, J=6.8
Hz, 3H).
化合物33-2のピーク出現位置:3.338 min(キラルカラム:AD-3 100×4.6mm,I.D.,3 μm, 移動相:40%イソプロパノール(0.05%ジエチルアミン)+二酸化炭素,流速:2.8 mL/min,カラム温度:40℃)。
1H), 4.57 (br d, J=7.2 Hz, 1H), 4.44-4.36 (m, 1H), 4.08-3.95 (m, 4H), 3.95-3.85
(m, 3H), 3.82-3.70 (m, 5H), 2.99 (s, 3H), 2.43-2.40 (m, 2H), 2.04-1.95 (m, 2H),
1.51 (d, J=6.8 Hz, 3H).
実施例34-1および34-2
工程1
化合物34a(0.27 g, 1.11 mmol, 1 eq )を無水テトラヒドロフラン(20.0 mL)に溶解させた後、0℃で上記混合溶液に慎重に水素化ナトリウム(133 mg, 純度60%, 3 eq)、およびヨードメタン(1.19 g, 522 μL, 7.55 eq)を入れ、反応液を徐々に室温に昇温させ、室温で3時間反応させた。完全に反応した後、TLCプレートで新たな化合物のドットの発生が示され、反応液を減圧で濃縮して化合物34bを得た。
化合物34b(0.10 g, 389 μmol, 1 eq)を酢酸エチル(8 mL)に溶解させた後、上記溶液に塩酸/酢酸エチル(4 M, 8.0 mL, 82.34 eq)を入れ、混合溶液を20℃で18時間反応させた。完全に反応した後、TLCプレートで新たな化合物のドットの発生が示され、反応液を減圧で濃縮して化合物34cを得た。
化合物1h(0.1 g, 251 μmol, 1 eq)をジメチルスルホキシド(5.00 mL)に溶解させた後、上記溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(65.0 mg, 87.6 μL, 2 eq)および化合物34c(73.0 mg, 377 μmol, 1.5 eq, HCl)を入れ、反応液を70℃で22時間反応させた。完全に反応した後、反応液に水(20.0 mL)を入れ、そして酢酸エチルで抽出し(15.0 mL×3)、有機相を無水硫酸ナトリウムで処理し、減圧で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離し(100%--酢酸エチル/石油エーテル)、キラル分割によって化合物34-1および化合物34-2を得た。
8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 4.55 (br d, J=7.2 Hz, 1H), 4.06-3.93 (m, 3H), 3.92-3.70 (m, 10H), 3.28 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.56-2.48
(m, 2H), 1.96-1.86 (m, 2H), 1.51 (d, J=6.8 Hz, 3H).
化合物34-2のピーク出現位置:1.807 min(キラルカラム:OD-3 50×4.6mm,I.D.,3 μm;移動相:A:CO2、B:エタノール(0.05%ジエチルアミン),5% Bを0.2 min維持した後、1.4 min内でBの含有量を5%から勾配で40%に増加し、さらに40% Bを1.05 min維持し、最後に5% Bを0.35 min維持した;流速:4 mL/min,カラム温度:40℃)。
(s, 1H), 8.33 (d, J=8.03 Hz, 1H), 8.29 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.66-7.62 (m,
1H), 4.57 (br d, J=6.0 Hz, 1H), 4.08-3.97 (m, 5H), 3.94-3.2 (m, 8H), 3.27 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.39-2.27 (m, 2H), 2.09-2.01(m, 2H), 1.51 (d, J=6.8 Hz, 3H).
実施例35
工程1
化合物1f(2 g, 6.0 mmol, 1 eq )、化合物35a(993 mg, 6.0 mmol, 1 eq)、炭酸ナトリウム(1.9 g, 18.1
mmol, 3 eq)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド(211 mg, 301 μmol, 0.05 eq)を無水ジオキサン(35 mL)および水(7.0 mL)に溶解させ、上記溶液を窒素ガスの雰囲気において70℃で19時間反応させた。完全に反応した後、反応液を減圧で濃縮した後、水(15 mL)を入れ、そして酢酸エチルで抽出し(20 mL×3)、有機相を無水硫酸ナトリウムで処理し、減圧で収集し、カラムクロマトグラフィーによって分離し(メタノール/酢酸エチル、Rf=0.28)、化合物35bを得た。
化合物35b(0.1 g, 261 μmol, 1 eq)、化合物30f(73.6 mg, 414 μmol, 1.6 eq)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(33.7 mg, 261 μmol, 1 eq)をジメチルスルホキシド(5.00 mL)に溶解させ、反応液を70℃で40時間反応させた。完全に反応した後、反応液をろ過し、そして高速液体クロマトグラフィー法によって精製して化合物35を得た。
MS-ESI計算値[M+H]+ 489、実測値489。
Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.68-7.64 (m, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.56 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.04-3.96 (m, 2H), 3.90 (dd, J=2.8, 11.6 Hz, 1H), 3.84 (dd, J=3.2, 11.6 Hz, 1H), 3.77-3.75 (m, 3H), 3.59 (d, J=11.6 Hz, 1H), 3.14 (dd, J=1.6, 13.6 Hz, 1H), 2.20-2.08
(m, 2H), 2.08-1.96 (m, 2H), 1.92-1.76 (m, 2H), 1.50 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.36 (d,
J=6.8 Hz, 3H)。
工程1
ナトリウム(3.66 g, 159 mmol, 3.77 mL, 2 eq)をエタノール(147 mL)に溶解させ、化合物36a(9 g, 79.6 mmol, 8.49 mL, 1 eq)を入れ、さらに化合物36b(16.1 g, 79.6 mmol, 8.11 mL, 1 eq)を入れ、混合溶液を80℃で3時間反応させた。その後、回転蒸発でエタノールを除去し、そして水(500 mL)に注ぎ、酢酸エチル(100 mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で回転乾燥し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル20%)によって精製して化合物36cを得た。
水素化アルミニウムリチウム(1.98 g, 52.2 mmol, 2 eq)をテトラヒドロフラン(100 mL)に溶解させ、化合物36c(4.00 g, 26.1 mmol, 1 eq)を入れ、混合溶液を45℃で18時間反応させ、反応完了後、0~20℃で順に水(2.00 mL)、15% NaOH (2.00 mL)、水(6.00 mL)を入れてクエンチングし、0.5時間撹拌し、ろ過し、減圧で回転乾燥し、化合物36dを得た。
化合物36d(0.5 g, 4.34 mmol, 1 eq)をジクロロメタン(10.0 mL)に溶解させ、炭酸ナトリウム(920 mg, 8.68 mmol,
2 eq)および化合物36e(539 mg, 4.77 mmol, 380 μL, 1.1 eq)を入れ、混合溶液を20℃で1時間反応させ、反応完了後、減圧で回転乾燥し、カラムクロマトグラフィー(20% メタノール/ジクロロメタン)によって化合物36fを得た。
3.04-3.01 (m, 1H), 1.98-1.94 (m, 2H), 1.82-1.75 (m, 4H)。
化合物36f(0.22 g, 1.15 mmol, 1 eq)をテトラヒドロフラン(22.0 mL)に溶解させ、水素化ナトリウム(138 mg, 3.44 mmol, 60%, 3 eq)を入れ、混合溶液を20℃で1時間反応させ、反応完了後、減圧で回転乾燥し、カラムクロマトグラフィー(20% メタノール/ジクロロメタン)によって化合物36gを得た。
化合物36g(0.35 g, 2.26 mmol, 1 eq)をテトラヒドロフラン(10.0 mL)に溶解させ、水素化アルミニウムリチウム(257 mg, 6.77 mmol, 3 eq)を入れ、混合溶液を25℃で18時間反応させ、反応完了後、0~20℃で順に水(0.26 mL)、15% NaOH (0.26 mL)、水(0.78 mL)を入れてクエンチングし、0.5時間撹拌し、ろ過し、減圧で回転乾燥し、化合物36hを得た。
化合物36h(0.1 g, 261 μmol, 1 eq)、化合物35b(55.18 mg, 391 μmol, 1.5 eq)、DIPEA (101 mg,
782 μmol, 136 μL, 3 eq)をDMSO(3.00 mL)に溶解させ、混合溶液を70℃で16時間反応させ、高速液体クロマトグラフィーによって精製して化合物36を得た。
(m, 2H), 7.59 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.70 (br s, 1H), 5.76 (br s, 1H), 4.40 (br s, 1H), 4.16 (br d,
J=12.4 Hz, 2H), 4.02 (br s, 2H), 3.99-3.81 (m, 5H), 3.81-3.61 (m, 5H), 1.92 (br
s, 6H), 1.49 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
化合物1h(0.1 g, 251 μmol, 1 eq)、化合物36h(53.2 mg, 377 μmol, 1.5 eq)、DIPEA (97.5 mg, 754 μmol, 131 μL, 3 eq)をDMSO(5.00 mL)に溶解させ、混合溶液を70℃で16時間反応させ、高速液体クロマトグラフィーによって精製して化合物37を得た。
(m, 6H), 3.07 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.11-1.84 (m, 6H), 1.49 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
工程1
水素化アルミニウムリチウム(3.91 g, 103 mmol, 2 eq)をテトラヒドロフラン(100 mL)に溶解させ、化合物38a(5.00 g, 51.5 mmol, 3.37 mL, 1 eq)を入れ、混合溶液を45℃で18時間反応させ、反応完了後、0~20℃で順に水(4.00 mL)、15% NaOH (4.00 mL)、水(8.00 mL)を入れてクエンチングし、0.5時間撹拌し、ろ過し、減圧で回転乾燥し、化合物38bを得た。
化合物38b(4 g, 39.6 mmol, 1 eq)をジクロロメタン(10.0 mL)に溶解させ、炭酸ナトリウム(8.38 g, 79.1 mmol, 2
eq)および化合物38c(4.47 g, 39.6 mmol, 3.15 mL, 1.0 eq)を入れ、混合溶液を20℃で1時間反応させ、反応完了後、減圧で回転乾燥し、カラムクロマトグラフィー(20% メタノール/ジクロロメタン)によって化合物38dを得た。
化合物38d(4.70 g, 26.5 mmol, 1 eq)をテトラヒドロフラン(470 mL)に溶解させ、水素化ナトリウム(3.18 g, 79.4 mmol, 純度60%, 3 eq)を入れ、混合溶液を20℃で1時間反応させ、反応完
了後、塩酸を入れてpHが7になるように調整し、無水硫酸ナトリウムを入れて乾燥し、化合物38eを得た。
化合物38e(0.5 g, 3.54 mmol, 1 eq)をテトラヒドロフラン(10 mL)に溶解させ、水素化アルミニウムリチウム(269 mg, 7.08
mmol, 2 eq)を入れ、混合溶液を20℃で1時間反応させ、反応完了後、0~20℃で順に水(0.26 mL)、15% NaOH (0.26 mL)、水(0.78 mL)を入れてクエンチングし、0.5時間撹拌し、ろ過し、減圧で回転乾燥し、化合物38fを得た。
化合物38f(48.2 mg, 126 μmol, 1 eq)、化合物35b(159.84 mg, 1.26 mmol, 10 eq)、DIPEA (48.7
mg, 377 μmol, 65.7 μL, 3 eq)をDMSO(5.00 mL)に溶解させ、混合溶液を70℃で16時間反応させ、高速液体クロマトグラフィーによって精製して化合物38を得た。
(m, 2H), 7.71-7.40 (m, 2H), 6.63 (br s,
1H), 5.80 (br s, 1H), 4.48-4.17 (m, 3H), 4.07-3.94 (m, 2H), 3.87 (br s, 4H), 3.83-3.62 (m, 4H), 3.55 (s, 2H), 1.48 (br d, J=6.4 Hz, 3H), 0.85-0.31 (m, 4H)。
工程1
化合物38f(141 mg, 354 μmol, 0.25 eq)、化合物1h(200 mg, 1.42 mmol, 1 eq, HCl)、DIPEA (549 mg, 4.25 mmol, 740 μL, 3 eq)をDMSO(5.00
mL)に溶解させ、混合溶液を70℃で16時間反応させ、高速液体クロマトグラフィーによって精製して化合物39を得た。
工程1
化合物40a(0.28 g, 1.13 mmol, 1 eq)をトリフルオロ酢酸(5.00 mL)およびジクロロメタン(10.0 mL)に溶解させ、室温で撹拌しながら2時間反応させ、反応完了後、減圧で回転乾燥し、化合物40bを得た。
化合物40b(300 mg, 1.15 mmol, 1 eq, TFA)、化合物40c(320 mg, 804 μmol, 0.7 eq)、DIPEA(445
mg, 3.45 mmol, 600 μL, 4 eq)をジメチルスルホキシド(5.00 mL)に溶解させ、70℃で16時間反応させ、反応完了後、高速液体クロマトグラフィーによって精製して化合物40を得た。
化合物40d(100 mg, 197 μmol, 1 eq)、p-トルエンスルホニルクロリド(37.5 mg, 197 μmol, 1 eq)および水素化ナトリウム(15.7 mg, 393 μmol, 60%, 2 eq)をDMF (10.0 mL)に溶解させ、室温で16時間反応させ、反応完了後、高速液体クロマトグラフィーによって精製して化合物40を得た。
(d, J=6.4 Hz, 2H), 4.57-4.41 (m, 3H), 4.32-4.14 (m, 2H), 4.08-3.85 (m, 5H), 3.83-3.75 (m, 5H), 3.08 (d, J=4.8 Hz, 3H), 1.52 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
工程1
化合物41a(70.0 mg, 138 μmol, 1 eq)、メタンスルホニルクロリド(0.8 g, 541 μmol, 50.7 eq)およびトリエチルアミン(27.9 mg, 275 μmol, 38.3 μL, 2 eq)をジクロロメタン(10.0 mL)に溶解させ、室温で16時間反応させ、反応完了後、減圧で回転乾燥し、化合物41bを得た。
化合物41b(59.9 mg, 90.26 μmol, 1 eq)、ヨウ化テトラ-n-ブチルアンモニウム(3.33 mg, 9.03 μmol, 0.1 eq)、硫化ナトリウム(21.1 mg, 271 μmol, 11.4 μL, 3 eq)をN,N’-ジメチルホルムアミド(5.00 mL)に溶解させ、窒素ガスの保護下において、70℃で18時間反応させ、反応完了後、水で洗浄し(50.0 mL×3)、高速液体クロマトグラフィーによって精製して化合物41を得た。
化合物41(70.0 mg, 138 μmol, 1 eq)をメタノール(20.0 mL)に溶解させ、モノ過硫酸水素カリウム(84.9 mg, 138 μmol, 1 eq)の水溶液(10.0 mL)を滴下し、室温で1時間反応させ、反応完了後、高速液体クロマトグラフィーによって精製して化合物42を得た。
化合物41(120 mg, 237 μmol, 1 eq)をメタノール(5.00 mL)に溶解させ、モノ過硫酸水素カリウム(291 mg, 474 μmol,
2 eq)の水溶液(5.00 mL)を滴下し、室温で30時間反応させ、反応完了後、高速液体クロマトグラフィーによって精製して化合物43を得た。
J=8.4 Hz, 1H), 7.91 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.60-7.44 (m, 2H), 6.57 (br s, 1H), 4.42 (br d, J=6.0 Hz, 1H), 4.27-3.85 (m, 10H), 3.82-3.60 (m, 6H), 2.99 (d, J=4.8 Hz, 3H), 1.46 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
化合物35b(150 mg, 391 μmol, 1 eq)、化合物23f(1
28 mg, 782 μmol, 1 eq)およびDIPEA(152 mg, 1.17 mmol, 3 eq)をDMSO(3.00 mL)に溶解させ、混合溶液を90℃で20時間反応させた。完全に反応した後、反応液を高速液体クロマトグラフィー法によって精製して化合物44を得た。
s, 1H), 4.35 (br s, 1H), 3.95-3.57 (m, 11H), 2.07-1.77 (m, 7H), 1.45 (br d, J=6.8 Hz, 3H)。
工程1
TMSCN(18.9 g, 191 mmol, 1.5 eq)、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(18.1 g, 127 mmol, 1.0 eq)を順に化合物45a(13.0 g, 127 mmol, 1.0 eq)のジクロロメタン(250 mL)溶液に入れ、20℃で15時間反応させ、反応完了後、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=2:1)によって化合物45bを得た。
1H)。
0℃において、ボラン-テトラヒドロフラン(1 M, 157 mL, 1.5 eq)を化合物45bのテトラヒドロフラン(200 mL)溶液に滴下し、混合溶液を20℃で17時間反応させた。10 mLのメタノールを反応液に入れて反応をクエンチングし、反応液を濃縮して化合物45cを得たが、粗製品をそのまま次の工程に使用した。
0℃において、化合物45d(8.48 g, 75.1 mmol, 1.0 eq)を化合物45c(10.0 g, 75.1 mmol, 1.0 eq)およびジイソプロピルエチルアミン(19.4 g, 150 mmol, 2.0 eq)のジクロロメタン(150 mL)に滴下し、混合溶液を20℃で3時間反応させた。5 mLの水を反応液に入れて反応をクエンチングし、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル100%)によって化合物45eを得た。
1H), 4.06-3.99 (m, 2H), 3.55 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.01-2.84 (m, 3H), 2.82 (d, J=11.2 Hz, 1H), 2.68 (dd, J=1.6, 11.6 Hz, 1H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.81 (td, J=9.2, 13.2 Hz, 1H)。
0℃において、カリウムt-ブトキシド(9.63 g, 85.8 mmol, 3.0 eq)を化合物45e(6.0 g, 28.6 mmol, 1.0 eq)のテトラヒドロフラン(500 mL)溶液に入れ、混合溶液を20℃で2時間反応させた。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル=1:10)によって化合物45fを得た。
工程5
0℃において、水素化アルミニウムリチウム(329 mg, 8.66 mmol,
1.5 eq)を化合物45f(1.0 g, 5.77 mmol, 1.0 eq)の無水テトラヒドロフラン(30.0 mL)に入れ、混合溶液を20℃で1時間反応させた。反応液に順に0.3 mLの水、0.3 mLの15%水酸化ナトリウム水溶液
、1 mLの水を滴下し、ろ過し、ケーキを10 mLの酢酸エチルで洗浄し、ろ液を濃縮し、化合物45gを得たが、粗製品をそのまま次の工程に使用した。
化合物45g(92.1 mg, 578 μmol, 2.3 eq)、化合物45h(100 mg, 251 μmol, 1.00 eq)、DIPEA(97.5 mg, 754 μmol, 3.00 eq)をDMSO(3.00 mL)に溶解させ、混合溶液を80℃で18時間反応させた。完全に反応した後、反応液に水を(10.0 mL)入れて希釈し、さらに酢酸エチル(20.0 mL×3)で抽出し、合併した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で回転乾燥し、分取クロマトグラフィープレートによって精製して(酢酸エチル100%)化合物45iを得た。さらにSFCキラル分割によって化合物45-1および化合物45-2を得た。
(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.52-7.42 (m, 2H), 6.57 (br s, 1H), 4.35 (br d, J=6.8 Hz, 1H), 4.22 (d, J=13.2 Hz, 1H), 4.13 (br s, 1H), 3.95-3.61 (m, 10H), 2.98 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.97-2.78 (m, 4H), 2.21 (td, J=6.0, 12.4 Hz, 1H), 1.99-1.88 (m, 1H), 1.43 (d, J=6.8 Hz,
3H)。
(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.52-7.43 (m, 2H), 6.54 (br s, 1H), 4.34 (br d, J=6.8 Hz, 1H), 4.23 (br d, J=13.2 Hz, 1H), 4.17 (br s, 1H), 3.95-3.60 (m, 10H), 2.99 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.97-2.76 (m, 4H), 2.20 (td, J=6.0, 12.4 Hz,
1H), 2.00-1.89 (m, 1H), 1.42 (d, J=6.8 Hz, 3H).
実施例46-1および46-2
過硫酸水素カリウム(402 mg, 653 μmol, 0.85 eq)の水溶液(40.0 mL)を化合物46a (400 mg, 768 μmol, 1.0
eq)のメタノール(60.0 mL)溶液に滴下し、25℃で1.5時間反応させた。10 mLの飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で反応をクエンチングし、体積が約50 mLになるように濃縮し、酢酸エチルで抽出し(30 mL×3)、合併した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で回転乾燥し、カラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル=1:10)によってラセミ体を得、さらにSFCキラル分離によって化合物46-1および化合物46-2を得た。
(m, 2H), 4.46-4.22 (br d, J=6.8 Hz, 2H), 4.14 (br d, J=12.2 Hz, 1H), 3.97-3.62 (m, 10H), 3.17 (br s, 1H), 2.97 (d, J=4.8 Hz, 6H), 2.68 (br d, J=6.4 Hz, 1H), 2.49-2.38 (m, 1H), 1.43 (d, J=6.8 Hz, 3H).
化合物46-2のピーク出現位置:6.265 min(キラルカラム:AD-3 150×4.6mm,I.D.,3μm, 移動相:40%メタノール(0.05%ジエチルアミン)+二酸化炭素,流速:2.5 mL/min,カラム温度:40℃)。
(m, 2H), 4.45-4.22 (m, 2H), 4.20-4.08 (m, 1H), 3.94-3.63 (m, 10H), 3.17 (br s, 1H), 2.97 (d, J=4.8 Hz, 6H), 2.78-2.61 (m, 1H), 2.44 (br d, J=14.1 Hz, 1H), 1.41
(d, J=6.8 Hz, 3H)。
過硫酸水素カリウム(779 mg, 1.27 mmol, 3.3 eq)の水溶液(30.0 mL)を化合物47a (200 mg, 384 μmol, 1.0
eq)のメタノール(30.0 mL)溶液に滴下し、25℃で5時間反応させた。10 mLの飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で反応をクエンチングし、体積が約40 mLになるように濃縮し、ジクロロメタン(50.0 mL×4)、合併した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で回転乾燥し、分取クロマトグラフィープレートによって精製し(メタノール/ジクロロメタン=1:20)によってラセミ中間体を得、さらにSFCキラル分離によって化合物47-1および化合物47-2を得た。
7.64-7.55 (m, 2H), 6.58 (br s, 1H), 4.66-4.34 (m, 3H), 4.07-3.55 (m, 10H), 3.45
-3.18 (m, 4H), 3.08 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.57-2.45 (m, 1H), 2.38-2.26 (m, 1H), 1.53 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
7.64-7.55 (m, 2H), 6.58 (br s, 1H), 4.66-4.34 (m, 3H), 4.07-3.55 (m, 10H), 3.45-3.18 (m, 4H), 3.08 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.57-2.45 (m, 1H), 2.38-2.26 (m, 1H), 1.53 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
工程1
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(83.0 g, 232 mmol, 2.0 eq)およびカリウムt-ブトキシド(26.01, 232 mmol, 2.0 eq)をテトラヒドロフラン(1.00 L)に溶解させ、20℃で1時間反応させ、化合物48a(10.0 g, 116.16 mmol, 1.0 eq)を入れ、20℃で17時間反応させた後、80℃で蒸留し、留分は化合物48bであった。
2H), 4.26 (s, 2H), 3.90 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.56 (br t, J=6.8 Hz, 2H)。
化合物48b(6.00 g, 28.5 mmol, 純度4%, 1 eq)、化合物48c(5.0 g, 28.5 mmol, 1.0 eq)、N-ヨードスクシンイミド(6.42 g, 28.5 mmol, 1.0 eq)をテトラヒドロフラン(80.0 mL)に溶解させ、60℃で17時間反応させ、反応完了後、100 mLの飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチングし、酢酸エチルで抽出し(150 mL× 3)、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で回転乾燥し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル=1:1)によって化合物48dを得た。
化合物48d(0.2 g, 519 μmol, 1.0 eq)、水素化ナトリウム(41.5 mg, 1.04 mmol, 純度60%, 2.0 eq)をN,N-ジメチルホルムアミド(10.0 mL)に溶解させ、25℃で16時間反応させ、反応完了後、水(1.00 mL)を入れてクエンチングし、濃縮し、10.0 mLの水を入れて希釈し、酢酸エチルで抽出し(10.0 mL× 3)、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で回転乾燥し、化合物48eを得た。
化合物48e(0.15 g, 583 μmol, 1 eq)を塩酸/酢酸エチル(10.0 mL, 2M)に溶解させ、25℃で撹拌しながら17時間反応させ、反応完了後、減圧で回転乾燥し、化合物48fを得た。
化合物48f(90.0 mg, 465 μmol, 1.85 eq)、化合物48g(100 mg, 251 μmol, 1.0 eq)、DIPEA (97.5
mg, 754 μmol, 3.0 eq)をDMSO(5.00 mL)に溶解させ、混合溶液を80℃で18時間反応させ、高速液体クロマトグラフィーによって精製してラセミ体を得、さらにSFCキラル分離によって化合物48-1および化合物48-2を得た。。
7.49 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.50 (br s, 1H), 4.93 (br s, 1H), 4.59 (br d, J=13.2 Hz, 1H), 4.33 (br d, J=6.4 Hz, 1H), 3.94-3.54 (m, 12H), 3.23 (d, J=13.6 Hz, 1H), 2.99 (d, J=5.2 Hz, 3H), 2.14-2.00 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 1H), 1.42 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.29 (br d,
J=6.4 Hz, 3H)。
7.49 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.50 (br s, 1H), 4.93 (br s, 1H), 4.59 (br d, J=13.2 Hz, 1H), 4.33 (br d, J=6.4 Hz, 1H), 3.94-3.54 (m, 12H), 3.23 (d, J=13.6 Hz, 1H), 2.99 (d, J=5.2 Hz, 3H), 2.14-2.00 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 1H), 1.42 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.29 (br d,
J=6.4 Hz, 3H)。
化合物35b(100 mg, 261 μmol, 1.00 eq)、化合物24f(92.6 mg, 522 μmol, 2.00 eq)、DIPEA(101 mg, 782 μmol, 136 μL, 3.00 eq)をDMSO(2.00
mL)に溶解させ、混合溶液を80℃で40時間反応させた。完全に反応した後、反応液を高速液体クロマトグラフィー法によって精製して化合物49を得た。
8.18 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.93 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.52 (br s, 1H), 5.63 (br s, 1H),
4.29 (br s, 1H), 3.95-3.57 (m, 12H), 1.70 (br d, J=8.4 Hz, 8H), 1.41 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
化合物35b(80.0 mg, 208 μmol, 1.00 eq)、化合物50a(44.9 mg, 250 μmol, 1.20 eq)およびDIPEA(80.8 mg, 625 μmol, 109 μL, 3 eq)をDMSO(2.00 mL)に溶解させ、混合溶液を80℃で22時間反応させた。完全に反応した後、反応液を高速液体クロマトグラフィー法によって精製してラセミ体を得、さらにSFC分割によって化合物50-1および化合物50-2を得た。
(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J=80 Hz, 1H), 7.51 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.61 (br s, 1H), 5.69 (br s, 1H), 4.33 (br d, J=6.4 Hz, 1H), 3.97-3.59 (m, 16H), 2.07-1.85 (m, 2H), 1.41 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J=80 Hz, 1H), 7.51 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.61 (br s, 1H), 5.69 (br s, 1H), 4.33 (br d, J=6.4 Hz, 1H), 3.97-3.59 (m, 16H), 2.07-1.85 (m, 2H), 1.41 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
化合物35b(100 mg, 261 μmol, 1.00 eq)、化合物1i(46.8 mg, 313 μmol, 1.20 eq)、DIPEA(101 mg, 782 μmol, 136 μL, 3.00 eq)をDMSO(2.00 mL)に溶解させ、混合溶液を80℃で18時間反応させた。完全に反応した後、反応液を高速液体クロマトグラフィー法によって精製して化合物51を得た。
8.18 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.92 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.46 (br s, 1H), 5.62 (br s, 1H),
4.30 (br s, 1H), 4.05-3.59 (m, 12H), 1.40 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.80-0.73 (m, 2H),
0.61 (br s, 2H)。
工程1
化合物52a(900 mg, 2.11 mmol, 1 eq)をメタノール(20.0 mL)に溶解させ、水酸化パラジウム(591 mg, 421 μmol, 0.2 eq)を入れ、50 psiの水素ガスの雰囲気において、混合溶液を50℃で42時間反応させた。その後、ろ過し、減圧で回転乾燥し、化合物52bを得た。
6H), 3.52-3.50 (m, 1H), 3.51 (s, 1H), 3.50-3.38 (m, 4H), 1.49 (s, 9H)。
化合物52b(500 mg, 2.02 mmol, 1 eq)の塩酸/酢酸エチル溶液(20.0 mL, 2M)を25℃で1時間反応させ、反応完了後、減圧で回転乾燥し、粗製品の化合物52cを得た。
m, 2H), 3.71 - 3.63 (m, 4H), 3.31 (s, 2H), 3.23 - 3.17 (m, 2H)。
化合物52c(350 mg, 1.91 mmol, 1 eq)、化合物52d(531 mg, 1.33 mmol, 0.7 eq)、DIPEA (668 mg, 5.17 mmol, 0.9 mL, 2.71 eq)をDMSO(7.00 mL)に溶解させ、混合溶液を80℃で23時間反応させ、高速液体クロマトグラフィーによって精製して化合物52eを得た。
8.21 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.60-7.54 (m, 2H), 4.46 (br d, J=4.8 Hz, 1H), 4.34-3.45 (m, 19H), 3.07 (d, J=4.8 Hz,
3H), 1.52 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
化合物52e(300 mg, 590 μmol, 1 eq)をエタノール(15.0 mL)および水(15.0 mL)に溶解させ、水酸化ナトリウム(118 mg, 2.95 mmol, 5 eq)を入れ、混合溶液を105℃で285時間反応させ、高速液体クロマトグラフィーによって精製して黄色の固体として化合物52fを得た。
7.68 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.58 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.66-4.39 (m, 3H), 3.96-3.41 (m, 14H), 1.38 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
化合物52f(78 mg, 157 μmol, 1 eq)、塩化アンモニウム(33.7 mg, 630 μmol, 4 eq)、DIPEA (81.4 mg,
630 μmol, 110 μL, 4 eq)、EDCI (60.4 mg, 315 μmol, 2 eq)、HOBt (42.5 mg, 315 μmol,
2 eq)をジクロロメタン(10.0 mL)に溶解させ、混合溶液を30℃で16時間反応させ、反応完了後、水(3 mL)を入れてクエンチングした後、濃縮して溶媒を除去し、水(20.0 mL)を入れて希釈した後、酢酸エチル(20.0 mL ×
3)およびメタノール(5.00 mL)で抽出し、合併した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で回転乾燥し、化合物52gを得た。
化合物52g(87.4 mg, 177 μmol, 1 eq)、TosCl(5
0.5 mg, 265 μmol, 1.5 eq)、水素化ナトリウム(35.3 mg, 884 μmol, 純度60%, 5 eq)をDMF(4.00 mL)に溶解させ、混合溶液を30℃で24時間反応させ、高速液体クロマトグラフィーによって精製して化合物52を得た。
8.19 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.94 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 7.54-7.45 (m, 2H), 6.54 (br s, 1H), 5.73 (br s, 1H), 4.57 (d, J=6.8 Hz, 2H), 4.47-4.35 (m, 3H), 4.21-4.07 (m, 2H), 3.96-3.65 (m, 10H), 1.43 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
工程1
0℃において、デス・マーチン試薬(1.31 g, 3.08 mmol, 1.5
eq)を化合物53a(0.5 g, 2.06 mmol, 1.0 eq)のジクロロメタン(5 mL)溶液に入れ、25℃で4時間反応させた。反応液を濃縮し、粗製品を10.0 mLの1M水酸化ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチル(20.0 mL×3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で回転乾燥し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル=1:4)によって化合物53bを得た。
化合物53b(0.25 g, 1.04 mmol, 1 eq)を塩酸/酢酸エチル(10.0 mL, 2M)に溶解させ、30℃で撹拌しながら15時間反応させ、反応完了後、減圧で回転乾燥し、粗製品をそのまま次の工程に使用した。
化合物53d(400 mg, 1.01 mmol, 1.0 eq)、化合物53c(200 mg, 1.13 mmol, 1.12 eq)、DIPEA(390 mg, 302 μmol, 3.0 eq)をDMSO(10.0 mL)に溶解させ、混合溶液を80℃で17時間反応させ、溶液を20.0 mLの水で希釈し、酢酸エチルで抽出し(20 mL× 3)、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で回転乾燥し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル100%)によって化合物53eを得た。
8.15 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 6.41 (br s, 1H), 4.34 (br d, J=7.2 Hz, 1H), 4.03-3.90 (m, 4H), 3.82-3.59 (m, 8H), 3.13-3.00 (m, 4H), 2.99 (d, J=4.8 Hz, 3H), 1.42
(d, J=6.8 Hz, 3H)。
塩酸ヒドロキシアミン(41.5 mg, 596.9 μmol, 3 eq)を化合物53e(100 mg, 199 μmol, 1.0 eq)のメタノール(3.00 mL)溶液に入れ、70℃で1時間撹拌した。反応液を濃縮し、粗製品を5 mLの水で希釈し、酢酸エチルで抽出し(10.0 mL×3)、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で回転乾燥し、分取クロマトグラフィープレートによって精製して(酢酸エチル100%)化合物53fを得た。
水酸化ナトリウム(101 mg, 2.51 mmol, 10.0 eq)、p-トルエンスルホニルクロリド(479 mg, 2.51 mmol, 10.0 eq)を順に化合物53f (130 mg, 251 μmol, 1.0 eq)のアセトン(40 mL)および水(4 mL)溶液に入れ、 30℃で16時間反応させ、反応液を濃縮し、粗製品を10 mLの水で希釈し、酢酸エチルで洗浄し(20 mL ×
3)、有機相を捨て、水相を濃縮し、分取クロマトグラフィープレートによって精製して(メタノール/酢酸エチル=1:10)ラセミ体を得、さらにSFCキラル分離によって化合物53-1和 53-2を得た。
7.53-7.43 (m, 2H), 6.52 (br s, 1H), 5.55 (br s, 1H), 4.34 (br d, J=6.4 Hz, 1H),
3.97-3.58 (m, 12H), 3.45-3.37 (m, 2H), 2.98 (d, J=5.2 Hz, 3H), 2.56-2.41 (m, 2H), 1.42 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
7.53-7.43 (m, 2H), 6.52 (br s, 1H), 5.55 (br s, 1H), 4.34 (br d, J=6.4 Hz, 1H),
3.97-3.58 (m, 12H), 3.45-3.37 (m, 2H), 2.98 (d, J=5.2 Hz, 3H), 2.56-2.41 (m, 2H), 1.42 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
工程1
化合物1f(150 mg, 501 μmol, 1.00eq)、化合物54a(82.1 mg, 451 μmol, 0.90 eq)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド(17.6 mg, 25.1 μmol, 0.05 eq)および炭酸ナトリウム(106 mg, 1.0 mmol, 2.00 eq)を水(2.00 mL)および1,4-ジオキサン(4.00 mL)に溶解させ、窒素ガスの保護下において、70℃で15.5時間反応させ、反応完了後、濃縮して溶媒を除去し、水(10 mL)を入れて希釈した後、酢酸エチルで抽出し(10.0 mL× 3)、合併した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で回転乾燥し、化合物54bを得た。
化合物54b(100 mg, 249 μmol, 1.00 eq)、化合物1i(33.9 mg, 299 μmol, 1.2 eq)およびDIPEA(96.7
mg, 748 μmol, 130 μL, 3 eq)をDMSO(3.00 mL)に溶解させ、混合溶液を80℃で17時間反応させた。完全に反応した後、反応液を高速液体クロマトグラフィー法によって精製して化合物54を得た。
2H), 8.00 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.36 (br s, 1H), 4.08-3.63 (m, 15H), 1.47 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.85 (s, 2H), 0.70 (br s, 2H)。
工程1
化合物1f(100 mg, 334 μmol, 1.00eq)、化合物55a(65.5 mg, 334 μmol, 1.00 eq)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド(11.7 mg, 16.7 μmol, 0.05 eq)および炭酸ナトリウム(70.9 mg, 669 μmol, 2.00 eq)を水(1.00 mL)および1,4-ジオキサン(3.00 mL)に溶解させ、窒素ガスの保護下において、80℃で15時間反応させ、反応完了後、濃縮して溶媒を除去し、水(15.0 mL)を入れて希釈した後、酢酸エチルで抽出し(50.0 mL× 3)、合併した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で回転乾燥し、化合物55bを得た。
化合物55b(168 mg, 404 μmol, 1.00 eq)、化合物1i(54.4 mg, 364 μmol, 0.90 eq)およびDIPEA(157
mg, 1.21 mmol, 211 μL, 3.00 eq)をDMSO(3.00 mL)に溶解させ、混合溶液を80℃で15時間反応させた。完全に反応した後、濃縮して溶媒を除去し、化合物55cを得たが、粗製品をそのまま次の工程に使用した。
化合物55c(99.0 mg, 201 μmol, 1.00 eq)、化合物55d(24.5 mg, 363 μmol, 1.80 eq)、DIPEA(104
mg, 806 μmol, 140 μL, 4.00 eq)、EDCI (57.9 mg, 302 μmol, 1.50 eq)、 HOBt (40.8 mg, 302 μmol, 1.50 eq)をDMSO(4.00 mL)に溶解させ、混合溶液を30℃で22時間反応させた。完全に反応した後、反応液を高速液体クロマトグラフィー法によって精製して化合物55を得た。
3.96-3.51 (m, 12H), 2.98 (br d, J=4.4 Hz, 3H), 1.38 (br d, J=6.8 Hz, 3H), 0.76 (br s, 2H), 0.61 (br s, 2H)。
化合物56c(99.0 mg, 201 μmol, 1.00 eq)、塩化アンモニウム(43.1 mg, 806 μmol, 4.00 eq)、DIPEA(104 mg, 806 μmol, 140 μL, 4.00 eq)、EDCI (57.9 mg, 302 μmol, 1.50 eq)、 HOBt (40.8 mg, 302 μmol, 1.50 eq)をDMSO(4.00 mL)に溶解させ、混合溶液を30℃で22時間反応させた。完全に反応した後、反応液を高速液体クロマトグラフィー法によって精製して化合物56を得た。
7.93 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.67 (br s, 1H), 7.50 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.8
Hz, 1H), 5.75 (br s, 1H), 4.28 (br d, J=5.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.97-3.36 (m, 12H), 1.38 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.79-0.73 (m, 2H), 0.61 (br s, 2H)。
実験材料:
本実験はDiscoverXにおいて測定され、すべての材料および方法はDiscoverXから提供された。
キナーゼ活性分析。
実験目的:細胞増殖に対する被験化合物の抑制活性を検出する。
細胞系:MCF-7細胞系(ATCC-CRL-22)、HT-29細胞系(ATCC-HTB-38)、OE21(ECACC-96062201)、NCI-N87細胞系(ATCC-CRL-5822)
細胞培地:(RPMI 1640培地(Invitrogen#1868546; 1
0%血清Invitrogen #1804958; 1×L-グルタミン,Invitrogen #1830863;二重耐性 Hyclone# J170012))
Cell Titer-Glo(登録商標) 発光法細胞活力検出キット(Promega #G7573)
384ウェル細胞培養プレート(Greiner# E15103MA)
化合物プレート(LABCYTE # 0006346665)
CO2インキュベーター(Thermo#371)
Vi-cell細胞カウンター(Beckman Coulter)
分注装置(Eppendorf)
メスピペット(Greiner)
マイクロピペット(Eppendorf)
マルチラベルプレートリーダー(Envision Reader)
ECHOリキッドハンドリングワークステーション(Labcyte-ECHO555)
実験手順および方法:
2.1 1日目:
細胞接種の概略図に従って384または96ウェルプレートにそれぞれ細胞を1000個/ウェルで、25μL/ウェルの密度で接種し、周縁のウェルに細胞の代わりに25μLのPBSを入れた。
(1)化合物母液は10mMで、DMSOで初期濃度が4mMになるように化合物を希釈した。化合物母液プレートに化合物を9μL/ウェル入れた。
インキュベーターから細胞プレートを取り出し、室温で30分間平衡化させた。各ウェルにCell-Titer-Glo試薬を25μLずつ入れ、十分に均一に混合するように1分間振とうし、1000rpmで1分間遠心した。10分間後、PerkinElmer Envisionでプレートを読み取り、蛍光の読み取り時間を0.2秒とした。実験結果:実験結果は表2に示す。
・ 実験方法
被験化合物を5% DMSO/95% 10%ポリオキシエチレンヒマシ油(Cremophor EL)と混合し、ボルテックス・超音波で処理し、1mg/mLのほぼ清澄
な溶液を調製し、ミクロポアフィルターでろ過して使用に備えた。18~20グラムのBalb/cメスマウスを選び、投与量1または2mg/kgで候補化合物の溶液を静脉注射で投与した。被験化合物を1% ツイン80、9% ポリエチレングリコール400、90%水溶液と混合し、ボルテックス・超音波で処理し、1mg/mLのほぼ清澄な溶液を調製し、ミクロポアフィルターでろ過して使用に備えた。18~20グラムのBalb/cメスマウスを選び、投与量2または10mg/kgで候補化合物の溶液を経口投与した。一定の時間内の全血を収集し、血漿を調製し、LC-MS/MS法によって薬物濃度を解析し、そしてPhoenix WinNonlinソフト(米国Pharsight社)によって薬物動態学のパラメーターを計算した。
測定結果を表3~表8に示す。
実験目的:ヒト乳癌MCF-7細胞皮下異種移植腫瘍に対するBALB/cヌードマウスモデルの体内における被験化合物の薬効を研究する
実験動物:雌BALB/cヌードマウス、6~8週齢、体重18~22gで、上海SIPPR-BK実験動物有限公司によって提供された
実験方法と手順:
4.1 細胞培養
ヒト乳癌MCF-7細胞(ECACC、ロット番号:86012803)を体外で単層培養を行い、培養条件はEMEM (EBSS)+2mM グルタミン酸 + 1% 非必須アミノ酸(Non Essential Amino Acids、NEAA)培地に10%牛胎児血清、100 U/mL ペニシリンおよび100 μg/mLストレプトマイシンを入れ、37℃、5%CO2インキュベーターで培養した。週に2回トリプシン-EDTAで通常処理を行って継代した。細胞の飽和度が80%~90%になり、数が要求に達すると、細胞を回収し、計数し、接種した。
4.2 腫瘍細胞の接種(腫瘍の接種)
細胞接種の3日前に、エストロゲン錠(0.18 mg)を各マウスの左背中に接種した。0.2 mL(1×107個)MCF-7細胞(マトリゲル添加、体積比1:1)を各マウスの右背中に皮下接種し、腫瘍平均体積が約142 mm3に達したら群分けをして投与を始めた。
4.3 被験物の調製:
被験化合物は0.75mg/mL、1.5 mg/mLおよび3 mg/mLの清澄溶液に調製され、溶媒は5%DMSO+30%ポリエチレングリコール300+65%水であった。
4.4 腫瘍の測量と実験指標
実験指標は腫瘍生長が抑制、遅延または治癒することができるかどうかという考察である。週に2回腫瘍直径をノギスで測定した。腫瘍体積の計算公式は、V = 0.5a×b2で、aおよびbはそれぞれ腫瘍の長径および短径を表す。
4.5 統計分析
統計分析は、各群の各時点における腫瘍体積の平均値および標準誤差(SEM)を含む。治療群は、試験終了の時点で、投与後21日目に最も優れた治療効果を示したため、このデータに基づいて統計学分析で群間の差を評価した。2つの群の間でT-testで分析し、3つの群または複数の群の間で一元配置分散分析(one-way ANOVA)で分析し、F値に有意差がある場合、Games-Howell法によって検定した。F値に有意差がない場合、ダネット(両側)法によって分析した。SPSS 17.0ですべてのデータ分析を行った。p<0.05は有意差があることを示す。
4.6 実験結果
MCF-7移植腫瘍モデルにおいて、一部の化合物の薬物効果はAZD2014に相当する。
Claims (14)
- 式(IV)で表される化合物、その薬学的に許容される塩又はその立体異性体。
R1はHであり、
R2はMeであり、
あるいは、R1、R2およびモルホリン環におけるNは一つの5~6員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
R3はNH2、
ここで、NH2、
nは1および2から選ばれ、
環Aはフェニル基および6~10員ヘテロアリール基から選ばれ、
R4はHであり、
R5はHであり、
あるいは、R4とR5は連結して共に一つの5~6員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
構造単位
Rはそれぞれ独立にCF3、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基およびC3-6シクロアルキル基から選ばれ、ここで、前記C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基およびC3-6シクロアルキル基は任意に1または2個のR’で置換され、
R’はそれぞれ独立にF、Cl、Br、I、OHおよびNH2から選ばれ、
前記C1-3ヘテロアルキル基、5~6員ヘテロアリール基および6~10員ヘテロアリール基はそれぞれ1、2または3個の独立に-O-、-S-、-NH-、N、-C(=O)-、-C(=O)NH-および-C(=S)NH-から選ばれるヘテロ原子またはヘテロ原子団を含み、
- 以下から選ばれる請求項1に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその立体異性体。
R1はHであり、
R2はMeであり、
あるいは、R1、R2およびモルホリン環におけるNは一つの5~6員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
R3はNH2、
ここで、NH2、
環Aはフェニル基および6~10員ヘテロアリール基から選ばれ、
R4はHから選ばれ、
R5はHから選ばれ、
あるいは、R4とR5は連結して共に一つの5~6員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
構造単位
Rはそれぞれ独立にCF3、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基およびC3-6シクロアルキル基から選ばれ、ここで、前記C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基およびC3-6シクロアルキル基は任意に1または2個のR’で置換され、
R’はそれぞれ独立にF、Cl、Br、I、OHおよびNH2から選ばれ、
前記C1-3ヘテロアルキル基、5~6員ヘテロアリール基および6~10員ヘテロアリール基はそれぞれ1、2または3個の独立に-O-、-S-、-NH-、N、-C(=O)-、-C(=O)NH-および-C(=S)NH-から選ばれるヘテロ原子またはヘテロ原子団を含む。) - 活性成分として治療有効量の請求項1~11のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその立体異性体と、薬学的に許容される担体とを含む薬物組成物。
- mTOR二重複合体に関連する疾患を治療する薬物の使用のための請求項1~11のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその立体異性体。
- 乳癌、頭頚部癌、結直腸癌を治療する薬物の使用のための、請求項1~11のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩又はその立体異性体。
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201711080753 | 2017-11-06 | ||
CN201711080753.8 | 2017-11-06 | ||
CN201810136962.8 | 2018-02-09 | ||
CN201810136962 | 2018-02-09 | ||
CN201810661825.6 | 2018-06-25 | ||
CN201810661825 | 2018-06-25 | ||
PCT/CN2018/113683 WO2019085996A1 (zh) | 2017-11-06 | 2018-11-02 | 作为mTORC1/2双激酶抑制剂的吡啶并嘧啶类化合物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021501778A JP2021501778A (ja) | 2021-01-21 |
JP7340519B2 true JP7340519B2 (ja) | 2023-09-07 |
Family
ID=66331374
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020524756A Active JP7340519B2 (ja) | 2017-11-06 | 2018-11-02 | mTORC1/2二重阻害剤としてのピリドピリミジン系化合物 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11377444B2 (ja) |
EP (1) | EP3712157A4 (ja) |
JP (1) | JP7340519B2 (ja) |
CN (1) | CN111315750B (ja) |
BR (1) | BR112020008991A2 (ja) |
RU (1) | RU2771201C2 (ja) |
WO (1) | WO2019085996A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113286594B (zh) * | 2019-01-18 | 2023-12-15 | 南京明德新药研发有限公司 | 吡啶并嘧啶类化合物在制备治疗鼻咽癌药物中的应用 |
WO2020224585A1 (zh) * | 2019-05-06 | 2020-11-12 | 南京明德新药研发有限公司 | 一种mTORC1/2双激酶活性抑制剂的盐型、晶型及其制备方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010501535A (ja) | 2006-08-23 | 2010-01-21 | クドス ファーマシューティカルズ リミテッド | Mtor阻害剤としての2−メチルモルホリンピリド−、ピラゾ−及びピリミド−ピリミジン誘導体 |
CN103030653A (zh) | 2011-09-30 | 2013-04-10 | 上海恒瑞医药有限公司 | 杂芳基并嘧啶类衍生物及其可药用盐、其制备方法及其在医药上的应用 |
JP2013522286A (ja) | 2010-03-15 | 2013-06-13 | ユニバーシティ・オブ・バーゼル | スピロ環化合物ならびに治療薬及び診断プローブとしてのその使用 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101360746B (zh) * | 2005-11-22 | 2013-12-11 | 库多斯药物有限公司 | 作为mTOR抑制剂的吡啶并-、吡唑并-和嘧啶并-嘧啶衍生物 |
EP1954699B1 (en) * | 2005-11-22 | 2012-09-19 | Kudos Pharmaceuticals Ltd | PYRIDO-, PYRAZO- AND PYRIMIDOPYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS |
CN101558067B (zh) * | 2006-08-23 | 2014-05-28 | 库多斯药物有限公司 | 作为mtor抑制剂的2-甲基吗啉吡啶并、吡唑并和嘧啶并-嘧啶衍生物 |
JP2011529920A (ja) * | 2008-07-31 | 2011-12-15 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | ピリミジン化合物、組成物及び使用方法 |
-
2018
- 2018-11-02 EP EP18872475.1A patent/EP3712157A4/en active Pending
- 2018-11-02 US US16/760,740 patent/US11377444B2/en active Active
- 2018-11-02 JP JP2020524756A patent/JP7340519B2/ja active Active
- 2018-11-02 CN CN201880071134.9A patent/CN111315750B/zh active Active
- 2018-11-02 WO PCT/CN2018/113683 patent/WO2019085996A1/zh unknown
- 2018-11-02 RU RU2020118222A patent/RU2771201C2/ru active
- 2018-11-02 BR BR112020008991-5A patent/BR112020008991A2/pt unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010501535A (ja) | 2006-08-23 | 2010-01-21 | クドス ファーマシューティカルズ リミテッド | Mtor阻害剤としての2−メチルモルホリンピリド−、ピラゾ−及びピリミド−ピリミジン誘導体 |
JP2013107915A (ja) | 2006-08-23 | 2013-06-06 | Kudos Pharmaceuticals Ltd | Mtor阻害剤としての2−メチルモルホリンピリド−、ピラゾ−及びピリミド−ピリミジン誘導体 |
JP2013522286A (ja) | 2010-03-15 | 2013-06-13 | ユニバーシティ・オブ・バーゼル | スピロ環化合物ならびに治療薬及び診断プローブとしてのその使用 |
CN103030653A (zh) | 2011-09-30 | 2013-04-10 | 上海恒瑞医药有限公司 | 杂芳基并嘧啶类衍生物及其可药用盐、其制备方法及其在医药上的应用 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Pike, Kurt G. et al.,Optimization of potent and selective dual mTORC1 and mTORC2 inhibitors: The discovery of AZD8055 and AZD2014,Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2013年,23(5),,1212-1216 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2020118222A (ru) | 2021-12-08 |
RU2020118222A3 (ja) | 2021-12-08 |
US11377444B2 (en) | 2022-07-05 |
WO2019085996A1 (zh) | 2019-05-09 |
JP2021501778A (ja) | 2021-01-21 |
RU2771201C2 (ru) | 2022-04-28 |
CN111315750A (zh) | 2020-06-19 |
CN111315750B (zh) | 2022-12-23 |
EP3712157A1 (en) | 2020-09-23 |
EP3712157A4 (en) | 2021-04-28 |
BR112020008991A2 (pt) | 2020-11-17 |
US20200339568A1 (en) | 2020-10-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7394074B2 (ja) | 治療用化合物 | |
EP3538526B1 (en) | Cyclobutane- and azetidine-containing mono and spirocyclic compounds as alpha v integrin inhibitors | |
JP6494624B2 (ja) | カゼインキナーゼ1d/e阻害剤としての置換された4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン誘導体 | |
US11028071B2 (en) | Indazole derivatives as alpha v integrin antagonists | |
CN105683188B (zh) | 作为fgfr4抑制剂的稠环二环吡啶基衍生物 | |
JP2022024019A (ja) | Rock阻害剤としてのスピロヘプタンサリチルアミドおよび関連性化合物 | |
KR102510858B1 (ko) | 알파 v 인테그린 억제제로서의 아졸 아미드 및 아민 | |
CN110156786A (zh) | 嘧啶并环化合物及其制备方法和应用 | |
JP7044801B2 (ja) | Cdk4/6阻害剤 | |
JP7417519B2 (ja) | チエノジアゼピン誘導体とその応用 | |
JP6359175B2 (ja) | PARP阻害剤としての4H‐ピラゾロ[1,5‐α]ベンゾイミダゾール化合物のアナログ | |
CN112566916B (zh) | 作为pad4抑制剂的经取代的噻吩并吡咯 | |
WO2014101295A2 (zh) | 一种詹纳斯激酶(JAKs)抑制活性的异恶唑衍生物 | |
CA3152690A1 (en) | Compound as small molecule inhibitor pd-1/pd-l1 and application thereof | |
JP2023515095A (ja) | 置換アリール系化合物 | |
JP7340519B2 (ja) | mTORC1/2二重阻害剤としてのピリドピリミジン系化合物 | |
JP2023535932A (ja) | 三環式のヘテロ環 | |
CN112119077A (zh) | 激酶抑制剂 | |
CN113286594B (zh) | 吡啶并嘧啶类化合物在制备治疗鼻咽癌药物中的应用 | |
WO2020116662A1 (ja) | シクロアルカン−1,3−ジアミン誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200828 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200928 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210818 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20220714 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220816 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20221116 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230214 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230508 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230808 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230828 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7340519 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |